FI61481C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI61481C
FI61481C FI760646A FI760646A FI61481C FI 61481 C FI61481 C FI 61481C FI 760646 A FI760646 A FI 760646A FI 760646 A FI760646 A FI 760646A FI 61481 C FI61481 C FI 61481C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
methyl
phenylethyl
filtered
Prior art date
Application number
FI760646A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI760646A (fi
FI61481B (fi
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Daele Georges Henri Paul Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI760646A publication Critical patent/FI760646A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61481B publication Critical patent/FI61481B/fi
Publication of FI61481C publication Critical patent/FI61481C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

KUULUTUSJULKAISU . . . Λ ^ ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 61481 3 3 C 07 D 211/58 . 211/66.
(51) Kv.ik. /intxi. 401/06f 405/0^, 409/06 SUOMI—FINLAND (21) Pat«nttlh*k«mui — PM«nttiw0knln| 76 06 U 6 (22) Haktmitpllvl — AiNdknlngadag 12.03-76 ^ ^ (23) Alkuptlvt—Gltelfhatad*| 12.03.76 (41) Tullut JulklMkal — Wlvlt offentllg 15.09.76
Patentti- ia r«ki«teri hall itua .... , . ,. ,. , ,. ., - _ ' . (44) Nlhtlvlkslpanon i· kuuL|ulkal*un pvm. — 30.0U.o2
Patent· och ragiataratyralaan v ' Antokin utligd och utUkrHtm publfcired (32)(33)(31) rrr**»t #tu<Ukiu*-e*gW prlortttt lU. 03.75 13.01.76 USA(US) 55Ö511, 6U86Ö5 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Tumhoutsebaan 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Paul Adriaan Jan Janssen, Vosselaar, Georges Henri Paxil Van Daele,
Turnhout, Belgia-Belgien(BE) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) iMenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya tera-peutiskt användbara piperidinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
/X
«τγ!
VVViU
o- tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai niiden stereokemiallisten optisten isomeerien valmistamiseksi, jossa
KciclVclS 3 Z on vety, halogeeni, alempialkyyli, alempiaikyyiioksi tai trifluori- 2 614 81 metyyli, L on (Cg^C.^ kalkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyylimetyyli, 2-aryyli-etyyli, 2-aryyli''l-metyylietyyli , 1-(aryylikarbonyyli)etyyli, 3-aryy-lipropyyli , 2-(aryyliami.no ) e tyyli , 2-aryyli-2-(alempialkyylikarbonyy-lioksi)etyyl.i , 4-fenyyl.isykloheksyyli , 2 , 3-dihydro-lH-inden-2-yyli tai alempi alkenyyli, jolloin "aryyli" on fenyyli, halogeenitenyyli , alempialkyy lifenyy li , alempialkyylioksifenyyli , (tr.if luorimetyyli )-fenyyli, nitrofenyyli, aminofenyyli, naftalenyyli, pyridinyyli, 2-furanyyli, 2-tienyyli tai 1-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli, X on vety tai metyyli, R οή alempialkyyli, alempialkyylioksi tai (Cg-Cg )-syklo-alkyyli, ja R^1 on
a) kaavan O
" 2 -OO-R
. . . 2 ....
mukainen karboksylaattiryhmä, jossa R on alempialkyyli tai alempi- alkenyyli,
b) kaavan O
" 3
-C-R
3 mukainen alkanoyyliryhmä, jossa R on alempialkyyli, tai c) kaavan -CHj-O-R4 4 ...
mukainen oksimetyyliradikaali, jossa R on vety tai alempialkyyli.
Ennestään tunnetaan joitakin N-(4-piperidinyyli)-N-fenyyli-amideja ja -karbamaatteja, joilla on analgeettista aktiviteettia. Muiden eroavaisuuksien ohella esillä olevan keksinnön yhdisteet eroavat näistä tekniikan tasoa edustavista yhdisteistä piperidiini-renkaan 4-asemassa olevan R^-substituentin luonteen suhteen.
Lähinnä tekniikan tasoa edustavat seuraavat viitteet: US-patenttijulkaisu 3 164 600
Riley et ai., J, Pharm, Sei,, 62, 983 (1973) ja BE-patentt.ijulkaisu 818 989, (Cg-C-^g )-alkyyli voi olla suora tai haarautunut; esimerkkejä ovat propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyyli-propyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli, dekyyli tms; ilmaisulla "alempialkyyli" tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää; esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1-metyylipropyyli, pentyyli, heksyyli tms; ilmaisulla "alempialkenyyli" tarkoitetaan 3;?iip?hiiliatomia sisältäviä alkenyyliryhmiä, joista esimerkkejä ovat 2-propen-l-yyli, 2-buten-l- 3 61481 yyli, l-metyyli-2-propen-l-yyli, 2-penten-l-yyii yms; (C3-Cg )-syklo-alkyyli voi olla esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklo-pentyyli ja sykloheksyyli; "halogeenilla" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia,
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen kondensaatioreaktio L1Y + (II) -^ L1-N Y Λ
a a w\ S
(III) N-C-R
(I-a-1) suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä tms., alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa tms., ketonissa, esim, 4-metyyli-2-pentano-nissa tms., eetterissä, esim, 1,4-dioksaanissa , 1,1f-oksibisetaanissa tms., N ,N-dimetyyliformamidissa (DMF), n.itrobentseenissä tms. Reaktio-seokseen voidaan lisätä sopivaa emästä, esim, alkalimetallikarbonaat-tia tai -vetykarbonaattia tai orgaanista emästä, kuten esim. N,N-dietyylietaan.iamiinia tai N-(l-metyylietyyli )-2-propaaniami.inia reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Reaktionopeuden kohottamiseksi voidaan käyttää jossain määrin korotettua lämpötilaa,
Menetelmävaihtoehdon b) mukaista reaktiota kaavan (I-a-2) valmistamiseksi voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: aryyli-CH———CH2 + (II) -^ (IV)
OH _/ RS
aryyli-CH-CH„-N V 0 6- (I-a-2 ) u 61481
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (IV) kanssa voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa li.uottimessa tai ilman liuotinta.
Käytettäviksi sopivia liuottimia ovat esim, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyyl.ibentseeni tms., halogenoidut hiilivedyt, kuten esim, trikloorimetaani, dikloorime-taani tms., alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli , tms., alkoholit, tai tällaisten liuottimien seokset.
Kun on U-'f enyylisykloheksyyli- tai 2,3-dihydro-lH-inden-2-yyltrad.ikaali, niin L^:n vieminen yhdisteeseen (II) vastaavien yhdisteiden (I-a-S) ja (I-a-4) saamiseksi menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan suorittaa sopivasti saattamalla vastaavasti 4-fenyyli-sykloheksanoni tai 2,3-dihydro-lH-inden~2-oni reagoimaan (II):n kanssa samanaikaisesti hydraamalla käyttäen sopivaa katalysaattoria, kuten esim, palladiumhiiltä, ja sopivaa liuotinta, kuten esim. alempaa alkanolia, esim, metanolia tai etanolia, <Q^)=o + on + h2 —^ όζ (I-a-3) Q2f° + bi) + . h2 -^
X
tJ-J
& (I-a-4) { 1 61481
S
Menetelmävaihdoehdon d) mukainen asylointireaktio suoritetaan sopivasti tunnettujen N-asylointimenetelmien mukaisesti, esim. saattamalla (V) reagoimaan sopivan asyylihalogenidin, R-CO-halo, joka voi olla vastaavasti alempialkyyl.ikarbonyyli.halogenidi, sykloalkyyj i.-karbonyylihalogenidi tai alempialkyylihalogeeniforiniaatti , noudattaen alalla yleisesti tunnettuja menetelmiä.
Kun R on alempialkyyli tai sykloalkyyli, niin asylointi voidaan myös suorittaa haposta RCOOH johdetulla anhydridiilä tai hapon RCOOH seka-anhydridillä, esim, metaanisulfonihapon, 4-metyylibentsoe-nisulfonihapon tai trifluorimetaanisulfonihapon anhydridiilä tai seka-anhydridillä kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä, ks. esiin. Tetrahedron Letters, 46, 4607 (1973).
l2_/ λ/ asylointi ^ (I_b)
'-' NH
(V)
Menetelmäva.ihtoehdossa e) fenyylimetyyliryhmän poistaminen voidaan sopivasti suorittaa katalyyttisestä hydraamalla käyttäen sopivaa katalysaattoria, esimerkiksi palladiumhiiltä, sopivassa liuottimessa, esim, alemmassa alkanolissa.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L-substituentin kaavassa on aminofenyyliryhmä, valmistetaan sopivasti menetelmävaihto-ehdon f) mukaisesti lähtien vastaavista nitrosubstituoiduista analogeista pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi tavanomaisin pelkis-tysmenetelmin, joita käytetään nitron pelkistämiseksi aminoksi.
Siihen käytetään edullisesti sopivaa pelkistysainetta, esim. rauta-metallia ja ammoniumkloridia, metallista sinkkiä ja etikkahappoa, tai pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisestä hydraamalla käyttäen sopivaa katalysaattoria, kuten esim. Raney-nikkeliä, palladiumhiiltä tms.
Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan yleisesti valmistaa asyloimalla sopiva kaavan (VII) mukainen piper.idiini johdannainen, jossa R"\ .X ja Z merkitsevät edellä esitettyä, ja P on sopiva suoja-ryhmä, kuten esim, fenyylimetyyli tai fenyylimetoksikarbonyyli, so- 6 61481 pivalla asylointiaineella RCO-asyyliryhmän viemiseksi yhdisteeseen, . ja sen jälkeen poistamalla näin saadusta yhdisteestä (VIII) suoja-ryhmä tunnetuin menetelmin, esim, katalyyttisesti hydraama]la käyttäen palladiumhiilikatalysaattoria,
Asylointivaihe voidaan suorittaa edellä kuvatuilla menetelmillä yhdisteiden (I-b) valmistamiseksi yhdisteestä (V).
p.N Y asylomti \—f NH ! ^ 5-« (VII)
X
r-l r5 p ( Y suojaryhmän poistaminen (il) "\_Ai—c—r : > Öl- (VIII) -
Kun liitettävä asyyliryhmä on alempialkyylioksikarbonyyli, on edullista käyttää lähtöaineena kaavan (VUO mukaista yhdistettä, jossa P on fenyylimetoksikarbonyyli (Vll-a). Haluttaessa yhdiste (Vll-a) voidaan johtaa vastaavasta fenyylimetyylisubstituoidusta analogista (Vll-b) korvaamalla fenyylimetyyliryhmä fenyylimetoksi-karbonyyliryhmällä. Tämä voidaan suorittaa poistamalla ensin fenyylimetyyliryhmä tavallisella tavalla ja sitten liittämällä fenyylimetoks ikarbonyyliryhmä saattamalla näin saatu yhdiste (IX) reagoimaan sopivan (fenyylimetyyli)karbonohalidaatin (X) kanssa korotetussa lämpötilassa sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. trikloorimetaanissa, tai saattamalla yhdiste (VH-b) suoraan reagoimaan yhdisteen (X) kanssa.
7 *1481 Q‘v<± / 0Λ », A m-" y<.>
X X
”C5*„ £>>V°·^ Qc»,-ol^*8
&. . “ tA
(K) (vn-a)
Kaavan (II) mukaisten välituotteiden valmistamiseksi, joissa R5 on hydroksimetyyli (Il-a), lähdetään sopivasti kaavan (XI) mukaisesta fenyylimetyylieetteristä, johon ryhmä RCO viedään tavallisella tavalla, jolloin saadaan yhdiste (XII), minkä jälkeen suojaryh-mä P ja oksimetyyliradikaalissa oleva fenyylimetyyliryhmä poistetaan samanaikaisesti katalyyttisestä hydraamalla käyttäen palladiumhiili-katälysaattoria.
p'0,„ w —ä.
& (XI)
X
il f? R pd/c > (XII) 8 61481 x <fel, όί (Π-a)
Kaavan (VII-b) mukaiset 4-piperidiinikarboksylaatti-välituot-teet, joilla on rakenne 0‘vdr‘ (VII-b-l ) 6 jossa X, Z ja R merkitsevät edellä määriteltyä, voidaan valmistaa seuraavalla reaktiosarjalla.
Kaavan (XIII) mukainen l-fenyylimetyyli-4-(fenyyliamino)-piperidiini-4-karboksamidi hydrolysoidaan vastaavaksi karboksyyli-hapoksi (XIV) käyttäen tunnettuja menetelmiä amidin hydrolysoimisek-si hapoksi, esim. käsittelemällä (XIII):a vahvalla hapolla, kuten kloorivety- tai rikkihapolla, tai alkalisella hydrolyysillä sopivan emäksen kanssa, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa. Näin saatu karboksyylihappo (XIV) muutetaan sitten puolestaan metallisuo-laksi, edullisesti natriumsuolaksi (XV) reaktiossa alkalin, esim. natriumhydroksidin kanssa.
Karboksyylihappoa (XIV) ei tarvitse välttämättä eristää tai puhdistaa, vaan sitä voidaan käyttää raakaseoksena valmistettaessa yhdistettä (XV), tai suola voidaan saada suoraan alkalisesta hydro-lyysistä.
9 61481
Suola (XV) muutetaan sitten kaavan (VII-b-1) mukaiseksi esteriksi reaktiossa sopivan alempialkyyli- tai alempialkenyyl.ihaJ.o-genidin (XVI) kanssa sopivassa liuottimessa, kuten esim. heksametyy-lifosforihappotriamidissa. Vaihtoehtoisesti esterit (Vll-b-i.) voidaan valmistaa muuttamalla happo (XIV) happohalogeni diksi (XVII) tavallisella tavalla käsittelemällä sopivalla halogenointiaineelia , esim. sulfinyylikloridilla, ja saattamalla saatu asyylihalogenidi reagoimaan sopivan kaavan (XVIII) mukaisen alemman alkanolin tai alkenolin kanssa tai yksinkertaisesti saattamalla happo reagoimaan sopivan alkoholin kanssa hapon läsnäollessa.
Edellä esitettyjä reaktioita voidaan kuvata lähemmin seuraa-valla reaktiokaaviolla.
10 61 4 81 GCH’-öb*”‘ ό- / (XIU) /o~*fcr / / ö"z\ / /^aOH (χϊυ) \ ÖCH2'(l^NHONa fe) (xv)\ Λ H / Λ R6-halX Ψ X R6Ok/ “ \>vdc*‘ ^ ’ (VII-b-1) 11 61481
Kaavan (XIII) mukaiset välituotteet, joissa X on vety, ja niiden valmistusmenetelmät on kuvattu US-patenteissa 3 238 216 ja 3 161 644, Välituotteet (XIII), myös ne, joissa X on metyyliryhmä, voidaan valmistaa seuraavasti:
Kaavan (XIX) mukainen 4-okso-l-piperidiinikarboksylaatti , jossa 12 ... .
R on alempialkyyli tai fenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan sopi van bentseeniamiinin (XX) ja alkalimetallisyanidin, esim, kalium-syanidin, kanssa orgaanisen karboksyylihapon vesiliuoksessa, kuten etikkahapossa, tai vesipitoisessa alemmassa alkanolissa, jolloin läsnä on ekvivalenttinen määrä epäorgaanista happoa, kuten kloori-vetyhappoa, jolloin nitriilifunktio ja amiinifunktio liittyvät p.iperid.iinirenkaan 4~asemaan ja saadaan välituote (XXI),
Nitriili (XXI) muutetaan sitten amidiksi (XXII) happohydrolyy-sillä, On edullista käyttää tähän tarkoitukseen vahvaa, vesipitoista epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa, fosforihappoa tai edullisimmin rikkihappoa.
Yhdisteen (XXII) karboksylaattiryhmä poistetaan sitten alka- 12 ....
lisessa hydrolyysissä, tai R :n ollessa fenyylimetyyliradikaali katalyyttisellä hydrauksella esim, palladiumhiilikatalysaattorin avulla, Näin saatu välituote (XXIII) voidaan muuttaa yhdisteeksi (XIII) saattamalla (XXIII) reagoimaan sopivan bentseenimetanolista johdetun reaktiivisen esterin (XXIV), edullisesti (halogeenimetyyli)-bentseenin kanssa, Kondensointireaktio suoritetaan sopivasti orgaanisessa liuottimessa, kuten esim, N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA) tai dimetyyliformamidissa (DMF) sopivan emäksen läsnäollessa, esim.
N,Ν-dimetyylietaaniamiinin läsnäollessa reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseksi,
Edellä olevia reaktioita voidaan kuvata seuraavalla reaktio-kaaviolla : x 12 61 481
R12-0-C-N ^=0 + H2N~^^ + KCN CH3COOH
Z
(XIX) (XX)
X X
R'2-J.n4CN H' ; \__y NH * \_AlH 2 Ö- 0- (XXI) (XXII) ! X n
rJ
dekarbokgVloirvtd HN V Χ^Η2 ^ u/nh ό"2 (XXIII)
X
CyVY + (XXIII) N^C2H5^3 . 2 (XXIV) » (XIII) 61481 13
Kaavan _JV°, 'O» : 0~z (VII-2 ) mukaiset 4-(alempialkyylikarbonyyli)piperidiini-välituotteet, Λ joissa X, Z ja R13 merkitsevät edellä määriteltyä, voidaan valmistaa seuraavas ti:
Kaavan (XXV) mukainen 4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksyy-lihappo tai sen alkalimetallisuola muutetaan kaavan (XXVII) mukaisek-si 1—piperidunikarboksy laatiksi, jossa R on alempialkyyli tai fenyylimetyyli, saattamalla (XXV) reagoimaan sopivan kaavan (XXVI) mukaisen halogeeniformiaatin kanssa, edullisesti Schotten-Bauman-olo-suhteissa käyttäen vesipitoista alkalia ja sopivaa veden kanssa se-koittumatonta orgaanista liuotinta, kuten tetrahydrofuraan:a, di-kloorimetaania, bentseeniä, metyylibentseeniä, dimetyylibentseeniä tms. liuotinta.
Näin saatu kaavan (XXVII) mukainen välituote syklisoidaan sitten syklisointlaineen, kuten hiilihappodikloridin avulla välituotteeksi (XXVIII). Välituote (XXVIII) saatetaan sitten reagoimaan Grignard-yhdisteen (XXIX) kanssa, joka on etukäteen valmistettu magne-siummetallista ja sopivasta halogeenialempialkaanista, R^-halogeenista sellaisessa sopivassa liuottimessa, joita yleensä käytetään Grignard-reaktioissa, jolloin saadaan kaavan (VII-a-2) mukainen yhdiste, kun R on fenyylimetyyli, tai välituote (XXX), kun R on alempialkyyli, kaavan (VII-b-2) mukaiset fenyylimetyyli-substituoidut välituotteet voidaan valmistaa viimeksimainitusta ensin hydrolyyttisesti poistamalla alempiaikyylikarbonyyliryhmä (XXX):stä, jolloin saadaan (XXXI), ja senjälkeen liittämällä, fenyylimetyyliryhmä tavallisella tavalla saattamalla (XXXI) reagoimaan sopivan bentseenimetanolista johdetun reaktiivisen esterin kanssa.
m 61481 +
Edellä olevia reaktioita voidaan esittää seuraaval]a kaaviolla: /ff / ( /C-OH(Na) Π _
HN X + R12-0-C-halo NaOH
V—/ NH ->
JL THF
G. <xxvi) (XXV)
Jjd<!r δ-* 0·° (XXVII) (XXVIII) .»Ο*- (XXVIII) + R3-Mg-halo --> (XXIX)
Qc^-olr^·1 (VII-a-2) 15 61 481 3 - alempialkyyli (XXVIII) + R -Mg-halo __^ (XXIX) X ° X p fi /—(/C-R3 0H- / (/C-R3
alempialkyyli -O-C-N yC ___ HN
\__y NH " * WXNH
G-. G- (XXX) (XXXlP^ (y*r* (XXIV)
V X O
OcB^ö> (VII-b-2 ) Välituotteina käytetyt kaavan (XXV) mukaiset yhdisteet voidaan sopivasti valmistaa poistamalla katalyyttisesta fenyylimetyyli-ryhmä kaavan (XIV) mukaisesta välituotteesta, kuten edellä kuvattiin.
• 16 61 481
Kaavan
X
/-(.CH.-O-R7 p-N V 2 \_Λνη & ( VII-3) mukaiset välituotteet, joissa P, X, Z ja R7 ovat edellä määritellyn mukaiset, voidaan valmistaa seuraavasti:
Kaavan (VII-b-1) mukainen 4-piperidiinikarboksyylihappoeste-ri, jossa R on edullisesti alempialkyyli, pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, kuten esim. natriumdihydrobis(2-metoksietoksi)-aluminaatilla (Red-Al) sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. bentseenissä, tai litiumboorihydridillä tai natriumboorihydri-dillä litiumsuolan läsnäollessa, jolloin saadaan ^-piperidiinimeta-noli (XXXII).
. . . 7
Kaavan (VII-3) mukaiset välituotteet, joissa R on alempialkyyli, (VII-b-3) valmistetaan sopivasti O-alkyloimalla yhdiste (XXXII) sopivalla alkylointlaineella.
X
(VII-b-1) + Red-Al _^ /~\cH2-lT^/CH2°H
kuiva \=/ \_/ NH
bentseeni (xxxii)
X
( XXXII) (VII-b-3) 17 61 481 O-alkylointivaihe voidaan suorittaa saattamalla (XXXII) reagoimaan sopivan halogeenialempialkaanin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten heksametyyl.ifosforihappotriamid.issa (HMPT) vahvan metalliemäksen, kuten natriumhydridin, läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti O-alkylointi voidaan suorittaa saattamalla (XXXII) reagoimaan alkylointiaineen, kuten halogeenialempialkaanin tai di(alempi-alkyyli)sulfaatin kanssa vahvan vesipitoisen alkalin ja orgaanisen liuottimen seoksessa, esim, bentseenin, metyylibentseenin, dimetyyli-bentseenin, tetrahydrofuraani.n tms, seoksessa sopivan kvaternäärisen ammoniumsuolan, kuten N,N,Ν-trietyylibentseenimetanaminiurnkloridin (BTEAC) läsnäollessa, (XXXII) + halogeenialempialkaani NaH v (VII-b-3) HMPT 7 (alempialkyyli)2^0^ (XXXII) + tai BTEAC y (VII-b-3)
halogeenialempialkaani NaOH
bentseeni Lähtöaineina (II-a):n valmistuksessa käytetyt kaavan (XI) mukaiset välituotteet valmistetaan seuraavasti:
Kaavan (XXXII) mukainen välituote muutetaan kaavan (Xl-b) mukaiseksi fenyylimetyylieetteriksi esim, saattamalla (XXXII) reagoimaan sopivan (halogeenimetyyli)bentseenin kanssa tunnetuilla menetelmillä, kuten edellä on kuvattu, Kaavan (XI) mukaiset välituotteet, joissa P on fenyyl.imetoks.ikarbonyyliryhmä (ΧΙ-a), voidaan valmistaa yhdisteestä (XI-b) käsittelemällä tätä kaavan (X) mukaisella (fenyy-limetyyli)halogeeniformiaatilla noudattaen samaa menetelmää kuin edellä valmistettaessa välituotteita (Vll-a) lähtien (Vll-b)rstä.
Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan sopivasti valmistaa seuraavassa kuvatuilla menetelmillä,
Sellaiset yhdisteet (V), joilla on kaava is 614 81 \_Anh 6* (v-«) 2 2 jossa X, Z, L ja R ovat edellä määritellyn mukaiset, voidaan valmistaa seuraavasti:
Kun R on alempialkyyli tai alempialkenyyli, jolloin välituotteita esitetään kaavalla (V-a-1), ne voidaan sopivasti valmistaa poistamalla fenyylimetyyliryhmä kaavan (VII-b-1) mukaisesta väli- 2 tuotteesta ja viemällä sitten haluttu L nain saatuun välituotteeseen (XXXIII) menetelmillä, jotka on kuvattu edellä yhdisteiden (I-a) valmistuksen yhteydessä (II):sta.
X o H /-0 ^“°"r6 (VII-b-1) 2_. HN X"
'-S
& (XXXIII) X o /11 6
2 2 /C"°"R
L :n liittäminen L» -N X
---- > \_Λνη : 0- (V-a-l) 2
Kaavan (V-a) mukaiset yhdisteet, joissa X, Z ja R ovat edellä määritellyn mukaiset, ja L on alkyyli, sykloalkyylime tyyli, 2-aryyli-etyyli, 2-aryyli-l-metyylietyyli, U-fenyylisykloheksyyli, 2,3-di-hydro-lH-inden-2-yyli tai alempialkenyyli, aryylin ollessa muu kuin 19 61481 2 2 aminofenyyli, jolloin L :ta esitetään L :11a, valmistetaan seuraavasi i
Kaavan (XXIII) mukaiseen U-(fenyyliamino)-4-pipcr:idiinikarboks-. . 2 amidiin liitetään L -substituentti tunnetuilla aikaisemmin kuvatuella cl menetelmillä. Näin saatu kaavan (XXXIV) mukainen välituote muutetaan sitten vastaavan karboksyylihapon alkalimetallisuolaksi (XXV) alkalisella hydrolyysillä käyttäen esim. kaliumhydroksidia tai natriumhydroksidia, edullisesti 1,2-etaanidiolissa. Välituotteesta (XXXV) tai vastaavasta karboksyylihaposta saadaan halutut kaavan (V-a-2) mukaiset esterit tavallisilla esteröintimenetelmillä, esim. sellaisilla kuin on kuvattu edellä välituotteiden (VII-a-1) valmistuksen yhteydessä.
H
(XXIII) 2
l/:n liittäminen XO
O* ( XXXIV ) OH" 1 2-etaanidioli YT*
x o · XO
L·2 -N Y R -halogeeni ^ J V
a \ Anh a V y nh I HMPT JjL" ö·· · . . o* (XXXV) (V-a-2) 20 61 4 8 1
Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa R^ on alempialkyyli-karbonyyli, ja joita voidaan esittää kaavalla:
X O
H
δ"2 (V-b) 2 . 3 .
jossa L , X, Z ja R merkitsevät edellä esitettyä, voidaan valmistaa ..... 2 liittämällä L tavallisella tavalla kaavan (XXVI) mukaiseen välituotteeseen, jonka valmistus on edellä kuvattu.
X O
y-/\C-R3 H^T Λ L^:n liittäminen fV-b^ \-' XNH > 6* (XXVI) Välituotteet x n '/—(/ ‘ch3
aryyli_CH,-CH,-N Y
2 2 \_Λνη öz (V-b-l } 61481 21 joissa aryyli, X ja Z merkitsevät edellä määriteltyä, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla kaavan (XXXVI) mukainen i-piueri-diinikarboksyyiihappo reagoimaan metyylilitlumi n kanssa sopivassa liuottimessa, kuten esim. 1,1'-oksibisetaanissa.
X o * OH CH-Li . iv.b-1) aryyli-CH.-CHL-N Y -1-> <V b 1 > 2 2 \_/' NH «.
1,1 -oksibisetaani G* (XXXVI)
Karboksyylihapot C.XXXVI) voidaan valmistaa muuttamalla sopiva kaavan (XXXV) mukainen metalli-4-piperidiinikarboksylaatti, jossa La on 2-aryylietyyli, vapaaksi karboksyylihapoksi tavallisilla alalla tunnetuilla menetelmillä.
Vapaat hapot voidaan vaihtoehtoisesti saada hydrolysoimalla niiden sopiva esteri tai katalyyttisesti poistamalla fenyylimetyyli-ryhmä sopivasta fenyylimetyyliesteristä.
Kaavan
X
, /—\ CH,-0-R*®
L -N Y 2 \_/ NH
G* (V-c) mukaiset välituotteet, joissa L2 , X, Z ja R·*"0 ovat edellä määritellyn mukaiset, voidaan valmistaa seuraavasti.
Ne kaavan (V-c) mukaiset välituotteet, joiss^ R10 on alempi-alkyyli, (V-c-1), valmistetaan sopivasti poistamalla tavallisella tavalla fenyylimetyyliryhmä kaavan (VII-b-3) mukaisesta välituotteesta ja viemällä sitten haluttu L2 yhdisteeseen edellä kuvatulla tavalla .
22 61431 x /—^ÄH.-O-alenpi- ( VII-b-3) fenyylijnetyylin poistaminen _ HN Y C alkyyli 0~z (XXXVII) IL^:n liittäminen (V-c-1 )
Kaavan (V-c) mukaiset välituotteet, myös ne, joissa R10 on fenyyli-metyyli, voidaan puolestaan valmistaa O-alkyloimalla kaavan (VI) mukainen välituote sopivalla halogeenialempialkaanilla tai (halogeenimetyyli) bentseenillä & (vi) R10-halo
V
(V-c)
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä sopiva kaavan (V-a-1) mukainen alempialkyyliesteri sopivalla pelkistysaineella, kuten natriumdihydrobis(2-metoksietoksi)aluminaatilla, litiumboorihydridillä tms., tai vastaavasti poistanella fenyylimetyyliryhmä kaavan (XXXII) mukaisesta yhdisteestä 2 ja liittämällä sitten L tavallisella tavalla.
23 614 81 (V-a-l) N^lH2(OCH2-CH2-O.CH3)^ (vj)
X X
OCH l( VCH2 fenyylimetyylin poistaminen .
2~V_Ath u/nh (XXXII) (XXXVIII) L^:n liittänen
V
(VI)
Kaavan (XXXIV) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraa-villa vaihtoehtoisilla menetelmillä.
2
Kaavan (XXXIX) mukaiseen piperidiiniketaaliin viedään L -ryh- ci mä tavallisella tavalla, kuten edellä on kuvattu, saatu kaavan (XL) mukainen ketaali muutetaan kaavan (XLI) mukaiseksi 4-piperidoniksi käsittelemällä sopivalla vahvalla hapolla, esim. kloorivetyhapolia. Välituote (XLI) saatetaan sitten reagoimaan alkalimetallisyanidin ja bentseeniamiinin (XX) kanssa, jolloin saadaan kaavan (XLII) mukainen nitriili, joka puolestaan hydrolysoidaan halutuksi amidiksi (XXXIV). Viimeksi mainitut reaktiot voidaan suorittaa noudattaen edellä välituotteiden (XXII) valmistusmenetelmää lähtien (XIX):sta. Edellä olevia reaktioita kuvataan seuraavalla kaaviolla: 2 4 614 81 X f
Hlfj(0-] L^:n liittyminen _ ^ (XXXIX) (XL) x -Sl-» ^a-O"0 (xu)
X
<*u, . ¥{) ♦ K» .Λ (Ts (XX) ( XLII) xo
+ 2 2 H _ L -N Y
-* \_/>H
& (XXXIV)
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja hyödyllisiä välituotteita kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Kaavojen (V) ja (VI) mukaiset vhrlisteet ovat myös uusia ja hyödyllisiä välituotteita. Kaavojen (V) ja (VI) mukaisia välituotteita voidaan esittää yleisellä kaavalla 25 614 81 ••dc Q-* • · 2 ] o jossa X, Z ja L ovat edellä määritellyn mukaiset, ja. Rxo on a) kaavan 0 ir o
-C-O-R
2 mukainen radikaali, jossa R on edellä määritellyn mukainen, b) kaavan 0 -C-R3 * 3 mukainen radikaali, jossa R on edellä määritellyn mukainen, tai c) kaavan -ch9-o-r14 1 14 mukainen radikaali, jossa R on vety, alempialkyyli tai fenyyiime-tyyli.
Kaavan (III) mukainen reaktiivinen esteri ja kaavan (IV) mukaiset epoksidit ovat tunnettuja ja voidaan valmistaa tunnetuin kirjallisuudessa kuvatuin menetelmin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi suoloiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, joista esimerkkeinä mainittakoon epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivety-, bromivetyhappo tms., rikkihappo, typpihappo, fosforihappo tms., orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propaanihappo , hydroet ikkahappo , o<.-hydroksipropaani-happo, 2-oksopropaanihappo, propaanidihappo, butaanidihappo (Z)—2 — buteenidihappo, (E)-2-buteenidihappo, 2-hydroksibutaanidihappo, 2,3-dihydroksibutaanidihappo, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-happo, bentsoehappo, 3-fenyyli-2-propeenihappo, «Krhydroksibentsee-nietikkahappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseeni-sulfonihappo, 4-metyylibentseenisulfonihappo, sykloheksaanisulfamii-ninappo, ©(.-hydroksibentsoehappo, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo tms. Vastaavasti suolat voidaan muuttaa vapaiksi emäksiksi käsittelemällä alkalilla.
26 61 481
Useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaavassa on yksi tai useampi epäsymmetrinen hiiliatomi, ja senmukaisesti ne voivat esiintyä eri stereokemiallisina optisina isomeereinä tai näiden seoksina, esim, rasemaatteina,
Kun X kaavassa (I) on metyyliryhmä, niin piperidiinirenkaassa on 2 epäsymmetristä hiiliatomia ja lisää epäsymmetrisiä hiiliatomeja saattaa olla vielä L-substituentissa, esim. L:n ollessa 2-aryyli-l-metyylietyyli,
Stereokemialliset optiset isomeerit ja niiden seokset voidaan saada erillisinä käyttäen alalla tunnettuja resoluutiomenetelm.iä, esim, selektiivistä kiteytystä, suolanmuodostusta optisesti aktiivisten happojen kanssa ja vastavirtajakautumaa.
Esimerkiksi X:n ollessa metyyliryhmä piperidiinirenkaan metyyliryhmän ja ^-asemassa olevan substituentin suhteellinen asema piperidiinirenkaan tason suhteen voi olla cis tai trans, tällöin käytetään julkaisussa "Naming and Indexing of Chemical Substances for C,A, during the Ninth Collective Period (1972-1976) s. 861" esitettyjä nimistösääntöjä,
Kaavan (I) mukaisia cis- tai trans-konfiguraation omaavia yhdisteitä, jotka eivät olennaisesti sisällä toista konfiguraatiota, saadaan esim. käyttämällä sopivina lähtöaineina puhtaita cis- tai trans-isomeereja, Jos esim, kaavan (XXII) mukaiselle välituotteelle, jossa X on metyyli, suoritetaan selektiivinen kiteytys, cis- ja trans-isomeerit saadaan helposti erotettua, ja näin saatuja puhtaita muotoja voidaan sopivasti käyttää vastaavan konfiguraation omaavien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesiin,
Vaihtoehtoisesti voidaan olennaisen puhtaita yhdisteen (I) cis- ja trans-isomeereja saada erottamalla tällaisten muotojen seos vastavirtajakautumamenetelmällä,
Cis- ja trans-muodot voidaan edelleen jakaa optisiksi enantio-meereiksi, jotka ovat käytännöllisesti katsoen puhtaita toisen enan-tiomeerin suhteen, noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä, esim. muodostamalla suoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa, kuten 2- ( C( 4-metyylifenyyli )sulfonyyl.i7amino)pentaanidikarboksyylihapon optisten isomeerien kanssa, Kaikki edellä mainitut kaavan (I) mukaisten yhdisteiden isomeeriset muodot lasketaan kuuluviksi keksinnön suojapiiriin,
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti 27 61481 hyväksyttävät happoadd.itiosuolat ovat erittäin tehokkaita analgeet-teja, kuten on voitu osoittaa esim. koe-eläimillä suoritetuissa kokeissa.
Seuraavaan taulukkoon on koottu ED^Q-arvot, jotka on saatu julkaisussa Arzneimittel-dforschung 13 , 502 ( 196 3 ) ja 21 , 862 ( 13 7"j) esitetyllä rotan hännän poisvetokokeella suonensisäisellä 1,'iäkoarnol ia (i.v,), Tätä koetta käytetään yleisesti osoittamaan analgeeLtista aktiviteettia, ja saadut alhaiset EDg^-arvot osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden tehoa.
28 61431 <.
( o ' * .'«f* ^ CO o · „ . rtOM0oooeoo · 0 > OOO—«OOOOO 1
£>· · -· · · · · ·'· · I
Η ·Η o o o- o o © © . o © * 1 ω i 0 m :
cO— I
Q M «
ω £ I
t ω N N _rJ ^_r0 ro rM ro ro r\j { 1 ϊΓκ'κκκ'κ'Η'κπ ; ooooooooo ! d 0 0.0000000 · * ! rfl ^ W · H · § \
0Q J
————— 1 ' — — ---— ' ............. t q N XXXXXXXXz ]
W I
' \ " ’ "" '"' i Μ4Η«»*<»·Η»*4ΗΚΜ4*Ν»Μ ] , 1“-i ^I ΐΛίΛνΛΐΛίΛιηίΛνηιη , /=bv PJ ÄffiSCÄffiffiÄÄÄ .
ο υ υ ο υ o o o o ; M ----—-! £ i t ·
—* rtrtrtrtrtrtrtrtrt I
(ύ ÄSECÄEEÄEÄ ‘ oo ooooooo ! oooo ooooo « o oooooo oo « ουυυουυυυ | ♦ «
-——-J
nT* j ·* y l J* ä ϊ i\ h rt ιλ n U * h· k 0s , «— ·—i ·—« JL * r^N ! ^ rt ^ / \ ^ ό r- co[ ] o υ υ L-λ υ o o o L *J i
G ϋ C C fi G fi I
t 29 61 481 Π “ Ί η . · Ο > ’ ? : ο t» | bHo —· to to «o co o in 1 I bfl o o o o o o o — ! q4 O O O O O O O O* · · · · · · · ·!
; Q jf1 o o o o o o o o J
_---S, I
< ί
^ I
co pj ro ^po pO ^_pQ ^pj po i *c ·*τ* hr* M #γ< w* 1 ft *U *U M4 »m .(> »ti * ® O O O O O ffi O Ot HO O O O O Ä O O ! ™ ϋ H H ϋ H υ, ; nd i
rH I
< s ; co | ne a a a a a. a a i ------- . . _ , , . . ..... . . ..........................I II I I. I — I III — ' ....... » x x a a a a a a a j . _____ » m m tn tn m m m m ! «s a a a a a a a!
PO PJ PO PO PJ PJ PJ PO I
υ o o υ υ υ υ o j « m en m «o «o n po m t _ a a a a a a a a; ^ υ ο ο υ υ ο υ υ * ο ο ο ο ο ο ο ο.
οοοοοοοο: ουουυυυυΙ —— — PJ 1 a po pj * po p] u a <n a ί
a 5j · o a υ I
ο o *p«n » ο ί ί
PO · V a Pj PO *— PJ I
a ς? V* υ a a a a \ ί o a Ä o o υ o I
§ O f*|] V, 'N 'M J
H g s A V 5 C J S 5 i ! Cj O 9 s" Ck f o 61 30 61 4 8 1 r * · » . o > , I M £ £> «$ M tn o ' o* 52550ίΛ°ο i ufT-. o o o © © o O O · H s' · · · · · · « . i
" w £l o o o © © © © © I
’ — ’ "I. -I I I I I·. .....— I i - I
»n * a j o ! M Φ _ ί I ^ ^ ^ ^ ^ ^ ! - 5 a a a · a a a v . s ^ ί m O O O O O O O o oi ί ^ O O O O O O Oi O ω · a O O O O O O O *n o -H 1 o w w w w — w —a ~ ,1, j
w v υ I
•w I
—' —- ...........- — - ______ ^_f .1 n a a a a a a a k j t , ________________________'_t
S
x a a a a a a a aM i υ | ί
____;_ I
tn tn m m m m m tn ! ejaaaa aaaa ! MNNfslOlfMfslM >1 υυυυυυυυ ·-« 3 n
A
4’ ‘4 n
cO (O co I
aa aaaaaa · ί^ΟΟΟΟΟΟΟΟ ί ΟΟΟΟΟΟΟΟ ' υυυυυυυυ '! f j · a ί υ ϊ 1 M M M «SI esi ι j* a a a a a ! *3 ^ V „ V ^ V ; a x3 ^ a0 s° a | ] )— ; z 6 a- u 8 o g Lj ( . g . ί ^ -ίΛτ ίΛι^Χ Μ Λι ϊ kJ kJ UsJUs kJ kJk Ο O kJ ; 31 61481 ----—--—---—-1 . . . 1 i 5 . . ·
0 > *e> J
? * ο ·Η ¢0 Ift I
:> b’H rsi o o o co M «-< in ‘ 1 M O „ O o o O O O © QV · m · · · · *·! OOOOOOOO}
US I
© I
1 ^ if - ^ i
•rj Ä* “S Ä ft ft J
$ 0 ft Ο Ό O ! ro Ο T? ο Ο Ο Q Ο ο ί ΰ- « ft g Η ϋ ϋ ft } 1 Ά ί
--. - · -------- - ....—-_I
N ft ft ft ft ft ft *ζ ft - I
—--:—i
(Λ I
•rH j X ft » B B ft ft ft { u g$ !
p £ I
^ ________ I
» in V w in m m m m \ pj ft V/ *n ft ft ft ft ft * csj Y O M M M M Ml ο » ^ ο υ o o υ j . _______ - - » M « S i - * CJ : ·* . sT a f : ^ m .«n <n jr ^ «λ m i a. ft ft μ υ £ a1 a { οοου ε^υυ ο ο ο ο ο ο ο ο ί 00 00-0 0 0 0} j υυουυυυυί I ' " i t i · I rv3 <\J C4 Cv3 C4 <S41 1 μ ^ -Μ *T· *τ* *τ* Μ *▼· t J KM ►*< VM >M *-M *-M *-M .
f υ υ ο υ υ υ υ υ I t 4 I I I I . I ι
<N2fs5 N fSj fvj M (Sj I
h« »r* Λ** *γ* ·γ* m *«4 *
^ ►M KM? -*U H-i *^-4 KM I
^ υ u *_> ο υ υ υ· υ ; t^j) f^j) j^*jj Oi (^J) 0 (^j) ί
, 1____ I
614 81 32
n m tn tn m f» I
> . o o —I pj o o «o eo » & -H o ,.p © o o © © © · * . Λ · · · · · · ·’ · 1 •0Mo o © o o o o o' lO \ *
= a g I
ω · :£ -X4 ** -m ! η δ £ 5? ί
rO O O O I
ra8 υ υ R υ υ 8 υ ! -Η ϋ · ä « Η κ χ ϋ ·« « 3 ι co ι
Nffi X K Ä X « Ä « I
•
_ _ I
X Κ . . » K Ä Ä κ Ä Äj
_I
ι . Ν { rt κ χ χ «» «λ \7 κ χ « υ υ ο υ c γ ϋ ϋ ; ' « •f» ρ- ι tn *rι tn m tn tn g* ! X X K X χ x o o ί . M (sj pj rvJ pj rg c e ! tn o o υ υ υ υ « · K o o o o o o o o ! Ο O O Ο Ο Ο O O! ουυυυυυυ; - -r — ·ηι II I * — - -- - - — — _L - --- - 1 -|--ri —r- - J 1 ------------ - __ __* H M V J* M N δ ! »S *r> *—» g X tEi PJ .—. * ο n χ o υ υ x te ·»>"«§ j> Vo ·« V a : 5 g 5 5 s 5 *“ δ : 0 0 0 0 0 Ö »ä 0!
, - -i — - ... - I
————— I
«. . * 0 > ΙΛ «Λ *
? · m co ro ro co I
g o — o -< -· _ o . ; 1 w © © o o o ^ o © ;
O^o o © o O O O fH
'hi · · * * * * * · * Q I O O O © O C>J © © j 1 «
ω . I
M rvl ^TO ^_T0 ^_T0 ^_T0 ^TO i φ S S' S'' S S'. x X- ! M O O O O O O O · ^ O O O O O O O n! * Ο ο ό υ υ ο υ g ! rH ,
Ο I
S_.__·__! NX X X X X X X X ! • — -I —........— ........... — " — I -— .— - — ' t XX X X X X X X Xj __-.-.--- , -- _!
f"· I
»n sc «ft . ift m m ,
CJ X cn _—J X ,__ X X X
ro n \ / .eo V 7 ro ro ro » υ c λ/ υ Υ υ υ υ « ------ .........I -.1. ............ I I ..11. -I-.. I ......— ........ ί a* « ;
ift ift m (j J
-* tP iT Up ÄrJ ^ o ! Χυυουυ « υ · « o o o o o o o μ j υ υ ο υ. υ υ υ κ [ V ι «
Μ 00 fO fO fJ fO I
χ . χ χ χ χ χ ro ; υ υ υ υ υ υ x.
Μ ro <vj ro ro M. · ro , ,
Xm^.XXXX <m i υ υ o υ υ υ χ * jo ο 6 ο 6 6 ö ΐ j 34 614 81 * I -------- —___ ____________ __ __ι__ ...............-.....- _
CO J
o' > 9 5 ° N co ^ ir, o ‘ > ^ o *-< O O O CO o 1
b ·* · · · . . . . I
I ω o ° o o. o o o o' o >; ·
lO \ I
a I
- ,
Q tS3 ^ CO CO J
f ^ X X Ä S' X ! 1^0 o o o o ·£ r> Ξ ο. α o o. o 5 *κυΗ.£££>υυ ω ! 3 K ·§ · S ω' !
CTj I
______ - ____» MS S S S Ä S SC si i xx x ' s s s s s x \ «n in tn tn tn tn tn tn \ ¢4 X K S S S S »Π Ä « CO CO CO ,C0 CO PO CO ro * O O O O Ό O U O * m tn tn tn tn tn tn tn i S - S S S X X X tt* υυυυυυυυί _ · « » ·» I | I I i rt 9 o o o o o o o .
. w I I » I I I I It
^ wf* n *0 .M <0 CO CO I
ÄÄÄÄÄiCffitti o o u υ o o i' o { t -o i I rO X · S U ! o « 1 , Λ ro *S* * j u υ ** *° ^ e- υ ; s Λ s x s s · ! s o- Δ f f f £ Q; ______ J... ...... ...... . i - -- - — , «Λ ·
tO rO J
m o tn , ro I
o 'e n © © o o o . -. oooooooo 2· · O o o o o o © © j i. I bO 1 O t LO ^ Ϊ Q U3 5 « e j (M ^_rsj ^ ^_Τ0 ί sc a“ ä 'ST .ie i
H o O O O O I
2 000 ω O O o!
, υ ϋ w ϋ ϋ 3 Η I
Η (Λ ^ -- w CU W ^ S *** I
2 :S » c^ s ________________________________ _1 • n ie *e *e »e *e »e *c «e{ ! ΧΚΚ® ÄÄ ÄÄ Ä j - I .. .. I .1 i -.11. - .1. ..... —. . - — — — < «n tn tn u> tn tn tn m ! x x x x ie ie ie x x * <\j ro rs) M ro cm rv ro > o o υ υ o υ o υ ; t λ -rt -rt rt "«n m »o rt i ►n >» »r» *r« »r< »r< kh *r> ( ►M »*1 +M H4 M K4 ►M .
0 o υ υ υ υ o υ • t t I I t I I .
~L, O O O O O O O o .
1 « 4 I I I « Il N n N rs) ro ra ro ro i x x x ie ie s- ie ; υ o o.o υ υ ο υ! ~ N 1 XZ i •Π M ^ rs) , f*** ! o ie x x ‘, o ie o v X* ! •Π I Q 1 M r > 1 O X ra W ro Ä V ' * o ie m ie x o A ; o te υ o Λ :c ie n o * · ie o , Λ.00 »- s“ s" s g ! O Ξ" JH (¾ ö f^i if) i
In’ V V \_\ I JJ j ........ ...... — —........... ' ' —----—------------------------------- ----------------------------- .. . ________,. . . f 36 014 81 •
^ > vn I
0 · N n in ^ I
ο ο λ ιλ o <4< o' id o O O O CM rO o © «
1 bfl · · · ’ · · · # _. I
1 o O O O O O O O ©* Θ i3 i - - - 1 1 " 1 11 !!--,! —"I—I — ...... " ...... f isi to \ S a x : S o · _ ' ο _ · O o.
sSöb-5 3S88! {B-ο a a ό a a w ϋ > <0 t r~i f
o I
! (/) * ' · * ' ' " " ' » II. I II — .... - — ... —... I . ., . . > n a a a a a a .a i xx xxx a a a a; » — ·" — - ......' — " ' --111 I I—'· I _ - .. - — - I *
r- J
Jr v—7 «η «λ «η tn ιλ «η « a ^ \/ a a a a a a ί c l ϋ ϋ P P p P · - ΓΊ) € s
«ft *T U. J , fM I
^ a «ο VV^ υ .
A S fO U rsj O J
o p p c a υ ^ a o o g o o · . o S ' <. ·ο I « o * u , CM CM CM CM CM , CM O · a a a a a cm a o : ppppoaup υ ί ΓΜ CM CM PM CM CM CM CM * a a a a a a a a* .oppppppp· · * « I I I » I i CM CM CM CM CM CM CM CM .
aaaaaaaai
P P P P P P p p J
t —_ L_ -.,..... ..... ___________ , §' > CM «Λ '* ζ ·η 'ί* ο ο £ (Π ο ο ο ο I Μ , g Ο ο. ο ο 0 g1 ω ' I co ^_co ^_co ^_co
•H ϊ“ X· X X
0 o o o o ¢00 o o τη υ o o o c3 to to to X X ro
U* O O X
υ ο o υ
I I I I
N to ro ·Μ*
XX X X X
tn tn tn m
Ρί X X X X
CM M fM CO
O O O O
ro ro «O ro
X X X X
^ υ υ ο υ (ή o o o o ^ o o o o o o o o co rv} <vj
X X X X
0 O O V
1 t . -I * CO co ro o* j X X X . x υ υ υ υ 0 0 0 0 38 6 14 81 „ ^ »λ
Π *0 N
< > ro *ft -4 ' L -H ^ O —· ftl 'ΦΟ —< rO ro ©
nj O O O O OQ O O O O
*_ &Ρ · · · · ·*· · ···
g ©O O © O © O O O O
: a gp ro a
:¾ ^ O
ia a o •H Q S S «c?
{3 ϊπ O O
S υ -¾ O <3 JjS ~ m en m 03 ro a v»* -g *g »h :rjj M m O ® (1) § Φ 0) <0 , a «ft a nää a a aa aa*?1 2? x a a a a aa a a a a m ift ift m intft ift tft ift id «aa a a aa aaaa roro ro ro <M ro ro ro ro ro o o o υ υ υ o o o o <ft«ft «λ «ft ift ro tft tft aa a a aa a a «*> λ ·* υ υ υ υ ου ooaa o o o o oo oooo
ro ro ro ro ro ro ro ro O O
a, a a a aa a a n o
oo o O OO O O · . I
ro a ro o a « ro ro ift n ro ro a ro ro ro a aa. a a f*^ κ a a S o o o o o n u o o o. lOa * JL rs lii 1 J. ►J'4 ro ' O ro ro O O ro n ro -'aa ao. a a o · a a a
2 0 O 0-2 O O ^__g O O O
ΛΓο fyS fhi Αήτ AfAA
-2 Z
2 I_i_______O_ a _ 61481 39
Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemiseksi.
Jollei muuta ilmoiteta, niin kaikki osat tarkoittavat paino-osia.
Lähtöaineiden ja välituotteiden valmistus
Valmistus 1
Seosta, jossa on 50 osaa 4-N-anilino-l-bentsyyli-4-karbamo-yylipiperidiiniä ja 600 osaa väkevää kloorivetyhappoliuosta, keitetään palautustislaten 16 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se väke-vöidään alennetussa paineessa tilavuuteen 400 osaa, jolloin muodostuu sakka. Se suodatetaan, pestään vedellä ja asetonilla ja kuivataan, jolloin saadaan 4-N-anilino-l-bentsyyli-4-karboks ipi peridii n i-di-hydrokloridia, sp. 261-263°C (haj.).
Suspensio, jossa on 1500 osaa 4-N-anilino-l-bentsyyli-4-karbok-sipiperidiini-dihydrokloridia 3000 osassa vettä, tehdään sekoittaen alkaliseksi ylimäärällä väkevää natriumhydroksidiliuosta. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan saostunut tuote suodatetaan ja sus-pendoidaan 1500 osaan jäävettä. Raakatuote suodatetaan ja kiteytetään 3 kertaa vedestä, jolloin saadaan natrium-4-(fenyyliamino)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia, sp. > 300°C (haj.).
Seos, jossa on 66,4 osaa natrium-4-(fenyyliamino)-l-(fenyyli-metyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia 375 osassa heksametyylifosfori-happotriamidia, kuumennetaan 70°C:seen. Seos jäähdytetään 10°C:seen, ja siihen lisätään 31,2 osaa jodimetaania (lievästi eksoterminen reaktio). Sitten sekoitetaan 21 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos laimennetaan 360 osalla metyylibentseeniä. Sitten pestään vedellä, ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi pestään metyylibenfsee-nillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään peräkkäin kerran 300 osalla 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja 2 kertaa 300 osalla vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännöksenä saadaan metyyli-4-(renyyiiamino-i-renyyiimetyyli-4-piperi-diinikarboksylaattiäi.
Seosta, jossa on 47,2 osaa metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(fenyyli -metyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 130,1 osaa propaanihappo-anhydridiä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan 1000 osaan vettä ja tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidillä. Tuote uutetaan 450 osalla tri-kloorimetaania. Uutos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan pyiväskromatogra- „ 61481 fiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaan: a, jossa on 5 % metanolia. Puhtaat fraktiot kerätään, eluentti haihdutetaan, jolloin jäännöksenä saadaan metyyli-4-^N-(1-oksopropyy2i)-N-fenyyii-amino^-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia.
Seosta, jossa on 46,2 osaa 4-^Tj-(1-oksoprppyy ii )-N-fenyy 1 iami-nq7~l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 300 osaa etikkahappoa, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa palladiumhiilikatalysaattorin (10 osaa) läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään 300 osaa vettä. Seos tehdään alkaiiseksi ammoniumhydroksidillä, ja tuote uutetaan trikloorime-taaniin. Uutos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloo-rimetaania, joka on kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 140 osaan 2,2f-oksibispropaania ja liuosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa. Tämä suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydro-kloridiksi 2-propanolissa ja 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2 kertaa 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan metyyli-4-[n-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminoJ-4-piperidiinikar-boksylaatti-hydrokloridia, sp. 168,7°C.
Valmistus 2
Liuosta, jossa on 378,5 osaa 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nonia ja 362,5 osaa 3-(trifluorimetyyli)bentseeniamiinia 1500 osassa etikkahappoa, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa: eksoterminen reaktio (lämpötila kohoaa 40°C:een). Liuoksen jäähdyttyä siihen lisätään 262,7 osaa kaliumsyanidia, ja seosta sekoitetaan 4 päivää huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan murskatun jään ja ammoniumhydroksidin seokseen, ja tuote uutetaan trikloorime-taanilla. Uutos pestään laimealla ammoniumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksi-bispropaanin ja petrolieetterin seoksesta (2:1 tilav.), jolloin saadaan 1- (fenyylimetyyli )-4-( £*3 -(tri f luorimetyyli ) f enyylij^amino)-4-piperidiinikarbonitriiliä, sp. 96°C.
1,1 61481 1656 osaan väkevää rikkihappoa lisätään annoksittain 249,0 o.*; a a l-(fenyylimetyyli)-4-( £3-(trifluorimetyyli ) f e ny y ] i7 a m i: i o ) - 4 - p i pe -ridiinikarbonitriiliä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadetaan murskatuille jäille, sitten seos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidillä. Sekoitetaan voimakkaasti, jolloin tuote saostuu. Päällä oleva ves i -faasi dekantoidaan, ja sakka liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuosta ravistellaan ammoniumhydroksidin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös sekoitetaan 2,2 '-oksibispropaaniin. Tuote suodatetaan eroon, pestään heksaanilla ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan l-(fenyylimetyyli)-4-(£3-(tri-fluorimetyyli)fenyyl0amino)-4-piperidiinikarboksami dia, sp. 17 9,3°C.
792 osaan väkevää kloorivetyhappoliuosta lisätään 100 osaa 1-(fenyylimetyyli)-4-(£3-(trifluorimetyyli)fenyyli^amino)-4-pipe-ridiinikarboksamidia. Seosta kuumennetaan palautustislauslämpöti-lassa samalla sekoittaen. Siihen lisätään 230 osaa vettä ja sitten vaahdonestoainetta. Sekoitusta palautustislaten jatketaan 3,50 h.
Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, reaktioseos kaadetaan dekant-teriin, ja siihen lisätään 200 osaa vettä. Seos tehdään vahvasti alkaliseksi natriumhydroksidilla samalla sekoittaen voimakkaasti, tällöin muodostuu sakka. Päällä oleva vesifaasi dekantoidaan ja sakka liuotetaan veteen. Saatu liuos jäähdytetään ja tehdään happameksi etikkahapolla (pH = noin 7), jolloin tuote saostuu. Se suodatetaan ja sitä keitetään N,N-dimetyyliformamidissa. Seos jäähdytetään ja suodatetaan jälleen, ja pestään peräkkäin etanolilla ja 2 , 2’-oksibispro-paanilla ja kuivataan. Vähemmän puhdas fraktio kiteytetään N,N-di-metyyliformamidista. Puhdas tuote suodatetaan, pestään peräkkäin etanolilla ja N,N-dimetyyliformamidilla ja kuivataan 140°C:ssa, jolloin saadaan 1-(fenyylimetyyli )-4-^3-( trifluorimetyyli)fenyyli-amino7~4-piperidiinikarboksyylihappoa, sp. 264,3°C.
Valmistus 3
Seosta, jossa on 150 osaa<l-fenyylimetyyli-4-|N-(4-fluorifenyyli - aminoJ-4-piperidiinikariaokeamidia,.. 7.7.,-fc osaa kaliumhydroksidia ja GRO osaa 1,2-etaanidiolia, sekoitetaan ja heitetään palautustislaten 28 tur-tia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tehdään happameksi etikkahapolla n. pH 6:een. Saostunut tuote suodatetaan ja kiteytetään N,N-dimetyy1i- „2 6-1481 formamidista. Se suodatetaan jälleen ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformamidista, kuivataan, jolloin saadaan 4-^(M-fluor.i-fenyyli)aminc^-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappoa, sp. 258,7°C.
Valmistus 4
Noudattamalla valmistuksen 8 menetelmää ja Käyttämänä εκνί- valenttista määrää sopivaa 4-piperidiinikarboksamidia siinä käytetyn 4-£( ^-f luor if enyyl i) amino}-1-(fenyylimetyyli)-4-piperIdiini-karboksamidin sijasta, valmistetaan seuraavat 4-piperidiinikarbok-syylihapot: 4-£( 3-metoksifenyyli )amino}-1- (f enyyl ime tyyli) - 4-piper id iin ikarbok-syylihappo, sp. 211,1°C, 4-£(4-metyylifenyyli )aminqt7-l- (f enyyl ime tyyli )-U-piper idiinikarbok-syylihappo, sp. 270°C ja 4-^( 4-met oksi fenyy li )aminq^-l - (f enyyl imet yy li )-4-piperidiinikarbok-syylihappo, sp. 250°C.
Valmistus 5
Sekoitettuun seokseen, jossa on 11,5 osaa 4-N-anilino-l-bent-syyli-4-karboksipiperidiini-dihydrokloridia, 0,24 osaa N,N-dimetyyli-formamidia ja 14 osaa klooribentseeniä, lisätään 2,24 osaa tionyyli-kloridia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan aluksi 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan sitten 45 minuuttia 90-95°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään 40 osaa 4-N-anilino-l-bentsyyli-4-kloorikarbonyylipiperidiiniä. Sitten sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen etanoli haihdutetaan. Jäännös liuotetaan laimeaan kloorivetyhappoon. Tämä liuos uutetaan ensin tolueenilla ja tehdään sitten alkaliseksi natriumhydroksidilla, sitten uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan 20 osaan di-isopropyylieetteriä ja liuokseen johdetaan kloorivetykaasua. Saostunut hydrokloridi suodatetaan, sitä keitetään 40 osassa 2-propano-lia ja se suodatetaan kuumasta liuoksesta. Sakka kuivataan, jolloin saadaan raakaa 4-N-anilino-l-bentsyyli-4-(etoksikarbonyyli)-piperi-diini-hydrokloridia. Se kiteytetään uudelleen etanolin (24 osaa) ja 2-propanolin (24 osaa) seoksesta. Suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 4-N-ani1ino-1-bentsyyli-4-(etoksikarbonyyli )-piperidiini-dihydrokloridia, sp. 207,5-211°C.
43 61481
Seosta, jossa on 101,5 osaa etyyli-4-anilino-l-bentsyyli-isonipekotaatt ia ja 292,8 osaa propaanihappoar.hydridj ä , sekoitetaan ja keitetään palautustustislaten 6 tuntia. Reaktioseos kaadetaan murskatuille jäille ja seos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidillä. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään peräkkäin laimealla ammoniumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi ^00 osassa 2-propanolia. Suola suodatetaan ja kiteytetään 3 kertaa 2-propa-nolista, jolloin saadaan etyyli-4-£N-(l-oksopropyyli)-N-fenyyliami-nq7~l-(fenyylimetyyli)-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia , sp. 196°C.
Seosta, jossa on 76 osaa etyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fe-nyyliaming7-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 250 osaa etikkahappoa, hydrataan 1,4 kg/cm paineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilen (15 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Liuos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaani-dioaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja pestään 2-propanolilla, kuivataan, jolloin saadaan etyyli-4-^ΐΊ-(1-oksopro-pyyli)-N-fenyyliamin^-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 206,8°C.
Valmistus 6 100 osaa natrium-4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyyli)-4-pipe-ridiinikarboksylaattia liuotetaan 565 osaan vedetöntä heksametyyli -fosforihappotriamidia 70-80°C:ssa. Liuos jäähdytetään 10°C:seen, ja siihen lisätään tipoittain 40,6 osaa 1-bromipropaania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 25 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään metyylibentseeniä ja vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, 10 %:lla natriumhydroksidilla ja sitten taas vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan heksaaniin, ja liuos saa seistä yli yön huoneen lämpötilassa.
61 481
Se suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidio-aatti-suolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan propyyli-4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyyli)-4-piperi-diinikarboksy. laattietaanidioaatt ia , sp. 192, 2°C .
260 osaa propaanihappoanhydridiä lisätään tipottain 93 osaan propyyli-4-(fenyyliamino)-1-( fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksy-laattia samalla jäähdyttäen vesihauteella. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 6 tuntia. Seos jäähdytetään ja kaadetaan veteen, tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidil-la, ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan petroli-eetteriin. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanonin ja etanolin (10:1) seoksesta, jolloin saadaan propyyli-4-^N-(l-oksopropyyli)-N-fenyyliaminc^-l-fenyylimetyyli )-4-piperidiinikarboksy_laatti-etaanidioaatt ia , sp .
169,7°C.
Seosta, jossa on 93 osaa 4-{l\I-(l-oksopropyyli)-N-fenyyliami-ng,?-l-(fenyyliinetyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 160 osaa butanolia, hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilikatalysaattorin (10 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan eroon ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää tri-kloorimetaania, joka on kyllästetty ammoniakkikaasulla. Puhtaat fdaktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydro-kloridiksi 1,1’-oksibisetaanissa, jolloin saadaan propyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaming^-4-piperidiinikarboksylaatti-hydroklo-ridia, sp. 173,3°C.
Valmistus 7
Seosta, jossa on 21 osaa 4-N-(N-asetyylianilino)-l-bentsyyli-4-(etoksikarbonyyli)-piperidiiniä, 100 osaa etanolia, 6 osaa väkevää kloorivetyhappoliuosta ja 10 osaa tislattua vettä, hydrataan normaalipaineessa ja 40°C:ssa palladiumhiilikatalysaattorin (4 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, hydraus lopetetaan. Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan. Saatu 61481 H5 puolikiinteä aine liuotetaan veteen. Vesiliuos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan tolueenilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäi-nen jäännös liuotetaan 40 osaan di-isopropyylieetteriä. Liuos jäähdytetään 0°C:seen, jolloin siitä erottuu 10,B osaa 4-N-(N-asetyyli-anilino)-4-(etoksikarbonyyli)-piperidiiniä, sp. 72,4-73 , 8°C.
Valmistus 8
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 98 osaa 4-^N-(3-metoksifenyyli )-amino?-l- fenyylimetyyli ) -4 -piperidiinikarboksyylihappoa 660 osassa kuivaa heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään annoksittain 9,7 osaa 78 %:sta natriumhydrididispersiota: eksoterminen reaktio (lämpötila kohoaa 40°C:seen). Liuosta sekoitetaan 2 tuntia, se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään tipottain 45 osaa jodimetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa yli yön. Lisätään 360 osaa metyylibentseeniä, ja seos pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 10 %:lla natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi 2-pro-panolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan metyyli-4-/N-(3-metoksifenyyli)aminq7-l-(fenyylimetyyli)-4-pi-peridimikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 182,5 C.
Valmistus 9
Noudattamalla esimerkin VIII menetelmää ja käyttämällä vastaavasti ekvivalenttisia määriä sopivaa 4-piperidiinikarboksyylibappoa ja jodimetaania tai jodietaania, valmistetaan seuraavat 4-piperidiini-karboksylaatti-happoadditiosuolat: etyyli-4-^(4-metyylifenyyli)aminq?-l- (fenyylimetyyli )-4-piperidi.ini -karboksylaatti-dihydrokloridi, sp. 213,4°C, metyyli-4-^( 4-fluorifenyyli)amin o?- 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiini-karboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 168,6°C, metyy1i-4-^( 4-met ok sifenyyli)amino?-1-(fenyylimetyyli)-4-pi peridiini-karboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 177-185°C ja metyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-^3-(trifluorimetyyli)fenyyliaminq^-4-pi-peridiinikarboksylaatti-hydrokloridi, sp. 120,4°C.
* ·· U6 61 481
Valmistus 10 75,7 osaa 4-^( 4-fluorifenyyli )aminc^-l-( fenyyiimetyyl i )-4-piperidiinikarboksyylihappoa liuotetaan kuumentaen 100°C:ssa 489 osaan kuivaa heksametyylifosforihappotriamidia. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, siihen lisätään annoksittain 7,07 osaa 78 %:sta natrium-hydrididispersiota (eksoterminen reaktio: lämpötila kohoaa 40°C:seen). Sekoitetaan 2 tuntia, sitten lisätään tipottain 25,2 osaa bromietaa-nia. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa. Lisätään metyylibentseeniä ja seos kaadetaan veteen. Kerrokset erotetaan, ja vesifaasi uutetaan metyylibentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluent-tina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydro-kloridiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolista, kuivataan, jolloin saadaan 61,4 osaa etyyli-4-^( 4-fluorifenyyliiaminq^-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiini-karboksylaatti-dihydrokloridia, sp. 219,8°C.
Valmistus-11
Seosta, jossa on 32,5 osaa metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyyli )-4-piperidiinikarboksylaattia ja 200 osaa metanolia hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladium-hiilikatalysaattorin (5 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytyy sitä raaputettaessa 2,2’-oksibispropaa-nissa. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 20 osaa (85 %) metyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksylaat-tia, sp. 139,1°C.
Valmistus 12
Noudattamalla valmistuksen 11 menetelmää ja käyttämällä sopivia lähtöaineita ja suorittamalla hydraus ilmoitetussa liuottimessa valmistetaan seuraavat 4-piperidiinikarboksylaatit ja niiden happo-additiosuolat: käyttämä llä metanolia liuottimena valmistetaan metyyli-4-^3-(trifluorimetyyli)fenyyliamino7“4-piperidiinikarboksy laatti, sp. 98,1°C, 17 61 481 metyyli-k-^(k-metoksifenyyli ) amino,?-k-piper:, di in ikarboksy laatt i-dihydrokloridi, sp. 183,7°C ja metyyli-k-^(k-fluorifenyyli )aminQ?-k-piperid··’ inikarboksylaa tti , sp. 83,7°C; käyttämällä etanolia liuottimena valmistetaan metyyli-k-/N-(3-metoksifenyyli)aminq?-k-piperidi inikarboksylaatti, öljy, etyyli-k-£"( k-metyylitenyyli)amino?-k-piperidiinikarboksylaatti-seskvietaanidioaatti, sp. 168,1°C ja etyyli-k-^k-fluorifenyyli)aminq7-k-piperidiinikarboksylaatti-dihydrokloridi, sp. 187,8°C; käyttämällä etikkahappoa liuottimena valmistetaan etyyl i-k-anilinoisonipekotaatti , sp. 121,8°C.
Valmistus 13
Seosta, jossa on 18,5 osaa 2-bromipropaania, 25 osaa etyyli-(k-fenyyliamino)-k-piperidiinikarboksylaattia, 25 osaa natriumkarbonaattia, 1 osa kaliumjodidia ja kOO osaa k-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 60 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi 2 ,2’-oksibis-propaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolin ja 2,2 *-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 20,9 osaa (55 %) etyyli-1-(1-metyylietyyli)-k-(fenyyliamino)-k-piperidiini-karboksylaatti-dihydrokloridihydraattia, sp. lk8,6°C.
Valmistus lk
Noudattamalla valmistuksen 12 menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet vapaina emäksinä tai käsittelyn jälkeen sopivalla hapolla happo-additiosuoloina: metyyli-l-(1-metyylietyyli)-k-(fenyyliamino)-k-piperidiinikarboksy-laatti-dihydrokloridihemihydraatti, sp. 168,7°C ja metyyli-k-£( 3-metoksifenyyli)amin9?-l-(2-propenyyli)-k-piperidi ini-karboksylaatti, öljy.
Valmistus 15
Seosta, jossa on 28,7 osaa (2-bromietyyli)bentseeniä, 3k,7 osaa etyyli-k-anilinoisonipekotaattia, 25 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 162 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan 2,5 tuntia 75-8U°C:ssa 1)8 61 481
Reaktioseos kaadetaan 100 osaan vettä ja tuote uutetaan 3 kertaa 210 osalla 1 ,1 ’-oksibisetaania. Yhdistetyt uutokset pestään 2 kertaa 200 osalla vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyiväskromatografiällä si1ikagee1iiiä käyttäen eluenttina 2 i metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään 2 , 2,* -oks ibispropaani sta , jolloin saadaan etyyli-4-( fenyyli-amino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia, sp. 65°C.
Valmistus 16.
Noudattamalla valmistuksen 15 menetelmää käyttäen ekvivalent-tisiä määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet vapaina emäksinä tai käsittelyn jälkeen sopivalla hapolla, happo-additioauoloina: metyyli-4-2^1- ( 3-metoksifenyyli )aminq7-l- ( 2-fenyylietyyli ) -4-pipe-ridiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 184,7°C, metyyli-4-^ί 4-fluorifenyyli)aminq^-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidii-nikarboksy laatti-etaanidioaatti , sp. 204,3°C, etyyli-4-{(4 -metyylifenyyli)aminq7-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperi-diinikarboksylaatti-dihydrokloridi, sp. 187,6°C, metyyli-4-^'(4-metoksifenyyli )aminQ^-l- (2-fenyylietyyli)-4-piperi-diinikarboksylaatti-dihydrokloridi, sp. 186,9°C, metyyli-l-(2-fenyylietyyli)-4-£( trifluorimetyyli)fenyy1iaminq?-4-piperidiinikarboks^laatti-hydrokloridi, sp. 210,1°C ja etyyli-4-^(4-fluorifenyyli)amin£?-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiini-karboksylaatti-dihydrokloridi, sp. 185,6°C.
Valmistus 17
Seosta, jossa on 19 osaa 4-N-anilino-l-bentsyyli-4-karboksi-piperidiini-dihydrokloridia, 14,4 osaa rikkihappoa ja 64 osaa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 16 tuntia. Liuotin dekantoidaan, ja jäännös liuotetaan veteen. Vesiliuos tehdään alka-liseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan tolueenin ja di-isopropyyli-eetterin seoksella. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 200 osaan di-isopropyylieetteriä, ja liuokseen johdetaan kloorivetykaasua. Saostunut hydrokloridi suodatetaan pestään 2-pro-panolilla, suodatetaan jälleen ja kuivataan, saadaan 11,5 osaa "9 61481 4-N-anilino-1-bentsyyli-4-(etoksikarbonyyli)-piperi di i ni-dihydro-kloridia, sp. 212-214,4°C.
Sekoitettuun ja palautustislaten keitettyyn liuokseen, jossa on 101,^ osaa etyyli-4-anilino-l-bentsyyli-4-piperidiinikarboksy laattia 640 osassa kuivaa bentseeniä, lisätään '"ripottain liuos, jossa on 172 osaa natrium-dihydrobis(2-metoksietoksi)aluminaattia 70 %:sena liuoksena bentseenissä ja 160 osaa kuivaa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 2,5 h 80°C:ssa, reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, tehdään alkaliseksi natriumhydrok-sidiliuoksella ja uutetaan bentseenillä. Uutos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi 2-propanolissa ja eetterissä. Suola suodatetaan, sitä keitetään 2-propanolissa, ja liuoksen jäähdyttyä tuote suodatetaan. Sitä keitetään vielä kerran asetonitriilissä, ja suola suodatetaan jälleen seoksen jäähdyttyä. Vapaa emäs saadaan tavallisella tavalla. Tämä uutetaan eetteriin, liuos pestään vedellä,· kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-anilino-l-bentsyyli-4-piperidii-nimetanolia öljymäisenä jäännöksenä.
Väisti s tus 18 ,
Sekoitettuun seokseen, jossa on 11 osaa 4-anilino-l-bentsyy-li-4-piperidiinimetanolia ja 60 osaa heksametyylifosforihappotriami-dia, lisätään annoksittain 1 osa 78 %:sta natriumhydrididispersiota huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten lisätään tipottain 4,8 osaa jodimetaania. Lisäyksen päätyttyä, sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadetaan veteen, ja tuote uutetaan bentseenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 3 % metanolia sisältävää trikloorimetaania, joka on kyllästetty ammoniakkikaasulla. Öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini-dihydrokloridia, sp. 240,5°C.
.Valmistus 19 .
Noudattamalla valmistuksen-18 menetelmää ja käyttämällä ekvi- valenttista määrää sopivaa jodialkaania valmistetaan seuraavat yhdisteet : so 61481 4- (etoksimetyyli )-N-fenyyli-l- ( fenyylimetyyli ) -4-p i ne r· i Ci im' amiini -dihydrokloridi, sp. 238 ,4°C ja N-fenyyli-1-(fenyylimetyyli)-(propoksimetyyli )-u-piperidiiniamiini-dihydrokloridi, sp. 220,2°C.
Valmistus 20
Seosta, jossa on 7 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-1-(fenyy-limetyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 15 osaa propaanihappoanhydridiä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 6 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se kaadetaan jääveteen ja tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksi-dilla. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propanolissa. Tahmeata suolaa trituroidaan 2-propanonissa. Tuote suodatetaan ja kiteytetään 96 osasta asetonitriiliä, jolloin saadaan N- & -(metoksimetyyli)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli?-N-fenyylipropaaniamidi-etaani-dioaattia, sp. 191,2°C.
Valmistus 21
Noudattamalla valmistuksen 20 menetelmää ja,käyttämällä ekvivalenttia ia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet: N-<j4- (etoksimetyyli ) -1- (f enyy limetyy li )-4-piperidi nyy 1 i7-N-fenyy li-propaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 181,2°C ja N-fenyyli-N-^1-(fenyylimetyyli)-4-(propoksimetyyli)-4-piperidinyyiQ-propaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 180,3°C.
Valmistus 22
Seosta, jossa on 52 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-l-(fenyylimetyyli )-4-piperidinyylj7-N-fenyylipropaaniamidia ja 200 osaa etikka-happoa, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilen (3 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen, liuos jäähdytetään ja tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan,suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan N-^4-metoksimetyyli)-4-piperidinyyli?-N-fenyylipropaaniamidia öljymäisenä jäännöksenä.
si 61481
Valmistus 23
Noudattamalla valmistuksen 22 menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita saadaan: N-^4-(etoksimetyyli)-'4-piperidinyyli>-N_fenyylipropaaniamidi öljynä ja N-fenyyli-N- h -(propoksimetyyli )-U-piperidinyy lij^propaani-amidi-etaanidioaatti, sp. 180°C.
Valmistus 24
Liuokseen, jossa on 32 osaa 4-anilino-l-bentsyyli-u-piperi-diinimetanolia 90 osassa bentseeniä, lisätään 0,2 osaa N ,N ,N-trietyy-libentseenimetanaminiumkloridia ja 150 osaa 60 %:sta natriumhydrok-sidiliuosta. Sekoitetaan voimakkaasti, ja seokseen lisätään tipot-tain 10,9 osaa dimetyylisulfaattia alle 30°C:n lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa ensin 2,5 tuntia, sitten lisätään toisena annoksena 2,6 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoitetaan jälleen 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään jääve-dessä ja siihen lisätään 2.00 osaa vettä. Orgaaninen.faasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan bentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluent-tina 3 % metanolia sisältävää trikloorimetaania, joka on kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia.
Seosta, jossa on 10 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-l-(fenyy-1imetyyli)-u-piperidiiniamiinia ja 200 osaa etikkahappoa, hydrataan normaalipaineessa.ja huoneen lämpötilassa 10. %:sen palladiumhiilen (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan veteen, liuos jäähdytetään ja tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidillä. Tuote uutetaan trikloorimetaaniin. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % metanolia sisältävää trikloorimetaania, joka kyllästetty ammoniakkikaasulla. Puhtaat fraktiot kootaan, eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan öljymäisenä jäännöksenä 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia.
Seosta, jossa on 2 osaa 2-bromietyylibentseeniä, 2,2 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia, 0,1 osaa kalium-jodidia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 48 osaa 4-metyyli-2-pentano- V. ' 52 61481 nia, sekoitetaan ia keitetään palautustislaten vedenerottimen kanssa viikonlopun yli. Reaktioseos kaadetaan veteen, orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan, kiteytetään 1,1'-oksibisetaa-nista (aktiivihiili), suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-1-(2-fenyylietyy1i)-4-piperi-diiniamiini-dihydrokloridia, sp. 221,4°C.
Valmistus 25
Seosta, jossa on 10 osaa 2-bromipropaania, 9 osaa 4-(metoksi-metyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia, 4,9 osaa N,N-dietyyli-etaaniamiinia ja 72 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 10,25 tuntia. Seoksen jäähdyttyä muodostunut N,N-dietyylietaaniamiini-hydrobromidi suodatetaan ja suodos laimennetaan vedellä. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uutos pestään perusteellisesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin (90:10) seosta. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 5,7 osaa (42,6 %) 4-(metoksimetyyli)-l-(1-metyylietyyli)-N-fe-nyyli-4-piperidiiniamiinia öljynä.
Valmistus 26
Seokseen, jossa on 102 osaa 4-okso-l-(2-fenyylietyyli)-pipe-ridiiniä, 47 osaa aniliinia ja 350 osaa etikkahappoa, lisätään lämpötilassa 35-45°C tipottain liuos, jossa on 36 osaa kaliumsyani-dia 100 osassa vettä (eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistetaan, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos kaadetaan 650 osaan ammoniumhydroksidia ja 500 osaa jäämurskaa lisätään. Seos uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uutos kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteää jäännöstä trituroidaan di-isopropyylieetterissä. Seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa saadaan 4-anilino-4-syaani-1-(2-fenyylietyyli)-piperidiiniä , sp. 120-121°C.
4500 osaan rikkihappoa lisätään annoksittain 710 osaa 4-(fe-nyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarbonitriiliä, jolloin lämpötila pidetään 25°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadetaan jäämurskan (10 000 osaa) ja ammoniumhydroksidin (3 600 osaa) seokseen.
53 61 481
Tuote uutetaan trikloorimetaanilla (7500 osaa). Uutos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan 140 osassa 2,2'-oksibispropaania. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksamidia, sp. 182,5°C.
Seosta, jossa on 105 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksamidia, 53,7 osaa kaliumhydroksidia ja 275 osaa 1,2-etaanidiolia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 20 tuntia. Jäähdyttyään seos kaadetaan 1000 osaan vettä, sitten suodatetaan hyfloa käyttäen. Suodos tehdään vahvasti happameksi kloorive-tyhappoliuoksella, kunnes muodostunut sakka liukenee. Liuos tehdään vahvasti alkaaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella (eksoterminen reaktio) ja suodatetaan lämpimänä. Natriumsuolan annetaan kiteytyä suodoksesta. Se suodatetaan ja kiteytetään vedestä, jolloin saadaan 4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksyy-lihapon natriumsuola, sp. '>300°C (haj.).
Valmistus 27
Liuosta, jossa on 62,3 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli )-4-piperidiinikarboksyylihapon natriumsuolaa 28,4 osassa jodimetaania, sekoitetaan ja kuumennetaan 100°C:ssa. Seos jäähdytetään 10°C:seen, ja siihen lisätään tipottain 340 osaa heksametyy-lifosforihappotriamidia (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos kaadetaan veteen (800 osaa) ja tuote uutetaan metyleenibent-seenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan. öljymäinen jäännös kiteytyy trituroitaessa 2,2'-oksibispro-paanissa. Tuote suodatetaan ja kiteytetään 2,2’-oksibispropaanista, jolloin saadaan metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-py-ridiinikarboksylaattia, sp. 94,9°C.
Valmistus. 28
Noudattamalla valmistuksen’ 27 menetelmää ja käyttämällä jodi-metaanin sijasta vastaavasti ekvivalenttista määrää jodietaania, 2-bromipropaania, 3-bromi-l-propeenia ja (kloorimetyyli)bentseeniä, saadaan seuraavat yhdisteet: etyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksy-laatti, sp. 65,4°C, 54 61481 1- metyylietyyl1-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperi d iini -karboks/laatti 78,5°C, 2- propenyyl1-4-(fenyyliamino)-1-(2 -fenyyl1etyy1i)-4-piperidiinikarbok-Sylaatti, sp. 57,2°C ja fenyylimetyyli-4-( fenyyliemino)-1-(2-fenyylietyyIi)-4-piperidiini-karboksylaatti, sp. 76,7°C.
Valmistus 29 300 osaan jääetikkaa lisätään tipottain 86 osaa metyyli-3-metyyli-4-okso-l-piperidiinikarboksylaattia ja 51,12 osaa aniliinia pitäen lämpötilan alle 30°C. Sitten lisätään tipottain liuos, jossa on 39 osaa kaliumsyanidia mahdollisimman pienessä vesimäärässä (lämpötila pidetään alle 25°C). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa viikonlopun yli. Saostunut tuote suodatetaan, suspendoidaan veteen ja tehdään alkaliseksi (lievästi). Tuote suodatetaan ja kuivataan jolloin saadaan metyyli-4-anilino-4-syaani-3-pipekoliini-l-karboksylaattia, sp. 96 ,4-129,2°C (haj . ) .
920 osaan väkevää rikkihappoa lisätään annoksittain (nopeasti) 250 osaa metyyli-4-anilino-4-syaani-3-pipekoliini-1-karboksylaat-tia samalla jäähdyttäen jäillä lämpötilan pitämiseksi 25°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 5 tuntia 50°C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jäämurskalle ja tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla (lämpötila >30°C). Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään peräkkäin laimealla am-moniumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään 200 osasta 2-propano-lia, jolloin saadaan 85 osaa cis- ja trans-isomeerien seosta. Se suodatetaan ja pannaan syrjään. Suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina peräkkäin trikloorimetaania, 2 % metanolia sisältävää tri.kloorimetaa-nia ja 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Näin saadut fraktiot hyljätään. Sen jälkeen eluoidaan 10 % metanolia sisältävällä trikloorimetaanilla, saatu eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan ensimmäinen erä cis-metyyli-4-(aminokarbonyyli)-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-1-piperidiinikarboksy-laattia, sp. 180°C.
Yllä saatu syrjään pantu cis- ja transisomeerien seos kiteytetään uudelleen 640 osasta 2-propanolia. Sakka trans-metyyli-4-anili.no- !· 61481 55 4-karbamoyyli-3-pikekoliini-l-karboksylaatti , suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilista, jolloin saadaan toinen erä cis-metyyli-4-(aminokarbonyyli)-3-metyylj-u-(fe-nyyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 178,3°C.
Seosta, jossa on 30,6 osaa cis-metyy1i-4-(aminokarbonyy1i ) - 3-metyyli-4-(fenyyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia, 58,8 osaa kaliumhydroksidia ja 270 osaa 2-propanolia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten k tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään 400 osaa vettä. Seosta haihdutetaan kaiken 2-pro-panolin poistamiseksi. Saostunut tuote suodatetaan, ja sitä ravistellaan 3000 osan kanssa trikloorimetaania. Liukenematon tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan ensimmäinen erä cis-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksamidia, sp. 220°C. Emäliuos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan toinen erä cis-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidiini-karboksamidia, sp. n. 220°C.
Seosta, jossa on 20,5 osaa (2-bromietyyli)bentseeniä, 23,3 osaa cis-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksamidia, 17,5 osaa N,N-dietyy.lietaaniamiinia ja 105 osaa dimetyyliasetamidia, sekoitetaan 4,5 tuntia 75°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaate-taan 750 osaan vettä. Muodostunut sakka suodatetaan ja liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan 2,2'-oksibispro-paaniin. Raakatuote suodatetaan eroon ja puhdistetaan pylväskromato-grafialla silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan cis-3-metyy1i-4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli) -4-piperidiinikarboksamidia, sp. 187,8°C.
Seosta, jossa on 17,5 osaa cis-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksamidia, 14,3 osaa kaiiumhydrok-sidia ja 74 osaa 1,2-etaanidiolia, sekoitetaan ja keitetään palautus-tislaten 40 tuntia öljyhauteella 220-230°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 430 osaan vettä. Seos suodatetaan, ja suodos tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seos tehdään vahvasti alkaaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella. Muodostunut öljy erotetaan ja liuotetaan veteen. Liuos tehdään vahvasti alkaaliseksi 5 6 61481 väkevällä natriumhydroksidiliuoksella, jolloin saostuu öljy. Vesi-faasi ja öljy pestään 1,1 ’-oksibisetaanilla. Vesifaasi erotetaan ja siihen lisätään jälleen väkevää natriumhydroksidi1iuosta. Saostunut tuote suodatetaan, pestään suodattimena 2-propanonilla ja 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivataan tyhjössä 80°C:ssa, jolloin saadaan cis-3-metyyli-14-( fenyyliamino )-1-( 2-fenyylietyy 1 i )-4-piperidiini-karboksyylihapon natriumsuola-hydraattia.
12,8 osaa cis-3-metyyli-4- (fenyyliamino )-1-( 2-fenyyl ietyyli)-4-piperidiinikarboksyylihapon natriumsuolaa liuotetaan 87 osaan heksa-metyylifosforihappotriamidia 60-70°C:ssa. Liuos jäähdytetään jääve-dessä 16°C:seen. Sitten siihen lisätään tipottain 2,43 osaa jodime-taania (eksoterminen reaktio: lämpötila kohoaa 24°C:seen). Reaktio-seos kaadetaan 200 osaan vettä, ja tuote uutetaan 2 kertaa metyyli-bentseenillä. Yhdistetyt uutokset pestään joitakin kertoja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan cis-metyyli- 3-metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksy-laattia, sp. 100,4°C.
Valmistus 30 13,7 osaa metyyli-4-anilino-4-syaani-3-pipekoliini-l-karboksy-laattia lisätään tipottain 54 osaan väkevää rikkihappoa (eksoterminen reaktio: lämpötila kohoaa noin 45°C:seen). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan ensin 5 tuntia noin 50°C:ssa ja sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Lisätään jäämurskaa (300 osaa). Seos tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan trans-metyyli-4-anilino-4-karbamoyyli-3-pipekoliini-l-karboksylaattia, sp. 134°C.
Seosta, jossa on 47,2 osaa trans-metyyli-4-anilino-4-karbamo-yyli-3-pipekoliini-l-karboksylaattia, 89,6 osaa kaliumhydroksidia ja 410 osaa 2-propanolia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 3 tuntia. Reaktioseos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan yli yön. Muodostunut sakka suodatetaan ja hyljätään. Suodos haihdutetaan.
Jäännös liuotetaan 400 osaan vettä. Saatua liuosta haihdutetaan, kunnes muodostuu sakka. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan ja liuotetaan dikloorimetaaniin. Liuos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan trans-3-metyyli-4- 57 61481 (fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksamidia, sp. 188°C.
Seosta, jossa on 19,4 osaa (2-bromietyyli )bentseen.iä , 2 ? , S osaa trans-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidi inikarboksami di a, 14,4 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 135 osaa N,N-dimetyyliasetami-dia, sekoitetaan 4 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan, se kaadetaan 750 osaan vettä, ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään 3 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pylväskroma-tografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan trans-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidiinikarboksamidia, sp. 156,6°C.
Seosta, jossa on 5,4 osaa trans-3-metyyli-4-( fenyyliamir.o)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksamidia, 2,7 osaa kaliumhydrok-sidia ja 13,75 osaa 1,2-etaanidiolia, sekoitetaan ja kuumennetaan öljyhauteella 220-230°C:ssa 25 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 125 osaan vettä. Seos suodatetaan, suodos tehdään happameksi kloorivetyhapolla ja uutetaan trikloorimetaanilla. Vesi-faasi erotetaan ja tehdään alkaaliseksi väkevällä natriumhydroksi-diliuoksella. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään 2-propanolilla ja 1,11-oksipropaanilla ja kiteytetään etanolin (20 osaa) ja veden (3 osaa) seoksesta, jolloin saadaan trans-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksyylihapon natriumsuolahydraat-tia, sp. 2 5 3-2 54°C.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (10°C) liuokseen, jossa on 5,6 osaa trans-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperi-diinikarboksyylihapon natriumsuolaa 38 osassa heksametyylifosfori-happotriamidia, lisätään 1 osa jodimetaania. Sekoitusta jatketaan ensin 15 minuuttia jäähdyttäen edelleen vesihauteella ja sitten 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 100 osaan vettä, ja tuote uutetaan 2 kertaa bentseenillä. Yhdistetyt uutokset pestään 3 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 1 % metanolia sisältävää bentseeniä. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan trans-metyyli-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia.
· H
5S 61481
Valmistus 31
Seosta, jossa on 60 osaa fenyy1imetyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-pi peridi inikarboksylaattia ja 320 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa JO %:sen palla-diumhiilen (10 osaa) läsnäollessa. Hydrauksessa muodostunut sakka liukenee lisättäessä väkevää ammoniumhydroksidia. Katalysaattori suodatetaan ja suodos väkevöidään. Lisätään metanolia ja haihdutetaan jälleen. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan tuote saostuu, se suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 120°C:ssa, jolloin saadaan 43,7 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappoa, sp. 288°C.
Reaktio aloitetaan tiputtamalla pieni määrä liuosta, jossa on 78,1 osaa jodimetaania 70 osassa kuivaa 1,1'-oksibisetaania sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,9 osaa litiumia 70 osassa kuivaa 1,1'-oksibsetaania. Kun on lisätty 70 osaa kuivaa 1,1'-oksibisetaa-nia, loput liuoksesta lisätään tipottain palautustislauslämpötilas-sa. Sekoitusta palautustislaten jatketaan 30 minuuttia. Sitten lisätään annoksittain 16,2 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappoa (tapahtuu kiivas reaktio reaktioseoksen kiehuessa palautustislauslämpötilassa), Lisäyksen päätyttyä sekoitusta palautustislaten jatketaan 1 h 30 minuuttia. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä tipottain 300 osaa vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyiväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Ensimmä inen fraktio otetaan talteen, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 14 osasta 2,2’-oksibispropaania, jolloin saadaan 1-^4-(fenyyliamino)-1-(2-fe-nyylietyyli )-4-piperidinyylp'etanonia, sp. 100,6°C.
Valmistus 32
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-5°C) suspensioon, jossa on 16,2 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarbok-syylihappoa 525 osassa kuivaa 1,1’-oksibisetaania, lisätään tipottain 0°C:ssa 228,5 osaa 1-litiumbutaania 20 %:sena liuoksena heksaa-nissa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 3 tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä 300 osaa vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä 59 614 81 käyttäen eluenttina 2,5 % metanoiia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. öljymäinen jäännös liuotetaan 2,2'-oksibispropaaniin, ja liuosta sekoitetaan aktiivi-hiilen kanssa. Hiili suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä, jolloin saadaan l-£ä-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyliJ?-l-pentanonia, sp. 71,3°C.
Valmistus 33
Suspensio, jossa on 76,6 osaa l-bentsyyli-4-anilinoisonipeko-tiinihappo-dihydrokloridia vedessä, tehdään alkaaliseksi natrium-hydroksidiliuoksella. Seos suodatetaan, ja suodoksen annetaan kiteytyä. Tuote suodatetaan ja sitä trituroidaan jäävedessä. Se suodatetaan jälleen ja pestään peräkkäin metanolilla ja di-isopropyvli-eetterillä ja kuivataan. Tuotetta hydrataan >+00 osassa vettä käyttäen katalysaattorina 5 %:sta palladiumhiiltä (10 osaa). Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Jäännös haihdutetaan 2 kertaa bentseenin kanssa. Jäännös kuivataan, jolloin saadaan natrium-4-anilinoisonipekotiinaattia.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jää-suolahaude) seokseen, jossa on 12,1 osaa natriumä-anilinoisonipekotinaattia, 200 osaa 1-n nat-riumhydroksidiliuosta ja 20 osaa tetrahydrofuraania, lisätään ti-poittain 15 minuutin kuluessa lämpötilassa 2-5°C 6,k5 osaa etyyli-klooriformiaattia 25 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 3 tuntia jäähdytyshauteessa. Seos uutetaan eetterillä. Vesifaasi erotetaan, siitä poistetaan kaasut rotavaporis-sa ilman kuumennusta. Seos tehdään happameksi jääetikalla, jolloin erottuu öljy. Tämä sekoitetaan uuteen vesimäärään ja uutetaan kloroformilla. Uutos pestään 3 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saadaan ^-anilino-l-(etoksikarbonyyli)-isonipeko-tiinihappoa, sp. 1*+9-156°0.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 29,2 osaa >4-anilino-l-(etoks i-karbonyyli)isonipekotiinihappoa 24Ό osassa dioksaania, johdetaan fosgeenia: eksoterminen reaktio (lämpötila kohoaa 4-5°C:seen). Sekoitusta jatketaan 30 minuuttia U5°C:ssa. Seosta kuumennetaan palautustis-laten samalla johtaen hiljalleen fosgeenia 2 h 30 minuuttia. Sitten 61481 60 seokseen johdetaan typpeä 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kiehuvassa vesihauteessa 30 minuuttia. Kiinteää jäännöstä trituroi-daan eetterissä, jolloin saadaan etyyli-2,4-diok so-1-fenyy1i-3-oksa-1,8-diatsaspiro^M· ,5^dekaani-8-karboksylaattia , sp . 2 10°C .
Valmistetaan Grignard-kompleksi , etyyl ima.gnes iumbromidi , tavallisella tavalla 10,57 osasta l-bromietaania ja 2,14 osasta magnesiumia 27 osassa kuivaa tetrahydrofuraania. Tämä kompleksi lisätään tipottain lämpimään suspensioon, jossa on 25,7 osaa etyyli-2,4-diokso-l-fenyyli-3-oksa-l,7-diatsaspiro^4,5.7dekaani-8-karboksylaat-tia 213 osassa kuivaa tetrahydrofuraania: eksoterminen reaktio. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos hajotetaan lisäämällä tipottain ammoniumkloridiliuosta. Kerrokset erotetaan, ja vesifaasi uutetaan 1,1’-oksibisetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 3 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan etyyli-4-(1-oksopropyyli)-4-(fenyyli-amino)-l-piperidiinikarboks ylaattia.
Seosta, jossa on 10,2 osaa etyyli-4-(1-oksopropyy1i)-4-(fenyy-liamino)-l-piperidiinikarboksylaattia, 19,8 osaa kaliumhydroksidia ja 90 osaa 2-propanolia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 200 osaa vettä. Seos väkevöidään noin 100 osan tilavuuteen. Tuote uutetaan trikloorimetaani11a. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % metanolia sisältävää trikloori-metaania, joka on kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 1- ^4-(fe nyyliamino)-4-piperi dinyy1^7-1-propanonia.
Valmistus 34-
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 13 osaa 2-tiofeenietanolia ja 15,3 osaa trietyyliamiinia 120 osassa metylee-nikloridia, lisätään tipottain 12,7 osaan mesyylikloridia noin 0°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 30 minuuttia. Reaktioseos pestään jäävedellä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. .Jäännös liuotetaan yhtä suureen tilavuus- ei 61481 määrään di-isopropyylieetteriä ja liuos haihdutetaan jälleen, jolloin saadaan 2-tiofeenietanoli-metaanisulfonaattiesteriä.
Seosta, jossa on 4,1 osaa 2-t iofeenietanoli-metaanisul foriaat-tiesteriä, 3,5 osaa 1-^4-(fenyyliamino)-4-piperidinyyl i^-l-propano-nia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentano-nia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 18 tuntia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan veteen, kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. öljy-mäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetään ia.
Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1-(4-(fenyyliamino)-1-^2-(2-tienyy1i)-etyyli7-4-pipe-ridinyyli)-l-propanonia, sp. 127,1°C.
Valmistus 35
Sekoitettuun ja hiljalleen palautustislaten keitettyyn liuokseen, jossa on 43 osaa etyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli )- 4-piperidiinikarbok^laattia 288 osassa kuivaa bentseeniä, lisätään ilman kuumennusta tipottain liuos, jossa on 33,9 osaa natriumdi-hydrobis(2-metoksietoksi)aluminaattia (70 %) 72 osassa kuivaa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan palautustislaten 3 tuntia. Reaktioseos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan yli yön ja kaadetaan sitten 1000 osaan jäävettä. Saatu emulsio hajotetaan lisäämä llä väkevää natriumhydroksidiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan ja suodatetaan hyflon avulla. Suodatuskakku pestään perusteellisesti bentseenillä. Suodos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 385 osasta 2,2'-oksibispropaania. Raakatuote suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanolia, sp. 96,7°C.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15,5 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanolia 57,5 osassa bentseeniä, lisältään peräkkäin 112,5 osaa 60 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja 0,1 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetanaminiumkloridia. Sitten lisätään tipottain 6,3 osaa dimetyylisulfaattia alle 32°C:n lämpötilassa samalla sekoittaen voimakkaasti. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään toinen annos (6,4 ml) dimetyylisulfaat- 6 2 61 4 8 1 tia kahtena eränä sekoittaen kuminankin lisäyksen jälkeen huoneen lämpötilassa vastaavasti 3 ja 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen, ja tuote uutetaan bentseenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskroma-tografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-1-(2-fenyylietyyli )-4-piperidiiniamiini-dihydrokloridia, sp. 229,8°C.
Valmistus 36
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 24,83 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanolia 128 osassa heksametyy1i-fosforihappotriamidia, lisätään annoksittain alle 30°C:n lämpötilassa 2,2 osaa natriumhydridiä 78 %:sena dispersiona. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 h 20 minuuttia. Sitten lisätään tipottain 9,11 osaa (kloorimetyyli)bentseeniä alle 30°C:n lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 400 osaan vettä ja tuote uutetaan bentseenil-lä. Uutos pestään 4 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Haihdutus jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 20 osasta 2-propanolia. Suodatetaan jälleen, kuivataan, jolloin saadaan N-fenyyli-1-(2-fenyy1ietyyli)-4-(fenyylimetok-simetyyli)-4-piperidiiniamiinietaanidioaattia, sp. 159,6°C.
Valmistus 37
Liuosta, jossa on 2,7 osaa C2-bromietyyli)bentseeniä, 3,1 osaa 1-^4*(fenyyliamino)-4-piperidinyyl^-l-propanonia ja 2,6 osaa N,N-di-etyylietaaniamiinia 18 osassa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan 4 h 30 minuuttia 80°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 100 osaa vettä, ja tuote uutetaan bentseenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograf iällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haih- 61 481 63 dutetaan. öljymäinen jäännös kiteytetään 2,2'-oksibis propaanista, jolloin saadaan 1-^4-( fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidi-nyyli^-l-propanonia, sp. 105,6°C.
Valmistus 38
Seosta, jossa on 100 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-4-karbamoyyli-4-(4-metyy1iänilino)-piperidi iniä, 184,8 osaa kaliumhydroksidia ja 800 osaa 2-propanolia, sekoitetaan ja keitetään palautustisla-ten 3 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se suodatetaan, ja suodos haihdutetaan lähes kuiviin. Lisätään 400 osaa vettä ja haihdutusta jatketaan, kunnes tuote alkaa kiteytyä. Seoksen jäähdyttyä suodatetaan ja sakka suspendoidaan trikloorimetaaniin. Liukenematon tuote suodatetaan (suodos pannaan syrjään) ja kiteytetään 2 kertaa vedestä. Suodatetaan, pestään 2,2T-oksibispropaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan ensimmäinen erä raakatuotetta (20 osaa). Trikloorimetaani-suodos (ks. yllä) pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan toisena eränä 26 osaa raakatuotetta. Yhdistetyt raakatuote-erät (20 osaa ja 26 osaa) kiteytetään vedestä, jolloin saadaan 4-^N-(4-metyy-lifenyyli)aminq7-4-piperidiinikarboksamidia, sp. 180,4°C.
Seosta, jossa on 33,35 osaa (2-bromietyyli)bentseeniä, 35 osaa 4-£N-(4-metyylifenyyli)aminci?-4-piperidiinikarboksamidia, 20 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 225 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan 4 tuntia 70-80°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen, ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös kaadetaan veteen, jolloin tuote saostuu. Se suodatetaan ja suspendoidaan 2 kertaa veteen. Tuote suodatetaan jälleen, pestään 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 4-^N-(4-metyylifenyyli)aminQ^-l-(2-fenyylietyy-li )-4-piperidiinikarboksamidia, sp. 163,1°C.
Seosta, jossa on 40 osaa 4-^Ki- (4-metyylifenyyli )aminq?-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksamidia, 27,5 osaa kaliumhydrok-sidia ja 33Q osaa 1,2-etaanidiolia, sekoitetaan ja keitetään palau-tustislaten 28 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan yli yön, ja se kaadetaan 600 osaan vettä. Seos tehdään happa-meksi kloorivetyhappoliuoksella. öljymäinen liukenematon tuote suodatetaan ja pannaan sivuun. Suodos tehdään alkaaliseksi 60 %:lla nat-riumhydroksidiliuoksella. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan ja M 61481 suspendoidaan sitten veteen. Suspensiota keitetään, tuote saostuu öljynä, lisätään 150 osaa trikloorimetaania. Orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös suspendoidaan 2 kertaa 160 osaan 2-propanolia. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan ensimmäinen erä natrium-4-^N-(4-metyy1 ifenyyli)-aminq7-l-C 2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksilaatti-hemihydraat tia, sp. ·>300°0. Öljymäistä tuotetta (ks. yllä) keitetään trikloorime-taanissa. Orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös suspendoidaan 4 kertaa 80 osaan 2-propanolia. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan natrium-4-^I-(4-metyylifenyyli )aminq7-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-hemihydraatt ia, sp. 300°C .
Seosta, jossa on 19 osaa natrium-4-^lJ- (4-metyylifenyyli )ami-nq7-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 200 osaa heksametyylifosforihappotriamidia, kuumennetaan jonkin aikaa 80°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään tipottain 12,3 osaa jodimetaania alle 15°C:n lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 600 osaan vettä, ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kaadetaan 200 osaan vettä samalla sekoittaen. Päällä oleva vesifaasi dekantoidaan ja jäljelle jäävä öljy liuotetaan trikloormetaaniin. Liuos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.
Jäännös puhdistetaan 2 kertaa pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 7 % metanolia sisältävää trikloorimetaania.
Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös suspendoidaan 2,2+-oksibispropaaniin. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-4-(4-metyylitenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli )-4-piperidiinikarboksy laattia, sp. 94,5°C.
Valmistus 39
Seosta, jossa on 60,1 osaa etyyli-4-^4-metyylifenyyli)-ami-nq7“l“(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksy laattia, 27,6 osaa kaiiumhydroksidia ja 150 osaa 1,2-etaanidiolia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan veteen. Seos neutraloidaan etikkahapolla.
65 61481
Saostunut tuote suodatetaan ja kiteytetään N, N-dimetyyliformanridis-ta. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 4 3,9 osaa (79,2 %) 4-^”( 4-metyylifenyyli )aminq7~l-( 2-fenyylietyy-li)-4-piperidiinikarboksyylihappoa, sp. 264,6°C.
Valmistus 40
Noudattamalla valmistuksen 39 menetelmää ja käyttämällä vastaavasti lähtöaineina ekvivalenttista määrää metyyli-4-^N-(3-metok-sifenyyl i ) amino.7-1- ( 2-fenyylietyyli)-4-piper id iin ikarboksylaatti-etaanidioaattia ja etyyli-4-£(4-fluorifenyyli Jaminq^-l-(2-fenyylietyyli )-4-piperidiinikarboksylaattia saadaan: 4-^”( 3-metoksifenyyli )amina7-l-( 2-fenyylietyyli )-4-piperidiinikarbok-syylihappo, sp. 265,1°C ja 4-£(4-fluorifenyyli)aminq}-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarbok-syylihappo, sp. 260°C.
Valmistus 41
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 17,4 osaa litiumia, 140 osassa kuivaa 1,1 *-oksibisetaania, lisätään tipottain pieni määrä liuosta, jossa on 193,7 osaa jodimetaania 210 osassa kuivaa 1,1'-oksibisetaa-nia. Reaktio käynnistyy kuumennettaessa sitten seokseen lisätään 420 osaa kuivaa 1,1'-oksibisetaania. Loput liuoksesta lisätään tipottain palautustislauslämpötilassa. Sekoitusta palautustislaten jatketaan 45 minuuttia. Sitten lisätään annoksittain (nopeasti 41,8 osaa 4-^*( 4-metyylifenyyli )amino,7-l- (2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarbok-syylihappoa (eksoterminen reaktio: palautustislaus jatkuu). Lisäyksen päätyttyä jatketaan palautustislausta ja sekoitusta tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa ja hajotetaan lisäämällä tipottain 1000 osaa vettä. Orgaaninen kerros erotetaan ja hyljätään. Vesi-faasi uutetaan 1,1 'oksibisetaanilla. Uutos kuivataan., suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 2,2 1-oksibispropaanis-ta. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 2,2’-oksibispropaa-nista, jolloin saadaan 26 osaa (62,4 %) 1-(H-^U-metyylifenyyliiami-nc^-l- (2-fenyylietyyli)4-piperidinyyli)etanonia, sp. 133,7°C.
Valmistus 42
Noudattamalla valmistuksen 41 menetelmää ja käyttämällä ekviva- lenttisiä määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet 65 61 481 vapaina emäksinä tai käsittelyn jälkeen sopivalla hapolla happoaddi-tiosuoloina: 1- (4-^*( 4-f luorif enyyli ) amino,?-1- (2-fenyyl ietyyli)-^-piperidinyyli)-etanoni, sp. 119,4°C ja 1-(4-3-metoksifenyyli)aminq?-l-(2-fenyylietyy1i)-4-piperidinyyli)-etanoni-etaanidioaatti, sp. 188°C.
Valmistus 43
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,7 osaa (fenyylimetyyli)-karbonokloridaattia ja 2,1 osaa N ,N-dietyylietaaniamiinia 7 S osassa trikloorimetaania, lisätään tipottain liuos, jossa on 4,6 osaa me- tyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksyla.attia 30 osassa tri- kloorimetaania (eksoterminen reaktio: lämpötilan pitämiseksi 25°C:n alapuolella on tarpeen jäähdyttää jäävedellä). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluent-tina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 4,2 osaa 4 1 0 -metyyli-0 -(fenyylimetyyli)-4-(fenyyliamino)-1,4-piperidnnidi-karboksylaattia, sp. 105,8°C.
4 1
Seosta, jossa on 14,8 osaa 0 -metyyli-0 -(fenyylimetyyli)-4-(fenyyliamino)-l,4-piperidiinidikarboksylaattia ja 203 osaa etyyli-karbonokloridaattia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen 24 tunti öljyhauteella 110°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan, ja jäännös liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 16,2 osaa 0 -metyyli-Q1-(fenyylimetyyli)-4- etoksikarbonyyli)fenyyliamino?-1,4-piperi- diinidikarboksylaattia .
• 4 1
Liuosta, jossa on 16,2 osaa 0 -metyyli-0-(fenyylimetyyli)-4- ^"(etoksikarbonyyli)fenyyliamino?-l ,4-piperidiinidikarboksy laattia 200 osassa metanolia ja 20 osassa metanolia, joka on kyllästetty ammoniakilla, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilen (3 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 11,7 osaa metyyli-4- C etoksikarbonyyli)-fenyyliamino?-4-piperidiinikarboksy laattia öljynä.
67 61481
Valmistus 44
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 27,7 osaa H-(metoks imetyy li )-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia ja 14,4 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia 540 osassa trikloorimetaania, lisätään tipottain alle 12°C:n lämpötilassa liuos, jossa on 24,4 osaa (fe-nyylimetyyli)karbonokloridaattia 225 osassa trikloorimetaania (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina trikloorimetaani-metaani-seosta (99:1). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 38,4 osaa (83,47 %) (fenyylimetyyli)-4-(metoksimetyy li )-4-( fenyy1iamino)-l-piperidiinikarboksalaattia.
Seosta, jossa on 14,2 osaa (fenyylimetyyli)-4-(metoksimetyy-li)-4-(fenyyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia ja 170,2 osaa etyylxkloöritormiaattia, sekoitetaan ja keitetään palautustisla-ten 16 tuntia öljyhauteessa 110°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan, ja jäännös liuotetaan 225 osaan trikloorimetaania. Liuos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metyylibentseeniin, ja liuos haihdutetaan, jolloin saadaan 12,2 osaa (83,5 %) (fenyylimetyyli)-4-^(etoksikarbonyyli)-fenyyliaminq?-4-(metoks imetyyli)-l-piperidi inikarboksylaattia.
Liuosta, jossa on 14,2 osaa ( fenyylimetyyli )-4-^(etoksi-karbonyyli)-fenyyliamin^-4-(metoksimetyyli)-l-piperidiinikarboksylaattia ja 1,8 osaa ammoniumhydroksidia 120 osassa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilika-talysaattorin (4 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan.
Liuos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 7,9 osaa (81,4 %) etyyli -6- (metoks imetyy li)-4-piperidi-nyyli^/fenyylikarbamaattia.
Valmistus 45 194 osaan 1,1’-oksibisetaania lisätään 9,1 osaa litiumalumi-niumhydridiä samalla johtaen typpeä reaktioseokseen. Sitten lisätään tipoittain 2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 14,9 osaa 1-metyy1i-lH-pyrroli 2—etikkahappoa 105 osassa 1,1 —oksibisetaania (eksoterminen 61 481 68 reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 8 tuntia palau-tustislauslämpötilassa ja 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos jäähdytetään jää-suolahauteessa ja hajotetaan lisäämä llä peräkkäin tipottain 9,5 osaa vettä, 8,5 osaa 20 %:sta natriumhydrok-sidiliuosta ja jälleen 33,3 osaa vettä. Saostunut tuote suodatetaan ja suspendoidaan 1,1’-oksibisetaaniin. Yhdistetyt 1,1'-oksibisetaa-nifaasit kuitataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluent-tina trikloorimetaani-metanoliseosta (93:7). Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluntti haihdutetaan, jolloin saadaan 9,5 osaa (69 %) 1-metyyli-lH-pyrroli-2-etanolia.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn ( n. 5°C) seokseen, jossa on 20,7 osaa l-metyyli-lH-pyrroli-2-etanolia ja 200 osaa kuivaa pyri-diiniä, lisätään annoksittain 35,9 osaa 4-metyylibentseenisulfonyyli-kloridia. Lisäyksen päätyttyä, sekoitusta jatketaan 6 tuntia 5°C:ssa. Reaktioseos saa seistä yli yön 0°C:ssa ja kaadetaan sitten veteen.
Tuote uutetaan bentseenillä. Uutos pestään peräkkäin 20 %:lla kloori-vety liuoksella, vedellä, 10 %:lla natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 33,4 osaa (76,8 %) 2-(1-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)etyyli-4-metyy1ibentsee-nisulfonaattia öljynä.
Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki-1-- · -
Seosta, jossa on 6 osaa (2-bromietyyli)bentseeniä, 8,7 osaa metyyli -4- [N-(1-oksopropyyli)N-fenyyliamino1-4-piperidiinikarboksylaattia, 5,4 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 96 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan 3 tuntia .70-80°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 400 osaan vettä, ja tuote uutetaan 1,1'-oksibisetaanilla. Uutos pestään 2 kertaa vedellä, ku ivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluent-tina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan sit-raattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-pro-panolista, jolloin saadaan metyyli-4-^N-(l-oksopropyyli)-N-fenyyli-amino.7-1- (2-fenyylietyyli )-4-piperidi inikarboksylaatt i' -2-hydroks i-1,2,3-propaanitrikarboksylaattia, sp . 152,2°C.
69 61 4 8 1
Esimerkki 2
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmi stetaan seuraavat yhdisteet etaanidioaattisuoloina käsittelemällä vapaata emästä etaa-nidikarboksyylihapolla: propyyl i-4-^"N- (1-oksopropyyli )-N-fenyyliaminq^-l-( 2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksy.laatti-etaanidioaatti , sp. 215,7°C, etyyli-4-^N- (1-oksopropyyli )-N-fenyyliaminq^-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattihemihydraatti, sp. 197,1°C, metyyli-4-/n- (1-oksopropyyli J-N-fenyyliamino^-l-^/l- ( fenyyliamino)-etyyli?-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 189,1°C , metyyl i-4-^N- (1-oksopropyyli ) - N-f enyyl iamin<i)-l- ( 3- f enyy 1 ipropyyli ) -4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattihemihydraatti, sp. 156,9°C ja metyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq^-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 189,5°C.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 3,5 osaa l-kloori-4-(2-kloordetyyli)bentsee-niä, 4,4 osaa metyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliamino^-4-pipe-ridiinikarboksylaattia, 2,1 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 63 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 70-8G°C:ssa 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään metyylibent-seeniä. Seos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään vettä, ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaatti liuoksella ja jälleen vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % meta-nolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja elu-entti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-pro-panonissa, jolloin saadaan metyyli-1-^2-(4-kloorifenyyli)etyyl0^-4 -(ft-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliamino^-4-piperidiinikarboksyLaatti-etaanidioaatt ia, sp. 200,5°C.
Esimerkki 4
Noudattamalla esimerkin .3 menetelmää ja käyttäjällä ekvi-valenttista määrää sopivaa substituoitua (2-kloorietyylijbentseeniä l-kloori-4-(2-kloorietyyli)bentseenin sijasta valmistetaan seuraavat 70 61481 yhdisteet, ja muutetaan happoadditiosuoloiksi sopivalla hapolla: metyyli-1-^2-(3-metoks ifenyyli)etyy li}-4-^-( 1-oksopropyyli)-N- fenyyliamino7-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 169,8°C, metyyli-1-/2-(2-metoksifenyyli)etyyli^-4-£n-(1-oksopropyyli)-N-fe-nyyliamino^-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 179,2°C, metyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliamino7-l-(2-^3-(tri fluori-metyyli )fenyyli^ etyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 177,6°C, metyyli-1-^2- (2-metyy li f enyyli ) etyyli^-4-^N- (1-oksopropyyli ) -N-fenyy-liaminq7-4-piperidiinikarboksyiaatti-etaanidioaatti, sp. 202 ,9°C, metyyli-1-^2-(3-metyylifenyyli)etyyli^-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fe-nyyliamino^-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 184,9°C, metyyli-1-^2-(4-metoksifenyyli)etvyli^-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fe-nyyliamino7-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 189,2°C ja metyyli-1-^2 - ( 4-metyy lif enyyli )etyyli7-4-£hT- (1-oksopropyyli )-N-fe-nyyliamino7-4-piperidiinikarbokSylaatti-hydrokloridi, sp. 202 ,4°C.
Esimerkki 5
Seosta, jossa on 3,06 osaa 1-jodipropaania, 4,4 osaa metyyli -4- ^N- (1-oksopropyyli)-N-fenyyliamino^-4-piperidiinikarboksylaat-tia 0,2 osaa kaliumjodidia, 1,75 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 63 osaa metyylibentseeniä, sekoitetaan ja keitetään palautustis-laten 3 tuntia. Lisätään vielä annos (1 osa) 1-jodipropaania ja sekoitusta ja palautustislausta jatketaan 3 h 40 minuuttia. Reaktio-seos jäähdytetään ja sakka suodatetaan. Suodos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 1,1'-oksibisetaaniin. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-4-^N-(1-oksopropyyli )-N-fenyyliamino7-l-propyyli-4-piperidiinikarboksylaatti-etaa-nidioaattia, sp. 171,2°C.
Esimerkki 6/
Seosta, jossa 3,6 osaa 1-bromiheksaania, 5,8 osaa metyyli-4-^fi-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq7~4-piperidiinikarboksylaat-tia, 3,5 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 45 osaa vedetöntä bentseeniä, sekoitetaan palautustislaten 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, pestään 2 kertaa 50 osalla vettä, 71 61481 kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % motanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 70 osaan 2,2'-oksibispropaania.
Liuosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa. Hiili suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-l-heksyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyli and nq7~4-piperidiinikarboksylaattietaanidioaattia, sp. 263,9°C.
Esimerkki .7
Noudattamalla esimerkin 6 menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttista määrää sopivaa bromialempialkaania siinä käytetyn 1-bromi-heksaanin sijasta, valmistetaan seuraavat yhdisteet, jolloin reaktio suoritetaan esitetyssä liuottimessa.
Käyttämällä kuivaa bentseeniä liuottimena valmistetaan: metyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq^-l-pentyyli-4-piperi-diinikarboks ylaatti-etaanidioaatti, sp. 181,8°C, metyyli-l-butyyli-4-^N-(l-oksopropyyli)-N-fenyyliamino,7-4-piperidii-nikarboks .ylaatti-etaanidioaatti, sp. 186,7°C ja metyyli-1- (1-metyylietyyli )-4-£TJ- (1-oksopropyyli J-N-fenyyliaminqT1 -4-piperidiinikarboks ylaatti-etaanidioaatti , sp. 163,2°C, käyttämällä metyylibentseeniä liuottimena valmistetaan: metyy1i-l-oktyyli-4-£N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq7-4-piperi-diinikarboksylaatti^etaanidioaatti, sp. 143,7°C ja metyyli-l-heptyyli-4 - @i- (1-oksopropyyli )-N-fenyyliaminq^-4-piperidi i-nikarboksylaatti-etaanidioaatti , sp. 149,1°C.
Esimerkki 9
Seosta, jossa on 4,5 osaa (bromimetyyli)syklopropaania, 4,8 osaa me tyy li-4-^?J- (1-oksopropyyli )-N-fenyyliaming7-4-piper id iinikarboka,/· -laattia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,3 osaa kaliumjodidia ja 63 osaa metyylibentseeniä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan petrolieetteriin. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % metanolia sisältävää trikloorimetaania.
72 61 481
Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-l-(syklopropyylimetyyli)-4-^N-(l-okso-propyyli )-N-fenyyliamino.7-4-piperidiinikarboks laatt i-e taa nidi oaat-tia, sp. 171,4°C.
Esimerkki 9
Sekoitettuun ja palautustislattuun seokseen, jossa on 3 osaa 4-N-(N-asetyylianilino)-4-(etoksikarbonyyli )-piperidiiniä, 1 ,B osaa natriumkarbonaattia, joitakin kiteitä kaliumjodidia 160 osassa 4-me-tyyli-2-pentanonia, lisätään tipottain liuos, jossa on 2,1 osaa 1-kloori-2-fenyylietaania 16 osassa 4-metyyli-2-pentanonia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 72 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 100 osaa vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. öljymäinen jäännös liuotetaan 20 osaan 2-propanolia. Liuos lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on 0,9 osaa oksaalihappodihydraat-tia 20 osassa 2-propanolia, ja seosta keitetään 5 minuuttia. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan saadaan 4-N-(N-asetyylianilino)-4-(etoksikarbonyy li )-1-( 2-fenyylietyyli )-piper id iin i - karboksy laatt i-oksasylaattia, sp. 198-199°C.
Esimerkki 10
Seosta, jossa on 2,06 osaa 3-bromi-l-propeenia, 4,6 osaa etyyli-4-^( l-oksopropyyli )fenyyliamino7~4-piperidii nikarboksylaat-tia, 2,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan reaktioseos kaadetaan veteen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 2-propa-nolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 8 osasta 2-propanolia. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3,8 osaa etyyli-4-^(l-okso-propyyli)-fenyyliaminq7-l-(2-propenyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 162,9°C.
73 61481
Esimerkki 11
Seosta, jossa on 2 osaa 1 ,3-dihydro-2H-inden-2-onia, 4,4 osaa metyyli-4-^N-(l-oksopropyyli)-N-fenyy liaminq7-.4-piperidiini karboksy-laattia ja 80 osaa metanolia, hyörataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilikatalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-grafialla silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2,21-oksibispropaaniin. Liuosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa. Hiili suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan metyyli-1-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)-4-£n-(l-oksopropyyli)-N-fenyyli amino?-4-piperidiinikarbok sylaattietaanidioaatti-2-propanolaattia, sp. 206°C.
Esimerkki 12
Seosta, jossa-pon 4,3 osaa 4-fenyyli-2-sykloheksanonia, 4,3 osaa metyyli-4 l-oksopropyyli)-N-fenyyliamino,?-4-piperidiinikarboksy laattia ja 80 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilen (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä on sioutunut, katalysaattori suodatetaan pois.
Suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromato-grafialla silikageelillä käyttäen eluenttina 7 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 2-propanolissa.
~20°C:seen jäähdyttämisen jälkeen suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-4-^i-(l-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq7-l-(4-fenyyiisykloheksyyli)-4-piperidiinikarboks ylaatti-etaanidioaattia, sp. 149,2°C.
Esimerkki 13
Seosta, jossa on 3,54 osaa oC-metyylifenetyylialkoholia, me-taanisulfonaattiesteriä, 4,6 osaa etyyli-4-^f- (l-oksopropyyli )-N-fe-nyyliaminq7-4-piperidiinikarboks ylaattia, 3,97 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään pa-lautustislaten 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan.
7U
61 481
Suodos pestään 2 kertaa 200 osalla vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silika-geelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorime-taania. Ensimmäinen fraktio otetaan talteen, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 2-propanolissa. Seos haihdutetaan, ja jäännöksenä saatu suola kiteytetään 80 osasta 4-metyyli-2-pentano-nia. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 120°C:ssa, jolloin saadaan etyyli-1- (l-metyyli-2-fenyylietyyli )-4-^Ti-(l-oksopropyyli )-N-fenyyliaminq^-U-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 201,8°C.
Esimerkki ^
Noudattamalla esimerkin 12 menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet: etyyli-k-^ft- (1-oksopropyyli )-N-fenyyliaminc}?'-l-^2- ( 2-t ienyyli )etyyll7-4-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridi, sp. 210,3°C, metyyli-1-(l-metyyli-2-fenyylietyyli)-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fe-nyyliaminq7-U-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti , sp. 197°C, metyyli- 4 -^N- (1-oksopropyyli )-N-f enyyliamin§?‘-1-^2- ( 2-t ienyyli )-etyyl v'-^-piperidiinikarboks ylaatti-etaanidioaatti , sp. 201°C ja propyyli-4-^ί- (1-oksopropyyli )-N-fenyyliaming7-l-^2- ( 2-t ienyyli )-etyyliJ-U-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 230,2°C.
Esimerkki .15
Seosta, jossa on 1,3 osaa 2-fenyylioksiraania ja 3 osaa etyyli-U-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliamino^-^-piperidiinikarboks yLaattia, sekoitetaan 18 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Öljymäinen tuote puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloo-rimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi 2 ,2 '-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista , jolloin saadaan etyyli-1-(2-hydroksi-2-fenyylietyy1i)-*+-^l- (1-oksopropyyli ) - N-fenyyliamino^-^-piper idiinikarboksy laatt i -hydrokloridia, sp. 201,9°C.
75 61481
Esimerkki 16 _
Noudattamalla esimerkin 15 menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet, jotka on muutettu happoadditiosuoloiksi sopivalla hapolla: metyyli-1-(2-hydroks i-2-fenyylietyyli)-4-£n-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminoJ?-4-piperidiinikarboksy laatti-etaanidioaatti, sp. 194 ,2°C ja propyyli-1-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli )-4-£ft-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminqy-^-piperidiinikarboksy.laatt i-hydrokloridi , sp . 203°C .
Esimerkki 17
Seosta, jossa on 5,1 osaa metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyy-lietyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 11 osaa butaanihappoanhyd-ridiä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 3 tuntia. Reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan veteen ja tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutetaan trikloorimetaa-nilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan 2 kertaa pylväskromatografiällä pii-geelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaa-nia. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Jäänös muutetaan hydrokloridiksi 2,2'-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2 kertaa: ensin 2-propanonista -20°C:ssa ja sitten 2-propanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-4-£n- (1-oksobutyyli) - N-fenyyliqiminoj -1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridihemihydraattia, sp. 186,6°C.
Esimerkki 18.
Noudattamalla esimerkin 17 menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet happoadditiosuoloina: 1- metyylietyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq/-1-(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidiinikarboksy laatti-etaanidioaatti, sp. 186,8°C, 2- propenyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq7-l-(2-fenyylietyyli)-4-pi peridiinikarboksy. laatti-etaanidioaatt i , sp. 217,2°C, fenyylimetyyli-4-^N-(1-oksopropyyli)-N-fenyyliaminq7-l-(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridi, sp. 188,2°C, etyyli-4-^N-(1-oksobutyyli)-N-fenyyliaminQ^-l-(2-fenyylietyyli) -4-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridi, sp. 176,4°C, 76 61 4 8 1 met yyli-4-$J- (4- fluori fenyyli )-N- (1-oksopropyyl i )amino.)-l - ( 7- f e: yy 1 i -etyyli )-4-piperidiinikarboksylaatti-etaani di oaatti , sp. 71' 1 , L°C , me tyyli-*+-/N- ( 3-met oksi fenyyli )-N- (1-oksopropyy 1 i )am.inq)-l- ( 2-pro-penyyli)-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 162°C, metyyli-4( 3-met ok s i fenyyli )-N- (1-oksopropyyl: )amino)-l-( 2-fenyyl i-etyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 171,5°C, metyyli-4-^N- (4-metoks ifenyyli )-N- (1-oksopropyyIi )amino,)1-1- ( 2-fenyyli -etyyli)-4-pi peridiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. i 89,3°C, metyyli-4-^N- (4-metyyli fenyyli)-N- (1-oksopropyyl j )-amino.)-1- (2-fe-nyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 225,7°C, etyyli-4-^N-(4-metyyli fenyyli)-N-(1-oksopropyyli)amino)-l-(2-fenyy-1ietyyli)-4-piperidi inikarboksylaatti-etaanidioaatti, sp. 235,8°C, metyyli-4-(N-(1-oksopropyy1i)-N-£3-(trifluorimetyyli)fenyy1^)-amino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaani dioaatti , sp. 196 ,7°C, etyyli-4-^I- (4-f luor ifenyyli)-N- (1-oksopropyy li ) amino.)-!- ( 2-fenyylietyyli )-4-piperidiinikarboksylaa't'ti-hydrokloridi , sp. 75,2°C, cis-metyyli-3-metyyli-4-^N-(1-oksopropyy1i)-N-fenyyliamino)-1-(2-fe-nyyli-etyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti, Sp. 177°C j a trans - metyyli - 3-metyyl i-4-^fj- (1-oksopropyy 1 i ) - N- fenyyli amino) -1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatt i-etaani dioaatt i, sp. 161,4°C.
Esimerkki 19
Seosta, jossa on 3,52 osaa etyyli-4-(fenyyliami no)-1-(2-fenyylietyyli )-4-piperidiinikarboksylaatt ia , 1,25 osaa syklopropaanikarbo-nyylikloridia, 1,8 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 45 osaa metyyli-bentseeniä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten yli yön. Reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan 2,2'-oksibispropaaniin, ja liuosta sekoitetaan aktiivi-hiilen kanssa. Hiili suodatetaan, ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi 2,2’-oksibispropaanissa ja 2-pro-panolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan etyyli-4-^N-(syklopropyylikarbonyyli)-N-fenyyliami-no_)-l- ( 2-fenyylietyyli )-4-piperidiinikarboks laatti-hydrokloridia , sp. 194,8°C.
77 6 1 481
Esimerkki '20
Noudattamalla esimerkin 29 menetelmää valmisteisen metyyli-1!-£n- (syklopropyyl ikarbonyy 1 i ) - N-f enyy 1 i ami no^-l- ( 2 - f enyy 1 ietyyli)-1*-piperidi inikarboks ylaatti-hydrokloridi , sp. 197,8°C, saattamalla metyyli-i+-( f enyy 1 i amino )-l- (2-f enyy li etyyli )-L!-piperidi inikarboks i -laatti reagoimaan syklopropaanikarbonyy1ikloridin kanssa.
Esimerkki 21
Seosta, jossa on 33,8 osaa metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli )-l+-piperidiinikarboksylaattia ja 100 osaa propaani-happoanhydridiä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 6,5 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan yön yli samalla sekoittaen, sitten se kaadetaan jääveteen. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää tri-kloorimetaania.
Ensimmäinen fraktio otetaan talteen, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan sitraatiksi 2-propanolissa ja 1,1 '-oksibisetaa-nissa. öljymäisenä saatua suolaa trituroidaan 2-propanolin ja 1,1’-oksobisetaanin seoksessa. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään ensin 2 kertaa 2-propanolista ja sitten 2 kertaa 2-propanonista.
Se suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa, jolloin saadaan ensimmäinen erä metyyli-1*- fN-( 1-oksopropyyli )- N-fenyyliaminci? -1- (2-fenyylietyyli )-L-piperidiinikarboksylaatti-2-hydroksi-l, 2 ,3-propaani-trikarboksylaattia, sp. 151-151,9°C.
Toinen fraktio otetaan talteen, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan sitraatiksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään ensin 2-propanolista ja sitten 2-propanonista, jolloin saadaan toinen erä metyyli-4-^J-(l-oksopropyyli )-N-fenyyliamino.?-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperi diinikarboksylaatti-2-hydroks i-1,2,3-pro-paanitrikarboksylaattia, sp. 153,4°C.
Esimerkki 22 A. Lämpimän liuoksen, jossa on 1,76 osaa cis-metyyli-3-metyy-li-4-(fenyyliamino)-(2-fenyy1 ietyyli)-4-piperidi ini karboksyiaattia ja 1,5 osaa L-(+)-N- C L-metyylifenyyli)sulfonyyliJglutami in ihappoa 78 61481 ja 16 osaa 2-propanonia, annetaan kiteytyä liuosta jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan. Saostunut tuote imusuoöatetaan (suodos pannaan syrjään), pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään metanoiista, jolloin saadaan cis-(+)-metyyli-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyy lietyy 1 i ) -4-piperidi ini karboks ylaat t i-L-( + )- N-^”(4 -me tyy 1 i f enyy li ) -sulfonyyli7-glutamaattia, +29,52° (0,5 % met anoi issa) . Tästä suolasta vapautetaan vapaa emäs käsittelemällä natriumhydroks iöi11a vedessä ja uuttamalla trikloorimetaani11a. Uutos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,5 osaa (57 %) cis-(+)-me-tyyli-S-metyyli-Lt- (fenyy li amino )-1-( 2-f enyy lie tyy li )-4-piperidiini-karboks ylaattia, sp. 112,5°C, - +1^>3° (c = 0,5 % metanolissa).
Suodos (ks. yllä) haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saadusta suolasta vapautetaan emäs käsittelemällä natriumhydroksidilla vedessä ja uuttamalla trikloorimetaanilla. Uutos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan D-(-)-N-^(4-metyylifenyyli)sulfo-nyyli^glutaminaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja kiteytetään metanoiista, jolloin saadaan cis-(-)-metyyli-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-1-(2-fe-nyylietyyli )-4-piperidi inikarbok9 ylaatt i-D- (- )-N-^*( 4-metyylifenyyli)-sulfonyyli/glutaminaattia, = -2 8 , 8 3° (0,5 % metanolissa). Va paa emäs saadaan käsittelemällä natriumhydroksidilla vedessä ja uuttamalla trikloorimetaanilla. Uutos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään bentseenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 0,5 osaa (57 %) ci s-(-)-metyyli-3-metyyli-U-(fenyyli-amino )-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboks ylaattia, sp. 112,5°C, - -13,6° (c =0,5 % metanolissa).
B. Seosta, jossa on 3 osaa cis-(-)-metyyli-3-metyyli-4-(fenyyl iamino)-1-(2-fenyy1i etyyli)-4-piperidiinikarbok$ylaattia ja 10 osaa propaanihappoanhydridiä, sekoitetaan ja keitetään palau-tustislaten 30 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Seos tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidi11a, ja tuote uutetaan metyylibentseeniin. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikagee-lillä käyttäen eluenttina 2 % metanolia sisältävää trikloorimetaa-nia. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa ja 2 ,2 '-oksibispro-paanissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,7 osaa 79 61 4 81 (16,5 %) cis-(+1-metyyli-3-metyyli-4-^N-(1-oksopropyy1i) -N-fenyyli-aminq7~l- (2-f enyy lie tyyli )-4-pi peridiinikarboksy-laatt i-etaan 5 d5 oaat-tia, sp. 177,2°C, = + *+0,4° (0,5 % metanolissa) .
C. Seosta, jossa on 3 osaa cis-(+)-metyyli-3-metyyli-4-(fe-nyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidi inikarboksylaattia ja 10 osaa propaanihappoanhydridiä, sekoitetaan ja kiteytetään palautus-tislaten 48 tuntia. Reaktioseos saa jäähtyä yli yön huoneen lämpötilaan, se kaadetaan veteen ja tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroks5 -dilla. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 2 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi 2-propanolissa ja 2,2 '-oksibispropaanissa, saadaan tahmea suola. Päällä oleva faasi dekantoidaan, ja jäljelle jäänyt suola kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 0,9 osaa (21,3 %) cis-(- ) -metyyli-3-metyyli-4-^N-(l-oksopropyyli )-N-f enyy 1 iaminci?-!- (2-fe-nyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 176°C, (- -40,3° (0,5 % metanolissa).
Esimerkki 23
Sekoitettuun seokseen, jossa on 5,5 osaa N-^-(metoksimetyy-li)-4-piperidinyyli^-N-fenyylipropaaniamidia, 1,33 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 45 osaa bentseeniä, lisätään 3 osaa 1-bromibutaania. Seosta sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 16 tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograf iällä silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi l,l'-oksi-bisetaanissa ja.2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan N-^l-butyyli-4 - (me toks ime tyyli )-4-pi per idinyyliJ7-N-f enyy lipro-paaniamidi-hydrokloridihemihydraattia, sp. 150,9°C.
Esimerkki 24
Noudattamalla esimerkin 23 menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita sekä suorittamalla reaktio ilmoitetussa liuottimessa valmistetaan seuraavat kaavan (I) mukaiset 80 61481 yhdisteet vapaina emäksinä tai käsittelyn jälkeen sonivall^ hapolla happoaddit iosuoloina: käyttämällä liuottimena metyylibentseeniä valmistetaan: N- Q*t- (me toks ime tyyli ) - 1-oktyyl i-4-piperidinyy 1 i^-N-f enyy 1 i propaar i-amidi-etaanidioaatti, sp. 162,5°C, N-^1-heptyyli-4-(metoks imetyyli) - 4-piperidinyyl i,?-N-f enyy1ipropaani-amidi-etaanidioaatti, sp. 168,1°C, N-^l-heksyyli-4-(metoks imetyyli)-4-piperidinyyIiJ-N-fenyylipropaani-amidi-etaanidioaatti, sp. 177,6°C, N - £4·- (me toks ime tyyli )-l-pentyy li-4-piperidinyyli^-N-fenyy 1ipropaani-amidi-etaanidioaatti, sp. 173°C ja N- £1-(syklopropyylimetyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7-N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 155,2°C, käyttämällä liuottimena 4-metyyli-2-pentanonia valmistetaan: (me toks ime tyyli )-1-( 2-fenyylietyyli )-4-pipe-ridinyyli^r_N*fenyyli-propaaniamidi, sp. 85°C, N - ^4- (etoksimetyyli)-1- (2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli>7“N-fenyylipropaaniamidi , sp. 82,9°C, N-Q\-(met oksi metyyli )-l- ( 3-f enyylipropyyli)-4-piperidinyyliJ?-N-f e- nyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 203,7°C , N-fenyyli-N- £!- (2-fenyylietyyli) -4 - (propoksimetyyl i)-4-piperidinyy li^?-propaaniamidi-hydrokloridi, sp. 172,9°C ja N-£*4- (me toks imetyyl i )-1-( 2 -propenyy li ) -4-piperidinyyli7-N-f enyyli-propaaniamidi-hydrokloridi, sp. 209,4°C, käyttämällä liuottimena bentseeniä valmistetaan: N-£4-(metoks imetyyli )-l- (1-metyylietyyli )-4-piperidinyyliJ7 -N-fenyy1i-propaaniamidi-hydrokloridi, sp. 249,2°C,
Esimerkki 25
Seosta, jossa on 11 osaa N-(2-bromietyyli)bentseeniamiini-hydrobromidia, 8,3 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7-N-fe-nyylipropaaniamidia, 9,1 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 54 osaa N,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 2 tuntia 70-80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan veteen, ja tuote uutetaan bentseenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan 2 kertaa pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 6 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja 81 61481 eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5,3 osaa N- (k-(metoks imetyyl j )-1-^2-( fenyy 1 i amino )etyy 1 Q-l\-pi -peridinyyli)-N-fenyylipropaaniamidi-dihydrokloridia, sp. 192,4°C.
Esimerkki 26_
Noudattamalla esimerkin 25 menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet vapaina emäksinä tai käsittelyn jälkeen sopivalla hapolla happoadditiosuoloina: N-(4-(metoksimetyyli )-1-^2-(4-nitrofenyyli)etyyli_?-4-piperidinyyli)-N-fenyylipropaaniamidi, sp. 98,7°C, N-(4-(metoksimetyyli)-1-^2-(2-pyridinyyli)etyyli7~4-piperidinyyli)-N-fenyylipropaaniamidi, sp. 93,9°C, metyyli-4-^etoks ikarbonyyli)fenyyliamino^-l-(2-fenyylietyyli)-4-pi-peridiinikarboksilaatti-etaanidioaatti, sp. 206,8°C ja etyyli-£4- (metoks imetyy li)-1- (2-fenyylietyy li )-4 -piper id inyyl\7~ fenyylikarbamaatti-etaanidioaatti, sp. 190,7°C.
Esimerkki 27 _
Sekoitettuun seokseen, jossa on 5,5 osaa N-^4-(metoksimetyy-li )-4-piperidinyyli^-N-fenyylipropaani.amidia, 1,33 osaa natrium-karbonaattia ja 45 osaa bentseeniä, lisätään 3,7 osaa 1-jodi propaania, ja seosta sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 14 tuntia. Reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan N-^4-(metoksimetyyli)-l-propyyli-4-piperidinyyli7-N-fenyyli-propaaniamidi-hydrokloridia, sp. 224,5°C.
Esimerkki 28
Seosta, jossa on 3,7 osaa l-(2-kloorietyyli)-4-metoksibent-seeniä, 5,5 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli^-N-fenyyli-propaaniamidia, 0,1 osaa kaliumjodidia, 2,52 osaa N,N-dietyyHetaani- 61481 8 2 amiinia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan 24 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja .kaadetaan veteen. Tuote uutetaan bentseenillä. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 3 % meta-nolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatik-si 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan N- ( 4- (me toks ime tyyli )-1-^2- (4-met oksi f enyy li )etyyli>7-4-pipe-ridinyyli)-N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaattia, sp. 185,3°C.
Esimerkki 29 ___
Noudattamalla esimerkin 2'& menetelmää ja käyttämällä vivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet: N- (1-^2-( 4-f luorifenyy li )etyy li>^-4- (metoks imet yy li) - 4 -piperidinyy li) -N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 187,4°C ja N-(4-(metoksimetyyli)-1-£2-(4-metyylifenyyli)etyylit-4-piperidinyyli-N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 189,9°C.
Esimerkki 30_
Seosta, jossa on 13 osaa N-£*i-(metoksimetyyli )-4-piperidinyyli.^-N-fenyy1ipropaaniamidia, 26,5 osaa natriumkarbonaattia ja 280 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, tislataan atseotrooppisesti veden poistamiseksi. Sitten lisätään 20,5 osaa 2-tiofeenietanolin metaanisulfonaat-tiesteriä, ja seosta keitetään palautustislaten ja sekoittaen 12 tuntia. Reaktioseos pestään 2 kertaa vedellä, ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan sitraatiksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan N-(4-(metoksimetyy1i)-1-^2-(2-tienyyli)etyylO-4-pi peri-di nyyli)-N-fenyylipropaaniamidi-2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbok SY~ . laattia, sp. 130,8°C.
Esimerkki 3L
Noudattamalla esimerkin 30taenetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttista määrä sopivaa metaanisulfonaattia tai 4-metyy1ibentsee-nisulfonaattia valmistetaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet 83 61481 vapaana emäksenä tai käsittelyn jälkeen sopivalla hapolla happoaddi-t iosuolana . N- (4 - (metoks imetyyli )-1-^2-( 2 -tienyy1 i } etyy 1 i.?-4-piper ϊ -dinyyli)-N-fenyylipropaaniamidi, sp. 98,6°C N-^4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli^-N-fenyylipropaaniamidin reaktiossa 2-{"( 2-tienyy 1 i )-etyyli7metaanisulfonaatin kanssa, N-£4-(metoks imetyyli )-1-(l-metyyli-2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 196,8° reaktiossa tyyli-2-(fenyylietyyli i)-metaanisulfonaatin kanssa, N-(1-^2-(2-furanyyli)etyyli^-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyy1i)-N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 178,6°C reaktiossa ^2-(2-fura-nyyli)etyyliJ?-4-metyylibentseenisulfonaatin kanssa ja N- (4 - (metoks imetyy li )-1-^2-( 1-naftalenyyli ) etyy 1 i_? -4 -piperi dinyyli ) -N-fenyylipropaar.iamidi , sp. 109,8°C reaktiossa (2-(1-naftalenyyli ) -etyyli7-4-metyylibentseenisulfonaatin kanssa.
Esimerkki 32
Seosta, jossa on 22,3 osaa natriumkarbonaattia ja 560 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, tislataan atseotrooppisesti. veden poistamiseksi 5 minuuttia. Sitten lisätään 19,3 osaa N-^u-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7-N-fenyylipropaaniamidia ja 22 osaa 2-tiofeenietanoli-4-metyylibentseenisulfonaattia. Seosta sekoitetaan ja keitetään palautus jäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 1,1’-oksibisetaaniin ja tehdään happameksi kloorivetykaasulla kyllästetyllä 2-propanolilla. Muodostunut hydrokloridisuola suodatetaan, ja vapaa emäs saadaan tavallisella tavalla natriumhydroksidiliuoksen avulla. Tuote uutetaan 1,1 ’-oksibisetaaniin. Uutos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saatu jäännös kiteytyy seisotettaessa. Kiinteä jäännös muutetaan sitraatiksi 2-propanonissa ja 1,1f-oksibisetaanissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanonista, jolloin saadaan N-(4-(metoksime-tyyli)-1-^2-(2-tienyyli)-etyyli?-4-piperidinyyli)-N-fenyylipropaani-amidi-2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksylaattia, sp. 136,3°C.
Esimerkki 33
Seosta, jossa on 3,6 osaa 2-bromi-l-fenyyli-l-propanonia, 4,1 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli^-N-fenyylipropaaniami-dia, 3,5 osaa N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamidia ja 80 osaa 4-me- 8 4 61 4 81 tyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautustislaten 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja sakka suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 3 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muuttuu kiinteäksi sitä trituroita-essa petrolieetterissä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään 2,2'-oksi-bispropaanista. Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan N - £l-(1-bentsoyylietyyli)-4-(metoksimetyy1i)-4-piperi dinyyl i^-N-fe-nyylipropaaniamidia, sp. 123°C.
Esimerkki 34
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 13,2 osaa N-{l-(1-bentsoyyli-etyyli)-4-metoksimetyyli)-4-piperidinyyli}-N-fenyylipropaaniami-dia 164 osassa metanolia, lisätään annoksittain 1,34 osaa natrium-boorihydridiä (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan ensin 2 tuntia 35°C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 osaan vettä ja liuosta kuumennetaan jonkin aikaa. Liuoksen jäähdyttyä tuote uutetaan 3 kertaa 75 osalla trikloorimetaania. Yhdistetyt uutokset pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan 2 kertaa pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 3 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan, ja eluentti haihdutetaan, öljymäistä jäännöstä trituroidaan petrolieetterissä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään 2 , 2’-oksibispropaanista, jossa on tippa 4-metyyli-2-pentanonia, suodatetaan ja kuivataan 110°C:ssa, jolloin saadaan N-^l-(2-hydroksi-1-metyy1i-2-fenyylietyyli)-4-(metoks imetyyli)-4-piperidinyy1L?-N-fe-nyylipropaaniamidia, sp. 154,2°C.
Es imerkki 3 5
Seosta, jossa on 2 osaa 2-fenyylioksiraania ja 4,1 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli^-N-fenyylipropaaniamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 100°C:ssa 18 tuntia, Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan se puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi 1,1'-oksibisetaanissa ja 2-propano- 85 61481 lissa. Päällä oleva faasi dekantoidaan ja saatu suola kiteytetään 2-propanonista. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan N-£l-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-4-(metoksimetyy1i)-4-pi-peridinyyliJ-N-fenyylipropaaniamidihydrokloridia, sp. 223,7°C.
Esimerkki 36
Seosta, jossa on 3 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 5 osaa butaanihappoanhydri-diä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 8 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroks idillä. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäistä jäännöstä sekoitetaan 1,1’-oksibisetaanissa aktiivihiilen kanssa. Hiili suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 2-propanolissa.
Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanonista, jolloin saadaan 1,7 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli,?-N-fenyylibutaaniamidi-etaanidioaattia, sp. 174,2°C.
Esimerkki 37
Noudattamalla esimerkin 36 menetelmää valmistetaan N-fenyy-li-N-^1-(2-fenyylietyyli)-4-(fenyylimetoksimetyyli)-4-piperidinyy-li^-propaaniamidi-hydrokloridi , sp. 166°C, N-fen.yyli-l-( 2-fenyylietyyli )-4-(fenyylimetoksimetyyli)-4-piperidiiniamiinin reaktiossa propaanihappoanhydridin kanssa.
Esimerkki 38
Sekoitettuun seokseen, jossa on 3.,25 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 36 osaa kuivaa metyylibentseeniä, lisätään huoneen lämpötilassa seos, jossa on 1,25 osaa syklopropaanikarbonyylikloridia ja 9 osaa kuivaa metyylibentseeniä. Seosta sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 3 tuntia. Reaktioseos suodatetaan kuumana ja suodoksen jäähtyessä tuote saa kiteytyä suodoksesta. Se suodatetaan pestään 2,2’-oksipropaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan N-£4-(metoksimetyyli)-l-(2-fenyylietyy-
N
li)-4-piperidinyyli/“N-fenyylisyklopropaanikarboksamidi-hydroklori-dia, sp. 178,6°C.
Esimerkki 39
Seosta, jossa on 5,9 osaa N-fenyyli-N-£i-(2-fenyylietyyli)-4-(fenyylimetoksimetyyli)-4-piperidinyy1^propaaniamidi-hydrokloridia 86 61 4 81 ja 120 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen palladiumhiilen (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan ja pestään suodattimena metanolilla. Suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös muuttuu kiinteäksi raaputettaessa. Kiinteä tuote kiteytetään 20 osasta 2-propanonia huoneen lämpötilassa. Se suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista 0°C:ssa, jolloin saadaan N-^4-(hydrok-simetyyli)-1-(2-fenyylietyyli)-U-piperidinyy1x7-N-fenyylipropaani-amidi-hydrokloridia, sp. 218,4°C.
Esimerkki 40
Seosta, jossa on 4 osaa N-^-imetoksimetyylD-l-^-ifenyyli-amino)-etyyli7-4-piperidinyyli )-N-fenyylipropaaniamidia ja 10 osaa propaanihappoanhydridiä, sekoitetaan ja kuumennetaan palautustis-laten 8 tuntia. Reaktioseosta sekoitetaan, kun se saa jäähtyä huoneen lämpötilaan. Seos kaadetaan jääveteen ja tehdään alkaaliseksi ammo-niumhydroksidilla. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 1,1f-oksibisetaaniin, ja liuosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa. Hiili suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina 10 % etanolia sisältävää bentseeniä. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaatik-si 2-propanolissa. Suolan annetaan kiteytyä jääkaapissa. Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,6 osaa N-^4-(metoksimetyyli)- 1- (2-{11-oksopropyyli ) fenyyliaminq^etyyli )-4-piperidinyy li^?-, -fenyy-lipropaaniamidietaanidioaattia, sp. 161,8°C.
Esimerkki Hl
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 8,4 osaa N-£l-(2-hydroksi- 2- fenyylietyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7~N-fenyylipro-paaniamidia 52,5 osassa 1,1'-oksibisetaania, lisätään 2,15 osaa propanoyylikloridia ja 3,8 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia. Seosta sekoitetaan palautustislaten 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 7 % metanolia sisältävää trikloorimetaa-nia. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen <· V·- s' 61481 jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Liuotin haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muuttuu kiinteäksi trituroitaessa kiehuvassa 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 4,6 osaa (36,8 %) J{2-(4-(metoksimetyyli)-4-^’(l-oksopropyyli)-fenyyliamino^-l-piperidinyyli)-l-fenyylietyyli/propanoaattiseskvi-etaanidioaattia, sp. 171,2°C.
Esimerkki n?__
Seosta, jossa on 14,8 osaa N-(4-(metoksimetyyli )-1-^2-(4-nitrofenyyli)etyyli/-4-piperidinyyli)-N-fenyylipropaaniamidia ja 200 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa Raney-nikkelikatalysaattorin (3 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan, ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskroma-tografialla silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. öljymäistä jäännöstä trituroidaan petrolieetterissä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään pienestä määrästä 2,2’-oksibispropaania.
Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 8,23 osaa N-(1-^2-(4-ami-nofenyyli )etyyliJr-4- (metoksimetyyli ) -4-piperidinyyli ) -N-fenyy lipro-paaniamidia, sp. 106,2°C.
Esimerkki 43
Seosta, jossa on 4,8 osaa 1-/(4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidinyyli/etanonia ja 15 osaa propaanihappoanhydridiä, sekoitetaan 5 tuntia 180°C:ssa (öljyhaude). Sekoitusta jatketaan yön yli antaen seoksen jäähtyä samalla huoneen lämpötilaan. Reaktio-seos kaadetaan jääveteen, ja seos tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan bentseenillä. Uutos pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 1,1'-oksibisetaaniin, ja liuosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa. Hiili suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatiksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan N-^4-ase-tyyli-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaattia, sp. 196,8°C.
88 61 481
Esimerkki 1414
Noudattamalla esimerkin ^2 menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä lähtöaineita valmistetaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet vapaina emäksinä tai käsittelyn jälkeen sopivalla hapolla happoadditiosuoloina: N-£4- (1-oksopentyyl i ) -1-(2-fenyylietyyli}-4-pi peridinyylij?-N-f e-nyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 200,8°C, N-(4-(1-oksopropyyli)-1-^2-(2-tienyyli)etyy11/-4-piperid inyyli)-N-fenyylipropaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 206°C, N-^4-asetyyli-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli^-N-fenyylibutaani-amidi-etaanidioaatti, sp. 198,9°C, N-^4-(l-oksopropyyli)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli,?-N-fenyyli-propaaniamidi-etaanidioaatti, sp. 215,6°C, N-£4-asetyyli-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyl4?-N-(4-metyylife-nyyli)-propaaniamidi, sp, 112,8°C ja N-£4-asetyyli-l- ( 2-f enyy lie tyyli) -ä-piperidinyyli^-N- ( 4-f luorife-nyyli)propaaniamidi, sp. 136,1°C.
Esimerkki 11 ^.
Seosta, jossa on 4 osaa 1-^4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli ) -4-piperidinyyliy-l-proparonia, 1,35 osaa syklopropaanikarbo-nyylikloridia, 1,47 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 45 osaa me-tyylibentseeniä, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten yli yön. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikagee-lillä käyttäen eluenttina 3 % metanolia sisältävää trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa, Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista, ja kuivataan, jolloin saadaan N-^4-(1-oksopropyyli)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyl ϋτ- N-fenyylisyklo-propaanikarboksamidiretaanidioaattia, sp. 219,6°C.
Esimerkki ur
Noudattamalla esimerkin 45 menetelmää valmistetaan N-£4-ase-tyyli-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli?-N-fenyylisyklopropaani-karboksamidi-etaanidioaatti, sp. 206,8°C saattamalla 1-^4-(fenyyli-amino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli^etanoni reagoimaan syklo-propaanikarbonyylikloridin kanssa.
s ' 89 6 1481
Esimerkki 47
Seosta, jossa on 8 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(?-fenyylietyyli )-4-piperidiinimetanolia ja 35 osaa propaanihappoanhydridiä, sekoitetaan ja kuumennetaan palautustislaten 3 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadetaan 300 osaan jäävettä ja tehdään alkaaliseksi natrium-hydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan 1,11-oksibisetaanilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 140 osaan 2,2'-oksibispropaania, ja liuosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa. Hiili suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan N-£4-(hydroksimetyyli)-l-(2-fe-nyylietyyli)-4-piperidinyyl4^-N-fenyylipropaaniamidipropanoaatti-etaanidioaattia, sp. 182°C.
Esimerkki 48 57 osaan etyyliklooriformiaattia lisätään annoksittain 4,2 osaa 1-(4-£(4-fluorifenyyli)aming7-l-(2-fenyylietyyli)-4-pi peridi-nyyli)etanonia (eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan palautustislauslämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan normaalipaineessa, ja jäännös liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään peräkkäin 2 kertaa 2 %:sella natriumhydroksidiliuoksel-la ja kerran vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluent-tina trikloorimetaani-metanoliseosta (95:5). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan etaanidioaat-tisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3,7 osaa (59,87 %) etyyli-N-^4-asetyyli-l-(?-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli^-N-(4-fluorifenyyli)karbamaatti-etaanidioaattia, sp. 206 ,3°C.
Esimerkki 49
Seosta, jossa on 33,4 osaa 2-(1-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)-etyyli-4-metyylibentseenisulfonaattia, 27,6 osaa N-^4-(metoksimetyy-li)-4-piperidinyyli^-N-fenyylipropaaniamidia, 31,0 osaa natriumkarbonaattia ja 400 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautustislaten 2,5 tuntia käyttäen vedenerotintä. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 90 6 1 4 81 2 , 2 ’'-oks.ibispropaani.in , ja liuosta käsitellään aktiivihiilellä.
Hiili suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Oljymäinen jäännös puhdistetaan s il ikageelillä käyttäen eluenttina tr ikloor imetaan.in ja metaanin (97:3) seosta. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Oljymäinen jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään 2,2’-oksibispropaanista ja kuivataan, jolloin saadaan 2,8 osaa (7,9 %) N-(4-(metoksimetyyl.i)-l-,72-(l-metyyli-lH-pyrrol-2-yy li )etyy 1.17-4 -piperidinyyli ) - N-f e nyy li propaani amid.ia , sp. 82,5°C,

Claims (11)

  1. 9i 61 4 8 1
  2. 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava N-C-R (I) U^z tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai niiden stereokemiallisten optisten isomeerien valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on vety, halogeeni, alempialkyyli, alempialkyylioksi tai trifluori-metyyli, L on )-alkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyylimetyyli, 2-aryy- lietyyli, 2-aryyli-l-metyyl.ietyyli, l-(aryylikarbonyyli)etyyli, 3-aryylipropyyl.i , 2- (aryyliamino)etyyli , 2-aryyli-2-(alempialkyyli-karbonyylioksi)etyyli, 4-fenyylisykloheksyyli, 2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli tai alempi alkenyyli, jolloin "aryyli" on fenyyli, halogeen.i-fenyyli, alempialkyylifenyyli , alempialkyylioks ifenyyl i., (tri.fluori-metyyli )fenyyli , nitrofenyyl.i , aminofenyyli , naftalenyyli , pyridinyy-li, 2-furanyyli, 2-tienyyli tai l-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli, X on vety tai metyyli, R on alempialkyyli, alempialkyylioksi tai (Cg-Cg)-sykloalkyyli, ja R5 on a) kaavan 0 " 2 -OO-R 2 .... mukainen karboksylaattiryhmä, jossa R on alempialkyyli tai alempi-alkenyyli, b) kaavan 0 " 3 -C-R 3 mukainen alkanoyyliryhmä, jossa R on alempialkyyli, tai c) kaavan -CH2-0-R4 92 61481 . . . . . . 4 mukainen oksimetyyliradikaali, jossa R on vety tai alempialkyyli, t u n n e t t u siitä, että a) kaavan X ™ X o \ /\ " (II) '---' N-C-R 6-. mukainen yhdiste, jossa kaavassa R, R , X ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan orgaanisessa inertissä liuotti- m.essa, edullisesti sopivan emäksen läsnäollessa kaavan L^Y mukaisen 1 a yhdisteen kanssa, jossa on (C^-C-^q )-alkyyli , (C-j-Cg )-sykloalkyyli- metyyli, 2-aryylietyyli, 2-aryyli-l-metyylietyyli , 1-(aryy l.ikarbonyy-li)etyyli, 3-aryylipropyyli, 2-(aryyliamino)-etyyli, 2-aryyli-2-(alempialkyylikarbonyylioksi)etyyli, 4-fenyylisykloheksyyli , 2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli tai alempialkenyyli, ja Y on reaktiivinen esteritähde, kaavan a \-Aj-c-r J- (I-a-1) CX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai b) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan /°\ aryyli-CH-CH2 (IV) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan 93 61 4 8 1 . f /-</ aryyli-CH-CH2-N Y Q N-C-R (I-a-? ) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ja saatu kaavan (I-a-2) mukainen yhdiste O-asyloidaan sopivalla happohalogen id1Lla tai happoanhydridillä kaavan (I-a-2) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa L oh 2-aryyli-2-(alempialkyylikarbonyylio.ksi)-l-e tyyli, tai c) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan ÖO mukaisen yhdisteen kanssa samanaikaisesti katalyyttisesti hydraamalla käyttäen sopivaa katalysaattoria ja sopivaa liuotinta kaavan oodi x-7 N-7 n-c-r a-a-3) Yn 0 tai kaavan X / O*5 L _ \__/n-C-R (I-a-n) 914 61 4 8 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai d) asyloidaan kaavan ^' NH (v > mukainen yhdiste sopivalla kaavan R-CO-halo mukaisella asyylihalogenidilla tai sopivalla hapon RCOOH anhydridillä tai seka-anhydridillä, jolloin R on alempialkyyli tai sykloalkyyli , kaavan N-C-R 2 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa L on (C^-C^g)-alkyyli, (C^-Cg )-sykloalkyylimetyyli , 2-aryylietyyl.i , 2-aryyli-l-nietyylietyyli , 1-(aryy1ikarbonyyli)etyyli , 3-aryylipropyyli, 2-aryyli-2-(alempi-alkyylikarbonyylioksi)-etyyli, 4-fenyylisykloheksyyli, 2,3-dihydro- lH-vinden-2-yyl i tai alempialkenyyli, jolloin aryyli ei voi olla . . 9 aminofenyyli, ja R on a) kaavan 0 " 2 -OO-R 2 mukainen ryhmä, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, b) kaavan 0 " 3 -C-R 3 . mukainen ryhmä, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai c) kaavan -ch2-o-r10 61481 95 , . , .. on alempialkyyli, tai mukainen ryhmä, jossa R u 1 ’ » . . i^-t-aivyttisesti kaavan e) hydrataan kataiyj' \-/ N__C —R (I-d) Λ 3 k*/""2 mukainen yhdiste käyttäen sopivaa katalysaattoria ja sopivaa liuotinta kaavan X _/ ch2oh l2-CX W ?-i-R (I-C, & mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai f) milloin kaavan CI) yhdisteen L-substituentissa on nitro-fenyyliryhmä, nitroryhmä pelkistetään vastaavaksi aminoryhmäksi, tunnetuilla tähän tarkoitukseen käytetyillä pelkistysmenetelm.illä, ja haluttaessa reaktioissa a) - f) saadut yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi happoadditiosuoloiksi, tai niistä valmistetaan niiden stereokemialliset optiset isomeerit.
  3. 2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-4-(metoksimetyy-li )-1-/2- ( 2-tienyyl.i )etyyli7-1+~piperidinyyli-N-f enyy lipropaaniamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-/.4- (metoksimetyyli.)-4-piperidinyyl47-N-fenyylipropaaniamidi saatetaan reagoimaan 2-tiofeoni-etanol.i-metaanisulfonaattiesterin kanssa.
  4. 3, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä metyyli-4 -Zn-cj-oksopropyyli )f enyyliamino7-l-( 2-fenyylietyyl.i )-4-piperidiinikarboksy-laatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 96 61 481 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vastaava l-substituoima-ton yhdiste saatetaan reagoimaan (2-bromietyyli)-bentseenin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyt f-ä-väksi happoadditiosuolaksi, *4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-/l-otsopropyyli)~ fenyyliaminq7-1-/2-(2-tienyyli)-etyyl \7~4-piper id iinikarbok syinä t l.n tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunn ettu siitä, että vastaava l-substituoimaton yhdiste saatetaan reagoimaan 2-tiofeenietanoli-metaanisulfonaatti-esterin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi,
  5. 5, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-(l-metyyli-2-fenyylietyyli)-4-/11-oksopropyyli ) fenyyliaminoj-4-piperidiini-karboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vastaava 1-substituoimaton yhdiste saatetaan reagoimaan metyylitenyylietyyli-alkoholi-metaanisulfonaattiesterin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen metyyli-3-metyyl1-4-/71-oksopropyyli)fenyyliaminoj-l-(2-fenyylietyyli-4-piperidiinikarboksy-laatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien hapnoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli-3-metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti saatetaan reagoimaan propaanihappoanhydridin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, happoadditiosuo-laks i,
  7. 7, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä cis-metyyli-3-metyyli-4- /J. 1-oksopropyyl.i )f enyy l.iamino7-l- ( 2-f enyylietyyli )-4-piperidiinikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että cis-metyyli-3-metyyli-4-(f enyy liamino )-l - ( 2-f enyylietyyli ) -4 -pi.peri-diinikarboksylaatt.i saatetaan reagoimaan propaanihappoanhydridin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi,
  8. 8. Patentt^vaatimuksen 1 mukainen menetelmä metyyli-4- n syklo-propyyl i.karbonyyl i )fenyyl .iaminq7"l~( 2-.f enyylietyyli )-4-piperidi.1 ni-karboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli-4- 61481 97 (f enyy li amino )-1-( 2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksylaatt i saatetaan reagoimaan syklopropaanikarbonyylikloridin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaks1,
  9. 9, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-/"k-asetyy Ji-1-( 2-f enyy lie tyyli ) - 4 - p i peri d i ny y 1 i7-N-fenyylipropaan iamid in i; a i sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-/4-(f enyy liamino )-l-( 2-f enyy lietyyl i.) -4-piperidinyyli7etanoni saatetaan reagoimaan propaanihappoanhydridin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hy-väksyttäväksi happoadditiosuolaksi,
  10. 10, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-/4 -asetyyli-1- ( 2-fenyylietyyli )-4-piperidinyyli7~N-f enyylisyklopi'opaanikarboks-amidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadd.itiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-/4-(fenyyliamino)-l-( 2-f enyylietyyli )-4-p.iperid.inyyli7-l-etanoni saatetaan reagoimaan syklopropaanikarbonyylikloridin kanssa ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
  11. 11, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-/4-(metoksi-metyyli )-l- ( 2-f enyylietyyli )-4-piperidinyyl.i7-N-fenyylipropaani-amidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojeri valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-(metoksimetyyli)-N- fenyyli-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiini saatetaan reagoimaan propaanihappoanhydridin kanssa, ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 98 61 481
FI760646A 1975-03-14 1976-03-12 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat FI61481C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55851175A 1975-03-14 1975-03-14
US55851175 1975-03-14
US05/648,685 US3998834A (en) 1975-03-14 1976-01-13 N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US64868576 1976-01-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI760646A FI760646A (fi) 1976-09-15
FI61481B FI61481B (fi) 1982-04-30
FI61481C true FI61481C (fi) 1982-08-10

Family

ID=27071767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI760646A FI61481C (fi) 1975-03-14 1976-03-12 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3998834A (fi)
JP (1) JPS5946217B2 (fi)
AT (1) AT359493B (fi)
AU (1) AU503632B2 (fi)
BG (1) BG28259A3 (fi)
CA (1) CA1080232A (fi)
CH (1) CH629486A5 (fi)
CZ (1) CZ278060B6 (fi)
DE (1) DE2610228A1 (fi)
DK (1) DK148960C (fi)
ES (1) ES446034A1 (fi)
FI (1) FI61481C (fi)
FR (1) FR2303546A1 (fi)
GB (1) GB1538938A (fi)
HU (1) HU172963B (fi)
IE (1) IE42512B1 (fi)
IL (1) IL49204A (fi)
IT (1) IT1057988B (fi)
LU (1) LU74511A1 (fi)
NL (1) NL185279C (fi)
NO (1) NO146162C (fi)
NZ (1) NZ180096A (fi)
PH (1) PH12746A (fi)
PL (1) PL102474B1 (fi)
PT (1) PT64898B (fi)
SE (1) SE426486B (fi)
SU (1) SU1227109A3 (fi)
YU (1) YU39960B (fi)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US4225606A (en) * 1975-09-23 1980-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides
US4208418A (en) * 1975-09-23 1980-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides
FR2389622B1 (fi) * 1977-05-05 1982-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv
US4167574A (en) * 1978-03-13 1979-09-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
FR2608602A1 (fr) * 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
USRE33495E (en) * 1987-11-02 1990-12-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives
US4791121A (en) * 1987-11-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5013742A (en) * 1987-11-02 1991-05-07 Boc, Inc. 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4921864A (en) * 1987-11-02 1990-05-01 Boc, Inc. 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4849521A (en) * 1987-11-02 1989-07-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives
US4957929A (en) * 1987-11-02 1990-09-18 Boc, Inc. 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
US4801615A (en) * 1987-12-31 1989-01-31 The Boc Group, Inc. 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4791120A (en) * 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4939161A (en) * 1989-05-12 1990-07-03 Boc, Inc. Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides
US5126455A (en) * 1989-12-13 1992-06-30 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5039804A (en) * 1989-12-13 1991-08-13 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5130321A (en) * 1990-12-18 1992-07-14 Glaxo Inc. Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides
US5214148A (en) * 1990-12-18 1993-05-25 Glaxo Inc. Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9316863D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5489689A (en) * 1993-09-30 1996-02-06 Mallinckrodt Chemical, Inc. Preparation of piperidine derivatives
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
CA2369691A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Yutaka Miyazaki 4-hydroxypiperidine derivatives having antiarrhythmic effect
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
DE60030883T2 (de) * 1999-12-06 2007-09-06 Mallinckrodt, Inc. Verfahren zur herstellung von alfentanil, sufentanil und remifentanil
US7074803B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
US20090030041A1 (en) * 2004-09-14 2009-01-29 Toshihiro Takahashi N-substituted N-(4-piperidinyl) Amide Derivative
JP2008088057A (ja) * 2005-03-23 2008-04-17 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
JP2009515960A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 マリンクロッド・インコーポレイテッド レミフェンタニルの合成方法
WO2007087164A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Mallinckrodt Inc. Process for synthesizing remifentanil
EP1867635A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-19 Kern Pharma, S.L. Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation
US20080009782A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-10 Alza Corporation Methods and Devices for Transdermal Electrotransport Delivery of Lofentanil and Carfentanil
WO2008005423A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
EP2125730A2 (en) * 2006-11-29 2009-12-02 Mallinckrodt Inc. New process for remifentanil synthesis
WO2010027770A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Mallinckrodt Inc. Crystalline forms of sufentanil citrate
US8299258B2 (en) * 2008-11-04 2012-10-30 Cambrex Charles City Method of making piperidine derivatives
EP2616464B1 (en) 2010-09-17 2018-01-03 Mallinckrodt LLC Improved process for the preparation of a precursor of sufentanil base
EP2455377B1 (de) 2010-11-11 2014-07-09 hameln rds gmbh Synthese von Fentanyl Analoga
EP2646107A2 (en) 2010-12-01 2013-10-09 Spinal Modulation Inc. Agent delivery systems for selective neuromodulation
CA3085079A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 President And Fellows Of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
MX2017015100A (es) 2015-05-27 2018-08-09 Mallinckrodt Llc Preparacion de citrato de sufentanilo y base de sufentanilo.
CN106854203B (zh) * 2015-12-08 2020-12-01 江苏恩华药业股份有限公司 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法
PT3199523T (pt) 2016-01-29 2018-11-14 Bioka S R O Novo procedimento de fabricação do n-fenil-n-(4-piperidinil) dos derivados de amida, como é a remifentanila e a carfentanila
CN108503579B (zh) * 2018-03-28 2021-03-26 南京医科大学 芬太尼类似物及其应用
CN113214140B (zh) * 2020-02-03 2022-09-09 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用
PE20230855A1 (es) 2020-08-14 2023-05-29 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos
CN114262320A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623427A (fi) * 1961-10-10
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5946217B2 (ja) 1984-11-10
LU74511A1 (fi) 1976-09-01
DK148960C (da) 1986-06-23
FI760646A (fi) 1976-09-15
SE7602740L (sv) 1976-09-15
PL102474B1 (pl) 1979-03-31
IE42512B1 (en) 1980-08-27
ES446034A1 (es) 1977-10-16
PT64898A (en) 1976-04-01
FR2303546A1 (fr) 1976-10-08
JPS51115478A (en) 1976-10-12
YU39960B (en) 1985-06-30
PT64898B (en) 1977-08-18
HU172963B (hu) 1979-01-28
GB1538938A (en) 1979-01-24
FR2303546B1 (fi) 1980-11-28
IT1057988B (it) 1982-03-30
NL185279C (nl) 1990-03-01
ATA184676A (de) 1980-04-15
NO760591L (fi) 1976-09-15
NL7602612A (nl) 1976-09-16
CZ278060B6 (en) 1993-08-11
NL185279B (nl) 1989-10-02
AU503632B2 (en) 1979-09-13
DE2610228A1 (de) 1976-09-30
IL49204A0 (en) 1976-05-31
CH629486A5 (de) 1982-04-30
AT359493B (de) 1980-11-10
US3998834A (en) 1976-12-21
NO146162C (no) 1982-08-11
SU1227109A3 (ru) 1986-04-23
SE426486B (sv) 1983-01-24
DK110376A (da) 1976-09-15
DE2610228C2 (fi) 1990-04-05
CA1080232A (en) 1980-06-24
IE42512L (en) 1976-09-14
NO146162B (no) 1982-05-03
BG28259A3 (en) 1980-03-25
IL49204A (en) 1979-11-30
YU65276A (en) 1982-08-31
PH12746A (en) 1979-08-09
DK148960B (da) 1985-12-02
FI61481B (fi) 1982-04-30
CZ163276A3 (en) 1993-03-17
AU1200676A (en) 1977-09-22
NZ180096A (en) 1978-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI61481C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat
US4584303A (en) N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4126689A (en) N-aryl-n-(1-alkyl-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4670447A (en) Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0630887A1 (en) 4-(aryl-substituted)-piperidines as neurokinin receptor antagonists
US4179569A (en) N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US4369184A (en) 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
IE41610B1 (en) Arylpiperidines and their preperation
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
FI61482C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamider
US4806649A (en) 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
WO2009016214A2 (en) N-piperidin-4-ylmethyl-amide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US4196210A (en) N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4853470A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4710573A (en) 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4151286A (en) N-aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4758668A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
CA2502704A1 (en) Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US4225606A (en) N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides
US4364954A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
US4208418A (en) N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides
US4933460A (en) Piperdine substituted phenyl hydrazones
US4198411A (en) N-aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylaceytamides
US6835840B2 (en) Process for the preparation diaryl-4-amino-piperidinyl compounds
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.