JPS5946217B2 - ピペリジン誘導体、その酸付加塩および光学異性体 - Google Patents

ピペリジン誘導体、その酸付加塩および光学異性体

Info

Publication number
JPS5946217B2
JPS5946217B2 JP51026226A JP2622676A JPS5946217B2 JP S5946217 B2 JPS5946217 B2 JP S5946217B2 JP 51026226 A JP51026226 A JP 51026226A JP 2622676 A JP2622676 A JP 2622676A JP S5946217 B2 JPS5946217 B2 JP S5946217B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
parts
methyl
formula
ethyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP51026226A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS51115478A (en
Inventor
ジヨルジユ・エイチ・ピー・フアン・デール
ポール・エイ・ジエイ・ジヤンセン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of JPS51115478A publication Critical patent/JPS51115478A/ja
Publication of JPS5946217B2 publication Critical patent/JPS5946217B2/ja
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、非常に効力のある鎮痛活性を有する新規なＮ
−（４−ピペリジニル）−Ｎ−フエニルアミドおよびＮ
−（４−ピペリジニル）−Ｎ−カーバメート、それらの
製造法ならびにそれらの有用な中間体に関する。
先行技術において、鎮痛活性を有するいくつかのＮ−（
４−ピペリジニル）−Ｎ−フエニルアミドおよびＮ−（
４−ピペリジニル）−Ｎ−カーバメートが見出される。
相違点うちでなかでも、本発明の化合物は、ピペリジン
環の４位置に存在するＲ１置換基の種類Ｂ３先行技術の
化合物と異なる。最も密接な先行技術は、米国特許第３
，１６４，６００号、Ｒｉｌｅｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｓｃｉ．，乞ち９８３（１９７３）およびペル
キー国特許第８１８，９８９号である。
本発明によれば、一般式 を有するピペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付
加塩または立体化学上のその光学異性体から成り、式中
Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Ｌは炭素数３〜１０の
アルキル、シクロアルキルメチル、２−アリールエチル
、２−アリール−１−メチルエチル、２−アリール−２
−ヒドロキシエチル、２−アリール−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、１−（アリールカルボニル）エチル
、３−アリールプロピル、２−（アリールアミノ）エチ
ル、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキ
シ）エチル、２−アリール−２− ｊ（低級アルキルカ
ルボニルオキシ）−１−メチルエチル、２−〔アリール
（低級アルキルカルボニル、アミノ〕エチル、４−フエ
ニルシタロヘキシル、２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデ
ン一２−イル、または低級アルケニルであり、該「アリ
ール」Ｊはフエニル、ハロフエニル、低級アルキルフエ
ニル、低級アルコキシフエニル、（トリフルオロメチノ
リフエニル、ニトロフエニル、アミノフエニル、ナフタ
レニル、ピリジニル、２−フラニル２−チエニル、また
はｌ−メチル−１Ｈ−ピロ− ４ル２−イルであり、Ｘ
は水素またはメチルであり、 Ｒは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そして（式中Ｒ２は低級アルキル、 たはフエニルメチルである） のカルボキシレート基、 ｂ）式 低級アルケニルま （式中Ｒ３は低級アルキルである） のアルカノイル基、または ｃ）式 −ＣＨ２−０−Ｒ４ （式中Ｒ４は水素、低級アルキル、フエニルメチルまた
は低級アルキルカルボニルである）のオキシメチル基で
あり、ただし、 １）該Ｒ２ｂＳフエニルメチルであるとき、または該Ｒ
４ｔ）５フエニルメチルまたは低級アルキルカルボニル
であるとき、該Ｌはアルキル、シクロアルキルメチル、
２−アリールエチル、２−アリール−１−メチルエチル
、ｌ−（アリールカルボニノりエチル、３−アリールプ
ロピル、２一アリール一２−（低級アルキルカルボニル
オキシ）エチル、２−アリール−２−（低級アルキルカ
ルボニルオキシ）−１−メチルエチル４−フエニルシク
ロヘキシル、２９３−ジヒトロー１−Ｈ−インデン一２
−イルまたは低級アルケニルであり、そして１１）該Ｒ
４ｂｊ水素であるとき、Ｌは２−〔アリール（低級アル
キルカルボニノりアミノ〕エチル以外である、化合物Ｂ
３提供される。
上の定義において使用する「アルキル」という語は炭素
数Ｂ５３〜約１０である直鎖および分枝鎖の炭化水素基
、たとえばプロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−
メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、ヘキ
シル、オクチル、デシルなどを包含することを意味する
。
［低級アルキル」という語は炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖の炭化水素鎖、たとえばメチル エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、
ペンチル、ヘキシルなどを意味する。「低級アルケニル
」という語は炭素数３〜６のアルケニル基、たとえば２
−プロペン−１−イル、２−ブテン−１−イル、１−メ
チル−２−プロペン−１−イル、２−ベンゼン−１−イ
ルなどを意味する。表現「シクロアルキル」は炭素数３
〜６の環状アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し
、そして「ハロ」または「ハロゲン」という語は原子量
Ｂ３ｌ２７より小さいハロゲン、すなわちフルオロ、ク
ロロ，ブロモおよびヨードを意味する。構造式 （式中Ｒ．ＸおよびＺは上に定義したとおりであり、Ｌ
１はアルキル、シクロアルキルメチル、２−アリールエ
チル、２−アリール−１−メチルエチル、２−アリール
−２−ヒドロキシエチル、２−アリール−２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル、１−（アリールカルボニル）エ
チル、３−アリールプロピル、２−（アリールアミノ）
エチル、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニル
オキシ）エチル、２−アリール−２−（低級アルキルカ
ルボニルオキシ）−１−メチルエチル、４−フエニルシ
クロヘキシル、２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２
−イルおよび低級アルケニルからなる群からえらばれ、
ここで該アリールはアミノフエニル以外であり、そして
、Ｒ５は（ａ）式 （式中Ｒ５は低級アルキルまたは低級アルケニルである
）の基、 （式中Ｒは上に定義したとおりである） の基、および （ｃ）式 一ＣＨ２−０−Ｒ７ （式中Ｒ７は水素または低級アルキルである）からなる
群よりえらばれる）で表わされる式（１）の化合物は、
一般に、Ｌ１置換（式中Ｒ，Ｘ，ＺおよびＲ５は上に定
義したとおりである）の中間体の環窒素へ、技術分野で
知られたふつうの力法により、導入することによつて製
造できる。
Ｌ１はアルキル、シクロアルキルメチル、２−アリール
エチル ２−アリール−１−メチルエチル、１−（アリ
ールカルボニノ（へ）エチル、３−アリールプロピル、
２−（アリールアミノ）エチル、２−アリール−２−（
低級アルキルカルボニルオキシ）エチル、２−アリール
−２−（庶級アルキルカルボニルオキシ）−１−メチル
エチル、４−フエニルシクロヘキシル、２，３−ジヒト
ロー１Ｈ−インデン一２−イルまたは低級アルケニルで
あるとき、すなわち該ＬｌｂＳ［Ｌｌａ」で表わされる
とき、該Ｌｌａの中間体（）への導入は、（）を適当な
反応性エステルＬｌａＹ（１１［）（式中Ｙは反応性エ
ステルの残基、たとえばハロ、たとえばクロロ、ブロモ
、またはヨード、または他の反応性エステルの残基、た
とえばメタンスルホニル（メシノ（ハ）、４−メチルベ
ンゼンスルホニル（トシル）などである）と反応させる
ことによつて、都合よく実施できる。
Ｌｌａｔ）Ｊ２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２−
イルであるとき、メタンスルホネートまたは４−メチル
ベンゼンスルホネートを使用することｔ）ｓ好ましい。
（）と（１１１）との縮合は、不活性溶媒中で都合よく
実施される。
このような不活性溶媒は、次のとおりである。芳香族炭
化水性、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなど、低級アルカノール、たとえばメタノール
、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン、たとえば
４−メチル−２−ペンタノンなど、エーテル、たとえば
１，４−ジオキサン、１，１′−オキシビスエタンなど
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ニトロベ
ンゼンなど。適当な塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩
またはアルカリ金属重炭酸塩、あるいは有機塩機、たと
えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メ
チルエチノリ一２−プロパンアミンを使用して、反応中
遊離される酸を吸収できる。
ある場合において、ヨ一化物塩、好ましくはアルカリ金
属ヨ一化物を添加することＢ５適当である。反応速度を
高めるため多少高い温度を使用できる。Ｌｌｂ３２−ア
リール−２−ヒドロキシエチルまたは２−アリール−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル基であるとき、この基
を中間体（１）へ導入して化合物（１−α−２）を製造
することは、（）と式（ＩＶ）（式中Ｒ８は水素または
メチルである）の適当なオキシランとを反応させること
によつて都合よく実施できる。（）と（）との反応は適
当な有機溶媒中で、または溶媒の不存在で実施できる。
使用できる適当な溶媒の例は、次のとおりである。
芳香族溶媒、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼンなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばトリ
クロロメタン、ジクロロメタンなど、低級アルカノール
、たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール
など、およびこのような溶媒の混合物。Ｌｌｂ５４−フ
エニルシクロヘキシル基または２，３−ジヒトロー１Ｈ
−インデン一２−イル基であるとき、このＬ１を（）へ
導入して、それぞれ化合物（１−ａ−３）および（１−
ａ−４）を得ることは、それぞれ４−フエニルシクロヘ
キサノンまたは２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２
−オンを（）と一緒に、適当な触媒、たとえば木炭に担
持されたパラジウムおよび適当な溶媒、たとえば低級ア
ルカノール、たとえばメタノールまたはエタノールを用
いて同時に接触水素化することによつて、都合よく達成
できる。
（式中Ｒ．ＺおよびＸは上に定義したとおりであり、Ｌ
２はアルキル、シクロアルキルメチル、２−アリールエ
チル、２−アリール−１−メチルエチル １−（アリー
ルカルボニル）エチル、３−アリールプロピル、２−ア
リール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ）エチル
、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ
）−１−メチルエチル、４−フエニルシクロヘキシル、
２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２−イルおよび低
級アルケニルからなる群よりえらばれた基であり、ここ
で該アリールはアミノフエニル以外であり、Ｒ９は（ａ
）式 υ υ 工し （式中Ｒ２は上に定義したとおりである）の基、（ｂ）
式（式中Ｒ３は上に定義したとおりである）の基、・お
よび（ｃ）式 一ＣＨ２−０−ＲｌＯ の基からなる群よりえらばれる） で表わされる式（１）の化合物は、式（の適当な４−．
ピペリジンアミンのアシル化によつて製造できる。
このアシル化反応は、既知のＮ−アシル化法に従い、た
とえば、（）をそれぞれハロゲン化低級アルキルカルボ
ニル、ハロゲン化シクロアルキルカルボニルまたは低級
アルキルカーボノハリデートを表わす適当なハロゲン化
アシルＲ−ＣＯ−ハロと、一般に技術分野で知られた力
法に従い、反応させることによつて、実施することＢ３
都合Ｂ３よい。Ｒｔ）ｓ低級アルキルまたはシクロアル
キルを表わすとき、このアシル化は、また、酸ＲＣＯＯ
Ｈから誘導される無水物、酸ＲＣＯＯＨと、たとえばメ
タンスルホン酸． ４−メチルベンゼンスルホン酸また
はトリフルオロメタンスルホン酸との混合無水物、ある
いはトリフラミドアシル化剤を用い、文献、たとえばＴ
ｅｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ，工Ｌ４６Ｏ７（
１９７３）に記載されている力法に従い、実施できる。
（式中Ｒ．．Ｘ，．ＺおよびＬ２は上に定義したとおり
である）で表わすことＢ３できる式（１）の化合物｝ま
、式（１−ａ）のフエニルメチルエーテルのフエニルメ
チル基を接触的に除去することによつて、製造できる。
フエニルメチル基の除去は、適当な触媒、たとえば木炭
に担持されたパラジウムを用い、適当な溶媒、たとえば
低級アルカノール中で、接触水素化することによつて、
都合よく実施できる。構造式（式中Ｒ．Ｘ，．Ｚおよび
Ｒ３は上に定義したとおりである）で表わすことｔ）ｊ
できる式（１）の比合物は、式（１−ｆ）（式中Ｘ．Ｒ
．ＺおよびＲ５は上に定義したとおりである）の適当な
ケトンを、適当な還元斎したとえば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて、適当な有機溶媒、たとえば低級アルカノ
ール中で、還元することによつて製造できる。
（式中Ｒ．Ｘ．ＺおよびＬ２は上に定義したとおりであ
る）で表わすこと／）３できる式（１）の化合物は、式
（１−ｃ）の化合物を古典的アシル化法に従い、たとえ
ば適当なハロゲン化アシルまたは無水物でアシル化する
ことによつて、都合よく製造できる。
（１−ｃ）二土（１−ｇ） 式（１−ｇ−１）（式中Ｘ，ＺおよびＬ２は上に定義し
たとおりであり、そしてＲｌｌは２個の同一の低級アル
キル基である）の化合物は、適当な式（）の中間体を既
知の方法に従い適当なハロゲン化アシルまたは無水物を
用いて、Ｏアシル化またはＮアシル化することによつて
都合よく製造できる。
Ｌ置換基Ｂ３その構造中にアミノフエニル基をもつ式（
１）の化合物は、対応するニトロ置換類似体から、ふつ
うのニトロ基のアミノ基への還元法によつて、都合よく
製造される。
したＢ３つて、適当な還元剤、たとえば鉄金属および塩
化アンモニウム、亜鉛金属および酢酸を有利に使用でき
、あるいはこの還元は適当な触媒、たとえばラネ一・ニ
ツケル、木炭に担持されたパラジウムを使用する接触水
素化によつて実施できる。Ｌｂ３２−アリール−２−（
低級アルキルカルボニルオキシ）エチル、２−アリール
−２−（戯級アルキルカルボニルオキシ）−１−メチル
エチルまたは２−〔アリール（低級アルキルカルボニル
）アミノ〕エチルである式（１）の化合物は、Ｌｂ５２
ーアリール−２−ヒドロキシエチル、２−アリール−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチルまたは２−（アリール
アミノ）エチルである式（１）の対応する化合物のそれ
ぞれＯ−アシル化またはＮ−アシル化によつて、都合よ
く製造できる。
このアシル化は常法により、たとえば適当な低級アルキ
ルカルボン酸から誘導される適当なハロゲン化物または
無水物を用いて実施できる。式（）の中間体は、一般に
、式（有）で表わされ、式中Ｒ５、ＸおよびＺは上に定
義したとおりであり、そしてＰは適当な保護基、たとえ
ばフエニルメチルまたはフエニルメトキシカルボニルで
ある適当なピペリジン誘導体を、適当なアシル化剤でア
シル化して、ＲＣＯアシル部分を導入し、ついでこのよ
うにしてえられた（）の保護基を当分野で知られた力法
、たとえば木炭担持パラジウム触媒を用いる接触水素化
により除去することによつて、製造できる。
アシル化工程は、）から出発する化合物 （１−ｂ）の製造について前述した力法に従つて、実施
できる。
導入すべきアシル基ｔ）３低級アルキルオキシカルボニ
ルであるとき、式（）で表わされ，式中Ｐはフエニルメ
トキシカルボニルである中間体（−ａ）から出発するこ
とｔ）３適当である。
必要に応じて、（−ａ）は対応するフエニルメチル置換
類似体から、フエニルメチル基をフエニルメトキシカル
ボニル基で置換することによつて、誘導されうる。これ
は次のように実施できる。まずフエニルメチル基を常法
により除去し、ついでこのようにしてえられた（ＩＸ）
を適当な（フエニルメチノ（ハ）カーボンパリデート（
Ｘ）と高温で適当な反応に不活性な溶媒、たとえばトリ
クロロメタン中で反応させるか、あるいは（−ｂ）と（
５）とを直接反応させることによつてフエニルメトキシ
カルボニル基を導入する。氏（）で表わされ、式中Ｒ５
がヒドロキシメチルである中間体（−ａ）を製造するた
めには、式（ＸＯをから出発し、ＲＣＯ基を常法により
導入して（至）をえ、ついでオキシメチル基上のフエニ
ルメチル基と保護基を木炭担持パラジウム触媒を用いる
接触水素化により同時に除去することｔ）３適当である
。
＼▼ＵＶ晶′ （式中Ｘ．ＺおよびＲ６は上に定義したとおりである）
で表わすことｔ）ｊできる式（−ｂ）の４−ピペリジン
カルボキシレート中間体は、次の反応によつて製造でき
る。
式（）のｌ−フエニルメチル一４−（フエニルアミノ）
ピペリジン−４−カルボキシアミドを、既知のアミドか
ら酸への加水分解法を用い、たとえば（）を強酸、たと
えば塩酸または硫酸で処理するか、あるいは適当な塩基
、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用
いるアルカリ性加水分解により、加水分解して対応する
カルボン酸（ＸＩＶ）を生成させる。
このようにしてえられたカルボン酸（Ｘ［Ｖ）を、こん
どはアルカリ、たとえば水酸化ナトリウムとの反応によ
りその金属塩、好ましくはナトリウム塩（Ｗ）に変える
。カルボン酸（自）はかならずしも単離または精製する
必要Ｂ３なく、（０）の製造において粗混合物として使
用でき、あるいはこの塩はアルカリ加水分解を実施する
とき直接えられる。ついで、塩（Ｘ）を、式（ＸＶＩ）
の適当な低級アルキルハライドまたは低級アルケニルハ
ライドと適当な溶媒、たとえばヘキサメチルリン酸トリ
アミド中で反応させて式（−ｂ−１）のエステルに変え
る。
あるいはエステル（−ｂ−１）は、酸α７を常法により
ハロゲン化アシル（ＸＶＩＩ）に変えることにより、適
当なハロゲン化剤，たとえば塩化スルフイニルで処理し
そしてこのハロゲン化アシルを式（自）旬の適当なアル
カノールまたはアルケノールと反応させることにより、
あるいは単にこの酸を適当なアルコールと酸の存在で反
応させることによつて、製造できる。前記の反応は、次
の反応式によつてさらに明瞭に表わされる。
式（ＸｌＩＩ）で表わされ、式中Ｘは水素である中間体
およびその製造法は米国特許第３，２３８，２１６号お
よび同第３，１６１，６４４号に記載されている。
式（ＸｌＩ）で表わされ、式中Ｘｔ）３メチル基である
ものを含む中間体は、一般に次のようにして製造 ５で
きる。式（ＸＩＸ）で表わされ、式中Ｒｌ２は低級アル
キルまたはフエニルメチルである４−オキソ一１−ピペ
リジンカルボキシレートを、水性有機カルボン酸、たと
えば酢酸の系中で、あるいは水性低級アルカノール中で
当量の無機酸、たとえば塩酸の存在で、適当なベンゼン
アミン（ＸＸ）およびアルカリ金属水酸化物、たとえば
シアン化カリウムと反応させ、これによつてニトリル官
能とアミン官能の導入をピペリジン環の４一位置で行な
い、このようにして式（ＸＸＩ）の中間体を得る。
ついで、ニトリル（０１）を酸加水分解によりアミドＯ
）に変える。
この目的に強無機酸、たとえば塩酸、リン酸、好ましく
は硫酸の水溶液を使用することが有利である。○）のカ
ルボキシレート基を引き続いてアルカリ性加水分解によ
り、あるいはＲｌ２ｔ）ｓフエニルメチル基であるとき
、たとえば木炭担持パラジウム触媒を用いる接触水素化
によつて、除去する。
ついで、このようにしてえられた中間体（ＸＸｌｌ）を
、℃皿とベンゼンメタノールからの適当な反応性誘導体
、好ましくは（ハロメチル）ベンゼンと反応さぜて（Ｘ
）に変える。この縮合反応は適当な有機溶媒、たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で適当な塩基、た
とえばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの存在で実施して
、反応中生成する酸を結合する。前記の反応は、次の反
応式で表わすことｔ）３できる。
で表わされ、式中Ｘ，．ＺおよびＲ３は上に定義したと
おりである４−（低級アルキルカルボニル）ピペリジン
中間体は、次のようにして製造できる。
式（ＸＸＶ）の４−（フエニルアミノ）−４−ピペリジ
ンカルボン酸は、（ＸＷ）を式（ＸＸＶＩ）の適当なカ
ーボノハリデイトと、好ましくはスコツテン・バウマン
（ＳｃｈＯｔｔｅｎ叱Ａｕｍａｎ）の条件下で、水性ア
ルカリおよび適当な水不混和性有機溶媒、たとえばテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなどの溶媒を用いて、反応さ
せることによつて、式（ＸＸＶＬ）で表わされ、式中Ｒ
ｌ２は低級アルキルまたはフエニルメチルであるｌ−ピ
ペリジンカルボキシレートに変える。ついで、このよう
にして得られた式（ＸＸＶｌ）の中間体を、適当な環化
剤、たとえば炭酸シクロラードで環化して式（ＸＸＶ［
の中間体を得る。
この中間体（ＸＸ［）は、一般にグリニヤール反応に用
いられる適当な溶媒中であらかじめマグネシウム金属と
適当なハロ低級アルカンＲ３−ハロとからつくつたグリ
ニヤール錯体と引き続いて反応させ、それぞれＲｌ２ｔ
）５フエニルメチルであるとき式（−ａ一２）の化合物
またはＲｌ２／）Ｓ低級アルキルであるとき式（℃）の
中間体を得る。式（−ｂ−２）のフエニルメチル置換中
間体は、後者からまず（℃α）の低級アルキルカルボニ
ルを加水分解的に除去して（℃αＩ）をえて、ついで常
法により（℃αｌ）とベンゼンメタノールから誘導され
た反応性エステルとの反応によりフエニルメチル基を得
る。前記の反応は次のように反応式で表わすことができ
る。
ここで出発物質として使用する式（ＸＸ）の中間体は、
前述の既知の力法に従つて式（ＸＶｆ）の中間体のフエ
ニルメチル基を接触的に除去することによつて、都合よ
く製造できる。
で表わされ、式中Ｐ．Ｘ．ＺおよびＲ７は上に定義した
とおりである中間体は、次のようにして製造できる。
式（−ｂ−１）で表わされ、式中Ｒ６は好ましくは低級
アルキルである４−ピペリジンカルボン酸エステルを、
適当な有機溶媒、たとえばベンゼンの存在で適当な還元
剤、たとえばジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）で、あるいはリチ
ウム塩の存在で水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ
素ナトリウムで還元する。
式（−３）で表わされＲ７ｂ５低級アルキノレである中
間体（−ｂ−３）は、（℃）を適当なアルキル化剤でＯ
−アルキル化することによつて都合よくえられる。
（−ｂ−１）＋Ｒｅｄ−Ａｌ乾燥ベンゼン０−アルキル
化工程は、（ＸＸＸＩ［）を適当な有機溶媒、たとえば
ヘキサメルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）中で強金属塩
基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に適当なハロ低
級アルカンと反応させることによつて実施できる。
あるいは、０−アルキル化は、強水性アルカリと有機溶
媒、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン
ゼン、テトラヒドロフランなどとの混合物中において適
当な第四アンモニウム塩、たとえばＮ，Ｎ，Ｎ−トリエ
チルベンゼンメタンアミニウムクロライド（ＢＴＥＡＣ
）の存在で（ＸＸＸ）をアルキル化剤、たとえばハロ低
級アルカンまたはジ（低級アルキル）サルフェートと反
応させることによつて実施できる。（−ａ）の製造に出
発物質として使用する式（Ｘｌ）の中間体は、次のよう
にして製造する。
式（ＸＸＸ）の中間体を、たとえば、前述の既知の力法
に従い、（０Ｘ）と適当な（ハロメチル）ベンゼンとの
反応によつて、式（Ｘｌ−ｂ）のフエニルメチルエーテ
ルに変える。式゛（ＸＩ）で表わされ、式中Ｐｔ）ｊフ
エニルメトキシカルボニル基である中間体（ＸＩ−ａ）
は、（−ｂ）から出発する中間体（−ａ）の製造に前述
したのと同じ力法に従い、（ＸＩ−ｂ）を式（Ｘ）の（
フエニルメチノりカーボノハリデイトで処理することに
よつて、（ＸＩ−ｂ）から誘導できる。式）の中間体は
、次に記載る力法によつて製造できる。
（式中、 Ｘ，Ｚ，Ｌ２およびＲ２は上に定義した 式（Ｖ−ａ）で表わされ、式中Ｘ，ＺおよびＲ２は上に
定義したとおりであり、そしてＬ２はアルキルーシタロ
アルキルメチル、２−アリールエチル、２−アリール−
１−メチルエチル、４−フエニルシクロヘキシル、２，
３−ジヒトロー１Ｈインデン一２−イルおよび低級アル
ケニルからなる群よりえらばれ６該アリールはＬ２ａで
表わされるアミノフエニルと異なる、中間体は、次のよ
うにして製造される。
Ｌ２ａ置換基を、前述のように既知の方法に従つて、式
（ＸＸｌＩ）の４−（フエニルアミノ）−４−ピペリジ
ンカルボキシアミドに導入する。
ついで、このようにしてえられた式（ＸＸＸ）の中間体
を、たとえば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム÷
とおりである）で表わすことができる式）の中間体は、
次のようにして製造できる。Ｒ２が低級アルキルまたは
低級アルケニルであるとき、すなわちこの中間体が式（
Ｖ−ａ−１）で表わされる場合、この中間体は、（）か
ら出発する化合物（１−ａ）の製造について前述した方
法に従い、式（−ｂ−１）の中間体から保護基を除去し
、ついでこのようにしてえられた中間体（ＸＸＸ）に所
望のＬ２を導入することによつて、都合よく得ることが
できる。
を用い好ましくは１，２−エタンジオール中のアルカリ
加水分解により、対応するカルボン酸のアルカリ金属塩
（ＸＸＸ）に変える。
この中間体（ＸＸＸ）または対応する遊離カルボン酸か
ら、たとえば中間体（−ａ−１）の製造について前述し
たようなふつうのエステル化法により、式（−ａ−２）
の所望のエステルがえられる。Ｒ９がアルキルカルボニ
ル基でありかつ構造式、（式中Ｌ２Ｘ，ＺおよびＲ３は
上に定義したとおりである）で表わすことができる式）
の中間体は、前述のようにして製造した式（ＸＸＸ）の
中間体に常法によりＬ２を導入することによつて製造で
きる。
式（−ｂ−１）で表わされ、式中アリール、ＸおよびＺ
は上に定義したとおりである中間体、は、式（ＸＸＸＶ
ｌ）の４−ピペリジンカルボン酸とメチルリチウムとを
適当な溶媒、たとえば１，１７−オキシビスエタン中で
反応させることによつて製造できる。カルボン酸（ＸＸ
Ｘ）は、式（ＸＸＸ）で表わされ、式中Ｌ２ａが２−ア
リールエチル基であるメチル４ピペリジンカルボキシレ
ートを当分野で知られているふつうの方法によつて遊離
カルボン酸に変えることによつて製造できる。
遊離の酸は、その適当なエステルを加水分解するか、あ
るいは適当なフエニルメチルエステルのフエニルメチル
基を接触的に除去することによつて、得ることができる
。
（式中Ｌ２，Ｘ，ＺおよびＲＩＯは上に定義したとおり
である）の中間体は、次のようにして製造できる。
式（−ｃ）で表わされ、式中Ｒ１Ｏは低級アルキル基で
ある中間体（−ｃ−１）は、式（−ｂ−３）の中間体の
フエニルメチル基を常法により除去し、ついで上に概説
した方法に従つて所望のＬ２を導入することによつて、
製造される。
＼▼ ν エノＲ］０がフエニルメチルであるものを含
む式（−ｃ）の中間体は、式（）の中間体を適当な（ハ
ロメチル）ベンゼンのハロ低級アルカンでＯ−アルキル
化することによつて製造できる。
Ｖ （Ｖ−Ｃノ 式（）の中間体は、式（−ａ−１）の適当な低級アルキ
ルエステルを適当な還元剤、たとえばジヒドロビス（２
−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウムなどで還元するか、あるいは式（ＸＸＸ）
の化合物のフエニルメチル基を常法により除去し、つい
でＬ２を導入することによつて、製造できる。
式（ＸＸＸ）の中間体は、また、次の方法によつて製造
できる。
Ｌ２ａ基を前述のように式（ＸＸＸＩＸ）のピペリジン
ケタールに導入し、ついで得られた式（ＸＬ）のケター
ルを適当な強酸、たとえば塩酸の処理により式（ＸＬＩ
）の４−ピペリジノンに変える。
ついで、中間体（ＸＬＩ）をアルカリ金属シアン化物お
よびベンゼンアミン（ＸＸ）と反応させて式（ＸＬＩＩ
）の中間体のニトリルを生成させ、ついでこれを加水分
解して所望のアミド（ＸＸＸ）を得る。この加水分解反
応は、（ＸＩＸ）から出発する中間体（ＸＸＩＩ）の製
造について前述した方法に従つて、実施できる。前記の
反応は、次の反応式によつて示すことができる。式（）
の化合物は新規であると考えられ、そして式（）の化合
物の製造における有用な中間体であるので、本発明の追
加の態様を構造する。
また、式（７）および（）の化合物は、新規であると考
えられ、ここで有用な中間体であるので、本発明の一部
を形成する。
一般に、中間体）および（）は、式で表わされ、式中Ｘ
，ＺおよびＬ２は上に定義したとおりであり、Ｒｌ３は
ａ）式 （式中Ｒ２は上に定義したとおりである）のカルボキシ
レート基、 ｂ）式 （式中Ｒ３は上に定義したとおりである）のアルカノイ
ル基、および ｃ）式 −ＣＨ２−０−Ｒｌ４ （式中Ｒ１４は水素、低級アルキルまたはフエニルメチ
ルである）のオキシメチル基、 からなる群よりえらばれる。
式（）の反応性エステル化合物ならびに式（）のエポキ
シドは、一般によく知られており、文献に記載されてい
る既知の方法に従つて、製造される。
主題の化合物は、適当な酸で処理することにより、治療
上活性な非毒性の酸付加塩の形に変えることができる。
このような酸の例は、次のとおりである。無機酸、たと
えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など、
または有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキ
シ酢酸、α−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプパ
ノン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−
２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２
−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブ
タンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３プロパント
リカルボン酸、安息香酸、３−フエニル一２−プロペン
酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベ
ンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、α
−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安
息香酸など。逆に塩の形の化合物はアルカリ処理によつ
て遊離塩基の形に変えることができる。式（１）の化合
物のいくつかはそれらの構造の中に１個または２個以上
の不整炭素原子を有するので、異なる立体化学上の光学
異性体の形またはこのような異性体の混合物、たとえば
ラセミ体の形で存在できる。式（１）のＸがメチル基で
あるとき、ピペリジン環中に２個の不整炭素原子が存在
するが、Ｌ置換基中にも不整炭素原子が存在でき、たと
えばＬが２ーアリール−１−メチルエチル、２−アリー
ル−２−ヒドロキシエチルまたは２−アリール−２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチルであるとき不整炭素原子が
存在する。
このような形の立体化学上の異性体およびそれらの混合
物は、当分野で知られた溶解法、たとえば選択的結晶化
、光学的に活性な酸との塩の形成および向流分配法によ
つて、別々に得ることができる。
たとえば、Ｘがメチル基であるとき、該メチル基および
ピペリジンの位置に関してピペリジン環の４位置の置換
基の相対的位置は、・“ＮａｍｉｎｇａｎｄＩｎｄｅｘ
ｉｎｇＯｆＣｈｅｍｉｃａｌＳｎｂｓｔａｎｃｅｓｆＯ
ｒＣ．Ａ．ｄｕｒｉｎｇｔｈｅＮｉｎｔｈＣＯ１１Ｅｃ
ｔｉｖｅＰｅｒｉＯｄ（１９７２−１９７６）Ｐ．８６
Ｆ”に記載される名命法に従い、シスまたはトランスで
あることができる。
シスまたはトランスの立体配置を有し、本質的に他方を
含まない式（１）の化合物は、たとえば、適当な前駆物
質の純粋なシスまたはトランス異性体からその製造を出
発することによつて、得ることができる。
たとえば、Ｘがメチルである式（ＸＸＩＩ）の中間体を
選択的に結晶化すると、シス異性体とトランス異性体は
別々に容易にえられ、このようにしてえられた純粋なも
のを対応する立体配置を有する化合物をさらに合成する
のに有利に使用できる。別法として、シス異性体とトラ
ンス異性体との混合物を向流分配して分離することによ
つて、実質的に他方の異性体を含まない式（１）の化合
物の実質的に純粋なシス異性体とトランス異性体を得る
ことができる。シス異性体とトランス異性体は、おのお
のが本質的にその光学的に反対物を含まないそれらの鏡
像体に分割できる。
これは当分野で知られた方法により、たとえば光学的に
活性な酸、たとえば２｛〔（４−メチルフエニル）スル
ホニル〕アミノ｝ペンタンジオン酸の光学異性体と塩を
形成する方法によつて、行なうことができる。式（１）
の化合物のすべての前述の異性体は、本発明の範囲には
いる。式（１）の化合物および製薬上許容されるその酸
付加塩は、たとえば実験動物によつて証明されるように
、高度に効力のある鎮痛剤である。
次の表に、ＥＤ５Ｏ値を記載する。
このＥＤ５Ｏ値は、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−ＦＯｒ
ｓｃｈｕｎｇ′Ｕ旦，５０２（１９６３）およびｚ」，
８６２（１９７１）に記載されているねずみの尾部ひつ
込め（Ｔａｉｌｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）試験に従い静脈
内（１．ｖ．）投与によつて得た。この試験をふつうに
用いて、本発明の化合物の効力を例証する、得られた低
いＥＤ５Ｏ値における鎮痛活性を立証する。ねずみの尾
部ひつ込め試験 雄のウイスターラツト（体重２００９±５９）を一晩中
餌を与えず、水は採ることができるようにした。
種々の濃度の試験化合物の食塩による等張化された水溶
液が試験動物に静脈から（１．ｖ．）投与された。この
ように処置されたラツトは個別のかごに人れられた。投
与後色々な時間の経過において、尾部の下部５ｃｍを５
５℃の熱水を満たしたコツプの中に浸けた。典型的な尾
部ひつ込め応答が浸漬後１０秒の間に亘つて評価された
。η／Ｋ９体重でのＥＤ５Ｏの値が、１０秒を越えた期
間に亘つて５０％の試験動物の典型的な尾部ひつ込め応
答が抑制される試験化合物の投与量として決定された。
幾つかのそのようなＥＤ５Ｏ値が投与後の種々な時間経
過の後に測定された。これらのＥＤ５Ｏ値は時間の函数
としてプロツトされ、そして最も低いＥＤ５Ｏ値が決め
られた。次表に記載する弐（１）の化合物は、本発明を
限定するために与えたものではなく、式（１）の範囲内
のすべての化合物の効力のある鎮痛性を例示するだけの
ものである。
次表は本発明の化合物、その化学構造及びそれ等化合物
の夫々のＬＤ５Ｏ（ＬＤ５Ｏは試験動物の５０％を致死
させるＴｎ９／Ｋｇ体重での投与量である）を示す：こ
れらの有益な薬理学的性質より、本発明の化合物は投与
目的に対して種々な製薬学的形態に配合されることがで
きる。
本発明の製薬学的組成物を製造するには、有効成分とし
て塩基又は酸付加塩の形の個々の化合物の製薬学的有効
量が製薬学的に許容される担体と緊密な混合物として組
合わされる。そして該担体は投与に対し望ましい製造形
態に基いて広い範囲の種々な形態を採ることができる。
これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口、坐薬又に
非経口の注射に適当な単位投与形態であることが望まし
い。例えば、経口形態の組成物の製造では常用の製薬的
媒体の何れもが使用され得る。そのような例としては、
経口液体調製物、例えば分散液、シロツプ、エリキシル
及び溶液の場合における水、グリコール、オイル、アル
コール等があり；粉末、丸薬、カプセル及びタブレツト
の場合における固体の担体例えば殿粉、砂糖、カオリン
、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等がある。それらの投与の容
易さの故に、タブレツト及びカプセルが最も優れた経口
投与単位形態であり、これらの場合には固形の製薬学的
担体が用いられる。非経口組成物には、担体は通常は少
くとも大部分は殺菌した水からなるが、例えば溶解を助
けるための、他の成分も含まれてもよい。注射溶液は、
例えば食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース
溶液の混合物の中で調製される。注射分散液は、適当な
液体担体、分散剤等を用いて調製される。（１）の酸付
加塩は対応ｒる塩基よりも増大した水溶解性により水性
組成物の調製に適している。上記の製薬学的組成物で投
与単位形態にあるものが投与の容易さ及び投与量の均一
性にとつて特に有益である。
本明細書で使用される投与単位形態とは単位投与に適し
た物理的に別個の部分よりなる単位をいうもので、各々
の単位は必要な製薬学的担体と共同して望ましい治療効
果を生ずるべく計算された有効成分の予め決められた量
を含んでいる。そのような投与単位形態の例はタブレツ
ト（切り刻み付き又は被覆されたタブレツト）、カプセ
ル、丸薬、小さな粉末包み、ウエハ一、注射溶液、注射
分散液、テイースプーンフル又はそれらの隔離複合物で
ある。
特に好ましいのは上述した非経口組成物である。
下記の配合物は、本発明による動物及び人間に対する全
身的投与１こ好適な投与単位形態にある典型的な製薬学
的組成物の例である。この例は、本発明を例示するもの
であり、本発明がこれに限定されるものではない。例 下記の処方は、有効成分（Ａ．Ｉ．）としてＮ一〔４−
（メトキシメチル）−１−〔２−（２−チエニル）エチ
ル〕−４−ピペリジニル−Ｎ−フエニルプロパナミド２
−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレ
ートの５μ９をミリリツタ一当り含有する非経口溶液の
１リツタ一を与える。
メチル及びプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを注射
用の沸騰水約０．５リツタ一中に溶かす。
約５０℃に冷却後、撹拌しながら乳酸、プロピレングリ
コール及びＡ．Ｉ．を添加する。溶液を室温に冷却し注
射用の水（Ｇ．ｓ．ａｄ）の適量を追加する。溶液を？
過して殺菌（４）．Ｓ．Ｐ．Ｘ．ｐ８ｌｌ）して、殺菌
した容器に入れる。鎮痛剤としての本発明の化合物の有
用性からして、明らかに、本発明は鎮痛効果を得べく温
血動物を処置する方法を提供するもので、該方法は有効
量の式（１）の化合物、製薬学的に許容される酸付加塩
又はそれ等の可能な立体化学的異性体を製薬学的担体と
の混合物として全身的に投与することからなる。
１日当りの好適投与量は０．０１μ９／Ｋｇ体重〜５０
μ９／Ｋ９体重、より好しくは０．０７μ９／Ｋｇ〜５
μ９／Ｋ９体重の範囲である。
次の実施例により本発明を説明する。
特記しないかぎり、すべての部は重量による。参考例
１ ５０部の４−Ｎ−アニリノ−１−ベンジル一４カルバモ
イルピペリジンと６００部の濃塩酸溶液との混合物を、
１６時間還流される。
冷却後、反応混合物を減圧下に４００部の容積に濃縮す
ると、沈殿が形成する。これをろ過し、水とアセトンで
洗い、乾燥すると、４−Ｎ−アニリノ−１ベンジル−４
−カルボキシピペリジンニ塩酸塩、融点２６１〜２６３
゜Ｃ（分解）が得られる。３０００部の水中の１５００
部の４−Ｎ−アニリノ−１−ベンジル一４−カルボキシ
ーピペリジンニ塩酸塩のけん濁液をかきまぜながら、過
剰量の濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とする。
室温に冷却したのち、沈殿した生成物をろ過し、１５０
０部の氷水中にけん濁する。粗生成物をろ過し、水から
３回結晶化し、４−（フエニルアミノ）−１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム、融
点＋３０『Ｃ（分解）が生ずる。３７５部のヘキサメチ
ルリン酸トリアミド中の６６．４部の４−（フエニルア
ミノ）−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンカル
ボン酸ナトリウムの混合物を７０℃に加熱する。
１０℃に加熱後、３１．２部のヨードメタンを加える（
やや発熱反応）。
全体を室温で２１時間かきまぜる。この反応混合物を３
６０部のメチルベンゼンで希釈する。全体を水で洗い、
層が分離する。水相をメチルベンゼンで洗う。一緒にし
た有機相を連続して３００部の１０％水酸化ナトリウム
溶液で１回そして３００部の水で２回洗い、乾燥し、蒸
発し、４−（フエニルアミノ）−１−（フエニルメチル
）−４−ピペリジンカルボン酸メチルが残留物として生
ずる。４Ｚ２部の４−（フエニルアミノ）−１−（フエ
ニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸メチルと１３
０．１部のプロパン酸無水物との混合物を６時間かきま
ぜ、還流する。
反応混合物を冷却し、１０００部の水中に注ぎ人れ、全
体を水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。生成物を
４５０部のトリクロロメタンで抽出する。抽出液を水で
２回洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイ一により、溶離液として
トリクロロメタンと５％のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発すると、４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フ
エニルアミノ〕一１−（フエニルメチル）−４−ピペリ
ジンカルボン酸メチルが残留物として生ずる。４６．２
部の４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）一Ｎ−フエニル
アミノ〕−１−（フエニルメチル）一４−ピペリジンカ
ルボン酸メチルと３００部の酢酸との混合物を、常圧お
よび室温において、木炭に担持したパラジウム触媒１０
部で水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過する。ろ液
を蒸発し、３００部の水を残留物に加える。全体を水酸
化アンモニウムでアルカリ性にし、生成物をトリクロロ
メタンで抽出する。抽出液を２回水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により、溶離液としてアンモニアで飽和した
トリクロロメタンと５％のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。残留物を１４０部の２，２″−オキシビスプロ
パン中に溶かし、この溶液を活性木炭とともにかきまぜ
る。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。この残留物を
２−プロパノールおよび４一メチル一２−ペンタノン中
で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、４−メチル−２−
ペンタノンから２回結晶化すると、４−〔Ｎ−（１−オ
キシプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジ
ンカルボン酸メチル塩酸塩、融点１６８．７℃が生ずる
。参考例 ２１５００部の酢酸中の３７８．５部の１−
（フニニルメチル）−４−ピペリジノンおよび３６２．
５部の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの溶
液を、室温で１時間かきまぜる。
発熱反応により温度は４０℃に上昇する。冷却後、２６
２．７部のシアン化カリウムを加え、全体を室温で４日
間かきまぜる。反応混合物を砕いた氷と水酸化アンモニ
ウムとの混合物中に注ぎ入れ、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を希水酸化アンモニウム溶液で洗
い、乾燥し、ろ過し、蒸発する．。残留物を２，２２−
オキシビスプロパンと石油エーテルとの混合物（２：１
の容量比）から結晶化化し、１−（フエニルメチル）−
４−｛〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕アミノ
｝−４−ピペリジンカーボニトリル、融点９６℃が生ず
る。１６５６部の濃硫酸に、２４９．５部の１−（フニ
ニルメチル）−４−｛〔３−（トリフルオロメチル）フ
エニル〕アミノ｝−４−ピペリジンカーボニトリルを少
しづつ加える。
添加完了後、かきまぜを室温で一夜続ける。この反応混
合物を砕氷上に注ぎ、冷却しながら全体を水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にする。はげしくかきまぜ、生成物
は沈殿する。上層の水相をデカントし、残留固体生成物
をトリクロロメタン中に溶解する。この溶液を水酸化ア
ンモニウムと一緒に振とうする。有機相を水洗し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。固体残留物を２，２１−オキシ
ビスプロパン中でかきまぜる。生成物をろ過し、ヘキサ
ンで洗い、真空乾燥すると、ｌ−（フエニルメチル）−
４−｛〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕アミノ
｝一４−ピペリジ０ンカルボキシアミド、融点１７９．
３℃が生ずる。７９２部の濃塩酸溶液に、１００部の１
−（フエニルメチル）−４−｛〔３−（トリフルオロメ
チル）フエニル〕アミノ｝−４−ピペリジンカルボキシ
アミドを加える。
全体をかきまぜながら還流温度に加熱する。２３０部の
水を加え、ついであわ消し剤を加える。
還流かきまぜを３時間３０分つづける。室温に冷却し、
反応混合物を容器に入れ、２００部の水をカロえる。全
体をはげしくかきまぜながら水酸化ナトリウムで強アル
カリ性とする。沈殿が形成する。上層の水相をデカント
し、残留沈殿を水に溶かす。生じた溶液を冷却し、酢酸
で酸性（ＰＨ＝約７）にし、このとき生成物が沈殿する
。これをろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でふ
つとうする。冷却後、生成物をふたたびろ過し、連続し
てエタノールと２，２５−オキシビスプロパンで洗い、
乾燥する。純度に劣るフラクシヨンをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドから結晶化する。純粋な生成物をろ過し、
連続的にエタノールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで
洗い、１４０℃で乾燥すると、１−（フエニルメチル）
一４−〔３−（トリフルオロメチル）フエニルアミノ〕
−４−ピペリジンカルボン酸、融点２６４，３℃が生ず
る。参考例 ３ １５０部の１−（フエニルメチル）−４−〔Ｎ−（４−
フルオロフエニル）アミノ〕−１−ピペリジンカルボキ
シアミド、７７．５部の水酸化カリウムおよび６００部
の１，２−エタンジオールの混合物をかきまぜ、２８時
間還流する。
この反応混合物を水に注人し、全体を酢酸でＰＨ＝土６
に酸性化する。沈殿した生成物をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドから結晶化する。これをふたたびろ過
し、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶すると、
乾燥後、４−〔Ｎ−（４−フルオロフエニル）アミノ〕
−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸
、融点２５８．７℃が生ずる。参考例 ４ 実施例３の方法に従い、そこで使用した４−〔Ｎ一（４
−フルオロフエニル）アミノ〕−１−（フニニルメチル
）−４−ピペリジンカルボキシアミドの代わりに適当な
４−ピペリジンカルボキシアミドの当量を使用すると、
次の４−ピペリジンカルボン酸がえられる。
４−〔Ｎ−（３−メトキシフエニル）アミノ〕−１−（
フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸、融点２
１１．１℃、４−〔（４−メチルフエニル）アミノ〕−
１一（フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
融点２７０℃、および４−〔（４−メトキシフエニル）
アミノ〕−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンカ
ルボン酸、融点２５０℃。
参考例 ５ １１．５部の４−Ｎ−アニリノ−１−ベンジル一４−カ
ルボキシーピペリジンニ塩酸塩、０．２４部のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドおよび１４部のクロロベンゼンの
混合物に、かきまぜながら、２．２４部の塩化チオニル
を加える。
添加が完了したのち、全体をまず室温で２時間かきまぜ
、ついで９０〜９５℃に４５分間加熱する。冷却後、４
０部の４−Ｎ−アニリノ−１−ベンジル一４−クロロ−
カルボニル−ピペリジンを加える。全体を室温で２４時
間かきまぜる。過剰のエタノールを蒸発する。残留物を
希塩酸に溶かす。この溶液をまずトルエンで抽出し、つ
いで水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ついでクロロ
ホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を１２０部のジイソ
プロピルエーテル中に溶かし、ガス状塩化水素をこの溶
液中に導人する。沈殿した塩化水素酸塩をろ過し、４０
部の２−プロパノール中でふつとうさせ、熱溶液からふ
たたびろ過する。乾燥後、粗４−Ｎ−アニリノ−１−ベ
ンジル一４−（エトキシ−カルボニル）−ピペリジンニ
塩酸塩がえられる。これを２４部のエタノールと２４部
の２−プロパノールとの混合物から再結晶する。ろ過お
よび乾燥後、４−Ｎ−アニリノ−１−ベンジル一４−（
エトキシ−カルボニル）−ピペリジンニ塩酸塩、融点２
０７．５〜２１１℃、がえられる。１０１．５部の４−
アニリノ−１−ベンジルイソニペコチン酸エチルと２９
２，８部のプロパノン酸無水物との混合物をかきまぜ、
６時間還流する。
この反応混合物を砕氷上に注ぎ、全体を水酸化アンモニ
ウムでアルカリ性とする。この生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を連続して希水酸化アンモニウム
溶液と水で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を
４００部の２−プロパノール中でエタンジオエートに変
える。この塩をろ過し、２−プロパノールから３回結晶
化すると、４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フ
エニルアミノ〕−１−（フエニルメチル）−４−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエタンジオエート、融点１９６℃
が得られる。７６部の４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル
）一Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（フエニルメチル）一
４−ピペリジンカルボン酸メチルと２５０部の酢酸との
混合物を２０ｐｓｉ（１．４ｋ９／（−１ｉｉ）および
室温において木炭に担持された１０％パラジウム触媒１
５部で水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過する。この
溶液を水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。生成物
をジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発させる。油状残留物を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロ
メタンと１０％メタノールとの混合物を用いて、精製す
る。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発させる。
この残留物を２−プロパノン中でエタンジオエート塩に
変える。この塩をろ過し、２−プロパノンで洗い、乾燥
すると、エチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ
−フニニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点２０６．８℃が得られる。参考
例 ６１００部の４−（フエニルアミノ）−１−（フエ
ニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウムを
、７０〜８０℃において５６５部の無水ヘキサメチルリ
ン酸アミドに溶かす。
この溶液を１００Ｃに冷却し、４０．６部の１−ブロモ
プロパンを滴下する。これが完了したとき、かきまぜを
室温で２５時間続ける。ついで、メチルベンゼンと水と
を加える。有機相を分離し、水、１０％の水酸化ナトリ
ウム溶液、そして水で連続的に洗い、乾燥し、ろ過し、
蒸発させる。残留物をヘキサンに溶かし、この溶液を室
温で一夜放置する。これをろ過し、ろ液を蒸発する。残
留物を２−プロパノン中でエタンジオエート塩に変える
。この塩をろ過し、乾燥すると、プロピル４−（フエニ
ルアミノ）−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジン
カルボキシレートエタンジオエート、融点１９２．２℃
が得られる。２６０部のプロパノン酸無水物を９３部の
４一（フエニルアミノ）−１−（フエニルメチル）−４
ービペリジンカルボン酸プロピルに、水浴中で冷却しな
がら、滴下する。
これが完結したとき、この全体をかきまぜ、６時間還流
する。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、水酸化
アンモニウムでアルキル化し、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発
する。残留物を石油エーテル中に溶かす。溶液をろ過し
、ろ液を蒸発する。油状残留物を２−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に転化する。この塩をろ過し、２−プ
ロパノンとエタノールとの混合物（１０：１容量比）か
ら結晶化すると、プロピル４−〔Ｎ−（１−オキソプロ
ピル）−Ｎ−フニニルアミノ〕−１−（フエニルメチル
）−４ーピペリジンカルボキシレートエタンジオエート
、融点１６９．７℃がえられる。９３部のプロピル４−
〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕
−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシ
レートと１６０部のブタノールとの混合物を、常圧およ
び室温において、木炭に担持された１０％パラジウム触
媒１０部で水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてガス状アンモニアで飽和
したトリクロロメタンと５％のメタノールとの混合物を
用い、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発させる。残留物を１，１″−オキシビスエタン中で
塩酸塩に変えると、プロピル４−〔Ｎ−（１−オキソプ
ロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカル
ボキシレート塩酸塩、融点１７３．３℃を生ずる。参考
例 ７ ２１部の４−Ｎ−（Ｎ−アセチル−アニリノ）−１−ベ
ンジル一４−（エトキシ−カルボニル）ピペリジン、１
００部のエタノール、６部の濃塩酸溶液および１０部の
蒸留水の混合物を、木炭に担持されたパラジウム触媒１
０部の存在で、常圧および４０℃において水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、水素化を停止する。木
炭をろ過し、ろ液を蒸発する。半固体を水に溶かす。水
溶液を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、トルエン
で抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、蒸発する。油状残留物を４０部のジイソプロピル
エーテルに溶かす。Ｏ℃に冷却したのち、１０．５部の
４−Ｎ−（Ｎ−アセチル−アニリノ）−４−（エトキシ
カルボニル）−ピペリジン、融点７２．４〜７３．８℃
が得られる。参考例 ８６６０部の乾燥ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド中の９８部の４−〔Ｎ−（３−メトキシ
フエニル）アミノ〕−１−フエニルメチル）−４−ピペ
リジンカルボン酸の溶液に、かきまぜながら、９．７部
の水素化ナトリウム７８％分散吻を滴下する。
この反応は発熱反応で温度は４０℃に上がる。この溶液
を２時間かきまぜ、室温に冷却後、４５部のヨードメタ
ンを滴下する。これが完結したとき、かきまぜを室温で
一夜続ける。３６０部のメチルベンゼンを加え、この混
合物を水洗する。
有機相を分離し、連続して１０％水酸化ナトリウム溶液
と水で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を
２−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。こ
の塩をろ過し、エタノールから結晶化すると、メチル４
−〔Ｎ−（３−メトキシフエニノ（ハ）アミノ〕−１−
（フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点１８２．５℃がえられる。参考
例 ９ 実施例８の刀法に従い、当量の適当な４−ピペリジンカ
ルボン酸とヨードメタンまたはヨードニタンとを使用す
ると、次の４−ピペリジンカルボキシレート酸付加塩が
えられる。
メチル４−〔（４−メチルフエニル）アミノ〕一ｌ−（
フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシレートニ
塩酸塩、融点２１３．４℃、メチル４−〔（４−フルオ
ロフエニル）アミノ〕−１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点１
６８．６℃、メチル４−〔（４−メトキシフエニル）ア
ミノ〕一１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点１７７〜１８５℃
、および、 メチル１−（フエニルメチル）−４−〔３−（口フルオ
ロメチル）フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩、融点１２０．４℃。
参考例 １０７５．７部の４−〔（４−フルオロフエニ
ル）アミノ〕−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジ
ンカルボン酸を、４８９部の乾燥ヘキサメチルリン酸ト
リアミドに１００℃に加熱しながら溶かす。
室温に冷却後、７．０７部の７８％の水素化ナトリウム
分散液を少しずつ加える。この反応は発熱反応で、温度
は４０℃に上昇する。２時間かきまぜたのち、２５．２
部のブロモエタンを加える。
これが完結したのち、かきまぜを室温で一夜続ける。メ
チルベンゼンを加え、全体を水に注ぎ入れる。層分離を
したのち、水相をメチルベンゼンで抽出する。一緒にし
た有機相を１０％の水酸化ナトリウム溶液、ついで水で
洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと５％メタノールとの混合物を用いて
、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発
する。油状残留物を１，１″−オキシビスエタンおよび
２−プロパノール中で塩酸塩に変える。塩をろ過し、エ
タノールから結晶化すると、乾燥後、６１．４部のエチ
ル４−〔（４−フルオロフエニル）アミノ〕−１−（フ
エニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシレートニ塩
酸塩、融点２１９．８がえられる。参考例 １１ ３２．５部のメチル４−（フエニルアミノ）−１−（フ
エニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシレートと２
００部のメタノールとの混合物を、常圧および室温にお
いて、５部の木炭に担持された１０％パラジウム触媒で
、水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油状残留物は２，２２−オキシビスプロパン
中でひつかくと固化する。生成物をろ過し、真空乾燥す
ると、２０部（８５％）のメチル４−（フエニルアミノ
）−４−ピペリジンカルボキシレート、融点１３９．１
℃がえられる。参考例 １２ 実施例１１の方法に従い、当量の適当な出発物を用い、
表示した溶媒中で水素化反応を行なうと、次の４−ピペ
リジンカルボキシレートとそれらの酸付加塩がえられる
。
メタノールを溶媒として使用すると、次のものがえられ
る。メチル４−〔３−（トリフルオロメチル）フニニル
アミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレート、融点９８
．１℃、メチル４−〔（４−メトキシフエニル）アミノ
〕−４−ピペリジンカルボキシレートニ塩酸塩、融点１
８３．７℃、およびメチル４−〔（４−フルオロフエニ
ル）アミノ〕−４−ビペリジンカルボキシレート、融点
８３．７℃。
工タノールを溶媒として用い、次のものがえられる。
メチル４−〔Ｎ−（３−メトキシフエニル）アミノ〕−
４−ピペリジンカルボキシレート、油状残留物として、
エチル４−〔（４−メチルフエニル）アミノ〕−４−ピ
ペリジンカルボキシレートセスキエタンジオエート、融
点１６８．１℃、およびエチル４−〔（４−フルオロフ
エニル）アミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートニ
塩酸塩、融点１８Ｚ８℃。
酢酸を溶媒として用いて、次のものがえられる。
エチル４−アニリノイソニペコテート、融点１２１．８
℃ｏ参考例 １３ １８．５部の２−ブロモプロパン、２５部のエチル４−
（フエニルアミノ）−４−ビペリジンカルボキシレート
、２５部の炭酸ナトリウム、１部のヨウ化カリウムおよ
び４００部の４−メチル−２―ペンタノンの混合物を、
６０分間かきまぜ、還流する。
反応混合物を冷却し、水洗する。有機相を分離し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を２，２′−オキシビス
プロパンおよび２−プロパノール中で塩酸塩に変える。
この塩をろ過し、エタノールと２，Ｚ−オキシビスプロ
パンとの混合物から結晶化すると、２０．９部（５５％
）のエチル１−（１−メチルエチル）−４−（フエニル
アミノ）−４−ピペリジンカルボキシレート、二塩酸塩
、水和物、融点１４８．６℃がえらばれる。参考例 １
４実施例１３の力法に従い、当量の適当な出発物質を使
用すると、次の化合物が遊離塩基の形で、あるいは適当
な酸による処理後酸付加塩の形で、えられる。
メチル１−（１−メチルエチル）−４−（フエニルアミ
ノ）−４−ピペリジンカルボキシレート[ラ鮪_塩半水和
物、融点１６８．７℃、およびメチル４−〔（３−メト
キシフエニル）アミノ〕−１−（２−プロペニル）−４
−ピペリジンカルボキシレート、油状残留物として。
参考例 １５ ２８．７部の（２−ブロモエチル）ベンゼン、３４．７
部のエチル４−アニリノイソニペコテート、２５部のＮ
，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび１６２部のＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドの混合物を、７５〜８０℃で２時
間３０分かきまぜる。
この反応混合物を１０００部の水に注ぎ入れ、生成物を
２１０部の１，１′−オキシビスエタンで３回抽出する
。一緒にした抽出液を２００部の水で２回洗い、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタン
と２％のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純
粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留
物を２，２２−オキシビスプロパンから結晶化させると
、工チル４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニル
エチル）−４−ピペリジンカルボキシレート、融点６５
℃がえられる。参考例 １６ 実施例１５の方法に従い、当量の適切な出発物質を用い
ると、次の化合物が遊離塩基の形で、あるいは適当な酸
による処理後酸付加塩の形で、えられる。
メチル４−〔Ｎ−（３−メトキシフエニル）アミノ〕−
１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキ
シレートエタンジオエート、融点１８４．７℃、メチル
４−〔（４−フルオロフエニル）アミノ〕一１−（２−
フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート、融点２０４．３℃、エチル４−〔（４
−メチルフエニル）アミノ〕一１−（２−フエニルエチ
ル）−４−ピペリジンカルボキシレートニ塩酸塩、融点
１８７．６℃・メチル４−〔（４−メトキシフエニル）
アミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジ
ンカルボキシレートニ塩酸塩、融点１８６．９℃、メチ
ル１−（２−フエニルエチル）−４−〔３一（トリフル
オロメチル）フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボ
キシレート塩酸塩、融点２１０．１℃、およびエチル４
−〔（４−フルオロフエニル）アミノ］一１−（２−フ
エニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレートニ塩
酸塩、融点１８５．６ジＣ０参考例 １７１９部の４−
Ｎ−アニリノ−１−ベンジル一４−カルボキシピペリジ
ンニ塩酸塩、１４．４部の硫酸および６４部のエタノー
ルの混合物をかきまぜ、１６時間還流する。
溶媒をデカントする。残留物を水に溶かす。水浴液を水
酸化アンモニウムでアルカリ性とし、トルエンとジイソ
プロピルエーテルとの混合物で抽出する。一緒にした有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する
。油状残留物を２００部のジイソプロピルエーテル中に
溶かし、ガス状塩化水素を溶液中に導人する。沈殿した
塩酸塩をろ過し、２−プロパノールで洗い、再びろ過し
、乾燥すると、１１．５部の４−Ｎーアニリノ−１−ベ
ンジル一４−（エトキシ−カルボニル）−ピペリジンニ
塩酸塩、融点２１２〜２１４．４℃がえられる。６４０
部の乾燥ベンゼン中の１０１．４部のエチル４−アニリ
ノ−１−ベンジル一４−ピペリジンカルボキシレートの
溶液をかきまぜかつ還流しながら、これに１６０部の乾
燥ベンゼン中の１７２部のジヒドロ−ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミン酸ナトリウムのベンゼン７０％溶
液を滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを８０℃で２時間３０分
間続ける。この反応混合物を冷却し、氷水上に注ぎ、水
酸化ナトリウム溶液でアルキル化し、生成物をベンゼン
で抽出する。抽出液を水で２回洗い、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。残留物を２−プロパノールとエーテル中で塩
酸塩に変える。この塩をろ過し、２−プロパノール中で
ふつとうさせ、冷却後、生成物をろ過する。これをアセ
トニトリル中で１回ふつとうさせ、この塩を冷却後再び
ろ過する。ふつうの方法で遊離塩基を遊離させる。エー
テルで抽出後；抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発すると、
４−アニリノ−１−ベンジル一４−ピペリジンメタノー
ルが油状残留物として生成する。参考例 １８ １１部の４−アニリノ−１−ベンジル一４−ピペリジン
メタノールと６０部のヘキサメチルリン酸トリアミドと
の混合物をかきまぜながら、これに１部の水素化ナトリ
ウム７８％分散液を室温で滴下する。
室温で２時間かきまぜたのち、４．８部のヨードメタン
を滴下する。これが完了したとき、室温においてかきま
ぜを一夜つづける。この反応混合物を水に注ぎ人れ、生
成物をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてガス状アンモニ
アで飽和したトリクロロメタンと３％のメタノールとの
混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め
、溶離液を蒸発する。油状残留物を１，Ｖ−オキシビス
エタンと２−プロパノール中で塩酸塩に変える。この塩
をろ過し、乾燥すると、４一（メトキシメチル）−Ｎ−
フエニル一１−（フニニルメチル）−４−ピペリジンア
ミンニ塩酸塩、融点２４０．５℃がえられる。参考例
１９ 実施例１８の方法に従い、当量の適当なヨードアルカン
を使用すると、次の化合物がえられる。
４−（エトキシメチル）−Ｎ−フエニル一１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジンアミンニ塩酸塩、融点２３
８．４℃、およびＮ−フエニル一１−（フエニルメチル
）−４−（プロポキシメチル）−４−ピペリジンアミン
ニ塩酸塩、融点２２０．２℃。
参考例 ２０ ７部の４−（メトキシメチル）−Ｎ−フエニル一１−（
フエニルメチル）−４−ピペリジンアミンと１５部のプ
ロパノン酸無水物との混合物を６時間かきまぜ、還流す
る。
冷却後、反応混合物を氷水上に注ぎ、水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油状残留
物を１，１′−オキシビスエタンおよび２−プロパノー
ル中でエタンジオエート塩に変える。この粘着性の塩を
２−プロパノン中ですりつぶす。この生成物をろ過し、
９６部のアセトニトリルから結晶化すると、Ｎ−〔４−
（メトキシメチル）−１一（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミドエタンジオ
エート、融点１９１．２℃がえられる。参考例 ２１ 実施例２０の方法に従い、当量の適切な出発物質を使用
すると、次の生成物がえられる。
Ｎ−〔４−（エトキシメチル）−１−（フエニルメチル
）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド
エタンジオエート、融点１８１．２℃、およびＮ−フエ
ニル一Ｎ−〔１−（フエニルメチノ（へ）−４−（プロ
ポキシメチル）−４−ピペリジニル〕ープロパンアミド
エタンジオエート、融点１８０．３℃参考例 ２２ ５２部のＮ−〔４−（メトキシメチル）−１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ一フエニルプロパ
ンアミドと２００部の酢酸との混合物を、常圧および室
温において、木炭に担持された１０％パラジウム触媒３
部を用いて、水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。残留物を水中にとり、冷却し、水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタン
で抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
ると、Ｎ−〔４−（メトキシメチル）−４−ピペリジニ
ル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミドが油状残留物として
えられる。参考例 ２３ 実施例２２の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次のものがえられる。
Ｎ−〔４−（エトキシメチル）−４−ピペリジニル〕−
Ｎ−フエニルプロパンアミド、油状残留物として、およ
びＮ−フエニル一Ｎ−〔４−（プロポキシメチル）−４
−ピペリジニル〕プロパンアミドエタンジオエート、融
点１８『ＣＯ参考例 ２４ ９０部のベンゼン中の３２部の４−アニリノ−１−ベン
ジル一４−ピペリジンメタノールの溶液に、０．２部の
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロ
ライドと１５０部の水酸化ナトリウム溶液ＢＯ％を加え
る。
はげしくかきまぜたのち、３０ＢＣ以下において１０．
９部の硫酸ジメチルを滴下する。これが完了したとき、
かきまぜを室温でまず２時間３０分間続け、さらに第２
部分の２．６部の硫酸ジメチルを加えたのち、１時間３
０分間続ける。この反応混合物を氷水中で冷却し、２０
０部の水を加える。有機相を分離し、水相をベンゼンで
抽出する。一緒にした有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてアンモニアで飽和したトリ
クロロメタンと３％のメタノールとの混合物を用いて、
精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発す
ると、４−（メトキシメチル）−Ｎ−フエニル一１−（
フエニルメチル）−４−ピペリジンアミンが残留物とし
て得られる。１０部の４−（メト午ジメチル）−Ｎ−フ
エニル一１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンアミ
ンと２００部の酢酸との混合物を、常圧および室温にお
いて、木炭に担持した１０％パラジウム触媒２部で、水
素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油伏残留物を水に溶かし、冷却し、水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸
発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてガス状アンモニアで飽和し
たトリクロロメタンと１０％のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発させると、４一（メトキシメチル）−Ｎ−フエニ
ル一４−ピペリジンアミンが油状残留物としてえられる
。２部の２−ブロモエチルベンゼン、２．２部の４一（
メトキシメチル）−Ｎ−フエニル一４−ピペリジンアミ
ン、０．１部のヨウ化カリウム、１．６部の炭酸ナトリ
ウムおよび４８部の４−メチル−２ーペンタノンの混合
物を、水分離器を用いて、一週間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を水に注ぎ入れ、有機相を分離し、水洗
し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を１，１−
オキシビスエタンおよび２−プロパノール中で塩酸塩に
変える。この塩をろ過し、１，１゛−オキシビスエタン
から結晶化し（活性木炭）、再びろ過し、真空乾燥する
と、４−（メトキシメチル）−Ｎ−フエニル一１−（２
−フエニルエチル）−４−ピペリジンアミンニ塩酸塩、
融点２２１．４℃がえられる。参考例 ２５１０部の２
−プロモプロパン、９部の４−（メトキシメチル）−Ｎ
−フエニル一４−ピペリジンアミン、４．９部のＮ，Ｎ
−ジエチルエタンアミンおよび７２部のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドの混合物を、１０．２５時間かきまぜ、
還流する。
冷却後、生成したＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン臭化水
素酸塩をろ過し、このろ液を水で希釈する。生成物をメ
チルベンゼンで抽出する。抽出液を水でよく洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンとメタノールとの混合物（９０：１０）を用いて、精
製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する
と、５．７部（４２．６０！））の４−（メトキシメチ
ル）一１−（１−メチルエチル）−Ｎ−フエニル一４−
ピペリジンアミンが油状残留物としてえられる。参考例
２６１０２部の４−オキソ一１−（２−フエニルーエ
チル）−ピペリジン、４７部のアニリンおよび３５０部
の酢酸の混合物に、３５〜４５℃において、１００部の
水中の３６部のシアン化カリウムの溶液を滴下する（発
熱反応）。
添加完了後、冷却浴を除き、全体を室温で２０時間かき
まぜる。この反応混合物を６５０部の水酸化アンモニウ
ム中に注ぎ、５００部の砕氷を加える。この混合物をク
ロロホルムで抽出する。有機抽出液を炭酸カリウム上で
乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物（固体）をジイソプ
ロピルエーテル中ですりつぶす。室温に保持したのち、
４−アニリノ−４−シアノ−１−（２−フエニルエチル
）−ピペリジン、融点１２０〜１２１℃がえられる。４
５００部の硫酸に７１０部の４−（フエニルアミノ）−
１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカーボニ
トリルを加え、同時に温度を２５℃以下に保つ。
これが完了したとき、かきまぜを室温で一夜続ける。こ
の反応混合物を１０，０００部砕氷と３，６００部の水
酸化アンモニウムとの混合物に注ぐ。
生成物をトリクロロメタン（７５００部）で抽出する。
抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を１４０部
の２，２５−オキシビスプロパン中でかきまぜる。生成
物をろ過し、乾燥すると、４−（フエニルアミノ）−１
−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシ
アミド、融点１８２，５℃がえられる。１０５部の４−
（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）−４
−ピペリジンカルボキシアミド、５３７部の水酸化カリ
ウムおよび２７５部の１，２−エタンジオールの混合物
を２０時間かきまぜ、還流する。
冷却後、この反応混合物を１０００部の水に注ぎ、全体
をヒフロ（ＨｙｆｌＯ）上でろ過する。ろ液を塩酸溶液
で強く酸性にして、形成した沈殿を溶液中に入れる。こ
の溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で強くアルカリ性にし
（発熱反応）、温たかいうちにろ過する。ナトリウム塩
０ｄをろ液から結晶化する。
これをろ過し、水から結晶化すると、４−（フエニルア
ミノ）−１−（２−フエニルエチル）４−ピペリジンカ
ルボン酸、ナトリウム塩、融点＋３００℃（分解）がえ
られる。参考例 ２７ ２８．４部のヨードメタン中の６２．３部の４一（フエ
ニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）一４−ピペ
リジンカルボン酸、ナトリウム塩の溶液をかきまぜ、１
００℃に加熱する。
１０℃に冷却後、３４０部のヘキサメチルリン酸トリア
ミドを滴下する（多少発熱反応）。
これが完了したのち、かきまぜを室温で２４時間つづけ
る。反応混合物を水（８００部）に注ぎ、この生成物を
メチルベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。油状残留物は、２，２″−オキシビ
スプロパン中ですりつぶすと、固化する。生成物をろ過
し、２，２２−オキシビスプロパンから結晶すると、メ
チル４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルメチ
ル）−４−ピペリジンカルボキシレート、融点９４．９
℃がえられる。参考例 ２８実施例２７の方法に従い、
ヨードメタンの代わりに、それぞれ当量のヨードエタン
、２−プロモプロパン、３−ブロモ−１−プロパンおよ
び（クロロメチル）ベンゼンを用いる吉、次の化合物が
えられる。
エチル４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエ
チル）−４−ピペリジンカルボキシレート、融点６５．
４℃、１−メチルエチル４−（フエニルアミノ）−１一
（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレ
ート、融点７８．５℃、２−プロペニル４−（フエニル
アミノ）−１一（２−フエニルエチル）−４−ピペリジ
ンカルボキシレート、融点５７，２℃、およびフエニル
メチル４−（フエニルアミノ）−１一（２−フエニルエ
チル）−４−ピペリジンカルボキシレート、融点７６．
７℃。
参考例 ２９ ３００部の氷酢酸に８６部のメチル３−メチル−４−オ
キソ一１−ピペリジンカルボキシレートと５１．１２部
のアニリンを滴下し、その間温度を３０℃以下に保つ。
ついで、最少量の水中の３９部のシアン化カリウムの溶
液を滴下する（温度を２５℃以下に保つ）。これが完了
したとき、全体を室温で一週間かきまぜる。沈殿した生
成物をろ過し、水中にけん濁し、（多少）アルカリ性に
する。生成物を再びろ過し、乾燥すると、メチル４−ア
ニリノ−４−シアノ−３−ピペコリン一１−カルボキシ
レート、融点９６．４〜１２９．２℃（分解）がえられ
る。９２０部の濃硫酸溶液に、２５０部のメチル４−ア
ニリノ−４−シアノ−３−ピペコリン一１ーカルボキシ
レートを少しづつ（急速に）加え、その間氷水で温度を
２５℃以下に保つ。
これが完了したとき、全体を５０℃でまず５時間かきま
ぜ、っいで室温で一夜かきまぜる。反応混合物を砕氷上
に注ぎ、水酸化アンモニウムでアルカリ性にする（温度
＜３０℃）。生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽
出液を希水酸化アンモニウム溶液で、ついで水で連続し
て洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油伏残留物を２０
０部の２−プロパノールから結晶化すると、８５部のシ
スおよびトランス異性体の混合物が生ずる。これをろ過
し、静置する。ろ液を蒸発する。この残留物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィ一により、溶離液として
トリクロロメタンと２％メタノールとの混合物およびト
リクロロメタンと５％メタノールとの混合物を連続して
用いて、精製する。このようにしてえられたフラクシヨ
ンを集め、廃棄する。トリクロロメタンと１０％メタノ
ールとの混合物で溶離後集めたフラクシヨンを蒸発する
。この残留物をアセトニトリルから結晶すると、第１の
フラクシヨンのシスメチル４−（アミノカルボニル）−
３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１−ピペリジン
カルボキシレート、融点１８０℃がえられる。静置した
（上を参照）シスおよびトランスの異性体混合物を、６
４０部の２−プロパノールから再結晶する。沈殿のトラ
ンスメチル−４−アニリノ−４−カルバモイル− ３
−ピペコリン一１−カルボキシレートをろ過する。ろ液
を蒸発し、残留物をアセトニトリルから結晶すると、第
２のフラクシヨンのシスメチル４−（アミノカルボニル
）−３−メチル−４−（フエニルアミノ）−ｌ−ピペリ
ジンカルボキシレート、融点１７８．３℃がえられる。
３０．６部のシスメチル４−（アミノカルボニル）一３
−メチル−４−（フエニルアミノ）−１−ピペリジンカ
ルボキシレート、５８．８部の水酸化カリウムおよび２
７０部の２−プロパノールの混合物を４時間かきまぜ、
還流する。
反応混合物を蒸発させ、４００部の水を残留物に加える
。この混合物をさらに蒸発させて、すべてのこん跡量の
２−プロパノールを除去する。沈殿生成物をろ過し、３
０００部のトリクロロメタンと−緒に振る。溶解しない
生成物をろ過し、乾燥すると、第１のフラクシヨンのシ
ス３−メチル−４−（フエニルアミノ）−４−ピペリジ
ンカルボキシアミド、融点２２０℃がえられる。母液を
水洗し、乾燥し、ろ過し、真空蒸発すると、第２のフラ
クシヨンのヱ７．３−メチル−４−（フエニルアミノ）
−４−ピペリジンカルボキシアミド、融点±２２０℃が
えられる。２０．５部の（２−プロモエチル）ベンゼン
、２３．３部のシス３−メチル−４−（フエニルアミノ
）−４−ピペリジンカルボキシアミド、１７５部のＮ，
Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび１０５部のジメチルア
セトアミドの混合物を７５℃で４時間３０分間かきまぜ
る。
この反応混合物を冷却し、７５０部の水に注ぎ入れる。
生成した沈殿をろ過し、トリクロロメタン中に溶かす。
この溶液を２回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸留させる。
残留物を２，２’−オキシビスプロパン中にけん濁する
。粗生成物をろ過し、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フイ一により溶離としてトリクロロメタンと５％メタノ
ールとの混合物を用いて、精製する。純粋にフラクシヨ
ンを集め、溶離液を蒸発させると、シス３−メチル−４
−（フエニルアミノ）−１−（ ２ −フエニルエチル
）−４−ピペリジンカルボキシアミド、融点１８７．８
℃がえられる。１７．５部のシス３−メチル−４−（フ
エニルアミノ）−１−（ ２ −フエニルエチル）−４
−ピペリジンカルボキシアミド、１４．３部の水酸化カ
リウムおよび７４部の１，２−エタンジオールの混合物
を、油浴中で２２０〜２３０℃において４０時間かきま
ぜ、還流する。
この反応混合物を冷却し、４３０部の水に注ぎ入れる。
この混合物をろ過し、ろ液を濃塩酸溶液で酸性にする。
全体を濃水酸化ナトリウム溶液で強くアルカリ性にする
。生成した油を分離し、水中に溶かす。この溶液を濃水
酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性とすると、油が沈殿
する。水相と油を１，１″−オキシビスエタンで洗う。
水相を分離し、さらに濃水酸化ナトリウム溶液で飽和す
る。沈殿した生成物をろ過し、フイルタ一上で２−プロ
パノンと１，１５−オキシビスエタンで洗い、８０℃で
真空乾燥すると、シス３−メチル−４−（フエニルアミ
ノ）」１一（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカ
ルボン酸ナトリウム塩、水和物がえられる。１２．８部
のシス３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１−（２
−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸ナトリ
ウム塩を、６０〜７０℃において８７部のヘキサメチル
リン酸トリアミド中に溶かす。
この溶液を氷水中で温度が１６℃になるまで冷却する。
ついで、２．４３部のヨードメタンを滴下する（発熱反
応：温度は２４℃に上昇する）。これが完了したとき、
かきまぜを室温で２４時間続ける。この反応混合物を２
００部の水に注ぎ入れ、この生成物をメチルベンゼンで
２回抽出する。一緒にした抽出液を水で数回洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発させると、シスメヂル３−メチル−４
−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）−
４−ピペリジンカルボキシレート、融点１００．４゜Ｃ
がえられる。参考例 ３０ １３．７部のメチル４−アニリノ−４−シアノ−３−ピ
ペコリン一１−カルボキシレートを５４部の濃硫酸に滴
下する（発熱反応：温度は約４５部Ｃに上昇する）。
これが完了したとき、混合物をまず約５０℃で５時間か
きまぜ、さらに室温で一夜かきまぜる。砕氷（３００部
）を加える。この混合物を水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、生成物をクロロホルムで抽出する。有機層
を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を２−プロパノー
ルから結晶化すると、トランスメチル４−アニリノ−４
−カルバモイル−３−ピペコリン一１−カルボキシレー
ト、融点１３４℃がえられる。４７．２部のトランスメ
チル４−アニリノ−４ーカルバモイル−３−ピペコリン
一１−カルボキシレート、８９．６部の水酸化カリウム
および４１０部の２−プロパノールの混合物を、３時間
かきまぜ、還流する。
この反応混合物を室温に一夜冷却する。形成した沈殿を
ろ過し、廃棄する。ろ液を蒸発する。残留物を４００部
の水に溶かす。生じた容液を沈殿が形成するまで蒸発す
る。冷却後、沈殿をろ過し、トリクロロメタンに溶かす
。溶液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発すると、トラン
ス３−メチル−４−（フエニルアミノ）−４−ピペリジ
ンカルボキシアミド、融点１８８℃がえられる。１９．
４部の（２−ブロモメチル）ベンゼン、２２．５部のト
ランス３−メチル−４−（フエニルアミノ）−４−ピペ
リジンカルボキシアミド、１４．４部のＮ，Ｎ−ジエチ
ルエタンアミドおよび１３５部のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドの混合物を、７０℃で４時間かきまぜる。
この反応混合物を室温に放冷し、７５０部の水に注ぎ入
れ、生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を３
回水洗し、乾燥し、ろ過し、真空蒸発する。残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液と
してトリクロロメタンと５％メタノールとの混合物を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発すると、トランス３−メチル−４−（フエニルアミ
ノ）−１−（２ーフエニルエチル）−４−ピペリジンカ
ルボキシアミド、融点１５６．６℃が生ずる。５．４部
のトランス ３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１
−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシ
アミド、２．７部の水酸化カリウムおよび１３．７５部
の１，２−エタンジオールの混合物を、油浴中で２２０
〜２３０℃において２５時間かきまぜ、加熱する。
この反応混合物を冷却し、１２５部の水に注ぎ入れる。
全体をろ過し、ろ液を塩酸溶液で酸性にし、トリクロロ
メタンで抽出する。水相を分離し、濃水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にする。形成した沈殿をろ過し、２−
プロパノールと１，１５−オキシビスプロパンで洗い、
２０部のエタノールと３部の水との混合物から結晶化す
ると、トランス ３−メチル−４−（フエニルアミノ）
−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボ
ン酸ナトリウム塩、水和物、融点２５３〜２５４℃がえ
られる。３８部のヘキサメチルリン酸トリアミド中の５
．６部のトランス ３−メチル−４−（フエニルアミノ
）−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカル
ボン酸ナトリウム塩の溶液をかきまぜ、冷却（１０ンＣ
）し、これに１部のヨードメタンに加える。
かきまぜをまず１５分間続け、その間水浴中でまだ冷却
し、さらに室温で２０時間続ける。この反応混合物を１
００部の水に注ぎ入れ、生成物をベンゼンで２回抽出す
る。一緒にした抽出液を３回水洗し、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ一により溶離液としてベンゼンと１％のメタノールと
の混合物を使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発すると、トランスメチル−３−メチ
ル−４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチ
ル）−４−ピペリジンカルボキシレートが残留物として
えられる。参考例 ３１ ６０部のフエニルメチル４−（フエニルアミノ）−１−
（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレ
ートおよび３２０部のメタノールの混合物を、常圧およ
び室温において、１０部の木炭担持１０％パラジウム触
媒で水索化する。
濃水酸化アンモニウム溶液を加えると、水素化中形成し
た沈殿は溶ける。触媒をろ過し、ろ液を濃縮する。メタ
ノールを加え、全体を再び濃縮する。室温に冷却後、生
成物をろ過し、１２０℃で真空乾燥すると、４３．７部
の４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル
）−４−ピペリジンカルボン酸、融点２６８℃がえられ
る。７０部の乾燥１，１５−オキシビスエタン中の７８
．１部のヨードメタンの溶液の少量を、７０部の乾燥１
，Ｐ−オキシビスエタン中の６．９部のリチウムの溶液
に、かきまぜながら滴下して、反応を開始する。
７０部の１，１５−オキシビスエタンを加えたのち、残
つた溶液を還流温度で滴下する。
還流かきまぜを３０分間つづける。ついで、１６．２部
の４−（フエニルアミノ）−１−（２ーフエニルエチル
）−４−ピペリジンカルボン酸を少しづつ加える（はげ
しい発熱反応が起こり、これにより還流温度が維持され
る）。これが完了したとき、還流かきまぜを１時間３０
分間続ける。反応混合物を３００部の滴下により分解す
る。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
る。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
により溶離液としてトリクロロメタンと５％のメタノー
ルとの混合物を用いて、精製する。第１フラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発する。残留物を１４部の２，２″−
オキシビスプロパンから結晶化すると、１−〔４−（フ
エニルアミノ）一１−（２−フエニルメチル）−４−ピ
ペリジニル〕エタノン、融点１００．６℃がえられる。
参考例 ３２ ５２５部の乾燥」，１５−オキシビスエタン中の１６．
２部の４−（フエニルアミノ）−１−（２ーフエニルエ
チル）−４−ピペリジンカルボン酸の溶液をかきまぜ、
冷却（−５℃）し、これにヘキサン中の２２８．５部の
１−リチウムブタンの２０％溶液をＯ℃において加える
。
これが完了したとき、かきまぜを０℃で３時間続ける。
反応混合物を３００部の水の添加により分解する。有機
相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。この
油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
により溶離液としてトリクロロメタンと２．５％のメタ
ノールとの混合物を使用して、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を２，２
′−オキシビスビスプロパンに溶かし、この溶液を活性
木炭と一緒にかきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸
発する。残留物を石油エーテルから結晶すると、１−〔
４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）
一４−ピペリジニル〕−１−ペンタノン、融点７１．３
℃がえられる。参考例 ３３ 水中の７６．６部の１−ベンジル一４−アニリノイソニ
ペコチン酸二塩酸塩のけん濁液を、水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にする。
全体をろ過し、ろ液を結晶化する。生成物をろ過し、氷
水中ですりつぶす。これを再びろ過し、連続してメタノ
ールとジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥する。ブラ
クシヨンを４００部の水中で１０部の木炭担持５％パラ
ジウム触媒によりさらに水素化する。計算量の水素が吸
収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物
を２倍量のベンゼンで蒸発する。残留物を乾燥すると、
４−アニリノイソニペコチン酸ナトリウム塩がえられる
。１２．１部の４−アニリノイソニペコチン酸ナトリウ
ム塩、２００部の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および２０
部のテトラヒドロフランの混合物をかきまぜ、冷却（氷
塩浴）し、２５部のテトラヒドロフラン中の６．４５部
のエチルクロロホルメートを２〜５℃において１５分間
にわたつて滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを氷浴中で３時間続ける
。全体をエーテルで抽出する。水相を分離し、加熱せず
にロータペーパー（ＲＯｔａｖａｐＯｒ）で脱ガスする
。この混合物を氷酢酸で酸性にすると、油が分離する。
この油を新らしい水中でかきまぜ、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水で３回洗い、乾燥し、蒸発する。残留
物を酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から結晶化す
ると、４−アニリノ−１−（エトキシカルボニル）イソ
ニペコチン酸、融点１４９〜１５６℃がえられる。ホス
ゲンガスを２４０部のジオキサン中の２９．２部の４−
アニリノ−１−（エトキシカルボニル）イソニペコチン
酸の混合物にかきまぜながら導入する。
これは発熱反応で温度は４５℃に上昇する。かきまぜを
４５℃で３０分間続ける。この混合物を加流還流し、ホ
スゲンガスをおだやかに２時間３０分間にわたつて導入
する。ついで、窒素ガスを３０分間導入する。反応混合
物をふつとう水浴中で３０分間蒸発する。固体残留物を
エーテル中ですりつぶすと、エチル２，４−ジオキソ一
１−フエニル一３−オキサ−１，８−ジアザスピロ〔４
，５〕デカン−８−カルボキシレート、融点２１０．７
℃がえられる。グリニヤール錯体、エチルマグネシウム
プロミドを、常法により、２７部の乾燥テトラヒドロフ
ラン中の１０．５７部の１−ブロモエタンおよび２．１
４部のマグネシウムから出発して、調製する。
この錯体を２１３部の乾燥テトラヒドロフラン中の２５
．７部のエチル２，４−ジオキソ一１−フニニル一３−
オキサ−１，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−８−
カルボキシレートのあたたかいけん濁液に滴下する。こ
れは発熱反応である。これが完了したとき、かきまぜを
室温で１時間つづける。冷却後、この反応混合物を塩化
アンモニウム浴液の滴下により分解する。層が分離し、
水相を１，１″−オキシビスエタンで抽出する。一緒に
した有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留
物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶
離液としてトリクロロメタンと３％のメタノールとの混
合物を使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを集め
、溶離液を蒸発すると、エチル４−（１−オキソプロピ
ル）−４−（フニニルアミノ）−１−ピペリジンカルボ
キシレートが残留物としてえられる。１０．２部のエチ
ル４−（１−オキソプロピル）−４−（フエニルアミノ
）−１−ピペリジンカルボキシレート、１９．８部の水
酸化カリウムおよび９０部の２−プロパノールの混合物
を、４時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を蒸発し、２００部の水をこの残留物に
加える。全体を約１００部の容積に濃縮する。生成物を
トリクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイ一により溶離液としてあらかじめアンモ
ニアで飽和したトリクロロメタンと１０％のメタノール
との混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発すると、１−〔４−（フエニルツミ
ノ）−４−ピペリジニル〕−１−プ畦｛ノンが残留物と
してえられる。参考例 ３４１２０部の塩化メチレン中
の１３部の２−チオフエンエタノールと１５．３部のト
リエチルアミンとの混合物をかきまぜ、冷却し、これに
１２．７部の塩化メチルを約０℃において滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを３０分間つづける。こ
の反応混合物を氷水で洗う。有機層を分離し、乾燥し、
ろ過し、蒸発する。残留物を等容積のジイソプロピルエ
ーテルにとり、全体を再び蒸発すると、２−チオフエン
エタノールメタンスルホネートエステルが残留物として
えられる。４．１部の２−チオフエンエタノールメタン
スルホネートエステル、３．５部の１−〔４−（フエニ
ルアミノ）−４−ピペリジニル〕−１−プロパノン、５
．３部の炭酸ナトリウムおよび１２０部の４ーメチル−
２−ペンタノンの混合物を、１８時間かきまぜ還流する
。
室温に冷却後、この反応混合物を水に注ぎ人れ、層が分
離する。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留
物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶
離液としてトリクロロメタンと５％のメタノールとの混
合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、
溶離液を蒸発する。固体残留物を２，７−オキシビスプ
ロパンから結晶する。生成物をろ過し、乾燥すると１−
｛４−（フエニルアミノ）−１−〔２−（２−チエニル
）一エチル〕−４−ピペリジニル｝−１−プロパノン、
融点１２７．１℃がえられる。参考例 ３５ ２８８部の乾燥ベンゼン中の４３部のエチル４−（フエ
ニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシレートの溶液をかきまぜ、おだやかに
還流し、これに７０部の乾燥ベンゼン中の３３．９部の
ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナ
トリウムの７０％溶液を加熱しないで滴下する。
これが完了したとき、かきまぜを還流しながら３時間続
ける。この反応混合物を室温に一夜放冷し、１０００部
の氷水上に注ぐ。生じたエマルジヨンを濃水酸化ナトリ
ウム溶液の添加により分解する。有機層を分離し、ヒフ
ロ（ＨｙｆｌＯ）でろ過する。ろ過ケーキをベンゼンで
よく洗う。ろ液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を
３８５部の２，２′−オキシビスプロパンから結晶する
。粗固体生成物をろ過し、２−プロパノールから再結晶
すると、４−（フニニルアミノ）−１−（２−フエニル
エチル）−４−ピペリジンメタノール、融点９６．７が
えられる。６７，５部のベンゼン中の１５．５部の４−
（フニニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）−４
−ピペリジンメタノールの溶液をかきまぜながら、これ
に連続して１１２．５部の水酸化ナトリウムの６０％溶
液、ついで０．１部のＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼン
メタンアミニウムクロライドを加える。
ついで、６．３部の硫酸ジメチルを３２℃以下の温度で
はげしくかきまぜながら滴下する。全体を室温でｌ時間
かきまぜる。ほかの６．４部の硫酸ジメチルを２つの部
分に分けて加え、各添加後室温で混合物をそれぞれ３時
間および２時間かきまぜる。この反応混合物を水に注ぎ
、生成物をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと５％のメタノールとの混合物を用いて、精製する。
純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物
を１，１″−オキシビスエタンおよび２−プロパノール
中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、エタノールから
結晶化すると、４一（メトキシメチル）−Ｎ−フエニル
一１−（２ーフエニルエチル）−４−ピペリジンアミン
ニ塩酸塩、融点２２９．８℃がえられる。参考例 ３６ １２８部のヘキサメチルリン酸トリアミド中の２４．８
３部の４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエ
チル）−４−ピペリジンメタノールの溶液にかきまぜな
がら、２，２部の水素化ナトリウムの７８％分散液を３
０℃以下において滴下する。
全体を室温で１時間２０分かきまぜる。９．１１部の（
クロロメチル）ベンゼンを３０℃以下の温度で滴下する
。
これが完了したとき、かきまぜを室温で１８時間続ける
。この反応混合物を４００部の水に注ぎ、生成物をベン
ゼンで抽出する。抽出液を水で４回洗い、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと５％
のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を２−プ
ロパノール中でエタンジオエート塩に変える。この塩を
ろ過し、２０部の２−プロパノールから結晶化する。こ
れを再びろ過し、乾燥し、Ｎ−フエニル一１−（２−フ
エニルエチル）−４一（フエニルメトキシメチル）−４
−ピペリジンアミンエタンジオエート、融点１５９．、
６℃がえられる。参考例 ３７ １８部のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２．７部の
（２−ブロモメチル）ベンゼン、３．１部の１−〔４−
（フエニルアミノ）−４−ピペリジニル〕−１−プロパ
ノンおよび２．６部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの
溶液を、８０℃において４時間３０分間かきまぜる。
この反応混合物を１００部の水に注ぎ、生成物をベンゼ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油
状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一に
より溶離液としてトリクロロメタンと５％のメタノール
との混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を２，２″−オキ
シビスプロパンから結晶すると、１−〔４−（フエニル
アミノ）−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジ
ニル〕−１−プロパノン、融点１０５．６℃がえられる
。参考例 ３８ １００部のｌ−（エトキシ−カルボニル）−４ーカルバ
モイル−４−（４−メチル−アニリノ）−ピペリジン、
１８４．８部の水酸化カリウムおよび８００部の２−プ
ロパノールの混合物を、３時間かきまぜ、還流する。
冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液をほとんど乾燥
するまで蒸発する。４００部の水を加えたのち、蒸発を
生成物が沈殿するまで続ける。
冷却後、これをろ過し、トリクロロメタン中にけん濁す
る。溶けない生成物をろ１ｙ過し（ろ液は取つて置く）
、水から２回結晶化する。
これを再びろ過し、２，２−オキシビスプロパンで洗い
、乾燥すると、第１組フラクシヨン２０部がえられる。
トリクロロメタンのろ液（上を参照）を水洗し、乾燥し
、ろ過し、蒸発する。固体残留物をアセトニトリルから
結晶すると、第２フラクシヨン２６部（粗生成物）がえ
られる。一緒にした粗生成物（それぞれ２０部および２
６部）を水から再結晶すると、４−〔Ｎ−（４−メチル
フエニル）アミノ〕−４−ピペリジンカルボキシアミド
、融点１８０．４℃がえられる。３３．３５部の（２−
ブロモエチル）ベンゼン、３５部の４−〔Ｎ−（４−メ
チルフエニル）アミノ〕−４−ピペリジンカルボキシア
ミド、２０部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび２
．２５部のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を７
０〜８０℃で４時間かきまぜる。
この反応混合物を水に注ぎ入れ、生成物をトリクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。
油状残留物を水に注ぎ入れると、生成物は沈殿する。こ
れをろ過し、水に２回けん濁する。生成物を再びろ過し
、２，２′−オキシビスプロパンで洗い、乾燥すると、
４−〔Ｎ−（４−メチルフエニノ（ハ）アミノ〕−１−
（２−フエニルエチノ（ハ）−４−ピペルジンカルボキ
シアミド、融点１６３．１℃がえられる。４０部の４−
〔Ｎ−（４−メチルフエニル）アミノ〕−１−（２−フ
エニルエチル〕−４−ピペリジンカルボキシアミド、２
７．５部の水酸化カリウムおよび３３０部の１，２−エ
タンジオールの混合物を、２８時間かきまぜ、還流する
。
この反応混合物を室温に一夜放冷し、６００部の水に注
ぎ入れる。全体を塩酸溶液で酸件にする。油状の溶解し
ない生成物をろ過し、取つて置く。ろ液を水酸化ナトリ
ウムの６０％溶液でアルカリ性にする。冷却後、沈殿生
成物をろ過し、水にけん濁する。このけん濁液を沸とう
させたのち、生成物は油として沈殿し、１５０部のトリ
クロロメタンを加える。有機相を分離し、蒸発する。固
体残留物を１６０部の２−プロパノールに２回けん濁す
る。生成物をろ過し、乾燥すると、第１フラクシヨンの
ナトリウム４−〔Ｎ−（４−メチルフエニノ（ハ）アミ
ノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカ
ルボキシレートヘミハイドレート、融点〉３００℃がえ
られる。油状生成物（上を参照）をトリクロロメタン中
でふつとうさせる。有機相を分離し、蒸発させる。固体
残留物を８０部のメタノール中に４回けん濁する。生成
物をろ過し、乾燥すると、ナトリウム４−〔Ｎ−（４−
メチルフエニル）アミノ〕１１−（２−フエニルエチノ
リ４−ピペリジンカルボキシレートヘミハイドレート、
融点〉３００℃がえられる。１９部のナトリウム４−〔
Ｎ−（４−メチルフエニノ（ハ）アミノ〕−１−（２−
フエニルエチル）４−ピペリジンカルボキシレートと２
００部のヘキサメチルリン酸トリアミドとの混合物を、
しばらく８０℃で加熱する。
冷却後、１２．３部のヨードメタンを１５℃以下におい
て滴下する。これが完了したとき、かきまぜ室温で２４
時間続ける。この反応混合物を６００部の水に注ぎ入れ
、生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を２回
水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を２０
０部の水にかきまぜながら注ぎ入れる。上層の水相をデ
カントし、残留油をトリクロロメタンに溶かす。この溶
液を水洗し、乾燥し、ろ廻し、蒸発する。残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液とし
てトリクロロメタンと７％のメタノールとの混合物を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。油状残留物を２，２′−オキシビスプロパン
中にけん濁する。生成物をろ過し、乾燥すると、メチル
４−（４−メチルフエニルアミノ）−１−（２−フエニ
ルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート、融点９
４，５℃がえられる。参考例 ３９ ６０．１部のエチル４〔（４−メチルフエニノ（ハ）ア
ミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジン
カルボキシレート、２７．６部の水酸化カリウムおよび
１５０部の１，２−エタンジオールの混合物を、３時間
かきまぜ、還流する。
反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れる。全体を酢
酸で中和する。沈殿した生成物をろ過し、Ｎ，Ｎ一ジメ
チルホルムアミドから結晶する。生成物をろ過し、真空
乾燥すると、４３．９部（７９．２％）の４−〔（４−
メチルフエニノ（ハ）アミノ〕−１−（２−フエニルエ
チル）−４−ピペリジンカルボン酸、融点２６４．６℃
がえられる。参考例 ４０ 実施例３９の方法に従い、出発物質として当量のそれぞ
れメチル４−〔Ｎ−（３−メトキシフエニル）アミノ〕
−１−（２−フエニルエチル）４−ピペリジンカルボキ
シレートエタンジオエートおよびエチル４−〔（４−フ
ルオロフエニル）アミノ〕−１−（２−フエニルエチノ
リ一４−ピペリジンカルボキシレートを用いると、次の
化合物がえられる。
４−〔（３−メトキシフエニル）アミノ〕−１（２−フ
エニルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、融点２６
５．１℃、および４−〔（４−フルオロフエニル）アミ
ノ〕−１（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカル
ボン酸、融点〉２６０℃。
参考例 ４１ １４０部の乾燥１，１′−オキシビスエタン中の１７．
４部のリチウムの溶液に、かきまぜながら、２１０部の
乾燥１，１′−オキシビスエタン中の１９３．７部のヨ
ードメタンの溶液の少量を滴下する。
加熱により反応を開始したのち、４２０部の乾燥１，Ｖ
−オキシビスエタンを加える。溶液の残りを還流温度に
おいて滴下する。還流しながらかきまぜを４５分間続け
る。ついで、４１．８部の４−〔（４−メチルフエニル
）アミノ〕−１一（２−フエニルエチル）−４−ピペリ
ジンカルボン酸を少しづつ（急速に）加える（発熱反応
、還流温度が維持される）。これが完了したとき、還流
しながらかきまぜを１時間続ける。この反応混合物を氷
浴中で冷却し、１０００部の水を滴下して分解する。有
機相を分離し、廃棄する。水相を１，Ｖ−オキシビスエ
タンで抽出する。抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発する。
固体残留物を２，２′−オキシビスプロパンから結晶化
する。生成物をろ過し、２，２′−オキシビスプロパン
から再結晶すると、２６部（６２．４％）の１−｛４−
〔（４ーメチルフエニル）アミノ〕−１−（２−フエニ
ルエチル）−４−ピペリジニル｝エタノン、融点１３３
．７℃がえられる。参考例 ４２ 実施例４１の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の化合物が遊離塩基の形でまたは適当な酸処理
後酸付加塩の形で製造される。
１−｛４−〔（４−フルオロフエニノリアミノ〕−１−
（２−フエニルエチル）−４−ピペリジル｝エタノン、
融点１１９．４℃、および１−｛４−〔（３−メトキシ
フエニル）アミノ〕１−（２−フエニルエチノ（ハ）−
４−ピペリジル｝エタノンエタンジオエート、融点１８
８ピＣ０参考例 ４３７５部のトリクロロメタン中の３
．７部の（フエニルメチル）カーボノクロリデートおよ
び２．１部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの溶液に、
かきまぜながら、３０部のトリクロロメタン中の４。
６部のメチル４−（フエニルアミノ）−４−ピペリジン
カルボキシレートの溶液を滴下する（発熱反応：氷水に
よる冷却が温度を２５℃以下とするのに必要である）。
これが完了したとき、かきまぜを室温で５時間続ける。
反応混合物を２回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンを用いて、精製する。
純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物
を２−プロパノールから結晶させると、４．２部の０４
−メチル０１−（フエニルメチノ（ハ）４−（フエニル
アミノ）−１，４−ピペリジンジカルボキシレート、融
点１０５．８℃がえられる。１４．８部の０４−メチル
０１−（フエニルメチル）一４−（フエニルアミノ）−
１，４−ピペリジンジカルボキシレートおよび２０３部
のエチルカーボノクロリデートの混合物を、油浴中で１
１『Ｃにおいて２４時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を蒸発し、残留物をトリクロロメタンに
溶かす。この溶液を２回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発
すると、１６．２部の０４−メチル０１−（フエニルメ
チル）４−〔（エトキシカルボニル）フエニルアミノ〕
−１，４−ピペリジンジカルボキシレートが残留物とし
てえられる。あらかじめアンモニアで飽和，した２０．
０部のメタノールと２０部のメタノール中の１６．２部
の０４−メチル０１−（フエニルメチノ（ハ）４−〔（
エトキシカルボニル）フエニルアミノ〕−１，４ピペリ
ジンジカルボキシレートの溶液を、３部の木炭担持１０
％パラジウム触媒を用いて常圧および室温において水素
化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発すると、１１．７部のメチル４−〔（エトキシカル
ボニル）フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシ
レートが油状残留物としてえられる。参考例 ４４ ５４０部のトリクロロメタン中の２８．７部の４−（メ
トキシメチル）−Ｎ−フエニル一４−ピペリジンアミン
および１４．４部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの溶
液をかきまぜ、冷却しながら、これに２２．５部のトリ
クロロメタン中の２４，４部の（フエニルメチル）カー
ホックパリテートの溶液を１２℃以下で滴下する（やや
発熱反応几これが完了したとき、かきまぜを室温で５時
間続ける。
反応混合物を２回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトダラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンとメタノークとの混合
物（９９：１）を用いて、精製する。純粋なフラクシヨ
ンを集め、溶離液を蒸発すると、３８．４部（８３．４
７％）の（フエニルメチノ（ハ）４−（メトキシメチノ
（ハ）−４−（フエニルアミノ）−１−ピペリジンカル
ボキシレートが残留物としてえられる。１４．２部の（
フエニルメチル）４−（メトキシメチル）−４−（フエ
ニルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレートと１７
０．２部のエチルカーボノクロリテイトとの混合物を、
油浴中で１１０℃において１６時間かきまぜ、還流する
。
この反応混合物を蒸発し、残留物を２２５部のトリクロ
ロメタン中に溶かす。溶液を２回水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。残留物をメチルベンゼンに溶かし、メチ
ルベンゼンを再び蒸発すると、１４．２部（８３．５％
）の（フエニルメチノ（ハ）４−〔（エトキシカルボニ
ノ（ハ）フエニルアミノ〕−４−（メトキシメチル）−
１−ピペリジンカルボキシレートが残留物としてえられ
る。１２０部のメタノール中の１４．２部の（フエニル
メチル）４−〔（エトキシカルボニル）フエニルアミノ
〕−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジンカルボキ
シレートおよび１．８部の水酸化アンモニウムの溶液を
、４部の木炭担持１０％パラジウム触媒で常圧および室
温において水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。残留物を７５部のトリクロロメタンに溶かす
。この溶液を２回水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発すると
、７．９部（８１．４％）のエチル〔４−（メトキシメ
チル）−４−ピペリジニル〕フエニルカーバメートが残
留物としてえられる。参考例 ４５１９４部の１，１′
−オキシビスエタンに９．１部の水素化アルミニウムリ
チウムを、窒素ガスを導入しながら、加える。
ついで、２時間にわたつて、１０５部の１，１−オキシ
ビスエタン中の１４。９部の１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２一酢酸の溶液を滴下する（発熱反応）。
これが完了したとき、かきまぜを還流温度で８時間、室
温で８時間続ける。この反応混合物を氷塩浴中で冷却し
、連続的に９．５部の水、８．５部の水酸化ナトリウム
２０％溶液および再度３３．３部の水を滴下して分解す
る。沈殿生成物をろ過し、１，Ｖ−オキシビスエタン中
にけん濁する。一緒にした１，１′−オキシビスエタン
相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてト
リクロロメタンとメタノールとの混合物（９３：７）を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発すると、９．５部（６９％）の１−メチル−１Ｈ
−ピロールー２−エタノールが残留物としてえられる。
２０．７部の１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−エタノ
ールおよび２００部の乾燥ピリジンの混合物をかきまぜ
ながら冷却（±５℃）し、これに３５．９部の４−メチ
ルベンゼンスルホニルクロライドを少しづつ加える。
これが完了したとき、かきまぜを６時間約５℃で続ける
。この反応混合物をＯ℃で一夜静置し、水に注入する。
生成物をベンゼンで抽出する。抽出液を連続的に２０％
の塩酸溶液、水、１０％の炭酸ナトリウム溶液および水
で洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発すると、３３．４部（７
６．８％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−
イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートが油状残
留物としてえられる。実施例 １ ６部の（２−ブロモエチル）ベンゼン、８．７部のメチ
ル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピノ（ハ）−Ｎーフエニ
ルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレート、５．４
部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび９６部のＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を、７０〜８０℃で
３時間かきまぜる。
この反応混合物を４００部の水に注ぎ入れ、１，１′−
オキシビスエタンで抽出する。抽出液を２回水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルの
カラムタロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロ
ロメタンと５％のメタノールとの混合物を用いて、精製
する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。
油状残留物を２−プロパノール中で２−ヒドロキシ−１
，２，３プロパントリカルボキシレートに変える。この
塩をろ過し、２−プロパノールから結晶化すると、メチ
ル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎーフエニルア
ミノ〕−１−（２−フエニルエチノ（ハ）−４−ピペリ
ジンカルボキシレート２−ヒドロキシ−１，２，３−プ
ロパントリカルボキシレート、融点１５２．２℃がえら
れる。実施例 ２ 実施例１の方法に従い、当量の適当な出発物質を用いる
と、次の化合物が遊離塩基の形でまたはこの遊離塩基を
エタンジオン酸で処理したのちエタンジオエート塩の形
でえられる。
プロピル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）一Ｎ−フエ
ニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシレートエタンジオエート、融点２１５
．７℃、エチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ
ーフエニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチル）４−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエートヘミハイ
ドレート、融点１９７．１℃、メチル４−〔Ｎ−（１−
オキソプロピル）−Ｎフエニルアミノ〕−１−〔２−フ
エニルアミノ）エチル〕−４−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点１８９．１℃、メチル４−
〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕
−１−（３−フエニルプロピル）−４−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエートヘミハイドレート、融点
１５６．９℃、およびメチル４−〔Ｎ−（１−オキソプ
ロピル）−Ｎーフエニルアミノ〕−１−（２−フエニル
エチノ（ハ）−４−ピペリジンカルボキシレートエタン
ジオエート、融点１８９．５ボＣ０実施例 ３ ３．５部の１−クロロ−４−（２−クロロエチル）ベン
ゼン、４．４部のメチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピ
ル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキ
シレート、２．１部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンお
よび６３部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を
、７０〜８『Ｃにおいて８時間かきまぜ、加熱する。
この反応混合物を冷却し、メチルベンゼンを加える。全
体をろ過し、ろ液を真空蒸発する。水を残留物に加え、
生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を連続的
に水、重炭酸ナトリウム溶液および再び水で洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと１０％のメタノールとの混合物を用いて、精製する
。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留
物を２−プロパノン中でエタンジオエート塩に変えると
、メチル１〔２−（４−クロロフエニノ（ハ）エチル〕
−４一〔Ｎ−（１−オキソプロピノ（ハ）−Ｎ−フエニ
ルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジ
オエート、融点２００．５℃がえられる。実施例 ４実
施例３の方法に従い、そこで使用したｌ−クロロ−４−
（２−クロロエチル）ベンゼンの代わりに当量の適当な
置換（２−クロロエチル）ベンゼンを使用すると、適当
な酸で酸付加塩としたのぢ次の化合物がえられる。
メチル１−〔２−（３−メトキシフエニル）エチル〕−
４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎフエニルアミノ
〕−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート
、融点１６９．８℃、メチル１−〔２−（２−メトキシ
フエニル）エチル〕−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル
）−Ｎフエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点１７９．２℃、メチル４−
〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎーフエニルアミノ〕
−１−｛２−〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕
エチル｝−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオ
エート、融点１７７．６キＣ１メチル１−〔２−（２−
メチルフエニノリエチル〕−４−〔Ｎ−（１−オキソプ
ロピノ（ハ）−Ｎフエニルアミノ〕−４−ピペリジンカ
ルボキシレートエタンジオエート、融点２０２．９℃、
メチル１−〔２−（３−メチルフエニノ（ハ）エチル〕
−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎーフエニルア
ミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエ
ート、融点１８４．９℃、メチル１−〔２−（４−メト
キシフエニル）エチル〕−４−〔Ｎ−（１−オキソプロ
ピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボ
キシレートエタンジオエート、融点１８９．２とＣ、お
よびメチル１−〔２−（４−メチルフエニル）エチル〕
−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎーフエニルア
ミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点
２０２．４℃ｏ実施例 ５ ３．０６部の１−ヨードプロパン、４．４部のメチル４
−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ
〕−４−ピペリジンカルボキシレート、０．２部のヨ一
化カリウム、１．７５部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンジア
ミンおよび６３部のメチルベンゼンの混合物を、３時間
かきまぜ、還流する。
他の部分の１部の１−ヨードプロ′マンを加え、３時間
４０分間還流しながらかきまぜる。この反応混合物を冷
却し、沈殿をろ過する。ろ液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。油状残留物を１，１′オキシビスエタンに
溶かす。この溶液をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留
物を２−プロパノン中でエタンジオエートに変える。こ
の塩をろ過し、乾燥すると、メチル４−〔Ｎ−（１−オ
キソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−１−プロピル
４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融
点１７１．２ボＣがえられる。実施例 ６ ３．６部の１−ブロモヘキサン、５．８部のメチル４−
〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕
−４−ピペリジンカルボキシレート、３．５部のＮ，Ｎ
−ジエチルエタンアミノン、０．１部のヨ一化カリウム
および４５部の無水ベンゼンの混合物を、１８時間かき
まぜ、還流する。
この反応混合物を冷却し、５０部の水で２回洗い、乾燥
し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタ
ンと５０１）のメタノールとの混合物を用いて、精製す
る。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残
留物を７０部の２，２′−オキシビスプロパン中に溶か
す。この溶液を活性木炭と一緒にかきまぜる。活性木炭
をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を４−メチル−
２−ペンタノン中でエタンジオエート塩に変える。この
塩をろ過し、乾燥すると、メチル１−ヘキシル−４一〔
Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−
４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融
点２６３．９℃がえられる。実施例 ７実施例６の方法
に従い、そこで使用した１−ブロモヘキサンの代わりに
当量の適当なブロモ低級アルカンを使用し、表示した溶
液中で反応を実施することによつて次の化合物を製造す
る。
溶媒として乾燥ベンゼンを使用した。
メチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎフエニル
アミノ〕−１−ペンチル一４−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点１８１．８℃、メチル１−
ブチル−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエ
ニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートエタン
シオエート、融点１８６．７℃、およびメチル１−（１
−メチルエチル）−４−〔Ｎ一（１−オキソプロピル）
−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレ
ートエタンジオエート、融点１６３，２℃、溶媒として
メチルベンゼンを使用した。
メチル１−オクチル−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル
）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシ
レートエタンジオエート、融点１４３．７キＣ１および
メチル１−ヘプチル−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル
）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシ
レートエタンジオエート、融点１４９．１℃。
実施例 ８ ４，５部の（ブロモメチル）シクロプロパン、４，８部
のメチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）一Ｎ−フエ
ニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレート、５部
の炭酸ナトリウム、０．３部のヨ一化カリウムおよび６
３部のメチルベンゼンの混合物を、４時間かきまぜ、還
流する。
この反応混合物を冷却し、ろ過する。ろ液を水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を石油エーテルに
溶かす。溶液をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を
、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液
としてトリクロロメタンと１０％のメタノールとの混合
物として使用して、精製する。純粋なフラクシヨンを集
め、溶離液を蒸発する。残留物を２−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に変える。この塩をろ過し、乾燥する
と、メチル１−（シクロプロピルメチル）−４−〔Ｎ−
（１−オキシプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−
ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点１
７１．４℃がえられる。実施例 ９ ３部の４−Ｎ−（Ｎ−アセチル−アニリノ）−４−（エ
トキシカルボニル）−ピペリジン、１．６部の炭酸ナト
リウム、１６０部の４−メチル−２ーペンタノン中の数
個のヨ一化カリウムの結晶の混合物をかきまぜ、還流し
ながら、これに１６部の４−メチル−２−ペンタノン中
の２．１部の１−クロロ−２−フエニルーエタンの溶液
を滴下する。
添加が完了したのち、全体を７２時間かきまぜ、還流す
る。冷却後、１００部の水を加える。有機相を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状
残留物を２０部の２−プロパノールに溶かす。この溶液
を２０部の２−プロパノール中の０．９部のシユウ酸二
水和物のふつとう溶液に加え、全体を５分間沸とうする
。室温に冷却後、４−Ｎ−（Ｎ−アセチルアニリノ）−
４一（エトキシ−カルボニル）−１−（２−フエニルー
エチル）−ピペリジンオキサレート、融点１９８〜１９
９℃がえられる。実施例 １０ ２．０６部の３−ブロモ−１−プロペン、４．６部のエ
チル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎフエニルア
ミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレート、２．４部の
炭酸ナトリウム、０．１部のヨ一化カリウムおよび８０
部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物を、５時間か
きまぜる。
室温に冷却後、この反応混合物を水に注ぎ入れる。有機
相を分離し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一によ
り溶離液としてトリクロロメタンと５％のメタノールと
の混合物を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集
め、溶離液を蒸発する。油状残留物を２−プロパノール
中のエタンジオエートに変える。この塩をろ過し、８部
の２−プロパノールから結晶化する。生成物をろ過し、
乾燥すると、３．８部のエチル４−〔Ｎ−（１−オキソ
プロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（２ープロペ
ニル）−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエ
ート、融点１５２．９℃がえられる。実施例 １１２部
の１，３−ジヒトロー２Ｈ−インデン一２−オン、４．
４部のメチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−
フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートお
よび８０部のメタノールの混合物を、２部の木炭担持１
０％パラジウム触媒で常圧および室温において水素化す
る。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。残留物を、シリカゲルの刀ラムクロマトグラ
フイ一により溶離液としてトリクロロメタンと５％のメ
タノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を２，２′−
オキシビスプロパン中に溶かす。溶液を活性木炭ととも
かきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留
物を４−メチル−２−ペンタノン中でエタンジオエート
に変える。塩をろ過し、２−プロパノールから結晶する
と、メチル１−（２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一
２−イル）−４−〔Ｎ−（１−オキシプロピル）−Ｎ−
フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート２−プロパノレート、融点２０６℃がえ
られる。実施例 １２ ４．３部の４−フエニル一１−シクロヘキサノン、４．
３部のメチル４−〔Ｎ−（１−オキシプロピル）一Ｎ−
フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートお
よび８０部のメタノールの混合物を、２部の木炭担持１
０％パラジウム触媒で常圧および室温において水素化す
る。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過する。ろ液
を蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと７
％のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
２−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。−
２０℃に冷却後、この塩をろ過し、乾燥すると、メチル
４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミ
ノ〕−、１−（４ーフエニルシクロヘキシル）−４−ピ
ペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点１４
９．２℃かえられる。実施例 １３ ３．５４部のα−メチルフエネチルアルコールメタンス
ルホネートエステル、４．６部のエチル４一〔Ｎ−（１
−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペ
リジンカルボキシレート、３．９７部の炭酸ナトリウム
および１６０部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物
を、１６時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を冷却し、ろ過する。ろ液を２００部の
水で２回洗い、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィ一により溶離液と
してトリクロロメタンと５％のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。第１フラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。残留物を２−プロパノール中でエタンジオエ
ート塩に変える。全体を蒸発し、残留塩を８０部の４−
メチル−２−ペンタノンから結晶化する。生成物をろ過
し、１２０℃で真空乾燥すると、エチル１−（１−メチ
ル−２−フエニルエチル）一４−〔Ｎ−（１−オキソプ
ロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカル
ボキシレートニタンジオエート、融点２０１．８℃がえ
られる。実施例 １４実施例１３の方法に従い、当量の
適当な出発物質を用いると、次の化合物が製造される。
エチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎーフエニ
ルアミノ〕−１−〔２−（２−チエニル）エチル〕−４
−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点２１０．３
℃、メチル１−（１−メチル−２−フエニルエチル）−
４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミ
ノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートニタンジオエー
ト、融点１９７℃、メチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロ
ピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−１−〔２−（２−チエ
ニル）エチル〕−４−ピペリジンカルボキシレートエタ
ンジオエート、融点２０１．６℃、およびプロピル４−
〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕
−１−〔２−（２−チエニル）エチル〕−４−ピペリジ
ンカルボキシレートエタンジオエート、融点２３０．２
ボＣ０実施例 １５ １．３部の２−フエニルオキシランと３部のエチル４−
〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フニニルアミノ〕
−４−ピペリジンカルボキシレートとの混合物を、１０
０℃で１８時間かきまぜる。
この反応混合物を室温に冷却する。油状生成物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと５％のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。油状残留物を２，２′−オキシビスプロパンお
よび２−プロパノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ
過し、４−メチル−２−ペンタノンから結晶化すると、
エチル１−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）一
４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミ
ノ〕−４−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、融点２
０１．９℃がえられる。実施例 １６ 実施例１５の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の化合物が適当な酸で酸付加塩を形成したのち
えられる。
メチル１−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）−
４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎーフエニルアミ
ノ〕−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエー
ト、融点１９４．２℃、およびプロピル１−（２−ヒド
ロキシ−２−フエニルエチル）−４−〔Ｎ−（１−オキ
ソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−４−ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩、融点２０３℃。
実施例 １７ ５，１部のメチル４−（フエニルアミノ）−１一（２−
フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレートと
１１部のブタノン酸無水物との混合物を、８時間かきま
ぜ、還流する。
この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、水酸化
アンモニウムでアルカリ性にする。生成物をトリクロロ
メタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと５Ｃ
！）のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。残留物を２
，２−オキシビスプロパンおよび２−プロパノール中で
塩酸塩に変える。この塩をろ過し、まず２−プロパノー
ルから一２０℃において、次に２−プロパノールから２
回結晶化する。生成物をろ過し、乾燥すると、メチル４
−〔Ｎ−（１−オンブチル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−
１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩ヘミハイドレート、融点１８６．６℃が
えられる。実施例 １８ 実施例１７の方法に従い、当量の適当な出発物質を用い
ると、次の司１）の化合物が酸付加量の形でえられる。
１−メチルエチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−
Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−
４−ピペリジンカルボキズレートニタンジオエート、融
点１８６．８℃、２−プロペニル４−〔Ｎ−（１−オキ
ソプロピル）一Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（２−フエ
ニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレートエタン
ジオエート、融点２１７．２℃、フエニルメチル４−〔
Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−
１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキ
シレート塩酸塩、融点１８８．２℃、エチル４−〔Ｎ−
（１−オキソブチル）−Ｎーフエニルアミノ〕−１−（
２−フエニルエチル）一４−ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩、融点１７６．４℃、メチル４−〔Ｎ−（４−
フルオロフエニル）−Ｎ−（１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカ
ルボキシレートエタンジオエート、融点２０１．１℃、
メチル４−〔Ｎ−（３−メトキシフエニル）−Ｎ−（１
−オキソプロピル）アミノ〕−１−（２ープロペニル）
−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、
融点１６２℃、メチル４−〔Ｎ−（３−メトキシフエニ
ル）−Ｎ−（１−オキソプロピル）アミノ〕−１−（２
ーフエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオエート、融点１７１．５℃、メチル４−〔Ｎ
−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−（１−オキソプロピ
ル）アミノ〕−１−（２ーフエニルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシレートエタンジオエート、融点１８９
．３℃、メチル４−〔Ｎ−（４−メチルフエニル）−Ｎ
一（１−オキソプロピル）アミノ〕−１−（２ーフエニ
ルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジ
オエート、融点２２５．７℃、エチル４−〔Ｎ−（４−
メチルフエニル）−Ｎ一（１−オキソプロピル）アミノ
〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点２３５．８℃、メ
チル４−｛Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ一〔３−（
トリフルオロメチル）フエニル〕アミノ｝−１−（２−
フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレートエ
タンジオエート、融点１９６．７キＣエチル４−〔Ｎ−
（４−フルオロフエニル）一Ｎ−（１−オキソプロピル
）アミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリ
ジンカルボキシレート塩酸塩、融点７５．２℃、シスー
メチル３−メチル−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）
−Ｎ−フエニルアミノ〕−１一（２−フエニルエチル）
−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、
融点１７７℃、およびトランス−メチル３−メチル−４
−〔Ｎ−（１ーオキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ
〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカル
ボキシレートエタンジオエート、融点１６１．４℃。
実施例 １９３．５２部のエチル４−（フエニルアミノ
）−１一（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカル
ボキシレート、１．２５部のシクロプロパンカルボニル
クロライド、１．８部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
および４５部のメチルベンゼンの混合物を、一夜かきま
ぜ、還流する。
反応混合物を室温に冷却し、水洗する。有機相を分離し
、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を２，２′−
オキシビスプロパンに溶かし、溶液を活性木炭とともに
かきまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。油状
残留物を２，２′−オキシビスプロパンおよび２−プロ
パノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、４−メ
チル−２−ペンタノンから結晶化すると、エチル４−〔
Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−フエニルアミ
ノ〕−１−（２−フニニルエチル）−４−ピペリジンカ
ルボキシレート塩酸塩、融点１９４．８℃がえられる。
実施例 ２０ 実施例１９の方法に従うと、メチル４−〔Ｎ−（シクロ
プロピルカルボニル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（
２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩、融点１９７．８℃が、メチル４−（フエニル
アミノ）−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジ
ンカルボキシレートとシクロプロパンカルボニルクロラ
イドとの反応によりえられる。
実施例 ２１ ３３．８部のメチル４−（フエニルアミノ）−１一（２
−フエニルエチノり−４−ピペリジンカルボキシレート
と１００部のプロパン酸無水物との混合物を、６時間３
０分かきをぜ、還流する。
この反応混合物をかきまぜながら一夜室温に放冷し、氷
水上に注ぐ。生成物をメチルベンゼンを抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液とし
てトリクロロメタンと５％のメタノールとの混合物を用
い、２回製精する。第１フラクシヨンを集め、洛離液を
蒸発する。残留物を２−プロパノールおよび１，１しオ
キシビスエタン中でくえん酸塩に変える。油状塩を２−
プロパノールと１，１′−オキシビスエタンとの混合物
中ですりつぶす。固体生成物をろ過し、２−プロパノー
ルから、２回ついで２−プロパノンから２回結晶化する
。これを再びろ過し、１００℃で真空乾燥すると、第１
フラクシヨンのメチル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル
）−Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチル
）−４−ピペリジンカルボキシレート２−ヒドロキシ−
１，２，３−プロパントリカルボキシレート、融点１５
１．９ロＣｂＳえられる。第２フラクシヨンを集め、溶
離液を蒸発する。
残留物を２−プロパノール中でくえん酸塩に変え二る。
この塩をろ過し、まず２−プロパノールからついで２−
プロパノールから結晶化すると、番２フラクシヨンのメ
チル４−〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎ−フエニル
アミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジ
ンカルボキシレ一Ｊト２−ヒドロキシ−１，２，３−プ
ロパントリカルキシレート、融点１５３．４−Ｃｂ３え
られる。実施例 ２２Ａ１６部の２−プロパノン中の１
．７６部のシスーメチル一３−メチル−４−（フエニル
アミノ）３−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリ
ジンカルボキシレートおよび１５部のＬ−（４）−Ｎ一
〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕グルタミン酸の
あたたかい溶液を、冷却しなＢ３ら結晶化する。
φ沈殿生成物を吸
引ろ過し（ろ液を取つて置く）水洗し、乾燥し、メタノ
ールから結晶化すると，シス一…−メチル３−メチル−
４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチノ（
ハ）−４−ピペリジンカルボキシレートＬ−（４）−〔
（４ーメチルフエニル）スルホニル〕グルタメｉト、〔
α〕２式＝＋２９．５２゜（０．５％メタノール）がえ
られる。この塩から水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基
を遊離させ、トリクロロメタンで抽出する。抽出液を乾
燥し、ろ過し、蒸発すると、０．５部（５７％）のシス
一（４）−メチル３−メチル−４−（フエニルアミノ）
−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボ
キシレート、融点１１２．５℃、〔α〕２５＝＋１４．
３゜（ＣｌｌＤＯ．５％メタノーノリＢ３えられる。
ろ液（上を参照）を濃縮乾燥する。
この残留塩から、水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基を
遊離し、トリクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し
、ろ過し、蒸発する。残留物を２−プロパノン中でＤ−
（ニ）−Ｎ−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕グ
ルタメート塩に変える。この塩を吸引ろ過し、水洗し、
乾燥し、ろ過し、メタノールから結晶化すると、シス一
（ニ）メチル３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１
一（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシ
レート Ｄ−（へ）−Ｎ−〔（４−メチルフエニノ（ハ
）スルホニル〕グルタメート、〔α〕２５＝１Ｄ一２８
．８３゜（０．５％メタノール）Ｂ３えられる。
遊離塩基を水酸化ナトリウム水溶液で遊離し、，トリタ
ロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し、ろ過し、蒸発
する。残留物をベンゼンとヘキサンとの混合物から結晶
化すると、０．５部（５７％）のシス一（ニ）−メチル
３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエ
ニルエチル）一４−ピペリジンカルボキシレート、融点
１１２．５℃、〔α〕〒＝−１３．６゜（Ｃ＝０．５％
メタノール）ＢＳえられる。
３３部のシス一（ニ）−メチル３−メチル−４一（フエ
ニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシレートと１０部のプロパン酸無水物と
の混合物を、３０時間かきおぜ、還流する。
反応混合物を冷却し水に注ぎ入れる。全体を水酸化アン
モニウムでアルカリ性にし、生成物をメチルベンゼンで
抽出する。抽出液を水洗し、ろ過し、蒸発する。残留物
を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離
液としてトリクロロメタンと２％のメタノールとの混合
物を用いて、精製する。純粋なｖラクシヨンを集め、溶
離液を蒸発する。残留物を２−プロパノールと２，２５
−オキシビスプロパン中でエタンジオエート塩に変える
。この塩をろ過し、乾燥すると、０．７部（１６．５％
）のシス一（４）−メチル３−メチル−４−〔Ｎ一（１
−オキソプロピル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（２
−フエニルエチノり−４−ピペリジンカルボキシレート
エタンジオネート、融点１７７．２℃、〔α〕２５＝＋
４０．４゜（０．５％１ＤＣＨ３０Ｈ）Ｂ３えられる。
Ｃ３部のシス一（４）−メチル３−メチル−４−（フエ
ニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシレートと１０部のプロパノン酸無水物
との混合物を、４８時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を一夜室温に冷却し、水に注ぎ入れ、水
酸化アンモニウムでアルカリ性とする。生成物をメチル
ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、真空乾燥する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと２
％のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
エタンジオエート塩に２−プロパノールおよび２，２５
−オキシビスプロパン中で変え、粘着性の塩が得られる
。上層の相をデカントし、残留塩を２−プロパノールか
ら結晶化すると、０．９部（２１．３％）のシス一（へ
）−メチル３−メチル−４−〔Ｎ−（１−オキソプロピ
ル）−Ｎ−フエニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチ
ル）−４−ピペリジンカルボキシレートエタンジオエー
ト、融点１７６℃、〔α〕２５＝−４０．３゜（０．５
Ｓ１Ｄ％ＣＨ，ＯＨ）が得られる。
実施例 ２３ ５．５部のＮ−〔４−（メトキシメチル）−４一ピペリ
ジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、１．３３部の
炭素ナトリウム、０．１部のヨ一化カリウムおよび４５
部のベンゼンの混合物に、かきまぜな６３ら、３部の１
−ブロモブタンを加える。
全体を１６時間かきまぜ、還流する。有機相を分離し、
水洗し、乾燥し、蒸発する。油伏残留物を、シリカゲル
のカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリク
ロロメタンと１０％のメタノールとの混合物を用いて、
精製する。純粋なフラクノシヨンを集め、溶離液を蒸発
する。
油状残留物を１，１しオキシビスエタンおよび２−プロ
パノール中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、乾燥す
ると、Ｎ−〔１−ブチル−４−（メトキシメチル）−４
−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド塩酸塩
ヘミハイドレート、融点１５０．９℃がえられる。実施
例 ２４実施例２３の力法に従い、当量の出発物質を用
いそして表示した溶媒中で反応を行なうと、次の式（４
）の化合物Ｂ３遊離塩基の形で、または適当な酸による
処理後酸付加塩の形でえられる。
溶媒としてメチルベンゼンを用いると、次のものｔ）ｊ
えられる。
Ｎ−〔４−（メトキシメチノ（ハ）−１−オクチルー４
−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミドエタン
ジオエート、融点１６２．５℃、Ｎ−〔１−ヘプチル−
４−（メトキシメチル）一４−ピペリジニル〕−Ｎ−フ
エニルプロパンアミドエタンジオエート、融点１６８．
１℃、Ｎ−〔１−ヘキシル−４−（メトキシメチル）一
４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミドエタ
ンジオエート、融点１７７．６ロＣ，Ｎ−〔４−（メト
キシメチル）−１−ペンチル一４−ピペリジニル〕−Ｎ
−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点１７
３℃、およびＮ−〔１−（シクロプロピルメチノ（ハ）
−４−（メトキシメチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−
フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点１５５
．２℃。
溶媒として４−メチル−２−ペンタノンを用いると、次
のものＢ５えられる。Ｎ−〔４−（メトキシメチル）−
１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ
−フエニルプロパンアミド、融点８５℃、Ｎ−〔４−エ
トキシメチル〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピ
ペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、融点８２
．９℃、Ｎ−〔４−（メトキシメチル）−１−（３−フ
エニルプロピル）−４−ピペリジニル）−Ｎ−フエニル
プロパソアミドエタンジオエ；ト、融点２０３．７℃、
Ｎ−フエニル一Ｎ−〔１−（２−フエニルエチル）−４
−（プロポキシメチル）−４−ピペリジニル〕プロパン
アミド塩酸塩．融点１７２．９℃、およびＮ−〔４−（
メトキシメチル）−１−（２ープロペニル）−４−ピペ
リジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド塩酸塩、融点
２０９．４ＮＣ０溶媒としてベンゼンを用いると、次の
ものがえられる。
Ｎ−〔４−（メトキシメチノ（ハ）−１−（１−メチル
エチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパン
アミド塩酸塩、融点２４９．２℃。
実施例 ２５１１部のＮ−（２−プロモエチノ（ハ）ベ
ンゼンアミン塩酸塩、８．３部のＮ−〔４−（メトキシ
メチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパン
アミド、９．１部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよ
び５４部のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を、
７０〜８『Ｃにおいて２時間かきまぜ、加熱する。
この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、生成物
をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと
６％のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物
を１，１５−オキシビスエタンと２−プロパノール中で
塩酸塩に変える。この塩をろ過し、２プロパノールから
結晶化する。生成物をろ過し、乾燥すると、５．３部の
Ｎ−｛４−（メトキシメチル）−１−〔２−（フエニル
アミノ）エチル〕一４−ピペリジニル｝−Ｎ−フエニル
プロパンアミドニ塩酸塩、融点１９２．４゜Ｃがえられ
る。実施例 ２６実施例２５の方法に従い、当量の適当
な出発物質を用いると、次の式（１）の化合物が遊離塩
基の形で、または適当な酸による処理後酸付加塩の形で
えられる。
Ｎ−｛４−（メトキシメチル）−１−〔２（４−ニトロ
フエニル）エチル〕−４−ピペリジニル｝−Ｎ−フエニ
ルプロパンアミド、融点９８：７℃、Ｎ−｛４−（メト
キシメチル）−１−〔２−（２−ピリジニノりエチル〕
−４−ピペリジニル｝Ｎ−フエニルプロパンアミド、融
点９３．９℃、メチル４−〔Ｎ−（エトキシカルボニノ
リフエニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４
一ピペリジンカルボキシレートエタンジオエート、融点
２０６，８℃、およびエチル〔４−（メトキシメチル）
−１−（２ーフエニルエチル）−４−ピペリジニル〕フ
エニルカーバメートエタンジオエート、融点１９０．７
実施例 ２７５．５部のＮ−〔４−（メトキシメチル）
−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、
１．３３部の炭酸ナトリウムおよび４５部のベンゼンの
混合物をかきまぜながら、これに３．７部の１一ヨード
プロパンを加え、全体を１４時間かきまぜ、還流する。
この反応混合物を室温に冷却し、水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと
１０％のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純
粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留
物を１，１′−オキシビスエタンおよび２−プロパノー
ル中で塩酸塩に変える。この塩をろ過し、４−メチル−
２−ペンタノンから結晶する。生成物をろ過し、乾燥す
ると、Ｎ−〔４−（メトキシメチル）−１−プロピル−
４−ピペリジニル〕−Ｎーフエニルプロパンアミド塩酸
塩、融点２２４．５℃がえられる。実施例 ２８ ３．７部の１−（２−クロロエチノ（ハ）−４−メトキ
シベンゼン、５．５部のＮ−〔４−（メトキシメチル）
−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、
０．１部のヨ一化カリウム、２．５２部のＮ，Ｎ−ジエ
チルエタンアミンおよび４５部のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドの混合物を、７０゜Ｃで２４時間かきまぜる。
反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れる。生成物を
ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと３
％のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋な
フラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を
２−プロパノール中でエタンジオエートに変える。この
塩をろ過し、真空乾燥すると、Ｎ−｛４−（メトキシメ
チル）−１−〔２一（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル｝−Ｎ−フエニルプロパンアミドエ
タンジオエート、融点１８５．３℃がえられる。実施例
２９実施例２８の方法に従い、当量の適当な出発物質
を用いると、次の化合物がえられる。
ＩＵｌ Ｎ−｛１−〔２−（４−フルオロフエニル）エチル〕−
４−（メトキシメチノ（ハ）−４−ピペリジニル｝−Ｎ
−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点１８
７．４℃、およびＮ−｛４−（メトキシメチル）−１−
〔２（４−メチルフエニル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−Ｎ−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、
融点１８９．９ロＣ０実施例 ３０ １３部のＮ−〔４−（メトキシメチル）−４ピペリジニ
ル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、２６．５部の炭酸
ナトリウムおよび２８０部の４メチル−２−ペンタノン
の混合物を、共沸蒸留して乾燥する。
ついで、２０．５部の２−チオフエンエタノールメタン
スルホネートエステルを加え、全体を１２時間かきまぜ
還流する。この反応混合物を２回水洗し、層を分離する
。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液と
してトリクロロメタンと５％のメタノールとの混合物を
用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液
を蒸発する。油状残留物を２−プロパノン中でくえん酸
塩に変える。この塩をろ過し、乾燥すると、Ｎ−｛４−
（メトキシメチル）−１〔２−（２−チエニル）エチル
〕−４−ピペリジニル｝−Ｎ−フエニルプロパンアミド
２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシ
レート、融点１３０．８℃がえられる。実施例 ３１ 実施例３０の方法に従い、当量の適当なメタンスルホネ
ートまたは４−メチルベンゼンスルホネートを用いると
、次の式（１）の化合物が遊離塩基の形で、または適当
な酸による処理後酸付加塩の形でえられる。
Ｎ−〔４−（メトキシメチル）−４−ピペリジニル〕−
Ｎ−フエニルプロパンアミドと２−〔（２ーチエニル）
エチル〕メタンスルホネートとの反応により、Ｎ−｛４
−（メトキシメチノ（ハ）−１〔２−（２−チエニル）
エチル〕−４−ピペリジニル｝−Ｎ−フエニルプロパン
アミド、融点９８．６℃、〔１−メチル−２−フエニル
エチル〕メタンスルホネートとの反応により、Ｎ−〔４
−（メトキシメチル）−１−（１−メチル−２−フエニ
ルエチノ（ハ）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプ
ロパンアミドエタンジオエート、融点１９６．８ルＣ１
〔２−（２−フエニル）エチル〕４−メチルベンゼンス
ルホネートとの反応により、Ｎ−（１一〔２−（２−フ
エニル）エチル〕−４−（メトキシメチル）−４−ピペ
リジニル｝−Ｎ−フエニルプロパンアミドエタンジオエ
ート、融点１７８．６℃、および〔２−（１−ナフタレ
ニル）エチル〕４−メチルベンゼンスルホネートとの反
応により、Ｎ｛４−（メトキシメチル）−１−〔２−（
１−ナフタレニル）エチル〕−４−ピペリジニル｝−Ｎ
一フエニルプロパンアミド、融点１０９，８−Ｃ０実施
例 ３２２２３部の炭酸ナトリウムと５６０部の４−メ
チル−２−ペンタノンとの混合物を、５分間共沸蒸留し
て乾゛燥する。
ついで、１９．８部のＮ−〔４一（メトキシメチル）−
４−ピペリジニル〕−Ｎ一フエニルプロパンアミドと２
２部の２−チオフエンエタノール４−メチルベンゼンス
ルホネートどを加える。全体を２４時間かきまぜ、還流
する。この反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発す
る。残留物を１，１′−オキシビスエタンに溶かし、あ
らかじめ塩化水素ガスで飽和した２−プロパノールを加
える。生成した塩化水素酸塩をろ過し、遊離塩基を常法
により水酸化ナトリウム溶液で遊離する。生成物を１，
１′−オキシビスエタンで抽出する。抽出液を乾燥し、
ろ過し、蒸発する。残留物は静置すると固化する。固体
残留物を２−プロパノンおよび１，Ｉ′−オキシビスエ
タン中でくえん酸塩に変える。塩をろ過し、２−プロパ
ノンから結晶化すると、Ｎ−｛４−（メトキシメチル）
１−〔２−（２−チエニル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−Ｎ−フエニルプロパンアミド２一ヒドロキシ一１
，２，３−プロパントリカルボキシレート、融点１３６
．３℃がえられる。実施例 ３３ ３．６部の２−ブロモ−１−フエニル一１−プロパノン
、４．１部のＮ−〔４−（メトキシメチノ（ハ）４−ピ
ペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、３．５部
のＮ−（１−メチルエチル）−２プロパンアミドおよび
８０部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物を、１６
時間かきまぜ、還流する。
反応混合物を室温に冷却し、沈殿をろ過する。ろ液を蒸
発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと３％の
メタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフラ
クシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物は石油
エーテル中ですりつぶすと固化する。生成物をろ過し、
２，２′−オキシビスプロパンから結晶化する。これを
ふたたびろ過し、乾燥すると、Ｎ−〔１−（１ベンゾイ
ルエチル）−４−（メトキシメチル）４−ピペリジニル
〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、融点１２３℃がえら
れる。実施例 ３４ １３．２部のＮ−〔１−（１−ベンゾイルエチル）４−
（メトキシメチル）−４−ピペリジニル〕一Ｎ−フエニ
ルプロパンアミドの１６４部のメタノール中の溶液に、
かきまぜながら、１．３４部の水素化ホウ素ナトリウム
を少しづつ加える（やや発熱反応）。
これが完了したとき、かきまぜを３５℃で２時間、さら
に室温で一夜続ける。この反応混合物を蒸発する。残留
物を５０部の水中に取り、全体をしばらく加温する。冷
却後、生成物を７５部のトリクロロメタンで３回抽出す
る。緒にした抽出液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発す
る。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ一により溶離液としてトリクロロメタンと３％のメタ
ノールとの混合物を使用して、精製する。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を石油エ
ーテル中ですりつぶす。生成物をろ過し、２，２′−オ
キシビスプロパンおよび４−メチル−２−ペンタノンの
１滴から結晶化し、再びろ過し、１１０℃で乾燥すると
、Ｎ−〔１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２一フエ
ニルエチル）−４−（メトキシメチル）−４ピペリジニ
ル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、融点１５４，２℃
である。実施例 ３５ ２部の２−フエニルオキシランと４．１部のＮ〔４−（
メトキシメチル）−４−ピペリジニル〕Ｎ−フエニルプ
ロパンアミドとの混合物を、１００℃において１８時間
かきまぜ、加熱する。
室温に冷却後、反応混合物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと５
％のメタノールとの混合物を用いて精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を１
，１′−オキシビスエタンと２−プロパノール中で塩酸
塩に変える。上相をデカントし、残留塩を２−プロパノ
ンから結晶する。生成物をろ過し、真空乾燥すると、Ｎ
一〔１−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）４−
（メトキシメチノ（ハ）−４−ピペリジニル〕一Ｎ−フ
エニルプロパンアミド塩酸塩、融点２２３．７℃がえら
れる。実施例 ３６ ３部の４−（メトキシメチル）−Ｎ−フエニル１−（２
−フエニルエチル）−４−ピペリジンアミンと５部のブ
タノン酸無水物との混合物を、８時間かきまぜ、還流す
る。
反応混合物を水に注ぎ入れ、全体を水酸化アンモニウム
でアルカリ性にする。生成物をトリクロロメタンで抽出
する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発する。油状残留物
を活性木炭とともに１，１′−オキシビスエタン中でか
きまぜる。活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物
を２−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。
この塩をろ過し、２−プロパノンから結晶化すると、１
，７部のＮ−〔４−（メトキシメチル）−１−（２−フ
エニルエチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルブ
タンアミドエタンジオエート、融点１７４．２℃がえら
れる。実施例 ３７実施例３６の方法に従い、Ｎ−フエ
ニル一１（２−フエニルエチル）−４−（フエニルメト
キシメチル）−４−ピペリジンアミンとプロパノン酸無
水物とを反応させると、Ｎ−フエニル一Ｎ〔１−（２−
フエニルエチル）−４−（フエニルメトキシメチル）−
４−ピペリジニル〕プロパンアミド塩酸塩、融点１６６
℃がえられる。
実施例 ３８ ３．２５部の４−（メトキシメチノ（ハ）−Ｎ−フエニ
ル一１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンアミ
ンと３６部の乾燥メチルベンゼンとの混合物に、１．２
５部のシタロプロパンカルボニルクロライドと９部の乾
燥メチルベンゼンとの混合物を室温においてかきまぜな
がら加える。
全体を３時間かきまぜ、還流する。反応混合物を熱時ろ
過し、冷却すると、生成物はろ液から結晶化する。これ
をろ過し、２，２′−オキシビスプロパンで洗い、乾燥
すると、Ｎ−〔４−（メトキシメチル）１−（２−フエ
ニルエチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルシク
ロプロパンカルボキシアミド塩酸塩、融点１７８．６℃
がえられる。実施例 ３９５．９部のＮ−フエニル一Ｎ
−〔１−（２−フエニルエチル）−４−（フエニルメト
キシメチル）一４−ピペリジニル〕プロパンアミド塩酸
塩と１２０部のメタノールとの混合物を、２部の木炭担
持１０％パラジウム触媒で常圧および室温において水素
化する。
計算量の水素が吸収されたとき、触媒をろ過し、フイル
タ一上でメタノールで洗う。ろ液を蒸発する。油状残留
物はひつかくと固化する。この固体生成物を２０部の２
−プロパノンから室温において結晶化する。これをろ過
し、２−プロパノールからＯ℃において再結晶すると、
Ｎ−〔４−（ヒドロキシメチノ（ハ）−１−（２−フエ
ニルエチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロ
パンアミド塩酸塩、融点２１８．４℃がえられる。実施
例 ４０ ４部のＮ−｛４−（メトキシメチル）−１〔２−（フエ
ニルアミノ）エチル〕−４−ピペリジニル｝−Ｎ−フエ
ニルプロパンアミドと１０部のプロパノン酸無水物との
混合物を、８時間かきまぜ、還流する。
反応混合物をかきまぜながら室温に放冷する。全体を氷
水に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムでアルカリ性にする
。生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を１，１′
−オキシビスエタンに溶かし、溶液を活性化木炭ととも
にかきまぜる。この木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残
留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により
溶離液としてベンゼンと１０％のエタノールとの混合物
を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離
液を蒸発する。油状残留物を２−プロパノール中でエタ
ンジオエートに変える。この塩をアイスボツクス中で結
晶化させる。これをろ過し、乾燥すると、０．６部のＭ
−〔４−（メトキシメチル）−１−｛２−〔（１−オキ
ソプロピル）フエニルアミノ〕エチル｝−４−ピペリジ
ニル〕−４−フエニルプロパンアミドエタンジオエート
、融点１６１．８℃がえられる。実施例 ４１５２．５
部の１，１′−オキシビスエタン中の８．４部のＮ−〔
１−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）−４−（
メトキシメチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニル
プロパンアミドの溶液に、２．１５部のプロパノールク
ロライドと３．８部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンと
をかきまぜながら加える。
全体を５時間還流しかきまぜる。この反応混合物を室温
に冷却し、水に注ぎ入れ、層を分離させる。有機相を水
洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液として
トリクロロメタンと７％のメタノールとの混合物を用い
て、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸
発する。油状残留物を２−プロパノール中でエタンジオ
エート塩に変える。溶媒を蒸発させる。油状残留物を沸
とう４−メチル−２−ペンタノン中ですりつぶすと固化
する。塩をろ過し、２−プロパノールから結晶化する。
生成物をろ過し、乾燥すると、４．６部（３６．８％）
の〔２−｛４（メトキシメチル）−４−〔（１−オキソ
プロピル）フエニルアミノ〕−１−ピペリジニル｝−１
フエニルエチル〕プロパノエイトセスキエタンジオエー
ト、融点１７１．２℃がえられる。実施例 ４２１４，
８部のＮ−｛４−（メトキシメチル）−１〔２−（４−
ニトロフエニル）エチル〕−４ピペリジニル｝−Ｎ−フ
エニルプロパンアミドと２００部のメタノールとの混合
物を、３部のラネーニツケル触媒で常圧および室温にお
いて水素化する。
計算量の水素が吸収されたのち、触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンと５％
のメタノールとの混合物を用いて、精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物を石
油エーテル中ですりつぶす。生成物をろ過し、少量の２
，２′−オキシビスプロパンから結晶化する。これをろ
過し、乾燥すると、８．２３部のＮ−｛１−〔２（４−
アミノフエニル）エチル〕−４−（メトキシメチル）−
４−ピペリジニル｝−Ｎ−フエニルプロパンアミド、融
点１０６．２℃がえられる。実施例 ４３４．８部のｌ
−〔４−（フエニルアミノ）−１（２−フエニルエチル
）−４−ピペリジニル〕エタノンと１５部のプロパノン
酸無水物との混合物を、１８『Ｃ（油浴）で５時間かき
まぜる。
かきませを一夜続けると、混合物はまもなくして室温と
なる。この反応混合物を氷水上に注ぎ、全体を濃水酸化
アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物をベンゼ
ンで抽出する。抽出液を２回水洗し、乾燥し、ろ過し、
真空蒸発する。残留物を１，１′−オキシビスエタンに
溶かし、この溶液を活性木炭とともにかきまぜる。活性
木炭をろ過し、ろ液を蒸発する。残留物を２−プロパノ
ール中でエタンジオエート塩に変える。この塩をろ過し
、２プロパノールから結晶化すると、Ｎ−〔４−アセチ
ル−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジニル〕
−Ｎ−フエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点
１９６．８℃がえられる。実施例 ４４実施例４３の方
法に従い、当量の適当な出発物質を用いると、次の式（
１）の化合物が、遊離塩基の形で、または適当な酸によ
る処理後酸付加塩の形でえられる。
Ｎ−〔４−（１−オキソペンチノ（ハ）−１−（２フエ
ニルエチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎフエニルプロパ
ンアミドエタンジオエート、融点２００，８℃、Ｎ−｛
４−（１−オキソプロピノ（ハ）−１−〔２（２−チエ
ニル）エチル〕−４−ピペリジニル｝Ｎ−フエニルプロ
パンアミドエタンジオエート、融点２０６℃、Ｎ−〔４
−アセチル−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリ
ジニル〕−Ｎ−フエニルブタンアミドエタンジオエート
、融点１９８．９℃、Ｎ−〔４−（１−オキソプロピル
）−１−（２フエニルエチル）−４−ピペリジニル〕−
Ｎフエニルプロパンアミドエタンジオエート、融点２１
５．６℃、Ｎ−〔４−アセチル−１−（２−フエニルエ
チル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−（４−メチルフエニ
ル）プロパンアミド、融点１１２．８℃、およびＮ−〔
４−アセチル−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペ
リジニル〕−Ｎ−（４−フルオロフエニノ（ハ）プロパ
ンアミド、融点１３６．１℃。
実施例 ４５４部の１−〔４−（フエニルアミノ）−１
（２−フエニルエチル）−４−ピペリジニル〕１−プロ
パノン、１．３５部のシクロプロパンカルボニルクロラ
イド、１．４７部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよ
び４５部のメチルベンゼンの混合物を、一夜かきまぜ、
還流させる。
室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、層を分離す
る。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を
、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液
としてトリクロロメタンと３％のメタノールとの混合物
を用いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離
液を蒸発する。油状残留物を２−プロパノール中でエタ
ンジオエート塩に変える。この塩をろ過し、２−プロパ
ノールから結晶化し、乾燥すると、Ｎ−〔４−（１−オ
キソプロピル）−１−（２−フエニルエチル）−４−ピ
ペリジニル〕−Ｎ−フエニルシクロプロパンカルボキシ
アミドエタンジオエート、融点２１９．６がえられる。
実施例 ４６ 実施例４５の方法に従い、１−〔４−（フエニルアミノ
）−１−（２−フエニルエチル）−４ピペリジニル〕エ
タノンとシクロプロパンカルボニルクロライドとを反応
させると、Ｎ−〔４−アセチル−１−（２−フエニルエ
チル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルシクロプロ
パンカルボキシアミドエタンジオエート、融点２０６．
８℃がえられる。
実施例 ４７ ８部の４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエ
チル）−４−ピペリジンメタノールと３５部のプロパン
酸無水物との混合物を、３時間かきまぜ還流する。
冷却後、反応混合物を３００部の氷水に注ぎ、全体を水
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を１，
ν−オキシビスエタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥し、ろ過し、蒸発する。残留物を１４０部の２，２５
−オキシビスプロパンに溶かし、この溶液を活性木炭と
一緒にかきまぜる。この活性木炭をろ過し、ろ液を蒸発
する。残留物を２−プロパノン中でエタンジオエート塩
に変える。この塩をろ過し、乾燥すると、Ｎ−〔４−（
ヒドロキシメチル）−１−（２−フエニルエチノ（ハ）
−４−ピペリジニル〕Ｎ−フエニルプロパンアミドプロ
パノエートエタンジオエート、融点１８２℃がえられる
。実施例 ４８ ５７部のエチルカーボノクロライドに、４．２部の１−
｛４−〔（４−フルオロフエニノリアミノ〕−１−Ｃ２
−フエニルエチノ（ハ）−４−ピペリジニル｝エタノン
を少しづつ加える（発熱反応）。
これが完了したとき、かきまぜを還流温度で８時間つづ
ける。この反応混合物を常圧で蒸発し、残留物をトリク
ロロメタンに溶かす。この溶液を連続的に２％の水酸化
ナトリウム溶液で２回、水で１回洗い、乾燥し、ろ過し
、蒸発する。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により溶離液としてトリクロロメタンとメタノ
ールとの混合物（９５：５）を用いて、精製する。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離液を蒸発する。油状残留物
を２−プロパノール中でエタンジオエート塩に変える。
この塩をろ過し、２−プロパノール中でふつとうさせる
、冷却？、生成物をろ過し、乾燥すると、３．７部（５
９．８％）のエチルＮ−〔４アセチル−１−（２−フエ
ニルエチル）−４−ピペリジニル〕Ｎ−（４−フルオロ
フエニル）カーバメートエタンジオエート、融点２０６
，３カＣがえられる。実施例 ４９ ３３．４部の２−（１−メチル−１Ｈ−ピロールー２−
イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート、２７．
６部のＮ−〔４−（メトキシメチル）一４−ピペリジニ
ル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミド、３１．８部の炭酸
ナトリウムおよび４００部の４−メチル−２−ペンタノ
ンの混合物を、水分離器で２時間３０分かきまぜ、還流
する。
この反応混合物を室温に冷却し、水洗する。有機相を乾
燥し、ろ過し、蒸発する。油状残留物を２，２′オキシ
ビスプロパンに溶かし、活件化木炭で処理する。この木
炭をろ過し、ろ液を蒸発する。油状残留物を、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイ一により溶離液としてトリ
クロロメタンとメタノールとの混合物（９７：３）を用
いて、精製する。純粋なフラクシヨンを集め、溶離液を
蒸発する。油状残留物を石油エーテルから結晶する。生
成物をろ過し、２、，２′−オキシビスプロパンから再
結晶すると、乾燥後、２．８部（７．９％）のＮ−｛４
一（メトキシメチル）−１−〔２−（１−メチル１Ｈ−
ピロール−２−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝−
Ｎ−フエニルプロパンアミド、融点８２．５℃がえられ
る。本発明の関連事項を要約すると、次のとおりである
。
１ 一般式 を有するピペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付
加塩または立体化学上のその光学異性体から成り、式中
Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Ｌは炭素数３〜１０の
アルキル、シクロアルキルメチル、２−アリールエチル
、２−アリール１−メチルエチル、２−アリール−２−
ヒドロキシエチル、２−アリール−２−ヒドロキシ−１
メチルエチル、１−（アリールカルボニル）エチル、３
−アリールプロピル、２−（アリールアミノ）エチル、
２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ）
エチル、２−アリール−２（低級アルキルカルボニルオ
キシ）−１−メチルエチル、２−〔アリール（低級アル
キルカルボニル）アミノ〕エチル、４−フエニルシクロ
ヘキシル、２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２−イ
ル、または低級アルケニルであり、該［アリール」はフ
エニル、ハロフエニル、低級アルキルフエニル、低級ア
ルコキシフエニル、（トリフルオロメチル）フエニル、
ニトロフエニル、アミノフエニル、ナフタレニル、ピリ
ジニル、２−フラニル、２−チエニルまたは１−メチル
−１Ｈ−ピロール２−イルであり、Ｘは水素またはメチ
ルであり、 Ｒは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
ルであり、そしてＲ′はａ）式 （式中Ｒ２は低級アルキル、低級アルケニルまたはフエ
ニルメチルである）のカルボキシレート基、 ｂ）式 （式中Ｒ３は低級アルキルである） のアルカノイル基、または ｃ）式 −ＣＨ２−０−Ｒ４ （式中Ｒ４は水素、低級アルキル、フエニルメチルまた
は低級アルキルカルボニルである）のオキシメチル基で
あり、ただし、 １）該Ｒ２がフエニルメチルであるとき、または該Ｒ４
がフエニルメチルまたは低級アルキルカルボニルである
とき、該Ｌはアルキル、シクロアルキルメチル、２−ア
リールエチル、２−アリール−１−メチルエチル、１−
（アリールカルボニル）エチル、３−アリールプロピル
、２アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ）
エチル、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニル
オキシ）−１−メチルエチル、４−フエニルシクロヘキ
シル、２，３−ジヒトロー１−Ｈ−インデン一２−イル
または低級アルケニルであり、そして１１）該Ｒ４が水
素であるとき、Ｌは２−〔アリール（低級アルキルカル
ボニル）アミノ〕エチル以外である、化合物を製造する
にあたり、（ａ）式 ）く２′ の化合物と式Ｌ′ＡＹ（式中Ｌ′はアルキル、シクロア
ルキルメチル、２−アリールエチル、２アリール１−メ
チルエチル、１−（アリールカルボニル）エチル、３−
アリールプロピル、２アリールアミノ）エチル、２−ア
リール−２（低級アルキルカルボニルオキシ）エチル、
２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ）
−１−メチルエチル、４−フエニルシクロヘキシル、２
，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２−イルまたは低級
アルケニルであり、そしてＹは反応件エステルの残基で
ある）の化合物と反応させ、この反応を不活性有機溶媒
中で、好ましくは適当な塩基の存在で行なつて、式の化
合物を生成させるか、 （ｂ）該化合物（）と式 あるいは の化合物と反応させて式 （式中Ｒ８は水素またはメチルである の化合物を生成させるか、あるいは （ｃ）該化合物（）を式 ） の化合物と反応させ、同時に適当な触媒と適当な溶媒と
を用いて接触水素化して、それぞれ式およびの化合物を
生成させるか、 （ｄ）式 あるいは の化合物を式 Ｒ−ＣＯ−ハロ を有し、それぞれ低級アルキルカルボニルハライド、シ
クロアルキルカルボニルハライドまたは低級アルキルカ
ーボノハリデイトを表わす適当なアシルハライドで、ま
たはＲが低級アルキルまたはシクロアルキルである場合
酸ＲＣＯＯＨからの適当な無水物でもしくは酸ＲＣＯＯ
Ｈの混合物で、アシル化して式 で表わされ、式中Ｌ２は炭素数３〜１０のアルキル、シ
クロアルキルメチル、２−アリールエチル、２−アリー
ル−１−メチルエチル、１（アリールカルボニノ（ハ）
エチル、３−アリールプロピル、２−アリール−２−（
低級アルキルカルボニルオキシ）エチル、２−アリール
−２一（低級アルキルカルボニルオキシ）−１−メチル
エチル、４−フエニルシクロヘキシル、２，３−ジヒト
ロー１Ｈ−インデン一２−イルまたは低級アルケニルで
あり、該アリールはアミノフエニル以外であり、Ｒ９は
、（ａ）式 （式中Ｒ２は上に定義したとおりである）の基、 （ｂ）式 （式中Ｒ３は上に定義したとおりである）の基または （ｃ）式 （式中ＲｌＯは低級アルキル基またはフエニルメチル基
である）の基、 である化合物を生成させるか、あるいは （ｅ）式 ＼１Ｖ／ Ｖ の化合物を適当な触媒を用いて適当な溶媒中で接触的に
水素化して式の化合物を生成させるか、 （ｆ）式 あるいは の化合物を適当な還元剤で適当な有機溶媒中で還元して
式の化合物を生成させるか、あるいは （ω 上記式（１−ｃ）の化合物を適当なアシルハライ
ドまたは無水物でアシル化して式の化合物を生成させる
か、 （ｈ）式 あるいは の化合物を適当なアシルハライドまたは無水物で同時に
Ｏアシル化およびＮアシル化して式（式中Ｒｌｌは二つ
の同じ低級アルキル基である）の化合物を生成させるか
、あるいは （１）式（１）の化合物のＬ置換基がその構造内にニト
ロフエニル基をもつ場合、既知のニトロ基のアミンへの
還元法に従つて該二トロ基を対応するアミノ基へ還元す
るか、あるいは（ｊ） Ｌが２−アリール−２−ヒドロ
キシエチル、２−アリール−２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルまたは２−（アリールアミノ）エチルである式
（１）の化合物の場合、適当なアシルハライドまたは無
水物で該化合物をそれぞれＯアシル化またはＮ−アシル
化してＬが２−アリール−２（低級アルキルカルボニル
オキシ）エチル、２−アリール−２−（低級アルキルカ
ルボニルオキシ）−１−メチルエチルまたは２−〔アリ
ール（低級アルキルカルボニル）アミノ〕エチルである
化合物を生成させ、そして、必要に応じて、工程（ａ）
〜（ｊ）の生成物の治療上活件な非毒性酸付加塩を生成
させるか、またはその立体化学上の光学異性体を生成さ
せることを特徴とする方法。
２Ｎ−〔４−（メトキシメチノリ一１−〔２（２−チエ
ニル）エチル〕−４−ピペリジニルーＮ−フエニルプロ
パンアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩からな
る化合物を製造するにあたり、Ｎ−〔４−（メトキシメ
チノ（ハ）４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパン
アミドを２−チオフエンエタノールと反応させることを
特徴とする方法。
３ メチル４−〔Ｎ（１−オキソプロピル）フエニルア
ミノ〕−１−（２−フエニルエチル）一４−ピペリジン
カルボキシレートまたは製薬上許容される酸付加塩から
なる化合物を製造するにあたり、対応する１一未置換化
合物と（２ブロモメチル）ベンゼンとを反応させ、必要
に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製
造することを特徴とする方法。
４ メチル４−〔（１−オキソプロピノ（ハ）フエニル
アミノ〕−１−〔２−（２−チエニル）エチル〕−４−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸
付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応する１
一未置換化合物と２−チオフエンエタノールメタンスル
ホネートエステルとを反応させ、必要に応じて、製薬上
許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特徴
とする方法。
５ メチル１−（１−メチル−２−フエニルエチル）−
４−〔（１−オキソプロピノ（ハ）フエニルアミノ〕−
４−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容され
る酸付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応す
る１一未置換化合物とメチルフエネチルアルコールメタ
ンスルホネートエステルとを反応させ、必要に応じて、
製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造すること
を特徴とする方法。
６ メチル３−メチル−４−〔（１−オキソプロピル）
フエニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−
ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸
付加塩からなる化合物を製造するにあたり、対応するメ
チル３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１−（２−
フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシレートと
プロパノン酸無水物とを反応させ、必要に応じて、製薬
上許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特
徴とする方法。
７ シスーメチル３−メチル−４−〔（１−オキソプロ
ピノ（ハ）フエニルアミノ〕−１−（２−フエニルエチ
ル）−４−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許
容される酸付加塩からなる化合物を製造するにあたり、
対応するシスーメチル３−メチル−４−（フエニルアミ
ノ）−１（２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカル
ボキシレートとプロパノン酸無水物とを反応させ、必要
に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製
造することを特徴とする方法。
８ メチル４−〔（シクロプロピルカルボニル）フエニ
ルアミノ〕−１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリ
ジンカルボキシレートまたは製薬上許容される酸付加塩
からなる化合物を製造するにあたり、対応するメチル４
−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチノ（ハ
）−４−ピペリジンカルボキシレートとシクロプロパン
カルボニルクロライドとを反応させ、必要に応じて、製
薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造することを
特徴とする方法。
９Ｎ−〔４−アセチル−１−（２−フエニルエチル）−
４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミドまた
は製薬上許容される酸付加塩からなる化合物を製造する
にあたり、対応する１−〔４−（フエニルアミノ）−１
−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジニル〕エタノ
ンとプロパノン酸無水物とを反応させ、必要に応じて、
製薬上許容されるその生成物の酸付加塩を製造すること
を特徴とする方法。
１０Ｎ−〔４−アセチル−１−（２−フエニルエチル）
−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フエニルシクロプロパンカ
ルボキシアミドまたは製薬上許容される酸付加塩からな
る化合物を製造するに″あたり、対応する１−〔４−（
フエニルアミノ）１−（２−フエニルエチル）−４−ピ
ペリジニニル〕−１−エタノンとシクロプロパンカルボ
ニルクロライドとを反応させ、必要に応じて、製薬上許
容されるその生成物の酸付加塩を製造することを特徴と
する方法。
１１Ｎ−〔４−（メトキシメチル）−１−（２フエニル
エチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎフエニルプロパンア
ミドまたは製薬上許容される酸付加塩からなる化合物を
製造するにあたり、対応する４−（メトキシメチル）−
Ｎ−フエニル一１−（２−フエニルエチノ（ハ）−４−
ピペリジンアミンとプロパノン酸無水物とを反応させ、
必要に応じて、製薬上許容されるその生成物の酸付加塩
を製造することを特徴とする方法。
１２式 を有するピペリジン誘導体または立体化学上のその光学
異件体からなり、式中Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｘは水素またはメチルであり、Ｒは低級アルキル、低級
アルキルオキシまたはシクロアルキルであり、Ｒ５はａ
）式 （式中Ｒ６は低級アルキルまたは低級アルケニルである
） のカルボキシレート基、 ｂ）式 （式中Ｒ３は低級アルキルである） のアルカノイル基、または ｃ）式 ＣＨ２−０−Ｒ７ （式中Ｒ７は水素または低級アルキルである） のオキシメチルである、 化合物を製造するにあたり、式 （式中Ｐは適当な保護基である） の化合物を適当なアシル化剤でアシル化してＲＣＯアシ
ル部分を導入し、ついで既知方法に従つて保護基Ｐを除
去し、そして導入すべきアシル基が低級アルコキシカル
ボニルである場合、保護基Ｐは好ましくはフエニルメト
キシカルボニルであり、そして生成した化合物（）中の
Ｒ５がヒドロキシメチルであるとき、好ましくは式を有
する化合物から出発して常法によりＲＣＯ基を導入して
式｛ の化合物を生成させ、ついで保護とオキシメチル基上の
フエニルメチル基とを接触的水素化により同時に除去す
ることを特徴とする方法。
式 を有するピペリジン誘導体または立体化学上のその光学
異性体からなり、式中Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｘは水素またはメチルであり、 Ｌ２は炭素数３〜１０のアルキル、シクシアルキルメチ
ル、２−アリールエチル、２−アリール−１−メチルエ
チル、１−（アリールカルボニノ（ハ）エチル、３−ア
リールプロピル、２−アリール−２−（低級アルキルカ
ルボニルオキシエチル、２−アリール−２−（低級アル
キル〃ルボニルオキシ）−１−メチルエチル、４−フエ
ニルシクロヘキシル、２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン
一２−イルまたは低級アルケニルであり、該アリールは
フエニル、ハロフエニル、低級アルキルフエニル、低級
アルキルオキシフエニル、（トリフルオロメチル）フエ
ニル、ニトロフエニル、ナフタレニル、ピリジル、２フ
ラニル、２−チエニルまたは１−メチル１Ｈ−ピロール
−２−イルであり、そして該シクロアルキルは炭素数が
３〜６であり、Ｒｌ３はａ）式 （式中Ｒ２は低級アルキル、低級アルケニルまたはフエ
ニルメチルである） のカルボキシレート基、 ｂ）式 （式中Ｒ３は低級アルキルである） のアルカノイル基、または ｃ）式 ＣＨ２−０−Ｒｌ４ （式中Ｒｌ４は水素、低級アルキルまたはフエニルメチ
ルである）のオキシメチル基である、 化合物を製造するにあたり、（ａ）式 の化合物を式Ｌ２Ｙ（式中Ｒはアルキル、シクロアルキ
ルメチル、２−アリールエチル、２アリール−１−メチ
ルエチル、１−（アリールカルボニノリエチル、３−ア
リールプロピル、２−アリール−２−（低級アルキルカ
ルボニルオキシ）エチル、２−アリール−２（低級アル
キルカルボニルオキシ）−１−メチルエチル、４−フエ
ニルシクロヘキシル、２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデ
ン一２−イルまたは低級アルケニルであり、該アリール
はアミノフエニル以外であり、Ｙは反応性工スチルの残
基であり、Ｒ６は低級アルキルまたは低級アルケニルで
ある）の化合物と反応させて式の化合物を生成させるか
、あるいは 】）該化合物（ＸＸＸ）を式 の化合物と反応させて同時に接触水素化によりそれぞれ
式の化合物を生成させるか、あるいは （ｃ）式 ＼１１ノ〜Ａ▼ノｌ」 （式中Ｌ２ａはアルキル、シクロアルメルメチル、アリ
ールエチル、２−アリール−１−メチルエチル、４−フ
エニルシクロアルキル、４−フエニルシクロヘキシル、
２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２−イルまたは低
級アルケニルであり、該アリールはアミノフエニルと異
なり、Ｒｌ５は水素またはアルカリ金属である）の化合
物を適当なエステル化剤と既知の方法で反応させて式の
化合物の化合物を生成させるか、 あるいは ＼ｊき４暴▲１ の化合物と式Ｌ２Ｙ（式中Ｌ２およびＹは上に定義した
とおりである）の化合物と反応させて式を生成させるか
、また上記工程（ｂ）の方法によりフエニルシクロヘキ
シルまたは２，３−ジヒトロー１Ｈ−インデン一２−イ
ルを化合物（ＸＸＸ）へ導入するか、あるいはをメチル
リチウムと適当な溶媒中で反応させの化合物を生成させ
るか、あるいは（ｆ）式 の化合物へ置換基Ｌ２を上記方法（ａ）または（ｂ）に
よつて導入するか、あるいは式ハロ低級アルカンと反応
させて式 （式中ＲｌＯは低級アルキルまたはフエニルメチルであ
る）の化合物を生成させるか、あるいは （ｈ）式 の化合物に置換基Ｌ２を上記方法（ａ）または（ｂ）に
より導入して上記式（７）の化合物を生成させるか、あ
るいは（１）上記式（−ａ−１）の化合物を適当な還元
斉１で還元して上記式Ｄの化合物を生成させることを特
徴とする方法。
１４メチル一〔Ｎ−（１−オキソプロピル）−Ｎフエニ
ルアミノ〕−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジン
カルボキシレートを水素化するメチル４−〔（１−オキ
ソプロピノ（ハ）フエニルアミノ〕−４−ピペリジンカ
ルボキシレ「卜の製法。
１５対応する化合物の１一位置のフエニルメチル保護を
水素で還元するＮ−〔４−メトキシメチル）−４−ピペ
リジニル〕−Ｎ−フエニルプロパンアミドの製法。
１６４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩とヨード
メタンとを反応させるメチル４（フエニルアミノ）−１
−（２−フエニルエチノ（ハ）−４−ピペリジンカルボ
キシレートの製法。
１７３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１（２−フ
エニルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム
塩とヨードメタンとを反応させるメチル３−メチル−４
−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチル）−
４−ピペリジンカルボキシレートの製法。
１８シス３−メチル−４−（フエニルアミノ）−１−（
２−フエニルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸ナト
リウム塩とヨードメタンとを反応させるシスメチル３−
メチル−４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニル
エチル）−４−ピペリジンカルボキシレートの製法。
１９４−（フエニルアミノ）−１−（２−フエニルエチ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸リチウム塩とヨードメ
タンとを反応させる１−〔４−（フエニルアミノ）−１
−（２−フエニルエチノ（ハ）−４−ピペリジル〕エタ
ノンの製法。
２０４−（メトキシメチル）−Ｎ−フエニル一４−ピペ
リジンアミノと２−ブロモエチルベンゼンとを反応させ
る４−（メトキシメチル）−Ｎフエニル一１−（２−フ
エニルエチル）−４ピペリジンアミンの製法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を有するピ
    ペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付加塩または
    立体化学上のその光学異性体から成り、式中Ｚは水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフ
    ルオロメチルであり、Ｌは炭素数３〜１０のアルキル、
    シクロアルキルメチル、２−アリールエチル、２−アリ
    ール−１−メチルエチル、２−アリール−２−ヒドロキ
    シエチル、２−アリール−２−ヒドロキシ−１−メチル
    エチル、１−（アリールカルボニル）エチル、３−アリ
    ールプロピル、２−（アリールアミノ）エチル、２−ア
    リール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ）エチル
    、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ
    ）−１−メチルエチル、２−〔アリール（低級アルキル
    カルボニル）アミノ〕エチル、４−フェニルシクロヘキ
    シル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
    または低級アルケニルであり、該「アリール」はフェニ
    ル、ハロフエニル、低級アルキルフェニル、低級アルコ
    キシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ニト
    ロフェニル、アミノフェニル、ナフタレニル、ピリジニ
    ル、２−フラニル、２−チエニル、または１−メチル−
    １Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｘは水素またはメチ
    ルであり、 Ｒは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
    ルであり、そして、Ｒ＾１はａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は低級アルキル、低級アルケニルまたはフ
    ェニルメチルである）のカルボキシレート基。 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は低級アルキルである） のアルカノイル基、または ｃ）式 −ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＾４ （式中Ｒ＾４は水素、低級アルキル、フェニルメチルま
    たは抵級アルキルカルボニルである）のオキシメチル基
    であり、ただし、 ｉ）該Ｒ＾２がフェニルメチルであるとき、または該Ｒ
    ＾４がフェニルメチルまたは低級アルキルカルボニルで
    あるとき、該Ｌはアルキル、シクロアルキルメチル、２
    −アリールエチル、２−アリール−１−メチルエチル、
    １−（アリールカルボニル）エチル、３−アリールプロ
    ピル、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオ
    キシ）エチル、２−アリール−２−（低級アルキルカル
    ボニルオキシ）−１−メチルエチル、４−フェニルシク
    ロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インデン−２
    −イルまたは低級アルケニルであり、そしてｉｉ）該Ｒ
    ＾４が水素であるとき、Ｌは２−〔アリール（低級アル
    キルカルボニル）アミノ〕エチル以外である、化合物。 ２ Ｎ−４−（メトキシメチル）−１−〔２−（２−チ
    エニル）エチル〕−４−ピペリジニル−Ｎ−フェニルプ
    ロパンアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩から
    なる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ メチル４−〔（１−オキソプロピル）フェニルアミ
    ノ〕−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカ
    ルボキシレートまたは製薬上許容されるその酸付加塩か
    らなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ メチル４−〔（１−オキソプロピル）フェニルアミ
    ノ〕−１−〔２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペ
    リジンカルボキシレートまたはその製薬上許容されるそ
    の酸付加塩からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ５ メチル１−（１−メチル−２−フェニルエチル）−
    ４−〔（１−オキソプロピル）フエニルアミノ〕−４−
    ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容されるそ
    の酸付加塩からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ６ メチル３−メチル−４−〔（１−オキソプロピル）
    フェニルアミノ〕−１−（２−フェニルエチル）−４−
    ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容されるそ
    の酸付加塩からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ７ シス−メチル３−メチル−４−〔（１−オキソプロ
    ピル）フェニルアミノ〕−１−（２−フェニルエチル）
    −４−ピペリジンカルボキシレートまたは製薬上許容さ
    れるその酸付加塩からなる特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ８ メチル４−〔（シクロプロピルカルボニル）フェニ
    ルアミノ〕−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
    ジンカルボキシレートまたは製薬上許容されるその酸付
    加塩からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Ｎ−〔４−アセチル−１−（２−フェニルエチル）
    −４−ピペリジニル〕−Ｎ−フェニルプロパンアミドま
    たは製薬上許容されるその酸付加塩からなる特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １０ Ｎ−〔４−アセチル−１−（２−フェニルエチル
    ）−４−ピペリニジル〕−Ｎ−フェニルシクロプロパン
    カルボキシアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩
    からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ Ｎ−〔４−（メトキシメチル）−１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジニル〕−Ｎ−フェニルプロ
    パンアミドまたは製薬上許容されるその酸付加塩からな
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を有するピ
    ペリジン誘導体、製薬上許容されるその酸付加塩または
    立体化学上のその光学異性体から成り、式中Ｚは水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフ
    ルオロメチルであり、Ｌは炭素数３〜１０のアルキル、
    シクロアルキルメチル、２−アリールエチル、２−アリ
    ール−１−メチルエチル、２−アリール−２−ヒドロキ
    シエチル、２−アリール−２−ヒドロキシ−１−メチル
    −エチル、１−（アリールカルボニル）エチル、３−ア
    リールプロピル、２−（アリールアミノ）エチル、２−
    アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキシ）エチ
    ル、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオキ
    シ）−１−メチルエチル、２−〔アリール−（低級アル
    キルカルボニル）アミノ〕エチル、４−フェニルシクロ
    ヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イ
    ル、または低級アルケニルであり、該「アリール」はフ
    ェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、低級ア
    ルコキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、
    ニトロフェニル、アミノフェニル、ナフタレニル、ピリ
    ジニル、２−フラニル、２−チエニル、または１−メチ
    ル−１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｘは水素または
    メチルであり、 Ｒは低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキ
    ルであり、そして、Ｒ＾１はａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は低級アルキル、低級アルケニルまたはフ
    ェニルメチルである）のカルボキシレート基、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は低級アルキルである） のアルカノイル基、または ｃ）式 −ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＿４ （式中Ｒ＾４は水素、低級アルキル、フェニルメチルま
    たは低級アルキルカルボニルである）のオキシメチル基
    であり、ただし、 ｉ）該Ｒ＾２がフェニルメチルであるとき、または該Ｒ
    ＾４がフェニルメチルまたは低級アルキルカルボニルで
    あるとき、該Ｌはアルキル、シクロアルキルメチル、２
    −アリールエチル、２−アリール−１−メチルエチル、
    １−（アリールカルボニル）エチル、３−アリールプロ
    ピル、２−アリール−２−（低級アルキルカルボニルオ
    キシ）エチル、２−アリール−２−（低級アルキルカル
    ボニルオキシ）−１−メチルエチル、４−フェニルシク
    ロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インデン−２
    −イルまたは低級アルケニルであり、そしてｉｉ）該Ｒ
    ＾４が水素であるとき、Ｌは２−〔アリール（低級アル
    キルカルボニル）アミノ〕エチル以外である、化合物を
    有効成分として含有する鎮痛剤。
JP51026226A 1975-03-14 1976-03-12 ピペリジン誘導体、その酸付加塩および光学異性体 Expired JPS5946217B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55851175A 1975-03-14 1975-03-14
US05/648,685 US3998834A (en) 1975-03-14 1976-01-13 N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS51115478A JPS51115478A (en) 1976-10-12
JPS5946217B2 true JPS5946217B2 (ja) 1984-11-10

Family

ID=27071767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51026226A Expired JPS5946217B2 (ja) 1975-03-14 1976-03-12 ピペリジン誘導体、その酸付加塩および光学異性体

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3998834A (ja)
JP (1) JPS5946217B2 (ja)
AT (1) AT359493B (ja)
AU (1) AU503632B2 (ja)
BG (1) BG28259A3 (ja)
CA (1) CA1080232A (ja)
CH (1) CH629486A5 (ja)
CZ (1) CZ278060B6 (ja)
DE (1) DE2610228A1 (ja)
DK (1) DK148960C (ja)
ES (1) ES446034A1 (ja)
FI (1) FI61481C (ja)
FR (1) FR2303546A1 (ja)
GB (1) GB1538938A (ja)
HU (1) HU172963B (ja)
IE (1) IE42512B1 (ja)
IL (1) IL49204A (ja)
IT (1) IT1057988B (ja)
LU (1) LU74511A1 (ja)
NL (1) NL185279C (ja)
NO (1) NO146162C (ja)
NZ (1) NZ180096A (ja)
PH (1) PH12746A (ja)
PL (1) PL102474B1 (ja)
PT (1) PT64898B (ja)
SE (1) SE426486B (ja)
SU (1) SU1227109A3 (ja)
YU (1) YU39960B (ja)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US4208418A (en) * 1975-09-23 1980-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides
US4225606A (en) * 1975-09-23 1980-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides
FR2389622B1 (ja) * 1977-05-05 1982-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv
US4167574A (en) * 1978-03-13 1979-09-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
FR2608602A1 (fr) * 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US5013742A (en) * 1987-11-02 1991-05-07 Boc, Inc. 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
USRE33495E (en) * 1987-11-02 1990-12-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives
US4957929A (en) * 1987-11-02 1990-09-18 Boc, Inc. 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
US4849521A (en) * 1987-11-02 1989-07-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives
US4921864A (en) * 1987-11-02 1990-05-01 Boc, Inc. 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4791121A (en) * 1987-11-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4801615A (en) * 1987-12-31 1989-01-31 The Boc Group, Inc. 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4791120A (en) * 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
US4939161A (en) * 1989-05-12 1990-07-03 Boc, Inc. Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5039804A (en) * 1989-12-13 1991-08-13 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5126455A (en) * 1989-12-13 1992-06-30 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5214148A (en) * 1990-12-18 1993-05-25 Glaxo Inc. Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides
US5130321A (en) * 1990-12-18 1992-07-14 Glaxo Inc. Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9316863D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5489689A (en) * 1993-09-30 1996-02-06 Mallinckrodt Chemical, Inc. Preparation of piperidine derivatives
US6541021B1 (en) * 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
AU3676000A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 4-hydroxypiperidine derivatives having antiarrhythmic effect
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1246801B1 (en) * 1999-12-06 2006-09-20 Mallinckrodt Inc. Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil
US7074803B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
JPWO2006030931A1 (ja) * 2004-09-14 2008-05-15 日本ケミファ株式会社 Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
JP2008088057A (ja) * 2005-03-23 2008-04-17 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
WO2007061555A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Mallinckrodt Inc. Process for synthesizing remifentanil
EP1984336A2 (en) * 2006-01-24 2008-10-29 Mallinckrodt, Inc. Process for synthesizing remifentanil
EP1867635A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-19 Kern Pharma, S.L. Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation
US20080009782A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-10 Alza Corporation Methods and Devices for Transdermal Electrotransport Delivery of Lofentanil and Carfentanil
WO2008005423A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
CA2670704A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Mallinckrodt Inc. New process for remifentanil synthesis
US20100056574A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-04 Mallinckrodt Inc. Crystalline Forms of Sufentanil
WO2010053944A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making piperidine derivatives
US8946433B2 (en) 2010-09-17 2015-02-03 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of sufentanil base and related compounds
EP2455377B1 (de) 2010-11-11 2014-07-09 hameln rds gmbh Synthese von Fentanyl Analoga
WO2012075337A2 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Spinal Modulation, Inc. Directed delivery of agents to neural anatomy
CA2909620A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 President And Fellows Of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP3302473B1 (en) 2015-05-27 2020-07-08 SpecGx LLC Preparation of sufentanil citrate and sufentanil base
CN106854203B (zh) * 2015-12-08 2020-12-01 江苏恩华药业股份有限公司 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法
SI3199523T1 (sl) 2016-01-29 2018-12-31 Bioka S.R.O. Nov postopek za pridobivanje n-fenil-n-(4-piperinidil)amidnih derivatov kot sta remifentanil in karfentanil
CN108503579B (zh) * 2018-03-28 2021-03-26 南京医科大学 芬太尼类似物及其应用
CN113214139B (zh) * 2020-02-03 2022-03-04 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用
US11708366B2 (en) 2020-08-14 2023-07-25 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
CN114262320A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds
NL135583C (ja) * 1961-10-10

Also Published As

Publication number Publication date
FR2303546B1 (ja) 1980-11-28
IT1057988B (it) 1982-03-30
DK148960C (da) 1986-06-23
NO146162B (no) 1982-05-03
IE42512B1 (en) 1980-08-27
NO760591L (ja) 1976-09-15
PT64898A (en) 1976-04-01
FI760646A (ja) 1976-09-15
GB1538938A (en) 1979-01-24
FR2303546A1 (fr) 1976-10-08
DK148960B (da) 1985-12-02
PL102474B1 (pl) 1979-03-31
HU172963B (hu) 1979-01-28
YU65276A (en) 1982-08-31
CZ163276A3 (en) 1993-03-17
DK110376A (da) 1976-09-15
AU503632B2 (en) 1979-09-13
FI61481C (fi) 1982-08-10
DE2610228C2 (ja) 1990-04-05
FI61481B (fi) 1982-04-30
YU39960B (en) 1985-06-30
IE42512L (en) 1976-09-14
IL49204A (en) 1979-11-30
ATA184676A (de) 1980-04-15
CH629486A5 (de) 1982-04-30
NO146162C (no) 1982-08-11
ES446034A1 (es) 1977-10-16
PH12746A (en) 1979-08-09
NL185279B (nl) 1989-10-02
NL185279C (nl) 1990-03-01
SE426486B (sv) 1983-01-24
NL7602612A (nl) 1976-09-16
SU1227109A3 (ru) 1986-04-23
PT64898B (en) 1977-08-18
NZ180096A (en) 1978-06-02
CZ278060B6 (en) 1993-08-11
SE7602740L (sv) 1976-09-15
AT359493B (de) 1980-11-10
US3998834A (en) 1976-12-21
IL49204A0 (en) 1976-05-31
CA1080232A (en) 1980-06-24
DE2610228A1 (de) 1976-09-30
AU1200676A (en) 1977-09-22
JPS51115478A (en) 1976-10-12
BG28259A3 (en) 1980-03-25
LU74511A1 (ja) 1976-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5946217B2 (ja) ピペリジン誘導体、その酸付加塩および光学異性体
US4126689A (en) N-aryl-n-(1-alkyl-4-piperidinyl)-arylacetamides
JP3073238B2 (ja) １−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体
US4179569A (en) N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
JP2000502690A (ja) タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体
JPH0759578B2 (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
US4369184A (en) 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
CA2468529C (en) 4-(2-furoyl) aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same
US20050148583A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
JP5379000B2 (ja) ウロテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト
HU182941B (en) Process for preparing new n-oxacyclyl-alkyl-piperidines further pharmaceutical compositions containing these compounds
US4197304A (en) N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
SU747424A3 (ru) Способ получени -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей
US4196210A (en) N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4151286A (en) N-aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
JP2008088057A (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
KR840002022B1 (ko) 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체의 제조방법
GB1598872A (en) N-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amides
US4225606A (en) N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides
KR19980702304A (ko) 장운동 촉진성 옥사디아졸
WO2006041635A2 (en) Arylthiobenzylpiperidine derivatives
US4197303A (en) N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides