CZ278060B6 - N-(4-piperidinyl)-n-phenyl amides and carbamates - Google Patents

N-(4-piperidinyl)-n-phenyl amides and carbamates Download PDF

Info

Publication number
CZ278060B6
CZ278060B6 CS761632A CS163276A CZ278060B6 CZ 278060 B6 CZ278060 B6 CZ 278060B6 CS 761632 A CS761632 A CS 761632A CS 163276 A CS163276 A CS 163276A CZ 278060 B6 CZ278060 B6 CZ 278060B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
group
alkyl
aryl
parts
Prior art date
Application number
CS761632A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Daele Georges Henri Paul Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CZ163276A3 publication Critical patent/CZ163276A3/cs
Publication of CZ278060B6 publication Critical patent/CZ278060B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká nových N-/4-piperidinyl/-N-fenylamidů . a -karbamátů.
Některé N-/4-piperidinyl/-N-fenylamidy a -karbamáty s analgetickou aktivitou jsou známy. Kromě jiných rozdílů, sloučeniny podle vynálezu se odlišují od dříve známých sloučenin povahou substituentu R1 v poloze 4 piperidinového kruhu.
Podrobnější informace lze získat v následujících pramenech: pat. spis USA č. 3164600; Riley se sp.: J. Pharm. Sci.62, 983 (1973); a belgický pat. spis č. 818989.
Vynález se týká nových chemických sloučenin, zejména N-/4-piperidinyl/-N-fenylamidů a -karbamátů obecného vzorce I
/1/
a jejich fyziologicky neškodných adičních solí, kde
Z znamená atom vodíku, halogen, C1_4alkylovou, C1_4alkoxylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
L znamená C3_10alkylovou skupinu, C3_6cykloalkylmethylovou, 2-arylethylovou, 2-aryl-l-methylovou skupinu,
1- /arylkarbonyl/ethylovou, 3-arylpropylovou,
2- /arylamino/ethylovou, 2-aryl-2-/C1_6alkylkarbonyloxy/ethylovou skupinu, 4-fenylcyklohexylovou, 2,3-dihydro-lH-inden-2-yolovou nebo nebo c3_6alkenylovou skupinu, přičemž výraz aryl znamená fenylovou, halogenfenylovou skupinu, kde halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, /C1_6alkyl/fenylovou, /Ci-6alkyloxy/fenylovou, /C-j__6alkyloxy/fenylovou, /trifluormethyl/fenylovou, nitrofenylovou, aminofenylovou, naftylovou, pyridylovou, 2-furylovou, 2-thienylevou nebo l-methyl-lH-pyrrol-2-ylovou skupinu,
X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R znamená C-]__6alkylovou, C^^alkoxylovou nebo C3_6cykloalkylovou skupinu a
R1 znamená
a) karboxylátovou skupinu obecného vzorce
II -c. - 0 - R2 kde R2 znamená C-^.galkylovou, C3_6alkenylovou nebo fenylmethylovu skupinu,
b) alkanoylovou skupinu obecného vzorce
-C - R3 , o >
ve kterem R znamena C1-6alkylovou skupinu nebo
c) oxymethylovou skupinu obecného vzorce
-CH2 - 0 - R4 ve kterém R4 znamená atom vodíku, C1_6alkylovou nebo fenylmethylovou skupinu, přičemž v případě, že R2 znamená fenylmethylovou skupinu nebo R4 znamená fenylmethylovou skupinu, potom L znamená C3_10alkylovou, C3_6cykloalkylmethylovou, 2-arylethylovou, 2-aryl-l-methylethylovou, l-/arylkarbony1/ethylovu, 3-arylpropylovou, 2-aryl-2-/C1_6alkylkarbonyloxy/ethylovou, 4-fenylcyklohexylovou, 2,3-dihydro-lH—inden-2-ylovou nebo C3_6alkenylovou skupinu, přičemž aryl má shora uvedený význam, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami nebo jejich stereochemických optických isomerních forem.
Jak je používáno v předchozích definicích, název C3_10alkylová skupina znamená přímé nebo větvené řetězce uhlovodíkových radikálů se 3 až 1Ό atomy uhlíku, například propylovou, 1-methylethylovou, butylovou, 1-methylpropylovou, 2-methylpropylovou, pentylovou, hexylovou, oktylovou a decylovou skupinu a podobně; název C1-4alkylová skupina se týká uhlovodíků s přímým nebo rozvětvených řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylové, ethylové, propylové, 1-methylethylové, butylové, 1-methylpropylové skupiny a podobně; výraz C3_6alkenylová skupina se týká alkenylového radikálu se až 6 atomy uhlíku, například 2-propen-l-ylové, 2-buten-l-ylové, l-methyl-2-propen-l-ylové, 2-penten-l-ylové skupiny a podobně; výraz C3_6cykloalkylová skupina se týká cyklopropylové, cyklóbutylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I mohou být představeny obecným vzorcem I-a
X
Z kde
R, X a Z
mají shora uvedený význam, znamená C3_10alkylovou, C3_6cykloalkylmethylovou
2-arylethyl.ovu, 2-aryl-l-methylethylovou, l-/arylkarbonyl/ethylovou, 3-arylpropylovou, 2-/arylamino/~ -ethylovou, 2-aryl-2-/C1_6alkyl/karbonyloxyethylovou, 4-fenylcyklohexylovou, 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou nebo C3_galkenylovou skupinu, přičemž ”aryl má shora uvedený význam a znamená
a) skupinu obecného vzorce
-C - 0 -R6 ve kterém R6 znamená C1-6alkylovou nebo C3_6alkenylovou skupinu,
b) skupinu obecného vzorce
-C - R3 ve kterém R3 má shora uvedený význam a
c) skupinu obecného vzorce
-CH2 - 0 ~R7 ve kterém R7 znamená atom vodíku nebo C^.galkylovou skupinu a /11/ mohou být připraveny reakci sloučenin obecného vzorce II ve kterém
X, R5, R, Z
mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
.(III) ve kterém
Lg má význam uvedený pro L1 a
Y znamená reaktivní zbytek esteru, například halogen, jako chlor, brom nebo jod, nebo jiný reaktivní esterový zbytek, například methansulfonylovou skupinu (mesyl), 4-methylbenzensulfonylovou skupinu (tosyl) a podobně.
V případě, že Lq znamená 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu, je výhodné použít methansulfonát nebo 4-methylbenzensulfonát.
L1Y a
/IIZ /111/
Kondenzační reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle jako například v aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu, xylenu a podobně; nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, 1-butanolu a podobně; ketonu, například ve 4-methyl-2-pentanonu a podobně; etheru, například 1,4-dioxanu, 1,1'-oxybisethanu a podobně; Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF); nitrobenzenu a podobně.
Přidání vhodné zásady, jako například uhličitanu
- alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu, nebo organické zásady, například N,N-diethylenaminu nebo N-/l-methylethyl/-2-propanaminu, může být využito k neutralizaci kyseliny, která se uvolňuje během reakce. Za některých okolností je vhodné přidání jodidové soli, s výhodou jodidu alkalického kovu. Aby se zvýšila reakční rychlost, může být použito poněkud zvýšené teploty.
Meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit obecně acylací příslušného piperidinového derivátu obecného vzorce VII
kde
R5, X
mají uvedený význam a /VII/ je příslušná chránící skupina, například benzylová, fenylmethoxykarbonylová, vhodným acylačním činidlem s cílem zavedení RCO-acylového zbytku a z takto získané sloučeniny se odstraní chránící skupina známým způsobem, například katalytickou hydrogenací za použití paladia na uhlí jako katalyzátoru.
Reaktivní estery sloučenin obecného vzorce III jsou obecně známé a lze je připravit známými postupy popsanými v literatuře.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být převáděny ve fysiologicky neškodné adiční soli reakcí s příslušnou kyselinou, například anorganickou kyselinou, jako halogenvodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou a podobně a sírovou kyselinou, dusičnou, fosforečnou a podobně nebo organickou kyselinou jako kyselinou octovou, propionovou, mléčnou, alfa-hydroxypropionovou, acetoctovou, glutarovou, adipovou, (Z)-2-butendikyselinou, (E)-2-butendikyselinou, 2-hydroxybutan-dikyselinou, vinnou kyselinou, citrónovou, benzoovou, 3-fenyl-2-propen-kyselinou, alfa-hydroxybenzenoctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensul-fonovou, cyklehexansulfamovou, alfa-hydroxybenzovc\; 4-amino-2-hydroxybenzoovou a podobnými kyselinami. Opačně forma soli může být převedena působením zásady ve formu volné báze.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mají jeden nebo více asymetrických uhlíků ve své struktuře a v důsledku toho mohou existovat ve formě různých stereochemicky opticky aktivních isomerních formách nebo ve směsích takových forem například racemátů.
Značí-li X ve sloučenině obecného vzorce I methylovou skupinu, v piperidinovém kruhu jsou dva asymetrické uhlíky, zatímco další asymetrické uhlíky mohou být přítomny také v L-substituentu, značí-li L-substituent, 2-aryl-L-methylethylovou, 2-aryl-2-hydroxyethylovou nebo 2-'aryl-2-hydroxy-l-methylethylovou skupinu.
Stereochemické opticky aktivní isomerní formy a směsi takových forem lze získat odděleně aplikací postupů štěpení, známých těm, kteří pracují v oboru, například selektivní krystalizací, tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami a. protiproudovým roztřepáním.
Například, značí-li X methylovou skupinu, relativní poloha uvedené methylové skupiny a substituentů v poloze 4 piperidinového kruhu s ohledem na rovinu piperidinového kruhu může být cis nebo trans, podle pravidel názvosloví popsaného v Naming.and Indexing of Chemical Substances for C.A. během devátého kolektivního období (1972 až 1976) str. 861.
Sloučeniny obecného vzorce I s cis nebo trans konfigurací,, v podstatě v čisté formě mohou být získány například použitím vhodných cis nebo transizomerů příslušných prekursorů jako výchozích látek jejich přípravy. Je-li například meziprodukt obecného vzorce XXII, v němž X znamená methylovou skupinu podroben selektivní krystalizací, snadno se získají oddělené cis a trans-izomery a takto získané čisté formy se použijí výhodně v další synthese sloučenin obecného vzorce I, s příslušnou konfigurací.
V podstatě čisté formy cis·a trans-izomerů sloučenin obecného vzorce I, v podstatě prosté jiných izomerů lze získat popřípadě dělením směsi takových forem pomocí protiproudového roztřepání.
Cis- a trans-formy lze štěpit dále v jejich optické enantiometry, každý v podstatě prostý párové znečištěniny, použitím známých postupů, například tvorbou solí s optickými izomery 2-/(4-methylfenyl)sulfonylamino/pentan-dikyseliny. Všechny shora uvedené izomerni formy sloučenin obecného vzorce I patří do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky neškodné adiční soli jsou vysoce účinnými analgetiky, například u pokusných zvířat.
V následující tabulce jsou vedeny hodnoty ED50 získané v testu na krýsách, který je popsán v Arzneimittelforschung 13, 502 (1936) a 21, 862 (1971) po intravenosní (i.v.) aplikaci. Uvedeného testu se používá obvykle k průkazu analgetické aktivity.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnuté v následující tabulce neomezují vynález, jsou pouze příkladem význačných analgetických vlastností všech sloučenin v rozsahu vynálezu.
7’
X
A X
ι tn o in \
Q
M £
0) N xd A
A
Φ
C r-1 ω
1—1
X
co co
*5f 00 o o
CO cn o a o o 00 o o
CO o o r-1 o o o o o o
K «. *» ·» K K s K
O o o o o. o o o o o
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
x.
a a a a a a a a a a
o o o o o o o o o o *
o o o o o o o o o o
o o u o u u u u o o
'-x.
Mm m *-r* i—· i—» hm *τ* Μ t-r* í±4 {X, WM hM PM X. hU x ® a a a a a a a
uo uo ID uo cn cn LD Lf) m to
a a a a a a a a a a
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
u O O O O O U O u O
cn cn cn cn cn cn cn cn cn co
a a a a ’ a a a a a a
o u o o u o o o o u
o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o
o u o o o o o o u o
γarcn a Ocn
I<J
3-H a σι O
CN
r-I ι—I a a
ID Ό u u ΰ fi
CN a o
I
CN
ID Γ- U rH r4 |
5 ·Η Γ-
το C0 ο 00 ο <Ό Ο C0 ο ο ο ιη rH LD Ο ΟΜ Ο 00 ο t—1 ο.
ο ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο ο ο
Ο 44 ·» •fc *. *. *> *. *. «. *. *»
ΙΓ> 5 tP ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο
φ
N Μΰ Λ
0'
Λ
Φ β ι-1 -3 tn
Ο οι
X
CM
CM CM CN ΟΜ CM ΟΜ <Ν CM CM <Ν
'ν.
Μ: X' χ. χ X X X X X X
Ο ο ο. ο . Γ—ί ο ο ο ο ο ο
ο ο ο ο υ ο ο ο ο ο ο
ο υ ο ο χ; υ ο υ υ ο υ
'•'χ
χ χ χ? χ.
Η-4 hH ΚΗ ΗΗ Η-»
Ι-Η Ι-Μ hM Ι-Μ Η-4
X X χ. X X: X X X χ. X X
ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη m ιη ιη
X X X X X X X X X X X
0Μ ΓΜ CM CM CM CM CM CM CM <Ν CM
υ υ υ Ο υ υ Ο υ Ο U » Ο
Μ <*) <Ό σι Μ C0 <η η <η η
X X X X X X X X X X X
ο ο ο υ ο υ ο υ υ υ Ο
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
ο υ ο υ ο ο ο ο ο υ ο
>1 +J
O β T5
O >
-H
I tn o Λί 1£L^. Q cn M g
CM o o
*. o <o
m o CO T-H co tn m
cn o o CM O O o co CM r—1 tr> o
o o o O O O o o O o o o
*· *» *» · *» ·». K »» *» *.
o o o o o o o o o o o o
Φ
N Μβ Λ
O Λ
Φ β
I—I -α cn cn X U i — X
CM CM CM o CM CM
*·>.. .
X X X X X X
O o o o o o
o .o o 1 o o
o o o cn o o
X ''s.
u o CM
o X
CM X CM CM CM CM
'x.
r-H rH X X
o o o
X rH o o
O o o
X x
CM CM CM
X X X rH
o o o O
o o o X
u o o
X. X X X X ·. x. X X X X X X
Li
Li Φ
Φ g
g 0
0 cn
cn •H
cn •rl en 1
X l X cn
X- X X O cn o β X X X X X X X
•cl <0
0 Li
-L>
r-H íX
>· μ
o c τί > o
Λ ·η i
O 44
ID
Q Cn a ε
ID LD ID Γ'
O rH Dl O O co 00
O o O O O o o
»·, % •
o o o O o o o
LD ~ ID
LD co Dl Dl co
O rH o rH rH o
o . o o o o o o
o o o o. o o o rH
K K s-
o o o o o o o o
<D N
A
O A
Φ C
Dl Dl X Dl X Dl X Dl X Dl X Dl X Dl X Dl X
~s X’
tH rH o r—1 rH o r4 o o o o o o o iH
□ o o o o o u o o o o o o o u
X X u χ· K u X o υ CJ υ u o - o X
'X.,
<3 cn
KHH »T<- HH Μ Μ Μ Μ Μ Η-»
3-< hH HM hH 34 43 Ή A 34 x x x x: x
WM ΗΜ Μ
3h 34 43
X X X X X X x
LD LD LD ID LD
X X X X X.
Dl Dl Dl Dl Dl
u o u. O O
o o o o o
o o o o o
u o u o υ
ΓX co O
c: c CD CD CD
1 1 X X X
o o o o u
o o o o o
o u u o o
σ>
X
ID iD <* LD CD
X ►τ’ HH o X X
Dl Dl tí Dl o
U O 1 o 1
O o o o o
o o u o 1 Dl
X o
A >1 +j o
s Ί5 >
O Λ -rl tn o Λ4 tn \ Q tn M· S (D
N XÚ Λ
O Λ
0) CS r—I cn tsi r*H ctí
o co o Ol Ol tn
m o rH o o o Ol
o o o o o o o
co co
o tn o m
o o Ol o o wá
o o o o o o o
·»
o o o o o o
O oi
as Ol Ol Ol Ol
CN Ol Ol Ol Ol Ol 0)
(D 33 33 as N 33
r-4 «: 3S 3S 33 33 N O O o XU O
O O o O o xtí o O o Λ O
r-l O O o o o Λ ω o o U
o O O o u u O -
as. X
Ssasasasasas asas. as as as as
Ol
M
OO U.
as «
33 K 33: K 5S K as as 53 X as as X as
tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn m
K as 33 53 as as as as as as SC » as as
Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol
O O O O U O O U O U O O O O
cn co cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn
as as O as as as as as as as as as as as
u υ as u u o o u u o o u o u
I I I I I I I I I I I I I I oooooooooooooo
I I I I I I I I I I I I I I
Ol Ol OJ Ol Ol CN Ol Ol CN Ol Ol Ol Ol OJ
as K as as as as as as as as as as as as
o O o u o o o u o u o o u o
-CH/OH/—CH/CH-/ CHo-O-CH_ C„Hc Η H báze 0,00125
CZ. 278060 B6
Q tr> a Λ4 <D
N xtí A
O A
Φ tí <3 ω
X!
id
tM CM CM ID
o CO . O O co in o
o O O O o CM CM
*. *» K ·». K
o o o o o o o
in
rd CM ID CM
o O O CM «3· o
o o O O O O o o
*» *». K. *» % *»
o o o o o o o o
CM CM CM CM CM CM CM CM
X: X X X X X X H X
O Φ o o o o o o O o
i—l' O rd r-í N <—i* rd o o o o o o X o
O u. o O Ίΰ u u o o o o o u o
x. x X A X. X. x. \ CM 'x.
co co
co X X CO
a o o X
a I o I o I o I u 1
X X· x X' X X X X 1 1 ΓΌ 1 n 1 ^c X X .
ah-4 K-t Μ' Μ Μ Μ Μ Μ M kM MM >£r· ΜΗ HH hM hM Η-» x x. a
x. x
>r +> 0’ tí. Ό
O XJ
I o
tr>
Q M o•r4 &
in
CM o ιΉ CM CM
O o o O O O
« »> K
o o o O o o
o N’ OÍ 43.
O
43.
Φ
A
CS:
CM
a
o O 0) Φ
N O N N
Mtí O MTj
43 X! X
CN
a o o u CM Φ CD
'x. N N
rH νβ Oj
r-4 X XI
a. a a a
CO a o 1
a a
a a a a a. a a
tn ir> m in m in in
a a a a a a a
CM CM CM CM CM CM CM
O O u O O O O
co CO co CO co co
a a a a a a co
o u o u o o a
o o o o o o o
CM CM CM CM CM CM o
a a a a a a o
u u o u u o 1
-CH„-CH„ -C0CHo C„Hr H 4-F báze 0,00125
1.4
Následující příklady rozsah vynálezu pouze ilustrují, nikoliv však omezují.
Není-li uvedeno jinak, jsou všechny zde uváděné díly díly hmot.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 6 dílů 2-bromethylbenzenu, 8,7 dílů methylesteru kyseliny 4-N-/l-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, 5,4 dílů N,N™diethylaminu a 96 dílů*N,N-dimethylacetamidu se míchá po dobu 3 hodin při 70 až 80°C. Reakční směs se nalije do 400 dílů vody a produkt se extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Extrakt se promyje dvakrát vodou, suší se, filtruje a odpaří se. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 5 % methanolu. Čisté frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří. Olejovitý zbytek se převedene na citrát ve 2-propanolu. Vyloučená sůl se zfiltruje a krystylizuje ze 2-propanolu a tak se získá citrát methylesteru kyseliny 4-/N“/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-fenylethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 152,2 ’C.
Příklad 2
Obdobně postupu příkladu 46, použije-li se ekvivalentní množství odpovídající výchozí sloučeniny, se připraví následující sloučeniny jako oxaláty po převedení volné báze reakcí s kyselinou oxalovou.
Oxalát propylésteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-fenylethyl/-4-piperidin— karboxylové, teplota tání 215,7 °C, oxalát hemihydrátu ethylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-fenylethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 197,1 °C, oxalát methylesteru kyseliny 4/N“/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-/fenylamino/ethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 189,1 °C, hemihydrát oxalátu methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/-fenylpropyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 156,9 ’C a oxalát methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-fenylethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 189,5 °C.
Příklad 3
Směs 3,5 dílu l-chlor-4-/2-chlorethyl/benzenu, 4,4 dílů methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, 2,1 dílu N,N-diethylaminu a 63 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá na teplotu 70 až 80 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se toluen. Filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje postupně vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, suší se, filtruje a odpaří se. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu chloroformem a 10 % methanolu. čisté frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se převede na oxalát v acetonu a tak se získá oxalát methylesteru l-/2-/4-chlorfenyl/ethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 200,5 °c.
Příklad 4Obdobně postupu v příkladu 48, použije-li se ekvivalentní množství příslušně substituovaného /2-chlorethyl/-benzenu místo l-chlor-4-/2-chlorethyl/benzenu tam použitého, se připraví následující sloučeniny po převedení na kyselé adiční soli s příslušnou kyselinou:
oxalát methylesteru kyseliny l-/2-/3-methoxyfenyl/ethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 169,8 ’C, oxalát methylesterukyseliny l-/2-/2-methoxýfenyl/ethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 179,2 “C, oxalát methylesteru kyseliny
4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-/3-/trifluormethyl/fenyl/ ethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 177,6 °C, oxalát methylesteru kyseliny l-/2-/2-methylfenyl/ethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamido/-4-piperidinkarboxylové kyseliny, teplota tání 202,9 C oxalát methylesteru kyseliny l-/2-/3-methylfenyl/ethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 184,9 °C, oxalát methylesteru kyseliny l-/2-/4-methoxyfenyl/-ethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 189,2 ’C a hydrochlorid methylesteru kyseliny l-/2-/4-methylfenyl/-ethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 202,4 eC.
Příklad 5
Směs 3,06 dílů propyljodidu, 4,4 dílů methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, 0,2 dílů jodidu draselného, 1,75 dílů N,N-diethylaminu a 6 dílů toluenu se míchá a vaří podzpětným chladičem po dobu tří hodin. Přidá se další 1 díl n-propyljodidu a v míchání a varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 3 hodin 40 minut. Reakční směs se ochladí a sraženina se odfiltruje. Filtrát se promyje vodou, suší, filtruje a odpaří se. Olejovitý zbytek se rozpustí v 1,1'-oxybisethanu. Roztok se filtruje a filtrát se odpaří. Olejovitý odparek se převede v oxalát v acetonu. Sůl se zflitruje a suší. Tak se získá oxalát methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-propyl-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 171,2 °C.
Příklad 6
Směs 3,6 dílů 1-bromhexanu, 5,8 dílů methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové,3,5 dílů N,N-diethylaminu, 0,1 dílu jodidu draselného a 45 dílů bezvodého benzenu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí, promyje dvakrát 50 díly vody, suší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 5 % methanolu. Čisté frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se rozpustí v 70 dílech 2,2’-oxybispropanu. Roztok se míchá s aktivním uhlím. Zfiltruje se a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se převede na oxalát ve 4-methyl-2-pentanonu. Vyloučená sůl se zfiltruje a suší a tak se získá oxalát methylesteru kyseliny l-hexyl-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 263,9 ’C.
Příklad 7
Obdobně postupu z příkladu 6, použije-li se ekvivalentní množství příslušného brom-nižšího alkanu místo 1-bromhexanu, připraví se následující sloučeniny reakcí v uvedeném rozpouštědle:
v suchém benzenu jako rozpouštědle se připraví: oxalát methylesteru kyseliny
4-/N-/l-oxopropyl/-N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-pentyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 181,8 °C, oxalát methylesteru kyseliny l-butyl-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 186,7 °C a oxalát methylesteru kyseliny l-/l-methylethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota táni 163,2 “C.
V toluenu jako rozpouštědle se připraví: oxalát methylesteru kyseliny l-oktyl-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 143,7 °C a oxalát methylesteru kyseliny l-heptyl-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 149,1 °C.
Příklad 8
Směs 4,5 dílů brommethylcyklopropynu, 4,8 dílů methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, 5 dílů uhličitanu sodného, 0,3 dílů jodidu draselného^ dílů toluenu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí a zfiltruje. Filtrát se promyje vodou, suší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu chloroformem a 10 % methanolu. Čisté frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se převede na oxalát v acetonu. Vyloučená sůl se zfiltruje a suší. Získá se tak oxalát methyleseru kyseliny l-cyklopropylmethyl-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidin-karbcxylové, teplota tání 171,4 ’C.
Příklad 9 *
K míchané a pod zpětným chladičem vařené směsi dílů 4-N-/N-acetylanilino/-4-/ethoxykarbonyl/-piperidinu, 1,6 dílů uhličitanu sodného a několika krystalů jodidu draselného ve 160 dílech 4-methyl-2-pentanonu se přikape roztok 2,1 dílů l-chlor-2-fenylethanu a v 16 dílech 4-methyl-2-pentanonu. . Po přidání se vše míchá a vaří pod zpětným chladičem 72 hodin. Po ochlazení se přidá 100 dílů vody. Organická vrstva se oddělí, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří se. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 20 dílech 2-propanolu. Tento roztok se přidá ke vroucímu roztoku 0,9 dílů kyseliny oxalové ve formě dihydrátu ve 20 dílech 2-propanolu a povaří se dohromady pět minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se získá oxalát 4-N-/N-acetylanilino/-4-/ethoxykarbonyl/-l-/2-fenylethyl/-piperidinu, teplota tání 198 až 199 °C.
Příklad 10
Směs 2,06 dílů 3-brom-l-propenu, 4,6 dílů ethylesteru kyseliny 4-//l-oxopropyl/fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, 2,4 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 80 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší, filtruje a odpaří se. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 5 % methanolu. Čisté frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří. Olejovitý zbytek se převede na oxalát ve 2-propanolu. Vyloučená sůl se zfiltruje a krystaluje se z 8 dílů 2-propanolu. Vyloučený produkt se zfiltruje a suší se, získá se tak 3,8 dílů oxalátu ethylesteru kyseliny 4-//l-oxopropyl/fenylamino/-l-/2-propenyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 152,9 ’C.
Příklad 11
Směs 3,54 dílů a -methylfenethylalkoholu, methansulfonátu, 4,6 dílů ehtylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, 3,97 dílů uhličitanu sodného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se ochladí a zfiltruje. Filtrát se promyje dvakrát 200 díly vody, suší se, zfiltruje a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatgorafií na silikagelu směsí chloroformu a 5 % methanolu. První frakce se spojí a rozpouštcůlo se odpaří. Zbytek se převede na oxalát ve 2-propanolu. Vše se odpaří a zbývající sůl se krystaluje z 80 dílů 4-methyl-2-pentanonu. Vyloučený produkt se zfiltruje a suší ve vakuu při 120 °C a tak se získá oxalát ethylesteru kyseliny l-/l-methyl-2-fenylethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidikarboxylové, teplota tání 201,8 °C.
Příklad 12
Obdobně postupu z příkladu 11, použije-li se příslušných výchozích sloučenin, se připraví následující sloučeniny: hydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl-N-fenylamino/-l-/2-/2-thienyl/ehtyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 210,3 °C, oxalát methylesteru kyseliny l-/l-methyl-2-fenylethyl/-4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 197 °C, oxalát methylesteru kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-/2-thienyl/ethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 201,6 'C a oxalát propylesteru kyseliny 4-/N-l-oxopropyl/-N-fenylamino/-l-/2-/2-thienyl/ethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 230,2 °C.
Příklad 13
K míchané směsi 5,5 dílů N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, 1,33 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 45 dílů benzenu se přidá.3 díly 1-brombutanu. Vše se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, suší, filtruje a odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 10 % methanolu. Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědla se odpaří, olejovitý zbytek se převede na hydrochlorid v 1,1'-oxybispropanu a 2-propanolu. Vyloučená sůl se zfiltruje a suší, získá se tak hemihydrát hydrochlorid N-/l-butyl-4-/methoxymethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 150,9 °C.
Příklad 14
Obdobně postupu z příkladu 1, použije-li se ekvivalentních množství výchozích sloučenin a při použití uvedeného rozpouštědla se připraví následující sloučeniny jako volné báze nebo jako adiční soli, s kyselinami po reakci s příslušnou kyselinou.
V toluenu jako rozpouštědle se připraví: oxalát N-/4-methoxymethyl-l-oktyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota tání 162,5 ’C, oxalát N-/l-heptyl-4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota tání 168,1 °C, J oxalát
N-/l-hexy1-4-methoxymethy1-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota 177,6 ’C, oxalát N-/4-methoxymethyl-l-pentyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota tání 173 “C a / CZ 278060 B6 oxalát N-/l-cyklopřopylmethyl-4-methoxymethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 155,2 °C.
Ve 4-methyl-2-pentanonu jako rozpouštědlu se připraví: N-/4-methoxymethyl-l-/2-fenylethyl/-4-piperidinyl/-N-fenyl-propanamid, teplota tání 85 ’C,
N-/4-ethoxymethyl-l-/2-fenylethyl/-4-piperidinyl/-N-fenyl-propanamid, teplota tání 82,9 °C, oxalát N-/4-methoxymethyl-l-/-fenylpropyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota tání 203,7 °C, hydrochlorid N-fenyl-N-/l-/2-fenylethyl/-4-propoxymethyl-4-piperidinyl/-propanamidu, teplota tání 172,9 °C a hydrochlorid N-/4-methoxymethyl-l-/2-propenyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota táni 209,4 ’C.
V benzenu jako rozpouštědle se připraví: hydrochlorid N-/4-methoxymethyl-l-/l-methylethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 249,2 ’C.
Příklad 15
Směs 11 dílů N-/2-bromethyl/benzenaminu-hydrobromidu, 8,3 dílů N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, 9,1 dílu N,N-diethylethanaminu a 54 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá dvě hodiny na teplotu 70 až 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, suší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se čistí dvakrát sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 6 % methanolu. Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědla se odpaří. Plejovitý zbytek se převede na hydrochlorid v 1,1'-oxybisethanu a 2-propanolu. Sůl se zfiltruje a krystaluje z 2-propanolu. Produkt se zfiltruje a suší, získá se tak 5,3 dílu N-/4-/methoxymethyl/-l-/2-/fenylamino/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropan-amid-dihydrochloridu, teplota tání 192,4 C.
Příklad 16
Obdobně postupu z příkladu 15, použije-li se ekvivalentních množství výchozích sloučenin, získají se následující sloučeniny obecného vzorce I jako volné báze nebo jako adiční soli 3 kyselinami po reakci s příslušnými kyselinami:
N-/4-/methoxymethyl/-l-/2-/4-nitrofenyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota tání 98,7 °C,
N-/4-/methoxymethyl/-l-/2-/2-pyridinyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota tání 93,9 °C, oxalát methylesteru kyseliny 4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/2-fenylethyl/-4-piperidinkarboxylové, teplota tání 206,8 C a oxalát ethyl-/4-/methoxymethyl/-l-/2-fenylethyl/-4-piperidinyl/-fenylkarbamátu, teplota tání 190,7 °C.
Příklad 17
K míchané směsi 5,5 dílu N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, 1,33 dílů uhličitanu sodného a 45 dílů benzenu se přidá 3,7 dílu 1-jodpropanu a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 14 hodin, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se vodou, suší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 10 % methanolu jako rozpouštědel. Čisté frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří. Olejovitý zbytek se převede na hydrochlorid v 1,1 *-oxybisethanu a 2-propanolu. Vyloučená sůl se zfiltruje a krystaluje ze 4-methyl-2-pentanonu. Produkt se zfiltruje a suší, tak se získá
N-/4-methoxymethy1-1-propy1-4-piperidiny1/-N-fenylpropanamid, teplota tání 224,5 °C.
Příklad 18
Směs 3,7 dílů l-/2-chlorethyl/-4-methoxybenzenu, 5,5 dílů N-/4-/methoxymethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, 0,1 dílu jodidu draselného, 2,52 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 45 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá 24 hodin při 70 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vody. Produkt se extrahuje benzenem, extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a odpaří se. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 3 % methanolu. Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědla se odpaří. Olejovitý zbytek se převede na oxalát ve 2-propanolu. Vyloučená sůl se zfiltruje a suší ve vakuu, získá se tak oxalát N-/4-methoxymethyl-l-/2-/4-methoxyfenyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 185,3 °C.
Příklad 19
Obdobně postupu z příkladu 18, použije-li se ekvivalentní množství výchozí látky, získají se následující sloučeniny: oxalát N-/l-/2-/4-fluorfenyl/ethyl/-4-/methoxymethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 187,4 ’C a oxalát N-/4-methoxymethyl-l-/2-/4-methylfenyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 189,9 ’C.
Příklad 20
Směs 13 dílů N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, 26,5 dílu uhličitanu sodného a 280 dílů 4-methyl-2-pentanonu se azeotropicky destiluje k suchu. Potom se přidá 20,5 dílu 2-thiofenethanolu ve formě methansulfonového esteru a vše se míchá a vaří pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs se promyje dvakrát vodou a vrstvy se oddělí. Organická fáze se suší, filtruje a odpaří se. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu směsí chloroformu a 5 % methanolu. Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědla se odpaří. Olejovitý zbytek se převede na citrát v acetonu. Olejovitý zbytek se převede na citrát v acetonu. Vyloučená sůl se zfiltruje, suší a tak se získá citrát N-/4-methoxymethyl-l-/2-/2-thienyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenyl-propanamidu, teplota tání 130,8 ’C.
Příklad 21
Obdobně postupu z příkladu 20, použije-li se ekvivalentní množství příslušného methansulfonátu nebo 4-toluensulfonátu, získají se následující sloučeniny obecného vzorce I jako volné báze nebo po reakci s příslušnou kyselinou ve formě adiční soli s kyselinou.
N-/4-methoxymethyl-l-/2-/2-thienyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenyl-propanamid, teplota tání 98,6 ’C reakcí N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu s 2-thienylethylmethansulfonátem, oxalát N-/4-methoxymethyl-l-/l-methyl-2-fenylethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 196,8 °C reakcí s /l-methyl-2-fenylethyl/methansulfonátem, oxalát N-/i-/2-/2-furanyl/ethyl/-4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenyl-propanamidu, teplota tání 178,6 ’C, reakcí s /2-/2-furanyl/ethyl/-4-methylbenzensulfonátem a
N-/4-methoxymethyl-l-/2-/l-naftalenyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid, teplota tání 109,8 °C, reakcí s /2-/l-naftalenyl/ethyl/-4-methylbenzensulfonátem.
Příklad 22
Směs 22,3 dílů uhličitanu sodného a 560 dílů 4-methyl-2-pentanonu se azeotropicky destiluje do vysušení pět minut. Potom se přidá 19,3 dílů N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu a 22 dílů 4-toluensulfonátu 2-thiofenethanolu. Vše se za míchání vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 1,1'-oxybisethanu a okyselí se 2-propanolem, který byl předem nasycen plynným chlorovodíkem. Vytvořený hydrochlorid se odfiltruje a volná báze se uvolní obvyklým způsobem roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje l,l'-oxybis-ethanem. Extrakt se suší, zfiltruje a odpaří se, zbytek ztuhne stáním. Pevný zbytek se převede na citrát ve 2-propanonu a tak se získá citrát N-/4-methoxymethyl-l-/2-/2-thienyl/ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenyl-propanamidu, teplota tání 136,3 °C.
Příklad 23
Směs 3,6 dílu 2-brom-l-fenyl-l-propanonu, 4,1 dílu N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, 3,5 dílu N-/l-methylethyl/-2-propanamidu a 80 dílů 4-methyl-2-pentanonu se za míchání vaří pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a 3 % methanolu. Čisté frakce se shromáždí á rozpouštědla se odpaří. Olejovitý zbytek ztuhne triturací v petroletheru. Produkt se zfiltruje a krystaluje se z 2,2'-oxybispropanu. Opět se zfiltruje a suší, získá se tak N-/l-/l-benzoylethyl/-4-methoxymethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid teplota tání 123 ’C.
Příklad 24
Směs 33,4 dílů toluensulfonátu 2-/l-methyl-lH-pyrrol-2-yl/-ethyl, 27,6 dílů N-/4-methoxymethyl-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, 31,8 dílů uhličitanu sodného a 400 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 2,50 hodiny s odlučovačem vody. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a promyje se vodou. Organická fáze se suší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 2,2'-oxybispropanu a odbarví se aktivním uhlím. Toto se odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí chloroformu a methanolu (97:3). Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědla se odpaří. Olejovitý zbytek se krystaluje z petroletheru. Produkt se zfiltruje a rekrystaluje se z 2,2'-oxybispropanu, suší se a tak se získá 2,8 dílu (7,9 %) N-//4-methoxymethyl/-l-/2-/l-methyl-lH-pyrrol-2-yl/-ethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamidu, teplota tání 82,5 °C.
Příklad 25
Obdobně postupu z příkladu 15, použije-li se ekvivalentní množství příslušné výchozí sloučeniny, se připraví následující sloučeniny.
methylester kyseliny 4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/2-thienylthyl/-4-piperidinkarboxylové, methylester kyseliny 4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/l-methylethyl/-4-piperidinkarboxylové, methylester kyseliny l-/cyklopropylmethyl/-4-/ethoxykarbonylfenylamino/-4-piperidinkarboxylové, methylester kyseliny l-/2-/4-chlorfenyl/ethyl/-4-/ethoxykarbonylfenylamino/-4-piperidinkarboxylové, methylester kyseliny 4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/2-/3-methoxyfenyl/ethyl/-4-piperidinkarboxylové, methylester kyseliny
4-/ethoxykarbonylfěnylamino/-l-/2-/3-/trifluormethyl/-fenyl/ ethyl/-4-piperidin-karboxylové, methylester kyseliny
4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/2-/2-methylfenyl/ethyl/-4-pipe~ ridinkarboxylové, methylester kyseliny
4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/3“fenylpropyl/-4-piperidinkarboxylové a methylester kyseliny
4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/l-methyl-2-fenylethyl/-4~piperidinkarboxylové.
Příklad 26 .
Obdobně postupu z příkladu 24, použije-li se ekvivalentní množství příslušné výchozí látky, připraví se následující sloučeniny:
methylester kyseliny l-/2-/l~methyl-lH“pyrrol-2-yl/-ethyl/-4-//l-oxopropyl/fenyl~ amino/-4-piperidinkarboxylové, ethylester kyseliny l-/2-/l-methyl-lH-pyrrol-2-yl/-ethyl/-4-//l-oxopropyl/fenylamino/-4-piperidinkarboxylové,
N-/4-/ethoxymethyl/-l-/2-/l-methyl-lH-pyrrol-2-yl/-ethyl/-4-pipe-ridinyl/-N-fenylpropanamid, ethyl/4-/methoxymethyl/-l-/2-/l-methyl-lH-pyrrol-2-yl/-ethyl/-4-piperidinyl/fenylkarbamát a methylester kyseliny
4-/ethoxykarbonylfenylamino/-l-/2-/l~methyl-lH-pyrrol-2-yl/ethyl/ -4-piperidinkarboxylové.

Claims (6)

  1. P A T. E N T O V É N Á ROKY
    1. N-/4-Piperidinyl/-N-fenyl-amidy a karbamáty obecného vzorce I /1/ ve kterém
    Z. znamená atom vodíku, halogen, C1_4-alkylovou, C1_4-alkoxylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
    L znamená C3_10-alkylovou skupinu, C3_6-cykloalkylmethylovou skupinu, C3_6~cykloalkylmethylovou, 2-arrylethylovou,
  2. 2- aryl-l-methylovou skupinu, l-/arylkarbonyl/ethylovou,
  3. 3- arylpropylovou, 2-/arylamino/-ethylovou, 2-aryl-2-/C1_6-alkylkarbonyloxy/ethylovou skupinu,
  4. 4- fenylcyklohexylovou, 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou nebo C3_6-alkenylovou skupinu, nebo přičemž ary! znamená fenylovou, halogen-fenylovu skupinu, kde halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, /C^.g-alkyl/fenylovu, /C-^g-alkyloxy/fenylovou, /trifluormethyl/fenylovou, nitrofenylovou, aminofenylovou, naftylovou, pyridylovou, 2-furylovou, 2-thienylovou nebo l-methyl-lH-pyrrol-2-ylovou skupinu,
    X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R znamená 01-6-alkylovou, C1_6-alkoxylovou nebo C3_6-cykloalkylovou skupinu a
    R1 znamená a) karboxylátovou skupinu obecného vzorce
    -C - 0 - R2 kde R2 znamená _6alkylovou, C3_6-alkenylovou nebo fenylmethylovou skupinu,
    II
    b) alkanoylovou skupinu obecného vzorce
    O
    II
    -C - R3 ve kterém R3 znamená C-. 6-alkylovou skupinu, kde nebo
    c) oxymethylovou skupinu obecného vzorce _ch2 “ 0 ~ r44 ve kterém R4 znamená atom vodíku, C1_6alkylovou nebo fenylmethylovou skupinu, přičemž v případě, že R2 znamená fenylmethylovou skupinu nebo R4 znamená fenylmethylovou skupinu, potom L znamená c3-10alkylovou' C3_6cykloalkylmethylovou,
    2-arylethylovou, 2-aryl-l-methylethylovou, l-/arylkarbonyl/ethylovou, 3-arylpropylovou, 2“aryl-2-/C1„galkykarbonyloxy/ethylovou, 4~fenylcyklohexylovou,
    2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou nebo C3_6alkenylovou skupinu, přičemž aryl má shora uvedený význam, jakož i jejich fyziologicky neškodné adiční sole s kyselinami nebo jejich stereochemické optické isomerní formy.
    2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenin a obecného vzorce II /11/ ve kterém
    R5 znamená a) skupinu obecného vzorce
    II
    -C - 0 - R6 ve kterém R6 znamená C-^.g-alkylovou nebo
    C3_6~alkenylovou skupinu,
    b) skupinu obecného vzorce
    Π
    -C - R3 ve kterém R3 má shora uvedený význam a
    c) skupinu obecného vzorce -CH2 - O - R7 ve kterém R7 znamená atom vodíku nebo C-^-g-alkylovou skupinu a
    X, R a Z mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    La Y ve kterém
    Lg znamená C3_10“alkylovou, /C3_6~cykloalkylmethylovou,
    2-arylethylovou, 2-aryl-l-methylethylovou,
    1- /arylkarbonyl/ethyloyou, 3-arylpropylovou,
    2- /arylamino/-ethylovou, 2-aryl-2-//C1_6-alkyl/ karbonyloxy/ethylovou, 4-fenylcyklohexylovou, 2,3-di-hydro-lH-inden-2-ylovou nebo C3_6-alkenylovou skupinu, přičemž aryl má shora uvedený význam a
    Y znamená reaktivní esterový zbytek, přičemž se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ve kterém
    Lg, T, R, R5 a X mají shora uvedený význam, a popřípadě se reakční produkty převádějí na své terapeuticky účinné netoxické adiční sole s kyselinami nebo na své stereochemické isomerní formy.
    3. Způsob podle nároku 2 pro výrobu N-4-/methoxymethyl/-l-/2-/2-thienyl/ethyl/-4-piperidinyl~N-fenylpropanamidu nebo jeho fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce N-/4-/methoxymethyl/-4-piperidinyl/-N-fenylpropanamid s methansulfonovým esterem 2-thiofenethanolu, a popřípadě se získaný produkt převádí na své fyziologicky neškodné adiční sole s kyselinami.
    4. Způsob podle nároku 2 pro výrobu methylesteru kyseliny 4~/N-/l“ketopropyl/fenylaminc/-l-/2-fenylethyl/-4piperidinokarboxylové nebo jeho fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce methylester kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinokarboxylové se /2-bromethyl/benzenem a popřípadě se získaný produkt převádí na své fyziologicky neškodné adiční sole s kyselinami.
  5. 5. Způsob podle nároku 2 pro výrobu methylesteru kyseliny 4-//l-ketopropyl/fenylamino/-l-/2-/2-thienyl/ethyl/-4-piperidinokarboxylové nebo jeho fyziologicky neškodných solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce methylester kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N“fenylamino/-4-piperidinokarboxylové s methansulfonovým esterem 2-thiofenethanolu a popřípadě se získaný produkt převádí na své fyziologicky neškodné adiční sole s kyselinami.
  6. 6. Způsob podle nároku 1 pro výrobu methylesteru kyseliny l-/l-methyl-2-fenylethyl/-4-//l-ketopropyl/fenylamino/-4-piperidinokarboxylové nebo jeho fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce methylester kyseliny 4-/N-/l-oxopropyl/-N-fenylamino/-4-piperidinokarboxylové s methansulfonovým esterem methylfenethylalkoholu a popřípadě se získaný produkt převádí na své fyziologicky neškodné adiční sole s kyselinami.
CS761632A 1975-03-14 1976-03-12 N-(4-piperidinyl)-n-phenyl amides and carbamates CZ278060B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55851175A 1975-03-14 1975-03-14
US05/648,685 US3998834A (en) 1975-03-14 1976-01-13 N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ163276A3 CZ163276A3 (en) 1993-03-17
CZ278060B6 true CZ278060B6 (en) 1993-08-11

Family

ID=27071767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS761632A CZ278060B6 (en) 1975-03-14 1976-03-12 N-(4-piperidinyl)-n-phenyl amides and carbamates

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3998834A (cs)
JP (1) JPS5946217B2 (cs)
AT (1) AT359493B (cs)
AU (1) AU503632B2 (cs)
BG (1) BG28259A3 (cs)
CA (1) CA1080232A (cs)
CH (1) CH629486A5 (cs)
CZ (1) CZ278060B6 (cs)
DE (1) DE2610228A1 (cs)
DK (1) DK148960C (cs)
ES (1) ES446034A1 (cs)
FI (1) FI61481C (cs)
FR (1) FR2303546A1 (cs)
GB (1) GB1538938A (cs)
HU (1) HU172963B (cs)
IE (1) IE42512B1 (cs)
IL (1) IL49204A (cs)
IT (1) IT1057988B (cs)
LU (1) LU74511A1 (cs)
NL (1) NL185279C (cs)
NO (1) NO146162C (cs)
NZ (1) NZ180096A (cs)
PH (1) PH12746A (cs)
PL (1) PL102474B1 (cs)
PT (1) PT64898B (cs)
SE (1) SE426486B (cs)
SU (1) SU1227109A3 (cs)
YU (1) YU39960B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US4208418A (en) * 1975-09-23 1980-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides
US4225606A (en) * 1975-09-23 1980-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides
FR2389622B1 (cs) * 1977-05-05 1982-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv
US4167574A (en) * 1978-03-13 1979-09-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
FR2608602A1 (fr) * 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US4791121A (en) * 1987-11-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4957929A (en) * 1987-11-02 1990-09-18 Boc, Inc. 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
US5013742A (en) * 1987-11-02 1991-05-07 Boc, Inc. 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
USRE33495E (en) * 1987-11-02 1990-12-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives
US4849521A (en) * 1987-11-02 1989-07-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives
US4921864A (en) * 1987-11-02 1990-05-01 Boc, Inc. 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4801615A (en) * 1987-12-31 1989-01-31 The Boc Group, Inc. 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4791120A (en) * 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4939161A (en) * 1989-05-12 1990-07-03 Boc, Inc. Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides
US5126455A (en) * 1989-12-13 1992-06-30 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5039804A (en) * 1989-12-13 1991-08-13 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5214148A (en) * 1990-12-18 1993-05-25 Glaxo Inc. Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides
US5130321A (en) * 1990-12-18 1992-07-14 Glaxo Inc. Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9316863D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5489689A (en) * 1993-09-30 1996-02-06 Mallinckrodt Chemical, Inc. Preparation of piperidine derivatives
US6541021B1 (en) * 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
CA2369691A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Yutaka Miyazaki 4-hydroxypiperidine derivatives having antiarrhythmic effect
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
WO2001040184A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Mallinckrodt Inc. Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil
US7074803B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
JPWO2006030931A1 (ja) * 2004-09-14 2008-05-15 日本ケミファ株式会社 Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
JP2008088057A (ja) * 2005-03-23 2008-04-17 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
CA2630324A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Mallinckrodt Inc. Process for synthesizing remifentanil
US20080312448A1 (en) * 2006-01-24 2008-12-18 Cheng Brian K Process for Synthesizing Remifentanil
EP1867635A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-19 Kern Pharma, S.L. Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation
US20080009782A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-10 Alza Corporation Methods and Devices for Transdermal Electrotransport Delivery of Lofentanil and Carfentanil
WO2008005423A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
EP2125730A2 (en) * 2006-11-29 2009-12-02 Mallinckrodt Inc. New process for remifentanil synthesis
US20100056574A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-04 Mallinckrodt Inc. Crystalline Forms of Sufentanil
US8299258B2 (en) * 2008-11-04 2012-10-30 Cambrex Charles City Method of making piperidine derivatives
US8946433B2 (en) 2010-09-17 2015-02-03 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of sufentanil base and related compounds
EP2455377B1 (de) 2010-11-11 2014-07-09 hameln rds gmbh Synthese von Fentanyl Analoga
AU2011336467A1 (en) 2010-12-01 2013-07-04 Spinal Modulation, Inc. Agent delivery systems for selective neuromodulation
HK1222555A1 (zh) * 2013-03-13 2017-07-07 President And Fellows Of Harvard College 钉合且缝合的多肽及其用途
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
MX381426B (es) 2015-05-27 2025-03-12 Mallinckrodt Llc Preparacion de citrato de sufentanilo y base de sufentanilo.
CN106854203B (zh) * 2015-12-08 2020-12-01 江苏恩华药业股份有限公司 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法
EP3199523B1 (en) 2016-01-29 2018-08-15 Bioka s. r.o. The new process for producing n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amide derivatives such as remifentanil and carfentanil
CN108503579B (zh) * 2018-03-28 2021-03-26 南京医科大学 芬太尼类似物及其应用
CN113214139B (zh) * 2020-02-03 2022-03-04 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
CN114262320A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623427A (cs) * 1961-10-10
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK148960C (da) 1986-06-23
ES446034A1 (es) 1977-10-16
DK110376A (da) 1976-09-15
IT1057988B (it) 1982-03-30
NZ180096A (en) 1978-06-02
AU503632B2 (en) 1979-09-13
JPS51115478A (en) 1976-10-12
NO760591L (cs) 1976-09-15
NO146162C (no) 1982-08-11
YU65276A (en) 1982-08-31
FI61481C (fi) 1982-08-10
IL49204A0 (en) 1976-05-31
CA1080232A (en) 1980-06-24
LU74511A1 (cs) 1976-09-01
NL185279C (nl) 1990-03-01
HU172963B (hu) 1979-01-28
NO146162B (no) 1982-05-03
DK148960B (da) 1985-12-02
YU39960B (en) 1985-06-30
NL7602612A (nl) 1976-09-16
SE7602740L (sv) 1976-09-15
FI760646A7 (cs) 1976-09-15
GB1538938A (en) 1979-01-24
JPS5946217B2 (ja) 1984-11-10
DE2610228C2 (cs) 1990-04-05
SU1227109A3 (ru) 1986-04-23
PT64898A (en) 1976-04-01
FR2303546A1 (fr) 1976-10-08
IE42512L (en) 1976-09-14
PL102474B1 (pl) 1979-03-31
PH12746A (en) 1979-08-09
IL49204A (en) 1979-11-30
BG28259A3 (bg) 1980-03-25
SE426486B (sv) 1983-01-24
CH629486A5 (de) 1982-04-30
AT359493B (de) 1980-11-10
ATA184676A (de) 1980-04-15
PT64898B (en) 1977-08-18
NL185279B (nl) 1989-10-02
AU1200676A (en) 1977-09-22
DE2610228A1 (de) 1976-09-30
US3998834A (en) 1976-12-21
FR2303546B1 (cs) 1980-11-28
CZ163276A3 (en) 1993-03-17
FI61481B (fi) 1982-04-30
IE42512B1 (en) 1980-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ278060B6 (en) N-(4-piperidinyl)-n-phenyl amides and carbamates
JP5237324B2 (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
US4584303A (en) N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
KR900001184B1 (ko) N-아르알킬 피페리딘메탄올 유도체의 제조방법
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
PT655055E (pt) Antagonistas de taquiquinina
US4783471A (en) N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
JPH02134377A (ja) ビペリジニルベンズイミダゾール類
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2857414B2 (ja) ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法
BG64953B1 (bg) 4-(аминометил)-пиперидинбензамиди за лечение на гастроинтестинални разстройства
BG60472B2 (bg) Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина
JPS5840553B2 (ja) ベンズイミダゾリノンユウドウタイノセイゾウホウホウ
JP5530430B2 (ja) Ｃｃｒ２のピペリジルアクリルアミドアンタゴニスト
JPS63185960A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体の分割
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
JPH0552834B2 (cs)
IE43802B1 (en) Novel-n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS63185948A (ja) 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法
ES2364749T3 (es) Nuevos compuestos de benzoil piperidina.
JPH0545587B2 (cs)
AU2009286749A1 (en) Piperidylpropionamide derivatives useful for the treatment of CNS disorders including depression and panic disorder
JPS6135177B2 (cs)
HK1027811B (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents