JPS5946217B2 - ピペリジン誘導体、その酸付加塩および光学異性体 - Google Patents
ピペリジン誘導体、その酸付加塩および光学異性体Info
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- JPS5946217B2 JPS5946217B2 JP51026226A JP2622676A JPS5946217B2 JP S5946217 B2 JPS5946217 B2 JP S5946217B2 JP 51026226 A JP51026226 A JP 51026226A JP 2622676 A JP2622676 A JP 2622676A JP S5946217 B2 JPS5946217 B2 JP S5946217B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、非常に効力のある鎮痛活性を有する新規なN
−(4−ピペリジニル)−N−フエニルアミドおよびN
−(4−ピペリジニル)−N−カーバメート、それらの
製造法ならびにそれらの有用な中間体に関する。
−(4−ピペリジニル)−N−フエニルアミドおよびN
−(4−ピペリジニル)−N−カーバメート、それらの
製造法ならびにそれらの有用な中間体に関する。
先行技術において、鎮痛活性を有するいくつかのN−(
4−ピペリジニル)−N−フエニルアミドおよびN−(
4−ピペリジニル)−N−カーバメートが見出される。
4−ピペリジニル)−N−フエニルアミドおよびN−(
4−ピペリジニル)−N−カーバメートが見出される。
相違点うちでなかでも、本発明の化合物は、ピペリジン
環の4位置に存在するR1置換基の種類B3先行技術の
化合物と異なる。最も密接な先行技術は、米国特許第3
,164,600号、Rileyetal.,J.Ph
arm.Sci.,乞ち983(1973)およびペル
キー国特許第818,989号である。
環の4位置に存在するR1置換基の種類B3先行技術の
化合物と異なる。最も密接な先行技術は、米国特許第3
,164,600号、Rileyetal.,J.Ph
arm.Sci.,乞ち983(1973)およびペル
キー国特許第818,989号である。
本発明によれば、一般式
を有するピペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付
加塩または立体化学上のその光学異性体から成り、式中
Zは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Lは炭素数3〜10の
アルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエチル
、2−アリール−1−メチルエチル、2−アリール−2
−ヒドロキシエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−
1−メチルエチル、1−(アリールカルボニル)エチル
、3−アリールプロピル、2−(アリールアミノ)エチ
ル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキ
シ)エチル、2−アリール−2− j(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチル、2−〔アリール
(低級アルキルカルボニル、アミノ〕エチル、4−フエ
ニルシタロヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデ
ン一2−イル、または低級アルケニルであり、該「アリ
ール」Jはフエニル、ハロフエニル、低級アルキルフエ
ニル、低級アルコキシフエニル、(トリフルオロメチノ
リフエニル、ニトロフエニル、アミノフエニル、ナフタ
レニル、ピリジニル、2−フラニル2−チエニル、また
はl−メチル−1H−ピロ− 4ル2−イルであり、X
は水素またはメチルであり、 Rは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そして(式中R2は低級アルキル、 たはフエニルメチルである) のカルボキシレート基、 b)式 低級アルケニルま (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 −CH2−0−R4 (式中R4は水素、低級アルキル、フエニルメチルまた
は低級アルキルカルボニルである)のオキシメチル基で
あり、ただし、 1)該R2bSフエニルメチルであるとき、または該R
4t)5フエニルメチルまたは低級アルキルカルボニル
であるとき、該Lはアルキル、シクロアルキルメチル、
2−アリールエチル、2−アリール−1−メチルエチル
、l−(アリールカルボニノりエチル、3−アリールプ
ロピル、2一アリール一2−(低級アルキルカルボニル
オキシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチル4−フエニルシク
ロヘキシル、293−ジヒトロー1−H−インデン一2
−イルまたは低級アルケニルであり、そして11)該R
4bj水素であるとき、Lは2−〔アリール(低級アル
キルカルボニノりアミノ〕エチル以外である、化合物B
3提供される。
加塩または立体化学上のその光学異性体から成り、式中
Zは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Lは炭素数3〜10の
アルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエチル
、2−アリール−1−メチルエチル、2−アリール−2
−ヒドロキシエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−
1−メチルエチル、1−(アリールカルボニル)エチル
、3−アリールプロピル、2−(アリールアミノ)エチ
ル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキ
シ)エチル、2−アリール−2− j(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチル、2−〔アリール
(低級アルキルカルボニル、アミノ〕エチル、4−フエ
ニルシタロヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデ
ン一2−イル、または低級アルケニルであり、該「アリ
ール」Jはフエニル、ハロフエニル、低級アルキルフエ
ニル、低級アルコキシフエニル、(トリフルオロメチノ
リフエニル、ニトロフエニル、アミノフエニル、ナフタ
レニル、ピリジニル、2−フラニル2−チエニル、また
はl−メチル−1H−ピロ− 4ル2−イルであり、X
は水素またはメチルであり、 Rは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そして(式中R2は低級アルキル、 たはフエニルメチルである) のカルボキシレート基、 b)式 低級アルケニルま (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 −CH2−0−R4 (式中R4は水素、低級アルキル、フエニルメチルまた
は低級アルキルカルボニルである)のオキシメチル基で
あり、ただし、 1)該R2bSフエニルメチルであるとき、または該R
4t)5フエニルメチルまたは低級アルキルカルボニル
であるとき、該Lはアルキル、シクロアルキルメチル、
2−アリールエチル、2−アリール−1−メチルエチル
、l−(アリールカルボニノりエチル、3−アリールプ
ロピル、2一アリール一2−(低級アルキルカルボニル
オキシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチル4−フエニルシク
ロヘキシル、293−ジヒトロー1−H−インデン一2
−イルまたは低級アルケニルであり、そして11)該R
4bj水素であるとき、Lは2−〔アリール(低級アル
キルカルボニノりアミノ〕エチル以外である、化合物B
3提供される。
上の定義において使用する「アルキル」という語は炭素
数B53〜約10である直鎖および分枝鎖の炭化水素基
、たとえばプロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−
メチルプロピル、2−メチルプロピル、ペンチル、ヘキ
シル、オクチル、デシルなどを包含することを意味する
。
数B53〜約10である直鎖および分枝鎖の炭化水素基
、たとえばプロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−
メチルプロピル、2−メチルプロピル、ペンチル、ヘキ
シル、オクチル、デシルなどを包含することを意味する
。
[低級アルキル」という語は炭素数1〜6の直鎖または
分枝鎖の炭化水素鎖、たとえばメチル エチル、プロピ
ル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、
ペンチル、ヘキシルなどを意味する。「低級アルケニル
」という語は炭素数3〜6のアルケニル基、たとえば2
−プロペン−1−イル、2−ブテン−1−イル、1−メ
チル−2−プロペン−1−イル、2−ベンゼン−1−イ
ルなどを意味する。表現「シクロアルキル」は炭素数3
〜6の環状アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し
、そして「ハロ」または「ハロゲン」という語は原子量
B3l27より小さいハロゲン、すなわちフルオロ、ク
ロロ,ブロモおよびヨードを意味する。構造式 (式中R.XおよびZは上に定義したとおりであり、L
1はアルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエ
チル、2−アリール−1−メチルエチル、2−アリール
−2−ヒドロキシエチル、2−アリール−2−ヒドロキ
シ−1−メチルエチル、1−(アリールカルボニル)エ
チル、3−アリールプロピル、2−(アリールアミノ)
エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニル
オキシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フエニルシ
クロヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデン一2
−イルおよび低級アルケニルからなる群からえらばれ、
ここで該アリールはアミノフエニル以外であり、そして
、R5は(a)式 (式中R5は低級アルキルまたは低級アルケニルである
)の基、 (式中Rは上に定義したとおりである) の基、および (c)式 一CH2−0−R7 (式中R7は水素または低級アルキルである)からなる
群よりえらばれる)で表わされる式(1)の化合物は、
一般に、L1置換(式中R,X,ZおよびR5は上に定
義したとおりである)の中間体の環窒素へ、技術分野で
知られたふつうの力法により、導入することによつて製
造できる。
分枝鎖の炭化水素鎖、たとえばメチル エチル、プロピ
ル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、
ペンチル、ヘキシルなどを意味する。「低級アルケニル
」という語は炭素数3〜6のアルケニル基、たとえば2
−プロペン−1−イル、2−ブテン−1−イル、1−メ
チル−2−プロペン−1−イル、2−ベンゼン−1−イ
ルなどを意味する。表現「シクロアルキル」は炭素数3
〜6の環状アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し
、そして「ハロ」または「ハロゲン」という語は原子量
B3l27より小さいハロゲン、すなわちフルオロ、ク
ロロ,ブロモおよびヨードを意味する。構造式 (式中R.XおよびZは上に定義したとおりであり、L
1はアルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエ
チル、2−アリール−1−メチルエチル、2−アリール
−2−ヒドロキシエチル、2−アリール−2−ヒドロキ
シ−1−メチルエチル、1−(アリールカルボニル)エ
チル、3−アリールプロピル、2−(アリールアミノ)
エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニル
オキシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フエニルシ
クロヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデン一2
−イルおよび低級アルケニルからなる群からえらばれ、
ここで該アリールはアミノフエニル以外であり、そして
、R5は(a)式 (式中R5は低級アルキルまたは低級アルケニルである
)の基、 (式中Rは上に定義したとおりである) の基、および (c)式 一CH2−0−R7 (式中R7は水素または低級アルキルである)からなる
群よりえらばれる)で表わされる式(1)の化合物は、
一般に、L1置換(式中R,X,ZおよびR5は上に定
義したとおりである)の中間体の環窒素へ、技術分野で
知られたふつうの力法により、導入することによつて製
造できる。
L1はアルキル、シクロアルキルメチル、2−アリール
エチル 2−アリール−1−メチルエチル、1−(アリ
ールカルボニノ(へ)エチル、3−アリールプロピル、
2−(アリールアミノ)エチル、2−アリール−2−(
低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、2−アリール
−2−(庶級アルキルカルボニルオキシ)−1−メチル
エチル、4−フエニルシクロヘキシル、2,3−ジヒト
ロー1H−インデン一2−イルまたは低級アルケニルで
あるとき、すなわち該LlbS[Lla」で表わされる
とき、該Llaの中間体()への導入は、()を適当な
反応性エステルLlaY(11[)(式中Yは反応性エ
ステルの残基、たとえばハロ、たとえばクロロ、ブロモ
、またはヨード、または他の反応性エステルの残基、た
とえばメタンスルホニル(メシノ(ハ)、4−メチルベ
ンゼンスルホニル(トシル)などである)と反応させる
ことによつて、都合よく実施できる。
エチル 2−アリール−1−メチルエチル、1−(アリ
ールカルボニノ(へ)エチル、3−アリールプロピル、
2−(アリールアミノ)エチル、2−アリール−2−(
低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、2−アリール
−2−(庶級アルキルカルボニルオキシ)−1−メチル
エチル、4−フエニルシクロヘキシル、2,3−ジヒト
ロー1H−インデン一2−イルまたは低級アルケニルで
あるとき、すなわち該LlbS[Lla」で表わされる
とき、該Llaの中間体()への導入は、()を適当な
反応性エステルLlaY(11[)(式中Yは反応性エ
ステルの残基、たとえばハロ、たとえばクロロ、ブロモ
、またはヨード、または他の反応性エステルの残基、た
とえばメタンスルホニル(メシノ(ハ)、4−メチルベ
ンゼンスルホニル(トシル)などである)と反応させる
ことによつて、都合よく実施できる。
Llat)J2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−
イルであるとき、メタンスルホネートまたは4−メチル
ベンゼンスルホネートを使用することt)s好ましい。
()と(111)との縮合は、不活性溶媒中で都合よく
実施される。
イルであるとき、メタンスルホネートまたは4−メチル
ベンゼンスルホネートを使用することt)s好ましい。
()と(111)との縮合は、不活性溶媒中で都合よく
実施される。
このような不活性溶媒は、次のとおりである。芳香族炭
化水性、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなど、低級アルカノール、たとえばメタノール
、エタノール、1−ブタノールなど、ケトン、たとえば
4−メチル−2−ペンタノンなど、エーテル、たとえば
1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタンなど
、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ニトロベ
ンゼンなど。適当な塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩
またはアルカリ金属重炭酸塩、あるいは有機塩機、たと
えばN,N−ジエチルエタンアミンまたはN−(1−メ
チルエチノリ一2−プロパンアミンを使用して、反応中
遊離される酸を吸収できる。
化水性、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなど、低級アルカノール、たとえばメタノール
、エタノール、1−ブタノールなど、ケトン、たとえば
4−メチル−2−ペンタノンなど、エーテル、たとえば
1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタンなど
、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ニトロベ
ンゼンなど。適当な塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩
またはアルカリ金属重炭酸塩、あるいは有機塩機、たと
えばN,N−ジエチルエタンアミンまたはN−(1−メ
チルエチノリ一2−プロパンアミンを使用して、反応中
遊離される酸を吸収できる。
ある場合において、ヨ一化物塩、好ましくはアルカリ金
属ヨ一化物を添加することB5適当である。反応速度を
高めるため多少高い温度を使用できる。Llb32−ア
リール−2−ヒドロキシエチルまたは2−アリール−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル基であるとき、この基
を中間体(1)へ導入して化合物(1−α−2)を製造
することは、()と式(IV)(式中R8は水素または
メチルである)の適当なオキシランとを反応させること
によつて都合よく実施できる。()と()との反応は適
当な有機溶媒中で、または溶媒の不存在で実施できる。
属ヨ一化物を添加することB5適当である。反応速度を
高めるため多少高い温度を使用できる。Llb32−ア
リール−2−ヒドロキシエチルまたは2−アリール−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル基であるとき、この基
を中間体(1)へ導入して化合物(1−α−2)を製造
することは、()と式(IV)(式中R8は水素または
メチルである)の適当なオキシランとを反応させること
によつて都合よく実施できる。()と()との反応は適
当な有機溶媒中で、または溶媒の不存在で実施できる。
使用できる適当な溶媒の例は、次のとおりである。
芳香族溶媒、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼンなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばトリ
クロロメタン、ジクロロメタンなど、低級アルカノール
、たとえばメタノール、エタノール、2−プロパノール
など、およびこのような溶媒の混合物。Llb54−フ
エニルシクロヘキシル基または2,3−ジヒトロー1H
−インデン一2−イル基であるとき、このL1を()へ
導入して、それぞれ化合物(1−a−3)および(1−
a−4)を得ることは、それぞれ4−フエニルシクロヘ
キサノンまたは2,3−ジヒトロー1H−インデン一2
−オンを()と一緒に、適当な触媒、たとえば木炭に担
持されたパラジウムおよび適当な溶媒、たとえば低級ア
ルカノール、たとえばメタノールまたはエタノールを用
いて同時に接触水素化することによつて、都合よく達成
できる。
チルベンゼンなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばトリ
クロロメタン、ジクロロメタンなど、低級アルカノール
、たとえばメタノール、エタノール、2−プロパノール
など、およびこのような溶媒の混合物。Llb54−フ
エニルシクロヘキシル基または2,3−ジヒトロー1H
−インデン一2−イル基であるとき、このL1を()へ
導入して、それぞれ化合物(1−a−3)および(1−
a−4)を得ることは、それぞれ4−フエニルシクロヘ
キサノンまたは2,3−ジヒトロー1H−インデン一2
−オンを()と一緒に、適当な触媒、たとえば木炭に担
持されたパラジウムおよび適当な溶媒、たとえば低級ア
ルカノール、たとえばメタノールまたはエタノールを用
いて同時に接触水素化することによつて、都合よく達成
できる。
(式中R.ZおよびXは上に定義したとおりであり、L
2はアルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエ
チル、2−アリール−1−メチルエチル 1−(アリー
ルカルボニル)エチル、3−アリールプロピル、2−ア
リール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)エチル
、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ
)−1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキシル、
2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イルおよび低
級アルケニルからなる群よりえらばれた基であり、ここ
で該アリールはアミノフエニル以外であり、R9は(a
)式 υ υ 工し (式中R2は上に定義したとおりである)の基、(b)
式(式中R3は上に定義したとおりである)の基、・お
よび(c)式 一CH2−0−RlO の基からなる群よりえらばれる) で表わされる式(1)の化合物は、式(の適当な4−.
ピペリジンアミンのアシル化によつて製造できる。
2はアルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエ
チル、2−アリール−1−メチルエチル 1−(アリー
ルカルボニル)エチル、3−アリールプロピル、2−ア
リール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)エチル
、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ
)−1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキシル、
2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イルおよび低
級アルケニルからなる群よりえらばれた基であり、ここ
で該アリールはアミノフエニル以外であり、R9は(a
)式 υ υ 工し (式中R2は上に定義したとおりである)の基、(b)
式(式中R3は上に定義したとおりである)の基、・お
よび(c)式 一CH2−0−RlO の基からなる群よりえらばれる) で表わされる式(1)の化合物は、式(の適当な4−.
ピペリジンアミンのアシル化によつて製造できる。
このアシル化反応は、既知のN−アシル化法に従い、た
とえば、()をそれぞれハロゲン化低級アルキルカルボ
ニル、ハロゲン化シクロアルキルカルボニルまたは低級
アルキルカーボノハリデートを表わす適当なハロゲン化
アシルR−CO−ハロと、一般に技術分野で知られた力
法に従い、反応させることによつて、実施することB3
都合B3よい。Rt)s低級アルキルまたはシクロアル
キルを表わすとき、このアシル化は、また、酸RCOO
Hから誘導される無水物、酸RCOOHと、たとえばメ
タンスルホン酸. 4−メチルベンゼンスルホン酸また
はトリフルオロメタンスルホン酸との混合無水物、ある
いはトリフラミドアシル化剤を用い、文献、たとえばT
etrahedrOnLetters,工L46O7(
1973)に記載されている力法に従い、実施できる。
(式中R..X,.ZおよびL2は上に定義したとおり
である)で表わすことB3できる式(1)の化合物}ま
、式(1−a)のフエニルメチルエーテルのフエニルメ
チル基を接触的に除去することによつて、製造できる。
とえば、()をそれぞれハロゲン化低級アルキルカルボ
ニル、ハロゲン化シクロアルキルカルボニルまたは低級
アルキルカーボノハリデートを表わす適当なハロゲン化
アシルR−CO−ハロと、一般に技術分野で知られた力
法に従い、反応させることによつて、実施することB3
都合B3よい。Rt)s低級アルキルまたはシクロアル
キルを表わすとき、このアシル化は、また、酸RCOO
Hから誘導される無水物、酸RCOOHと、たとえばメ
タンスルホン酸. 4−メチルベンゼンスルホン酸また
はトリフルオロメタンスルホン酸との混合無水物、ある
いはトリフラミドアシル化剤を用い、文献、たとえばT
etrahedrOnLetters,工L46O7(
1973)に記載されている力法に従い、実施できる。
(式中R..X,.ZおよびL2は上に定義したとおり
である)で表わすことB3できる式(1)の化合物}ま
、式(1−a)のフエニルメチルエーテルのフエニルメ
チル基を接触的に除去することによつて、製造できる。
フエニルメチル基の除去は、適当な触媒、たとえば木炭
に担持されたパラジウムを用い、適当な溶媒、たとえば
低級アルカノール中で、接触水素化することによつて、
都合よく実施できる。構造式(式中R.X,.Zおよび
R3は上に定義したとおりである)で表わすことt)j
できる式(1)の比合物は、式(1−f)(式中X.R
.ZおよびR5は上に定義したとおりである)の適当な
ケトンを、適当な還元斎したとえば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて、適当な有機溶媒、たとえば低級アルカノ
ール中で、還元することによつて製造できる。
に担持されたパラジウムを用い、適当な溶媒、たとえば
低級アルカノール中で、接触水素化することによつて、
都合よく実施できる。構造式(式中R.X,.Zおよび
R3は上に定義したとおりである)で表わすことt)j
できる式(1)の比合物は、式(1−f)(式中X.R
.ZおよびR5は上に定義したとおりである)の適当な
ケトンを、適当な還元斎したとえば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて、適当な有機溶媒、たとえば低級アルカノ
ール中で、還元することによつて製造できる。
(式中R.X.ZおよびL2は上に定義したとおりであ
る)で表わすこと/)3できる式(1)の化合物は、式
(1−c)の化合物を古典的アシル化法に従い、たとえ
ば適当なハロゲン化アシルまたは無水物でアシル化する
ことによつて、都合よく製造できる。
る)で表わすこと/)3できる式(1)の化合物は、式
(1−c)の化合物を古典的アシル化法に従い、たとえ
ば適当なハロゲン化アシルまたは無水物でアシル化する
ことによつて、都合よく製造できる。
(1−c)二土(1−g)
式(1−g−1)(式中X,ZおよびL2は上に定義し
たとおりであり、そしてRllは2個の同一の低級アル
キル基である)の化合物は、適当な式()の中間体を既
知の方法に従い適当なハロゲン化アシルまたは無水物を
用いて、Oアシル化またはNアシル化することによつて
都合よく製造できる。
たとおりであり、そしてRllは2個の同一の低級アル
キル基である)の化合物は、適当な式()の中間体を既
知の方法に従い適当なハロゲン化アシルまたは無水物を
用いて、Oアシル化またはNアシル化することによつて
都合よく製造できる。
L置換基B3その構造中にアミノフエニル基をもつ式(
1)の化合物は、対応するニトロ置換類似体から、ふつ
うのニトロ基のアミノ基への還元法によつて、都合よく
製造される。
1)の化合物は、対応するニトロ置換類似体から、ふつ
うのニトロ基のアミノ基への還元法によつて、都合よく
製造される。
したB3つて、適当な還元剤、たとえば鉄金属および塩
化アンモニウム、亜鉛金属および酢酸を有利に使用でき
、あるいはこの還元は適当な触媒、たとえばラネ一・ニ
ツケル、木炭に担持されたパラジウムを使用する接触水
素化によつて実施できる。Lb32−アリール−2−(
低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、2−アリール
−2−(戯級アルキルカルボニルオキシ)−1−メチル
エチルまたは2−〔アリール(低級アルキルカルボニル
)アミノ〕エチルである式(1)の化合物は、Lb52
ーアリール−2−ヒドロキシエチル、2−アリール−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチルまたは2−(アリール
アミノ)エチルである式(1)の対応する化合物のそれ
ぞれO−アシル化またはN−アシル化によつて、都合よ
く製造できる。
化アンモニウム、亜鉛金属および酢酸を有利に使用でき
、あるいはこの還元は適当な触媒、たとえばラネ一・ニ
ツケル、木炭に担持されたパラジウムを使用する接触水
素化によつて実施できる。Lb32−アリール−2−(
低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、2−アリール
−2−(戯級アルキルカルボニルオキシ)−1−メチル
エチルまたは2−〔アリール(低級アルキルカルボニル
)アミノ〕エチルである式(1)の化合物は、Lb52
ーアリール−2−ヒドロキシエチル、2−アリール−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチルまたは2−(アリール
アミノ)エチルである式(1)の対応する化合物のそれ
ぞれO−アシル化またはN−アシル化によつて、都合よ
く製造できる。
このアシル化は常法により、たとえば適当な低級アルキ
ルカルボン酸から誘導される適当なハロゲン化物または
無水物を用いて実施できる。式()の中間体は、一般に
、式(有)で表わされ、式中R5、XおよびZは上に定
義したとおりであり、そしてPは適当な保護基、たとえ
ばフエニルメチルまたはフエニルメトキシカルボニルで
ある適当なピペリジン誘導体を、適当なアシル化剤でア
シル化して、RCOアシル部分を導入し、ついでこのよ
うにしてえられた()の保護基を当分野で知られた力法
、たとえば木炭担持パラジウム触媒を用いる接触水素化
により除去することによつて、製造できる。
ルカルボン酸から誘導される適当なハロゲン化物または
無水物を用いて実施できる。式()の中間体は、一般に
、式(有)で表わされ、式中R5、XおよびZは上に定
義したとおりであり、そしてPは適当な保護基、たとえ
ばフエニルメチルまたはフエニルメトキシカルボニルで
ある適当なピペリジン誘導体を、適当なアシル化剤でア
シル化して、RCOアシル部分を導入し、ついでこのよ
うにしてえられた()の保護基を当分野で知られた力法
、たとえば木炭担持パラジウム触媒を用いる接触水素化
により除去することによつて、製造できる。
アシル化工程は、)から出発する化合物
(1−b)の製造について前述した力法に従つて、実施
できる。
できる。
導入すべきアシル基t)3低級アルキルオキシカルボニ
ルであるとき、式()で表わされ,式中Pはフエニルメ
トキシカルボニルである中間体(−a)から出発するこ
とt)3適当である。
ルであるとき、式()で表わされ,式中Pはフエニルメ
トキシカルボニルである中間体(−a)から出発するこ
とt)3適当である。
必要に応じて、(−a)は対応するフエニルメチル置換
類似体から、フエニルメチル基をフエニルメトキシカル
ボニル基で置換することによつて、誘導されうる。これ
は次のように実施できる。まずフエニルメチル基を常法
により除去し、ついでこのようにしてえられた(IX)
を適当な(フエニルメチノ(ハ)カーボンパリデート(
X)と高温で適当な反応に不活性な溶媒、たとえばトリ
クロロメタン中で反応させるか、あるいは(−b)と(
5)とを直接反応させることによつてフエニルメトキシ
カルボニル基を導入する。氏()で表わされ、式中R5
がヒドロキシメチルである中間体(−a)を製造するた
めには、式(XOをから出発し、RCO基を常法により
導入して(至)をえ、ついでオキシメチル基上のフエニ
ルメチル基と保護基を木炭担持パラジウム触媒を用いる
接触水素化により同時に除去することt)3適当である
。
類似体から、フエニルメチル基をフエニルメトキシカル
ボニル基で置換することによつて、誘導されうる。これ
は次のように実施できる。まずフエニルメチル基を常法
により除去し、ついでこのようにしてえられた(IX)
を適当な(フエニルメチノ(ハ)カーボンパリデート(
X)と高温で適当な反応に不活性な溶媒、たとえばトリ
クロロメタン中で反応させるか、あるいは(−b)と(
5)とを直接反応させることによつてフエニルメトキシ
カルボニル基を導入する。氏()で表わされ、式中R5
がヒドロキシメチルである中間体(−a)を製造するた
めには、式(XOをから出発し、RCO基を常法により
導入して(至)をえ、ついでオキシメチル基上のフエニ
ルメチル基と保護基を木炭担持パラジウム触媒を用いる
接触水素化により同時に除去することt)3適当である
。
\▼UV晶′
(式中X.ZおよびR6は上に定義したとおりである)
で表わすことt)jできる式(−b)の4−ピペリジン
カルボキシレート中間体は、次の反応によつて製造でき
る。
で表わすことt)jできる式(−b)の4−ピペリジン
カルボキシレート中間体は、次の反応によつて製造でき
る。
式()のl−フエニルメチル一4−(フエニルアミノ)
ピペリジン−4−カルボキシアミドを、既知のアミドか
ら酸への加水分解法を用い、たとえば()を強酸、たと
えば塩酸または硫酸で処理するか、あるいは適当な塩基
、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用
いるアルカリ性加水分解により、加水分解して対応する
カルボン酸(XIV)を生成させる。
ピペリジン−4−カルボキシアミドを、既知のアミドか
ら酸への加水分解法を用い、たとえば()を強酸、たと
えば塩酸または硫酸で処理するか、あるいは適当な塩基
、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用
いるアルカリ性加水分解により、加水分解して対応する
カルボン酸(XIV)を生成させる。
このようにしてえられたカルボン酸(X[V)を、こん
どはアルカリ、たとえば水酸化ナトリウムとの反応によ
りその金属塩、好ましくはナトリウム塩(W)に変える
。カルボン酸(自)はかならずしも単離または精製する
必要B3なく、(0)の製造において粗混合物として使
用でき、あるいはこの塩はアルカリ加水分解を実施する
とき直接えられる。ついで、塩(X)を、式(XVI)
の適当な低級アルキルハライドまたは低級アルケニルハ
ライドと適当な溶媒、たとえばヘキサメチルリン酸トリ
アミド中で反応させて式(−b−1)のエステルに変え
る。
どはアルカリ、たとえば水酸化ナトリウムとの反応によ
りその金属塩、好ましくはナトリウム塩(W)に変える
。カルボン酸(自)はかならずしも単離または精製する
必要B3なく、(0)の製造において粗混合物として使
用でき、あるいはこの塩はアルカリ加水分解を実施する
とき直接えられる。ついで、塩(X)を、式(XVI)
の適当な低級アルキルハライドまたは低級アルケニルハ
ライドと適当な溶媒、たとえばヘキサメチルリン酸トリ
アミド中で反応させて式(−b−1)のエステルに変え
る。
あるいはエステル(−b−1)は、酸α7を常法により
ハロゲン化アシル(XVII)に変えることにより、適
当なハロゲン化剤,たとえば塩化スルフイニルで処理し
そしてこのハロゲン化アシルを式(自)旬の適当なアル
カノールまたはアルケノールと反応させることにより、
あるいは単にこの酸を適当なアルコールと酸の存在で反
応させることによつて、製造できる。前記の反応は、次
の反応式によつてさらに明瞭に表わされる。
ハロゲン化アシル(XVII)に変えることにより、適
当なハロゲン化剤,たとえば塩化スルフイニルで処理し
そしてこのハロゲン化アシルを式(自)旬の適当なアル
カノールまたはアルケノールと反応させることにより、
あるいは単にこの酸を適当なアルコールと酸の存在で反
応させることによつて、製造できる。前記の反応は、次
の反応式によつてさらに明瞭に表わされる。
式(XlII)で表わされ、式中Xは水素である中間体
およびその製造法は米国特許第3,238,216号お
よび同第3,161,644号に記載されている。
およびその製造法は米国特許第3,238,216号お
よび同第3,161,644号に記載されている。
式(XlI)で表わされ、式中Xt)3メチル基である
ものを含む中間体は、一般に次のようにして製造 5で
きる。式(XIX)で表わされ、式中Rl2は低級アル
キルまたはフエニルメチルである4−オキソ一1−ピペ
リジンカルボキシレートを、水性有機カルボン酸、たと
えば酢酸の系中で、あるいは水性低級アルカノール中で
当量の無機酸、たとえば塩酸の存在で、適当なベンゼン
アミン(XX)およびアルカリ金属水酸化物、たとえば
シアン化カリウムと反応させ、これによつてニトリル官
能とアミン官能の導入をピペリジン環の4一位置で行な
い、このようにして式(XXI)の中間体を得る。
ものを含む中間体は、一般に次のようにして製造 5で
きる。式(XIX)で表わされ、式中Rl2は低級アル
キルまたはフエニルメチルである4−オキソ一1−ピペ
リジンカルボキシレートを、水性有機カルボン酸、たと
えば酢酸の系中で、あるいは水性低級アルカノール中で
当量の無機酸、たとえば塩酸の存在で、適当なベンゼン
アミン(XX)およびアルカリ金属水酸化物、たとえば
シアン化カリウムと反応させ、これによつてニトリル官
能とアミン官能の導入をピペリジン環の4一位置で行な
い、このようにして式(XXI)の中間体を得る。
ついで、ニトリル(01)を酸加水分解によりアミドO
)に変える。
)に変える。
この目的に強無機酸、たとえば塩酸、リン酸、好ましく
は硫酸の水溶液を使用することが有利である。○)のカ
ルボキシレート基を引き続いてアルカリ性加水分解によ
り、あるいはRl2t)sフエニルメチル基であるとき
、たとえば木炭担持パラジウム触媒を用いる接触水素化
によつて、除去する。
は硫酸の水溶液を使用することが有利である。○)のカ
ルボキシレート基を引き続いてアルカリ性加水分解によ
り、あるいはRl2t)sフエニルメチル基であるとき
、たとえば木炭担持パラジウム触媒を用いる接触水素化
によつて、除去する。
ついで、このようにしてえられた中間体(XXll)を
、℃皿とベンゼンメタノールからの適当な反応性誘導体
、好ましくは(ハロメチル)ベンゼンと反応さぜて(X
)に変える。この縮合反応は適当な有機溶媒、たとえば
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)またはN,N
−ジメチルホルムアミド(DMF)中で適当な塩基、た
とえばN,N−ジエチルエタンアミンの存在で実施して
、反応中生成する酸を結合する。前記の反応は、次の反
応式で表わすことt)3できる。
、℃皿とベンゼンメタノールからの適当な反応性誘導体
、好ましくは(ハロメチル)ベンゼンと反応さぜて(X
)に変える。この縮合反応は適当な有機溶媒、たとえば
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)またはN,N
−ジメチルホルムアミド(DMF)中で適当な塩基、た
とえばN,N−ジエチルエタンアミンの存在で実施して
、反応中生成する酸を結合する。前記の反応は、次の反
応式で表わすことt)3できる。
で表わされ、式中X,.ZおよびR3は上に定義したと
おりである4−(低級アルキルカルボニル)ピペリジン
中間体は、次のようにして製造できる。
おりである4−(低級アルキルカルボニル)ピペリジン
中間体は、次のようにして製造できる。
式(XXV)の4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジ
ンカルボン酸は、(XW)を式(XXVI)の適当なカ
ーボノハリデイトと、好ましくはスコツテン・バウマン
(SchOtten叱Auman)の条件下で、水性ア
ルカリおよび適当な水不混和性有機溶媒、たとえばテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなどの溶媒を用いて、反応さ
せることによつて、式(XXVL)で表わされ、式中R
l2は低級アルキルまたはフエニルメチルであるl−ピ
ペリジンカルボキシレートに変える。ついで、このよう
にして得られた式(XXVl)の中間体を、適当な環化
剤、たとえば炭酸シクロラードで環化して式(XXV[
の中間体を得る。
ンカルボン酸は、(XW)を式(XXVI)の適当なカ
ーボノハリデイトと、好ましくはスコツテン・バウマン
(SchOtten叱Auman)の条件下で、水性ア
ルカリおよび適当な水不混和性有機溶媒、たとえばテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなどの溶媒を用いて、反応さ
せることによつて、式(XXVL)で表わされ、式中R
l2は低級アルキルまたはフエニルメチルであるl−ピ
ペリジンカルボキシレートに変える。ついで、このよう
にして得られた式(XXVl)の中間体を、適当な環化
剤、たとえば炭酸シクロラードで環化して式(XXV[
の中間体を得る。
この中間体(XX[)は、一般にグリニヤール反応に用
いられる適当な溶媒中であらかじめマグネシウム金属と
適当なハロ低級アルカンR3−ハロとからつくつたグリ
ニヤール錯体と引き続いて反応させ、それぞれRl2t
)5フエニルメチルであるとき式(−a一2)の化合物
またはRl2/)S低級アルキルであるとき式(℃)の
中間体を得る。式(−b−2)のフエニルメチル置換中
間体は、後者からまず(℃α)の低級アルキルカルボニ
ルを加水分解的に除去して(℃αI)をえて、ついで常
法により(℃αl)とベンゼンメタノールから誘導され
た反応性エステルとの反応によりフエニルメチル基を得
る。前記の反応は次のように反応式で表わすことができ
る。
いられる適当な溶媒中であらかじめマグネシウム金属と
適当なハロ低級アルカンR3−ハロとからつくつたグリ
ニヤール錯体と引き続いて反応させ、それぞれRl2t
)5フエニルメチルであるとき式(−a一2)の化合物
またはRl2/)S低級アルキルであるとき式(℃)の
中間体を得る。式(−b−2)のフエニルメチル置換中
間体は、後者からまず(℃α)の低級アルキルカルボニ
ルを加水分解的に除去して(℃αI)をえて、ついで常
法により(℃αl)とベンゼンメタノールから誘導され
た反応性エステルとの反応によりフエニルメチル基を得
る。前記の反応は次のように反応式で表わすことができ
る。
ここで出発物質として使用する式(XX)の中間体は、
前述の既知の力法に従つて式(XVf)の中間体のフエ
ニルメチル基を接触的に除去することによつて、都合よ
く製造できる。
前述の既知の力法に従つて式(XVf)の中間体のフエ
ニルメチル基を接触的に除去することによつて、都合よ
く製造できる。
で表わされ、式中P.X.ZおよびR7は上に定義した
とおりである中間体は、次のようにして製造できる。
とおりである中間体は、次のようにして製造できる。
式(−b−1)で表わされ、式中R6は好ましくは低級
アルキルである4−ピペリジンカルボン酸エステルを、
適当な有機溶媒、たとえばベンゼンの存在で適当な還元
剤、たとえばジヒドロビス(2−メトキシエトキシ)ア
ルミン酸ナトリウム(Red−Al)で、あるいはリチ
ウム塩の存在で水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ
素ナトリウムで還元する。
アルキルである4−ピペリジンカルボン酸エステルを、
適当な有機溶媒、たとえばベンゼンの存在で適当な還元
剤、たとえばジヒドロビス(2−メトキシエトキシ)ア
ルミン酸ナトリウム(Red−Al)で、あるいはリチ
ウム塩の存在で水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ
素ナトリウムで還元する。
式(−3)で表わされR7b5低級アルキノレである中
間体(−b−3)は、(℃)を適当なアルキル化剤でO
−アルキル化することによつて都合よくえられる。
間体(−b−3)は、(℃)を適当なアルキル化剤でO
−アルキル化することによつて都合よくえられる。
(−b−1)+Red−Al乾燥ベンゼン0−アルキル
化工程は、(XXXI[)を適当な有機溶媒、たとえば
ヘキサメルリン酸トリアミド(HMPT)中で強金属塩
基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に適当なハロ低
級アルカンと反応させることによつて実施できる。
化工程は、(XXXI[)を適当な有機溶媒、たとえば
ヘキサメルリン酸トリアミド(HMPT)中で強金属塩
基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に適当なハロ低
級アルカンと反応させることによつて実施できる。
あるいは、0−アルキル化は、強水性アルカリと有機溶
媒、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン
ゼン、テトラヒドロフランなどとの混合物中において適
当な第四アンモニウム塩、たとえばN,N,N−トリエ
チルベンゼンメタンアミニウムクロライド(BTEAC
)の存在で(XXX)をアルキル化剤、たとえばハロ低
級アルカンまたはジ(低級アルキル)サルフェートと反
応させることによつて実施できる。(−a)の製造に出
発物質として使用する式(Xl)の中間体は、次のよう
にして製造する。
媒、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン
ゼン、テトラヒドロフランなどとの混合物中において適
当な第四アンモニウム塩、たとえばN,N,N−トリエ
チルベンゼンメタンアミニウムクロライド(BTEAC
)の存在で(XXX)をアルキル化剤、たとえばハロ低
級アルカンまたはジ(低級アルキル)サルフェートと反
応させることによつて実施できる。(−a)の製造に出
発物質として使用する式(Xl)の中間体は、次のよう
にして製造する。
式(XXX)の中間体を、たとえば、前述の既知の力法
に従い、(0X)と適当な(ハロメチル)ベンゼンとの
反応によつて、式(Xl−b)のフエニルメチルエーテ
ルに変える。式゛(XI)で表わされ、式中Pt)jフ
エニルメトキシカルボニル基である中間体(XI−a)
は、(−b)から出発する中間体(−a)の製造に前述
したのと同じ力法に従い、(XI−b)を式(X)の(
フエニルメチノりカーボノハリデイトで処理することに
よつて、(XI−b)から誘導できる。式)の中間体は
、次に記載る力法によつて製造できる。
に従い、(0X)と適当な(ハロメチル)ベンゼンとの
反応によつて、式(Xl−b)のフエニルメチルエーテ
ルに変える。式゛(XI)で表わされ、式中Pt)jフ
エニルメトキシカルボニル基である中間体(XI−a)
は、(−b)から出発する中間体(−a)の製造に前述
したのと同じ力法に従い、(XI−b)を式(X)の(
フエニルメチノりカーボノハリデイトで処理することに
よつて、(XI−b)から誘導できる。式)の中間体は
、次に記載る力法によつて製造できる。
(式中、
X,Z,L2およびR2は上に定義した
式(V−a)で表わされ、式中X,ZおよびR2は上に
定義したとおりであり、そしてL2はアルキルーシタロ
アルキルメチル、2−アリールエチル、2−アリール−
1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキシル、2,
3−ジヒトロー1Hインデン一2−イルおよび低級アル
ケニルからなる群よりえらばれ6該アリールはL2aで
表わされるアミノフエニルと異なる、中間体は、次のよ
うにして製造される。
定義したとおりであり、そしてL2はアルキルーシタロ
アルキルメチル、2−アリールエチル、2−アリール−
1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキシル、2,
3−ジヒトロー1Hインデン一2−イルおよび低級アル
ケニルからなる群よりえらばれ6該アリールはL2aで
表わされるアミノフエニルと異なる、中間体は、次のよ
うにして製造される。
L2a置換基を、前述のように既知の方法に従つて、式
(XXlI)の4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジ
ンカルボキシアミドに導入する。
(XXlI)の4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジ
ンカルボキシアミドに導入する。
ついで、このようにしてえられた式(XXX)の中間体
を、たとえば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム÷
とおりである)で表わすことができる式)の中間体は、
次のようにして製造できる。R2が低級アルキルまたは
低級アルケニルであるとき、すなわちこの中間体が式(
V−a−1)で表わされる場合、この中間体は、()か
ら出発する化合物(1−a)の製造について前述した方
法に従い、式(−b−1)の中間体から保護基を除去し
、ついでこのようにしてえられた中間体(XXX)に所
望のL2を導入することによつて、都合よく得ることが
できる。
を、たとえば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム÷
とおりである)で表わすことができる式)の中間体は、
次のようにして製造できる。R2が低級アルキルまたは
低級アルケニルであるとき、すなわちこの中間体が式(
V−a−1)で表わされる場合、この中間体は、()か
ら出発する化合物(1−a)の製造について前述した方
法に従い、式(−b−1)の中間体から保護基を除去し
、ついでこのようにしてえられた中間体(XXX)に所
望のL2を導入することによつて、都合よく得ることが
できる。
を用い好ましくは1,2−エタンジオール中のアルカリ
加水分解により、対応するカルボン酸のアルカリ金属塩
(XXX)に変える。
加水分解により、対応するカルボン酸のアルカリ金属塩
(XXX)に変える。
この中間体(XXX)または対応する遊離カルボン酸か
ら、たとえば中間体(−a−1)の製造について前述し
たようなふつうのエステル化法により、式(−a−2)
の所望のエステルがえられる。R9がアルキルカルボニ
ル基でありかつ構造式、(式中L2X,ZおよびR3は
上に定義したとおりである)で表わすことができる式)
の中間体は、前述のようにして製造した式(XXX)の
中間体に常法によりL2を導入することによつて製造で
きる。
ら、たとえば中間体(−a−1)の製造について前述し
たようなふつうのエステル化法により、式(−a−2)
の所望のエステルがえられる。R9がアルキルカルボニ
ル基でありかつ構造式、(式中L2X,ZおよびR3は
上に定義したとおりである)で表わすことができる式)
の中間体は、前述のようにして製造した式(XXX)の
中間体に常法によりL2を導入することによつて製造で
きる。
式(−b−1)で表わされ、式中アリール、XおよびZ
は上に定義したとおりである中間体、は、式(XXXV
l)の4−ピペリジンカルボン酸とメチルリチウムとを
適当な溶媒、たとえば1,17−オキシビスエタン中で
反応させることによつて製造できる。カルボン酸(XX
X)は、式(XXX)で表わされ、式中L2aが2−ア
リールエチル基であるメチル4ピペリジンカルボキシレ
ートを当分野で知られているふつうの方法によつて遊離
カルボン酸に変えることによつて製造できる。
は上に定義したとおりである中間体、は、式(XXXV
l)の4−ピペリジンカルボン酸とメチルリチウムとを
適当な溶媒、たとえば1,17−オキシビスエタン中で
反応させることによつて製造できる。カルボン酸(XX
X)は、式(XXX)で表わされ、式中L2aが2−ア
リールエチル基であるメチル4ピペリジンカルボキシレ
ートを当分野で知られているふつうの方法によつて遊離
カルボン酸に変えることによつて製造できる。
遊離の酸は、その適当なエステルを加水分解するか、あ
るいは適当なフエニルメチルエステルのフエニルメチル
基を接触的に除去することによつて、得ることができる
。
るいは適当なフエニルメチルエステルのフエニルメチル
基を接触的に除去することによつて、得ることができる
。
(式中L2,X,ZおよびRIOは上に定義したとおり
である)の中間体は、次のようにして製造できる。
である)の中間体は、次のようにして製造できる。
式(−c)で表わされ、式中R1Oは低級アルキル基で
ある中間体(−c−1)は、式(−b−3)の中間体の
フエニルメチル基を常法により除去し、ついで上に概説
した方法に従つて所望のL2を導入することによつて、
製造される。
ある中間体(−c−1)は、式(−b−3)の中間体の
フエニルメチル基を常法により除去し、ついで上に概説
した方法に従つて所望のL2を導入することによつて、
製造される。
\▼ ν エノR]0がフエニルメチルであるものを含
む式(−c)の中間体は、式()の中間体を適当な(ハ
ロメチル)ベンゼンのハロ低級アルカンでO−アルキル
化することによつて製造できる。
む式(−c)の中間体は、式()の中間体を適当な(ハ
ロメチル)ベンゼンのハロ低級アルカンでO−アルキル
化することによつて製造できる。
V
(V−Cノ
式()の中間体は、式(−a−1)の適当な低級アルキ
ルエステルを適当な還元剤、たとえばジヒドロビス(2
−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウムなどで還元するか、あるいは式(XXX)
の化合物のフエニルメチル基を常法により除去し、つい
でL2を導入することによつて、製造できる。
ルエステルを適当な還元剤、たとえばジヒドロビス(2
−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウムなどで還元するか、あるいは式(XXX)
の化合物のフエニルメチル基を常法により除去し、つい
でL2を導入することによつて、製造できる。
式(XXX)の中間体は、また、次の方法によつて製造
できる。
できる。
L2a基を前述のように式(XXXIX)のピペリジン
ケタールに導入し、ついで得られた式(XL)のケター
ルを適当な強酸、たとえば塩酸の処理により式(XLI
)の4−ピペリジノンに変える。
ケタールに導入し、ついで得られた式(XL)のケター
ルを適当な強酸、たとえば塩酸の処理により式(XLI
)の4−ピペリジノンに変える。
ついで、中間体(XLI)をアルカリ金属シアン化物お
よびベンゼンアミン(XX)と反応させて式(XLII
)の中間体のニトリルを生成させ、ついでこれを加水分
解して所望のアミド(XXX)を得る。この加水分解反
応は、(XIX)から出発する中間体(XXII)の製
造について前述した方法に従つて、実施できる。前記の
反応は、次の反応式によつて示すことができる。式()
の化合物は新規であると考えられ、そして式()の化合
物の製造における有用な中間体であるので、本発明の追
加の態様を構造する。
よびベンゼンアミン(XX)と反応させて式(XLII
)の中間体のニトリルを生成させ、ついでこれを加水分
解して所望のアミド(XXX)を得る。この加水分解反
応は、(XIX)から出発する中間体(XXII)の製
造について前述した方法に従つて、実施できる。前記の
反応は、次の反応式によつて示すことができる。式()
の化合物は新規であると考えられ、そして式()の化合
物の製造における有用な中間体であるので、本発明の追
加の態様を構造する。
また、式(7)および()の化合物は、新規であると考
えられ、ここで有用な中間体であるので、本発明の一部
を形成する。
えられ、ここで有用な中間体であるので、本発明の一部
を形成する。
一般に、中間体)および()は、式で表わされ、式中X
,ZおよびL2は上に定義したとおりであり、Rl3は
a)式 (式中R2は上に定義したとおりである)のカルボキシ
レート基、 b)式 (式中R3は上に定義したとおりである)のアルカノイ
ル基、および c)式 −CH2−0−Rl4 (式中R14は水素、低級アルキルまたはフエニルメチ
ルである)のオキシメチル基、 からなる群よりえらばれる。
,ZおよびL2は上に定義したとおりであり、Rl3は
a)式 (式中R2は上に定義したとおりである)のカルボキシ
レート基、 b)式 (式中R3は上に定義したとおりである)のアルカノイ
ル基、および c)式 −CH2−0−Rl4 (式中R14は水素、低級アルキルまたはフエニルメチ
ルである)のオキシメチル基、 からなる群よりえらばれる。
式()の反応性エステル化合物ならびに式()のエポキ
シドは、一般によく知られており、文献に記載されてい
る既知の方法に従つて、製造される。
シドは、一般によく知られており、文献に記載されてい
る既知の方法に従つて、製造される。
主題の化合物は、適当な酸で処理することにより、治療
上活性な非毒性の酸付加塩の形に変えることができる。
上活性な非毒性の酸付加塩の形に変えることができる。
このような酸の例は、次のとおりである。無機酸、たと
えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など、
または有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキ
シ酢酸、α−ヒドロキシプロピオン酸、2−オキソプパ
ノン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、(Z)−
2−ブテンジオン酸、(E)−2−ブテンジオン酸、2
−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブ
タンジオン酸、2−ヒドロキシ−1,2,3プロパント
リカルボン酸、安息香酸、3−フエニル一2−プロペン
酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベ
ンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、α
−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安
息香酸など。逆に塩の形の化合物はアルカリ処理によつ
て遊離塩基の形に変えることができる。式(1)の化合
物のいくつかはそれらの構造の中に1個または2個以上
の不整炭素原子を有するので、異なる立体化学上の光学
異性体の形またはこのような異性体の混合物、たとえば
ラセミ体の形で存在できる。式(1)のXがメチル基で
あるとき、ピペリジン環中に2個の不整炭素原子が存在
するが、L置換基中にも不整炭素原子が存在でき、たと
えばLが2ーアリール−1−メチルエチル、2−アリー
ル−2−ヒドロキシエチルまたは2−アリール−2−ヒ
ドロキシ−1−メチルエチルであるとき不整炭素原子が
存在する。
えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など、
または有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキ
シ酢酸、α−ヒドロキシプロピオン酸、2−オキソプパ
ノン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、(Z)−
2−ブテンジオン酸、(E)−2−ブテンジオン酸、2
−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブ
タンジオン酸、2−ヒドロキシ−1,2,3プロパント
リカルボン酸、安息香酸、3−フエニル一2−プロペン
酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベ
ンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、α
−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安
息香酸など。逆に塩の形の化合物はアルカリ処理によつ
て遊離塩基の形に変えることができる。式(1)の化合
物のいくつかはそれらの構造の中に1個または2個以上
の不整炭素原子を有するので、異なる立体化学上の光学
異性体の形またはこのような異性体の混合物、たとえば
ラセミ体の形で存在できる。式(1)のXがメチル基で
あるとき、ピペリジン環中に2個の不整炭素原子が存在
するが、L置換基中にも不整炭素原子が存在でき、たと
えばLが2ーアリール−1−メチルエチル、2−アリー
ル−2−ヒドロキシエチルまたは2−アリール−2−ヒ
ドロキシ−1−メチルエチルであるとき不整炭素原子が
存在する。
このような形の立体化学上の異性体およびそれらの混合
物は、当分野で知られた溶解法、たとえば選択的結晶化
、光学的に活性な酸との塩の形成および向流分配法によ
つて、別々に得ることができる。
物は、当分野で知られた溶解法、たとえば選択的結晶化
、光学的に活性な酸との塩の形成および向流分配法によ
つて、別々に得ることができる。
たとえば、Xがメチル基であるとき、該メチル基および
ピペリジンの位置に関してピペリジン環の4位置の置換
基の相対的位置は、・“NamingandIndex
ingOfChemicalSnbstancesfO
rC.A.duringtheNinthCO11Ec
tivePeriOd(1972−1976)P.86
F”に記載される名命法に従い、シスまたはトランスで
あることができる。
ピペリジンの位置に関してピペリジン環の4位置の置換
基の相対的位置は、・“NamingandIndex
ingOfChemicalSnbstancesfO
rC.A.duringtheNinthCO11Ec
tivePeriOd(1972−1976)P.86
F”に記載される名命法に従い、シスまたはトランスで
あることができる。
シスまたはトランスの立体配置を有し、本質的に他方を
含まない式(1)の化合物は、たとえば、適当な前駆物
質の純粋なシスまたはトランス異性体からその製造を出
発することによつて、得ることができる。
含まない式(1)の化合物は、たとえば、適当な前駆物
質の純粋なシスまたはトランス異性体からその製造を出
発することによつて、得ることができる。
たとえば、Xがメチルである式(XXII)の中間体を
選択的に結晶化すると、シス異性体とトランス異性体は
別々に容易にえられ、このようにしてえられた純粋なも
のを対応する立体配置を有する化合物をさらに合成する
のに有利に使用できる。別法として、シス異性体とトラ
ンス異性体との混合物を向流分配して分離することによ
つて、実質的に他方の異性体を含まない式(1)の化合
物の実質的に純粋なシス異性体とトランス異性体を得る
ことができる。シス異性体とトランス異性体は、おのお
のが本質的にその光学的に反対物を含まないそれらの鏡
像体に分割できる。
選択的に結晶化すると、シス異性体とトランス異性体は
別々に容易にえられ、このようにしてえられた純粋なも
のを対応する立体配置を有する化合物をさらに合成する
のに有利に使用できる。別法として、シス異性体とトラ
ンス異性体との混合物を向流分配して分離することによ
つて、実質的に他方の異性体を含まない式(1)の化合
物の実質的に純粋なシス異性体とトランス異性体を得る
ことができる。シス異性体とトランス異性体は、おのお
のが本質的にその光学的に反対物を含まないそれらの鏡
像体に分割できる。
これは当分野で知られた方法により、たとえば光学的に
活性な酸、たとえば2{〔(4−メチルフエニル)スル
ホニル〕アミノ}ペンタンジオン酸の光学異性体と塩を
形成する方法によつて、行なうことができる。式(1)
の化合物のすべての前述の異性体は、本発明の範囲には
いる。式(1)の化合物および製薬上許容されるその酸
付加塩は、たとえば実験動物によつて証明されるように
、高度に効力のある鎮痛剤である。
活性な酸、たとえば2{〔(4−メチルフエニル)スル
ホニル〕アミノ}ペンタンジオン酸の光学異性体と塩を
形成する方法によつて、行なうことができる。式(1)
の化合物のすべての前述の異性体は、本発明の範囲には
いる。式(1)の化合物および製薬上許容されるその酸
付加塩は、たとえば実験動物によつて証明されるように
、高度に効力のある鎮痛剤である。
次の表に、ED5O値を記載する。
このED5O値は、Arzneimittel−FOr
schung′U旦,502(1963)およびz」,
862(1971)に記載されているねずみの尾部ひつ
込め(Tailwithdrawal)試験に従い静脈
内(1.v.)投与によつて得た。この試験をふつうに
用いて、本発明の化合物の効力を例証する、得られた低
いED5O値における鎮痛活性を立証する。ねずみの尾
部ひつ込め試験 雄のウイスターラツト(体重2009±59)を一晩中
餌を与えず、水は採ることができるようにした。
schung′U旦,502(1963)およびz」,
862(1971)に記載されているねずみの尾部ひつ
込め(Tailwithdrawal)試験に従い静脈
内(1.v.)投与によつて得た。この試験をふつうに
用いて、本発明の化合物の効力を例証する、得られた低
いED5O値における鎮痛活性を立証する。ねずみの尾
部ひつ込め試験 雄のウイスターラツト(体重2009±59)を一晩中
餌を与えず、水は採ることができるようにした。
種々の濃度の試験化合物の食塩による等張化された水溶
液が試験動物に静脈から(1.v.)投与された。この
ように処置されたラツトは個別のかごに人れられた。投
与後色々な時間の経過において、尾部の下部5cmを5
5℃の熱水を満たしたコツプの中に浸けた。典型的な尾
部ひつ込め応答が浸漬後10秒の間に亘つて評価された
。η/K9体重でのED5Oの値が、10秒を越えた期
間に亘つて50%の試験動物の典型的な尾部ひつ込め応
答が抑制される試験化合物の投与量として決定された。
幾つかのそのようなED5O値が投与後の種々な時間経
過の後に測定された。これらのED5O値は時間の函数
としてプロツトされ、そして最も低いED5O値が決め
られた。次表に記載する弐(1)の化合物は、本発明を
限定するために与えたものではなく、式(1)の範囲内
のすべての化合物の効力のある鎮痛性を例示するだけの
ものである。
液が試験動物に静脈から(1.v.)投与された。この
ように処置されたラツトは個別のかごに人れられた。投
与後色々な時間の経過において、尾部の下部5cmを5
5℃の熱水を満たしたコツプの中に浸けた。典型的な尾
部ひつ込め応答が浸漬後10秒の間に亘つて評価された
。η/K9体重でのED5Oの値が、10秒を越えた期
間に亘つて50%の試験動物の典型的な尾部ひつ込め応
答が抑制される試験化合物の投与量として決定された。
幾つかのそのようなED5O値が投与後の種々な時間経
過の後に測定された。これらのED5O値は時間の函数
としてプロツトされ、そして最も低いED5O値が決め
られた。次表に記載する弐(1)の化合物は、本発明を
限定するために与えたものではなく、式(1)の範囲内
のすべての化合物の効力のある鎮痛性を例示するだけの
ものである。
次表は本発明の化合物、その化学構造及びそれ等化合物
の夫々のLD5O(LD5Oは試験動物の50%を致死
させるTn9/Kg体重での投与量である)を示す:こ
れらの有益な薬理学的性質より、本発明の化合物は投与
目的に対して種々な製薬学的形態に配合されることがで
きる。
の夫々のLD5O(LD5Oは試験動物の50%を致死
させるTn9/Kg体重での投与量である)を示す:こ
れらの有益な薬理学的性質より、本発明の化合物は投与
目的に対して種々な製薬学的形態に配合されることがで
きる。
本発明の製薬学的組成物を製造するには、有効成分とし
て塩基又は酸付加塩の形の個々の化合物の製薬学的有効
量が製薬学的に許容される担体と緊密な混合物として組
合わされる。そして該担体は投与に対し望ましい製造形
態に基いて広い範囲の種々な形態を採ることができる。
これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口、坐薬又に
非経口の注射に適当な単位投与形態であることが望まし
い。例えば、経口形態の組成物の製造では常用の製薬的
媒体の何れもが使用され得る。そのような例としては、
経口液体調製物、例えば分散液、シロツプ、エリキシル
及び溶液の場合における水、グリコール、オイル、アル
コール等があり;粉末、丸薬、カプセル及びタブレツト
の場合における固体の担体例えば殿粉、砂糖、カオリン
、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等がある。それらの投与の容
易さの故に、タブレツト及びカプセルが最も優れた経口
投与単位形態であり、これらの場合には固形の製薬学的
担体が用いられる。非経口組成物には、担体は通常は少
くとも大部分は殺菌した水からなるが、例えば溶解を助
けるための、他の成分も含まれてもよい。注射溶液は、
例えば食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース
溶液の混合物の中で調製される。注射分散液は、適当な
液体担体、分散剤等を用いて調製される。(1)の酸付
加塩は対応rる塩基よりも増大した水溶解性により水性
組成物の調製に適している。上記の製薬学的組成物で投
与単位形態にあるものが投与の容易さ及び投与量の均一
性にとつて特に有益である。
て塩基又は酸付加塩の形の個々の化合物の製薬学的有効
量が製薬学的に許容される担体と緊密な混合物として組
合わされる。そして該担体は投与に対し望ましい製造形
態に基いて広い範囲の種々な形態を採ることができる。
これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口、坐薬又に
非経口の注射に適当な単位投与形態であることが望まし
い。例えば、経口形態の組成物の製造では常用の製薬的
媒体の何れもが使用され得る。そのような例としては、
経口液体調製物、例えば分散液、シロツプ、エリキシル
及び溶液の場合における水、グリコール、オイル、アル
コール等があり;粉末、丸薬、カプセル及びタブレツト
の場合における固体の担体例えば殿粉、砂糖、カオリン
、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等がある。それらの投与の容
易さの故に、タブレツト及びカプセルが最も優れた経口
投与単位形態であり、これらの場合には固形の製薬学的
担体が用いられる。非経口組成物には、担体は通常は少
くとも大部分は殺菌した水からなるが、例えば溶解を助
けるための、他の成分も含まれてもよい。注射溶液は、
例えば食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース
溶液の混合物の中で調製される。注射分散液は、適当な
液体担体、分散剤等を用いて調製される。(1)の酸付
加塩は対応rる塩基よりも増大した水溶解性により水性
組成物の調製に適している。上記の製薬学的組成物で投
与単位形態にあるものが投与の容易さ及び投与量の均一
性にとつて特に有益である。
本明細書で使用される投与単位形態とは単位投与に適し
た物理的に別個の部分よりなる単位をいうもので、各々
の単位は必要な製薬学的担体と共同して望ましい治療効
果を生ずるべく計算された有効成分の予め決められた量
を含んでいる。そのような投与単位形態の例はタブレツ
ト(切り刻み付き又は被覆されたタブレツト)、カプセ
ル、丸薬、小さな粉末包み、ウエハ一、注射溶液、注射
分散液、テイースプーンフル又はそれらの隔離複合物で
ある。
た物理的に別個の部分よりなる単位をいうもので、各々
の単位は必要な製薬学的担体と共同して望ましい治療効
果を生ずるべく計算された有効成分の予め決められた量
を含んでいる。そのような投与単位形態の例はタブレツ
ト(切り刻み付き又は被覆されたタブレツト)、カプセ
ル、丸薬、小さな粉末包み、ウエハ一、注射溶液、注射
分散液、テイースプーンフル又はそれらの隔離複合物で
ある。
特に好ましいのは上述した非経口組成物である。
下記の配合物は、本発明による動物及び人間に対する全
身的投与1こ好適な投与単位形態にある典型的な製薬学
的組成物の例である。この例は、本発明を例示するもの
であり、本発明がこれに限定されるものではない。例 下記の処方は、有効成分(A.I.)としてN一〔4−
(メトキシメチル)−1−〔2−(2−チエニル)エチ
ル〕−4−ピペリジニル−N−フエニルプロパナミド2
−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートの5μ9をミリリツタ一当り含有する非経口溶液の
1リツタ一を与える。
身的投与1こ好適な投与単位形態にある典型的な製薬学
的組成物の例である。この例は、本発明を例示するもの
であり、本発明がこれに限定されるものではない。例 下記の処方は、有効成分(A.I.)としてN一〔4−
(メトキシメチル)−1−〔2−(2−チエニル)エチ
ル〕−4−ピペリジニル−N−フエニルプロパナミド2
−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートの5μ9をミリリツタ一当り含有する非経口溶液の
1リツタ一を与える。
メチル及びプロピル4−ヒドロキシベンゾエートを注射
用の沸騰水約0.5リツタ一中に溶かす。
用の沸騰水約0.5リツタ一中に溶かす。
約50℃に冷却後、撹拌しながら乳酸、プロピレングリ
コール及びA.I.を添加する。溶液を室温に冷却し注
射用の水(G.s.ad)の適量を追加する。溶液を?
過して殺菌(4).S.P.X.p8ll)して、殺菌
した容器に入れる。鎮痛剤としての本発明の化合物の有
用性からして、明らかに、本発明は鎮痛効果を得べく温
血動物を処置する方法を提供するもので、該方法は有効
量の式(1)の化合物、製薬学的に許容される酸付加塩
又はそれ等の可能な立体化学的異性体を製薬学的担体と
の混合物として全身的に投与することからなる。
コール及びA.I.を添加する。溶液を室温に冷却し注
射用の水(G.s.ad)の適量を追加する。溶液を?
過して殺菌(4).S.P.X.p8ll)して、殺菌
した容器に入れる。鎮痛剤としての本発明の化合物の有
用性からして、明らかに、本発明は鎮痛効果を得べく温
血動物を処置する方法を提供するもので、該方法は有効
量の式(1)の化合物、製薬学的に許容される酸付加塩
又はそれ等の可能な立体化学的異性体を製薬学的担体と
の混合物として全身的に投与することからなる。
1日当りの好適投与量は0.01μ9/Kg体重〜50
μ9/K9体重、より好しくは0.07μ9/Kg〜5
μ9/K9体重の範囲である。
μ9/K9体重、より好しくは0.07μ9/Kg〜5
μ9/K9体重の範囲である。
次の実施例により本発明を説明する。
特記しないかぎり、すべての部は重量による。参考例
1 50部の4−N−アニリノ−1−ベンジル一4カルバモ
イルピペリジンと600部の濃塩酸溶液との混合物を、
16時間還流される。
1 50部の4−N−アニリノ−1−ベンジル一4カルバモ
イルピペリジンと600部の濃塩酸溶液との混合物を、
16時間還流される。
冷却後、反応混合物を減圧下に400部の容積に濃縮す
ると、沈殿が形成する。これをろ過し、水とアセトンで
洗い、乾燥すると、4−N−アニリノ−1ベンジル−4
−カルボキシピペリジンニ塩酸塩、融点261〜263
゜C(分解)が得られる。3000部の水中の1500
部の4−N−アニリノ−1−ベンジル一4−カルボキシ
ーピペリジンニ塩酸塩のけん濁液をかきまぜながら、過
剰量の濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とする。
ると、沈殿が形成する。これをろ過し、水とアセトンで
洗い、乾燥すると、4−N−アニリノ−1ベンジル−4
−カルボキシピペリジンニ塩酸塩、融点261〜263
゜C(分解)が得られる。3000部の水中の1500
部の4−N−アニリノ−1−ベンジル一4−カルボキシ
ーピペリジンニ塩酸塩のけん濁液をかきまぜながら、過
剰量の濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とする。
室温に冷却したのち、沈殿した生成物をろ過し、150
0部の氷水中にけん濁する。粗生成物をろ過し、水から
3回結晶化し、4−(フエニルアミノ)−1−(フエニ
ルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウム、融
点+30『C(分解)が生ずる。375部のヘキサメチ
ルリン酸トリアミド中の66.4部の4−(フエニルア
ミノ)−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカル
ボン酸ナトリウムの混合物を70℃に加熱する。
0部の氷水中にけん濁する。粗生成物をろ過し、水から
3回結晶化し、4−(フエニルアミノ)−1−(フエニ
ルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウム、融
点+30『C(分解)が生ずる。375部のヘキサメチ
ルリン酸トリアミド中の66.4部の4−(フエニルア
ミノ)−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカル
ボン酸ナトリウムの混合物を70℃に加熱する。
10℃に加熱後、31.2部のヨードメタンを加える(
やや発熱反応)。
やや発熱反応)。
全体を室温で21時間かきまぜる。この反応混合物を3
60部のメチルベンゼンで希釈する。全体を水で洗い、
層が分離する。水相をメチルベンゼンで洗う。一緒にし
た有機相を連続して300部の10%水酸化ナトリウム
溶液で1回そして300部の水で2回洗い、乾燥し、蒸
発し、4−(フエニルアミノ)−1−(フエニルメチル
)−4−ピペリジンカルボン酸メチルが残留物として生
ずる。4Z2部の4−(フエニルアミノ)−1−(フエ
ニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸メチルと13
0.1部のプロパン酸無水物との混合物を6時間かきま
ぜ、還流する。
60部のメチルベンゼンで希釈する。全体を水で洗い、
層が分離する。水相をメチルベンゼンで洗う。一緒にし
た有機相を連続して300部の10%水酸化ナトリウム
溶液で1回そして300部の水で2回洗い、乾燥し、蒸
発し、4−(フエニルアミノ)−1−(フエニルメチル
)−4−ピペリジンカルボン酸メチルが残留物として生
ずる。4Z2部の4−(フエニルアミノ)−1−(フエ
ニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸メチルと13
0.1部のプロパン酸無水物との混合物を6時間かきま
ぜ、還流する。
反応混合物を冷却し、1000部の水中に注ぎ人れ、全
体を水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。生成物を
450部のトリクロロメタンで抽出する。抽出液を水で
2回洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイ一により、溶離液として
トリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発すると、4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フ
エニルアミノ〕一1−(フエニルメチル)−4−ピペリ
ジンカルボン酸メチルが残留物として生ずる。46.2
部の4−〔N−(1−オキソプロピル)一N−フエニル
アミノ〕−1−(フエニルメチル)一4−ピペリジンカ
ルボン酸メチルと300部の酢酸との混合物を、常圧お
よび室温において、木炭に担持したパラジウム触媒10
部で水素化する。
体を水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。生成物を
450部のトリクロロメタンで抽出する。抽出液を水で
2回洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイ一により、溶離液として
トリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発すると、4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フ
エニルアミノ〕一1−(フエニルメチル)−4−ピペリ
ジンカルボン酸メチルが残留物として生ずる。46.2
部の4−〔N−(1−オキソプロピル)一N−フエニル
アミノ〕−1−(フエニルメチル)一4−ピペリジンカ
ルボン酸メチルと300部の酢酸との混合物を、常圧お
よび室温において、木炭に担持したパラジウム触媒10
部で水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過する。ろ液
を蒸発し、300部の水を残留物に加える。全体を水酸
化アンモニウムでアルカリ性にし、生成物をトリクロロ
メタンで抽出する。抽出液を2回水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により、溶離液としてアンモニアで飽和した
トリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。残留物を140部の2,2″−オキシビスプロ
パン中に溶かし、この溶液を活性木炭とともにかきまぜ
る。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。この残留物を
2−プロパノールおよび4一メチル一2−ペンタノン中
で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、4−メチル−2−
ペンタノンから2回結晶化すると、4−〔N−(1−オ
キシプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジ
ンカルボン酸メチル塩酸塩、融点168.7℃が生ずる
。参考例 21500部の酢酸中の378.5部の1−
(フニニルメチル)−4−ピペリジノンおよび362.
5部の3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの溶
液を、室温で1時間かきまぜる。
を蒸発し、300部の水を残留物に加える。全体を水酸
化アンモニウムでアルカリ性にし、生成物をトリクロロ
メタンで抽出する。抽出液を2回水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により、溶離液としてアンモニアで飽和した
トリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。残留物を140部の2,2″−オキシビスプロ
パン中に溶かし、この溶液を活性木炭とともにかきまぜ
る。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。この残留物を
2−プロパノールおよび4一メチル一2−ペンタノン中
で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、4−メチル−2−
ペンタノンから2回結晶化すると、4−〔N−(1−オ
キシプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジ
ンカルボン酸メチル塩酸塩、融点168.7℃が生ずる
。参考例 21500部の酢酸中の378.5部の1−
(フニニルメチル)−4−ピペリジノンおよび362.
5部の3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの溶
液を、室温で1時間かきまぜる。
発熱反応により温度は40℃に上昇する。冷却後、26
2.7部のシアン化カリウムを加え、全体を室温で4日
間かきまぜる。反応混合物を砕いた氷と水酸化アンモニ
ウムとの混合物中に注ぎ入れ、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を希水酸化アンモニウム溶液で洗
い、乾燥し、ろ過し、蒸発する.。残留物を2,22−
オキシビスプロパンと石油エーテルとの混合物(2:1
の容量比)から結晶化化し、1−(フエニルメチル)−
4−{〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕アミノ
}−4−ピペリジンカーボニトリル、融点96℃が生ず
る。1656部の濃硫酸に、249.5部の1−(フニ
ニルメチル)−4−{〔3−(トリフルオロメチル)フ
エニル〕アミノ}−4−ピペリジンカーボニトリルを少
しづつ加える。
2.7部のシアン化カリウムを加え、全体を室温で4日
間かきまぜる。反応混合物を砕いた氷と水酸化アンモニ
ウムとの混合物中に注ぎ入れ、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を希水酸化アンモニウム溶液で洗
い、乾燥し、ろ過し、蒸発する.。残留物を2,22−
オキシビスプロパンと石油エーテルとの混合物(2:1
の容量比)から結晶化化し、1−(フエニルメチル)−
4−{〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕アミノ
}−4−ピペリジンカーボニトリル、融点96℃が生ず
る。1656部の濃硫酸に、249.5部の1−(フニ
ニルメチル)−4−{〔3−(トリフルオロメチル)フ
エニル〕アミノ}−4−ピペリジンカーボニトリルを少
しづつ加える。
添加完了後、かきまぜを室温で一夜続ける。この反応混
合物を砕氷上に注ぎ、冷却しながら全体を水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にする。はげしくかきまぜ、生成物
は沈殿する。上層の水相をデカントし、残留固体生成物
をトリクロロメタン中に溶解する。この溶液を水酸化ア
ンモニウムと一緒に振とうする。有機相を水洗し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。固体残留物を2,21−オキシ
ビスプロパン中でかきまぜる。生成物をろ過し、ヘキサ
ンで洗い、真空乾燥すると、l−(フエニルメチル)−
4−{〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕アミノ
}一4−ピペリジ0ンカルボキシアミド、融点179.
3℃が生ずる。792部の濃塩酸溶液に、100部の1
−(フエニルメチル)−4−{〔3−(トリフルオロメ
チル)フエニル〕アミノ}−4−ピペリジンカルボキシ
アミドを加える。
合物を砕氷上に注ぎ、冷却しながら全体を水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にする。はげしくかきまぜ、生成物
は沈殿する。上層の水相をデカントし、残留固体生成物
をトリクロロメタン中に溶解する。この溶液を水酸化ア
ンモニウムと一緒に振とうする。有機相を水洗し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。固体残留物を2,21−オキシ
ビスプロパン中でかきまぜる。生成物をろ過し、ヘキサ
ンで洗い、真空乾燥すると、l−(フエニルメチル)−
4−{〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕アミノ
}一4−ピペリジ0ンカルボキシアミド、融点179.
3℃が生ずる。792部の濃塩酸溶液に、100部の1
−(フエニルメチル)−4−{〔3−(トリフルオロメ
チル)フエニル〕アミノ}−4−ピペリジンカルボキシ
アミドを加える。
全体をかきまぜながら還流温度に加熱する。230部の
水を加え、ついであわ消し剤を加える。
水を加え、ついであわ消し剤を加える。
還流かきまぜを3時間30分つづける。室温に冷却し、
反応混合物を容器に入れ、200部の水をカロえる。全
体をはげしくかきまぜながら水酸化ナトリウムで強アル
カリ性とする。沈殿が形成する。上層の水相をデカント
し、残留沈殿を水に溶かす。生じた溶液を冷却し、酢酸
で酸性(PH=約7)にし、このとき生成物が沈殿する
。これをろ過し、N,N−ジメチルホルムアミド中でふ
つとうする。冷却後、生成物をふたたびろ過し、連続し
てエタノールと2,25−オキシビスプロパンで洗い、
乾燥する。純度に劣るフラクシヨンをN,N−ジメチル
ホルムアミドから結晶化する。純粋な生成物をろ過し、
連続的にエタノールとN,N−ジメチルホルムアミドで
洗い、140℃で乾燥すると、1−(フエニルメチル)
一4−〔3−(トリフルオロメチル)フエニルアミノ〕
−4−ピペリジンカルボン酸、融点264,3℃が生ず
る。参考例 3 150部の1−(フエニルメチル)−4−〔N−(4−
フルオロフエニル)アミノ〕−1−ピペリジンカルボキ
シアミド、77.5部の水酸化カリウムおよび600部
の1,2−エタンジオールの混合物をかきまぜ、28時
間還流する。
反応混合物を容器に入れ、200部の水をカロえる。全
体をはげしくかきまぜながら水酸化ナトリウムで強アル
カリ性とする。沈殿が形成する。上層の水相をデカント
し、残留沈殿を水に溶かす。生じた溶液を冷却し、酢酸
で酸性(PH=約7)にし、このとき生成物が沈殿する
。これをろ過し、N,N−ジメチルホルムアミド中でふ
つとうする。冷却後、生成物をふたたびろ過し、連続し
てエタノールと2,25−オキシビスプロパンで洗い、
乾燥する。純度に劣るフラクシヨンをN,N−ジメチル
ホルムアミドから結晶化する。純粋な生成物をろ過し、
連続的にエタノールとN,N−ジメチルホルムアミドで
洗い、140℃で乾燥すると、1−(フエニルメチル)
一4−〔3−(トリフルオロメチル)フエニルアミノ〕
−4−ピペリジンカルボン酸、融点264,3℃が生ず
る。参考例 3 150部の1−(フエニルメチル)−4−〔N−(4−
フルオロフエニル)アミノ〕−1−ピペリジンカルボキ
シアミド、77.5部の水酸化カリウムおよび600部
の1,2−エタンジオールの混合物をかきまぜ、28時
間還流する。
この反応混合物を水に注人し、全体を酢酸でPH=土6
に酸性化する。沈殿した生成物をろ過し、N,N−ジメ
チルホルムアミドから結晶化する。これをふたたびろ過
し、N−N−ジメチルホルムアミドから再結晶すると、
乾燥後、4−〔N−(4−フルオロフエニル)アミノ〕
−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸
、融点258.7℃が生ずる。参考例 4 実施例3の方法に従い、そこで使用した4−〔N一(4
−フルオロフエニル)アミノ〕−1−(フニニルメチル
)−4−ピペリジンカルボキシアミドの代わりに適当な
4−ピペリジンカルボキシアミドの当量を使用すると、
次の4−ピペリジンカルボン酸がえられる。
に酸性化する。沈殿した生成物をろ過し、N,N−ジメ
チルホルムアミドから結晶化する。これをふたたびろ過
し、N−N−ジメチルホルムアミドから再結晶すると、
乾燥後、4−〔N−(4−フルオロフエニル)アミノ〕
−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸
、融点258.7℃が生ずる。参考例 4 実施例3の方法に従い、そこで使用した4−〔N一(4
−フルオロフエニル)アミノ〕−1−(フニニルメチル
)−4−ピペリジンカルボキシアミドの代わりに適当な
4−ピペリジンカルボキシアミドの当量を使用すると、
次の4−ピペリジンカルボン酸がえられる。
4−〔N−(3−メトキシフエニル)アミノ〕−1−(
フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸、融点2
11.1℃、4−〔(4−メチルフエニル)アミノ〕−
1一(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸、
融点270℃、および4−〔(4−メトキシフエニル)
アミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカ
ルボン酸、融点250℃。
フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸、融点2
11.1℃、4−〔(4−メチルフエニル)アミノ〕−
1一(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸、
融点270℃、および4−〔(4−メトキシフエニル)
アミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカ
ルボン酸、融点250℃。
参考例 5
11.5部の4−N−アニリノ−1−ベンジル一4−カ
ルボキシーピペリジンニ塩酸塩、0.24部のN,N−
ジメチルホルムアミドおよび14部のクロロベンゼンの
混合物に、かきまぜながら、2.24部の塩化チオニル
を加える。
ルボキシーピペリジンニ塩酸塩、0.24部のN,N−
ジメチルホルムアミドおよび14部のクロロベンゼンの
混合物に、かきまぜながら、2.24部の塩化チオニル
を加える。
添加が完了したのち、全体をまず室温で2時間かきまぜ
、ついで90〜95℃に45分間加熱する。冷却後、4
0部の4−N−アニリノ−1−ベンジル一4−クロロ−
カルボニル−ピペリジンを加える。全体を室温で24時
間かきまぜる。過剰のエタノールを蒸発する。残留物を
希塩酸に溶かす。この溶液をまずトルエンで抽出し、つ
いで水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ついでクロロ
ホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を120部のジイソ
プロピルエーテル中に溶かし、ガス状塩化水素をこの溶
液中に導人する。沈殿した塩化水素酸塩をろ過し、40
部の2−プロパノール中でふつとうさせ、熱溶液からふ
たたびろ過する。乾燥後、粗4−N−アニリノ−1−ベ
ンジル一4−(エトキシ−カルボニル)−ピペリジンニ
塩酸塩がえられる。これを24部のエタノールと24部
の2−プロパノールとの混合物から再結晶する。ろ過お
よび乾燥後、4−N−アニリノ−1−ベンジル一4−(
エトキシ−カルボニル)−ピペリジンニ塩酸塩、融点2
07.5〜211℃、がえられる。101.5部の4−
アニリノ−1−ベンジルイソニペコチン酸エチルと29
2,8部のプロパノン酸無水物との混合物をかきまぜ、
6時間還流する。
、ついで90〜95℃に45分間加熱する。冷却後、4
0部の4−N−アニリノ−1−ベンジル一4−クロロ−
カルボニル−ピペリジンを加える。全体を室温で24時
間かきまぜる。過剰のエタノールを蒸発する。残留物を
希塩酸に溶かす。この溶液をまずトルエンで抽出し、つ
いで水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ついでクロロ
ホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を120部のジイソ
プロピルエーテル中に溶かし、ガス状塩化水素をこの溶
液中に導人する。沈殿した塩化水素酸塩をろ過し、40
部の2−プロパノール中でふつとうさせ、熱溶液からふ
たたびろ過する。乾燥後、粗4−N−アニリノ−1−ベ
ンジル一4−(エトキシ−カルボニル)−ピペリジンニ
塩酸塩がえられる。これを24部のエタノールと24部
の2−プロパノールとの混合物から再結晶する。ろ過お
よび乾燥後、4−N−アニリノ−1−ベンジル一4−(
エトキシ−カルボニル)−ピペリジンニ塩酸塩、融点2
07.5〜211℃、がえられる。101.5部の4−
アニリノ−1−ベンジルイソニペコチン酸エチルと29
2,8部のプロパノン酸無水物との混合物をかきまぜ、
6時間還流する。
この反応混合物を砕氷上に注ぎ、全体を水酸化アンモニ
ウムでアルカリ性とする。この生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を連続して希水酸化アンモニウム
溶液と水で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を
400部の2−プロパノール中でエタンジオエートに変
える。この塩をろ過し、2−プロパノールから3回結晶
化すると、4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フ
エニルアミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエタンジオエート、融点196℃
が得られる。76部の4−〔N−(1−オキソプロピル
)一N−フエニルアミノ〕−1−(フエニルメチル)一
4−ピペリジンカルボン酸メチルと250部の酢酸との
混合物を20psi(1.4k9/(−1ii)および
室温において木炭に担持された10%パラジウム触媒1
5部で水素化する。
ウムでアルカリ性とする。この生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を連続して希水酸化アンモニウム
溶液と水で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を
400部の2−プロパノール中でエタンジオエートに変
える。この塩をろ過し、2−プロパノールから3回結晶
化すると、4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フ
エニルアミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエタンジオエート、融点196℃
が得られる。76部の4−〔N−(1−オキソプロピル
)一N−フエニルアミノ〕−1−(フエニルメチル)一
4−ピペリジンカルボン酸メチルと250部の酢酸との
混合物を20psi(1.4k9/(−1ii)および
室温において木炭に担持された10%パラジウム触媒1
5部で水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過する。この
溶液を水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。生成物
をジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発させる。油状残留物を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロ
メタンと10%メタノールとの混合物を用いて、精製す
る。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発させる。
この残留物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩に
変える。この塩をろ過し、2−プロパノンで洗い、乾燥
すると、エチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N
−フニニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点206.8℃が得られる。参考
例 6100部の4−(フエニルアミノ)−1−(フエ
ニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウムを
、70〜80℃において565部の無水ヘキサメチルリ
ン酸アミドに溶かす。
溶液を水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。生成物
をジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発させる。油状残留物を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロ
メタンと10%メタノールとの混合物を用いて、精製す
る。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発させる。
この残留物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩に
変える。この塩をろ過し、2−プロパノンで洗い、乾燥
すると、エチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N
−フニニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点206.8℃が得られる。参考
例 6100部の4−(フエニルアミノ)−1−(フエ
ニルメチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウムを
、70〜80℃において565部の無水ヘキサメチルリ
ン酸アミドに溶かす。
この溶液を100Cに冷却し、40.6部の1−ブロモ
プロパンを滴下する。これが完了したとき、かきまぜを
室温で25時間続ける。ついで、メチルベンゼンと水と
を加える。有機相を分離し、水、10%の水酸化ナトリ
ウム溶液、そして水で連続的に洗い、乾燥し、ろ過し、
蒸発させる。残留物をヘキサンに溶かし、この溶液を室
温で一夜放置する。これをろ過し、ろ液を蒸発する。残
留物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩に変える
。この塩をろ過し、乾燥すると、プロピル4−(フエニ
ルアミノ)−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジン
カルボキシレートエタンジオエート、融点192.2℃
が得られる。260部のプロパノン酸無水物を93部の
4一(フエニルアミノ)−1−(フエニルメチル)−4
ービペリジンカルボン酸プロピルに、水浴中で冷却しな
がら、滴下する。
プロパンを滴下する。これが完了したとき、かきまぜを
室温で25時間続ける。ついで、メチルベンゼンと水と
を加える。有機相を分離し、水、10%の水酸化ナトリ
ウム溶液、そして水で連続的に洗い、乾燥し、ろ過し、
蒸発させる。残留物をヘキサンに溶かし、この溶液を室
温で一夜放置する。これをろ過し、ろ液を蒸発する。残
留物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩に変える
。この塩をろ過し、乾燥すると、プロピル4−(フエニ
ルアミノ)−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジン
カルボキシレートエタンジオエート、融点192.2℃
が得られる。260部のプロパノン酸無水物を93部の
4一(フエニルアミノ)−1−(フエニルメチル)−4
ービペリジンカルボン酸プロピルに、水浴中で冷却しな
がら、滴下する。
これが完結したとき、この全体をかきまぜ、6時間還流
する。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、水酸化
アンモニウムでアルキル化し、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発
する。残留物を石油エーテル中に溶かす。溶液をろ過し
、ろ液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に転化する。この塩をろ過し、2−プ
ロパノンとエタノールとの混合物(10:1容量比)か
ら結晶化すると、プロピル4−〔N−(1−オキソプロ
ピル)−N−フニニルアミノ〕−1−(フエニルメチル
)−4ーピペリジンカルボキシレートエタンジオエート
、融点169.7℃がえられる。93部のプロピル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシ
レートと160部のブタノールとの混合物を、常圧およ
び室温において、木炭に担持された10%パラジウム触
媒10部で水素化する。
する。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、水酸化
アンモニウムでアルキル化し、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発
する。残留物を石油エーテル中に溶かす。溶液をろ過し
、ろ液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に転化する。この塩をろ過し、2−プ
ロパノンとエタノールとの混合物(10:1容量比)か
ら結晶化すると、プロピル4−〔N−(1−オキソプロ
ピル)−N−フニニルアミノ〕−1−(フエニルメチル
)−4ーピペリジンカルボキシレートエタンジオエート
、融点169.7℃がえられる。93部のプロピル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシ
レートと160部のブタノールとの混合物を、常圧およ
び室温において、木炭に担持された10%パラジウム触
媒10部で水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてガス状アンモニアで飽和
したトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を
用い、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発させる。残留物を1,1″−オキシビスエタン中で
塩酸塩に変えると、プロピル4−〔N−(1−オキソプ
ロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカル
ボキシレート塩酸塩、融点173.3℃を生ずる。参考
例 7 21部の4−N−(N−アセチル−アニリノ)−1−ベ
ンジル一4−(エトキシ−カルボニル)ピペリジン、1
00部のエタノール、6部の濃塩酸溶液および10部の
蒸留水の混合物を、木炭に担持されたパラジウム触媒1
0部の存在で、常圧および40℃において水素化する。
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてガス状アンモニアで飽和
したトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を
用い、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発させる。残留物を1,1″−オキシビスエタン中で
塩酸塩に変えると、プロピル4−〔N−(1−オキソプ
ロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカル
ボキシレート塩酸塩、融点173.3℃を生ずる。参考
例 7 21部の4−N−(N−アセチル−アニリノ)−1−ベ
ンジル一4−(エトキシ−カルボニル)ピペリジン、1
00部のエタノール、6部の濃塩酸溶液および10部の
蒸留水の混合物を、木炭に担持されたパラジウム触媒1
0部の存在で、常圧および40℃において水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、水素化を停止する。木
炭をろ過し、ろ液を蒸発する。半固体を水に溶かす。水
溶液を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、トルエン
で抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、蒸発する。油状残留物を40部のジイソプロピル
エーテルに溶かす。O℃に冷却したのち、10.5部の
4−N−(N−アセチル−アニリノ)−4−(エトキシ
カルボニル)−ピペリジン、融点72.4〜73.8℃
が得られる。参考例 8660部の乾燥ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド中の98部の4−〔N−(3−メトキシ
フエニル)アミノ〕−1−フエニルメチル)−4−ピペ
リジンカルボン酸の溶液に、かきまぜながら、9.7部
の水素化ナトリウム78%分散吻を滴下する。
炭をろ過し、ろ液を蒸発する。半固体を水に溶かす。水
溶液を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、トルエン
で抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、蒸発する。油状残留物を40部のジイソプロピル
エーテルに溶かす。O℃に冷却したのち、10.5部の
4−N−(N−アセチル−アニリノ)−4−(エトキシ
カルボニル)−ピペリジン、融点72.4〜73.8℃
が得られる。参考例 8660部の乾燥ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド中の98部の4−〔N−(3−メトキシ
フエニル)アミノ〕−1−フエニルメチル)−4−ピペ
リジンカルボン酸の溶液に、かきまぜながら、9.7部
の水素化ナトリウム78%分散吻を滴下する。
この反応は発熱反応で温度は40℃に上がる。この溶液
を2時間かきまぜ、室温に冷却後、45部のヨードメタ
ンを滴下する。これが完結したとき、かきまぜを室温で
一夜続ける。360部のメチルベンゼンを加え、この混
合物を水洗する。
を2時間かきまぜ、室温に冷却後、45部のヨードメタ
ンを滴下する。これが完結したとき、かきまぜを室温で
一夜続ける。360部のメチルベンゼンを加え、この混
合物を水洗する。
有機相を分離し、連続して10%水酸化ナトリウム溶液
と水で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を
2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。こ
の塩をろ過し、エタノールから結晶化すると、メチル4
−〔N−(3−メトキシフエニノ(ハ)アミノ〕−1−
(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点182.5℃がえられる。参考
例 9 実施例8の刀法に従い、当量の適当な4−ピペリジンカ
ルボン酸とヨードメタンまたはヨードニタンとを使用す
ると、次の4−ピペリジンカルボキシレート酸付加塩が
えられる。
と水で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を
2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。こ
の塩をろ過し、エタノールから結晶化すると、メチル4
−〔N−(3−メトキシフエニノ(ハ)アミノ〕−1−
(フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点182.5℃がえられる。参考
例 9 実施例8の刀法に従い、当量の適当な4−ピペリジンカ
ルボン酸とヨードメタンまたはヨードニタンとを使用す
ると、次の4−ピペリジンカルボキシレート酸付加塩が
えられる。
メチル4−〔(4−メチルフエニル)アミノ〕一l−(
フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ
塩酸塩、融点213.4℃、メチル4−〔(4−フルオ
ロフエニル)アミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点1
68.6℃、メチル4−〔(4−メトキシフエニル)ア
ミノ〕一1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点177〜185℃
、および、 メチル1−(フエニルメチル)−4−〔3−(口フルオ
ロメチル)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩、融点120.4℃。
フエニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ
塩酸塩、融点213.4℃、メチル4−〔(4−フルオ
ロフエニル)アミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点1
68.6℃、メチル4−〔(4−メトキシフエニル)ア
ミノ〕一1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点177〜185℃
、および、 メチル1−(フエニルメチル)−4−〔3−(口フルオ
ロメチル)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩、融点120.4℃。
参考例 1075.7部の4−〔(4−フルオロフエニ
ル)アミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジ
ンカルボン酸を、489部の乾燥ヘキサメチルリン酸ト
リアミドに100℃に加熱しながら溶かす。
ル)アミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジ
ンカルボン酸を、489部の乾燥ヘキサメチルリン酸ト
リアミドに100℃に加熱しながら溶かす。
室温に冷却後、7.07部の78%の水素化ナトリウム
分散液を少しずつ加える。この反応は発熱反応で、温度
は40℃に上昇する。2時間かきまぜたのち、25.2
部のブロモエタンを加える。
分散液を少しずつ加える。この反応は発熱反応で、温度
は40℃に上昇する。2時間かきまぜたのち、25.2
部のブロモエタンを加える。
これが完結したのち、かきまぜを室温で一夜続ける。メ
チルベンゼンを加え、全体を水に注ぎ入れる。層分離を
したのち、水相をメチルベンゼンで抽出する。一緒にし
た有機相を10%の水酸化ナトリウム溶液、ついで水で
洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと5%メタノールとの混合物を用いて
、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発
する。油状残留物を1,1″−オキシビスエタンおよび
2−プロパノール中で塩酸塩に変える。塩をろ過し、エ
タノールから結晶化すると、乾燥後、61.4部のエチ
ル4−〔(4−フルオロフエニル)アミノ〕−1−(フ
エニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩
酸塩、融点219.8がえられる。参考例 11 32.5部のメチル4−(フエニルアミノ)−1−(フ
エニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレートと2
00部のメタノールとの混合物を、常圧および室温にお
いて、5部の木炭に担持された10%パラジウム触媒で
、水素化する。
チルベンゼンを加え、全体を水に注ぎ入れる。層分離を
したのち、水相をメチルベンゼンで抽出する。一緒にし
た有機相を10%の水酸化ナトリウム溶液、ついで水で
洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと5%メタノールとの混合物を用いて
、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発
する。油状残留物を1,1″−オキシビスエタンおよび
2−プロパノール中で塩酸塩に変える。塩をろ過し、エ
タノールから結晶化すると、乾燥後、61.4部のエチ
ル4−〔(4−フルオロフエニル)アミノ〕−1−(フ
エニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩
酸塩、融点219.8がえられる。参考例 11 32.5部のメチル4−(フエニルアミノ)−1−(フ
エニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシレートと2
00部のメタノールとの混合物を、常圧および室温にお
いて、5部の木炭に担持された10%パラジウム触媒で
、水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油状残留物は2,22−オキシビスプロパン
中でひつかくと固化する。生成物をろ過し、真空乾燥す
ると、20部(85%)のメチル4−(フエニルアミノ
)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点139.1
℃がえられる。参考例 12 実施例11の方法に従い、当量の適当な出発物を用い、
表示した溶媒中で水素化反応を行なうと、次の4−ピペ
リジンカルボキシレートとそれらの酸付加塩がえられる
。
蒸発する。油状残留物は2,22−オキシビスプロパン
中でひつかくと固化する。生成物をろ過し、真空乾燥す
ると、20部(85%)のメチル4−(フエニルアミノ
)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点139.1
℃がえられる。参考例 12 実施例11の方法に従い、当量の適当な出発物を用い、
表示した溶媒中で水素化反応を行なうと、次の4−ピペ
リジンカルボキシレートとそれらの酸付加塩がえられる
。
メタノールを溶媒として使用すると、次のものがえられ
る。メチル4−〔3−(トリフルオロメチル)フニニル
アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、融点98
.1℃、メチル4−〔(4−メトキシフエニル)アミノ
〕−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩酸塩、融点1
83.7℃、およびメチル4−〔(4−フルオロフエニ
ル)アミノ〕−4−ビペリジンカルボキシレート、融点
83.7℃。
る。メチル4−〔3−(トリフルオロメチル)フニニル
アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、融点98
.1℃、メチル4−〔(4−メトキシフエニル)アミノ
〕−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩酸塩、融点1
83.7℃、およびメチル4−〔(4−フルオロフエニ
ル)アミノ〕−4−ビペリジンカルボキシレート、融点
83.7℃。
工タノールを溶媒として用い、次のものがえられる。
メチル4−〔N−(3−メトキシフエニル)アミノ〕−
4−ピペリジンカルボキシレート、油状残留物として、
エチル4−〔(4−メチルフエニル)アミノ〕−4−ピ
ペリジンカルボキシレートセスキエタンジオエート、融
点168.1℃、およびエチル4−〔(4−フルオロフ
エニル)アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートニ
塩酸塩、融点18Z8℃。
4−ピペリジンカルボキシレート、油状残留物として、
エチル4−〔(4−メチルフエニル)アミノ〕−4−ピ
ペリジンカルボキシレートセスキエタンジオエート、融
点168.1℃、およびエチル4−〔(4−フルオロフ
エニル)アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートニ
塩酸塩、融点18Z8℃。
酢酸を溶媒として用いて、次のものがえられる。
エチル4−アニリノイソニペコテート、融点121.8
℃o参考例 13 18.5部の2−ブロモプロパン、25部のエチル4−
(フエニルアミノ)−4−ビペリジンカルボキシレート
、25部の炭酸ナトリウム、1部のヨウ化カリウムおよ
び400部の4−メチル−2―ペンタノンの混合物を、
60分間かきまぜ、還流する。
℃o参考例 13 18.5部の2−ブロモプロパン、25部のエチル4−
(フエニルアミノ)−4−ビペリジンカルボキシレート
、25部の炭酸ナトリウム、1部のヨウ化カリウムおよ
び400部の4−メチル−2―ペンタノンの混合物を、
60分間かきまぜ、還流する。
反応混合物を冷却し、水洗する。有機相を分離し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を2,2′−オキシビス
プロパンおよび2−プロパノール中で塩酸塩に変える。
この塩をろ過し、エタノールと2,Z−オキシビスプロ
パンとの混合物から結晶化すると、20.9部(55%
)のエチル1−(1−メチルエチル)−4−(フエニル
アミノ)−4−ピペリジンカルボキシレート、二塩酸塩
、水和物、融点148.6℃がえらばれる。参考例 1
4実施例13の力法に従い、当量の適当な出発物質を使
用すると、次の化合物が遊離塩基の形で、あるいは適当
な酸による処理後酸付加塩の形で、えられる。
し、ろ過し、蒸発する。残留物を2,2′−オキシビス
プロパンおよび2−プロパノール中で塩酸塩に変える。
この塩をろ過し、エタノールと2,Z−オキシビスプロ
パンとの混合物から結晶化すると、20.9部(55%
)のエチル1−(1−メチルエチル)−4−(フエニル
アミノ)−4−ピペリジンカルボキシレート、二塩酸塩
、水和物、融点148.6℃がえらばれる。参考例 1
4実施例13の力法に従い、当量の適当な出発物質を使
用すると、次の化合物が遊離塩基の形で、あるいは適当
な酸による処理後酸付加塩の形で、えられる。
メチル1−(1−メチルエチル)−4−(フエニルアミ
ノ)−4−ピペリジンカルボキシレート[ラ鮪_塩半水和
物、融点168.7℃、およびメチル4−〔(3−メト
キシフエニル)アミノ〕−1−(2−プロペニル)−4
−ピペリジンカルボキシレート、油状残留物として。
ノ)−4−ピペリジンカルボキシレート[ラ鮪_塩半水和
物、融点168.7℃、およびメチル4−〔(3−メト
キシフエニル)アミノ〕−1−(2−プロペニル)−4
−ピペリジンカルボキシレート、油状残留物として。
参考例 15
28.7部の(2−ブロモエチル)ベンゼン、34.7
部のエチル4−アニリノイソニペコテート、25部のN
,N−ジエチルエタンアミンおよび162部のN,N−
ジメチルアセトアミドの混合物を、75〜80℃で2時
間30分かきまぜる。
部のエチル4−アニリノイソニペコテート、25部のN
,N−ジエチルエタンアミンおよび162部のN,N−
ジメチルアセトアミドの混合物を、75〜80℃で2時
間30分かきまぜる。
この反応混合物を1000部の水に注ぎ入れ、生成物を
210部の1,1′−オキシビスエタンで3回抽出する
。一緒にした抽出液を200部の水で2回洗い、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタン
と2%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純
粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留
物を2,22−オキシビスプロパンから結晶化させると
、工チル4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニル
エチル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点65
℃がえられる。参考例 16 実施例15の方法に従い、当量の適切な出発物質を用い
ると、次の化合物が遊離塩基の形で、あるいは適当な酸
による処理後酸付加塩の形で、えられる。
210部の1,1′−オキシビスエタンで3回抽出する
。一緒にした抽出液を200部の水で2回洗い、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタン
と2%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純
粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留
物を2,22−オキシビスプロパンから結晶化させると
、工チル4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニル
エチル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点65
℃がえられる。参考例 16 実施例15の方法に従い、当量の適切な出発物質を用い
ると、次の化合物が遊離塩基の形で、あるいは適当な酸
による処理後酸付加塩の形で、えられる。
メチル4−〔N−(3−メトキシフエニル)アミノ〕−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキ
シレートエタンジオエート、融点184.7℃、メチル
4−〔(4−フルオロフエニル)アミノ〕一1−(2−
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート、融点204.3℃、エチル4−〔(4
−メチルフエニル)アミノ〕一1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩酸塩、融点
187.6℃・メチル4−〔(4−メトキシフエニル)
アミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレートニ塩酸塩、融点186.9℃、メチ
ル1−(2−フエニルエチル)−4−〔3一(トリフル
オロメチル)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボ
キシレート塩酸塩、融点210.1℃、およびエチル4
−〔(4−フルオロフエニル)アミノ]一1−(2−フ
エニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩
酸塩、融点185.6ジC0参考例 1719部の4−
N−アニリノ−1−ベンジル一4−カルボキシピペリジ
ンニ塩酸塩、14.4部の硫酸および64部のエタノー
ルの混合物をかきまぜ、16時間還流する。
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキ
シレートエタンジオエート、融点184.7℃、メチル
4−〔(4−フルオロフエニル)アミノ〕一1−(2−
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート、融点204.3℃、エチル4−〔(4
−メチルフエニル)アミノ〕一1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩酸塩、融点
187.6℃・メチル4−〔(4−メトキシフエニル)
アミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレートニ塩酸塩、融点186.9℃、メチ
ル1−(2−フエニルエチル)−4−〔3一(トリフル
オロメチル)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボ
キシレート塩酸塩、融点210.1℃、およびエチル4
−〔(4−フルオロフエニル)アミノ]一1−(2−フ
エニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートニ塩
酸塩、融点185.6ジC0参考例 1719部の4−
N−アニリノ−1−ベンジル一4−カルボキシピペリジ
ンニ塩酸塩、14.4部の硫酸および64部のエタノー
ルの混合物をかきまぜ、16時間還流する。
溶媒をデカントする。残留物を水に溶かす。水浴液を水
酸化アンモニウムでアルカリ性とし、トルエンとジイソ
プロピルエーテルとの混合物で抽出する。一緒にした有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する
。油状残留物を200部のジイソプロピルエーテル中に
溶かし、ガス状塩化水素を溶液中に導人する。沈殿した
塩酸塩をろ過し、2−プロパノールで洗い、再びろ過し
、乾燥すると、11.5部の4−Nーアニリノ−1−ベ
ンジル一4−(エトキシ−カルボニル)−ピペリジンニ
塩酸塩、融点212〜214.4℃がえられる。640
部の乾燥ベンゼン中の101.4部のエチル4−アニリ
ノ−1−ベンジル一4−ピペリジンカルボキシレートの
溶液をかきまぜかつ還流しながら、これに160部の乾
燥ベンゼン中の172部のジヒドロ−ビス(2−メトキ
シエトキシ)アルミン酸ナトリウムのベンゼン70%溶
液を滴下する。
酸化アンモニウムでアルカリ性とし、トルエンとジイソ
プロピルエーテルとの混合物で抽出する。一緒にした有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する
。油状残留物を200部のジイソプロピルエーテル中に
溶かし、ガス状塩化水素を溶液中に導人する。沈殿した
塩酸塩をろ過し、2−プロパノールで洗い、再びろ過し
、乾燥すると、11.5部の4−Nーアニリノ−1−ベ
ンジル一4−(エトキシ−カルボニル)−ピペリジンニ
塩酸塩、融点212〜214.4℃がえられる。640
部の乾燥ベンゼン中の101.4部のエチル4−アニリ
ノ−1−ベンジル一4−ピペリジンカルボキシレートの
溶液をかきまぜかつ還流しながら、これに160部の乾
燥ベンゼン中の172部のジヒドロ−ビス(2−メトキ
シエトキシ)アルミン酸ナトリウムのベンゼン70%溶
液を滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを80℃で2時間30分
間続ける。この反応混合物を冷却し、氷水上に注ぎ、水
酸化ナトリウム溶液でアルキル化し、生成物をベンゼン
で抽出する。抽出液を水で2回洗い、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。残留物を2−プロパノールとエーテル中で塩
酸塩に変える。この塩をろ過し、2−プロパノール中で
ふつとうさせ、冷却後、生成物をろ過する。これをアセ
トニトリル中で1回ふつとうさせ、この塩を冷却後再び
ろ過する。ふつうの方法で遊離塩基を遊離させる。エー
テルで抽出後;抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発すると、
4−アニリノ−1−ベンジル一4−ピペリジンメタノー
ルが油状残留物として生成する。参考例 18 11部の4−アニリノ−1−ベンジル一4−ピペリジン
メタノールと60部のヘキサメチルリン酸トリアミドと
の混合物をかきまぜながら、これに1部の水素化ナトリ
ウム78%分散液を室温で滴下する。
間続ける。この反応混合物を冷却し、氷水上に注ぎ、水
酸化ナトリウム溶液でアルキル化し、生成物をベンゼン
で抽出する。抽出液を水で2回洗い、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。残留物を2−プロパノールとエーテル中で塩
酸塩に変える。この塩をろ過し、2−プロパノール中で
ふつとうさせ、冷却後、生成物をろ過する。これをアセ
トニトリル中で1回ふつとうさせ、この塩を冷却後再び
ろ過する。ふつうの方法で遊離塩基を遊離させる。エー
テルで抽出後;抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発すると、
4−アニリノ−1−ベンジル一4−ピペリジンメタノー
ルが油状残留物として生成する。参考例 18 11部の4−アニリノ−1−ベンジル一4−ピペリジン
メタノールと60部のヘキサメチルリン酸トリアミドと
の混合物をかきまぜながら、これに1部の水素化ナトリ
ウム78%分散液を室温で滴下する。
室温で2時間かきまぜたのち、4.8部のヨードメタン
を滴下する。これが完了したとき、室温においてかきま
ぜを一夜つづける。この反応混合物を水に注ぎ人れ、生
成物をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてガス状アンモニ
アで飽和したトリクロロメタンと3%のメタノールとの
混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め
、溶離液を蒸発する。油状残留物を1,V−オキシビス
エタンと2−プロパノール中で塩酸塩に変える。この塩
をろ過し、乾燥すると、4一(メトキシメチル)−N−
フエニル一1−(フニニルメチル)−4−ピペリジンア
ミンニ塩酸塩、融点240.5℃がえられる。参考例
19 実施例18の方法に従い、当量の適当なヨードアルカン
を使用すると、次の化合物がえられる。
を滴下する。これが完了したとき、室温においてかきま
ぜを一夜つづける。この反応混合物を水に注ぎ人れ、生
成物をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてガス状アンモニ
アで飽和したトリクロロメタンと3%のメタノールとの
混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め
、溶離液を蒸発する。油状残留物を1,V−オキシビス
エタンと2−プロパノール中で塩酸塩に変える。この塩
をろ過し、乾燥すると、4一(メトキシメチル)−N−
フエニル一1−(フニニルメチル)−4−ピペリジンア
ミンニ塩酸塩、融点240.5℃がえられる。参考例
19 実施例18の方法に従い、当量の適当なヨードアルカン
を使用すると、次の化合物がえられる。
4−(エトキシメチル)−N−フエニル一1−(フエニ
ルメチル)−4−ピペリジンアミンニ塩酸塩、融点23
8.4℃、およびN−フエニル一1−(フエニルメチル
)−4−(プロポキシメチル)−4−ピペリジンアミン
ニ塩酸塩、融点220.2℃。
ルメチル)−4−ピペリジンアミンニ塩酸塩、融点23
8.4℃、およびN−フエニル一1−(フエニルメチル
)−4−(プロポキシメチル)−4−ピペリジンアミン
ニ塩酸塩、融点220.2℃。
参考例 20
7部の4−(メトキシメチル)−N−フエニル一1−(
フエニルメチル)−4−ピペリジンアミンと15部のプ
ロパノン酸無水物との混合物を6時間かきまぜ、還流す
る。
フエニルメチル)−4−ピペリジンアミンと15部のプ
ロパノン酸無水物との混合物を6時間かきまぜ、還流す
る。
冷却後、反応混合物を氷水上に注ぎ、水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油状残留
物を1,1′−オキシビスエタンおよび2−プロパノー
ル中でエタンジオエート塩に変える。この粘着性の塩を
2−プロパノン中ですりつぶす。この生成物をろ過し、
96部のアセトニトリルから結晶化すると、N−〔4−
(メトキシメチル)−1一(フエニルメチル)−4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドエタンジオ
エート、融点191.2℃がえられる。参考例 21 実施例20の方法に従い、当量の適切な出発物質を使用
すると、次の生成物がえられる。
ムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油状残留
物を1,1′−オキシビスエタンおよび2−プロパノー
ル中でエタンジオエート塩に変える。この粘着性の塩を
2−プロパノン中ですりつぶす。この生成物をろ過し、
96部のアセトニトリルから結晶化すると、N−〔4−
(メトキシメチル)−1一(フエニルメチル)−4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドエタンジオ
エート、融点191.2℃がえられる。参考例 21 実施例20の方法に従い、当量の適切な出発物質を使用
すると、次の生成物がえられる。
N−〔4−(エトキシメチル)−1−(フエニルメチル
)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド
エタンジオエート、融点181.2℃、およびN−フエ
ニル一N−〔1−(フエニルメチノ(へ)−4−(プロ
ポキシメチル)−4−ピペリジニル〕ープロパンアミド
エタンジオエート、融点180.3℃参考例 22 52部のN−〔4−(メトキシメチル)−1−(フエニ
ルメチル)−4−ピペリジニル〕−N一フエニルプロパ
ンアミドと200部の酢酸との混合物を、常圧および室
温において、木炭に担持された10%パラジウム触媒3
部を用いて、水素化する。
)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド
エタンジオエート、融点181.2℃、およびN−フエ
ニル一N−〔1−(フエニルメチノ(へ)−4−(プロ
ポキシメチル)−4−ピペリジニル〕ープロパンアミド
エタンジオエート、融点180.3℃参考例 22 52部のN−〔4−(メトキシメチル)−1−(フエニ
ルメチル)−4−ピペリジニル〕−N一フエニルプロパ
ンアミドと200部の酢酸との混合物を、常圧および室
温において、木炭に担持された10%パラジウム触媒3
部を用いて、水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。残留物を水中にとり、冷却し、水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタン
で抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
ると、N−〔4−(メトキシメチル)−4−ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミドが油状残留物として
えられる。参考例 23 実施例22の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次のものがえられる。
蒸発する。残留物を水中にとり、冷却し、水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタン
で抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
ると、N−〔4−(メトキシメチル)−4−ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミドが油状残留物として
えられる。参考例 23 実施例22の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次のものがえられる。
N−〔4−(エトキシメチル)−4−ピペリジニル〕−
N−フエニルプロパンアミド、油状残留物として、およ
びN−フエニル一N−〔4−(プロポキシメチル)−4
−ピペリジニル〕プロパンアミドエタンジオエート、融
点18『CO参考例 24 90部のベンゼン中の32部の4−アニリノ−1−ベン
ジル一4−ピペリジンメタノールの溶液に、0.2部の
N,N,N−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロ
ライドと150部の水酸化ナトリウム溶液BO%を加え
る。
N−フエニルプロパンアミド、油状残留物として、およ
びN−フエニル一N−〔4−(プロポキシメチル)−4
−ピペリジニル〕プロパンアミドエタンジオエート、融
点18『CO参考例 24 90部のベンゼン中の32部の4−アニリノ−1−ベン
ジル一4−ピペリジンメタノールの溶液に、0.2部の
N,N,N−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロ
ライドと150部の水酸化ナトリウム溶液BO%を加え
る。
はげしくかきまぜたのち、30BC以下において10.
9部の硫酸ジメチルを滴下する。これが完了したとき、
かきまぜを室温でまず2時間30分間続け、さらに第2
部分の2.6部の硫酸ジメチルを加えたのち、1時間3
0分間続ける。この反応混合物を氷水中で冷却し、20
0部の水を加える。有機相を分離し、水相をベンゼンで
抽出する。一緒にした有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてアンモニアで飽和したトリ
クロロメタンと3%のメタノールとの混合物を用いて、
精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発す
ると、4−(メトキシメチル)−N−フエニル一1−(
フエニルメチル)−4−ピペリジンアミンが残留物とし
て得られる。10部の4−(メト午ジメチル)−N−フ
エニル一1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンアミ
ンと200部の酢酸との混合物を、常圧および室温にお
いて、木炭に担持した10%パラジウム触媒2部で、水
素化する。
9部の硫酸ジメチルを滴下する。これが完了したとき、
かきまぜを室温でまず2時間30分間続け、さらに第2
部分の2.6部の硫酸ジメチルを加えたのち、1時間3
0分間続ける。この反応混合物を氷水中で冷却し、20
0部の水を加える。有機相を分離し、水相をベンゼンで
抽出する。一緒にした有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてアンモニアで飽和したトリ
クロロメタンと3%のメタノールとの混合物を用いて、
精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発す
ると、4−(メトキシメチル)−N−フエニル一1−(
フエニルメチル)−4−ピペリジンアミンが残留物とし
て得られる。10部の4−(メト午ジメチル)−N−フ
エニル一1−(フエニルメチル)−4−ピペリジンアミ
ンと200部の酢酸との混合物を、常圧および室温にお
いて、木炭に担持した10%パラジウム触媒2部で、水
素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油伏残留物を水に溶かし、冷却し、水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸
発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてガス状アンモニアで飽和し
たトリクロロメタンと10%のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発させると、4一(メトキシメチル)−N−フエニ
ル一4−ピペリジンアミンが油状残留物としてえられる
。2部の2−ブロモエチルベンゼン、2.2部の4一(
メトキシメチル)−N−フエニル一4−ピペリジンアミ
ン、0.1部のヨウ化カリウム、1.6部の炭酸ナトリ
ウムおよび48部の4−メチル−2ーペンタノンの混合
物を、水分離器を用いて、一週間かきまぜ、還流する。
蒸発する。油伏残留物を水に溶かし、冷却し、水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸
発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてガス状アンモニアで飽和し
たトリクロロメタンと10%のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発させると、4一(メトキシメチル)−N−フエニ
ル一4−ピペリジンアミンが油状残留物としてえられる
。2部の2−ブロモエチルベンゼン、2.2部の4一(
メトキシメチル)−N−フエニル一4−ピペリジンアミ
ン、0.1部のヨウ化カリウム、1.6部の炭酸ナトリ
ウムおよび48部の4−メチル−2ーペンタノンの混合
物を、水分離器を用いて、一週間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を水に注ぎ入れ、有機相を分離し、水洗
し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を1,1−
オキシビスエタンおよび2−プロパノール中で塩酸塩に
変える。この塩をろ過し、1,1゛−オキシビスエタン
から結晶化し(活性木炭)、再びろ過し、真空乾燥する
と、4−(メトキシメチル)−N−フエニル一1−(2
−フエニルエチル)−4−ピペリジンアミンニ塩酸塩、
融点221.4℃がえられる。参考例 2510部の2
−プロモプロパン、9部の4−(メトキシメチル)−N
−フエニル一4−ピペリジンアミン、4.9部のN,N
−ジエチルエタンアミンおよび72部のN,N−ジメチ
ルアセトアミドの混合物を、10.25時間かきまぜ、
還流する。
し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を1,1−
オキシビスエタンおよび2−プロパノール中で塩酸塩に
変える。この塩をろ過し、1,1゛−オキシビスエタン
から結晶化し(活性木炭)、再びろ過し、真空乾燥する
と、4−(メトキシメチル)−N−フエニル一1−(2
−フエニルエチル)−4−ピペリジンアミンニ塩酸塩、
融点221.4℃がえられる。参考例 2510部の2
−プロモプロパン、9部の4−(メトキシメチル)−N
−フエニル一4−ピペリジンアミン、4.9部のN,N
−ジエチルエタンアミンおよび72部のN,N−ジメチ
ルアセトアミドの混合物を、10.25時間かきまぜ、
還流する。
冷却後、生成したN,N−ジエチルエタンアミン臭化水
素酸塩をろ過し、このろ液を水で希釈する。生成物をメ
チルベンゼンで抽出する。抽出液を水でよく洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンとメタノールとの混合物(90:10)を用いて、精
製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する
と、5.7部(42.60!))の4−(メトキシメチ
ル)一1−(1−メチルエチル)−N−フエニル一4−
ピペリジンアミンが油状残留物としてえられる。参考例
26102部の4−オキソ一1−(2−フエニルーエ
チル)−ピペリジン、47部のアニリンおよび350部
の酢酸の混合物に、35〜45℃において、100部の
水中の36部のシアン化カリウムの溶液を滴下する(発
熱反応)。
素酸塩をろ過し、このろ液を水で希釈する。生成物をメ
チルベンゼンで抽出する。抽出液を水でよく洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンとメタノールとの混合物(90:10)を用いて、精
製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する
と、5.7部(42.60!))の4−(メトキシメチ
ル)一1−(1−メチルエチル)−N−フエニル一4−
ピペリジンアミンが油状残留物としてえられる。参考例
26102部の4−オキソ一1−(2−フエニルーエ
チル)−ピペリジン、47部のアニリンおよび350部
の酢酸の混合物に、35〜45℃において、100部の
水中の36部のシアン化カリウムの溶液を滴下する(発
熱反応)。
添加完了後、冷却浴を除き、全体を室温で20時間かき
まぜる。この反応混合物を650部の水酸化アンモニウ
ム中に注ぎ、500部の砕氷を加える。この混合物をク
ロロホルムで抽出する。有機抽出液を炭酸カリウム上で
乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物(固体)をジイソプ
ロピルエーテル中ですりつぶす。室温に保持したのち、
4−アニリノ−4−シアノ−1−(2−フエニルエチル
)−ピペリジン、融点120〜121℃がえられる。4
500部の硫酸に710部の4−(フエニルアミノ)−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカーボニ
トリルを加え、同時に温度を25℃以下に保つ。
まぜる。この反応混合物を650部の水酸化アンモニウ
ム中に注ぎ、500部の砕氷を加える。この混合物をク
ロロホルムで抽出する。有機抽出液を炭酸カリウム上で
乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物(固体)をジイソプ
ロピルエーテル中ですりつぶす。室温に保持したのち、
4−アニリノ−4−シアノ−1−(2−フエニルエチル
)−ピペリジン、融点120〜121℃がえられる。4
500部の硫酸に710部の4−(フエニルアミノ)−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカーボニ
トリルを加え、同時に温度を25℃以下に保つ。
これが完了したとき、かきまぜを室温で一夜続ける。こ
の反応混合物を10,000部砕氷と3,600部の水
酸化アンモニウムとの混合物に注ぐ。
の反応混合物を10,000部砕氷と3,600部の水
酸化アンモニウムとの混合物に注ぐ。
生成物をトリクロロメタン(7500部)で抽出する。
抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を140部
の2,25−オキシビスプロパン中でかきまぜる。生成
物をろ過し、乾燥すると、4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシ
アミド、融点182,5℃がえられる。105部の4−
(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4
−ピペリジンカルボキシアミド、537部の水酸化カリ
ウムおよび275部の1,2−エタンジオールの混合物
を20時間かきまぜ、還流する。
抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を140部
の2,25−オキシビスプロパン中でかきまぜる。生成
物をろ過し、乾燥すると、4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシ
アミド、融点182,5℃がえられる。105部の4−
(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4
−ピペリジンカルボキシアミド、537部の水酸化カリ
ウムおよび275部の1,2−エタンジオールの混合物
を20時間かきまぜ、還流する。
冷却後、この反応混合物を1000部の水に注ぎ、全体
をヒフロ(HyflO)上でろ過する。ろ液を塩酸溶液
で強く酸性にして、形成した沈殿を溶液中に入れる。こ
の溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で強くアルカリ性にし
(発熱反応)、温たかいうちにろ過する。ナトリウム塩
0dをろ液から結晶化する。
をヒフロ(HyflO)上でろ過する。ろ液を塩酸溶液
で強く酸性にして、形成した沈殿を溶液中に入れる。こ
の溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で強くアルカリ性にし
(発熱反応)、温たかいうちにろ過する。ナトリウム塩
0dをろ液から結晶化する。
これをろ過し、水から結晶化すると、4−(フエニルア
ミノ)−1−(2−フエニルエチル)4−ピペリジンカ
ルボン酸、ナトリウム塩、融点+300℃(分解)がえ
られる。参考例 27 28.4部のヨードメタン中の62.3部の4一(フエ
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)一4−ピペ
リジンカルボン酸、ナトリウム塩の溶液をかきまぜ、1
00℃に加熱する。
ミノ)−1−(2−フエニルエチル)4−ピペリジンカ
ルボン酸、ナトリウム塩、融点+300℃(分解)がえ
られる。参考例 27 28.4部のヨードメタン中の62.3部の4一(フエ
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)一4−ピペ
リジンカルボン酸、ナトリウム塩の溶液をかきまぜ、1
00℃に加熱する。
10℃に冷却後、340部のヘキサメチルリン酸トリア
ミドを滴下する(多少発熱反応)。
ミドを滴下する(多少発熱反応)。
これが完了したのち、かきまぜを室温で24時間つづけ
る。反応混合物を水(800部)に注ぎ、この生成物を
メチルベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。油状残留物は、2,2″−オキシビ
スプロパン中ですりつぶすと、固化する。生成物をろ過
し、2,22−オキシビスプロパンから結晶すると、メ
チル4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルメチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点94.9
℃がえられる。参考例 28実施例27の方法に従い、
ヨードメタンの代わりに、それぞれ当量のヨードエタン
、2−プロモプロパン、3−ブロモ−1−プロパンおよ
び(クロロメチル)ベンゼンを用いる吉、次の化合物が
えられる。
る。反応混合物を水(800部)に注ぎ、この生成物を
メチルベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。油状残留物は、2,2″−オキシビ
スプロパン中ですりつぶすと、固化する。生成物をろ過
し、2,22−オキシビスプロパンから結晶すると、メ
チル4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルメチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点94.9
℃がえられる。参考例 28実施例27の方法に従い、
ヨードメタンの代わりに、それぞれ当量のヨードエタン
、2−プロモプロパン、3−ブロモ−1−プロパンおよ
び(クロロメチル)ベンゼンを用いる吉、次の化合物が
えられる。
エチル4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点65.
4℃、1−メチルエチル4−(フエニルアミノ)−1一
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレ
ート、融点78.5℃、2−プロペニル4−(フエニル
アミノ)−1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレート、融点57,2℃、およびフエニル
メチル4−(フエニルアミノ)−1一(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点76.
7℃。
チル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点65.
4℃、1−メチルエチル4−(フエニルアミノ)−1一
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレ
ート、融点78.5℃、2−プロペニル4−(フエニル
アミノ)−1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレート、融点57,2℃、およびフエニル
メチル4−(フエニルアミノ)−1一(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点76.
7℃。
参考例 29
300部の氷酢酸に86部のメチル3−メチル−4−オ
キソ一1−ピペリジンカルボキシレートと51.12部
のアニリンを滴下し、その間温度を30℃以下に保つ。
キソ一1−ピペリジンカルボキシレートと51.12部
のアニリンを滴下し、その間温度を30℃以下に保つ。
ついで、最少量の水中の39部のシアン化カリウムの溶
液を滴下する(温度を25℃以下に保つ)。これが完了
したとき、全体を室温で一週間かきまぜる。沈殿した生
成物をろ過し、水中にけん濁し、(多少)アルカリ性に
する。生成物を再びろ過し、乾燥すると、メチル4−ア
ニリノ−4−シアノ−3−ピペコリン一1−カルボキシ
レート、融点96.4〜129.2℃(分解)がえられ
る。920部の濃硫酸溶液に、250部のメチル4−ア
ニリノ−4−シアノ−3−ピペコリン一1ーカルボキシ
レートを少しづつ(急速に)加え、その間氷水で温度を
25℃以下に保つ。
液を滴下する(温度を25℃以下に保つ)。これが完了
したとき、全体を室温で一週間かきまぜる。沈殿した生
成物をろ過し、水中にけん濁し、(多少)アルカリ性に
する。生成物を再びろ過し、乾燥すると、メチル4−ア
ニリノ−4−シアノ−3−ピペコリン一1−カルボキシ
レート、融点96.4〜129.2℃(分解)がえられ
る。920部の濃硫酸溶液に、250部のメチル4−ア
ニリノ−4−シアノ−3−ピペコリン一1ーカルボキシ
レートを少しづつ(急速に)加え、その間氷水で温度を
25℃以下に保つ。
これが完了したとき、全体を50℃でまず5時間かきま
ぜ、っいで室温で一夜かきまぜる。反応混合物を砕氷上
に注ぎ、水酸化アンモニウムでアルカリ性にする(温度
<30℃)。生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽
出液を希水酸化アンモニウム溶液で、ついで水で連続し
て洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油伏残留物を20
0部の2−プロパノールから結晶化すると、85部のシ
スおよびトランス異性体の混合物が生ずる。これをろ過
し、静置する。ろ液を蒸発する。この残留物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィ一により、溶離液として
トリクロロメタンと2%メタノールとの混合物およびト
リクロロメタンと5%メタノールとの混合物を連続して
用いて、精製する。このようにしてえられたフラクシヨ
ンを集め、廃棄する。トリクロロメタンと10%メタノ
ールとの混合物で溶離後集めたフラクシヨンを蒸発する
。この残留物をアセトニトリルから結晶すると、第1の
フラクシヨンのシスメチル4−(アミノカルボニル)−
3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−ピペリジン
カルボキシレート、融点180℃がえられる。静置した
(上を参照)シスおよびトランスの異性体混合物を、6
40部の2−プロパノールから再結晶する。沈殿のトラ
ンスメチル−4−アニリノ−4−カルバモイル− 3
−ピペコリン一1−カルボキシレートをろ過する。ろ液
を蒸発し、残留物をアセトニトリルから結晶すると、第
2のフラクシヨンのシスメチル4−(アミノカルボニル
)−3−メチル−4−(フエニルアミノ)−l−ピペリ
ジンカルボキシレート、融点178.3℃がえられる。
30.6部のシスメチル4−(アミノカルボニル)一3
−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−ピペリジンカ
ルボキシレート、58.8部の水酸化カリウムおよび2
70部の2−プロパノールの混合物を4時間かきまぜ、
還流する。
ぜ、っいで室温で一夜かきまぜる。反応混合物を砕氷上
に注ぎ、水酸化アンモニウムでアルカリ性にする(温度
<30℃)。生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽
出液を希水酸化アンモニウム溶液で、ついで水で連続し
て洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油伏残留物を20
0部の2−プロパノールから結晶化すると、85部のシ
スおよびトランス異性体の混合物が生ずる。これをろ過
し、静置する。ろ液を蒸発する。この残留物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィ一により、溶離液として
トリクロロメタンと2%メタノールとの混合物およびト
リクロロメタンと5%メタノールとの混合物を連続して
用いて、精製する。このようにしてえられたフラクシヨ
ンを集め、廃棄する。トリクロロメタンと10%メタノ
ールとの混合物で溶離後集めたフラクシヨンを蒸発する
。この残留物をアセトニトリルから結晶すると、第1の
フラクシヨンのシスメチル4−(アミノカルボニル)−
3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−ピペリジン
カルボキシレート、融点180℃がえられる。静置した
(上を参照)シスおよびトランスの異性体混合物を、6
40部の2−プロパノールから再結晶する。沈殿のトラ
ンスメチル−4−アニリノ−4−カルバモイル− 3
−ピペコリン一1−カルボキシレートをろ過する。ろ液
を蒸発し、残留物をアセトニトリルから結晶すると、第
2のフラクシヨンのシスメチル4−(アミノカルボニル
)−3−メチル−4−(フエニルアミノ)−l−ピペリ
ジンカルボキシレート、融点178.3℃がえられる。
30.6部のシスメチル4−(アミノカルボニル)一3
−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−ピペリジンカ
ルボキシレート、58.8部の水酸化カリウムおよび2
70部の2−プロパノールの混合物を4時間かきまぜ、
還流する。
反応混合物を蒸発させ、400部の水を残留物に加える
。この混合物をさらに蒸発させて、すべてのこん跡量の
2−プロパノールを除去する。沈殿生成物をろ過し、3
000部のトリクロロメタンと−緒に振る。溶解しない
生成物をろ過し、乾燥すると、第1のフラクシヨンのシ
ス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジ
ンカルボキシアミド、融点220℃がえられる。母液を
水洗し、乾燥し、ろ過し、真空蒸発すると、第2のフラ
クシヨンのヱ7.3−メチル−4−(フエニルアミノ)
−4−ピペリジンカルボキシアミド、融点±220℃が
えられる。20.5部の(2−プロモエチル)ベンゼン
、23.3部のシス3−メチル−4−(フエニルアミノ
)−4−ピペリジンカルボキシアミド、175部のN,
N−ジエチルエタンアミンおよび105部のジメチルア
セトアミドの混合物を75℃で4時間30分間かきまぜ
る。
。この混合物をさらに蒸発させて、すべてのこん跡量の
2−プロパノールを除去する。沈殿生成物をろ過し、3
000部のトリクロロメタンと−緒に振る。溶解しない
生成物をろ過し、乾燥すると、第1のフラクシヨンのシ
ス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジ
ンカルボキシアミド、融点220℃がえられる。母液を
水洗し、乾燥し、ろ過し、真空蒸発すると、第2のフラ
クシヨンのヱ7.3−メチル−4−(フエニルアミノ)
−4−ピペリジンカルボキシアミド、融点±220℃が
えられる。20.5部の(2−プロモエチル)ベンゼン
、23.3部のシス3−メチル−4−(フエニルアミノ
)−4−ピペリジンカルボキシアミド、175部のN,
N−ジエチルエタンアミンおよび105部のジメチルア
セトアミドの混合物を75℃で4時間30分間かきまぜ
る。
この反応混合物を冷却し、750部の水に注ぎ入れる。
生成した沈殿をろ過し、トリクロロメタン中に溶かす。
この溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸留させる。
残留物を2,2’−オキシビスプロパン中にけん濁する
。粗生成物をろ過し、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フイ一により溶離としてトリクロロメタンと5%メタノ
ールとの混合物を用いて、精製する。純粋にフラクシヨ
ンを集め、溶離液を蒸発させると、シス3−メチル−4
−(フエニルアミノ)−1−( 2 −フエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボキシアミド、融点187.8
℃がえられる。17.5部のシス3−メチル−4−(フ
エニルアミノ)−1−( 2 −フエニルエチル)−4
−ピペリジンカルボキシアミド、14.3部の水酸化カ
リウムおよび74部の1,2−エタンジオールの混合物
を、油浴中で220〜230℃において40時間かきま
ぜ、還流する。
生成した沈殿をろ過し、トリクロロメタン中に溶かす。
この溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸留させる。
残留物を2,2’−オキシビスプロパン中にけん濁する
。粗生成物をろ過し、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フイ一により溶離としてトリクロロメタンと5%メタノ
ールとの混合物を用いて、精製する。純粋にフラクシヨ
ンを集め、溶離液を蒸発させると、シス3−メチル−4
−(フエニルアミノ)−1−( 2 −フエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボキシアミド、融点187.8
℃がえられる。17.5部のシス3−メチル−4−(フ
エニルアミノ)−1−( 2 −フエニルエチル)−4
−ピペリジンカルボキシアミド、14.3部の水酸化カ
リウムおよび74部の1,2−エタンジオールの混合物
を、油浴中で220〜230℃において40時間かきま
ぜ、還流する。
この反応混合物を冷却し、430部の水に注ぎ入れる。
この混合物をろ過し、ろ液を濃塩酸溶液で酸性にする。
全体を濃水酸化ナトリウム溶液で強くアルカリ性にする
。生成した油を分離し、水中に溶かす。この溶液を濃水
酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性とすると、油が沈殿
する。水相と油を1,1″−オキシビスエタンで洗う。
水相を分離し、さらに濃水酸化ナトリウム溶液で飽和す
る。沈殿した生成物をろ過し、フイルタ一上で2−プロ
パノンと1,15−オキシビスエタンで洗い、80℃で
真空乾燥すると、シス3−メチル−4−(フエニルアミ
ノ)」1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボン酸ナトリウム塩、水和物がえられる。12.8部
のシス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2
−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリ
ウム塩を、60〜70℃において87部のヘキサメチル
リン酸トリアミド中に溶かす。
この混合物をろ過し、ろ液を濃塩酸溶液で酸性にする。
全体を濃水酸化ナトリウム溶液で強くアルカリ性にする
。生成した油を分離し、水中に溶かす。この溶液を濃水
酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性とすると、油が沈殿
する。水相と油を1,1″−オキシビスエタンで洗う。
水相を分離し、さらに濃水酸化ナトリウム溶液で飽和す
る。沈殿した生成物をろ過し、フイルタ一上で2−プロ
パノンと1,15−オキシビスエタンで洗い、80℃で
真空乾燥すると、シス3−メチル−4−(フエニルアミ
ノ)」1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボン酸ナトリウム塩、水和物がえられる。12.8部
のシス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2
−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリ
ウム塩を、60〜70℃において87部のヘキサメチル
リン酸トリアミド中に溶かす。
この溶液を氷水中で温度が16℃になるまで冷却する。
ついで、2.43部のヨードメタンを滴下する(発熱反
応:温度は24℃に上昇する)。これが完了したとき、
かきまぜを室温で24時間続ける。この反応混合物を2
00部の水に注ぎ入れ、この生成物をメチルベンゼンで
2回抽出する。一緒にした抽出液を水で数回洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発させると、シスメヂル3−メチル−4
−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−
4−ピペリジンカルボキシレート、融点100.4゜C
がえられる。参考例 30 13.7部のメチル4−アニリノ−4−シアノ−3−ピ
ペコリン一1−カルボキシレートを54部の濃硫酸に滴
下する(発熱反応:温度は約45部Cに上昇する)。
ついで、2.43部のヨードメタンを滴下する(発熱反
応:温度は24℃に上昇する)。これが完了したとき、
かきまぜを室温で24時間続ける。この反応混合物を2
00部の水に注ぎ入れ、この生成物をメチルベンゼンで
2回抽出する。一緒にした抽出液を水で数回洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発させると、シスメヂル3−メチル−4
−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−
4−ピペリジンカルボキシレート、融点100.4゜C
がえられる。参考例 30 13.7部のメチル4−アニリノ−4−シアノ−3−ピ
ペコリン一1−カルボキシレートを54部の濃硫酸に滴
下する(発熱反応:温度は約45部Cに上昇する)。
これが完了したとき、混合物をまず約50℃で5時間か
きまぜ、さらに室温で一夜かきまぜる。砕氷(300部
)を加える。この混合物を水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、生成物をクロロホルムで抽出する。有機層
を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を2−プロパノー
ルから結晶化すると、トランスメチル4−アニリノ−4
−カルバモイル−3−ピペコリン一1−カルボキシレー
ト、融点134℃がえられる。47.2部のトランスメ
チル4−アニリノ−4ーカルバモイル−3−ピペコリン
一1−カルボキシレート、89.6部の水酸化カリウム
および410部の2−プロパノールの混合物を、3時間
かきまぜ、還流する。
きまぜ、さらに室温で一夜かきまぜる。砕氷(300部
)を加える。この混合物を水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、生成物をクロロホルムで抽出する。有機層
を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を2−プロパノー
ルから結晶化すると、トランスメチル4−アニリノ−4
−カルバモイル−3−ピペコリン一1−カルボキシレー
ト、融点134℃がえられる。47.2部のトランスメ
チル4−アニリノ−4ーカルバモイル−3−ピペコリン
一1−カルボキシレート、89.6部の水酸化カリウム
および410部の2−プロパノールの混合物を、3時間
かきまぜ、還流する。
この反応混合物を室温に一夜冷却する。形成した沈殿を
ろ過し、廃棄する。ろ液を蒸発する。残留物を400部
の水に溶かす。生じた容液を沈殿が形成するまで蒸発す
る。冷却後、沈殿をろ過し、トリクロロメタンに溶かす
。溶液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発すると、トラン
ス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジ
ンカルボキシアミド、融点188℃がえられる。19.
4部の(2−ブロモメチル)ベンゼン、22.5部のト
ランス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−4−ピペ
リジンカルボキシアミド、14.4部のN,N−ジエチ
ルエタンアミドおよび135部のN,N−ジメチルアセ
トアミドの混合物を、70℃で4時間かきまぜる。
ろ過し、廃棄する。ろ液を蒸発する。残留物を400部
の水に溶かす。生じた容液を沈殿が形成するまで蒸発す
る。冷却後、沈殿をろ過し、トリクロロメタンに溶かす
。溶液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発すると、トラン
ス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジ
ンカルボキシアミド、融点188℃がえられる。19.
4部の(2−ブロモメチル)ベンゼン、22.5部のト
ランス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−4−ピペ
リジンカルボキシアミド、14.4部のN,N−ジエチ
ルエタンアミドおよび135部のN,N−ジメチルアセ
トアミドの混合物を、70℃で4時間かきまぜる。
この反応混合物を室温に放冷し、750部の水に注ぎ入
れ、生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を3
回水洗し、乾燥し、ろ過し、真空蒸発する。残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液と
してトリクロロメタンと5%メタノールとの混合物を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発すると、トランス3−メチル−4−(フエニルアミ
ノ)−1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシアミド、融点156.6℃が生ずる。5.4部
のトランス 3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシ
アミド、2.7部の水酸化カリウムおよび13.75部
の1,2−エタンジオールの混合物を、油浴中で220
〜230℃において25時間かきまぜ、加熱する。
れ、生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を3
回水洗し、乾燥し、ろ過し、真空蒸発する。残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液と
してトリクロロメタンと5%メタノールとの混合物を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発すると、トランス3−メチル−4−(フエニルアミ
ノ)−1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシアミド、融点156.6℃が生ずる。5.4部
のトランス 3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシ
アミド、2.7部の水酸化カリウムおよび13.75部
の1,2−エタンジオールの混合物を、油浴中で220
〜230℃において25時間かきまぜ、加熱する。
この反応混合物を冷却し、125部の水に注ぎ入れる。
全体をろ過し、ろ液を塩酸溶液で酸性にし、トリクロロ
メタンで抽出する。水相を分離し、濃水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にする。形成した沈殿をろ過し、2−
プロパノールと1,15−オキシビスプロパンで洗い、
20部のエタノールと3部の水との混合物から結晶化す
ると、トランス 3−メチル−4−(フエニルアミノ)
−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボ
ン酸ナトリウム塩、水和物、融点253〜254℃がえ
られる。38部のヘキサメチルリン酸トリアミド中の5
.6部のトランス 3−メチル−4−(フエニルアミノ
)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボン酸ナトリウム塩の溶液をかきまぜ、冷却(10ンC
)し、これに1部のヨードメタンに加える。
全体をろ過し、ろ液を塩酸溶液で酸性にし、トリクロロ
メタンで抽出する。水相を分離し、濃水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にする。形成した沈殿をろ過し、2−
プロパノールと1,15−オキシビスプロパンで洗い、
20部のエタノールと3部の水との混合物から結晶化す
ると、トランス 3−メチル−4−(フエニルアミノ)
−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボ
ン酸ナトリウム塩、水和物、融点253〜254℃がえ
られる。38部のヘキサメチルリン酸トリアミド中の5
.6部のトランス 3−メチル−4−(フエニルアミノ
)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボン酸ナトリウム塩の溶液をかきまぜ、冷却(10ンC
)し、これに1部のヨードメタンに加える。
かきまぜをまず15分間続け、その間水浴中でまだ冷却
し、さらに室温で20時間続ける。この反応混合物を1
00部の水に注ぎ入れ、生成物をベンゼンで2回抽出す
る。一緒にした抽出液を3回水洗し、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ一により溶離液としてベンゼンと1%のメタノールと
の混合物を使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発すると、トランスメチル−3−メチ
ル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートが残留物として
えられる。参考例 31 60部のフエニルメチル4−(フエニルアミノ)−1−
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレ
ートおよび320部のメタノールの混合物を、常圧およ
び室温において、10部の木炭担持10%パラジウム触
媒で水索化する。
し、さらに室温で20時間続ける。この反応混合物を1
00部の水に注ぎ入れ、生成物をベンゼンで2回抽出す
る。一緒にした抽出液を3回水洗し、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ一により溶離液としてベンゼンと1%のメタノールと
の混合物を使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発すると、トランスメチル−3−メチ
ル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートが残留物として
えられる。参考例 31 60部のフエニルメチル4−(フエニルアミノ)−1−
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレ
ートおよび320部のメタノールの混合物を、常圧およ
び室温において、10部の木炭担持10%パラジウム触
媒で水索化する。
濃水酸化アンモニウム溶液を加えると、水素化中形成し
た沈殿は溶ける。触媒をろ過し、ろ液を濃縮する。メタ
ノールを加え、全体を再び濃縮する。室温に冷却後、生
成物をろ過し、120℃で真空乾燥すると、43.7部
の4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボン酸、融点268℃がえられ
る。70部の乾燥1,15−オキシビスエタン中の78
.1部のヨードメタンの溶液の少量を、70部の乾燥1
,P−オキシビスエタン中の6.9部のリチウムの溶液
に、かきまぜながら滴下して、反応を開始する。
た沈殿は溶ける。触媒をろ過し、ろ液を濃縮する。メタ
ノールを加え、全体を再び濃縮する。室温に冷却後、生
成物をろ過し、120℃で真空乾燥すると、43.7部
の4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボン酸、融点268℃がえられ
る。70部の乾燥1,15−オキシビスエタン中の78
.1部のヨードメタンの溶液の少量を、70部の乾燥1
,P−オキシビスエタン中の6.9部のリチウムの溶液
に、かきまぜながら滴下して、反応を開始する。
70部の1,15−オキシビスエタンを加えたのち、残
つた溶液を還流温度で滴下する。
つた溶液を還流温度で滴下する。
還流かきまぜを30分間つづける。ついで、16.2部
の4−(フエニルアミノ)−1−(2ーフエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボン酸を少しづつ加える(はげ
しい発熱反応が起こり、これにより還流温度が維持され
る)。これが完了したとき、還流かきまぜを1時間30
分間続ける。反応混合物を300部の滴下により分解す
る。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
る。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
により溶離液としてトリクロロメタンと5%のメタノー
ルとの混合物を用いて、精製する。第1フラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発する。残留物を14部の2,2″−
オキシビスプロパンから結晶化すると、1−〔4−(フ
エニルアミノ)一1−(2−フエニルメチル)−4−ピ
ペリジニル〕エタノン、融点100.6℃がえられる。
参考例 32 525部の乾燥」,15−オキシビスエタン中の16.
2部の4−(フエニルアミノ)−1−(2ーフエニルエ
チル)−4−ピペリジンカルボン酸の溶液をかきまぜ、
冷却(−5℃)し、これにヘキサン中の228.5部の
1−リチウムブタンの20%溶液をO℃において加える
。
の4−(フエニルアミノ)−1−(2ーフエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボン酸を少しづつ加える(はげ
しい発熱反応が起こり、これにより還流温度が維持され
る)。これが完了したとき、還流かきまぜを1時間30
分間続ける。反応混合物を300部の滴下により分解す
る。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
る。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
により溶離液としてトリクロロメタンと5%のメタノー
ルとの混合物を用いて、精製する。第1フラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発する。残留物を14部の2,2″−
オキシビスプロパンから結晶化すると、1−〔4−(フ
エニルアミノ)一1−(2−フエニルメチル)−4−ピ
ペリジニル〕エタノン、融点100.6℃がえられる。
参考例 32 525部の乾燥」,15−オキシビスエタン中の16.
2部の4−(フエニルアミノ)−1−(2ーフエニルエ
チル)−4−ピペリジンカルボン酸の溶液をかきまぜ、
冷却(−5℃)し、これにヘキサン中の228.5部の
1−リチウムブタンの20%溶液をO℃において加える
。
これが完了したとき、かきまぜを0℃で3時間続ける。
反応混合物を300部の水の添加により分解する。有機
相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。この
油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
により溶離液としてトリクロロメタンと2.5%のメタ
ノールとの混合物を使用して、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を2,2
′−オキシビスビスプロパンに溶かし、この溶液を活性
木炭と一緒にかきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸
発する。残留物を石油エーテルから結晶すると、1−〔
4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)
一4−ピペリジニル〕−1−ペンタノン、融点71.3
℃がえられる。参考例 33 水中の76.6部の1−ベンジル一4−アニリノイソニ
ペコチン酸二塩酸塩のけん濁液を、水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にする。
反応混合物を300部の水の添加により分解する。有機
相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。この
油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
により溶離液としてトリクロロメタンと2.5%のメタ
ノールとの混合物を使用して、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を2,2
′−オキシビスビスプロパンに溶かし、この溶液を活性
木炭と一緒にかきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸
発する。残留物を石油エーテルから結晶すると、1−〔
4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)
一4−ピペリジニル〕−1−ペンタノン、融点71.3
℃がえられる。参考例 33 水中の76.6部の1−ベンジル一4−アニリノイソニ
ペコチン酸二塩酸塩のけん濁液を、水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にする。
全体をろ過し、ろ液を結晶化する。生成物をろ過し、氷
水中ですりつぶす。これを再びろ過し、連続してメタノ
ールとジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥する。ブラ
クシヨンを400部の水中で10部の木炭担持5%パラ
ジウム触媒によりさらに水素化する。計算量の水素が吸
収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物
を2倍量のベンゼンで蒸発する。残留物を乾燥すると、
4−アニリノイソニペコチン酸ナトリウム塩がえられる
。12.1部の4−アニリノイソニペコチン酸ナトリウ
ム塩、200部の1N水酸化ナトリウム溶液および20
部のテトラヒドロフランの混合物をかきまぜ、冷却(氷
塩浴)し、25部のテトラヒドロフラン中の6.45部
のエチルクロロホルメートを2〜5℃において15分間
にわたつて滴下する。
水中ですりつぶす。これを再びろ過し、連続してメタノ
ールとジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥する。ブラ
クシヨンを400部の水中で10部の木炭担持5%パラ
ジウム触媒によりさらに水素化する。計算量の水素が吸
収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物
を2倍量のベンゼンで蒸発する。残留物を乾燥すると、
4−アニリノイソニペコチン酸ナトリウム塩がえられる
。12.1部の4−アニリノイソニペコチン酸ナトリウ
ム塩、200部の1N水酸化ナトリウム溶液および20
部のテトラヒドロフランの混合物をかきまぜ、冷却(氷
塩浴)し、25部のテトラヒドロフラン中の6.45部
のエチルクロロホルメートを2〜5℃において15分間
にわたつて滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを氷浴中で3時間続ける
。全体をエーテルで抽出する。水相を分離し、加熱せず
にロータペーパー(ROtavapOr)で脱ガスする
。この混合物を氷酢酸で酸性にすると、油が分離する。
この油を新らしい水中でかきまぜ、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水で3回洗い、乾燥し、蒸発する。残留
物を酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から結晶化す
ると、4−アニリノ−1−(エトキシカルボニル)イソ
ニペコチン酸、融点149〜156℃がえられる。ホス
ゲンガスを240部のジオキサン中の29.2部の4−
アニリノ−1−(エトキシカルボニル)イソニペコチン
酸の混合物にかきまぜながら導入する。
。全体をエーテルで抽出する。水相を分離し、加熱せず
にロータペーパー(ROtavapOr)で脱ガスする
。この混合物を氷酢酸で酸性にすると、油が分離する。
この油を新らしい水中でかきまぜ、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水で3回洗い、乾燥し、蒸発する。残留
物を酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から結晶化す
ると、4−アニリノ−1−(エトキシカルボニル)イソ
ニペコチン酸、融点149〜156℃がえられる。ホス
ゲンガスを240部のジオキサン中の29.2部の4−
アニリノ−1−(エトキシカルボニル)イソニペコチン
酸の混合物にかきまぜながら導入する。
これは発熱反応で温度は45℃に上昇する。かきまぜを
45℃で30分間続ける。この混合物を加流還流し、ホ
スゲンガスをおだやかに2時間30分間にわたつて導入
する。ついで、窒素ガスを30分間導入する。反応混合
物をふつとう水浴中で30分間蒸発する。固体残留物を
エーテル中ですりつぶすと、エチル2,4−ジオキソ一
1−フエニル一3−オキサ−1,8−ジアザスピロ〔4
,5〕デカン−8−カルボキシレート、融点210.7
℃がえられる。グリニヤール錯体、エチルマグネシウム
プロミドを、常法により、27部の乾燥テトラヒドロフ
ラン中の10.57部の1−ブロモエタンおよび2.1
4部のマグネシウムから出発して、調製する。
45℃で30分間続ける。この混合物を加流還流し、ホ
スゲンガスをおだやかに2時間30分間にわたつて導入
する。ついで、窒素ガスを30分間導入する。反応混合
物をふつとう水浴中で30分間蒸発する。固体残留物を
エーテル中ですりつぶすと、エチル2,4−ジオキソ一
1−フエニル一3−オキサ−1,8−ジアザスピロ〔4
,5〕デカン−8−カルボキシレート、融点210.7
℃がえられる。グリニヤール錯体、エチルマグネシウム
プロミドを、常法により、27部の乾燥テトラヒドロフ
ラン中の10.57部の1−ブロモエタンおよび2.1
4部のマグネシウムから出発して、調製する。
この錯体を213部の乾燥テトラヒドロフラン中の25
.7部のエチル2,4−ジオキソ一1−フニニル一3−
オキサ−1,8−ジアザスピロ〔4,5〕デカン−8−
カルボキシレートのあたたかいけん濁液に滴下する。こ
れは発熱反応である。これが完了したとき、かきまぜを
室温で1時間つづける。冷却後、この反応混合物を塩化
アンモニウム浴液の滴下により分解する。層が分離し、
水相を1,1″−オキシビスエタンで抽出する。一緒に
した有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留
物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶
離液としてトリクロロメタンと3%のメタノールとの混
合物を使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを集め
、溶離液を蒸発すると、エチル4−(1−オキソプロピ
ル)−4−(フニニルアミノ)−1−ピペリジンカルボ
キシレートが残留物としてえられる。10.2部のエチ
ル4−(1−オキソプロピル)−4−(フエニルアミノ
)−1−ピペリジンカルボキシレート、19.8部の水
酸化カリウムおよび90部の2−プロパノールの混合物
を、4時間かきまぜ、還流する。
.7部のエチル2,4−ジオキソ一1−フニニル一3−
オキサ−1,8−ジアザスピロ〔4,5〕デカン−8−
カルボキシレートのあたたかいけん濁液に滴下する。こ
れは発熱反応である。これが完了したとき、かきまぜを
室温で1時間つづける。冷却後、この反応混合物を塩化
アンモニウム浴液の滴下により分解する。層が分離し、
水相を1,1″−オキシビスエタンで抽出する。一緒に
した有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留
物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶
離液としてトリクロロメタンと3%のメタノールとの混
合物を使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを集め
、溶離液を蒸発すると、エチル4−(1−オキソプロピ
ル)−4−(フニニルアミノ)−1−ピペリジンカルボ
キシレートが残留物としてえられる。10.2部のエチ
ル4−(1−オキソプロピル)−4−(フエニルアミノ
)−1−ピペリジンカルボキシレート、19.8部の水
酸化カリウムおよび90部の2−プロパノールの混合物
を、4時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を蒸発し、200部の水をこの残留物に
加える。全体を約100部の容積に濃縮する。生成物を
トリクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイ一により溶離液としてあらかじめアンモ
ニアで飽和したトリクロロメタンと10%のメタノール
との混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発すると、1−〔4−(フエニルツミ
ノ)−4−ピペリジニル〕−1−プ畦{ノンが残留物と
してえられる。参考例 34120部の塩化メチレン中
の13部の2−チオフエンエタノールと15.3部のト
リエチルアミンとの混合物をかきまぜ、冷却し、これに
12.7部の塩化メチルを約0℃において滴下する。
加える。全体を約100部の容積に濃縮する。生成物を
トリクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイ一により溶離液としてあらかじめアンモ
ニアで飽和したトリクロロメタンと10%のメタノール
との混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発すると、1−〔4−(フエニルツミ
ノ)−4−ピペリジニル〕−1−プ畦{ノンが残留物と
してえられる。参考例 34120部の塩化メチレン中
の13部の2−チオフエンエタノールと15.3部のト
リエチルアミンとの混合物をかきまぜ、冷却し、これに
12.7部の塩化メチルを約0℃において滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを30分間つづける。こ
の反応混合物を氷水で洗う。有機層を分離し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。残留物を等容積のジイソプロピルエ
ーテルにとり、全体を再び蒸発すると、2−チオフエン
エタノールメタンスルホネートエステルが残留物として
えられる。4.1部の2−チオフエンエタノールメタン
スルホネートエステル、3.5部の1−〔4−(フエニ
ルアミノ)−4−ピペリジニル〕−1−プロパノン、5
.3部の炭酸ナトリウムおよび120部の4ーメチル−
2−ペンタノンの混合物を、18時間かきまぜ還流する
。
の反応混合物を氷水で洗う。有機層を分離し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。残留物を等容積のジイソプロピルエ
ーテルにとり、全体を再び蒸発すると、2−チオフエン
エタノールメタンスルホネートエステルが残留物として
えられる。4.1部の2−チオフエンエタノールメタン
スルホネートエステル、3.5部の1−〔4−(フエニ
ルアミノ)−4−ピペリジニル〕−1−プロパノン、5
.3部の炭酸ナトリウムおよび120部の4ーメチル−
2−ペンタノンの混合物を、18時間かきまぜ還流する
。
室温に冷却後、この反応混合物を水に注ぎ人れ、層が分
離する。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留
物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶
離液としてトリクロロメタンと5%のメタノールとの混
合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、
溶離液を蒸発する。固体残留物を2,7−オキシビスプ
ロパンから結晶する。生成物をろ過し、乾燥すると1−
{4−(フエニルアミノ)−1−〔2−(2−チエニル
)一エチル〕−4−ピペリジニル}−1−プロパノン、
融点127.1℃がえられる。参考例 35 288部の乾燥ベンゼン中の43部のエチル4−(フエ
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートの溶液をかきまぜ、おだやかに
還流し、これに70部の乾燥ベンゼン中の33.9部の
ジヒドロ−ビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナ
トリウムの70%溶液を加熱しないで滴下する。
離する。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留
物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶
離液としてトリクロロメタンと5%のメタノールとの混
合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、
溶離液を蒸発する。固体残留物を2,7−オキシビスプ
ロパンから結晶する。生成物をろ過し、乾燥すると1−
{4−(フエニルアミノ)−1−〔2−(2−チエニル
)一エチル〕−4−ピペリジニル}−1−プロパノン、
融点127.1℃がえられる。参考例 35 288部の乾燥ベンゼン中の43部のエチル4−(フエ
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートの溶液をかきまぜ、おだやかに
還流し、これに70部の乾燥ベンゼン中の33.9部の
ジヒドロ−ビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナ
トリウムの70%溶液を加熱しないで滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを還流しながら3時間続
ける。この反応混合物を室温に一夜放冷し、1000部
の氷水上に注ぐ。生じたエマルジヨンを濃水酸化ナトリ
ウム溶液の添加により分解する。有機層を分離し、ヒフ
ロ(HyflO)でろ過する。ろ過ケーキをベンゼンで
よく洗う。ろ液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を
385部の2,2′−オキシビスプロパンから結晶する
。粗固体生成物をろ過し、2−プロパノールから再結晶
すると、4−(フニニルアミノ)−1−(2−フエニル
エチル)−4−ピペリジンメタノール、融点96.7が
えられる。67,5部のベンゼン中の15.5部の4−
(フニニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4
−ピペリジンメタノールの溶液をかきまぜながら、これ
に連続して112.5部の水酸化ナトリウムの60%溶
液、ついで0.1部のN,N,N−トリエチルベンゼン
メタンアミニウムクロライドを加える。
ける。この反応混合物を室温に一夜放冷し、1000部
の氷水上に注ぐ。生じたエマルジヨンを濃水酸化ナトリ
ウム溶液の添加により分解する。有機層を分離し、ヒフ
ロ(HyflO)でろ過する。ろ過ケーキをベンゼンで
よく洗う。ろ液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を
385部の2,2′−オキシビスプロパンから結晶する
。粗固体生成物をろ過し、2−プロパノールから再結晶
すると、4−(フニニルアミノ)−1−(2−フエニル
エチル)−4−ピペリジンメタノール、融点96.7が
えられる。67,5部のベンゼン中の15.5部の4−
(フニニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4
−ピペリジンメタノールの溶液をかきまぜながら、これ
に連続して112.5部の水酸化ナトリウムの60%溶
液、ついで0.1部のN,N,N−トリエチルベンゼン
メタンアミニウムクロライドを加える。
ついで、6.3部の硫酸ジメチルを32℃以下の温度で
はげしくかきまぜながら滴下する。全体を室温でl時間
かきまぜる。ほかの6.4部の硫酸ジメチルを2つの部
分に分けて加え、各添加後室温で混合物をそれぞれ3時
間および2時間かきまぜる。この反応混合物を水に注ぎ
、生成物をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと5%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。
純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物
を1,1″−オキシビスエタンおよび2−プロパノール
中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、エタノールから
結晶化すると、4一(メトキシメチル)−N−フエニル
一1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペリジンアミン
ニ塩酸塩、融点229.8℃がえられる。参考例 36 128部のヘキサメチルリン酸トリアミド中の24.8
3部の4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンメタノールの溶液にかきまぜな
がら、2,2部の水素化ナトリウムの78%分散液を3
0℃以下において滴下する。
はげしくかきまぜながら滴下する。全体を室温でl時間
かきまぜる。ほかの6.4部の硫酸ジメチルを2つの部
分に分けて加え、各添加後室温で混合物をそれぞれ3時
間および2時間かきまぜる。この反応混合物を水に注ぎ
、生成物をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと5%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。
純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物
を1,1″−オキシビスエタンおよび2−プロパノール
中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、エタノールから
結晶化すると、4一(メトキシメチル)−N−フエニル
一1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペリジンアミン
ニ塩酸塩、融点229.8℃がえられる。参考例 36 128部のヘキサメチルリン酸トリアミド中の24.8
3部の4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンメタノールの溶液にかきまぜな
がら、2,2部の水素化ナトリウムの78%分散液を3
0℃以下において滴下する。
全体を室温で1時間20分かきまぜる。9.11部の(
クロロメチル)ベンゼンを30℃以下の温度で滴下する
。
クロロメチル)ベンゼンを30℃以下の温度で滴下する
。
これが完了したとき、かきまぜを室温で18時間続ける
。この反応混合物を400部の水に注ぎ、生成物をベン
ゼンで抽出する。抽出液を水で4回洗い、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5%
のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を2−プ
ロパノール中でエタンジオエート塩に変える。この塩を
ろ過し、20部の2−プロパノールから結晶化する。こ
れを再びろ過し、乾燥し、N−フエニル一1−(2−フ
エニルエチル)−4一(フエニルメトキシメチル)−4
−ピペリジンアミンエタンジオエート、融点159.、
6℃がえられる。参考例 37 18部のN,N−ジメチルアセトアミド中の2.7部の
(2−ブロモメチル)ベンゼン、3.1部の1−〔4−
(フエニルアミノ)−4−ピペリジニル〕−1−プロパ
ノンおよび2.6部のN,N−ジエチルエタンアミンの
溶液を、80℃において4時間30分間かきまぜる。
。この反応混合物を400部の水に注ぎ、生成物をベン
ゼンで抽出する。抽出液を水で4回洗い、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5%
のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を2−プ
ロパノール中でエタンジオエート塩に変える。この塩を
ろ過し、20部の2−プロパノールから結晶化する。こ
れを再びろ過し、乾燥し、N−フエニル一1−(2−フ
エニルエチル)−4一(フエニルメトキシメチル)−4
−ピペリジンアミンエタンジオエート、融点159.、
6℃がえられる。参考例 37 18部のN,N−ジメチルアセトアミド中の2.7部の
(2−ブロモメチル)ベンゼン、3.1部の1−〔4−
(フエニルアミノ)−4−ピペリジニル〕−1−プロパ
ノンおよび2.6部のN,N−ジエチルエタンアミンの
溶液を、80℃において4時間30分間かきまぜる。
この反応混合物を100部の水に注ぎ、生成物をベンゼ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油
状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一に
より溶離液としてトリクロロメタンと5%のメタノール
との混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を2,2″−オキ
シビスプロパンから結晶すると、1−〔4−(フエニル
アミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ニル〕−1−プロパノン、融点105.6℃がえられる
。参考例 38 100部のl−(エトキシ−カルボニル)−4ーカルバ
モイル−4−(4−メチル−アニリノ)−ピペリジン、
184.8部の水酸化カリウムおよび800部の2−プ
ロパノールの混合物を、3時間かきまぜ、還流する。
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油
状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一に
より溶離液としてトリクロロメタンと5%のメタノール
との混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を2,2″−オキ
シビスプロパンから結晶すると、1−〔4−(フエニル
アミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ニル〕−1−プロパノン、融点105.6℃がえられる
。参考例 38 100部のl−(エトキシ−カルボニル)−4ーカルバ
モイル−4−(4−メチル−アニリノ)−ピペリジン、
184.8部の水酸化カリウムおよび800部の2−プ
ロパノールの混合物を、3時間かきまぜ、還流する。
冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液をほとんど乾燥
するまで蒸発する。400部の水を加えたのち、蒸発を
生成物が沈殿するまで続ける。
するまで蒸発する。400部の水を加えたのち、蒸発を
生成物が沈殿するまで続ける。
冷却後、これをろ過し、トリクロロメタン中にけん濁す
る。溶けない生成物をろ1y過し(ろ液は取つて置く)
、水から2回結晶化する。
る。溶けない生成物をろ1y過し(ろ液は取つて置く)
、水から2回結晶化する。
これを再びろ過し、2,2−オキシビスプロパンで洗い
、乾燥すると、第1組フラクシヨン20部がえられる。
トリクロロメタンのろ液(上を参照)を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。固体残留物をアセトニトリルから
結晶すると、第2フラクシヨン26部(粗生成物)がえ
られる。一緒にした粗生成物(それぞれ20部および2
6部)を水から再結晶すると、4−〔N−(4−メチル
フエニル)アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシアミド
、融点180.4℃がえられる。33.35部の(2−
ブロモエチル)ベンゼン、35部の4−〔N−(4−メ
チルフエニル)アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシア
ミド、20部のN,N−ジエチルエタンアミンおよび2
.25部のN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を7
0〜80℃で4時間かきまぜる。
、乾燥すると、第1組フラクシヨン20部がえられる。
トリクロロメタンのろ液(上を参照)を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。固体残留物をアセトニトリルから
結晶すると、第2フラクシヨン26部(粗生成物)がえ
られる。一緒にした粗生成物(それぞれ20部および2
6部)を水から再結晶すると、4−〔N−(4−メチル
フエニル)アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシアミド
、融点180.4℃がえられる。33.35部の(2−
ブロモエチル)ベンゼン、35部の4−〔N−(4−メ
チルフエニル)アミノ〕−4−ピペリジンカルボキシア
ミド、20部のN,N−ジエチルエタンアミンおよび2
.25部のN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を7
0〜80℃で4時間かきまぜる。
この反応混合物を水に注ぎ入れ、生成物をトリクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。
油状残留物を水に注ぎ入れると、生成物は沈殿する。こ
れをろ過し、水に2回けん濁する。生成物を再びろ過し
、2,2′−オキシビスプロパンで洗い、乾燥すると、
4−〔N−(4−メチルフエニノ(ハ)アミノ〕−1−
(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペルジンカルボキ
シアミド、融点163.1℃がえられる。40部の4−
〔N−(4−メチルフエニル)アミノ〕−1−(2−フ
エニルエチル〕−4−ピペリジンカルボキシアミド、2
7.5部の水酸化カリウムおよび330部の1,2−エ
タンジオールの混合物を、28時間かきまぜ、還流する
。
タンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。
油状残留物を水に注ぎ入れると、生成物は沈殿する。こ
れをろ過し、水に2回けん濁する。生成物を再びろ過し
、2,2′−オキシビスプロパンで洗い、乾燥すると、
4−〔N−(4−メチルフエニノ(ハ)アミノ〕−1−
(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペルジンカルボキ
シアミド、融点163.1℃がえられる。40部の4−
〔N−(4−メチルフエニル)アミノ〕−1−(2−フ
エニルエチル〕−4−ピペリジンカルボキシアミド、2
7.5部の水酸化カリウムおよび330部の1,2−エ
タンジオールの混合物を、28時間かきまぜ、還流する
。
この反応混合物を室温に一夜放冷し、600部の水に注
ぎ入れる。全体を塩酸溶液で酸件にする。油状の溶解し
ない生成物をろ過し、取つて置く。ろ液を水酸化ナトリ
ウムの60%溶液でアルカリ性にする。冷却後、沈殿生
成物をろ過し、水にけん濁する。このけん濁液を沸とう
させたのち、生成物は油として沈殿し、150部のトリ
クロロメタンを加える。有機相を分離し、蒸発する。固
体残留物を160部の2−プロパノールに2回けん濁す
る。生成物をろ過し、乾燥すると、第1フラクシヨンの
ナトリウム4−〔N−(4−メチルフエニノ(ハ)アミ
ノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシレートヘミハイドレート、融点〉300℃がえ
られる。油状生成物(上を参照)をトリクロロメタン中
でふつとうさせる。有機相を分離し、蒸発させる。固体
残留物を80部のメタノール中に4回けん濁する。生成
物をろ過し、乾燥すると、ナトリウム4−〔N−(4−
メチルフエニル)アミノ〕11−(2−フエニルエチノ
リ4−ピペリジンカルボキシレートヘミハイドレート、
融点〉300℃がえられる。19部のナトリウム4−〔
N−(4−メチルフエニノ(ハ)アミノ〕−1−(2−
フエニルエチル)4−ピペリジンカルボキシレートと2
00部のヘキサメチルリン酸トリアミドとの混合物を、
しばらく80℃で加熱する。
ぎ入れる。全体を塩酸溶液で酸件にする。油状の溶解し
ない生成物をろ過し、取つて置く。ろ液を水酸化ナトリ
ウムの60%溶液でアルカリ性にする。冷却後、沈殿生
成物をろ過し、水にけん濁する。このけん濁液を沸とう
させたのち、生成物は油として沈殿し、150部のトリ
クロロメタンを加える。有機相を分離し、蒸発する。固
体残留物を160部の2−プロパノールに2回けん濁す
る。生成物をろ過し、乾燥すると、第1フラクシヨンの
ナトリウム4−〔N−(4−メチルフエニノ(ハ)アミ
ノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシレートヘミハイドレート、融点〉300℃がえ
られる。油状生成物(上を参照)をトリクロロメタン中
でふつとうさせる。有機相を分離し、蒸発させる。固体
残留物を80部のメタノール中に4回けん濁する。生成
物をろ過し、乾燥すると、ナトリウム4−〔N−(4−
メチルフエニル)アミノ〕11−(2−フエニルエチノ
リ4−ピペリジンカルボキシレートヘミハイドレート、
融点〉300℃がえられる。19部のナトリウム4−〔
N−(4−メチルフエニノ(ハ)アミノ〕−1−(2−
フエニルエチル)4−ピペリジンカルボキシレートと2
00部のヘキサメチルリン酸トリアミドとの混合物を、
しばらく80℃で加熱する。
冷却後、12.3部のヨードメタンを15℃以下におい
て滴下する。これが完了したとき、かきまぜ室温で24
時間続ける。この反応混合物を600部の水に注ぎ入れ
、生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を2回
水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を20
0部の水にかきまぜながら注ぎ入れる。上層の水相をデ
カントし、残留油をトリクロロメタンに溶かす。この溶
液を水洗し、乾燥し、ろ廻し、蒸発する。残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液とし
てトリクロロメタンと7%のメタノールとの混合物を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。油状残留物を2,2′−オキシビスプロパン
中にけん濁する。生成物をろ過し、乾燥すると、メチル
4−(4−メチルフエニルアミノ)−1−(2−フエニ
ルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点9
4,5℃がえられる。参考例 39 60.1部のエチル4〔(4−メチルフエニノ(ハ)ア
ミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジン
カルボキシレート、27.6部の水酸化カリウムおよび
150部の1,2−エタンジオールの混合物を、3時間
かきまぜ、還流する。
て滴下する。これが完了したとき、かきまぜ室温で24
時間続ける。この反応混合物を600部の水に注ぎ入れ
、生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を2回
水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を20
0部の水にかきまぜながら注ぎ入れる。上層の水相をデ
カントし、残留油をトリクロロメタンに溶かす。この溶
液を水洗し、乾燥し、ろ廻し、蒸発する。残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液とし
てトリクロロメタンと7%のメタノールとの混合物を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。油状残留物を2,2′−オキシビスプロパン
中にけん濁する。生成物をろ過し、乾燥すると、メチル
4−(4−メチルフエニルアミノ)−1−(2−フエニ
ルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート、融点9
4,5℃がえられる。参考例 39 60.1部のエチル4〔(4−メチルフエニノ(ハ)ア
ミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジン
カルボキシレート、27.6部の水酸化カリウムおよび
150部の1,2−エタンジオールの混合物を、3時間
かきまぜ、還流する。
反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れる。全体を酢
酸で中和する。沈殿した生成物をろ過し、N,N一ジメ
チルホルムアミドから結晶する。生成物をろ過し、真空
乾燥すると、43.9部(79.2%)の4−〔(4−
メチルフエニノ(ハ)アミノ〕−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンカルボン酸、融点264.6℃
がえられる。参考例 40 実施例39の方法に従い、出発物質として当量のそれぞ
れメチル4−〔N−(3−メトキシフエニル)アミノ〕
−1−(2−フエニルエチル)4−ピペリジンカルボキ
シレートエタンジオエートおよびエチル4−〔(4−フ
ルオロフエニル)アミノ〕−1−(2−フエニルエチノ
リ一4−ピペリジンカルボキシレートを用いると、次の
化合物がえられる。
酸で中和する。沈殿した生成物をろ過し、N,N一ジメ
チルホルムアミドから結晶する。生成物をろ過し、真空
乾燥すると、43.9部(79.2%)の4−〔(4−
メチルフエニノ(ハ)アミノ〕−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンカルボン酸、融点264.6℃
がえられる。参考例 40 実施例39の方法に従い、出発物質として当量のそれぞ
れメチル4−〔N−(3−メトキシフエニル)アミノ〕
−1−(2−フエニルエチル)4−ピペリジンカルボキ
シレートエタンジオエートおよびエチル4−〔(4−フ
ルオロフエニル)アミノ〕−1−(2−フエニルエチノ
リ一4−ピペリジンカルボキシレートを用いると、次の
化合物がえられる。
4−〔(3−メトキシフエニル)アミノ〕−1(2−フ
エニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸、融点26
5.1℃、および4−〔(4−フルオロフエニル)アミ
ノ〕−1(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボン酸、融点〉260℃。
エニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸、融点26
5.1℃、および4−〔(4−フルオロフエニル)アミ
ノ〕−1(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボン酸、融点〉260℃。
参考例 41
140部の乾燥1,1′−オキシビスエタン中の17.
4部のリチウムの溶液に、かきまぜながら、210部の
乾燥1,1′−オキシビスエタン中の193.7部のヨ
ードメタンの溶液の少量を滴下する。
4部のリチウムの溶液に、かきまぜながら、210部の
乾燥1,1′−オキシビスエタン中の193.7部のヨ
ードメタンの溶液の少量を滴下する。
加熱により反応を開始したのち、420部の乾燥1,V
−オキシビスエタンを加える。溶液の残りを還流温度に
おいて滴下する。還流しながらかきまぜを45分間続け
る。ついで、41.8部の4−〔(4−メチルフエニル
)アミノ〕−1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボン酸を少しづつ(急速に)加える(発熱反応
、還流温度が維持される)。これが完了したとき、還流
しながらかきまぜを1時間続ける。この反応混合物を氷
浴中で冷却し、1000部の水を滴下して分解する。有
機相を分離し、廃棄する。水相を1,V−オキシビスエ
タンで抽出する。抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。
固体残留物を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化
する。生成物をろ過し、2,2′−オキシビスプロパン
から再結晶すると、26部(62.4%)の1−{4−
〔(4ーメチルフエニル)アミノ〕−1−(2−フエニ
ルエチル)−4−ピペリジニル}エタノン、融点133
.7℃がえられる。参考例 42 実施例41の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の化合物が遊離塩基の形でまたは適当な酸処理
後酸付加塩の形で製造される。
−オキシビスエタンを加える。溶液の残りを還流温度に
おいて滴下する。還流しながらかきまぜを45分間続け
る。ついで、41.8部の4−〔(4−メチルフエニル
)アミノ〕−1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボン酸を少しづつ(急速に)加える(発熱反応
、還流温度が維持される)。これが完了したとき、還流
しながらかきまぜを1時間続ける。この反応混合物を氷
浴中で冷却し、1000部の水を滴下して分解する。有
機相を分離し、廃棄する。水相を1,V−オキシビスエ
タンで抽出する。抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。
固体残留物を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化
する。生成物をろ過し、2,2′−オキシビスプロパン
から再結晶すると、26部(62.4%)の1−{4−
〔(4ーメチルフエニル)アミノ〕−1−(2−フエニ
ルエチル)−4−ピペリジニル}エタノン、融点133
.7℃がえられる。参考例 42 実施例41の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の化合物が遊離塩基の形でまたは適当な酸処理
後酸付加塩の形で製造される。
1−{4−〔(4−フルオロフエニノリアミノ〕−1−
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジル}エタノン、
融点119.4℃、および1−{4−〔(3−メトキシ
フエニル)アミノ〕1−(2−フエニルエチノ(ハ)−
4−ピペリジル}エタノンエタンジオエート、融点18
8ピC0参考例 4375部のトリクロロメタン中の3
.7部の(フエニルメチル)カーボノクロリデートおよ
び2.1部のN,N−ジエチルエタンアミンの溶液に、
かきまぜながら、30部のトリクロロメタン中の4。
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジル}エタノン、
融点119.4℃、および1−{4−〔(3−メトキシ
フエニル)アミノ〕1−(2−フエニルエチノ(ハ)−
4−ピペリジル}エタノンエタンジオエート、融点18
8ピC0参考例 4375部のトリクロロメタン中の3
.7部の(フエニルメチル)カーボノクロリデートおよ
び2.1部のN,N−ジエチルエタンアミンの溶液に、
かきまぜながら、30部のトリクロロメタン中の4。
6部のメチル4−(フエニルアミノ)−4−ピペリジン
カルボキシレートの溶液を滴下する(発熱反応:氷水に
よる冷却が温度を25℃以下とするのに必要である)。
カルボキシレートの溶液を滴下する(発熱反応:氷水に
よる冷却が温度を25℃以下とするのに必要である)。
これが完了したとき、かきまぜを室温で5時間続ける。
反応混合物を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンを用いて、精製する。
純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物
を2−プロパノールから結晶させると、4.2部の04
−メチル01−(フエニルメチノ(ハ)4−(フエニル
アミノ)−1,4−ピペリジンジカルボキシレート、融
点105.8℃がえられる。14.8部の04−メチル
01−(フエニルメチル)一4−(フエニルアミノ)−
1,4−ピペリジンジカルボキシレートおよび203部
のエチルカーボノクロリデートの混合物を、油浴中で1
1『Cにおいて24時間かきまぜ、還流する。
反応混合物を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンを用いて、精製する。
純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物
を2−プロパノールから結晶させると、4.2部の04
−メチル01−(フエニルメチノ(ハ)4−(フエニル
アミノ)−1,4−ピペリジンジカルボキシレート、融
点105.8℃がえられる。14.8部の04−メチル
01−(フエニルメチル)一4−(フエニルアミノ)−
1,4−ピペリジンジカルボキシレートおよび203部
のエチルカーボノクロリデートの混合物を、油浴中で1
1『Cにおいて24時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を蒸発し、残留物をトリクロロメタンに
溶かす。この溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発
すると、16.2部の04−メチル01−(フエニルメ
チル)4−〔(エトキシカルボニル)フエニルアミノ〕
−1,4−ピペリジンジカルボキシレートが残留物とし
てえられる。あらかじめアンモニアで飽和,した20.
0部のメタノールと20部のメタノール中の16.2部
の04−メチル01−(フエニルメチノ(ハ)4−〔(
エトキシカルボニル)フエニルアミノ〕−1,4ピペリ
ジンジカルボキシレートの溶液を、3部の木炭担持10
%パラジウム触媒を用いて常圧および室温において水素
化する。
溶かす。この溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発
すると、16.2部の04−メチル01−(フエニルメ
チル)4−〔(エトキシカルボニル)フエニルアミノ〕
−1,4−ピペリジンジカルボキシレートが残留物とし
てえられる。あらかじめアンモニアで飽和,した20.
0部のメタノールと20部のメタノール中の16.2部
の04−メチル01−(フエニルメチノ(ハ)4−〔(
エトキシカルボニル)フエニルアミノ〕−1,4ピペリ
ジンジカルボキシレートの溶液を、3部の木炭担持10
%パラジウム触媒を用いて常圧および室温において水素
化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発すると、11.7部のメチル4−〔(エトキシカル
ボニル)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシ
レートが油状残留物としてえられる。参考例 44 540部のトリクロロメタン中の28.7部の4−(メ
トキシメチル)−N−フエニル一4−ピペリジンアミン
および14.4部のN,N−ジエチルエタンアミンの溶
液をかきまぜ、冷却しながら、これに22.5部のトリ
クロロメタン中の24,4部の(フエニルメチル)カー
ホックパリテートの溶液を12℃以下で滴下する(やや
発熱反応几これが完了したとき、かきまぜを室温で5時
間続ける。
蒸発すると、11.7部のメチル4−〔(エトキシカル
ボニル)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシ
レートが油状残留物としてえられる。参考例 44 540部のトリクロロメタン中の28.7部の4−(メ
トキシメチル)−N−フエニル一4−ピペリジンアミン
および14.4部のN,N−ジエチルエタンアミンの溶
液をかきまぜ、冷却しながら、これに22.5部のトリ
クロロメタン中の24,4部の(フエニルメチル)カー
ホックパリテートの溶液を12℃以下で滴下する(やや
発熱反応几これが完了したとき、かきまぜを室温で5時
間続ける。
反応混合物を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトダラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンとメタノークとの混合
物(99:1)を用いて、精製する。純粋なフラクシヨ
ンを集め、溶離液を蒸発すると、38.4部(83.4
7%)の(フエニルメチノ(ハ)4−(メトキシメチノ
(ハ)−4−(フエニルアミノ)−1−ピペリジンカル
ボキシレートが残留物としてえられる。14.2部の(
フエニルメチル)4−(メトキシメチル)−4−(フエ
ニルアミノ)−1−ピペリジンカルボキシレートと17
0.2部のエチルカーボノクロリテイトとの混合物を、
油浴中で110℃において16時間かきまぜ、還流する
。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトダラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンとメタノークとの混合
物(99:1)を用いて、精製する。純粋なフラクシヨ
ンを集め、溶離液を蒸発すると、38.4部(83.4
7%)の(フエニルメチノ(ハ)4−(メトキシメチノ
(ハ)−4−(フエニルアミノ)−1−ピペリジンカル
ボキシレートが残留物としてえられる。14.2部の(
フエニルメチル)4−(メトキシメチル)−4−(フエ
ニルアミノ)−1−ピペリジンカルボキシレートと17
0.2部のエチルカーボノクロリテイトとの混合物を、
油浴中で110℃において16時間かきまぜ、還流する
。
この反応混合物を蒸発し、残留物を225部のトリクロ
ロメタン中に溶かす。溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物をメチルベンゼンに溶かし、メチ
ルベンゼンを再び蒸発すると、14.2部(83.5%
)の(フエニルメチノ(ハ)4−〔(エトキシカルボニ
ノ(ハ)フエニルアミノ〕−4−(メトキシメチル)−
1−ピペリジンカルボキシレートが残留物としてえられ
る。120部のメタノール中の14.2部の(フエニル
メチル)4−〔(エトキシカルボニル)フエニルアミノ
〕−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジンカルボキ
シレートおよび1.8部の水酸化アンモニウムの溶液を
、4部の木炭担持10%パラジウム触媒で常圧および室
温において水素化する。
ロメタン中に溶かす。溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物をメチルベンゼンに溶かし、メチ
ルベンゼンを再び蒸発すると、14.2部(83.5%
)の(フエニルメチノ(ハ)4−〔(エトキシカルボニ
ノ(ハ)フエニルアミノ〕−4−(メトキシメチル)−
1−ピペリジンカルボキシレートが残留物としてえられ
る。120部のメタノール中の14.2部の(フエニル
メチル)4−〔(エトキシカルボニル)フエニルアミノ
〕−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジンカルボキ
シレートおよび1.8部の水酸化アンモニウムの溶液を
、4部の木炭担持10%パラジウム触媒で常圧および室
温において水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。残留物を75部のトリクロロメタンに溶かす
。この溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発すると
、7.9部(81.4%)のエチル〔4−(メトキシメ
チル)−4−ピペリジニル〕フエニルカーバメートが残
留物としてえられる。参考例 45194部の1,1′
−オキシビスエタンに9.1部の水素化アルミニウムリ
チウムを、窒素ガスを導入しながら、加える。
蒸発する。残留物を75部のトリクロロメタンに溶かす
。この溶液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発すると
、7.9部(81.4%)のエチル〔4−(メトキシメ
チル)−4−ピペリジニル〕フエニルカーバメートが残
留物としてえられる。参考例 45194部の1,1′
−オキシビスエタンに9.1部の水素化アルミニウムリ
チウムを、窒素ガスを導入しながら、加える。
ついで、2時間にわたつて、105部の1,1−オキシ
ビスエタン中の14。9部の1−メチル−1H−ピロー
ル−2一酢酸の溶液を滴下する(発熱反応)。
ビスエタン中の14。9部の1−メチル−1H−ピロー
ル−2一酢酸の溶液を滴下する(発熱反応)。
これが完了したとき、かきまぜを還流温度で8時間、室
温で8時間続ける。この反応混合物を氷塩浴中で冷却し
、連続的に9.5部の水、8.5部の水酸化ナトリウム
20%溶液および再度33.3部の水を滴下して分解す
る。沈殿生成物をろ過し、1,V−オキシビスエタン中
にけん濁する。一緒にした1,1′−オキシビスエタン
相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてト
リクロロメタンとメタノールとの混合物(93:7)を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発すると、9.5部(69%)の1−メチル−1H
−ピロールー2−エタノールが残留物としてえられる。
20.7部の1−メチル−1H−ピロール−2−エタノ
ールおよび200部の乾燥ピリジンの混合物をかきまぜ
ながら冷却(±5℃)し、これに35.9部の4−メチ
ルベンゼンスルホニルクロライドを少しづつ加える。
温で8時間続ける。この反応混合物を氷塩浴中で冷却し
、連続的に9.5部の水、8.5部の水酸化ナトリウム
20%溶液および再度33.3部の水を滴下して分解す
る。沈殿生成物をろ過し、1,V−オキシビスエタン中
にけん濁する。一緒にした1,1′−オキシビスエタン
相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてト
リクロロメタンとメタノールとの混合物(93:7)を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発すると、9.5部(69%)の1−メチル−1H
−ピロールー2−エタノールが残留物としてえられる。
20.7部の1−メチル−1H−ピロール−2−エタノ
ールおよび200部の乾燥ピリジンの混合物をかきまぜ
ながら冷却(±5℃)し、これに35.9部の4−メチ
ルベンゼンスルホニルクロライドを少しづつ加える。
これが完了したとき、かきまぜを6時間約5℃で続ける
。この反応混合物をO℃で一夜静置し、水に注入する。
生成物をベンゼンで抽出する。抽出液を連続的に20%
の塩酸溶液、水、10%の炭酸ナトリウム溶液および水
で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発すると、33.4部(7
6.8%)の2−(1−メチル−1H−ピロール−2−
イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネートが油状残
留物としてえられる。実施例 1 6部の(2−ブロモエチル)ベンゼン、8.7部のメチ
ル4−〔N−(1−オキソプロピノ(ハ)−Nーフエニ
ルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、5.4
部のN,N−ジエチルエタンアミンおよび96部のN,
N−ジメチルアセトアミドの混合物を、70〜80℃で
3時間かきまぜる。
。この反応混合物をO℃で一夜静置し、水に注入する。
生成物をベンゼンで抽出する。抽出液を連続的に20%
の塩酸溶液、水、10%の炭酸ナトリウム溶液および水
で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発すると、33.4部(7
6.8%)の2−(1−メチル−1H−ピロール−2−
イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネートが油状残
留物としてえられる。実施例 1 6部の(2−ブロモエチル)ベンゼン、8.7部のメチ
ル4−〔N−(1−オキソプロピノ(ハ)−Nーフエニ
ルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、5.4
部のN,N−ジエチルエタンアミンおよび96部のN,
N−ジメチルアセトアミドの混合物を、70〜80℃で
3時間かきまぜる。
この反応混合物を400部の水に注ぎ入れ、1,1′−
オキシビスエタンで抽出する。抽出液を2回水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルの
カラムタロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロ
ロメタンと5%のメタノールとの混合物を用いて、精製
する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。
油状残留物を2−プロパノール中で2−ヒドロキシ−1
,2,3プロパントリカルボキシレートに変える。この
塩をろ過し、2−プロパノールから結晶化すると、メチ
ル4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルア
ミノ〕−1−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリ
ジンカルボキシレート2−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルボキシレート、融点152.2℃がえら
れる。実施例 2 実施例1の方法に従い、当量の適当な出発物質を用いる
と、次の化合物が遊離塩基の形でまたはこの遊離塩基を
エタンジオン酸で処理したのちエタンジオエート塩の形
でえられる。
オキシビスエタンで抽出する。抽出液を2回水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルの
カラムタロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロ
ロメタンと5%のメタノールとの混合物を用いて、精製
する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。
油状残留物を2−プロパノール中で2−ヒドロキシ−1
,2,3プロパントリカルボキシレートに変える。この
塩をろ過し、2−プロパノールから結晶化すると、メチ
ル4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルア
ミノ〕−1−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリ
ジンカルボキシレート2−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルボキシレート、融点152.2℃がえら
れる。実施例 2 実施例1の方法に従い、当量の適当な出発物質を用いる
と、次の化合物が遊離塩基の形でまたはこの遊離塩基を
エタンジオン酸で処理したのちエタンジオエート塩の形
でえられる。
プロピル4−〔N−(1−オキソプロピル)一N−フエ
ニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートエタンジオエート、融点215
.7℃、エチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N
ーフエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)4−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエートヘミハイ
ドレート、融点197.1℃、メチル4−〔N−(1−
オキソプロピル)−Nフエニルアミノ〕−1−〔2−フ
エニルアミノ)エチル〕−4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点189.1℃、メチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−1−(3−フエニルプロピル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエートヘミハイドレート、融点
156.9℃、およびメチル4−〔N−(1−オキソプ
ロピル)−Nーフエニルアミノ〕−1−(2−フエニル
エチノ(ハ)−4−ピペリジンカルボキシレートエタン
ジオエート、融点189.5ボC0実施例 3 3.5部の1−クロロ−4−(2−クロロエチル)ベン
ゼン、4.4部のメチル4−〔N−(1−オキソプロピ
ル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキ
シレート、2.1部のN,N−ジエチルエタンアミンお
よび63部のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を
、70〜8『Cにおいて8時間かきまぜ、加熱する。
ニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートエタンジオエート、融点215
.7℃、エチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N
ーフエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)4−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエートヘミハイ
ドレート、融点197.1℃、メチル4−〔N−(1−
オキソプロピル)−Nフエニルアミノ〕−1−〔2−フ
エニルアミノ)エチル〕−4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点189.1℃、メチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−1−(3−フエニルプロピル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエートヘミハイドレート、融点
156.9℃、およびメチル4−〔N−(1−オキソプ
ロピル)−Nーフエニルアミノ〕−1−(2−フエニル
エチノ(ハ)−4−ピペリジンカルボキシレートエタン
ジオエート、融点189.5ボC0実施例 3 3.5部の1−クロロ−4−(2−クロロエチル)ベン
ゼン、4.4部のメチル4−〔N−(1−オキソプロピ
ル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキ
シレート、2.1部のN,N−ジエチルエタンアミンお
よび63部のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を
、70〜8『Cにおいて8時間かきまぜ、加熱する。
この反応混合物を冷却し、メチルベンゼンを加える。全
体をろ過し、ろ液を真空蒸発する。水を残留物に加え、
生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を連続的
に水、重炭酸ナトリウム溶液および再び水で洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと10%のメタノールとの混合物を用いて、精製する
。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留
物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩に変えると
、メチル1〔2−(4−クロロフエニノ(ハ)エチル〕
−4一〔N−(1−オキソプロピノ(ハ)−N−フエニ
ルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジ
オエート、融点200.5℃がえられる。実施例 4実
施例3の方法に従い、そこで使用したl−クロロ−4−
(2−クロロエチル)ベンゼンの代わりに当量の適当な
置換(2−クロロエチル)ベンゼンを使用すると、適当
な酸で酸付加塩としたのぢ次の化合物がえられる。
体をろ過し、ろ液を真空蒸発する。水を残留物に加え、
生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を連続的
に水、重炭酸ナトリウム溶液および再び水で洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと10%のメタノールとの混合物を用いて、精製する
。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留
物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩に変えると
、メチル1〔2−(4−クロロフエニノ(ハ)エチル〕
−4一〔N−(1−オキソプロピノ(ハ)−N−フエニ
ルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジ
オエート、融点200.5℃がえられる。実施例 4実
施例3の方法に従い、そこで使用したl−クロロ−4−
(2−クロロエチル)ベンゼンの代わりに当量の適当な
置換(2−クロロエチル)ベンゼンを使用すると、適当
な酸で酸付加塩としたのぢ次の化合物がえられる。
メチル1−〔2−(3−メトキシフエニル)エチル〕−
4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nフエニルアミノ
〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート
、融点169.8℃、メチル1−〔2−(2−メトキシ
フエニル)エチル〕−4−〔N−(1−オキソプロピル
)−Nフエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点179.2℃、メチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルアミノ〕
−1−{2−〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕
エチル}−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオ
エート、融点177.6キC1メチル1−〔2−(2−
メチルフエニノリエチル〕−4−〔N−(1−オキソプ
ロピノ(ハ)−Nフエニルアミノ〕−4−ピペリジンカ
ルボキシレートエタンジオエート、融点202.9℃、
メチル1−〔2−(3−メチルフエニノ(ハ)エチル〕
−4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルア
ミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエ
ート、融点184.9℃、メチル1−〔2−(4−メト
キシフエニル)エチル〕−4−〔N−(1−オキソプロ
ピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボ
キシレートエタンジオエート、融点189.2とC、お
よびメチル1−〔2−(4−メチルフエニル)エチル〕
−4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルア
ミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点
202.4℃o実施例 5 3.06部の1−ヨードプロパン、4.4部のメチル4
−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ
〕−4−ピペリジンカルボキシレート、0.2部のヨ一
化カリウム、1.75部のN,N−ジエチルエタンジア
ミンおよび63部のメチルベンゼンの混合物を、3時間
かきまぜ、還流する。
4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nフエニルアミノ
〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート
、融点169.8℃、メチル1−〔2−(2−メトキシ
フエニル)エチル〕−4−〔N−(1−オキソプロピル
)−Nフエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点179.2℃、メチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルアミノ〕
−1−{2−〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕
エチル}−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオ
エート、融点177.6キC1メチル1−〔2−(2−
メチルフエニノリエチル〕−4−〔N−(1−オキソプ
ロピノ(ハ)−Nフエニルアミノ〕−4−ピペリジンカ
ルボキシレートエタンジオエート、融点202.9℃、
メチル1−〔2−(3−メチルフエニノ(ハ)エチル〕
−4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルア
ミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエ
ート、融点184.9℃、メチル1−〔2−(4−メト
キシフエニル)エチル〕−4−〔N−(1−オキソプロ
ピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボ
キシレートエタンジオエート、融点189.2とC、お
よびメチル1−〔2−(4−メチルフエニル)エチル〕
−4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルア
ミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点
202.4℃o実施例 5 3.06部の1−ヨードプロパン、4.4部のメチル4
−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ
〕−4−ピペリジンカルボキシレート、0.2部のヨ一
化カリウム、1.75部のN,N−ジエチルエタンジア
ミンおよび63部のメチルベンゼンの混合物を、3時間
かきまぜ、還流する。
他の部分の1部の1−ヨードプロ′マンを加え、3時間
40分間還流しながらかきまぜる。この反応混合物を冷
却し、沈殿をろ過する。ろ液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。油状残留物を1,1′オキシビスエタンに
溶かす。この溶液をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留
物を2−プロパノン中でエタンジオエートに変える。こ
の塩をろ過し、乾燥すると、メチル4−〔N−(1−オ
キソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−1−プロピル
4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融
点171.2ボCがえられる。実施例 6 3.6部の1−ブロモヘキサン、5.8部のメチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−4−ピペリジンカルボキシレート、3.5部のN,N
−ジエチルエタンアミノン、0.1部のヨ一化カリウム
および45部の無水ベンゼンの混合物を、18時間かき
まぜ、還流する。
40分間還流しながらかきまぜる。この反応混合物を冷
却し、沈殿をろ過する。ろ液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。油状残留物を1,1′オキシビスエタンに
溶かす。この溶液をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留
物を2−プロパノン中でエタンジオエートに変える。こ
の塩をろ過し、乾燥すると、メチル4−〔N−(1−オ
キソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−1−プロピル
4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融
点171.2ボCがえられる。実施例 6 3.6部の1−ブロモヘキサン、5.8部のメチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−4−ピペリジンカルボキシレート、3.5部のN,N
−ジエチルエタンアミノン、0.1部のヨ一化カリウム
および45部の無水ベンゼンの混合物を、18時間かき
まぜ、還流する。
この反応混合物を冷却し、50部の水で2回洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと501)のメタノールとの混合物を用いて、精製す
る。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残
留物を70部の2,2′−オキシビスプロパン中に溶か
す。この溶液を活性木炭と一緒にかきまぜる。活性木炭
をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を4−メチル−
2−ペンタノン中でエタンジオエート塩に変える。この
塩をろ過し、乾燥すると、メチル1−ヘキシル−4一〔
N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−
4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融
点263.9℃がえられる。実施例 7実施例6の方法
に従い、そこで使用した1−ブロモヘキサンの代わりに
当量の適当なブロモ低級アルカンを使用し、表示した溶
液中で反応を実施することによつて次の化合物を製造す
る。
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと501)のメタノールとの混合物を用いて、精製す
る。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残
留物を70部の2,2′−オキシビスプロパン中に溶か
す。この溶液を活性木炭と一緒にかきまぜる。活性木炭
をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を4−メチル−
2−ペンタノン中でエタンジオエート塩に変える。この
塩をろ過し、乾燥すると、メチル1−ヘキシル−4一〔
N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−
4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融
点263.9℃がえられる。実施例 7実施例6の方法
に従い、そこで使用した1−ブロモヘキサンの代わりに
当量の適当なブロモ低級アルカンを使用し、表示した溶
液中で反応を実施することによつて次の化合物を製造す
る。
溶媒として乾燥ベンゼンを使用した。
メチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nフエニル
アミノ〕−1−ペンチル一4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点181.8℃、メチル1−
ブチル−4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエ
ニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタン
シオエート、融点186.7℃、およびメチル1−(1
−メチルエチル)−4−〔N一(1−オキソプロピル)
−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点163,2℃、溶媒として
メチルベンゼンを使用した。
アミノ〕−1−ペンチル一4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点181.8℃、メチル1−
ブチル−4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエ
ニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタン
シオエート、融点186.7℃、およびメチル1−(1
−メチルエチル)−4−〔N一(1−オキソプロピル)
−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点163,2℃、溶媒として
メチルベンゼンを使用した。
メチル1−オクチル−4−〔N−(1−オキソプロピル
)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシ
レートエタンジオエート、融点143.7キC1および
メチル1−ヘプチル−4−〔N−(1−オキソプロピル
)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシ
レートエタンジオエート、融点149.1℃。
)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシ
レートエタンジオエート、融点143.7キC1および
メチル1−ヘプチル−4−〔N−(1−オキソプロピル
)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシ
レートエタンジオエート、融点149.1℃。
実施例 8
4,5部の(ブロモメチル)シクロプロパン、4,8部
のメチル4−〔N−(1−オキソプロピル)一N−フエ
ニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、5部
の炭酸ナトリウム、0.3部のヨ一化カリウムおよび6
3部のメチルベンゼンの混合物を、4時間かきまぜ、還
流する。
のメチル4−〔N−(1−オキソプロピル)一N−フエ
ニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、5部
の炭酸ナトリウム、0.3部のヨ一化カリウムおよび6
3部のメチルベンゼンの混合物を、4時間かきまぜ、還
流する。
この反応混合物を冷却し、ろ過する。ろ液を水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を石油エーテルに
溶かす。溶液をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を
、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液
としてトリクロロメタンと10%のメタノールとの混合
物として使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを集
め、溶離液を蒸発する。残留物を2−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に変える。この塩をろ過し、乾燥する
と、メチル1−(シクロプロピルメチル)−4−〔N−
(1−オキシプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点1
71.4℃がえられる。実施例 9 3部の4−N−(N−アセチル−アニリノ)−4−(エ
トキシカルボニル)−ピペリジン、1.6部の炭酸ナト
リウム、160部の4−メチル−2ーペンタノン中の数
個のヨ一化カリウムの結晶の混合物をかきまぜ、還流し
ながら、これに16部の4−メチル−2−ペンタノン中
の2.1部の1−クロロ−2−フエニルーエタンの溶液
を滴下する。
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を石油エーテルに
溶かす。溶液をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を
、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液
としてトリクロロメタンと10%のメタノールとの混合
物として使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを集
め、溶離液を蒸発する。残留物を2−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に変える。この塩をろ過し、乾燥する
と、メチル1−(シクロプロピルメチル)−4−〔N−
(1−オキシプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点1
71.4℃がえられる。実施例 9 3部の4−N−(N−アセチル−アニリノ)−4−(エ
トキシカルボニル)−ピペリジン、1.6部の炭酸ナト
リウム、160部の4−メチル−2ーペンタノン中の数
個のヨ一化カリウムの結晶の混合物をかきまぜ、還流し
ながら、これに16部の4−メチル−2−ペンタノン中
の2.1部の1−クロロ−2−フエニルーエタンの溶液
を滴下する。
添加が完了したのち、全体を72時間かきまぜ、還流す
る。冷却後、100部の水を加える。有機相を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状
残留物を20部の2−プロパノールに溶かす。この溶液
を20部の2−プロパノール中の0.9部のシユウ酸二
水和物のふつとう溶液に加え、全体を5分間沸とうする
。室温に冷却後、4−N−(N−アセチルアニリノ)−
4一(エトキシ−カルボニル)−1−(2−フエニルー
エチル)−ピペリジンオキサレート、融点198〜19
9℃がえられる。実施例 10 2.06部の3−ブロモ−1−プロペン、4.6部のエ
チル4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nフエニルア
ミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、2.4部の
炭酸ナトリウム、0.1部のヨ一化カリウムおよび80
部の4−メチル−2−ペンタノンの混合物を、5時間か
きまぜる。
る。冷却後、100部の水を加える。有機相を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状
残留物を20部の2−プロパノールに溶かす。この溶液
を20部の2−プロパノール中の0.9部のシユウ酸二
水和物のふつとう溶液に加え、全体を5分間沸とうする
。室温に冷却後、4−N−(N−アセチルアニリノ)−
4一(エトキシ−カルボニル)−1−(2−フエニルー
エチル)−ピペリジンオキサレート、融点198〜19
9℃がえられる。実施例 10 2.06部の3−ブロモ−1−プロペン、4.6部のエ
チル4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nフエニルア
ミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート、2.4部の
炭酸ナトリウム、0.1部のヨ一化カリウムおよび80
部の4−メチル−2−ペンタノンの混合物を、5時間か
きまぜる。
室温に冷却後、この反応混合物を水に注ぎ入れる。有機
相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンと5%のメタノールと
の混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集
め、溶離液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノール
中のエタンジオエートに変える。この塩をろ過し、8部
の2−プロパノールから結晶化する。生成物をろ過し、
乾燥すると、3.8部のエチル4−〔N−(1−オキソ
プロピル)−N−フエニルアミノ〕−1−(2ープロペ
ニル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエ
ート、融点152.9℃がえられる。実施例 112部
の1,3−ジヒトロー2H−インデン一2−オン、4.
4部のメチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−
フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートお
よび80部のメタノールの混合物を、2部の木炭担持1
0%パラジウム触媒で常圧および室温において水素化す
る。
相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンと5%のメタノールと
の混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集
め、溶離液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノール
中のエタンジオエートに変える。この塩をろ過し、8部
の2−プロパノールから結晶化する。生成物をろ過し、
乾燥すると、3.8部のエチル4−〔N−(1−オキソ
プロピル)−N−フエニルアミノ〕−1−(2ープロペ
ニル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエ
ート、融点152.9℃がえられる。実施例 112部
の1,3−ジヒトロー2H−インデン一2−オン、4.
4部のメチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−
フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートお
よび80部のメタノールの混合物を、2部の木炭担持1
0%パラジウム触媒で常圧および室温において水素化す
る。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。残留物を、シリカゲルの刀ラムクロマトグラ
フイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5%のメ
タノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を2,2′−
オキシビスプロパン中に溶かす。溶液を活性木炭ととも
かきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留
物を4−メチル−2−ペンタノン中でエタンジオエート
に変える。塩をろ過し、2−プロパノールから結晶する
と、メチル1−(2,3−ジヒトロー1H−インデン一
2−イル)−4−〔N−(1−オキシプロピル)−N−
フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート2−プロパノレート、融点206℃がえ
られる。実施例 12 4.3部の4−フエニル一1−シクロヘキサノン、4.
3部のメチル4−〔N−(1−オキシプロピル)一N−
フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートお
よび80部のメタノールの混合物を、2部の木炭担持1
0%パラジウム触媒で常圧および室温において水素化す
る。
蒸発する。残留物を、シリカゲルの刀ラムクロマトグラ
フイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5%のメ
タノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を2,2′−
オキシビスプロパン中に溶かす。溶液を活性木炭ととも
かきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留
物を4−メチル−2−ペンタノン中でエタンジオエート
に変える。塩をろ過し、2−プロパノールから結晶する
と、メチル1−(2,3−ジヒトロー1H−インデン一
2−イル)−4−〔N−(1−オキシプロピル)−N−
フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート2−プロパノレート、融点206℃がえ
られる。実施例 12 4.3部の4−フエニル一1−シクロヘキサノン、4.
3部のメチル4−〔N−(1−オキシプロピル)一N−
フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートお
よび80部のメタノールの混合物を、2部の木炭担持1
0%パラジウム触媒で常圧および室温において水素化す
る。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過する。ろ液
を蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと7
%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。−
20℃に冷却後、この塩をろ過し、乾燥すると、メチル
4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミ
ノ〕−、1−(4ーフエニルシクロヘキシル)−4−ピ
ペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点14
9.2℃かえられる。実施例 13 3.54部のα−メチルフエネチルアルコールメタンス
ルホネートエステル、4.6部のエチル4一〔N−(1
−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペ
リジンカルボキシレート、3.97部の炭酸ナトリウム
および160部の4−メチル−2−ペンタノンの混合物
を、16時間かきまぜ、還流する。
を蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと7
%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。−
20℃に冷却後、この塩をろ過し、乾燥すると、メチル
4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミ
ノ〕−、1−(4ーフエニルシクロヘキシル)−4−ピ
ペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点14
9.2℃かえられる。実施例 13 3.54部のα−メチルフエネチルアルコールメタンス
ルホネートエステル、4.6部のエチル4一〔N−(1
−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペ
リジンカルボキシレート、3.97部の炭酸ナトリウム
および160部の4−メチル−2−ペンタノンの混合物
を、16時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を冷却し、ろ過する。ろ液を200部の
水で2回洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィ一により溶離液と
してトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。第1フラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。残留物を2−プロパノール中でエタンジオエ
ート塩に変える。全体を蒸発し、残留塩を80部の4−
メチル−2−ペンタノンから結晶化する。生成物をろ過
し、120℃で真空乾燥すると、エチル1−(1−メチ
ル−2−フエニルエチル)一4−〔N−(1−オキソプ
ロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカル
ボキシレートニタンジオエート、融点201.8℃がえ
られる。実施例 14実施例13の方法に従い、当量の
適当な出発物質を用いると、次の化合物が製造される。
水で2回洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィ一により溶離液と
してトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。第1フラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。残留物を2−プロパノール中でエタンジオエ
ート塩に変える。全体を蒸発し、残留塩を80部の4−
メチル−2−ペンタノンから結晶化する。生成物をろ過
し、120℃で真空乾燥すると、エチル1−(1−メチ
ル−2−フエニルエチル)一4−〔N−(1−オキソプ
ロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカル
ボキシレートニタンジオエート、融点201.8℃がえ
られる。実施例 14実施例13の方法に従い、当量の
適当な出発物質を用いると、次の化合物が製造される。
エチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニ
ルアミノ〕−1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4
−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点210.3
℃、メチル1−(1−メチル−2−フエニルエチル)−
4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミ
ノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートニタンジオエー
ト、融点197℃、メチル4−〔N−(1−オキソプロ
ピル)−N−フエニルアミノ〕−1−〔2−(2−チエ
ニル)エチル〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタ
ンジオエート、融点201.6℃、およびプロピル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4−ピペリジ
ンカルボキシレートエタンジオエート、融点230.2
ボC0実施例 15 1.3部の2−フエニルオキシランと3部のエチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フニニルアミノ〕
−4−ピペリジンカルボキシレートとの混合物を、10
0℃で18時間かきまぜる。
ルアミノ〕−1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4
−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点210.3
℃、メチル1−(1−メチル−2−フエニルエチル)−
4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミ
ノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートニタンジオエー
ト、融点197℃、メチル4−〔N−(1−オキソプロ
ピル)−N−フエニルアミノ〕−1−〔2−(2−チエ
ニル)エチル〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタ
ンジオエート、融点201.6℃、およびプロピル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕
−1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4−ピペリジ
ンカルボキシレートエタンジオエート、融点230.2
ボC0実施例 15 1.3部の2−フエニルオキシランと3部のエチル4−
〔N−(1−オキソプロピル)−N−フニニルアミノ〕
−4−ピペリジンカルボキシレートとの混合物を、10
0℃で18時間かきまぜる。
この反応混合物を室温に冷却する。油状生成物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。油状残留物を2,2′−オキシビスプロパンお
よび2−プロパノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ
過し、4−メチル−2−ペンタノンから結晶化すると、
エチル1−(2−ヒドロキシ−2−フエニルエチル)一
4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミ
ノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点2
01.9℃がえられる。実施例 16 実施例15の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の化合物が適当な酸で酸付加塩を形成したのち
えられる。
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。油状残留物を2,2′−オキシビスプロパンお
よび2−プロパノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ
過し、4−メチル−2−ペンタノンから結晶化すると、
エチル1−(2−ヒドロキシ−2−フエニルエチル)一
4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミ
ノ〕−4−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点2
01.9℃がえられる。実施例 16 実施例15の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の化合物が適当な酸で酸付加塩を形成したのち
えられる。
メチル1−(2−ヒドロキシ−2−フエニルエチル)−
4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルアミ
ノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエー
ト、融点194.2℃、およびプロピル1−(2−ヒド
ロキシ−2−フエニルエチル)−4−〔N−(1−オキ
ソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩、融点203℃。
4−〔N−(1−オキソプロピル)−Nーフエニルアミ
ノ〕−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエー
ト、融点194.2℃、およびプロピル1−(2−ヒド
ロキシ−2−フエニルエチル)−4−〔N−(1−オキ
ソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−4−ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩、融点203℃。
実施例 17
5,1部のメチル4−(フエニルアミノ)−1一(2−
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートと
11部のブタノン酸無水物との混合物を、8時間かきま
ぜ、還流する。
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートと
11部のブタノン酸無水物との混合物を、8時間かきま
ぜ、還流する。
この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、水酸化
アンモニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロ
メタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5C
!)のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を2
,2−オキシビスプロパンおよび2−プロパノール中で
塩酸塩に変える。この塩をろ過し、まず2−プロパノー
ルから一20℃において、次に2−プロパノールから2
回結晶化する。生成物をろ過し、乾燥すると、メチル4
−〔N−(1−オンブチル)−N−フエニルアミノ〕−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩ヘミハイドレート、融点186.6℃が
えられる。実施例 18 実施例17の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の司1)の化合物が酸付加量の形でえられる。
アンモニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロ
メタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5C
!)のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を2
,2−オキシビスプロパンおよび2−プロパノール中で
塩酸塩に変える。この塩をろ過し、まず2−プロパノー
ルから一20℃において、次に2−プロパノールから2
回結晶化する。生成物をろ過し、乾燥すると、メチル4
−〔N−(1−オンブチル)−N−フエニルアミノ〕−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩ヘミハイドレート、融点186.6℃が
えられる。実施例 18 実施例17の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の司1)の化合物が酸付加量の形でえられる。
1−メチルエチル4−〔N−(1−オキソプロピル)−
N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−
4−ピペリジンカルボキズレートニタンジオエート、融
点186.8℃、2−プロペニル4−〔N−(1−オキ
ソプロピル)一N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタン
ジオエート、融点217.2℃、フエニルメチル4−〔
N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩、融点188.2℃、エチル4−〔N−
(1−オキソブチル)−Nーフエニルアミノ〕−1−(
2−フエニルエチル)一4−ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩、融点176.4℃、メチル4−〔N−(4−
フルオロフエニル)−N−(1−オキソプロピル)アミ
ノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシレートエタンジオエート、融点201.1℃、
メチル4−〔N−(3−メトキシフエニル)−N−(1
−オキソプロピル)アミノ〕−1−(2ープロペニル)
−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、
融点162℃、メチル4−〔N−(3−メトキシフエニ
ル)−N−(1−オキソプロピル)アミノ〕−1−(2
ーフエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点171.5℃、メチル4−〔N
−(4−メトキシフエニル)−N−(1−オキソプロピ
ル)アミノ〕−1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートエタンジオエート、融点189
.3℃、メチル4−〔N−(4−メチルフエニル)−N
一(1−オキソプロピル)アミノ〕−1−(2ーフエニ
ルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジ
オエート、融点225.7℃、エチル4−〔N−(4−
メチルフエニル)−N一(1−オキソプロピル)アミノ
〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点235.8℃、メ
チル4−{N−(1−オキソプロピル)−N一〔3−(
トリフルオロメチル)フエニル〕アミノ}−1−(2−
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート、融点196.7キCエチル4−〔N−
(4−フルオロフエニル)一N−(1−オキソプロピル
)アミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボキシレート塩酸塩、融点75.2℃、シスー
メチル3−メチル−4−〔N−(1−オキソプロピル)
−N−フエニルアミノ〕−1一(2−フエニルエチル)
−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、
融点177℃、およびトランス−メチル3−メチル−4
−〔N−(1ーオキソプロピル)−N−フエニルアミノ
〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点161.4℃。
N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−
4−ピペリジンカルボキズレートニタンジオエート、融
点186.8℃、2−プロペニル4−〔N−(1−オキ
ソプロピル)一N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタン
ジオエート、融点217.2℃、フエニルメチル4−〔
N−(1−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩、融点188.2℃、エチル4−〔N−
(1−オキソブチル)−Nーフエニルアミノ〕−1−(
2−フエニルエチル)一4−ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩、融点176.4℃、メチル4−〔N−(4−
フルオロフエニル)−N−(1−オキソプロピル)アミ
ノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシレートエタンジオエート、融点201.1℃、
メチル4−〔N−(3−メトキシフエニル)−N−(1
−オキソプロピル)アミノ〕−1−(2ープロペニル)
−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、
融点162℃、メチル4−〔N−(3−メトキシフエニ
ル)−N−(1−オキソプロピル)アミノ〕−1−(2
ーフエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点171.5℃、メチル4−〔N
−(4−メトキシフエニル)−N−(1−オキソプロピ
ル)アミノ〕−1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートエタンジオエート、融点189
.3℃、メチル4−〔N−(4−メチルフエニル)−N
一(1−オキソプロピル)アミノ〕−1−(2ーフエニ
ルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジ
オエート、融点225.7℃、エチル4−〔N−(4−
メチルフエニル)−N一(1−オキソプロピル)アミノ
〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点235.8℃、メ
チル4−{N−(1−オキソプロピル)−N一〔3−(
トリフルオロメチル)フエニル〕アミノ}−1−(2−
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート、融点196.7キCエチル4−〔N−
(4−フルオロフエニル)一N−(1−オキソプロピル
)アミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボキシレート塩酸塩、融点75.2℃、シスー
メチル3−メチル−4−〔N−(1−オキソプロピル)
−N−フエニルアミノ〕−1一(2−フエニルエチル)
−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、
融点177℃、およびトランス−メチル3−メチル−4
−〔N−(1ーオキソプロピル)−N−フエニルアミノ
〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点161.4℃。
実施例 193.52部のエチル4−(フエニルアミノ
)−1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレート、1.25部のシクロプロパンカルボニル
クロライド、1.8部のN,N−ジエチルエタンアミン
および45部のメチルベンゼンの混合物を、一夜かきま
ぜ、還流する。
)−1一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレート、1.25部のシクロプロパンカルボニル
クロライド、1.8部のN,N−ジエチルエタンアミン
および45部のメチルベンゼンの混合物を、一夜かきま
ぜ、還流する。
反応混合物を室温に冷却し、水洗する。有機相を分離し
、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を2,2′−
オキシビスプロパンに溶かし、溶液を活性木炭とともに
かきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。油状
残留物を2,2′−オキシビスプロパンおよび2−プロ
パノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、4−メ
チル−2−ペンタノンから結晶化すると、エチル4−〔
N−(シクロプロピルカルボニル)−N−フエニルアミ
ノ〕−1−(2−フニニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシレート塩酸塩、融点194.8℃がえられる。
実施例 20 実施例19の方法に従うと、メチル4−〔N−(シクロ
プロピルカルボニル)−N−フエニルアミノ〕−1−(
2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩、融点197.8℃が、メチル4−(フエニル
アミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレートとシクロプロパンカルボニルクロラ
イドとの反応によりえられる。
、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を2,2′−
オキシビスプロパンに溶かし、溶液を活性木炭とともに
かきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。油状
残留物を2,2′−オキシビスプロパンおよび2−プロ
パノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、4−メ
チル−2−ペンタノンから結晶化すると、エチル4−〔
N−(シクロプロピルカルボニル)−N−フエニルアミ
ノ〕−1−(2−フニニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシレート塩酸塩、融点194.8℃がえられる。
実施例 20 実施例19の方法に従うと、メチル4−〔N−(シクロ
プロピルカルボニル)−N−フエニルアミノ〕−1−(
2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩、融点197.8℃が、メチル4−(フエニル
アミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレートとシクロプロパンカルボニルクロラ
イドとの反応によりえられる。
実施例 21
33.8部のメチル4−(フエニルアミノ)−1一(2
−フエニルエチノり−4−ピペリジンカルボキシレート
と100部のプロパン酸無水物との混合物を、6時間3
0分かきをぜ、還流する。
−フエニルエチノり−4−ピペリジンカルボキシレート
と100部のプロパン酸無水物との混合物を、6時間3
0分かきをぜ、還流する。
この反応混合物をかきまぜながら一夜室温に放冷し、氷
水上に注ぐ。生成物をメチルベンゼンを抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液とし
てトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用
い、2回製精する。第1フラクシヨンを集め、洛離液を
蒸発する。残留物を2−プロパノールおよび1,1しオ
キシビスエタン中でくえん酸塩に変える。油状塩を2−
プロパノールと1,1′−オキシビスエタンとの混合物
中ですりつぶす。固体生成物をろ過し、2−プロパノー
ルから、2回ついで2−プロパノンから2回結晶化する
。これを再びろ過し、100℃で真空乾燥すると、第1
フラクシヨンのメチル4−〔N−(1−オキソプロピル
)−N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボキシレート2−ヒドロキシ−
1,2,3−プロパントリカルボキシレート、融点15
1.9ロCbSえられる。第2フラクシヨンを集め、溶
離液を蒸発する。
水上に注ぐ。生成物をメチルベンゼンを抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液とし
てトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を用
い、2回製精する。第1フラクシヨンを集め、洛離液を
蒸発する。残留物を2−プロパノールおよび1,1しオ
キシビスエタン中でくえん酸塩に変える。油状塩を2−
プロパノールと1,1′−オキシビスエタンとの混合物
中ですりつぶす。固体生成物をろ過し、2−プロパノー
ルから、2回ついで2−プロパノンから2回結晶化する
。これを再びろ過し、100℃で真空乾燥すると、第1
フラクシヨンのメチル4−〔N−(1−オキソプロピル
)−N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル
)−4−ピペリジンカルボキシレート2−ヒドロキシ−
1,2,3−プロパントリカルボキシレート、融点15
1.9ロCbSえられる。第2フラクシヨンを集め、溶
離液を蒸発する。
残留物を2−プロパノール中でくえん酸塩に変え二る。
この塩をろ過し、まず2−プロパノールからついで2−
プロパノールから結晶化すると、番2フラクシヨンのメ
チル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニル
アミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレ一Jト2−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルキシレート、融点153.4−Cb3え
られる。実施例 22A16部の2−プロパノン中の1
.76部のシスーメチル一3−メチル−4−(フエニル
アミノ)3−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボキシレートおよび15部のL−(4)−N一
〔(4−メチルフエニル)スルホニル〕グルタミン酸の
あたたかい溶液を、冷却しなB3ら結晶化する。
この塩をろ過し、まず2−プロパノールからついで2−
プロパノールから結晶化すると、番2フラクシヨンのメ
チル4−〔N−(1−オキソプロピル)−N−フエニル
アミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジ
ンカルボキシレ一Jト2−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルキシレート、融点153.4−Cb3え
られる。実施例 22A16部の2−プロパノン中の1
.76部のシスーメチル一3−メチル−4−(フエニル
アミノ)3−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボキシレートおよび15部のL−(4)−N一
〔(4−メチルフエニル)スルホニル〕グルタミン酸の
あたたかい溶液を、冷却しなB3ら結晶化する。
φ沈殿生成物を吸
引ろ過し(ろ液を取つて置く)水洗し、乾燥し、メタノ
ールから結晶化すると,シス一…−メチル3−メチル−
4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチノ(
ハ)−4−ピペリジンカルボキシレートL−(4)−〔
(4ーメチルフエニル)スルホニル〕グルタメiト、〔
α〕2式=+29.52゜(0.5%メタノール)がえ
られる。この塩から水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基
を遊離させ、トリクロロメタンで抽出する。抽出液を乾
燥し、ろ過し、蒸発すると、0.5部(57%)のシス
一(4)−メチル3−メチル−4−(フエニルアミノ)
−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボ
キシレート、融点112.5℃、〔α〕25=+14.
3゜(CllDO.5%メタノーノリB3えられる。
引ろ過し(ろ液を取つて置く)水洗し、乾燥し、メタノ
ールから結晶化すると,シス一…−メチル3−メチル−
4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチノ(
ハ)−4−ピペリジンカルボキシレートL−(4)−〔
(4ーメチルフエニル)スルホニル〕グルタメiト、〔
α〕2式=+29.52゜(0.5%メタノール)がえ
られる。この塩から水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基
を遊離させ、トリクロロメタンで抽出する。抽出液を乾
燥し、ろ過し、蒸発すると、0.5部(57%)のシス
一(4)−メチル3−メチル−4−(フエニルアミノ)
−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボ
キシレート、融点112.5℃、〔α〕25=+14.
3゜(CllDO.5%メタノーノリB3えられる。
ろ液(上を参照)を濃縮乾燥する。
この残留塩から、水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基を
遊離し、トリクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を2−プロパノン中でD−
(ニ)−N−〔(4−メチルフエニル)スルホニル〕グ
ルタメート塩に変える。この塩を吸引ろ過し、水洗し、
乾燥し、ろ過し、メタノールから結晶化すると、シス一
(ニ)メチル3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1
一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシ
レート D−(へ)−N−〔(4−メチルフエニノ(ハ
)スルホニル〕グルタメート、〔α〕25=1D一28
.83゜(0.5%メタノール)B3えられる。
遊離し、トリクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を2−プロパノン中でD−
(ニ)−N−〔(4−メチルフエニル)スルホニル〕グ
ルタメート塩に変える。この塩を吸引ろ過し、水洗し、
乾燥し、ろ過し、メタノールから結晶化すると、シス一
(ニ)メチル3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1
一(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシ
レート D−(へ)−N−〔(4−メチルフエニノ(ハ
)スルホニル〕グルタメート、〔α〕25=1D一28
.83゜(0.5%メタノール)B3えられる。
遊離塩基を水酸化ナトリウム水溶液で遊離し、,トリタ
ロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発
する。残留物をベンゼンとヘキサンとの混合物から結晶
化すると、0.5部(57%)のシス一(ニ)−メチル
3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエ
ニルエチル)一4−ピペリジンカルボキシレート、融点
112.5℃、〔α〕〒=−13.6゜(C=0.5%
メタノール)BSえられる。
ロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発
する。残留物をベンゼンとヘキサンとの混合物から結晶
化すると、0.5部(57%)のシス一(ニ)−メチル
3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエ
ニルエチル)一4−ピペリジンカルボキシレート、融点
112.5℃、〔α〕〒=−13.6゜(C=0.5%
メタノール)BSえられる。
33部のシス一(ニ)−メチル3−メチル−4一(フエ
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートと10部のプロパン酸無水物と
の混合物を、30時間かきおぜ、還流する。
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートと10部のプロパン酸無水物と
の混合物を、30時間かきおぜ、還流する。
反応混合物を冷却し水に注ぎ入れる。全体を水酸化アン
モニウムでアルカリ性にし、生成物をメチルベンゼンで
抽出する。抽出液を水洗し、ろ過し、蒸発する。残留物
を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離
液としてトリクロロメタンと2%のメタノールとの混合
物を用いて、精製する。純粋なvラクシヨンを集め、溶
離液を蒸発する。残留物を2−プロパノールと2,25
−オキシビスプロパン中でエタンジオエート塩に変える
。この塩をろ過し、乾燥すると、0.7部(16.5%
)のシス一(4)−メチル3−メチル−4−〔N一(1
−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−1−(2
−フエニルエチノり−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオネート、融点177.2℃、〔α〕25=+
40.4゜(0.5%1DCH30H)B3えられる。
モニウムでアルカリ性にし、生成物をメチルベンゼンで
抽出する。抽出液を水洗し、ろ過し、蒸発する。残留物
を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離
液としてトリクロロメタンと2%のメタノールとの混合
物を用いて、精製する。純粋なvラクシヨンを集め、溶
離液を蒸発する。残留物を2−プロパノールと2,25
−オキシビスプロパン中でエタンジオエート塩に変える
。この塩をろ過し、乾燥すると、0.7部(16.5%
)のシス一(4)−メチル3−メチル−4−〔N一(1
−オキソプロピル)−N−フエニルアミノ〕−1−(2
−フエニルエチノり−4−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオネート、融点177.2℃、〔α〕25=+
40.4゜(0.5%1DCH30H)B3えられる。
C3部のシス一(4)−メチル3−メチル−4−(フエ
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートと10部のプロパノン酸無水物
との混合物を、48時間かきまぜ、還流する。
ニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジンカルボキシレートと10部のプロパノン酸無水物
との混合物を、48時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を一夜室温に冷却し、水に注ぎ入れ、水
酸化アンモニウムでアルカリ性とする。生成物をメチル
ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、真空乾燥する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと2
%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
エタンジオエート塩に2−プロパノールおよび2,25
−オキシビスプロパン中で変え、粘着性の塩が得られる
。上層の相をデカントし、残留塩を2−プロパノールか
ら結晶化すると、0.9部(21.3%)のシス一(へ
)−メチル3−メチル−4−〔N−(1−オキソプロピ
ル)−N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエー
ト、融点176℃、〔α〕25=−40.3゜(0.5
S1D%CH,OH)が得られる。
酸化アンモニウムでアルカリ性とする。生成物をメチル
ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、真空乾燥する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと2
%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
エタンジオエート塩に2−プロパノールおよび2,25
−オキシビスプロパン中で変え、粘着性の塩が得られる
。上層の相をデカントし、残留塩を2−プロパノールか
ら結晶化すると、0.9部(21.3%)のシス一(へ
)−メチル3−メチル−4−〔N−(1−オキソプロピ
ル)−N−フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエー
ト、融点176℃、〔α〕25=−40.3゜(0.5
S1D%CH,OH)が得られる。
実施例 23
5.5部のN−〔4−(メトキシメチル)−4一ピペリ
ジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、1.33部の
炭素ナトリウム、0.1部のヨ一化カリウムおよび45
部のベンゼンの混合物に、かきまぜな63ら、3部の1
−ブロモブタンを加える。
ジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、1.33部の
炭素ナトリウム、0.1部のヨ一化カリウムおよび45
部のベンゼンの混合物に、かきまぜな63ら、3部の1
−ブロモブタンを加える。
全体を16時間かきまぜ、還流する。有機相を分離し、
水洗し、乾燥し、蒸発する。油伏残留物を、シリカゲル
のカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリク
ロロメタンと10%のメタノールとの混合物を用いて、
精製する。純粋なフラクノシヨンを集め、溶離液を蒸発
する。
水洗し、乾燥し、蒸発する。油伏残留物を、シリカゲル
のカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリク
ロロメタンと10%のメタノールとの混合物を用いて、
精製する。純粋なフラクノシヨンを集め、溶離液を蒸発
する。
油状残留物を1,1しオキシビスエタンおよび2−プロ
パノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、乾燥す
ると、N−〔1−ブチル−4−(メトキシメチル)−4
−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド塩酸塩
ヘミハイドレート、融点150.9℃がえられる。実施
例 24実施例23の力法に従い、当量の出発物質を用
いそして表示した溶媒中で反応を行なうと、次の式(4
)の化合物B3遊離塩基の形で、または適当な酸による
処理後酸付加塩の形でえられる。
パノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、乾燥す
ると、N−〔1−ブチル−4−(メトキシメチル)−4
−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド塩酸塩
ヘミハイドレート、融点150.9℃がえられる。実施
例 24実施例23の力法に従い、当量の出発物質を用
いそして表示した溶媒中で反応を行なうと、次の式(4
)の化合物B3遊離塩基の形で、または適当な酸による
処理後酸付加塩の形でえられる。
溶媒としてメチルベンゼンを用いると、次のものt)j
えられる。
えられる。
N−〔4−(メトキシメチノ(ハ)−1−オクチルー4
−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドエタン
ジオエート、融点162.5℃、N−〔1−ヘプチル−
4−(メトキシメチル)一4−ピペリジニル〕−N−フ
エニルプロパンアミドエタンジオエート、融点168.
1℃、N−〔1−ヘキシル−4−(メトキシメチル)一
4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドエタ
ンジオエート、融点177.6ロC,N−〔4−(メト
キシメチル)−1−ペンチル一4−ピペリジニル〕−N
−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点17
3℃、およびN−〔1−(シクロプロピルメチノ(ハ)
−4−(メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕−N−
フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点155
.2℃。
−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドエタン
ジオエート、融点162.5℃、N−〔1−ヘプチル−
4−(メトキシメチル)一4−ピペリジニル〕−N−フ
エニルプロパンアミドエタンジオエート、融点168.
1℃、N−〔1−ヘキシル−4−(メトキシメチル)一
4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドエタ
ンジオエート、融点177.6ロC,N−〔4−(メト
キシメチル)−1−ペンチル一4−ピペリジニル〕−N
−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点17
3℃、およびN−〔1−(シクロプロピルメチノ(ハ)
−4−(メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕−N−
フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点155
.2℃。
溶媒として4−メチル−2−ペンタノンを用いると、次
のものB5えられる。N−〔4−(メトキシメチル)−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N
−フエニルプロパンアミド、融点85℃、N−〔4−エ
トキシメチル〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、融点82
.9℃、N−〔4−(メトキシメチル)−1−(3−フ
エニルプロピル)−4−ピペリジニル)−N−フエニル
プロパソアミドエタンジオエ;ト、融点203.7℃、
N−フエニル一N−〔1−(2−フエニルエチル)−4
−(プロポキシメチル)−4−ピペリジニル〕プロパン
アミド塩酸塩.融点172.9℃、およびN−〔4−(
メトキシメチル)−1−(2ープロペニル)−4−ピペ
リジニル〕−N−フエニルプロパンアミド塩酸塩、融点
209.4NC0溶媒としてベンゼンを用いると、次の
ものがえられる。
のものB5えられる。N−〔4−(メトキシメチル)−
1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N
−フエニルプロパンアミド、融点85℃、N−〔4−エ
トキシメチル〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、融点82
.9℃、N−〔4−(メトキシメチル)−1−(3−フ
エニルプロピル)−4−ピペリジニル)−N−フエニル
プロパソアミドエタンジオエ;ト、融点203.7℃、
N−フエニル一N−〔1−(2−フエニルエチル)−4
−(プロポキシメチル)−4−ピペリジニル〕プロパン
アミド塩酸塩.融点172.9℃、およびN−〔4−(
メトキシメチル)−1−(2ープロペニル)−4−ピペ
リジニル〕−N−フエニルプロパンアミド塩酸塩、融点
209.4NC0溶媒としてベンゼンを用いると、次の
ものがえられる。
N−〔4−(メトキシメチノ(ハ)−1−(1−メチル
エチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパン
アミド塩酸塩、融点249.2℃。
エチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパン
アミド塩酸塩、融点249.2℃。
実施例 2511部のN−(2−プロモエチノ(ハ)ベ
ンゼンアミン塩酸塩、8.3部のN−〔4−(メトキシ
メチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパン
アミド、9.1部のN,N−ジエチルエタンアミンおよ
び54部のN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を、
70〜8『Cにおいて2時間かきまぜ、加熱する。
ンゼンアミン塩酸塩、8.3部のN−〔4−(メトキシ
メチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパン
アミド、9.1部のN,N−ジエチルエタンアミンおよ
び54部のN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を、
70〜8『Cにおいて2時間かきまぜ、加熱する。
この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、生成物
をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと
6%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物
を1,15−オキシビスエタンと2−プロパノール中で
塩酸塩に変える。この塩をろ過し、2プロパノールから
結晶化する。生成物をろ過し、乾燥すると、5.3部の
N−{4−(メトキシメチル)−1−〔2−(フエニル
アミノ)エチル〕一4−ピペリジニル}−N−フエニル
プロパンアミドニ塩酸塩、融点192.4゜Cがえられ
る。実施例 26実施例25の方法に従い、当量の適当
な出発物質を用いると、次の式(1)の化合物が遊離塩
基の形で、または適当な酸による処理後酸付加塩の形で
えられる。
をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと
6%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物
を1,15−オキシビスエタンと2−プロパノール中で
塩酸塩に変える。この塩をろ過し、2プロパノールから
結晶化する。生成物をろ過し、乾燥すると、5.3部の
N−{4−(メトキシメチル)−1−〔2−(フエニル
アミノ)エチル〕一4−ピペリジニル}−N−フエニル
プロパンアミドニ塩酸塩、融点192.4゜Cがえられ
る。実施例 26実施例25の方法に従い、当量の適当
な出発物質を用いると、次の式(1)の化合物が遊離塩
基の形で、または適当な酸による処理後酸付加塩の形で
えられる。
N−{4−(メトキシメチル)−1−〔2(4−ニトロ
フエニル)エチル〕−4−ピペリジニル}−N−フエニ
ルプロパンアミド、融点98:7℃、N−{4−(メト
キシメチル)−1−〔2−(2−ピリジニノりエチル〕
−4−ピペリジニル}N−フエニルプロパンアミド、融
点93.9℃、メチル4−〔N−(エトキシカルボニノ
リフエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4
一ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点
206,8℃、およびエチル〔4−(メトキシメチル)
−1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペリジニル〕フ
エニルカーバメートエタンジオエート、融点190.7
実施例 275.5部のN−〔4−(メトキシメチル)
−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、
1.33部の炭酸ナトリウムおよび45部のベンゼンの
混合物をかきまぜながら、これに3.7部の1一ヨード
プロパンを加え、全体を14時間かきまぜ、還流する。
フエニル)エチル〕−4−ピペリジニル}−N−フエニ
ルプロパンアミド、融点98:7℃、N−{4−(メト
キシメチル)−1−〔2−(2−ピリジニノりエチル〕
−4−ピペリジニル}N−フエニルプロパンアミド、融
点93.9℃、メチル4−〔N−(エトキシカルボニノ
リフエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4
一ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点
206,8℃、およびエチル〔4−(メトキシメチル)
−1−(2ーフエニルエチル)−4−ピペリジニル〕フ
エニルカーバメートエタンジオエート、融点190.7
実施例 275.5部のN−〔4−(メトキシメチル)
−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、
1.33部の炭酸ナトリウムおよび45部のベンゼンの
混合物をかきまぜながら、これに3.7部の1一ヨード
プロパンを加え、全体を14時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を室温に冷却し、水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと
10%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純
粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留
物を1,1′−オキシビスエタンおよび2−プロパノー
ル中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、4−メチル−
2−ペンタノンから結晶する。生成物をろ過し、乾燥す
ると、N−〔4−(メトキシメチル)−1−プロピル−
4−ピペリジニル〕−Nーフエニルプロパンアミド塩酸
塩、融点224.5℃がえられる。実施例 28 3.7部の1−(2−クロロエチノ(ハ)−4−メトキ
シベンゼン、5.5部のN−〔4−(メトキシメチル)
−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、
0.1部のヨ一化カリウム、2.52部のN,N−ジエ
チルエタンアミンおよび45部のN,N−ジメチルアセ
トアミドの混合物を、70゜Cで24時間かきまぜる。
し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと
10%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純
粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留
物を1,1′−オキシビスエタンおよび2−プロパノー
ル中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、4−メチル−
2−ペンタノンから結晶する。生成物をろ過し、乾燥す
ると、N−〔4−(メトキシメチル)−1−プロピル−
4−ピペリジニル〕−Nーフエニルプロパンアミド塩酸
塩、融点224.5℃がえられる。実施例 28 3.7部の1−(2−クロロエチノ(ハ)−4−メトキ
シベンゼン、5.5部のN−〔4−(メトキシメチル)
−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、
0.1部のヨ一化カリウム、2.52部のN,N−ジエ
チルエタンアミンおよび45部のN,N−ジメチルアセ
トアミドの混合物を、70゜Cで24時間かきまぜる。
反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れる。生成物を
ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと3
%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
2−プロパノール中でエタンジオエートに変える。この
塩をろ過し、真空乾燥すると、N−{4−(メトキシメ
チル)−1−〔2一(4−メトキシフエニル)エチル〕
−4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパンアミドエ
タンジオエート、融点185.3℃がえられる。実施例
29実施例28の方法に従い、当量の適当な出発物質
を用いると、次の化合物がえられる。
ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと3
%のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
2−プロパノール中でエタンジオエートに変える。この
塩をろ過し、真空乾燥すると、N−{4−(メトキシメ
チル)−1−〔2一(4−メトキシフエニル)エチル〕
−4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパンアミドエ
タンジオエート、融点185.3℃がえられる。実施例
29実施例28の方法に従い、当量の適当な出発物質
を用いると、次の化合物がえられる。
IUl
N−{1−〔2−(4−フルオロフエニル)エチル〕−
4−(メトキシメチノ(ハ)−4−ピペリジニル}−N
−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点18
7.4℃、およびN−{4−(メトキシメチル)−1−
〔2(4−メチルフエニル)エチル〕−4−ピペリジニ
ル}−N−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、
融点189.9ロC0実施例 30 13部のN−〔4−(メトキシメチル)−4ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミド、26.5部の炭酸
ナトリウムおよび280部の4メチル−2−ペンタノン
の混合物を、共沸蒸留して乾燥する。
4−(メトキシメチノ(ハ)−4−ピペリジニル}−N
−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点18
7.4℃、およびN−{4−(メトキシメチル)−1−
〔2(4−メチルフエニル)エチル〕−4−ピペリジニ
ル}−N−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、
融点189.9ロC0実施例 30 13部のN−〔4−(メトキシメチル)−4ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミド、26.5部の炭酸
ナトリウムおよび280部の4メチル−2−ペンタノン
の混合物を、共沸蒸留して乾燥する。
ついで、20.5部の2−チオフエンエタノールメタン
スルホネートエステルを加え、全体を12時間かきまぜ
還流する。この反応混合物を2回水洗し、層を分離する
。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液と
してトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発する。油状残留物を2−プロパノン中でくえん酸
塩に変える。この塩をろ過し、乾燥すると、N−{4−
(メトキシメチル)−1〔2−(2−チエニル)エチル
〕−4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパンアミド
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシ
レート、融点130.8℃がえられる。実施例 31 実施例30の方法に従い、当量の適当なメタンスルホネ
ートまたは4−メチルベンゼンスルホネートを用いると
、次の式(1)の化合物が遊離塩基の形で、または適当
な酸による処理後酸付加塩の形でえられる。
スルホネートエステルを加え、全体を12時間かきまぜ
還流する。この反応混合物を2回水洗し、層を分離する
。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液と
してトリクロロメタンと5%のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発する。油状残留物を2−プロパノン中でくえん酸
塩に変える。この塩をろ過し、乾燥すると、N−{4−
(メトキシメチル)−1〔2−(2−チエニル)エチル
〕−4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパンアミド
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシ
レート、融点130.8℃がえられる。実施例 31 実施例30の方法に従い、当量の適当なメタンスルホネ
ートまたは4−メチルベンゼンスルホネートを用いると
、次の式(1)の化合物が遊離塩基の形で、または適当
な酸による処理後酸付加塩の形でえられる。
N−〔4−(メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕−
N−フエニルプロパンアミドと2−〔(2ーチエニル)
エチル〕メタンスルホネートとの反応により、N−{4
−(メトキシメチノ(ハ)−1〔2−(2−チエニル)
エチル〕−4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパン
アミド、融点98.6℃、〔1−メチル−2−フエニル
エチル〕メタンスルホネートとの反応により、N−〔4
−(メトキシメチル)−1−(1−メチル−2−フエニ
ルエチノ(ハ)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプ
ロパンアミドエタンジオエート、融点196.8ルC1
〔2−(2−フエニル)エチル〕4−メチルベンゼンス
ルホネートとの反応により、N−(1一〔2−(2−フ
エニル)エチル〕−4−(メトキシメチル)−4−ピペ
リジニル}−N−フエニルプロパンアミドエタンジオエ
ート、融点178.6℃、および〔2−(1−ナフタレ
ニル)エチル〕4−メチルベンゼンスルホネートとの反
応により、N{4−(メトキシメチル)−1−〔2−(
1−ナフタレニル)エチル〕−4−ピペリジニル}−N
一フエニルプロパンアミド、融点109,8−C0実施
例 32223部の炭酸ナトリウムと560部の4−メ
チル−2−ペンタノンとの混合物を、5分間共沸蒸留し
て乾゛燥する。
N−フエニルプロパンアミドと2−〔(2ーチエニル)
エチル〕メタンスルホネートとの反応により、N−{4
−(メトキシメチノ(ハ)−1〔2−(2−チエニル)
エチル〕−4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパン
アミド、融点98.6℃、〔1−メチル−2−フエニル
エチル〕メタンスルホネートとの反応により、N−〔4
−(メトキシメチル)−1−(1−メチル−2−フエニ
ルエチノ(ハ)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプ
ロパンアミドエタンジオエート、融点196.8ルC1
〔2−(2−フエニル)エチル〕4−メチルベンゼンス
ルホネートとの反応により、N−(1一〔2−(2−フ
エニル)エチル〕−4−(メトキシメチル)−4−ピペ
リジニル}−N−フエニルプロパンアミドエタンジオエ
ート、融点178.6℃、および〔2−(1−ナフタレ
ニル)エチル〕4−メチルベンゼンスルホネートとの反
応により、N{4−(メトキシメチル)−1−〔2−(
1−ナフタレニル)エチル〕−4−ピペリジニル}−N
一フエニルプロパンアミド、融点109,8−C0実施
例 32223部の炭酸ナトリウムと560部の4−メ
チル−2−ペンタノンとの混合物を、5分間共沸蒸留し
て乾゛燥する。
ついで、19.8部のN−〔4一(メトキシメチル)−
4−ピペリジニル〕−N一フエニルプロパンアミドと2
2部の2−チオフエンエタノール4−メチルベンゼンス
ルホネートどを加える。全体を24時間かきまぜ、還流
する。この反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発す
る。残留物を1,1′−オキシビスエタンに溶かし、あ
らかじめ塩化水素ガスで飽和した2−プロパノールを加
える。生成した塩化水素酸塩をろ過し、遊離塩基を常法
により水酸化ナトリウム溶液で遊離する。生成物を1,
1′−オキシビスエタンで抽出する。抽出液を乾燥し、
ろ過し、蒸発する。残留物は静置すると固化する。固体
残留物を2−プロパノンおよび1,I′−オキシビスエ
タン中でくえん酸塩に変える。塩をろ過し、2−プロパ
ノンから結晶化すると、N−{4−(メトキシメチル)
1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4−ピペリジニ
ル}−N−フエニルプロパンアミド2一ヒドロキシ一1
,2,3−プロパントリカルボキシレート、融点136
.3℃がえられる。実施例 33 3.6部の2−ブロモ−1−フエニル一1−プロパノン
、4.1部のN−〔4−(メトキシメチノ(ハ)4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、3.5部
のN−(1−メチルエチル)−2プロパンアミドおよび
80部の4−メチル−2−ペンタノンの混合物を、16
時間かきまぜ、還流する。
4−ピペリジニル〕−N一フエニルプロパンアミドと2
2部の2−チオフエンエタノール4−メチルベンゼンス
ルホネートどを加える。全体を24時間かきまぜ、還流
する。この反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発す
る。残留物を1,1′−オキシビスエタンに溶かし、あ
らかじめ塩化水素ガスで飽和した2−プロパノールを加
える。生成した塩化水素酸塩をろ過し、遊離塩基を常法
により水酸化ナトリウム溶液で遊離する。生成物を1,
1′−オキシビスエタンで抽出する。抽出液を乾燥し、
ろ過し、蒸発する。残留物は静置すると固化する。固体
残留物を2−プロパノンおよび1,I′−オキシビスエ
タン中でくえん酸塩に変える。塩をろ過し、2−プロパ
ノンから結晶化すると、N−{4−(メトキシメチル)
1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4−ピペリジニ
ル}−N−フエニルプロパンアミド2一ヒドロキシ一1
,2,3−プロパントリカルボキシレート、融点136
.3℃がえられる。実施例 33 3.6部の2−ブロモ−1−フエニル一1−プロパノン
、4.1部のN−〔4−(メトキシメチノ(ハ)4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミド、3.5部
のN−(1−メチルエチル)−2プロパンアミドおよび
80部の4−メチル−2−ペンタノンの混合物を、16
時間かきまぜ、還流する。
反応混合物を室温に冷却し、沈殿をろ過する。ろ液を蒸
発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと3%の
メタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフラ
クシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物は石油
エーテル中ですりつぶすと固化する。生成物をろ過し、
2,2′−オキシビスプロパンから結晶化する。これを
ふたたびろ過し、乾燥すると、N−〔1−(1ベンゾイ
ルエチル)−4−(メトキシメチル)4−ピペリジニル
〕−N−フエニルプロパンアミド、融点123℃がえら
れる。実施例 34 13.2部のN−〔1−(1−ベンゾイルエチル)4−
(メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕一N−フエニ
ルプロパンアミドの164部のメタノール中の溶液に、
かきまぜながら、1.34部の水素化ホウ素ナトリウム
を少しづつ加える(やや発熱反応)。
発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと3%の
メタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフラ
クシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物は石油
エーテル中ですりつぶすと固化する。生成物をろ過し、
2,2′−オキシビスプロパンから結晶化する。これを
ふたたびろ過し、乾燥すると、N−〔1−(1ベンゾイ
ルエチル)−4−(メトキシメチル)4−ピペリジニル
〕−N−フエニルプロパンアミド、融点123℃がえら
れる。実施例 34 13.2部のN−〔1−(1−ベンゾイルエチル)4−
(メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕一N−フエニ
ルプロパンアミドの164部のメタノール中の溶液に、
かきまぜながら、1.34部の水素化ホウ素ナトリウム
を少しづつ加える(やや発熱反応)。
これが完了したとき、かきまぜを35℃で2時間、さら
に室温で一夜続ける。この反応混合物を蒸発する。残留
物を50部の水中に取り、全体をしばらく加温する。冷
却後、生成物を75部のトリクロロメタンで3回抽出す
る。緒にした抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
る。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ一により溶離液としてトリクロロメタンと3%のメタ
ノールとの混合物を使用して、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を石油エ
ーテル中ですりつぶす。生成物をろ過し、2,2′−オ
キシビスプロパンおよび4−メチル−2−ペンタノンの
1滴から結晶化し、再びろ過し、110℃で乾燥すると
、N−〔1−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2一フエ
ニルエチル)−4−(メトキシメチル)−4ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミド、融点154,2℃
である。実施例 35 2部の2−フエニルオキシランと4.1部のN〔4−(
メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕N−フエニルプ
ロパンアミドとの混合物を、100℃において18時間
かきまぜ、加熱する。
に室温で一夜続ける。この反応混合物を蒸発する。残留
物を50部の水中に取り、全体をしばらく加温する。冷
却後、生成物を75部のトリクロロメタンで3回抽出す
る。緒にした抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
る。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ一により溶離液としてトリクロロメタンと3%のメタ
ノールとの混合物を使用して、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を石油エ
ーテル中ですりつぶす。生成物をろ過し、2,2′−オ
キシビスプロパンおよび4−メチル−2−ペンタノンの
1滴から結晶化し、再びろ過し、110℃で乾燥すると
、N−〔1−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2一フエ
ニルエチル)−4−(メトキシメチル)−4ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミド、融点154,2℃
である。実施例 35 2部の2−フエニルオキシランと4.1部のN〔4−(
メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕N−フエニルプ
ロパンアミドとの混合物を、100℃において18時間
かきまぜ、加熱する。
室温に冷却後、反応混合物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5
%のメタノールとの混合物を用いて精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を1
,1′−オキシビスエタンと2−プロパノール中で塩酸
塩に変える。上相をデカントし、残留塩を2−プロパノ
ンから結晶する。生成物をろ過し、真空乾燥すると、N
一〔1−(2−ヒドロキシ−2−フエニルエチル)4−
(メトキシメチノ(ハ)−4−ピペリジニル〕一N−フ
エニルプロパンアミド塩酸塩、融点223.7℃がえら
れる。実施例 36 3部の4−(メトキシメチル)−N−フエニル1−(2
−フエニルエチル)−4−ピペリジンアミンと5部のブ
タノン酸無水物との混合物を、8時間かきまぜ、還流す
る。
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5
%のメタノールとの混合物を用いて精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を1
,1′−オキシビスエタンと2−プロパノール中で塩酸
塩に変える。上相をデカントし、残留塩を2−プロパノ
ンから結晶する。生成物をろ過し、真空乾燥すると、N
一〔1−(2−ヒドロキシ−2−フエニルエチル)4−
(メトキシメチノ(ハ)−4−ピペリジニル〕一N−フ
エニルプロパンアミド塩酸塩、融点223.7℃がえら
れる。実施例 36 3部の4−(メトキシメチル)−N−フエニル1−(2
−フエニルエチル)−4−ピペリジンアミンと5部のブ
タノン酸無水物との混合物を、8時間かきまぜ、還流す
る。
反応混合物を水に注ぎ入れ、全体を水酸化アンモニウム
でアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタンで抽出
する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油状残留物
を活性木炭とともに1,1′−オキシビスエタン中でか
きまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物
を2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。
この塩をろ過し、2−プロパノンから結晶化すると、1
,7部のN−〔4−(メトキシメチル)−1−(2−フ
エニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルブ
タンアミドエタンジオエート、融点174.2℃がえら
れる。実施例 37実施例36の方法に従い、N−フエ
ニル一1(2−フエニルエチル)−4−(フエニルメト
キシメチル)−4−ピペリジンアミンとプロパノン酸無
水物とを反応させると、N−フエニル一N〔1−(2−
フエニルエチル)−4−(フエニルメトキシメチル)−
4−ピペリジニル〕プロパンアミド塩酸塩、融点166
℃がえられる。
でアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタンで抽出
する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油状残留物
を活性木炭とともに1,1′−オキシビスエタン中でか
きまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物
を2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。
この塩をろ過し、2−プロパノンから結晶化すると、1
,7部のN−〔4−(メトキシメチル)−1−(2−フ
エニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルブ
タンアミドエタンジオエート、融点174.2℃がえら
れる。実施例 37実施例36の方法に従い、N−フエ
ニル一1(2−フエニルエチル)−4−(フエニルメト
キシメチル)−4−ピペリジンアミンとプロパノン酸無
水物とを反応させると、N−フエニル一N〔1−(2−
フエニルエチル)−4−(フエニルメトキシメチル)−
4−ピペリジニル〕プロパンアミド塩酸塩、融点166
℃がえられる。
実施例 38
3.25部の4−(メトキシメチノ(ハ)−N−フエニ
ル一1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンアミ
ンと36部の乾燥メチルベンゼンとの混合物に、1.2
5部のシタロプロパンカルボニルクロライドと9部の乾
燥メチルベンゼンとの混合物を室温においてかきまぜな
がら加える。
ル一1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンアミ
ンと36部の乾燥メチルベンゼンとの混合物に、1.2
5部のシタロプロパンカルボニルクロライドと9部の乾
燥メチルベンゼンとの混合物を室温においてかきまぜな
がら加える。
全体を3時間かきまぜ、還流する。反応混合物を熱時ろ
過し、冷却すると、生成物はろ液から結晶化する。これ
をろ過し、2,2′−オキシビスプロパンで洗い、乾燥
すると、N−〔4−(メトキシメチル)1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルシク
ロプロパンカルボキシアミド塩酸塩、融点178.6℃
がえられる。実施例 395.9部のN−フエニル一N
−〔1−(2−フエニルエチル)−4−(フエニルメト
キシメチル)一4−ピペリジニル〕プロパンアミド塩酸
塩と120部のメタノールとの混合物を、2部の木炭担
持10%パラジウム触媒で常圧および室温において水素
化する。
過し、冷却すると、生成物はろ液から結晶化する。これ
をろ過し、2,2′−オキシビスプロパンで洗い、乾燥
すると、N−〔4−(メトキシメチル)1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルシク
ロプロパンカルボキシアミド塩酸塩、融点178.6℃
がえられる。実施例 395.9部のN−フエニル一N
−〔1−(2−フエニルエチル)−4−(フエニルメト
キシメチル)一4−ピペリジニル〕プロパンアミド塩酸
塩と120部のメタノールとの混合物を、2部の木炭担
持10%パラジウム触媒で常圧および室温において水素
化する。
計算量の水素が吸収されたとき、触媒をろ過し、フイル
タ一上でメタノールで洗う。ろ液を蒸発する。油状残留
物はひつかくと固化する。この固体生成物を20部の2
−プロパノンから室温において結晶化する。これをろ過
し、2−プロパノールからO℃において再結晶すると、
N−〔4−(ヒドロキシメチノ(ハ)−1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロ
パンアミド塩酸塩、融点218.4℃がえられる。実施
例 40 4部のN−{4−(メトキシメチル)−1〔2−(フエ
ニルアミノ)エチル〕−4−ピペリジニル}−N−フエ
ニルプロパンアミドと10部のプロパノン酸無水物との
混合物を、8時間かきまぜ、還流する。
タ一上でメタノールで洗う。ろ液を蒸発する。油状残留
物はひつかくと固化する。この固体生成物を20部の2
−プロパノンから室温において結晶化する。これをろ過
し、2−プロパノールからO℃において再結晶すると、
N−〔4−(ヒドロキシメチノ(ハ)−1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロ
パンアミド塩酸塩、融点218.4℃がえられる。実施
例 40 4部のN−{4−(メトキシメチル)−1〔2−(フエ
ニルアミノ)エチル〕−4−ピペリジニル}−N−フエ
ニルプロパンアミドと10部のプロパノン酸無水物との
混合物を、8時間かきまぜ、還流する。
反応混合物をかきまぜながら室温に放冷する。全体を氷
水に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムでアルカリ性にする
。生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を1,1′
−オキシビスエタンに溶かし、溶液を活性化木炭ととも
にかきまぜる。この木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残
留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により
溶離液としてベンゼンと10%のエタノールとの混合物
を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離
液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノール中でエタ
ンジオエートに変える。この塩をアイスボツクス中で結
晶化させる。これをろ過し、乾燥すると、0.6部のM
−〔4−(メトキシメチル)−1−{2−〔(1−オキ
ソプロピル)フエニルアミノ〕エチル}−4−ピペリジ
ニル〕−4−フエニルプロパンアミドエタンジオエート
、融点161.8℃がえられる。実施例 4152.5
部の1,1′−オキシビスエタン中の8.4部のN−〔
1−(2−ヒドロキシ−2−フエニルエチル)−4−(
メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニル
プロパンアミドの溶液に、2.15部のプロパノールク
ロライドと3.8部のN,N−ジエチルエタンアミンと
をかきまぜながら加える。
水に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムでアルカリ性にする
。生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を1,1′
−オキシビスエタンに溶かし、溶液を活性化木炭ととも
にかきまぜる。この木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残
留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により
溶離液としてベンゼンと10%のエタノールとの混合物
を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離
液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノール中でエタ
ンジオエートに変える。この塩をアイスボツクス中で結
晶化させる。これをろ過し、乾燥すると、0.6部のM
−〔4−(メトキシメチル)−1−{2−〔(1−オキ
ソプロピル)フエニルアミノ〕エチル}−4−ピペリジ
ニル〕−4−フエニルプロパンアミドエタンジオエート
、融点161.8℃がえられる。実施例 4152.5
部の1,1′−オキシビスエタン中の8.4部のN−〔
1−(2−ヒドロキシ−2−フエニルエチル)−4−(
メトキシメチル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニル
プロパンアミドの溶液に、2.15部のプロパノールク
ロライドと3.8部のN,N−ジエチルエタンアミンと
をかきまぜながら加える。
全体を5時間還流しかきまぜる。この反応混合物を室温
に冷却し、水に注ぎ入れ、層を分離させる。有機相を水
洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと7%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。油状残留物を2−プロパノール中でエタンジオ
エート塩に変える。溶媒を蒸発させる。油状残留物を沸
とう4−メチル−2−ペンタノン中ですりつぶすと固化
する。塩をろ過し、2−プロパノールから結晶化する。
生成物をろ過し、乾燥すると、4.6部(36.8%)
の〔2−{4(メトキシメチル)−4−〔(1−オキソ
プロピル)フエニルアミノ〕−1−ピペリジニル}−1
フエニルエチル〕プロパノエイトセスキエタンジオエー
ト、融点171.2℃がえられる。実施例 4214,
8部のN−{4−(メトキシメチル)−1〔2−(4−
ニトロフエニル)エチル〕−4ピペリジニル}−N−フ
エニルプロパンアミドと200部のメタノールとの混合
物を、3部のラネーニツケル触媒で常圧および室温にお
いて水素化する。
に冷却し、水に注ぎ入れ、層を分離させる。有機相を水
洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと7%のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。油状残留物を2−プロパノール中でエタンジオ
エート塩に変える。溶媒を蒸発させる。油状残留物を沸
とう4−メチル−2−ペンタノン中ですりつぶすと固化
する。塩をろ過し、2−プロパノールから結晶化する。
生成物をろ過し、乾燥すると、4.6部(36.8%)
の〔2−{4(メトキシメチル)−4−〔(1−オキソ
プロピル)フエニルアミノ〕−1−ピペリジニル}−1
フエニルエチル〕プロパノエイトセスキエタンジオエー
ト、融点171.2℃がえられる。実施例 4214,
8部のN−{4−(メトキシメチル)−1〔2−(4−
ニトロフエニル)エチル〕−4ピペリジニル}−N−フ
エニルプロパンアミドと200部のメタノールとの混合
物を、3部のラネーニツケル触媒で常圧および室温にお
いて水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5%
のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を石
油エーテル中ですりつぶす。生成物をろ過し、少量の2
,2′−オキシビスプロパンから結晶化する。これをろ
過し、乾燥すると、8.23部のN−{1−〔2(4−
アミノフエニル)エチル〕−4−(メトキシメチル)−
4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパンアミド、融
点106.2℃がえられる。実施例 434.8部のl
−〔4−(フエニルアミノ)−1(2−フエニルエチル
)−4−ピペリジニル〕エタノンと15部のプロパノン
酸無水物との混合物を、18『C(油浴)で5時間かき
まぜる。
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと5%
のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を石
油エーテル中ですりつぶす。生成物をろ過し、少量の2
,2′−オキシビスプロパンから結晶化する。これをろ
過し、乾燥すると、8.23部のN−{1−〔2(4−
アミノフエニル)エチル〕−4−(メトキシメチル)−
4−ピペリジニル}−N−フエニルプロパンアミド、融
点106.2℃がえられる。実施例 434.8部のl
−〔4−(フエニルアミノ)−1(2−フエニルエチル
)−4−ピペリジニル〕エタノンと15部のプロパノン
酸無水物との混合物を、18『C(油浴)で5時間かき
まぜる。
かきませを一夜続けると、混合物はまもなくして室温と
なる。この反応混合物を氷水上に注ぎ、全体を濃水酸化
アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物をベンゼ
ンで抽出する。抽出液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、
真空蒸発する。残留物を1,1′−オキシビスエタンに
溶かし、この溶液を活性木炭とともにかきまぜる。活性
木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物を2−プロパノ
ール中でエタンジオエート塩に変える。この塩をろ過し
、2プロパノールから結晶化すると、N−〔4−アセチ
ル−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕
−N−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点
196.8℃がえられる。実施例 44実施例43の方
法に従い、当量の適当な出発物質を用いると、次の式(
1)の化合物が、遊離塩基の形で、または適当な酸によ
る処理後酸付加塩の形でえられる。
なる。この反応混合物を氷水上に注ぎ、全体を濃水酸化
アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物をベンゼ
ンで抽出する。抽出液を2回水洗し、乾燥し、ろ過し、
真空蒸発する。残留物を1,1′−オキシビスエタンに
溶かし、この溶液を活性木炭とともにかきまぜる。活性
木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物を2−プロパノ
ール中でエタンジオエート塩に変える。この塩をろ過し
、2プロパノールから結晶化すると、N−〔4−アセチ
ル−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕
−N−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点
196.8℃がえられる。実施例 44実施例43の方
法に従い、当量の適当な出発物質を用いると、次の式(
1)の化合物が、遊離塩基の形で、または適当な酸によ
る処理後酸付加塩の形でえられる。
N−〔4−(1−オキソペンチノ(ハ)−1−(2フエ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕−Nフエニルプロパ
ンアミドエタンジオエート、融点200,8℃、N−{
4−(1−オキソプロピノ(ハ)−1−〔2(2−チエ
ニル)エチル〕−4−ピペリジニル}N−フエニルプロ
パンアミドエタンジオエート、融点206℃、N−〔4
−アセチル−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジニル〕−N−フエニルブタンアミドエタンジオエート
、融点198.9℃、N−〔4−(1−オキソプロピル
)−1−(2フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕−
Nフエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点21
5.6℃、N−〔4−アセチル−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジニル〕−N−(4−メチルフエニ
ル)プロパンアミド、融点112.8℃、およびN−〔
4−アセチル−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジニル〕−N−(4−フルオロフエニノ(ハ)プロパ
ンアミド、融点136.1℃。
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕−Nフエニルプロパ
ンアミドエタンジオエート、融点200,8℃、N−{
4−(1−オキソプロピノ(ハ)−1−〔2(2−チエ
ニル)エチル〕−4−ピペリジニル}N−フエニルプロ
パンアミドエタンジオエート、融点206℃、N−〔4
−アセチル−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジニル〕−N−フエニルブタンアミドエタンジオエート
、融点198.9℃、N−〔4−(1−オキソプロピル
)−1−(2フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕−
Nフエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点21
5.6℃、N−〔4−アセチル−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジニル〕−N−(4−メチルフエニ
ル)プロパンアミド、融点112.8℃、およびN−〔
4−アセチル−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペ
リジニル〕−N−(4−フルオロフエニノ(ハ)プロパ
ンアミド、融点136.1℃。
実施例 454部の1−〔4−(フエニルアミノ)−1
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕1−プロ
パノン、1.35部のシクロプロパンカルボニルクロラ
イド、1.47部のN,N−ジエチルエタンアミンおよ
び45部のメチルベンゼンの混合物を、一夜かきまぜ、
還流させる。
(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕1−プロ
パノン、1.35部のシクロプロパンカルボニルクロラ
イド、1.47部のN,N−ジエチルエタンアミンおよ
び45部のメチルベンゼンの混合物を、一夜かきまぜ、
還流させる。
室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、層を分離す
る。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を
、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液
としてトリクロロメタンと3%のメタノールとの混合物
を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離
液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノール中でエタ
ンジオエート塩に変える。この塩をろ過し、2−プロパ
ノールから結晶化し、乾燥すると、N−〔4−(1−オ
キソプロピル)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルシクロプロパンカルボキシ
アミドエタンジオエート、融点219.6がえられる。
実施例 46 実施例45の方法に従い、1−〔4−(フエニルアミノ
)−1−(2−フエニルエチル)−4ピペリジニル〕エ
タノンとシクロプロパンカルボニルクロライドとを反応
させると、N−〔4−アセチル−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルシクロプロ
パンカルボキシアミドエタンジオエート、融点206.
8℃がえられる。
る。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を
、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液
としてトリクロロメタンと3%のメタノールとの混合物
を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離
液を蒸発する。油状残留物を2−プロパノール中でエタ
ンジオエート塩に変える。この塩をろ過し、2−プロパ
ノールから結晶化し、乾燥すると、N−〔4−(1−オ
キソプロピル)−1−(2−フエニルエチル)−4−ピ
ペリジニル〕−N−フエニルシクロプロパンカルボキシ
アミドエタンジオエート、融点219.6がえられる。
実施例 46 実施例45の方法に従い、1−〔4−(フエニルアミノ
)−1−(2−フエニルエチル)−4ピペリジニル〕エ
タノンとシクロプロパンカルボニルクロライドとを反応
させると、N−〔4−アセチル−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジニル〕−N−フエニルシクロプロ
パンカルボキシアミドエタンジオエート、融点206.
8℃がえられる。
実施例 47
8部の4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエ
チル)−4−ピペリジンメタノールと35部のプロパン
酸無水物との混合物を、3時間かきまぜ還流する。
チル)−4−ピペリジンメタノールと35部のプロパン
酸無水物との混合物を、3時間かきまぜ還流する。
冷却後、反応混合物を300部の氷水に注ぎ、全体を水
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を1,
ν−オキシビスエタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を140部の2,25
−オキシビスプロパンに溶かし、この溶液を活性木炭と
一緒にかきまぜる。この活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発
する。残留物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩
に変える。この塩をろ過し、乾燥すると、N−〔4−(
ヒドロキシメチル)−1−(2−フエニルエチノ(ハ)
−4−ピペリジニル〕N−フエニルプロパンアミドプロ
パノエートエタンジオエート、融点182℃がえられる
。実施例 48 57部のエチルカーボノクロライドに、4.2部の1−
{4−〔(4−フルオロフエニノリアミノ〕−1−C2
−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリジニル}エタノン
を少しづつ加える(発熱反応)。
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を1,
ν−オキシビスエタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を140部の2,25
−オキシビスプロパンに溶かし、この溶液を活性木炭と
一緒にかきまぜる。この活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発
する。残留物を2−プロパノン中でエタンジオエート塩
に変える。この塩をろ過し、乾燥すると、N−〔4−(
ヒドロキシメチル)−1−(2−フエニルエチノ(ハ)
−4−ピペリジニル〕N−フエニルプロパンアミドプロ
パノエートエタンジオエート、融点182℃がえられる
。実施例 48 57部のエチルカーボノクロライドに、4.2部の1−
{4−〔(4−フルオロフエニノリアミノ〕−1−C2
−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリジニル}エタノン
を少しづつ加える(発熱反応)。
これが完了したとき、かきまぜを還流温度で8時間つづ
ける。この反応混合物を常圧で蒸発し、残留物をトリク
ロロメタンに溶かす。この溶液を連続的に2%の水酸化
ナトリウム溶液で2回、水で1回洗い、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンとメタノ
ールとの混合物(95:5)を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物
を2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。
この塩をろ過し、2−プロパノール中でふつとうさせる
、冷却?、生成物をろ過し、乾燥すると、3.7部(5
9.8%)のエチルN−〔4アセチル−1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕N−(4−フルオロ
フエニル)カーバメートエタンジオエート、融点206
,3カCがえられる。実施例 49 33.4部の2−(1−メチル−1H−ピロールー2−
イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート、27.
6部のN−〔4−(メトキシメチル)一4−ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミド、31.8部の炭酸
ナトリウムおよび400部の4−メチル−2−ペンタノ
ンの混合物を、水分離器で2時間30分かきまぜ、還流
する。
ける。この反応混合物を常圧で蒸発し、残留物をトリク
ロロメタンに溶かす。この溶液を連続的に2%の水酸化
ナトリウム溶液で2回、水で1回洗い、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンとメタノ
ールとの混合物(95:5)を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物
を2−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。
この塩をろ過し、2−プロパノール中でふつとうさせる
、冷却?、生成物をろ過し、乾燥すると、3.7部(5
9.8%)のエチルN−〔4アセチル−1−(2−フエ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕N−(4−フルオロ
フエニル)カーバメートエタンジオエート、融点206
,3カCがえられる。実施例 49 33.4部の2−(1−メチル−1H−ピロールー2−
イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート、27.
6部のN−〔4−(メトキシメチル)一4−ピペリジニ
ル〕−N−フエニルプロパンアミド、31.8部の炭酸
ナトリウムおよび400部の4−メチル−2−ペンタノ
ンの混合物を、水分離器で2時間30分かきまぜ、還流
する。
この反応混合物を室温に冷却し、水洗する。有機相を乾
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を2,2′オキシ
ビスプロパンに溶かし、活件化木炭で処理する。この木
炭をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリ
クロロメタンとメタノールとの混合物(97:3)を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。油状残留物を石油エーテルから結晶する。生
成物をろ過し、2、,2′−オキシビスプロパンから再
結晶すると、乾燥後、2.8部(7.9%)のN−{4
一(メトキシメチル)−1−〔2−(1−メチル1H−
ピロール−2−イル)エチル〕−4−ピペリジニル}−
N−フエニルプロパンアミド、融点82.5℃がえられ
る。本発明の関連事項を要約すると、次のとおりである
。
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を2,2′オキシ
ビスプロパンに溶かし、活件化木炭で処理する。この木
炭をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリ
クロロメタンとメタノールとの混合物(97:3)を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。油状残留物を石油エーテルから結晶する。生
成物をろ過し、2、,2′−オキシビスプロパンから再
結晶すると、乾燥後、2.8部(7.9%)のN−{4
一(メトキシメチル)−1−〔2−(1−メチル1H−
ピロール−2−イル)エチル〕−4−ピペリジニル}−
N−フエニルプロパンアミド、融点82.5℃がえられ
る。本発明の関連事項を要約すると、次のとおりである
。
1 一般式
を有するピペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付
加塩または立体化学上のその光学異性体から成り、式中
Zは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Lは炭素数3〜10の
アルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエチル
、2−アリール1−メチルエチル、2−アリール−2−
ヒドロキシエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−1
メチルエチル、1−(アリールカルボニル)エチル、3
−アリールプロピル、2−(アリールアミノ)エチル、
2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)
エチル、2−アリール−2(低級アルキルカルボニルオ
キシ)−1−メチルエチル、2−〔アリール(低級アル
キルカルボニル)アミノ〕エチル、4−フエニルシクロ
ヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イ
ル、または低級アルケニルであり、該[アリール」はフ
エニル、ハロフエニル、低級アルキルフエニル、低級ア
ルコキシフエニル、(トリフルオロメチル)フエニル、
ニトロフエニル、アミノフエニル、ナフタレニル、ピリ
ジニル、2−フラニル、2−チエニルまたは1−メチル
−1H−ピロール2−イルであり、Xは水素またはメチ
ルであり、 Rは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そしてR′はa)式 (式中R2は低級アルキル、低級アルケニルまたはフエ
ニルメチルである)のカルボキシレート基、 b)式 (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 −CH2−0−R4 (式中R4は水素、低級アルキル、フエニルメチルまた
は低級アルキルカルボニルである)のオキシメチル基で
あり、ただし、 1)該R2がフエニルメチルであるとき、または該R4
がフエニルメチルまたは低級アルキルカルボニルである
とき、該Lはアルキル、シクロアルキルメチル、2−ア
リールエチル、2−アリール−1−メチルエチル、1−
(アリールカルボニル)エチル、3−アリールプロピル
、2アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)
エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニル
オキシ)−1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキ
シル、2,3−ジヒトロー1−H−インデン一2−イル
または低級アルケニルであり、そして11)該R4が水
素であるとき、Lは2−〔アリール(低級アルキルカル
ボニル)アミノ〕エチル以外である、化合物を製造する
にあたり、(a)式 )く2′ の化合物と式L′AY(式中L′はアルキル、シクロア
ルキルメチル、2−アリールエチル、2アリール1−メ
チルエチル、1−(アリールカルボニル)エチル、3−
アリールプロピル、2アリールアミノ)エチル、2−ア
リール−2(低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、
2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)
−1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキシル、2
,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イルまたは低級
アルケニルであり、そしてYは反応件エステルの残基で
ある)の化合物と反応させ、この反応を不活性有機溶媒
中で、好ましくは適当な塩基の存在で行なつて、式の化
合物を生成させるか、 (b)該化合物()と式 あるいは の化合物と反応させて式 (式中R8は水素またはメチルである の化合物を生成させるか、あるいは (c)該化合物()を式 ) の化合物と反応させ、同時に適当な触媒と適当な溶媒と
を用いて接触水素化して、それぞれ式およびの化合物を
生成させるか、 (d)式 あるいは の化合物を式 R−CO−ハロ を有し、それぞれ低級アルキルカルボニルハライド、シ
クロアルキルカルボニルハライドまたは低級アルキルカ
ーボノハリデイトを表わす適当なアシルハライドで、ま
たはRが低級アルキルまたはシクロアルキルである場合
酸RCOOHからの適当な無水物でもしくは酸RCOO
Hの混合物で、アシル化して式 で表わされ、式中L2は炭素数3〜10のアルキル、シ
クロアルキルメチル、2−アリールエチル、2−アリー
ル−1−メチルエチル、1(アリールカルボニノ(ハ)
エチル、3−アリールプロピル、2−アリール−2−(
低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、2−アリール
−2一(低級アルキルカルボニルオキシ)−1−メチル
エチル、4−フエニルシクロヘキシル、2,3−ジヒト
ロー1H−インデン一2−イルまたは低級アルケニルで
あり、該アリールはアミノフエニル以外であり、R9は
、(a)式 (式中R2は上に定義したとおりである)の基、 (b)式 (式中R3は上に定義したとおりである)の基または (c)式 (式中RlOは低級アルキル基またはフエニルメチル基
である)の基、 である化合物を生成させるか、あるいは (e)式 \1V/ V の化合物を適当な触媒を用いて適当な溶媒中で接触的に
水素化して式の化合物を生成させるか、 (f)式 あるいは の化合物を適当な還元剤で適当な有機溶媒中で還元して
式の化合物を生成させるか、あるいは (ω 上記式(1−c)の化合物を適当なアシルハライ
ドまたは無水物でアシル化して式の化合物を生成させる
か、 (h)式 あるいは の化合物を適当なアシルハライドまたは無水物で同時に
Oアシル化およびNアシル化して式(式中Rllは二つ
の同じ低級アルキル基である)の化合物を生成させるか
、あるいは (1)式(1)の化合物のL置換基がその構造内にニト
ロフエニル基をもつ場合、既知のニトロ基のアミンへの
還元法に従つて該二トロ基を対応するアミノ基へ還元す
るか、あるいは(j) Lが2−アリール−2−ヒドロ
キシエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチルまたは2−(アリールアミノ)エチルである式
(1)の化合物の場合、適当なアシルハライドまたは無
水物で該化合物をそれぞれOアシル化またはN−アシル
化してLが2−アリール−2(低級アルキルカルボニル
オキシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチルまたは2−〔アリ
ール(低級アルキルカルボニル)アミノ〕エチルである
化合物を生成させ、そして、必要に応じて、工程(a)
〜(j)の生成物の治療上活件な非毒性酸付加塩を生成
させるか、またはその立体化学上の光学異性体を生成さ
せることを特徴とする方法。
加塩または立体化学上のその光学異性体から成り、式中
Zは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Lは炭素数3〜10の
アルキル、シクロアルキルメチル、2−アリールエチル
、2−アリール1−メチルエチル、2−アリール−2−
ヒドロキシエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−1
メチルエチル、1−(アリールカルボニル)エチル、3
−アリールプロピル、2−(アリールアミノ)エチル、
2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)
エチル、2−アリール−2(低級アルキルカルボニルオ
キシ)−1−メチルエチル、2−〔アリール(低級アル
キルカルボニル)アミノ〕エチル、4−フエニルシクロ
ヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イ
ル、または低級アルケニルであり、該[アリール」はフ
エニル、ハロフエニル、低級アルキルフエニル、低級ア
ルコキシフエニル、(トリフルオロメチル)フエニル、
ニトロフエニル、アミノフエニル、ナフタレニル、ピリ
ジニル、2−フラニル、2−チエニルまたは1−メチル
−1H−ピロール2−イルであり、Xは水素またはメチ
ルであり、 Rは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そしてR′はa)式 (式中R2は低級アルキル、低級アルケニルまたはフエ
ニルメチルである)のカルボキシレート基、 b)式 (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 −CH2−0−R4 (式中R4は水素、低級アルキル、フエニルメチルまた
は低級アルキルカルボニルである)のオキシメチル基で
あり、ただし、 1)該R2がフエニルメチルであるとき、または該R4
がフエニルメチルまたは低級アルキルカルボニルである
とき、該Lはアルキル、シクロアルキルメチル、2−ア
リールエチル、2−アリール−1−メチルエチル、1−
(アリールカルボニル)エチル、3−アリールプロピル
、2アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)
エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニル
オキシ)−1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキ
シル、2,3−ジヒトロー1−H−インデン一2−イル
または低級アルケニルであり、そして11)該R4が水
素であるとき、Lは2−〔アリール(低級アルキルカル
ボニル)アミノ〕エチル以外である、化合物を製造する
にあたり、(a)式 )く2′ の化合物と式L′AY(式中L′はアルキル、シクロア
ルキルメチル、2−アリールエチル、2アリール1−メ
チルエチル、1−(アリールカルボニル)エチル、3−
アリールプロピル、2アリールアミノ)エチル、2−ア
リール−2(低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、
2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)
−1−メチルエチル、4−フエニルシクロヘキシル、2
,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イルまたは低級
アルケニルであり、そしてYは反応件エステルの残基で
ある)の化合物と反応させ、この反応を不活性有機溶媒
中で、好ましくは適当な塩基の存在で行なつて、式の化
合物を生成させるか、 (b)該化合物()と式 あるいは の化合物と反応させて式 (式中R8は水素またはメチルである の化合物を生成させるか、あるいは (c)該化合物()を式 ) の化合物と反応させ、同時に適当な触媒と適当な溶媒と
を用いて接触水素化して、それぞれ式およびの化合物を
生成させるか、 (d)式 あるいは の化合物を式 R−CO−ハロ を有し、それぞれ低級アルキルカルボニルハライド、シ
クロアルキルカルボニルハライドまたは低級アルキルカ
ーボノハリデイトを表わす適当なアシルハライドで、ま
たはRが低級アルキルまたはシクロアルキルである場合
酸RCOOHからの適当な無水物でもしくは酸RCOO
Hの混合物で、アシル化して式 で表わされ、式中L2は炭素数3〜10のアルキル、シ
クロアルキルメチル、2−アリールエチル、2−アリー
ル−1−メチルエチル、1(アリールカルボニノ(ハ)
エチル、3−アリールプロピル、2−アリール−2−(
低級アルキルカルボニルオキシ)エチル、2−アリール
−2一(低級アルキルカルボニルオキシ)−1−メチル
エチル、4−フエニルシクロヘキシル、2,3−ジヒト
ロー1H−インデン一2−イルまたは低級アルケニルで
あり、該アリールはアミノフエニル以外であり、R9は
、(a)式 (式中R2は上に定義したとおりである)の基、 (b)式 (式中R3は上に定義したとおりである)の基または (c)式 (式中RlOは低級アルキル基またはフエニルメチル基
である)の基、 である化合物を生成させるか、あるいは (e)式 \1V/ V の化合物を適当な触媒を用いて適当な溶媒中で接触的に
水素化して式の化合物を生成させるか、 (f)式 あるいは の化合物を適当な還元剤で適当な有機溶媒中で還元して
式の化合物を生成させるか、あるいは (ω 上記式(1−c)の化合物を適当なアシルハライ
ドまたは無水物でアシル化して式の化合物を生成させる
か、 (h)式 あるいは の化合物を適当なアシルハライドまたは無水物で同時に
Oアシル化およびNアシル化して式(式中Rllは二つ
の同じ低級アルキル基である)の化合物を生成させるか
、あるいは (1)式(1)の化合物のL置換基がその構造内にニト
ロフエニル基をもつ場合、既知のニトロ基のアミンへの
還元法に従つて該二トロ基を対応するアミノ基へ還元す
るか、あるいは(j) Lが2−アリール−2−ヒドロ
キシエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチルまたは2−(アリールアミノ)エチルである式
(1)の化合物の場合、適当なアシルハライドまたは無
水物で該化合物をそれぞれOアシル化またはN−アシル
化してLが2−アリール−2(低級アルキルカルボニル
オキシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)−1−メチルエチルまたは2−〔アリ
ール(低級アルキルカルボニル)アミノ〕エチルである
化合物を生成させ、そして、必要に応じて、工程(a)
〜(j)の生成物の治療上活件な非毒性酸付加塩を生成
させるか、またはその立体化学上の光学異性体を生成さ
せることを特徴とする方法。
2N−〔4−(メトキシメチノリ一1−〔2(2−チエ
ニル)エチル〕−4−ピペリジニルーN−フエニルプロ
パンアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩からな
る化合物を製造するにあたり、N−〔4−(メトキシメ
チノ(ハ)4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパン
アミドを2−チオフエンエタノールと反応させることを
特徴とする方法。
ニル)エチル〕−4−ピペリジニルーN−フエニルプロ
パンアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩からな
る化合物を製造するにあたり、N−〔4−(メトキシメ
チノ(ハ)4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパン
アミドを2−チオフエンエタノールと反応させることを
特徴とする方法。
3 メチル4−〔N(1−オキソプロピル)フエニルア
ミノ〕−1−(2−フエニルエチル)一4−ピペリジン
カルボキシレートまたは製薬上許容される酸付加塩から
なる化合物を製造するにあたり、対応する1一未置換化
合物と(2ブロモメチル)ベンゼンとを反応させ、必要
に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製
造することを特徴とする方法。
ミノ〕−1−(2−フエニルエチル)一4−ピペリジン
カルボキシレートまたは製薬上許容される酸付加塩から
なる化合物を製造するにあたり、対応する1一未置換化
合物と(2ブロモメチル)ベンゼンとを反応させ、必要
に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製
造することを特徴とする方法。
4 メチル4−〔(1−オキソプロピノ(ハ)フエニル
アミノ〕−1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸
付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応する1
一未置換化合物と2−チオフエンエタノールメタンスル
ホネートエステルとを反応させ、必要に応じて、製薬上
許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特徴
とする方法。
アミノ〕−1−〔2−(2−チエニル)エチル〕−4−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸
付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応する1
一未置換化合物と2−チオフエンエタノールメタンスル
ホネートエステルとを反応させ、必要に応じて、製薬上
許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特徴
とする方法。
5 メチル1−(1−メチル−2−フエニルエチル)−
4−〔(1−オキソプロピノ(ハ)フエニルアミノ〕−
4−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容され
る酸付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応す
る1一未置換化合物とメチルフエネチルアルコールメタ
ンスルホネートエステルとを反応させ、必要に応じて、
製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造すること
を特徴とする方法。
4−〔(1−オキソプロピノ(ハ)フエニルアミノ〕−
4−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容され
る酸付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応す
る1一未置換化合物とメチルフエネチルアルコールメタ
ンスルホネートエステルとを反応させ、必要に応じて、
製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造すること
を特徴とする方法。
6 メチル3−メチル−4−〔(1−オキソプロピル)
フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸
付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応するメ
チル3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートと
プロパノン酸無水物とを反応させ、必要に応じて、製薬
上許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特
徴とする方法。
フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸
付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応するメ
チル3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−
フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボキシレートと
プロパノン酸無水物とを反応させ、必要に応じて、製薬
上許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特
徴とする方法。
7 シスーメチル3−メチル−4−〔(1−オキソプロ
ピノ(ハ)フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許
容される酸付加塩からなる化合物を製造するにあたり、
対応するシスーメチル3−メチル−4−(フエニルアミ
ノ)−1(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートとプロパノン酸無水物とを反応させ、必要
に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製
造することを特徴とする方法。
ピノ(ハ)フエニルアミノ〕−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許
容される酸付加塩からなる化合物を製造するにあたり、
対応するシスーメチル3−メチル−4−(フエニルアミ
ノ)−1(2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカル
ボキシレートとプロパノン酸無水物とを反応させ、必要
に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製
造することを特徴とする方法。
8 メチル4−〔(シクロプロピルカルボニル)フエニ
ルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸付加塩
からなる化合物を製造するにあたり、対応するメチル4
−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチノ(ハ
)−4−ピペリジンカルボキシレートとシクロプロパン
カルボニルクロライドとを反応させ、必要に応じて、製
薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを
特徴とする方法。
ルアミノ〕−1−(2−フエニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸付加塩
からなる化合物を製造するにあたり、対応するメチル4
−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチノ(ハ
)−4−ピペリジンカルボキシレートとシクロプロパン
カルボニルクロライドとを反応させ、必要に応じて、製
薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを
特徴とする方法。
9N−〔4−アセチル−1−(2−フエニルエチル)−
4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドまた
は製薬上許容される酸付加塩からなる化合物を製造する
にあたり、対応する1−〔4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕エタノ
ンとプロパノン酸無水物とを反応させ、必要に応じて、
製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造すること
を特徴とする方法。
4−ピペリジニル〕−N−フエニルプロパンアミドまた
は製薬上許容される酸付加塩からなる化合物を製造する
にあたり、対応する1−〔4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチル)−4−ピペリジニル〕エタノ
ンとプロパノン酸無水物とを反応させ、必要に応じて、
製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造すること
を特徴とする方法。
10N−〔4−アセチル−1−(2−フエニルエチル)
−4−ピペリジニル〕−N−フエニルシクロプロパンカ
ルボキシアミドまたは製薬上許容される酸付加塩からな
る化合物を製造するに″あたり、対応する1−〔4−(
フエニルアミノ)1−(2−フエニルエチル)−4−ピ
ペリジニニル〕−1−エタノンとシクロプロパンカルボ
ニルクロライドとを反応させ、必要に応じて、製薬上許
容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特徴と
する方法。
−4−ピペリジニル〕−N−フエニルシクロプロパンカ
ルボキシアミドまたは製薬上許容される酸付加塩からな
る化合物を製造するに″あたり、対応する1−〔4−(
フエニルアミノ)1−(2−フエニルエチル)−4−ピ
ペリジニニル〕−1−エタノンとシクロプロパンカルボ
ニルクロライドとを反応させ、必要に応じて、製薬上許
容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特徴と
する方法。
11N−〔4−(メトキシメチル)−1−(2フエニル
エチル)−4−ピペリジニル〕−Nフエニルプロパンア
ミドまたは製薬上許容される酸付加塩からなる化合物を
製造するにあたり、対応する4−(メトキシメチル)−
N−フエニル一1−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−
ピペリジンアミンとプロパノン酸無水物とを反応させ、
必要に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩
を製造することを特徴とする方法。
エチル)−4−ピペリジニル〕−Nフエニルプロパンア
ミドまたは製薬上許容される酸付加塩からなる化合物を
製造するにあたり、対応する4−(メトキシメチル)−
N−フエニル一1−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−
ピペリジンアミンとプロパノン酸無水物とを反応させ、
必要に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩
を製造することを特徴とする方法。
12式
を有するピペリジン誘導体または立体化学上のその光学
異件体からなり、式中Zは水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Xは水素またはメチルであり、Rは低級アルキル、低級
アルキルオキシまたはシクロアルキルであり、R5はa
)式 (式中R6は低級アルキルまたは低級アルケニルである
) のカルボキシレート基、 b)式 (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 CH2−0−R7 (式中R7は水素または低級アルキルである) のオキシメチルである、 化合物を製造するにあたり、式 (式中Pは適当な保護基である) の化合物を適当なアシル化剤でアシル化してRCOアシ
ル部分を導入し、ついで既知方法に従つて保護基Pを除
去し、そして導入すべきアシル基が低級アルコキシカル
ボニルである場合、保護基Pは好ましくはフエニルメト
キシカルボニルであり、そして生成した化合物()中の
R5がヒドロキシメチルであるとき、好ましくは式を有
する化合物から出発して常法によりRCO基を導入して
式{ の化合物を生成させ、ついで保護とオキシメチル基上の
フエニルメチル基とを接触的水素化により同時に除去す
ることを特徴とする方法。
異件体からなり、式中Zは水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Xは水素またはメチルであり、Rは低級アルキル、低級
アルキルオキシまたはシクロアルキルであり、R5はa
)式 (式中R6は低級アルキルまたは低級アルケニルである
) のカルボキシレート基、 b)式 (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 CH2−0−R7 (式中R7は水素または低級アルキルである) のオキシメチルである、 化合物を製造するにあたり、式 (式中Pは適当な保護基である) の化合物を適当なアシル化剤でアシル化してRCOアシ
ル部分を導入し、ついで既知方法に従つて保護基Pを除
去し、そして導入すべきアシル基が低級アルコキシカル
ボニルである場合、保護基Pは好ましくはフエニルメト
キシカルボニルであり、そして生成した化合物()中の
R5がヒドロキシメチルであるとき、好ましくは式を有
する化合物から出発して常法によりRCO基を導入して
式{ の化合物を生成させ、ついで保護とオキシメチル基上の
フエニルメチル基とを接触的水素化により同時に除去す
ることを特徴とする方法。
式
を有するピペリジン誘導体または立体化学上のその光学
異性体からなり、式中Zは水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Xは水素またはメチルであり、 L2は炭素数3〜10のアルキル、シクシアルキルメチ
ル、2−アリールエチル、2−アリール−1−メチルエ
チル、1−(アリールカルボニノ(ハ)エチル、3−ア
リールプロピル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシエチル、2−アリール−2−(低級アル
キル〃ルボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フエ
ニルシクロヘキシル、2,3−ジヒドロ1H−インデン
一2−イルまたは低級アルケニルであり、該アリールは
フエニル、ハロフエニル、低級アルキルフエニル、低級
アルキルオキシフエニル、(トリフルオロメチル)フエ
ニル、ニトロフエニル、ナフタレニル、ピリジル、2フ
ラニル、2−チエニルまたは1−メチル1H−ピロール
−2−イルであり、そして該シクロアルキルは炭素数が
3〜6であり、Rl3はa)式 (式中R2は低級アルキル、低級アルケニルまたはフエ
ニルメチルである) のカルボキシレート基、 b)式 (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 CH2−0−Rl4 (式中Rl4は水素、低級アルキルまたはフエニルメチ
ルである)のオキシメチル基である、 化合物を製造するにあたり、(a)式 の化合物を式L2Y(式中Rはアルキル、シクロアルキ
ルメチル、2−アリールエチル、2アリール−1−メチ
ルエチル、1−(アリールカルボニノリエチル、3−ア
リールプロピル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)エチル、2−アリール−2(低級アル
キルカルボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フエ
ニルシクロヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデ
ン一2−イルまたは低級アルケニルであり、該アリール
はアミノフエニル以外であり、Yは反応性工スチルの残
基であり、R6は低級アルキルまたは低級アルケニルで
ある)の化合物と反応させて式の化合物を生成させるか
、あるいは 】)該化合物(XXX)を式 の化合物と反応させて同時に接触水素化によりそれぞれ
式の化合物を生成させるか、あるいは (c)式 \11ノ〜A▼ノl」 (式中L2aはアルキル、シクロアルメルメチル、アリ
ールエチル、2−アリール−1−メチルエチル、4−フ
エニルシクロアルキル、4−フエニルシクロヘキシル、
2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イルまたは低
級アルケニルであり、該アリールはアミノフエニルと異
なり、Rl5は水素またはアルカリ金属である)の化合
物を適当なエステル化剤と既知の方法で反応させて式の
化合物の化合物を生成させるか、 あるいは \jき4暴▲1 の化合物と式L2Y(式中L2およびYは上に定義した
とおりである)の化合物と反応させて式を生成させるか
、また上記工程(b)の方法によりフエニルシクロヘキ
シルまたは2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イ
ルを化合物(XXX)へ導入するか、あるいはをメチル
リチウムと適当な溶媒中で反応させの化合物を生成させ
るか、あるいは(f)式 の化合物へ置換基L2を上記方法(a)または(b)に
よつて導入するか、あるいは式ハロ低級アルカンと反応
させて式 (式中RlOは低級アルキルまたはフエニルメチルであ
る)の化合物を生成させるか、あるいは (h)式 の化合物に置換基L2を上記方法(a)または(b)に
より導入して上記式(7)の化合物を生成させるか、あ
るいは(1)上記式(−a−1)の化合物を適当な還元
斉1で還元して上記式Dの化合物を生成させることを特
徴とする方法。
異性体からなり、式中Zは水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Xは水素またはメチルであり、 L2は炭素数3〜10のアルキル、シクシアルキルメチ
ル、2−アリールエチル、2−アリール−1−メチルエ
チル、1−(アリールカルボニノ(ハ)エチル、3−ア
リールプロピル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシエチル、2−アリール−2−(低級アル
キル〃ルボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フエ
ニルシクロヘキシル、2,3−ジヒドロ1H−インデン
一2−イルまたは低級アルケニルであり、該アリールは
フエニル、ハロフエニル、低級アルキルフエニル、低級
アルキルオキシフエニル、(トリフルオロメチル)フエ
ニル、ニトロフエニル、ナフタレニル、ピリジル、2フ
ラニル、2−チエニルまたは1−メチル1H−ピロール
−2−イルであり、そして該シクロアルキルは炭素数が
3〜6であり、Rl3はa)式 (式中R2は低級アルキル、低級アルケニルまたはフエ
ニルメチルである) のカルボキシレート基、 b)式 (式中R3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 CH2−0−Rl4 (式中Rl4は水素、低級アルキルまたはフエニルメチ
ルである)のオキシメチル基である、 化合物を製造するにあたり、(a)式 の化合物を式L2Y(式中Rはアルキル、シクロアルキ
ルメチル、2−アリールエチル、2アリール−1−メチ
ルエチル、1−(アリールカルボニノリエチル、3−ア
リールプロピル、2−アリール−2−(低級アルキルカ
ルボニルオキシ)エチル、2−アリール−2(低級アル
キルカルボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フエ
ニルシクロヘキシル、2,3−ジヒトロー1H−インデ
ン一2−イルまたは低級アルケニルであり、該アリール
はアミノフエニル以外であり、Yは反応性工スチルの残
基であり、R6は低級アルキルまたは低級アルケニルで
ある)の化合物と反応させて式の化合物を生成させるか
、あるいは 】)該化合物(XXX)を式 の化合物と反応させて同時に接触水素化によりそれぞれ
式の化合物を生成させるか、あるいは (c)式 \11ノ〜A▼ノl」 (式中L2aはアルキル、シクロアルメルメチル、アリ
ールエチル、2−アリール−1−メチルエチル、4−フ
エニルシクロアルキル、4−フエニルシクロヘキシル、
2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イルまたは低
級アルケニルであり、該アリールはアミノフエニルと異
なり、Rl5は水素またはアルカリ金属である)の化合
物を適当なエステル化剤と既知の方法で反応させて式の
化合物の化合物を生成させるか、 あるいは \jき4暴▲1 の化合物と式L2Y(式中L2およびYは上に定義した
とおりである)の化合物と反応させて式を生成させるか
、また上記工程(b)の方法によりフエニルシクロヘキ
シルまたは2,3−ジヒトロー1H−インデン一2−イ
ルを化合物(XXX)へ導入するか、あるいはをメチル
リチウムと適当な溶媒中で反応させの化合物を生成させ
るか、あるいは(f)式 の化合物へ置換基L2を上記方法(a)または(b)に
よつて導入するか、あるいは式ハロ低級アルカンと反応
させて式 (式中RlOは低級アルキルまたはフエニルメチルであ
る)の化合物を生成させるか、あるいは (h)式 の化合物に置換基L2を上記方法(a)または(b)に
より導入して上記式(7)の化合物を生成させるか、あ
るいは(1)上記式(−a−1)の化合物を適当な還元
斉1で還元して上記式Dの化合物を生成させることを特
徴とする方法。
14メチル一〔N−(1−オキソプロピル)−Nフエニ
ルアミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジン
カルボキシレートを水素化するメチル4−〔(1−オキ
ソプロピノ(ハ)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカ
ルボキシレ「卜の製法。
ルアミノ〕−1−(フエニルメチル)−4−ピペリジン
カルボキシレートを水素化するメチル4−〔(1−オキ
ソプロピノ(ハ)フエニルアミノ〕−4−ピペリジンカ
ルボキシレ「卜の製法。
15対応する化合物の1一位置のフエニルメチル保護を
水素で還元するN−〔4−メトキシメチル)−4−ピペ
リジニル〕−N−フエニルプロパンアミドの製法。
水素で還元するN−〔4−メトキシメチル)−4−ピペ
リジニル〕−N−フエニルプロパンアミドの製法。
164−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩とヨード
メタンとを反応させるメチル4(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリジンカルボ
キシレートの製法。
ル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩とヨード
メタンとを反応させるメチル4(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリジンカルボ
キシレートの製法。
173−メチル−4−(フエニルアミノ)−1(2−フ
エニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウム
塩とヨードメタンとを反応させるメチル3−メチル−4
−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−
4−ピペリジンカルボキシレートの製法。
エニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナトリウム
塩とヨードメタンとを反応させるメチル3−メチル−4
−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチル)−
4−ピペリジンカルボキシレートの製法。
18シス3−メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(
2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナト
リウム塩とヨードメタンとを反応させるシスメチル3−
メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニル
エチル)−4−ピペリジンカルボキシレートの製法。
2−フエニルエチル)−4−ピペリジンカルボン酸ナト
リウム塩とヨードメタンとを反応させるシスメチル3−
メチル−4−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニル
エチル)−4−ピペリジンカルボキシレートの製法。
194−(フエニルアミノ)−1−(2−フエニルエチ
ル)−4−ピペリジンカルボン酸リチウム塩とヨードメ
タンとを反応させる1−〔4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリジル〕エタ
ノンの製法。
ル)−4−ピペリジンカルボン酸リチウム塩とヨードメ
タンとを反応させる1−〔4−(フエニルアミノ)−1
−(2−フエニルエチノ(ハ)−4−ピペリジル〕エタ
ノンの製法。
204−(メトキシメチル)−N−フエニル一4−ピペ
リジンアミノと2−ブロモエチルベンゼンとを反応させ
る4−(メトキシメチル)−Nフエニル一1−(2−フ
エニルエチル)−4ピペリジンアミンの製法。
リジンアミノと2−ブロモエチルベンゼンとを反応させ
る4−(メトキシメチル)−Nフエニル一1−(2−フ
エニルエチル)−4ピペリジンアミンの製法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )を有するピ
ペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付加塩または
立体化学上のその光学異性体から成り、式中Zは水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフ
ルオロメチルであり、Lは炭素数3〜10のアルキル、
シクロアルキルメチル、2−アリールエチル、2−アリ
ール−1−メチルエチル、2−アリール−2−ヒドロキ
シエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−1−メチル
エチル、1−(アリールカルボニル)エチル、3−アリ
ールプロピル、2−(アリールアミノ)エチル、2−ア
リール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)エチル
、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ
)−1−メチルエチル、2−〔アリール(低級アルキル
カルボニル)アミノ〕エチル、4−フェニルシクロヘキ
シル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、
または低級アルケニルであり、該「アリール」はフェニ
ル、ハロフエニル、低級アルキルフェニル、低級アルコ
キシフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ニト
ロフェニル、アミノフェニル、ナフタレニル、ピリジニ
ル、2−フラニル、2−チエニル、または1−メチル−
1H−ピロール−2−イルであり、Xは水素またはメチ
ルであり、 Rは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そして、R^1はa)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2は低級アルキル、低級アルケニルまたはフ
ェニルメチルである)のカルボキシレート基。 b)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 −CH_2−O−R^4 (式中R^4は水素、低級アルキル、フェニルメチルま
たは抵級アルキルカルボニルである)のオキシメチル基
であり、ただし、 i)該R^2がフェニルメチルであるとき、または該R
^4がフェニルメチルまたは低級アルキルカルボニルで
あるとき、該Lはアルキル、シクロアルキルメチル、2
−アリールエチル、2−アリール−1−メチルエチル、
1−(アリールカルボニル)エチル、3−アリールプロ
ピル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオ
キシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカル
ボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フェニルシク
ロヘキシル、2,3−ジヒドロ−1−H−インデン−2
−イルまたは低級アルケニルであり、そしてii)該R
^4が水素であるとき、Lは2−〔アリール(低級アル
キルカルボニル)アミノ〕エチル以外である、化合物。 2 N−4−(メトキシメチル)−1−〔2−(2−チ
エニル)エチル〕−4−ピペリジニル−N−フェニルプ
ロパンアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩から
なる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 メチル4−〔(1−オキソプロピル)フェニルアミ
ノ〕−1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジンカ
ルボキシレートまたは製薬上許容されるその酸付加塩か
らなる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 メチル4−〔(1−オキソプロピル)フェニルアミ
ノ〕−1−〔2−(2−チエニル)エチル]−4−ピペ
リジンカルボキシレートまたはその製薬上許容されるそ
の酸付加塩からなる特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 5 メチル1−(1−メチル−2−フェニルエチル)−
4−〔(1−オキソプロピル)フエニルアミノ〕−4−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容されるそ
の酸付加塩からなる特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 6 メチル3−メチル−4−〔(1−オキソプロピル)
フェニルアミノ〕−1−(2−フェニルエチル)−4−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容されるそ
の酸付加塩からなる特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 7 シス−メチル3−メチル−4−〔(1−オキソプロ
ピル)フェニルアミノ〕−1−(2−フェニルエチル)
−4−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容さ
れるその酸付加塩からなる特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 8 メチル4−〔(シクロプロピルカルボニル)フェニ
ルアミノ〕−1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリ
ジンカルボキシレートまたは製薬上許容されるその酸付
加塩からなる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 9 N−〔4−アセチル−1−(2−フェニルエチル)
−4−ピペリジニル〕−N−フェニルプロパンアミドま
たは製薬上許容されるその酸付加塩からなる特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 10 N−〔4−アセチル−1−(2−フェニルエチル
)−4−ピペリニジル〕−N−フェニルシクロプロパン
カルボキシアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩
からなる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 11 N−〔4−(メトキシメチル)−1−(2−フェ
ニルエチル)−4−ピペリジニル〕−N−フェニルプロ
パンアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩からな
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 12 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )を有するピ
ペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付加塩または
立体化学上のその光学異性体から成り、式中Zは水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフ
ルオロメチルであり、Lは炭素数3〜10のアルキル、
シクロアルキルメチル、2−アリールエチル、2−アリ
ール−1−メチルエチル、2−アリール−2−ヒドロキ
シエチル、2−アリール−2−ヒドロキシ−1−メチル
−エチル、1−(アリールカルボニル)エチル、3−ア
リールプロピル、2−(アリールアミノ)エチル、2−
アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキシ)エチ
ル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオキ
シ)−1−メチルエチル、2−〔アリール−(低級アル
キルカルボニル)アミノ〕エチル、4−フェニルシクロ
ヘキシル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イ
ル、または低級アルケニルであり、該「アリール」はフ
ェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、低級ア
ルコキシフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、
ニトロフェニル、アミノフェニル、ナフタレニル、ピリ
ジニル、2−フラニル、2−チエニル、または1−メチ
ル−1H−ピロール−2−イルであり、Xは水素または
メチルであり、 Rは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そして、R^1はa)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2は低級アルキル、低級アルケニルまたはフ
ェニルメチルである)のカルボキシレート基、 b)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^3は低級アルキルである) のアルカノイル基、または c)式 −CH_2−O−R_4 (式中R^4は水素、低級アルキル、フェニルメチルま
たは低級アルキルカルボニルである)のオキシメチル基
であり、ただし、 i)該R^2がフェニルメチルであるとき、または該R
^4がフェニルメチルまたは低級アルキルカルボニルで
あるとき、該Lはアルキル、シクロアルキルメチル、2
−アリールエチル、2−アリール−1−メチルエチル、
1−(アリールカルボニル)エチル、3−アリールプロ
ピル、2−アリール−2−(低級アルキルカルボニルオ
キシ)エチル、2−アリール−2−(低級アルキルカル
ボニルオキシ)−1−メチルエチル、4−フェニルシク
ロヘキシル、2,3−ジヒドロ−1−H−インデン−2
−イルまたは低級アルケニルであり、そしてii)該R
^4が水素であるとき、Lは2−〔アリール(低級アル
キルカルボニル)アミノ〕エチル以外である、化合物を
有効成分として含有する鎮痛剤。
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