DE2610228A1 - N-(4-piperidinyl)-n-phenylamide und -carbamate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

» N-(4-Piperidinyl)-N-phenylaraide und -carbamate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel »

Priorität: 14. März 1975, V.St.A., Nr. 558 511 13. Januar 1976, V.St.A., Nr. 648 685

Die Erfindung betrifft N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide und -carbamate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide und -carbamate, von denen manche analgetische Wirkung besitzen, sind bereits bekannt; vgl. US-PS 3 164 600j Riley et al., J. Pharm. Sei., Bd. 62, S. 983 (1973) und BE-PS 818 989.

Gegenstand der Erfindung sind neue N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide und -carbamate, die sich von den bekannten Verbindungen unter anderem durch die Art des Substituenten R in der 4-Stel-

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° fi 1

lung des Piperidinrings unterscheiden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)

L-N

(D

wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:

Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest;

L ein Alkylrest mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-, 2-Aryl-2-hydroxy-1-methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-(Arylamino)-äthyl, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-1-methyläthyl-, 2-/Äryl-(nieder-alkylcarbonyl)-aminoT-äthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederer Alkenylrest, wobei die jeweilige Arylgruppe ein Phenyl-, Halogenphenyl-, niederer Alkylphenyl-, niederer Alkoxyphenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Naphthalenyl-, Pyridinyl-, 2-Furanyl-, 2-Thienyl- oder 1-Methyl-1H-pyrrol-2-ylrest ist;

X ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe;

R ein niederer Alkyl-,' niederer Alkoxy- oder Cycloalkylrest und

L _l

■ 609840/1095

r · ι

R a) ein Carboxylatrest der Formel

-C-O-R²

2
in der R ein niederer Alkyl-, niederer Alkenyl- oder Phenylmethylrest ist,

b) ein Alkanoylrest der Formel

0
-C-R⁵

in der R^ ein niederer Alkylrest ist, oder

c) ein Oxymethylrest der Formel

-CH₂-O-R⁴

in der R ein Wasserstoffatorn, ein niederer Alkyl-,

Phenylmethyl- oder niederer Alkylcarbonylrest ist, mit der Maßgabe, daß

a) L ein Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(niederalkylcarbonyl'oxy) -1 -methyläthyl-, 2-Aryl-1 -methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyläthyl)-, 3-Arylpropyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihyd.ro-1H-inden-2-yl- oder niederer Alke-

2
nylrest ist, falls R eine Phenylmethylgruppe oder falls

4
R eine Phenylmethyl- oder niedere.Alkylcarbonylgruppe ist,und

b) L kein 2-/Äryl-(nieder-alkylcarbonyl)-aminq/-äthylrest

4
ist, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ·

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Bei den vorstehenden Definitionen sind die jeweiligen Alkyl-• gruppen z.B. geradkettige oder verzweigte KohlenwasserStoffreste mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wie die Propyl-, 1-Methyläthyl-, Butyl-, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl-, Pentyl-, Hexyl-,Octyl- oder Decylgruppe, die niederen Alkylgruppen z.B. geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 1-Methyläthyl-, Butyl-, 1-Methylpropyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, während die niederen Alkenylreste z.B. 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie die 2-Propen-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 1-Methyl-2-propen-1-yl- oder 2-Penten-1-ylgruppe. Die Cycloalkylreste enthalten z.B. 3 bis 6 Kohlenstoffatome, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, und unter Halogenatomen werden Halogene mit einem Atomgewicht unterhalb 127 verstanden, z.B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.

' Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (i-a)

(I-a)

in der R, Xund Z die vorstehende Bedeutung haben, L einen Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-, 2-Aryl-2-hydroxy-1-methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-,

L J

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2-(Arylamino)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkyl-carbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-i-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederen Alkenylrest darstellt, wobei die genannten Arylreste keine Aminophenylgruppen sind, und R⁵ a) einen Rest der Formel

Il

-C-O-R⁶

in der R ein niederer Alkyl- oder niederer Alkenylirest ist,

b) einen Rest der Formel

0
η 3

3
in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder

c) einen Rest der Formel

-CH₂-O-R⁷

in der R' ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, darstellt,

lassen sich im allgemeinen dadurch herstellen, daß man den Substituenten L am Ringstickstoffatom eines Zwischenprodukts der Formel (II)

5
in der R, X, Z und R die vorstehende Bedeutung haben, nach bekannten Methoden einführt. Je nach der Art des Substituenten

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L eignen sich hierzu die folgenden Verfahren:

Falls L ein Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, i-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-(Arylamino)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-i-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederer Alkenyl-

11 rest ist (für diesen Fall wird L als "L " bezeichnet), ge-

α.

lingt die Einführung des Rests L_& z.B. dadurch, daß man das Zwischenprodukt (II) mit einem geeigneten reaktiven Ester LT (III) umsetzt, wobei Y ein reaktiver Esterrest ist, z.B. ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Methansulf onylgruppe (Mesylgruppe) oder 4-Methylbenzolsulfonyl-

gruppe .(Tosylgruppe). Falls L_& ein 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yirest ist, ist die Verwendung eines Methansulfonats oder 4-Methylbenzolsulfonats bevorzugt.

- X

L¹Y + (H) .

(l-a-1)

Die Kondensation von (II) und (III) wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem niederen Alkanol, wie Methanol,

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Γ "1

Äthanol oder i-Butanol, einem Keton, wie. 4-Methyl-2-pentanon, einem Äther, wie 1,4-Diaxan oder 1,1'-Oxybisäthan, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Nitrobenzol.

Um die während der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen," kann eine geeignete Base zugesetzt werden, z.B. ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat oder eine organische Base, wie N,N-Diäthyläthanamin oder N-(1-Methyläthyl)-2-propanamin. In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz eines Jodids, vorzugsweise eine Alkalimetalljodids. Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, können erhöhte Temperaturen angewandt werden.

Falls L ein 2-Aryl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Aryl-2-hydroxy-1-methyläthylrest ist, kann dieser z.B. dadurch eingeführt werden, daß man das Zwischenprodukt (II) mit einem geeigneten

Oxiran der Formel (IV) umsetzt, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, wobei Verbindungen der Formel ' (l-a-2) entstehen:

Aryl-CH-CH-R

(IV)

(Π)

Aryl-CH-CH-N

(I-a-2)

B 0 9 SM 0 / 1 0 9 5

O Κ Ί Π O O ß

Die Umsetzung von (II) mit (IV) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Trichlormethan oder Dichlormethan, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanoi, bzw. Gemische dieser Lösungsmittel.

Falls L ein 4-Phenylcyclohexyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest ist, gelingt dessen Einführung z.B. dadurch, daß man das Zwischenprodukt (II) mit einem entsprechenden 4-Phenylcyclohexanon oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-on unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, z.B. Palladium-auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, umsetzt. Hierbei entstehen Verbindungen der Formeln (l-a-3) bzw. (I-a-4):

(I-a-3)

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Pd/C

(l-a-4)

Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-b) __ .

,9' O

(I-b)

in der R, Z und X die vorstehende Bedeutung haben, L² einen Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-1-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederen Alkenylrest darstellt, wobei der jeweilige Arylrest keine Aminophenylgruppe ist, und

R a) einen Rest der Formel

O -C-O-R*

2
in der R die vorstehende Bedeutung hat,

J 609840/1095

b) einen Rest der Formel

Il

-C-R³
in der R·^ die vorstehende Bedeutung hat, oder

c) einen Rest der Formel

-CH₂-O-R¹⁰

10
in der R ein niederer Alkyl- oder Phenylmethylrest ist, darstellt,

lassen sich durch Acylierung eines geeigneten 4-Piperidinamins der Formel (V) herstellen. Die Herstellung erfolgt nach den üblichen Methoden zur N-Acylierung, z.B. durch Umsetzen der Verbindung V mit einem geeigneten Acylhalogenid: R-CO-halogen, das z.B. ein niederes Alkylcarbonylhalogenid, ein Cycloalkylcarbonylhalogenid oder ein niederer Halogenameisensäurealkylester sein kann.

Falls R ein niederer Alkyl- oder ein Cycloalkylrest ist, kann die Acylierung auch mit einem Anhydrid, das sich von der Säure: RCOOH ableitet, oder mit gemischten Anhydriden der Säure: RCOOH mit z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder mit Triflamid-Acylierungsmitteln durchgeführt v/erden, wie sie z.B. in Tetrahedron Letters, Bd. 46, S. 4607 (1973) beschrieben sind: - X

L²-^ Y Acylierung ^_I-bj

'LA

(V)

- "609840/1095

Unter die allgemeine Formel (i) fallen die Verbindungen der Formel (i-c)

in der R, X, Z und L die vorstehende Bedeutung haben, können auch dadurch hergestellt werden, daß man die Phenylmethylgruppe eines Phenylmethyläthers der Formel (I-d) katalytisch abspaltet:

Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe kann durch katalytische Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladiumauf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem, niederen Alkanol, erfolgen.

"Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (i-e)

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(i-e)

in der R, X, Z und R die vorstehende Bedeutung haben, können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes Keton der Formel (i-f), in der X, R, Z und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-borhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, reduziert:

Aryl

NaBH.

(I-e)

Alkanol

(i-f)

Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-g)

/ ff

, /—< _#CH,-O-C-nieder-Alkyl

'-^N X

\ / N—C-R

(i-g)

in der R, X, Z und L die vorstehende Bedeutung haben, lassen

sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel L J

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(i-c) auf übliche Weise acyliert, z.B. mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Anhydrid·.

(I-c) Acylierung (i-g)

Verbindungen der Formel (l-g-1), bei denen X, Z und L die vor-

11 stehende Bedeutung haben und die Reste R zwei identische niedere Alkylreste sind, können auch durch gleichzeitige 0- und N-Acylierung eines geeigneten Zwischenprodukts der Formel (Vl) nach üblichen Verfahren, z.B. mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Anhydrid, hergestellt werden:

X XO

Acylierung l,²^.

(i-g-i)

Verbindungen der Formel (i), bei denen der Rest L eine Aminophenylgruppe enthält, lassen sich ausgehend von den entsprechenden nitrosubstituierten Analogen durch übliche Reduktion der ·· Nitrogruppe zu einer Aminogruppe herstellen. Für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel sind z.B. Eisenpulver und Ammoniumchlorid sowie Zinkmetall und Essigsäure. Die Reduktion kann aber auch durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators erfolgen, z.B. Raney-Nickel oder Palladium-auf-Aktivkohle.

L -J

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Verbindungen der Formel (i), bei denen L ein 2-Aryl-2-(niederalkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-1 -raethyläthyl- oder 2-/_Xryl- (nieder-alkylcarbonyl)-amino/-äthylrest ist, lassen sich durch 0- bzw. N-Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Cl) herstellen, bei cle'nen L ein 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-, 2-Aryl-2-hydroxy-1-methyläthyl- oder 2-(Arylamino)-äthylrest ist. Die Acylierung erfolgt auf übliche Weise z.B. unter Verwendung eines geeigneten Halogenids oder Anhydrids, die sich von einer geeigneten niederen Alkylcarbonsäure ableiten.

Die Zwischenprodukte der Formel (II) können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes Piperidinderivat der Formel (VIl), in der R , X und Z die vorstehende Bedeutung haben und P eine geeignete Schutzgruppe darstellt, z.B. eine Phenylmethyl- oder Phenylmethoxycarbonylgruppe, mit einem geeigneten Acylierungsmittel unter Einführung der Acylgruppe: RCO acyliert und hierauf die Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung (VIII) auf übliche Weise abspaltet, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator.

Die Acylierung kann nach dem für die Herstellung der Verbindungen (i-b) aus den Verbindungen (V) genannten Verfahren durchgeführt werden.

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P-N

(VII)

(VIII) -

- 15 -

Acylierung

Abspalten der Schutzgruppen

Falls die einzuführende Acylgruppe ein niederer Alkyloxycarbonylrest ist, geht-man vorzugsweise von einem Zwischenprodukt der Formel (VIl) aus, bei dem P eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist (VII-a). Gegebenenfalls kann die Verbindung (VII-a) aus dem entsprechenden phenylmethyl-substituierten Analogen (VII-b) durch Ersatz der Phenylmethylgruppe durch eine Phenylmethoxycarbonylgruppe hergestellt werden. Dies geschieht dadurch, daß man zunächst die Phenylmethylgruppe auf übliche Weise abspaltet und hierauf die Phenylmethoxycarbonylgruppe_ ■durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung (IX) mit einem geeigneten Halogenameisensäure-phenylmethylester (X) bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Trichlormethan, einführt. Alternativ kann auch die

609840/1095

Verbindung (Vll-b) direkt mit der Verbindung (X) umgesetzt werden».

(K)

' Um Zwischenprodukte der Formel (II) herzustellen, bei denen R? eine Hydroxymethylgruppe ist (Il-a), geht man vorzugsweise von einem Phenylmethyläther der Formel (XI) aus, in den zunächst auf übliche Weise die RCO-Gruppe eingeführt wird (XII )₉ worauf man die Schutzgruppe P und die Phenylmethylgrup-. pe am Oxymethylrest gleichzeitig durch katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator abspaltet!

_l

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P-N P-N

Acylierung PdVc

HN

• (Π-a)

Die unter die Formel (Vll-b) fallenden 4-Piperidincarboxylat-Zwischenprodukte der Formel (VII-b-1)

(VII-b-1).

in der X, Z und R die vorstehende Bedeutung haben, können in der nachstehenden Reaktionsfolge hergestellt v/erdeni

- 6098 4 0/1095

Ein 1-Phenylmethyl-4-(phenylamino)-piperidin-4-carboxamid der Formel (XIII) wird nach üblichen Amid-zu-Säure-Hydrolyseverfahren zu der entsprechenden Carbonsäure (XIV) hydrolysiert, z.B. durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder alkalische Hydrolyse unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die erhaltene Carbonsäure (XIV) wird dann durch Umsetzen mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, in ein Metallsalz überführt, vorzugsweise das Natriumsalz (XV).

Die Carbonsäure (XIV) muß nicht unbedingt isoliert oder gereinigt werden, sondern man kann sie als Rohprodukt zur Herstellung der Verbindung (XV) einsetzen. Das Salz kann auch direkt erhalten werden, wenn man eine alkalische Hydrolyse durchführt.

Das Salz (XV) wird hierauf in einen Ester der Formel (VII-b-1) überführt, indem man es mit einem geeigneten niederen Alkyl- oder niederen Alkenylhalogenid der Formel (XVI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, umsetzt. Alternativ können die Ester (VII-b-1) dadurch hergestellt werden, daß man die Säure (XIV) auf übliche Weise, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Sulfinylchlorid, in das Acylhalogenid (XVII) überführt und dieses dann mit einem geeigneten niederen Alkanol oder Alkenol der Formel (XVIII) umsetzt. Die Säure kann aber auch einfach mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden.

6098.40/1095

Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:

^r/

^NH, NH

.(ΧΠΙ)

, X

/—/ COOH

^CH ₂"t_/

NH

■ (XV)

HMPT

(XIV)

R°_Halo^:

(XVI )β*η\, _ . / _coor< R⁰OH

If \CH_E-

(VII-b-1·)

60984Π/ 1095

Zwischenprodukte der Formel (XIII), bei denen X ein Wasserstoffatom ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung sind in den US-P3en 3 238 216 und 3 161 644 beschrieben.

Die Zwischenprodukte der Formel (XIII), einschließlich derer, bei denen X eine Methylgruppe ist, lassen sich auf folgende Weise herstellen:

12 Ein 4-Oxo-i-piperidincarboxylat der Formel (XIX), bei dem R ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest ist, wird mit einem geeigneten Aminobenzol (XX) und einem Alkalimetallcyanid, z.B. Kaliumcyanid, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, oder in einem wäßrigen niederen Alkanol in Gegenwart eines Äquivalentseiner anorganischen Säure, wie Salzsäure, umgesetzt. Hierbei werden in der 4-Stellung des Piperidinrings eine Nitril- und eine Aminogruppe eingeführt, so daß ein Zwischenprodukt der Formel (XXl) entsteht.

Das Nitril (XXI) wird dann durch saure Hydrolyse in das Amid (XXII) überführt. Vorzugsweise werden für diesen Zweck starke wäßrige anorganische Säuren verwendet, z.B. Salzsäure, Phosphorsäure und insbesondere Schv/efelsäure.

Die Carboxylatgruppe der Verbindung (XXII) wird hierauf durch

12 alkalische Hydrolyse oder - falls R eine Phenylmethylgruppe ist - durch katalytische Hydrierung mit z.B. Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator abgespalten.

_J 609840/1095

Das erhaltene Zwischenprodukt (XXIIl) kann dann durch Umsetzen mit einem geeigneten reaktiven Ester (XXIV),der sich von Hydroxyraethylbenzol ableitet, vorzugsweise einem Halogenmethylbenzol, in die Verbindung (XIII) überführt werden.

Die Kondensation wird gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie N,N- Dimethylacetamid (DMA) oder N,N-Dimethylformamid (DMF), in Gegenv/art einer geeigneten Base, wie Ν,Ν-Diäthyläthanamin, durchgeführt, um die während der Reaktion freigesetzte Säure zu binden.

Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Reaktionsschema dargestellt:

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R¹²-O-L

KCN ^CH3^C00H

Wässer

(XIX)

(XX)

R¹²-O-C-N

(XXI)

CN

NH

12

-O-C-N

NH

NH

(XXII)

Decarboxylierung

X ₀ >^r~"C^dNNH

(ΧΧΙΠ)

(XXIV)

+ (XXHI)

DMA

-NH.

NH

(XIII)

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Die 4-(nieder-Alkylcarbonyl)-piperidin-Zwischenprodukte der Formel (VII-2) ,

P-N

in der X, Z und R die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende ¥eise herstellen:

Eine 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäure der Formel (XXV) oder ein entsprechendes Alkalimetallsalz wird durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenameisensäureester der Formel (XXVI), vorzugsweise unter Schotten-Baumann-Bedingungen, unter Verwendung einer wäßrigen Base und einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in ein 1-Piperidincarboxylat der Formel (XXVII) über-

12
führt, bei dem R ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest ist.

Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXVII) wird dann mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wie Phosgen, zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXVIII) cyclisiert. Dieses wird hierauf mit einem Grignard-Reagens (XXIX), das vorher aus Magnesiummetall und einem entsprechenden niederen Alkylhalogenid: R -Halogen hergestellt worden ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es gewöhnlich für Grignard-Re-

L -J

609840/1095

aktionen verwendet wird, umgesetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel (VII-a-2), falls R eine Phenylmethylgruppe

1 P

ist, oder ein Zwischenprodukt der Formel (XXX) falls R ein niederer Alkylrest ist. Aus letzterem können die phenylmethylsubstituierten Zwischenprodukte der Formel (VII-b-2) dadurch hergestellt werden, daß man zunächst die niedere Alkylcarbonylgruppe der Verbindung (XXX) hydrolytisch abspaltet und dann in die erhaltene Verbindung (XXXI) auf übliche Weise durch Umsetzen mit einem geeigneten reaktiven Ester, der sich von Hydroxymethylbenzol ableitet, die Phenylmethylgruppe einführt.

Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema darge stellt:
X

/—(/C-OH(Na) * ₁₂ II NaOH

HN V . + R -O-C-Halogen

NH

THF

(XXVI)

(XXV)

- X O

12 8 ^-/yC-OH _cocl R^1Z-O-b-N Y

\ /^x

NH

(XXVII)

(XXVIII)

(XXVIII) + R -Mg-Halogen (XXIX)

6098A0/ 1095

" ^CR

' (VII-a-2)

.12

(XXVIII) + R'-Mg-Halogen * Niederer Alkylrest-(XXIX)

fl

nieder-Alkyl-O-C-N

(XXX)

X O

OH"

HN

NH

(XXIV)

(VII-b-2)

609840/1 095

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Zwischenprodukte der Formel (XXV) lassen sich dadurch herstellen, daß man die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der Formel (XXIV) auf übliche Weise katalytisch abspaltet.

Die Zwischenprodukte der Formel (VII-3)

7
in der P, X, Z und R die vorstehende Bedeutung haben, können auf folgende Weise hergestellt werden;

Ein 4-Piperidincarbonsäureester der Formel (VII-b-1), in der R vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (Red-Al) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Lithium-borhydrid bzw. Natrium-borhydrid in Gegenwart eines Lithiumsalzes zu einem 4-Hydroxymethylpiperidin der Formel (XXXII) reduziert*

Die Zwischenprodukte der Formel (VII-3), bei denen R' ein niederer Alkylrest ist (VII-b-3), werden durch 0-Alkylierung der Verbindung (XXXII) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel erhalten:

609840/1095

(VH-b-1)

wasserfreies Benzol

(XXXII)

(XXXII)

Ch₂-N^y^-⁰-^¹

\—^ NH

(VII-b-3)

Die 0-Alkylierung erfolgt z.B. durch Umsetzen der Verbindung (XXXII) mit einem geeigneten niederen Alkylhalogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), in Gegenwart einer starken Metallbase,
wie Natriumhydrid. Alternativ kann die 0-Alkylierung auch dadurch durchgeführt werden, daß man die Verbindung (XXXII) mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid oder einem niederen Dialkylsulfat, in einem Gemisch aus einer starken wäßrigen Alkalibase und einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Methylbenzol, Dirnethylbenzol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes, wie
N, N, N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid (BTEAC) umsetzt.

f XXXII) +

niederes Alkylhalogenid

NaH

HMPT

(VII-b-3)

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(nieder-<A.lkyl) ₂ ^s04
(XXXII) + , oder BTEAC (VII-b-3)

niederes Alk >-- NaOH halogenid -Benzol..

Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen (Il-a) verwendeten Zwischenprodukte der Formel (Xl) lassen sich auf folgende Weise herstellen.

Ein Zwischenprodukt der Formel (XXXII) wird z.B. durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenmethylbenzol nach einem der vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren in einen Phenylmethyläther der Formel (XI-b) überführt. Die Zwischenprodukte der Formel (XI), bei denen P eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist (XI-a), können aus den Verbindungen (XI-b) durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-phenylmethylester der Formel (X) nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte (VII-a) aus den Verbindungen (VII-b) erhalten werden.

Die Zwischenprodukte der Formel (V) lassen sich nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren herstellen.

Unter die allgemeine Formel (V) fallende " Zwischenprodukte der Formel (V-a) X O

B09840/1095

in der X, Z, L und R die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen:

Zwischenprodukte der Formel (V-a-1), bei denen R ein niederer Alkyl- oder niederer Alkenylrest ist, werden dadurch hergestellt, daß man.die Phenylmethyl-Schutzgruppe eines Zwischenprodukts der Formel (VII-b-1) abspaltet und hierauf in das erhaltene Zwischenprodukt .(XXXIIl) nach einem der vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (i-a) aus den Verbindungen (II) den gewünschten Rest L einführt:

(VH-b-1 ) ^H2

Pd/C'"

(XXXIII)

Einführen von L²

(V-a-1)

Zwischenprodukte der Formel (V-a), bei denen X, Z und R

ο die vorstehende Bedeutung haben und L ein Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederer Alke-

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Γ "I

nylrest ist, wobei der jeweilige Arylrest keine Aminophenylgruppe ist (L )_f werden auf folgende Weise hergestellt:

In ein 4-(Phenylamino)-4-piperidincart>oxamid der Formel

(XXIII) wird der Rest L _β nach einem der vorstehenden Verfallet

ren eingeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXXIV) wird dann durch alkalische Hydrolyse unter Verwendung von z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, vorzugsweise in 1,2-Äthandiol in ein Alkalimetallsalz (XXXV) der entsprechenden Carbonsäure überführt. Aus dem Zwischenprodukt (XXXV) oder der entsprechenden freien Carbonsäure können dann die gewünschten Ester der Formel (V-a-2) nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt werden, z.B. auf die für die Herstellung der Zwischenprodukte (VII-a-1) beschriebene Weise:

(XXIII)

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(V-a-2)

Die Zwischenprodukte der Formel (V), in denen R⁹ ein niederer Alkylcarbonylrest ist und die die Formel (V-b) haben,

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L-N

(V-b)

in der L², X, Z und B? die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich durch Einführen des Restes L in ein auf die vorstehende Weise erhaltenes Zwischenprodukt der Formel (XXVI) herstellen.

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NH

(XXVI)

Die Zwischenprodukte der Formel (V-b-1)

(V-b)

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in der der Arylrest, X und Z die vorstehende Bedeutung haben, können durch Umsetzen einer 4-Piperidincarbonsäure der Formel (XXXVI) mit Methyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,1'-Oxybisäthan, hergestellt werden:

OH

1, l'-Oxybisäthan

(XXXVI)

Die Carbonsäuren (XXXVI) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein geeignetes Metall-4-piperidincarboxylat der Formel (XXXV), in der L² _a ein 2-Aryläthylrest ist, auf übliche Weise in die freie Carbonsäure überführt. Die freien Säuren können auch dadurch erhalten werden, daß man einen geeigneten Ester hydrolysiert oder die Phenylmethylgruppe eines geeigneten Phenylmethylesters katalytisch abspaltet.

Die Zwischenprodukte der Formel (V-c)

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(V-c)

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in der L , X, Z und R die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen:

10 Zwischenprodukte der Formel (V-c), "bei denen R ein niederer Alkylrest ist (V-c-1), werden dadurch erhalten, daß man die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der Formel (VII-b-3) auf übliche Weise abspaltet und hierauf den gewünschten Rest

L nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren einführt.

Abspalten der PhSthl

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I-.Einführen vgn L

(V-c-1)

Die Zwischenprodukte der Formel (V-c), einschließlich derer,

10
bei denen R eine Phenylmethylgruppe ist, können durch O-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (VI) mit einem geeigneten niederen Alky!halogenid oder Halogenraethyl-

609840/1095

benzol hergestellt werden.

(VI)

R¹⁰--Halogen

(V-c)

Die Zwischenprodukte der Formel (Vl) lassen sich dadurch herstellen, daß nan einen geeigneten niederen Alkylester der
Formel (V-a-1) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-dihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat oder Lithium-borhydrid, reduziert oder die Phenylmethylgruppe einer Verbindung der Formel (XXXII) abspaltet und hierauf den Rest L auf übliche Weise einführt:

(V-a-1)

Abspalten der HN

Phenvlmethylgruppe ^

CH-OH ²

(XXXII)

Einführen von L^

(VI)

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Die Zwischenprodukte der Formel (XXXIV) können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.

In ein Piperidinketal der Formel (XXXIX) wird auf die vorste-

2
hend beschriebene Weise der Rest L _a eingeführt, worauf man das erhaltene Ketal der Formel (XL) durch Behandeln mit einer • geeigneten starken Säure, wie Salzsäure, in ein 4-Piperidinon der Formel (XLI) überführt. Das Zwischenprodukt (XLI) wird dann mit einem Alkalimetallcyanid und einem Aminobenzol (XX) umgesetzt, wobei ein Nitril der Formel (XLII) entsteht, das dann zu dem gewünschten Amid (XXXIV) hydrolysiert wird. Diese letztgenannten Reaktionen können nach den vorstehend für die Herstellung der Zwischenprodukte (XXII) aus den Verbindungen (XIX) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:

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(XXXIV)

Die Verbindungen der Formel (ll) sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

B0984D/1095

Gegenstand der Erfindung sind ferner die neuen Zwischenprodukte der Formeln (V) und (Vl), die durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden können:

in der X, Z und L die vorstehende Bedeutung haben und R a) einen Rest der Formel

Il O

-C-O-R^

2
in der R die vorstehende Bedeutung hat,

b) einen Rest der Formel

H -X

-C-R^ in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, oder

c) einen Rest der Formel

-CH₂-O-R¹⁴

14 in der R ein Wasserstoffatom, ein Phenylmethyl- oder niederer Alkylrest ist, darstellt.

Die reaktiven Ester der Formel (III) sowie die Epoxide der Formel (IV) sind bekannt und lassen sich nach üblichen Literaturverfahren herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in therapeutisch wirksame, ungiftige Säureadditionssalze überführen, indem man sie mit einer geeigneten Säure behandelt, z.B. einer

609840/1095

anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen .Säure, wie die Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, a-Hydroxypropion-, 2-Oxopropion-, Propandi-, Butandi-, (Z)-2-Butendi-, (E)-2-Butendi-, 2-Hydroxybutandi-, 2,3-Dihydroxybutandi-, 2-Hydro2cy-1,2,3-propantricarbon-, Benzoe-, 3-Phenyl-2-propen-, a-Hydroxybenzolessig-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, a-Hydroxybenzoe- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze durch Behandeln mit einer Alkalibase in die freie Basenform überführt werden.

Einige Verbindungen der Formel (I) v/eisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf, so daß sie in Form verschiedener optischer Stereoisomeren bzw. entsprechender Gemische (z.B. Racemate) existieren.

Falls X in der Formel (I) eine Methylgruppe ist, v/eist der Piperidinring zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können im Rest L vorhanden sein, z.B. wenn L ein 2-Aryl-.1-methyläthyl-, 2-Aryl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Aryl-2-hydroxy-1-methyläthylrest ist.

Die stereochemisch und optisch isomeren Formen bzw. die entsprechenden Gemische können in üblichen . Trenmings verfahren rein dargestellt werden," z.B. durch selektive Kristallisation, Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Gegenstromverteilung.

609840/1095

Falls X z.B. eine Methylgruppe ist, kann.die relative Stellung dieser Methylgruppe und der anderen Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinrings in Bezug auf die Piperidinringebene eis oder trans sein; vgl. die in "Naming and Indexing of Chemical Substances for CA. during the Ninth Collective Period (1972-1976) S. 861" beschriebenen Nomenklaturregeln.

Verbindungen der Formel (I) mit praktisch reiner eis- oder trans-Konfiguration können z.B. dadurch hergestellt werden, daß man von reinen eis- bzw. trans-Isomeren geeigneter Vorstufen ausgeht. Unterwirft man z.B. ein Zwischenprodukt der Formel (XXII), bei dem X eine Methylgruppe ist, der selektiven Kristallisation, so werden die eis- und trans-Isomeren in getrennter Form erhalten. Die Reinisomeren können dann für die weitere Synthese der Verbindungen der Formel (I) mit der entsprechenden. Konfiguration eingesetzt werden.

Weitgehend reine eis- und trans-Isomere der Verbindungen der Formel (i) lassen sich jedoch auch dadurch herstellen, daß man ein Gemisch dieser Isomeren durch Gegenstromverteilung auftrennt. . ·

Die eis- und trans-r Isomeren können ihrerseits auf übliche Weise in die jeweiligen reinen optischen Enantiomeren aufgetrennt werden, z.B. durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, wie den optischen Isomeren von 2-^l4-Methylphenyl)-sulfonyl7-aminoj-pentandisäure. Die genannten Isomeren der Verbindungen der Formel (i) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. L -i

609840/1095

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Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen-im Tierversuch starke analgetische Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) "bzw. einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz sowie üblichen Trägerstoffen, Kilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

In der folgenden Tabelle sind die EDj-Q-Werte angegeben, die bei dem in Arzneimittel-Forschung, Bd. 13, S. 502 (1963) und Bd. 21, S. 862 (1971) beschriebenen Rattenschwanztest bei intravenöser Verabfolgung ermittelt v/erden. Dieser Test ist zum Nachweis der anaigetischen Aktivität bei niederen SD^q-Werten üblich und zeigt somit die starke Wirksamkeit.der erfindungsgemäßen Verbindungen.

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Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 50 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carbamoylpiperidin und 600 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 Teilen eingeengt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert, mit V/asser und Aceton gewaschen und schließlich getrocknet wird. Man erhält 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carboxypiperidin-dihydrochlorid, F. 261 bis 263°C (Zers.).

Eine gerührte Suspension aus 1500 Teilen des erhaltenen Produkts in 3000 Teilen Wasser v/ird mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in 1500 Teilen Eiswasser suspendiert. Hierauf filtriert man das Rohprodukt ab und kristallisiert es dreimal aus Wasser, wobei Natrium-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat, F. >300°C (Zers.), erhalten wird.

Ein Gemisch aus 66,4 Teilen des erhaltenen Produkts in 375 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamxd wird auf 70⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 10⁰C versetzt man mit 31,2 Teilen Methyljοdid (leicht exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 360 Teilen Methylbenzol verdünnt. Man wischt das Ganze mit Wasser und trennt

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dann die Schichten. Nach dem Auswaschen der wäßrigen Phase mit Methylbenzol werden die kombinierten organischen Phasen nacheinander einmal mit 300 Teilen einer lOprozentigen Natronlauge und zweimal mit 300 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.

Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen Produkts und 130,1 Teilen Propionsäureanhydrid wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in 1000 Teile Wasser und macht das ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Anschließend extrahiert man mit 450 Teilen Trichlormethan, wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-/N-(i-0xopropyl)-N-phenylamino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.

Ein Gemisch aus 46,2 Teilen des estfialtenen Produks und 300 Teilen Essigsäure wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur mit 10 Teilen Palladium-auf-Aktiv kohle als Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 300 Teilen Wasser versetzt. Hierauf macht L _i

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man das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel 'unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Anschließend löst man den Rückstand in 140 Teilen 2,2'-0xybispropan und rührt die Lösung mit Aktivkohle. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 4-Methyl-2-pentanon in das Hydrochlorid überführt, das abfiltriert und zweimal aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert wird, wobei 4-/N-(1-0xopropyl)-N-phenylaminq/-4-piperidin-carbonsäuremethylesterhydrochlorid, F. 168,7°C, anfällt.

Beispiel 2

Sine Lösung von 378,5 Teilen 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon und 362,5 Teilen 3-(Trifluormethyl)-benzolamin in 1500 Teilen Essigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei unter Temperaturerhöhung auf 40°C eine exotherme Reaktion stattfindet. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 262,7 Teilen · Kaliumcyanid und rührt das Ganze 4 Tage bei Raumtemperatur. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und Amnioniumhydroxid und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan.· Der Extrakt wird mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 2,2'-0Xy-

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bispropan und Petroläther (Volumenverhältnis 2:1) kristallisiert, wobei 1-(Phenylmethyl)-4- f/3-(trifluormethyl)-phenyl/-aminoJ-4-piperidincarbonitril, F. 96⁰C, erhalten wird.

249,5 Teile des erhaltenen Produkts werden portionsweise zu .1656 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch v/eitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und unter Kühlung mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Beim

kräftigen Rühren scheidet sich ein Niederschlag ab. Der wäßrige Überstand wird abdekantiert und das erhaltene feste Produkt in Trichlorinethan gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid geschüttelt, worauf man die organische Phase mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan gerührt, abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1-(Phenylmethyl)-4-//3-(trifluormethyl )-phenyl/-aminöJ-4-piperidincarboxamid, F. 179»3⁰C, erhalten wird.

100 Teile des erhaltenen Produkts werden zu 792 Teilen konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man 230 Teile Wasser und dann ein Antischaummittel zugibt. Nach weiterem 3 1/2-stündigem Rühren unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein Gefäß gegossen und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Hierauf wird das Ganze unter kräftigem Rühren mit Natriumhydroxid stark, alkalisch gemacht, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die überstehende wäßrige Phase wird abdekantiert _L und der zurückbleibende Niederschlag in V/asser jelör.t. Die or-_j

Β09Β4Π/1095 BADORIGINAU

haltene Lösung wird abgekühlt und mit Essigsäure (pH = etwa 7) angesäuert, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert und in N,N-Dimethylformamid aufgekocht wird. Nach dem Abkühlen wird das Produkt wieder filtriert, nacheinander mit Äthanol und 2,2'-0xybispropan gewaschen und schließlich getrocknet. Die weniger reine Fraktion wird aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert. Das reine Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit Äthanol und N,N-Dimethylformamid gewaschen und schließlich bei 14O⁰C getrocknet, wobei 1-(Phenylmethyl)-4-/3-(trifluormethyl)-phenylaminoy-4-piperidincarbonsäure, F. 264,3°C, erhalten wird.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 150 Teilen 4-/N-(4-Fluorphenyl)-amino/-1-piperidincarboxamid, 77,5 Teilen Kaliumhydroxid und 660 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 28 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäure auf einen pH von +_ 6 angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert. Hierauf filtriert man nochmals, kristallisiert aus N,N-Dimethylformamid und trocknet schließlich, wobei 4-/4-Fluorphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 258,7°C, -erhalten wird.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung einer äquivalenten T-Ien^e eines geeigneten 4-Piperidincarboxamids anstelle von 4-/N-(4-Fluorphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-

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piperidincarboxamid die folgenden 4-Piperidincarbonsäuren hergestellt:

4-/N-(3-Methoxyphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 211,1⁰C;

4_/(4_Methylphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 27O°C und

4-/T4-Methoxyphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 250⁰C.

Beispiel 5

Ein gerührtes Gemisch aus 11,5 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carboxy-piperidin-dihydrochlorid, 0,24 Teilen N,N-Dimethylformamid und 14 Teilen Chlorbenzol wird mit 2,24 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 45 Minuten auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 40 Teile 4-N-Anilino-1-benzyl-4-chlor-carbonyl-piperidin zu und rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wird das überschüssige Äthanol abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zunächst mit Toluol extrahiert, dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und schließlich mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den öligen Rückstand löst man in 120 Teilen Diisopropyläther und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung. Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert, in 40 Teilen 2-Propanol gekocht und schließlich aus der heißen Lösung abfiltriert. Durch Trocknen wird ein Rohprodukt erhalten, das L ^J

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man aus einem Gemisch aus 24 Teilen Äthanol und 24 Teilen 2-Propanol umkristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen wird 4-N-Anilino-1-benzyl-4-(ä.thoxycarbonyl)-piperidindihydrοChlorid, F. 207,5 Ms 211⁰C erhalten.

Ein Gemisch aus 101,5 Teilen 4-Anilino-1-benzylisonipecotinsäureäthylester und 292,8 Teilen Propionsäureanhydrid wird 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in zerstoßenes Eis und macht das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt nacheinander mit verdünnter Ammoniuiühydroxidlösung und mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 400 Teilen-2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und dreimal aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 4-/N-(1-Oxqpropyl)-N-phenylamino/-1-(phenylmethyl)-4-pip eridin carbonsäureäthylester-oxalat, P. 196⁰C, erhalten wird.

Ein Gemisch aus 76 Teilen 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester und 250 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und einem Druck von 1,4 kg/

cm mit 15 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat einge dampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Hierauf macht man die Lösung mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Di chlorine than. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den erhaltenen

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öligen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 % Methanol als Laufmittel. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, mit 2-Propanon wäscht und trocknet, wobei 4-/N-(1-0xopropyl)-N-phenylamino/-4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat, F. F. 206,8⁰C, erhalten wird.

Beispiel 6

100 Teile. ITatrium-4- (phenylamino) -1 - (phenylmethyl) -4-piperidincarboxylat werden bei 70 bis 80⁰C in 565 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Die Lösung wird auf 10⁰C abgekühlt und dann tropfenweise mit 40,6 Teilen 1-Brompropan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man Methylbenzol und Wasser zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie nacheinander mit Wasser, lOprozentiger Natronlauge und nochmals mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und die Lösung 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf man sie filtriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltri^rt und trocknet, wobei 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester-oxalat, F. 192,2°C, erhalten wird.

260 Teile Propionsäur-eanhydrid werden unter Kühlung in einem Wasserbad zu 93 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-

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piperidincarbonsäurepropylester getropft. Nach beendeter Zugabe wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand löst man hierauf in Petroläther, filtriert die Lösung und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon/Äthanol (Volumenverhältnos 10 : 1) kristallisiert, wobei 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester-oxarlat, F. 169,7⁰C erhalten wird.

Ein Gemisch aus 93 Teilen 4-/N~(1-0xopropyl)~N-phenylamino_/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester und 160 Teilen Butanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysatorshydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak gesättigt ist, als Lauf- ' mittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 1,1'-0xybisäthan in das Hydrochlorid überführt, wobei 4-/N-(1-0xopropyl)-N-phenylaminq/-4-piperidin-carbonsäurepropylester-hydrochlorid, F. 173,3⁰C, erhalten wird.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 21 Teilen 4-N-(N-Acetylanilino)-1-benzyl-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin, 100 Teilen Äthanol, 6 Teilen konzentrierter Salzsäure und 10 Teilen destilliertem Wasser wird bei 40⁰C unter Normaldruck in Gegenwart von 4 Teilen Palladiumauf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge unterbricht man die Hydrierung filtriert die Aktivkohle ab und dampft das FiItrat ein. Der halbfeste Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Diisopropyläther gelöst und auf O⁰C abgekühlt, wobei 10,5 Teile 4-N-(N-Acetylanilino)-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin, F. 72,4 bis 73»8⁰C, erhalten werden.

Beispiel 8

Eine gerührte Lösung von 98 Teilen 4-/N-(3-Methoxyphenyl)-amino/-1-phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure in 660 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid wird portionsweise mit 9,7 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt, wobei durch die exotherme Reaktion eine Temperaturerhöhung auf 4O⁰C eintritt. Die Lqsung wird 2 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich tropfenweise mit 45 Teilen Methyljodid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 360 Teile Methylbenzol zu und wäscht das Gemisch nit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit

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lOprozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen,- getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4-/N-(3-Methoxyphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincärbonsäuremethylester-oxalat, F. 182,5°C, erhalten wird.

Beispiel 9

Nach dem Verfahren von Beispiel 8 werden unter Verwendung äqui valenter Mengen einer geeigneten 4-Piperidincarbonsäure sowie von Methyljodid bzw. Äthyljodid die folgenden 4-Piperidincarbonsäure-Additionssalze hergestellt:

4-/~(4-Methylphenyl)-amino/-1 - (phenylmethyl) -4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydrochlorid, F. 213,4°C,

4-/(4~Fluorphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 168,6 C,

4-/(4-Methoxyphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177 bis 185⁰C und

1-(Phenylmethyl)-4-/3-(trifluormethyl)-phenylarainq/^-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 120,4⁰C.

Beispiel 10

75,7 Teile 4-/(4-Fluorphenyl)-amino/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäüre werden" unter Erhitzen auf 100⁰C in 489 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsüuretriaraid gelöst. Nach dem Abkühlen auf Räumt eirvp era tür v/erden 7,07 Teile einer 78prozen-

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tigen Natriumhydriddispersion portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 4O⁰C ansteigt. Nach 2-stündigem Rühren werden 25,2 Teile Äthylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur- gerührt. Hierauf setzt man Methylbenzol zu und gießt das Ganze in V/asser. Die Schichten werden voneinander getrennt und die wäßrige Phase mit Methylbenzol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit lOprozentiger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert

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und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und trocknet, wobei 61,4 Teile 4-/~(4-Fluorphenyl)-ämino/-1 -(phenylmethyl )-4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydrochlorid, F. 219»8°C, erhalten werden.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 32,5 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 200 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 5 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim-Kratzen in 2,2'-0xybispropan. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 20 Teile

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(85 %) 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 139,1⁰C, erhalten werden.

Beispiel 12

Nach dem Verfahren von Beispiel 11 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch Hydrierung in dem angegebenen Lösungsmittel die folgenden 4-Piperidincarbonsäureester und Säureadditionssalze hergestellt:

Mit Methanol als Lösungsmittel:

4-/B-(Trifluormethyl)-phenylamino_/-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 98,1⁰C,

4-/( 4-Methoxyphenyl)-aminoJ^-^-piperidincarbonsäuremethylesterdihydrochlorid, F.- 183,7⁰C und

4-/(4-Fluorphenyl)-aminq7-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 83,7⁰C.

Mit Äthanol als Lösungsmittel:

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4-/"(4-Methylphenyl)-amino/-4-piperidincarbonsäLireäthylestersesquioxalat, F. 168,1⁰C und

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Mit Essigsäure als Lösungsmittel:
4-AnilinoisonipeCotinsäureäthylester, F. 121,8⁰C.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 18,5 Teilen 2-Brompropan, 25 Teilen 4-(Phenylamino)-4-piperidincärbonsäureäthylester, 25 Teilen Natriumcarbonat, 1 Teil Kaliumiodid und 400 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und wäscht es mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2,2^f-0xybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol/2,2'-Oxybispropan umkristallisiert, wobei 20,9 Teile (55 %) 1-(1-Methyläthyl)-4-phenylamino -4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydrochlorid-hydrat, F. 148,6⁰C erhalten werden.

Beispiel 14

Nach dem Verfahren von Beispiel 13 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen bzw. nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze her-

gestellt:

1-(1-Methyläthyl)-4-(phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester-dihydrochlorid-hemihydrat, F. 168,7⁰C und

4-/~( 3-Methoxyphenyl) -amino/-1 - (2-pr op enyl) -4-piperidincarbonsäurernethylester als öliger Rückstand. '

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Beispiel 15

Ein Gemisch aus 28,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 34,7 Teilen 4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, 25 Teilen N,N-Diäthyl-■ äthanamin und 162 Teilen N, N-Dimethylacetamid wird 2 I/2' Stunden bei 75 bis 8O⁰C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit 210 Teilen 1,1'-Oxybisäthan. Die kombinierten Extrakte werden zweimal mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichiormethan und 2 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-0xybispropan umkristallisiert wobei 4-(Phenylamino)-I-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, F. 65⁰C, erhalten wird.

Beispiel 16

•Nach dem Verfahren von Beispiel 15 werden unter Vervrendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen oder nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:

4-/N-(3-Methoxyphenyl)-amino7-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 184,7⁰C,

4-/(4-Fluorphenyl)-aminq7-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäur eraethylester-oxalat, F. 204,3⁰C;

L ^J

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- ^β7 -

4-/(4-Methylphenyl) -amino/-1 - (2-phenylä thyl) -4-piperidincarborisäureäthylester-dihydrochlorid, F. 187,6⁰C,

k-/_\ 4-Me thoxyphenyl) -amino/-1 - (2-phenylä thyl) -4-piperidincarbonsäuremethylester-dihydrochlorid, F. 186,9⁰C,

1- (2-Phenyläthyl)-4-/.- (trifluormethyl)-phenylamino_/-4-piperidincarbonsäureraethylester-hydrochlorid, F. 210,1°C und

4- /X 4-Fluorphenyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydrochlorid, F. 185j6°C.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 19 Teilen 4-N-Anilino~1-benzyl-4-carboxypiperidin-dihydrochlorid, 14,4 Teilen Schwefelsäure und 64 Tei len Äthanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dekantiert man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in V7asser. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit einem Gemisch aus Toluol und Diisopropyläther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst, worauf man gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Das abgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, wieder abfiltriert und ge trocknet, wobei 11,5 Teile 4-N-Anilino-1-benzyl-4-(äthoxycar-•bonyl)-piperidin-dihydrochlorid, F. 212 bis 214,4⁰C, erhalten, werden.

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Γ . "I

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Zu einer gerührten und unter Rückfluß kochenden Lösung von 101,4 Teilen ^i—Anilino-i-benzyl-^piperidincarbonsäureäthylester in 640 Teilen wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 172 Teilen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in 160 Teilen wasserfreiem Benzol(70prozentige Lösung) getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 1/2 Stunden bei 8O⁰C, kühlt dann das Reaktionsgeraisch ab, gießt es in Eiswasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, in 2-Propanol aufkocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Das Salz wird dann nochmals in Acetonitril aufgekocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Hierauf wird die Base auf übliche Weise freigesetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft, .wobei 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidinmethanol als öli-' ger Rückstand erhalten wird.

Beispiel 18

Ein gerührtes Gemisch von 11 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidinmethanol und 60 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid ·· wird bei Raumtemperatur portionsweise mit 1 Teil einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 4,8 Teile Methyljodid zugetropft. Nach· beendeter Zugabe wird noch weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol.

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Γ . Π

Der Extrakt wird mit ¥asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3 % Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak gesättigt ist, als Lauf mittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 4- (Methoxymethyl)~N-phenyl-1^phenylmethyl)-4-piperidinamin-

/ ο

dihydröchlorid, F. 240,5 C, erhalten wird.

Beispiel 19

Nach dem Verfahren von Beispiel 18 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten Alkyljodids die folgenden Verbindungen hergestellt;

4-(Ithoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamindihydrochlorid, F. 238,4⁰C und

N-Phenyl-1-(phenylmethyl)-4-(propoxymethyl)-4-piperidinamin-dihydrochlorid, F. 220,2⁰C.

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 7 Teilen 4-iMethoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl )-4-piperidinamin und 15 Teilen Propionsäureanhydrid wird unter Rühren β Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlorinethan extrahiert und der Sxtrakt mit Wasser gewa-

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sehen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Oxa-Iat überführt. Das klebrige Salz wird in 2-Propanon digeriert, dann abfiltriert und aus 96 Teilen Acetonitril umkristallisiert , wobei N-/4-(Methoxymethyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 191,2⁰C erhalten wird,

Beispiel 21

Nach dem Verfahren von Beispiel 20 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-/4-(Äthoxymethyl)-1-(phenylmethyl)^-piperidinylT-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 181,2⁰C und

N-Phenyl-N-/i - (phenylmethyl)-4- (propoxymethyl)-4-piperidinyl/-propanamid-oxalat, F. 180,3⁰C.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 52 Teilen N-/4-(Methoxymethyl)-1-(phenylmethyl )-4-pip er idinyl/-N-phenylpropanamid und 200 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 3 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten. Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das FiItrat ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, abgekühlt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert nan das Produkt mit Trichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser,

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trocknet, filtriert und dampft ihn ein, wobei N-/4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid als öliger Rückstand erhalten wird.

Beispiel 23

Nach dem Verfahren von Beispiel 22 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-/4-(Äthoxymethyl)-4-piperidinyl/-N-phenylpropanamid als öliger Rückstand und

N-Phenyl-N-/4- (propoxymethyl) -4-piper idinylZ-propanamid-oxalat, F. 180⁰C.

Beispiel 24

Eine Lösung von 32 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidinmethanol in 90 Teilen Benzol wird mit 0,2 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid und 150 Teilen einer 60prozentigen Natronlauge versetzt. Nach kräftigem Rühren tropft man bei einer Temperatur unterhalb 3O⁰C 10,9 Teile Dimethylsulfat zu. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur zunächst 2 1/2 Stunden und nach Zugabe einer zweiten Portion von 2,6 Teilen Dimethylsulfat 1 1/2 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gekühlt und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert'und Gir--c:?.cn:pf^J;. Der ilüclzctand v.'ird durch

Säulenchromatographie an Silikagcl unter Verwendung eines Go-L J

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mischs aus Tri chlorine than und 3 % Methanol, das rait Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin als Rückstand erhalten wird.

Ein Gemisch aus 10 Teilen des erhaltenen Produkts und 200 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der errechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, gekühlt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert man das· Produkt mit Trichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 10 % Methanol, das mit gasförmigem.Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin als öliger Rückstand erhalten wird.

Ein Gemisch aus 2,2 Teilen des erhaltenen Produkts, 2 Teilen 2-Bromäthylbenzol, 0,1 Teil Kaliumiodid, 1,β Teilen Natriumcarbonat und 48 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 2 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet

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filtriert und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus 1,1'-Oxybisäthan (Aktivkohle) umkristallisiert, nochmals abfiltriert und im Vakuum trocknet, "wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin-dihydrochlorid, F. 221,4°C, erhalten wird.

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 10 Teilen 2-Brompropan, 9 Teilen 4-(Methoxymethyl )-N-phenyl-4-piperidinamin, 4,9 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 72 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird unter Rühren 10 1/4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das entstandene N,N-Diäthyläthanamin-hydrobromid abfiltriert und das FiItrat mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf man den Extrakt gründlich mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol (90 : 10) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 5,7 Teile (42,6%) 4-(Methoxymethyl)-1-(i-methyläthyl)-N-phenyl-4-piperidinamin als öliger Rückstand erhalten werden.

Beispiel 26·

Ein Gemisch aus 102 Teilen 4-0xo-1-(2-phenyläthyl)-piperidin, 47 Teilen Anilin und 350 Teilen Essigsäure wird bei 35 bis 45°C (exotherme Reaktion) tropfenweise mit einer Lösung von 36 Teilen Kaliumcyanid in 100 Teilen Wasser versetzt.. Nach bs-

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endeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 650 Teile Ammoniumhydroxid und versetzt mit 500 Teilen zerstoßenem Eis. Das Gemisch v/ird mit Chloroform extrahiert, worauf man den organischen Extrakt über Kaliumcarbonat trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Beim Stehen bei Raumtemperatur wird 4-Anilino-4-cyan-1-(2-phenyläthyl)-piperidin, F. 120 bis 121⁰C, erhalten.

4500 Teile Schwefelsäure werden portionsweise mit 710 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonitril versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 25⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 10 000 Teilen zerstoßenem Eis und 3600 Teilen Ammoniumhydroxid. Das Produkt wird mit 7500 Teilen Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Das durch Rühren des Rückstands in 140 Teilen 2,2'-0xybispropan erhaltene Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid, F. 182,5⁰C,erhalten wird.

Ein Gemisch aus 105 Teilen des erhaltenen Produkts, 53,7 Teilen Kaliumhydroxid und 275 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgeraisch in 1C00 Teile ¥asser und filtriert das ganze durch Diatomeenerde. Das FiItrat wird solange

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Γ Π

mit Salzsäure angesäuert, bis sich der Niederschlag wieder auflöst. Anschließend wird die Lösung mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht (exotherme Reaktion) und warm filtriert. Das aus dem Filtrat auskristallisierende Natriumsalz -wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei Natrium-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat, F.>3OO°C (Zers.) erhalten wird.

B e i s ρ i e. 1 27

Eine Lösung von 62,3 Teilen Natrium-4r(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat in 28,4 Teilen Methyljodid wird unter Rühren auf 10O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10⁰C werden.340 Teile Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft · (leicht exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe v/ird noch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt., Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 800 Teile Wasser und extra- hiert das Produkt mit Methylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in 2,2^t-Oxybispropan. Das Produkt wird abfiltriert und aus 2,2'-0xybispropan umkristallisiert, wobei 4-(Phenylamino)-1~(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 94,9⁰C, erhalten v/ird.

Beispiel 28

Nach dem Verfahren von Beispiel 27 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge Äthyljodid, 2-Brompropan, 3-Brom-1-propen bzw. (Chlormethyl)-benzol anstelle von Methyljοdid die . folgenden Verbindungen hergestellt:

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4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, F. 65,4⁰C,

4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-imethyläthylester, F. 78,5⁰C,

4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-2-propenylester, F. 57,2°C und

4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäurephenylmethylester, F. 76,7⁰C.

Beispiel 29

Zu 300 Teilen Eisessig werden 86 Teile 3-Methyl-4-oxo-1-piperidincarbonsäuremethylester und 51,12 Teile Anilin getropft, wobei die Temperatur unterhalb 30⁰C gehalten wird. Hierauf tropft man eine Lösung von 39 Teilen Kaliumcyanid in möglichst wenig Wasser zu, wobei die Temperatur unterhalb . 25⁰C gehalten wird. Wach beendeter Zugabe wird das ganze 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und etwas alkalisch gemacht. Durch Abfiltrieren des Produkts und Trocknen wird 4-Anilino-4-qyan-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester, F. 96,4 bis 129,2⁰C (Zers.), erhalten.

250 Teile des erhaltenen Produkts werden unter Kühlung mit Eisv/asser portionsweise schnell zu 920 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird, l.aoii beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst

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5 Stunden bei 5O⁰C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in zerstoßenes Eis und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch, wobei die Temperatur unterhalb 30⁰C liegt. Der durch Extrahieren des Produkts mit Trichlormethan erhaltene Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 200 Teilen 2-Propanol kristallisiert, wobei 85 Teile eines Gemischs der eis- und trans-Isomeren anfallen, das abfiltriert und beiseite genommen werden. Der durch Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei nacheinander Trichlormethan, ein Gemisch aus Trichlormethan und 2 % Methanol sowie ein Gemisch aus Trichlormethan und 5 ti Methanol als Laufmittel verwendet v/erden. Die erhaltenen Fraktionen werden gesammelt und verworfen. Die durch Eluieren mit einem Gemisch aus Trichlormethan und 10 % Methanol erhaltene Fraktion wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei eine erste Fraktion von cis-4-(Aminocarbonyl)-3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidincarbonsäuremethylester, F. 180⁰C, erhalten wird.

Das beiseite gestellte Gemisch aus, dem eis- und trans-Isomeren wird aus 640 Teilen 2-Propanol uinkristallisiert, wobei sich trans-4-Anilino^4-carbamoyl-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester als Niederschlag bildet, der abfiltriert v/ird. Das FiI-trat wird eingedampft und der Rückstand auo Acetonitril kristallisiert, wobei eine zweite Fraktion von cis-4-(Aminocarbonyl )-3'-mcthyl-4- (phonylcnino)-1 -piperidincarboncäure- _j

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methylester, F. 178,3⁰C, erhalten wird.

Ein Gemisch aus 30,6 Teilen des erhaltenen eis-Isomeren, " 58,8 Teilen Kaliumhydroxid und 270 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit 400 Teilen Wasser. Das Gemisch wird dann nochmals eingedampft, um alle Spuren von 2-Propanol zu entfernen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 3000 Teilen Trichlormethan geschüt-

telt. Das nicht gelöste Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei eine erste Fraktion von cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid, F. 220°C erhalten wird. Die Mutterlauge wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine zweite Fraktion der Verbindung erhalten wird.

Ein Gemisch aus 23,3 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 20,5 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 17,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 105 Teilen Dimethylacetamid wird 4 1/2 Stunden bei 75⁰C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es in 750 Teile Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen ,^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Anschließend suspendiert man den Rückstand in 2,2^r-0xybisprop^n, filtriert das Rohprodukt ab und reinigt es durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung . eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das

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Γ ·

Laufmittel abgedampft, wobei cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid,-F. 187,8⁰Cj erhalten wird.

Ein Gemisch aus 17,5 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 14,3 Teilen Kaliumhydroxid und 74 Teilen 1,2-Äthandiol wird . unter Rühren 40 Stunden in einem Ölbad bei 220 bis 23O⁰C unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es in 430 Teile ¥asser. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Hierauf macht man das Gemisch mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch, trennt das entstandene öl ab und löst es in Wasser. Die Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abscheidet. Die wäßrige Phase und das Öl werden mit 1,1'-Oxybisäthan gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und weiter mit konzentrierter Natronlauge gesättigt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanon und 1,1'-Oxybisäthan gewaschen und im Vakuum bei 80⁰C getrocknet, wobei cis-Natrium-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-pheiiyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hydrat erhalten wird.

12,8 Teile des erhaltenen Natriurns'alzes werden bei 60 bis 70⁰C in 87 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Die Lösung wird mit Eiswass'er auf 16°C abgekühlt und dann tropfenweise mit 2,43 Teilen Methyljodid versetzt, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 24°C steigt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden bei

l_ Raumtemperatur, jie-Dt es dann in 2OC Teile '.,'aGcer und extra- -J

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hiert das Produkt zweimal mit Methylbenzol. Die kombinierten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 100,4⁰C, erhalten wird.

Beispiel 30

13,7 Teile 4-Anilino-4-cyan-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester werden zu 54 Teilen konzentrierter Schwefelsäure getropft, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf etwa 45⁰C steigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 5 Stunden bei etwa 50⁰C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 300 Teile zerstoßenes Eis zu, macht das Gemisch mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 2-Propanol wird trans-4-Anilino-4-carbamoyl-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester, F. 134 C, erhalten.

Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren, 89,6 Teilen Kaiiumhydroxid und 410 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert dann den entstandenen Niederschlag ab und verwirft ihn. Das FiItrat wird eingedampft und der Rückstand in 400 Teilen Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung v,^rird solange eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. Nach dem Abküh-

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len v/ird der Niederschlag abfiltriert und in Triehlormetlian gelöst. Die Lösung v/ird mit Wasser gev/aschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei traii3-3-I-lethyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid, F. 188⁰C, erhalten wird.

Ein Gemisch aus 22,5 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren, 19,4 Teilen (2-Bromathyl)-benzol, 14,4' Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 135 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 Stunden bei 7O⁰C gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gießt es dann in 750 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand v/ird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-i-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid, F. 156,6⁰C, erhalten v/ird.

Ein Gemisch aus 5,4 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren, 2,7 Teilen Kaiiumhydroxid und 13,75 Teilen 1,2-lthandiol v/ird 25 Stunden unter Rühren in einem Ölbad auf 220 bis 230⁰C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es in 125 Teile Wasser. Dann wird filtriert, das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und mit Trichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Der entstandene Niederschlag v/ird abfiltriert, mit 2-Propanol und 1,1'-Oxybispropan gev/aschen und

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aus einem Gemisch aus 20 Teilen Äthanol und 3 Teilen Wasser kristallisiert, wobei trans-Natrium-3-methyl~4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hydrat, F. 253 Ms 254°C, erhalten wird.

Eine gerührte und auf 10⁰C gekühlte Lösung von 5,6 Teilen des erhaltenen Natriumsalzes in 38 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 1 Teil Methyljodid versetzt. Hierauf rührt man zunächst 15 Minuten unter Kühlung in einem Viasserbad und dann weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 Teile Wasser gegossen und das Produkt zweimal mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und 1 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.

Beispiel 31

Ein Gemisch aus 60 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäurephenylmethylester und 320 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10 Teilen einer lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Bei Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung löst sich der während der Hydrierung entstandene Niederschlag. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat ein, versetzt

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mit Methanol und engt nochmals ein. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und im Vakuum "bei 120⁰C getrocknet, wobei 43,7 Teile 4-(Phenylamino-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 268°C, erhalten werden.'

Zu einer gerührten Lösung von 6,9 Teilen Lithium in 70 Teilen wasserfreiem 1,1♦-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer Lösung von 78,1 Teilen Methyljodid in 70 Teilen wasserfreiem 1,1'-Oxybisäthan getropft, um die Reaktion in Gang zu bringen.

Nach Zugabe von 70 Teilen wasserfreiem 1,1·-Oxybisäthan wird der Rest der Lösung tropfenweise bei Rückflußtemperatur zugegeben. Hierauf wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man portionsweise 16,2 Teile 4-(Phenylamino)-I-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure zu, wobei eine heftige Reaktion einsetzt und die Rückflußtemperatur beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 11/2 Stunden unter Rückfluß und zersetzt dann das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 300 Teilen Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Tri chlorine than und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 14 Teilen 2,2'-0xybispropan kristallisiert, wobei 1-/4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl/-äthanon, F. 100,6⁰C, erhalten wird.

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Beispiel 32

Zu einer gerührten und auf -5 C gekühlten Suspension von 16,2 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbansäure in 525 Teilen wasserfreiem 1,1'-Oxybisäthan'werden bei O⁰C 228,5 Teile einer 20prozentigen 1-Lithiumbutanlösung in Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden bei O⁰C gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 300 Teilen Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 2,5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert, wobei 1-/4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl/-1-pentanon, F. 71,3°C, erhalten wird.

Beispiel 33

Eine Suspension von 76,6 Teilen i-Benzyl-4-anilinoisonipeco- · tinsäure-dihydrochlorid in Wasser wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Hierauf filtriert man das Ganze und läßt das Filtrat kristallisieren. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, in Eiswasser digeriert, wieder abfiltriert, nacheinander mit Methanol und Diisopropyläther gewaschen und schließlich getrocknet. Hierauf wird die Fraktion in 400 Tei-

ß (J 9 8 A Π / 1 0 9 5

len Wasser mit 10 Teilen eines 5prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der errechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird noch weitere zweimal mit Benzol eingedampft und dann getrocknet, wobei das Natriumsalz von 4-Anilinoisopecotinsäure erhalten wird.

Zu einem gerührten und gekühlten (Eis-Salzbad) Gemisch aus 12,1 Teilen des erhaltenen Natriumsalzes, 200 Teilen 1 η Natronlauge und 20 Teilen Tetrahydrofuran werden innerhalb 15 Minuten bei 2 bis 5⁰C 6,45 Teile Chlorameisensäureäthylester in 25 Teilen Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden im Kühlbad und extrahiert dann mit Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und in einem Rotationsverdampfer ohne Erhitzen entgast. Hierauf säuert man das Gemisch mit Eisessig an, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses wird in frischem Wasser gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther kristallisiert, wobei 4-Anilino-1-(äthoxycarbonyl)-isonipecotinsäure, F. 149 bis 156⁰C, erhalten wird.

In ein gerührtes Gemisch aus 29,2 Teilen der erhaltenen Verbindung in 240 Teilen Dioxan wird Phosgen eingeleitet, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 45°C steigt. Man rührt noch v/eitere 30 Minuten bei 45⁰C, erhitzt das Gemisch unter Rückfluß und leitet 2 1/2 Stunden langsam Phosgen ein.

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Anschließend wird 30 Minuten Stickstoff eingeleitet. Schließlich wird das Reaktionsgemisch auf einem siedenden Wasserbad 30 Minuten eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äther digeriert, wobei 2,4-Dioxo-1-phenyl~3-oxa-1, 8-diazaspiro/4, $/-decan-e-carbonsäureäthylester, F. 210,7°C, erhalten wird.

Der Grignard-Komplex: Äthylmagnesiumbromid wird auf übliche Weise aus 10,57 Teilen 1-Bromäthan und 2,14 Teilen Magnesium in 27 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Der Komplex wird zu einer warmen Suspension von 25_}7 Teilen 2,4-Dioxo-1-phenyl-3-oxa-1,8-diazaspiro/4,57decan-8-carbonsäurearylester in 213 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Nach beendeter Zugabe .wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zutropfen einer Ammoniumchloridlösung. Die entstandenen Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Phase mit 1,1'-Oxybisäthan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen v/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 3 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(1-Oxopropyl)-4-(phenylamino)-1-piperidincarbonsäureäthylester als Rückstand erhalten wird.

Ein Gemisch aus 10,2 Teilen der erhaltenen Verbindung, 19,8 Tei len Kaliumhydroxid und 90 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Re-

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Γ . Π

aktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit 200 Teilen Wasser. Dann wird das Gemisch auf ein Volumen von- etwa 100 Teilen eingeengt und mit Tri chlorine than extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 10 % Methanol,- das vorher mit Ammoniak gesättigt worden ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden abgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 1-/4-(Phenylamino)-4-piperidinyl/-1-propanon als Rückstand erhalten wird.

Beispiel 34

Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 13 Teilen Thiophenäthanol und 15,3 Teilen Triethylamin in 120 Teilen Methylenchlorid werden bei etwa 0⁰C 12,7 Teile Mesylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man v/eitere 30 Minuten und wäscht dann das Reaktionsgemisch mit Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im gleichen Volumen Diisopropyläther aufgenommen und wieder eingeengt, wobei 2—Thiophenäthanol-methansulfonatester als Rückstand erhalten wird.

Ein Gemisch aus 4,1 Teilen des erhaltenen Esters, 3,5 Teilen -1-/4-(Phenylamino)-4-piperidinyl/-1~propanon, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen· auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser

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und trennt dann die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemische aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird aus 2,2^l-0xyMspropan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wobei 1-/4-(Phenylamino)-Λ-[ζ~(2-thienyl)-äthyl/-4-piperidinyl) -1-propanon, F. 127,1°C, erhalten wird.

Beispiel 35

Zu einer gerührten und leicht unter Rückfluß kohenden Lösung von 43 Teilen 4-l(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester in 288 Teilen wasserfreiem Benzol wird ohne Erhitzen eine 70prozentige Lösung von 33s9 Teilen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in 72 Teilen wasserfreiem Benzol getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß,läßt dann das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und gießt schließlich in 1000 Teile Eiswasser. Die erhaltene Emulsion wird durch Zusatz einer konzentrierten Natronlauge zersetzt.. Die organische Schicht wird abgetrennt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 385 Teilen 2,2'-0xybispropan wird ein Rohprodukt erhalten, das abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert wird, wobei 4-(Phenylamino )-1-(2-phen3?-iäthyl)-4-piperidinmethanol, F. 96,7°C, erhalten wird.

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Eine gerührte Lösung von 15,5 Teilen des erhaltenen Produkts in. 67,5 Teilen Benzol wird nacheinander mit 112,5 Teilen einer öOprozentigen Natronlauge und 0,1 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid versetzt. Hierauf gibt man unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur unterhalb 32°C tropfenweise 6,3 Teile Dimethylsulfat zu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf weitere 6,4 Teile Dimethylsulfat in zwei getrennten Portionen zugegeben werden, wobei das Gemisch nach jeder Zugabe 3 bzw. 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin-dihydrochlorid, F. 229,8°C, erhalten wird.

Beispiel 36

Eine gerührte Lösung von 24,83 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinmethanol in 128 Teilen Hexame.thylphosphorsäuretr^amid wird bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C portionsweise mit 2,2 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C 9,11 Teile (Chlormethyl)-benzol _

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zutropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 20 Teilen 2-Propanol kristallisiert, nochmals abfiltriert und trocknet, wobei N-Phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-(phenylmethoxymethyl) - 4-piperidinamin-oxalat, F. 159»6⁰C erhalten wird.

Beispiel 37

Eine Lösung von 2,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 3,1 Teilen 1-/4-(Phenylamino)-4-piperidinyl7-1-propanon und 2,6 Teilen Ν,Ν-Diäthyläthanamin in 18 Teilen N,N-Dimet5tlacetamid wird 4 1/2 Stunden bei 80⁰C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 100 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel, unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus 2,2^f-Oxybispropan kristallisiert, wobei 1-/4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl )-4-piperidinyl/-1-propanon, F. 105,6⁰C erhalten wird.

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Beispiel 38

Ein Gemisch aus 1,00 Teilen 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-carbamoyl 4-(4-methylanilino)-piperidin, 184,8 Teilen Kaliumhydroxid und 800 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das FiItrat fast zur Trockene ein. Nach Zusatz von 400 Teilen Wasser wird weiter eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet, der nach dem Abkühlen abfiltriert und in Trichlormethan suspendiert wird. Das Filtrat wird beiseite genommen, das nicht gelöste Produkt abfiltriert und zweimal aus Wasser kristallisiert. Nach nochmaligem Filtrieren wird mit 2,2'-0xybispropan gewaschen und getrocknet, wobei 20 Teile einer ersten Rohfraktion erhalten werden. Das Trichlormethanfiltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei 26 Teile einer zweiten Rohfraktion erhalten werden. Die beiden Rohfraktionen v/erden vereinigt und aus Wasser umkristallisiert, wobei 4-/N-(4-Methylphenyl)-amino/-4-piperidincarboxamid, F. 180,4⁰C, erhalten wird.

Ein Gemisch aus 35 Teilen der erhaltenen Verbindung, 33,35 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 20 Teilet N,N-Diäthyläthanamin und 225 Teilen Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 4 Stunden bei 70 bis 80⁰C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen-, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gegossen, wobei sich das

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Produkt als Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, zweimal in Wasser suspendiert, nochmals abfiltriert, mit 2,2'-0xybispropan gewaschen und schließlich getrocknet V7ird, wobei 4-/N-(4-Hethylphenyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid, F. 163,1⁰C, erhalten wird.

Ein Gemisch aus 40 Teilen der erhaltenen Verbindung, 27,5 Teilen Kaliumhydroxid und 330 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 28 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und gießt es dann in 600 Teile Wasser. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, worauf man das ölige, nicht gelöste Produkt abfiltriert und beiseite nimmt. Das Piltrat wird mit 60prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in Wasser suspendiert. Beim Kochen der Suspension scheidet sich das Produkt als Öl ab, das mit 150 Teilen Trichlormethan versetzt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der feste Rückstand wird zweimal in 160 Teilen 2-Propanol suspendiert, dann abfiltriert und getrocknet, wobei eine erste Fraktion von Natrium-4-/N-(4-methylphenyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hemihydrat, F.>300°C, erhalten wird. Das vorstehend ölige Produkt wird in Trichlormethan gekocht. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft, worauf man den festen Rückstand viermal in 80 Teilen 2-Propanol suspendiert. Durch Abfiltrierei- und Trocknen erhält man eine zweite Fraktion der Verbindung.

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Ein Gemisch aus 19 Teilen der erhaltenen Verbindung und 2Ö0 Teilen Hexame,thylphosphorsäuretriainid wird einige Zeit auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man einer Temperatur unterhalb 15°C 12,3 Teile Methyljodid zu. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann das Reaktionsgemisch in 600 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter Rühren in 200 Teile Wasser gegossen. Die überstehende wäßrige Phase wird abdekantiert und das zurückbleibende Öl in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 7 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan suspendiert, dann abfiltriert und getrocknet, wobei 4-(4-Methylphenylamino)~1-(2-rphenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 94,5⁰C, erhalten wird.

Beispiel 39

Ein Gemisch aus 60,1 Teilen 4-/(4-t-lethylphenyl)-araino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, 27,6 Teilen Kaiiumhydroxid und 150 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in V/asser und neutralisiert mit Essigsäure. Der Niederschlag wird abfil-

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triert, aus Ν,Ν-Dimethylformamid kristallisiert, nochmals filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 43,9 Teile (79,2 SO 4-/(4-Methylphenyl)-aminq/-1-(2-ph9nyläthyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 264,6⁰C, erhalten vrerden.

Beispiel 40

Nach dem Verfahren von Beispiel 39 v/erden unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-/N-(3-Methoxyphenyl)-amino/-1-(2~ phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat bzw. 4-/(4-Fluorphenyl)-aminq/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt;

4-/~(3-Methoxyphenyl) -amino./-Ί - (2-phenyläthyl) -4-piperidincarbonsäure, F. 265,1⁰C und

4-/~(4-Fluorphenyl) -amino/-1 - (2-phenyläthyl) -4-piperidin- carbonsäure, F. > 260⁰C.

Beispiel 41

Zu einer gerührten Lösung von 17,4 Teilen Lithium in 140 Teilen wasserfreiem 1,1'-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer Lösung von 193,7 Teilen Methyljοdid in 210 Teilen wasserfreiem · 1,1'-Oxybisäthan getropft. Nachdem die Reaktion durch Erwärmen angesprungen ist, gibt man 420 Teile wasserfreies 1,1'-Oxybisäthan zu. DerRRe^t der Lösung wird bei Rückflußtemperatur zugetropft, worauf man v/eitere 45 Minuten unter Rückfluß rührt. Hierauf werden portionsweise schnell 41,8 Teile 4-/(4-Kethylphenyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure zugege-

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ben, wobei eine exotherme Reaktion abläuft und die Rückflußtemperatur beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1000 Teilen Wasser zersetzt. Die organische Phase . wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 1, 1'-Oxybisäthan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, abfiltriert und aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert, wobei 26 Teilen (62,4 5·ί) 1-/4~/(4-Methylphenyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl?- äthanon, F. 133,7⁰C, erhalten werden.

Beispiel 42

Nach dem Verfahren von Beispiel 41 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in 'Form der freien Basen oder nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:

1_/4-/(4-Fluorphenyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] äthanon; F. 119,4⁰C und

1 - (h-f{3-Methoxyphenyl)-amino/-1 - (vJ-phenyläthyl)-4-piperidinyl}-äthanon-oxalat, F. 188°C.

Beispiel 43

Zu einer gerührten Lösung von 3,7 Teilen Chlorameisensäurophenylmethylester und 2,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin in

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75 Teilen Trichlormethan wird eine Lösung von 4,6 Teilen 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester in 30 Teilen Trichlormethan getropft, -wobei eine exotherme Reaktion einsetzt, die ein Abkühlen mit Eiswasser erfordert, um die Temperatur unterhalb 25⁰C zu halten'. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch zv/eimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 4,2 Teile 4-(Phenylamino)-1,4-pipe-

4 1
ridindicarbonsäure-0 -Methyl-0 -(phenylmethyl)-ester, F.

105,8⁰C, erhalten werden.

Ein Gemisch aus. 14,8 Teilen des erhaltenen Esters und 203 Teilen Chlorameisensäureäthylester wird unter Rühren 24 Stunden in einem Ölbad bei 110⁰C unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Trichlormethan. Die Lösung wird zv/eimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 16,2 Teile 4-/"(Äthoxycarbonyl)-phenylaminq/-1,4-piperidindicarbonsäure-0 -methyl-0 -(phenylmethyl)-ester a,ls Rückstand erhalten v/erden.

Eine Lösung von 16,2 Teilen des erhaltenen Esters in 200 Teilen Methanol und 20 Teile Methanol, das vorher mit Ammoniak gesättigt worden sind, werden bei Raumtemperatur und Normaldruck

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mit 3 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge filtriert man den Katalysator ab und dampft das FiItrat ein, wobei 11,7 Teile 4-/(Äthoxycarbonyl)-phenylaminq/-4-piperidincarbonsäuremethylester als öliger Rückstand erhalten werden.

Beispiel 44

Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 28,7 Teilen 4-Methoxymethyl -N-phenyl-4-piperidinamin und 14,4 Teilen N,N-Diäthyläthanamin in 540 Teilen Trichlormethan wird bei einer Temperatur unterhalb 12°C (leicht exotherme Reaktion) eine Lösung von 24,4 Teilen Chlorameisensäure-phenylmethylester in 225 Teilen Trichlormethan getropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch zweimal mit V/asser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und Methanol (99 : 1) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 38,4 Teilen (83,47 %) 4-(Methoxymethyl)-4-(phenylamino)-1-piperidincarbonsäure-phenylmethylester als Rückstand erhalten v/erden. ν

Ein Gemisch aus^/i4,2 Teilen des erhaltenen Esters und 170,2 Teilen Chlorameisensäureäthylester wird 16 Stunden unter Rühren in einem Ölbad bei 110⁰C unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in

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225 Teilen Trichlormethan. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.. Der Rückstand wird in Methylbenzol gelöst und wieder eingedampft, wo bei 14,2 Teile (83,5 %) 4-/(Äthoxycarbonyl)-phenylamiiiq/-4-(methoxymethyl)-1-piperidincarbonsäurephenylmethylester als Rückstand erhalten v/erden.

Eine Lösung von 14,2 Teilen des erhaltenen Esters und 1,8 Teilen Ammoniumhydroxid in 120 Teilen Methanol wird bei Raumtem-

peratur und Normaldruck mit 4 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 75 Teilen Trichlormethan aufgenommen, worauf man die Lösung zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft.-Hierbei werden 7,9 Teile (81,4 %) Äthyl-/4-(methoxymethyl)-4-piperidiny!/-phenylcarbamat, als Rückstand erhalten.

Beispiel 45

194 Teile 1,1'-Oxybisäthan v/erden unter Einleiten von Stickstoff mit 9,1 Teilen Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Hierauf wird innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 14,9 Teilen 1-Methyl-1H-pyrröl-2-essigsaure in 105 Teilen 1,1'-Oxybisäthan zugetropft (exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird noch 8 Stunden bei Rückflußtemperatur und weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Eis-Salzbad und zersetzt es durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 9,5 Teilen Wasser, 8,5 Tei-

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len einer 20proζentigen Natronlauge und weiteren 33»3 Teilen Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert und 1, 1-'-0xybisäthan suspendiert. Die kombinierten Athanphasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichiormethan und Methanol (93 : 7) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 9,5 Teile (69 /O i-Methjrl-IH-pyrrol-2-äthanol als Rückstand erhalten werden.

Ein gerührtes und auf +_ 5°C gekühltes Gemisch aus 20,7 Teilen der erhaltenen Verbindung und 200 Teilen wasserfreiem Pyridin wird portionsweise mit 35,9 Teilen 4-Methylbenzolsulfonylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 6 Stunden bei etwa 5°C gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden bei O⁰C stehen und gießt es dann in Wasser. Das Produkt wird mit- Benzol extrahiert, worauf man den Extrakt nacheinander mit 20prozentiger Salzsäure, Wasser, lOprozentiger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit ¥asser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft, wobei 33,4 Teile (76,8 %) 2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-äthyl-4-methylbenzolsulfonat als öliger Rückstand erhalten werden.

Beispiel 46

Ein Gemisch aus /6 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 8,7 Teilen 4-/N-(1-Phenylamino/-4-piperidincarbonsäuremethylester, 5,4 Teilen N,N-Diäthyläthonamin und 96 Teilen Ν,Τί-Diraethylacetamid ' wird 3 Stunden bei 70 bis SO⁰C gerührt. Hierauf gießt man das

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. loo -

Reaktionsgemisch, in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit 1,1'-Oxybisäthan. Der Extrakt, wird zweimal mit lv^rasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Citrat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino_7-1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 152,2⁰C, erhalten wird.

Beispiel 47

Nach dem Verfahren von Beispiel-46 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der Oxalate durch Behandeln der freien Basen mit Oxalsäure hergestellt:

4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester-oxalat, F. 215,7⁰C, 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat-hemihydrat, F. 197,1⁰C,

4-/ΪΝΓ- (1 -Oxopropyl) -N-phenylaminq/- V/2- (phenylamino) -äthyl/-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,1⁰C,

4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidincarbonsäurcmcthyleGter-oxalat-hemiliydrat, F. 156,9°C und

4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperi-

dincarbons^;iuremcthylestGr-o::alat, F. 189,5°C J

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Beispiel 48

Ein Gemisch aus 3,5 Teilen 1-Chlor-4-(2-chloräthyl)-benzol, 4,4 Teilen 4-/N- (1 -Oxopropyl)-N-phenylamino/^-piperidincarbonsäureraethylester, 2,1 Teilen N, N-Diäthylä. thanamin und 63 Teilen N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren 8 Stunden auf 70 bis BO⁰C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt mit Methylbenzol. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Viasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs .aus Tri chlorine than und 10 % Methanol als Lauf mittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, v/obei 1-/2-(4-Chlorphenyl)-äthyl/-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylesteroxalat, F. 200,5⁰C, erhalten wird.

Beispiel 49

Nach dem Verfahren von Beispiel 48 v/erden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeignet substituierten (2-Chloräthyl)-benzols anstelle von 1-Chlor-4-(2-chlo.räthyl)-benzol und Überführen in ein S^^readditionssalz mit einer geeigneten Srure die folgenden Verbindungen hergestellt:

¹ -/2- (3-Hethox3'x>honyl) ~".±h:j~)J--'■<.- /Jl- (1 -oropropyl) -Π-phenylarning7-4-piperidincarbons^riur?nethyler»ter-o::alat, F. 169,8⁰C,

.609840/1096

1-/2-(2-IIethoxyphenyl)-ä thy 1/-4-/IT-(1-oxopropyl )-N-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 179,2⁰C,

• 4-/N- (1 -Oxopropyl) -N-phenylamino./-1 > 2-/3-tr if luormethyl) phenyl/-äthyl -4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,6⁰C,

1 -/2- (2-Methylphenyl) -äthyl7-4-,/N~ (1 -oxopropyl )-N-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 202,9°C,

1 -/2- ( 3-Methylphenyl) -äthyl/-4-/M~ (1 -oxopropyl) -N-phenylamino/-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 184,9⁰C,

1-/2-(4-Methoxyphenyl)~äthyl7-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 139,2⁰C.

1 -/2- (4-Methylphenyl )-äthyl7-4-/Fj- (1 -oxopropyl )-N-phenylamingy-4-pi-peridincarbonsäuremethylester-hydrochlorid,

F. 202,4⁰C.

Beispiel 50

Ein Gemisch aus 3,0β Teilen 1-Jodpropan, 4,4 Teilen 4-/N- (1 -Oxopropyl )-II-phenylaminq7-4-piperidincarbonsäureinethylester, 0,2 Teilen Kaliunjodid, 1,75 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 63 Teilen Methylbenzol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf gibt man nochmals 1 Teil 1-Jodpropan zu lind rührt unter Rückfluß weitere 3 Stunden 40 Minuten. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert den Niederschlag ab. Das FiItrat vird mit 'Jc:^^r gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige

609840/1095 _BAD ORIGINAL

Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan gelöst, worauf man die Lösung filtriert und das FiItrat eindampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, daß man abfiltriert und trocknet, wobei 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylaminc/-i-propyl-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 171,2 C, erhalten wird.

Beispiel 51

Ein Geraisch aus 3,6 Teilen 1-Bromhexan, 5,8 Teilen 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylester, 3,5 Teilen Ν,Ν-Diäthyläthanamin, 0,1 Teil Kaliumiodid und 45 Teilen wasserfreiem Benzol wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, wäscht es zweimal mit 50 Teilen Wasser, trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 70 Teilen 2,2'-0xybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 1-Hexyl-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino/^-piperidincarbonsäuremetfyylester-oxalat, F. 263,9⁰C, erhalten wird.

Beispiel 52

Nach dem Verfahren von Beispiel 51 werden unter Verwendung einer äquivalenten ITenge eines geeigneten niederen Alkyl-

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bromids anstelle von 1-Bromhexan die folgenden Verbindungen in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:

Mit wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel:

4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino_7-1-pentyl-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 181,8°C,

1 -Butyl-4-/N- (1 -oxopropyl) -N-phenylaminoV^-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 186,7⁰C und

1-(1-Methyläthyl)-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylaminoJ7-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 163,2°C.

Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:

1-0ctyl-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 143,7⁰C und 1 -Heptyl-4-/N- (.1 -oxopropyl) -N-phenylaminq/^-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 149,1°C.

Beispiel 53

Ein Gemisch aus 4,5 Teilen (Brommethyl)-cyclopropan, 4,8 Teilen 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-4-piperidincarbonsäuremethylester, 5 Teilen Natriumcarbonat, 0,3 Teilen Kaliumiodid und 63 Teilen Methylbenzol wird unter führen 4 Stunden unter Rückfluß gekocht,, Hierauf kühlt man das Reaktions«remisch ab, filtriert, wäscht dp.s Filtrat mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft es· ein. Der ölige Rückstand wird in Petroläther gelöst, v/orauf man die Lösung filtriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie

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an Silikagel unter Verwendung von Trichloraiethajo. und 10 # Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 1-(Cyclopropylmethyl)-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino/^-piperidincarbonsäuremethylesteroxalat, F. 171,4°C, erhalten wird.

Beispiel 54

Zu einem gerührten und unter Rückfluß kochenden Gemisch aus 3 Teilen 4-N-(N-Acetylanilino)-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin, 1,6 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid sowie 160 Teilen 4~Methyl-2-pentanon wird eine Lösung von 2,1 Tei-len 1-Chlor-2-phenyläthan in 16 Teilen 4-Methyl-2-pentanon getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 72 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man ab und versetzt mit 100 Teilen Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 20 Teilen 2-Fropanol gelöst, worauf man die Lösung zu einer siedenden Lösung von 0,9 Teilen Oxalsäure-dihydrat in 20 Teilen 2-Propanol gibt, und das Ganze 5 Minuten kocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird 4-N-(N-Acetylanilino)v4-(äthoxycarbonyl)-1-(2-phenyläthyl)-piperidin-oxalat, F. 198 -bis 199⁰C, erhalten.

Beispiel 55

Ein Gemisch aus 2,06 Teilen 3-Brom-1-propen, 4,6 Teilen 4-/(1-Oxopropyl)-phenylamino_7-4-piperidincarbonsäureäthylester, 2,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid und 80 TeilenJ

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4-Methyl-2-pentanon wird 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft/ Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Dichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 8 Teilen 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, wobei 3,8 Teile 4-/"( 1 -Oxopropyl)-phenylanino/-1 (2-propen3^l)-4-piperidin-carbonsäureäthylester-oxalat, F. 152,9°C,_erhalten wird.

Beispiel 56

Ein Gemisch aus 2 Teilen 1,3-Dihydro-2H-inden~2-on, 4,4 Teilen 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino7-4-piperidin-carbonsäureme~ thylester und 80 Teilen Methanol wird bei Ra.umtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das FiItrat ein. Der Rückstand v/ird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefengen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan gelöst, worauf rnrm die Lösung --lit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltrier-t und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in

609 8.4 0/1095

4-Methyl-2-pentanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 1-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino/-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat-2~propylat, P. 206⁰C, erhalten wird.

Beispiel 57

Ein Geraisch aus 4,3 Teilen 4-Phenj^l-I-cyclohexanon, 4,3 Teilen 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylester und 80 Teilen Methanol wird bei .Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 7 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wejrden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man nach dem Abkühlen auf -20°C abfiltriert und trocknet, wobei 4-/N-(1-Oxopropyl )-N-phenylamino_7-1-(4-phenylcyclohexyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 149,2⁰C, erhalten wird.

Beispiel 58

Ein Gemisch aus/3,54 Teilen a-Methylphenäthylalkohol-methansulfonatester, 4,6 Teilen 4-/N-(I-Oxopropyl)-N-phenylamino.7-4-piperidincarbonsäureäthylestcr₅ 3,97 Teilen Natriumcarbonat und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 16 Stunden unter Rück-

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- 103 -

fluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert, wäscht das Filtrat zweimal mit 200 Teilen Wasser, trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eine's Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, worauf man das Gemisch eindampft und das zurückbleibende Salz aus 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum bei 120°C getrocknet, wobei 1 - (1 -Methyl-2-phenyläthyl)-4-/N- (1-oxopropyl)-N-phen3aamino7-4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat, F. 201,8 C, erhalten wird.

Beispiel 59

Nach dem Verfahren von Beispiel 58 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-/Z-(2-thienyl)-äthyl/-4-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 210,3°C,

1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino/-4-piperidincarbonsäuremethylester-,pxalat, F. 197°C,

4-/N- (1 -Oxopropyl) -N-phenylamino/-1 ~/Z~ (2-thienyl) -äthyl7-4-

/ _o

piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,6 C und

4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-D--(2-thienyl)-äthyl/-4-piperidincarbonsäurepropylester-oxalat, F. 230,2⁰C.

R09840/1 095

"1 - 109 ~

Beispiel 60

Ein Gemisch aus 1,3 Teilen 2-Phenyloxiran und 3 Teilen 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/^-piperidincarbonsaureäthylester wird 18 Stunden bei 100⁰C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5-^cA Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylaminoy-4-piperidincarbonsäureäthylester-hydroT Chlorid, F. 201,9°C, erhalten wird.

Beispiel 61

Nach dem Verfahren von Beispiel 60 v/erden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure in ein Säureadditionssalz die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino/-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 194,2⁰C und

1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylaminq/-4-piperidincarbo/nsäurepropylester-hydrochlorid, F. 203°C.

Beispiel 62

Ein Gemisch aus 5,1 Teilen 4-(Phenyl3mino)-1-(2~phenyläthyl)-4~ piperidincarbons".urencthyle^ter und 11 Teilen Butters."urean- -J

609840/1 095

hydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reakti ons gemisch auf Raumtemperatur at), gießt es in Wasser und macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt v/ird mit Tri chi or me than extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Sa Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lauf mittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und zweimal, zunächst bei -20 C aus 2-Propanon Lind dann aus 2-Propanol kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen wird 4-/N-(1-Oxobutyl)-N-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid-hemihydrat, F. 186,6⁰C, erhalten.

Beispiel 63

Nach dem Verfahren von Beispiel 62 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der Säureadditionssalze hergestellt:

4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperi-

dincarbonsäure-i-methyläthylester-oxalat, F. 186,S⁰C,

4-/ΪΤ- (1 -Oxopropyl) -N, phenylami no_7-1 - (2-phenyläthyl) -4-piperidincarbonsäure-2-propenylester-oxs.lat. F. 217,2°C,

609840/1095

4-/N-(1-Oxopropyl)-tlrphenylaraino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäurephenylmethylester-h3'drochlorid, F. 188,2°C,

4-/N-(1-Oxobutyl)-H-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl) -4-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 176,4⁰C,

4-/N-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperiaincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,1⁰C,

4-/N-(3-Methoxyphonyl)-N-(1-oxopropyl)-amino/-1-(2-propenyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 162°C,

4-/N-(3-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino/^?-1-(2-phenyläthyl )-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 171,5 C,

4-/N-(4-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl )-4--piperidincarbonsäurernethylester-oxalat, F. 189,3 C,

4-/N-(4-Methylphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 225,7 C,

4-/N-(4-Me thylphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat, F. 235,8⁰C,

4- N-(1-0xopropyl)-N-_j/3-(trifluormethyl)-phenyl/-amino -1-(2-phen37-läthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 196,7⁰C, ,

4-/PJ-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 75>2°C,

eis -- 3-Methyl-4-/Fl- (1 -oxopropyl)-IT-phcnylamino/-1 - (2-phenyläthyl )-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177°C und

J R09fiA0/1095

trans-

3-Methyl-4-/N-(1-oxopropyl)-N-phenylaraino/-1-(2-phenyläthyl)- ^-piperidincarbonsüuremethylester-oxalat, F. 161,4^CC.

Beispiel 64

Ein Gemisch aus 3,52 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, 1,25 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid, 1,8 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen Methylbenzol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reale tionsgemisch auf Raumtemperatur ab und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand v,^rird in 2,2'-0xybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-0xybispropaii und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 4-/N-(Cyclopropylcarbonyl)-M-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidin- · carbonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 194,8⁰C, erhalten wird.

Beispiel 65

Nach dem Verfahren von Beispiel 64 wird durch Umsetzen von 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester mit Cyclopropancarbonylchlorid 4-/N-(Cyclopropylcarbonyl)-N-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester^hydrochlorid, F. 197,8⁰C hergestellt.

Beispiel 66

Ein Gemisch aus 33,8 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbon5vAurei.iethylo.stcr und 100 Teilen Propion- -I

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. - 113 -

säureanhydrid wird 6 i/2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und gießt es dann in Eiswasser. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, vorauf man den Extrakt mit Wasser* wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisch aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 1,1'-Oxybisäthan in das Hydrat überführt. Das ölige Salz wird in einem Gemisch aus 2-Propanol und 1,1'-Oxybisäthan digeriert, worauf man das feste Produkt abfiltriert, zweimal aus 2-Propanol und dann«weitere zweimal aus 2-Propanon kristallisiert,.schließlich abfiltriert und im Vakuum bei 100⁰C trocknet, wobei eine erste Fraktion von 4-/N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat,

F. 151,9⁰C, erhalten wird.

Die zweite Fraktion wird ebenfalls aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Citrat überführt, das man abfiltriert und zunächst aus 2-Propanol, dann aus 2-Propanon kristallisiert. Hierbei wird eine zweite Fraktion von 4-/N- (1 -Oxopropyl) -N-phenylamino_7-1 (2-phenyläthyl)?-4-piperidincarbonsäuremethylester-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 153,4⁰C, erhalten.

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- 114 - · '

A. Eine v/arme Lösung von 1,76 Teilen cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinC'?rbonsäuremethylester und 1,5 Teilen L-(+)-N-/.(4-Hethylphenyl)-sulfonyl7-glutaminsäure in 16 Teilen 2-Propanon wird zur Kristallisation langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt (das Filtrat wird beiseite genommen), mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wobei eis (+)- 3-Hethyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-L (+)-N-/(4-methylphenyl)-sulfonyl/-glutamat, /Ö/q⁵ = 29,52° (0, 5pro ζ entige Methanollösung);, erhalten wird. Aus diesem Salz wird die freie Base durch Natronlauge freigesetzt und mit Trichiormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0,5 Teile (57 /0 eis (+) -3~Methyl-4- (phenylarnino)»1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 112,5°C; fäjjs' _ ₊ i4 3° (0,5proζentige Methanollösung), erhalten werden.

Das vorstehend erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Aus dem zurückbleibenden Salz wird die Base mit Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand in 2-Propanon in das D (^-)-N-/(4-Methylphenyl)-sulfonyl/-glutarnat überführt. Das Salz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und aus Methanol kristallisiert, wobei·eis (-)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl )-4-piperidincarbonsäureHethylester-D (-)-H-/(4-methyl--P

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phenyl)-sulfonyl/-glutamat; A⁷Jp_85-2^₈₃* (O, 5pr ο ζ entige Hethanollösung)_? erhalten wird. Die Base v/ird mit Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Bei der Kristallisation des Rückstands aus Benzol/Hoxan werden 0,5 Teile (57 %) eis (-)-3-Hethyl~4-(phenylamino)~1-(2-phenyläthyl)-4~ piperidincarbonsäuremethylester, F. 112,5⁰C; A.7_D = 13,6° (0,5prozentige Methanollösung)« erhalten.

B. Ein Gemisch aus 3 Teilen eis (--)-3-Methyl-A-(phenylamir.o)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureffiethylester, und 10 Teilen Propionsäureanhydrid v/ird 30 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser," macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit !!ethylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säülenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 2 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand v/ird in 2-Propanol und 2,2'-0xybispropan in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 0,7 Teile (16,5 %) eis (+)-3-MeUIyI-^-ZJj- (1 -oxopropyl)-N-phenylamino7-1 - (2-phenyläthyl )-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,2⁰C, /Ö/q = +40,4° CÖ,5prozentige Methanollösung); erhalten v/erden.

C. Ώίη G'.ni.nch aus 3 Toi.len ci^ri (·*-)-;'— ^T"'?t^lnyl-4-(r!h.cⁱn""'lani:':^)-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboiiü".uremethylc-ster und 10 'i'ei-

6098.40/1095

len Propionsäureanhydrid wird 43 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch, über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, gießt es dann in Wasser und macht es mit Ainmoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 2 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'-0xybispropan in das Oxalat überführt. Der Überstand wird abdekantiert und das zurückbleibende klebrige Salz aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 0,9 Teile (21,3 50 eis ( -).- 3-Methyl-4-/N- (1 - oxopropyl) -N-phenylamino_/-1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 176°C, /äj-fi = -40,3° (0,5prozentige Methanollösung)_p erhalten werden.

Beispiel 68

Ein gerührtes Gemisch aus 5,5 Teilen N-/4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl/-N-phenylpropanamid, 1,33 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid und 45 Teilen Benzol wird mit 3 Teilen 1-Brombutan versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit 'fässer, trocknet, filtriert und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird durch Säülenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 10 ⁽A Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefan-

_l 609 8.4 0/1095

gen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-/i-Butyl-4-(raethoxymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid-hydrochlorid-hemihydrat, F. 150,9⁰C, erhalten wird.

Beispiel 69

Nach dem Verfahren von Beispiel 68 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:

Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:

N-/4-(Methoxymethyl)-1-octyl^-piperidinylZ-N-phenylpropanamidoxalat, F. 162,5⁰C,

Ν-/Ϊ -Heptyl-4- (methoxymethyl) ^-piperidinylZ-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 168,1⁰C,

N-/T-Hexyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 177,6⁰C,

N-/4-(Methoxymethyl)-1-pentyl^-piperidinylZ-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 173⁰C und

Ν-/Ϊ - (Cyclopropylmethyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl7-.ilphenylpropanamid-oxalat, F. 155,2⁰C.

J 609840/1095

Mit 4-Methyl-2-pentanon als Lösungsmittel:

N-/4- (Methoxymethyl) -1 - (2-phenyläthyl) -4-piperidinyl/-riphenylpropanamid, F. 85⁰C,

N-/4-(Äthoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)~4-piperidinyl/-N-phenylpropanamid, F. 82,9°C, N-/4-(Methoxymethyl)-1-(3-phenylpropyl)-4-pip eridinyl/-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 203,7 C,

N-Phenyl-N-/i-(2-phenyläthyl)-4-(propoxymethyl)-4-piperidinyl/-propanamid-hydrochlorid, F. 172,9°C und

N-/4- (Methoxymethyl) -1 - (2-propenyl )-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid-hydrochlorid, F. 209,4⁰C.

Mit Benzol als Lösungsmittel:

N-/4- (Methoxymethyl) -1 - (1 -methyläthyl) -4-pip eridinyl7-N-phenylpropanamid-hydrochlorid, F. 249,2 C.

Beispiel

Ein Gemisch aus 11 Teilen N-(2-Bromäth3rl)-benzolamin-hydrobromid, 8,3 Teilen N-/4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid, 9,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 54 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 70 bis 80⁰C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwen-

609 8.4 0/1095

dung eines Gernischs aus Trichlormethan und 6 ^c/* Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand v/ird in 1,1 '-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, das 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, wobei 5,3 Teile. N-{k-(Methoxymethyl)-1-/2-(phenylamino)-äthyl7-4-piperidinyl} N-phenylpropanamid-dihydrochlorid, F. 192,4⁰C, erhalten werden.

Beispiel 71

Nach dem Verfahren von Beispiel 70 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen oder nach Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:

N-/4-(Methoxymethyl)-1-/2-(4-nitrophenyl )-äthyl/-4-piperidinylj-N-phenylpropanamid, F. 98,7°C,

N- /4t- (Methoxymethyl )-1-/2- (2-pyridinyl )-äthyl7-4-piperidinyl} N-phenylpropanamid, F. 93,9°C,

4-/(Äthoxycarbonyl) -phenylamino/-1 - (2-phenyläthyl) -4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 206,3°C und

/4- (Hetho::ymeth2.rl) -1 - (2-phenyläthyl) ^-piperidinylZ-phenylcarbaminsäureäthylester-oxalat, F. 190,7⁰C.

_J R 0 9 8.4 0 / 1 0 9 5

- ¹²°

Beispiel 72

Ein gerührtes Gemisch aus 5,5 Teilen N-/4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid, 1,33 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen Benzol wird mit 3,7 Teilen 1-Jodpropan versetzt und 14 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlorrnethan und 10 ti Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, wobei N-/4-(Methoxymethyl)-1-propyl^-piperidinylZ-N-phenylpropanarnid-hydrochlorid, F. F. 224,5⁰C, erhalten wird.

Beispiel 73

Ein Gemisch aus 3,7 Teilen 1-(2-Chloräthyl)-4-m8thoxybenzol, 5,5 Teilen N-/4-(Methoxymethyl)^-piperidinylZ-IT-phenylpropanamid, 0,1 Teilen Kaliumiodid, 2,52 Teilen -N,N-Diätlr/läthanamin und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 24 Stunden bei 70⁰C gerührt. Hierauf kühlt man das Reactionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlonnethan und 3 ^ Methanol als Laufmittel gereinigt.

R09840/1095

Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-1-/2-(4-methoxyphenyl)-äthyl/-4-piperidinylJ-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 185,3⁰C, erhalten wird.

Beispiel 74

Nach dem Verfahren von Beispiel 73 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

. N-{i-/2-(4-Fluorphenyl)-äthyl7-4-(methoxymethyl)-4~piperidinyl}-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 187,4⁰C und

N-/4-(Methoxymethyl)-1-/2-(4-methylphenyl)-äthyl7-4-piperidi~ nylJ-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 189,9⁰C.

Beispiel 75

Ein Gemisch aus 13 Teilen N-/4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl7- , N-phenylpropanamid, 26,5 Teilen Natriumcarbonat und 280 Teilen 4-Hethyl-2-pentanon wird bis zur Trockene azeotrop destilliert. Hierauf versetzt man mit 20,5 Teilen 2-Thiophenäthanormethansulfonatester und rührt das ,,Ganze 12 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch zweimal mit V/asser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchroniatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlorraethan und 5 ^kA Methanol als Lauf-

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mittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Dor ölige Rückstand wird in 2-Propanon in das Citrat überführt, das man abfiltriert und •trocknet, v/obei N- 4- (Methoxymethyl) -1 ~/2- (2-thi enyl) -äthyl/-4-piperidinyl -N-phenylpropanamid-2-hydroxy-i,2,3-propantricarboxylat, F. 13O,8°C erhalten wird.

Beispiel 76

Nach dem Verfahren von Beispiel 75 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Methansulfonate bzw. 4-Methylbenzolsulfonate die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:

N- /4- (Ilethoxyme thyl) -1 -[2- ( 2-thi enyl) -äthyl/^-piperidinylj N-phenylpropanamid, F. 98,6⁰C, durch Umsetzen von N-/4-(Meth~ ox;ymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid mit 2-/(2-Thienyl)-äthyl/-niethansulf onat,

N-/4-(Methoxymethyl)~1-(1-methyl-2-phenyläthyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 196,8°C, durch Umsetzen mit [Λ -Methyl-2-phenyläthyl7-methansulfonat _t -

N- fi -/2-(2-Furanyl)-äthyl/-4-(methoxymethyl)-4-piperidinylj-N-phenylpropanaraid-oxalat, F. 178,6⁰C, durch Umsetzen mit /2- (2-Furanyl)-athyl7~4-<-methylbenzolsulfonat und

N- /4- (Methoxymethyl) -1 -/2- (1 -naphthalenyl )-äthyl/-4~piperidi~ nyl|-II-phenylpropanaraid_T F. 109,8°C, durch Umsetzen mit /2~ (1 -ITaphthalei-ryl) -'iitllyl7-4-methylbonzolsulx onat.

_J . 609840/1095

Beispiel 77

Ein Gemisch aus 22,3 Teilen Natriumcarbonat und 560 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 5 Minuten zur Trockene azeotrop destilliert. Hierauf versetzt man mit 19»3 Teilen N-/4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid und 22 Teilen 2-Thiophenäthanol-4-methylbenzolsulfonat und rührt das Ganze unter Rückfluß 24 Stunden. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 1, 1'-Oxybisäthan aufgenommen und mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Man filtriert das entstandene Hydrochlorid ab und setzt die Base auf übliche Weise mit Natronlauge frei. Das Produkt wird mit 1,1'-Oxybisäthan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der beim Stehen verfestigte Rückstand wird in 2-Propanon und 1,1'-Oxybisäthan in das Citrat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-1-Z2~(2-thienyl)-äthyl7-4-piperidinyl|-IT-phenylpropanamid-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 136,3°C, erhalten wird.

Beispiel 78

Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 2-Brom-i-phenyl-i-propanon, 4,1 Teilen N-[k-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl/-N-phenylpropanamid, 3,5 Teilen N-(1-Methyläthyl)-2-propanamin und 80 Teilen 4-Meth.yl-2-penta.non wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, filtriert den IJi oder ,schlag ab und dampft das Filtrat ein. Dor ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel

J 609840/1095

unter Verwendung eines Gemischs aus Tr i chi or me than und 3 ^c/* Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Petroläther. Das Produkt wird abfiltriert, aus 2,2'--0xybispropan kristallisiert, v/ieder abfiltriert und getrocknet, wobei N-/i-(i~Benzojrläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidiny]J7-N-phenylpropanamid, F. 123°C, erhalten wird.

Beispiel 79

Eine gerührte Lösung von 13,2 Teilen Ν-/Ϊ-(1-Benzoyläthyl)-4-(methoxymethyl) ^-piperidinylJ'-N-phenylpropanamid in 164 Teilen Methanol wird portionsweise mit 1,34 Teilen Natriumborhydrid versetzt (leicht exotherme Reaktion). Mach beendeter Zugabe wird zunächst 2 Stunden bei 35 C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein, nimmt den Rückstand in 50 Teilen Wasser auf und wärmt das Ganze einige Zeit. Nach dem Abkühlen wird das Produkt dreimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufnittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther digeriert, abfiltriert, aus 2,2^f-0xybispropan und oinem Tropfen 4-Mothyl-2-pc-ntanon kristallisiert, wieder filtriert und bei 110⁰C getrocknet, wobei N-/i-(2-Hydroxy-1-

_l 60984 0/1095

Ί - 125 -

phenylpropananid, F. 154,2⁰C, erhalten v/ird.

Beispiel 80

Ein Gemisch aus 2 Teilen 2-Phenyloxiran und 4,1 Teilen j\j-/4~ (Methoxyiiiethyl)-4-piperidinyl/-N-phenylpropan^:yü d v/ird 18 Stunden unter Rühren auf 100⁰C erhitzt, tfach den Abkühlen auf Raumtemperatur v/ird das Reaktionsgemisoh durch :;■ lule.ti·- Chromatographie an Silikagel unter Verwendung oines '\. i. cita aus Tri chlormethan und 5 ^r,i Methanol als Lauf mittel gereinigt. Die reinen Fraktionen verden aufgefangen \u\r- l,n I.:..i .·;■;«.tieJ abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1 ' --Oxybi -Mthan und 2-Propanol in da:; Hydrv>- 1,"! orid überführt. Hierauf üüL:/i ^:,i^·: t man den Überstand und kx-j,:;talliniert das zurüekhleii-^Kie 3alz aus 2-Propano.i. Durch Filtrisrr.n und Trockner·, in Vakauw v;iiⁱcl Ν-/Ϊ- (2~Hydroxy~2-phenylä thyl)~h~ (:aotho:;ynetnyl)~4-piperidin/ Hrphenylpropanamid-hydrochlorid, F. 223,7'⁰CJ, erhalten.

Beispie Ii 81

in GeTiisch aus 3 Teilen 4-(Msthoxyrtethyl)-l'-phfc-nyl-1-(2-phenyläthyl)-4-p.lperidinamin und 5 Teil on Butter-i'ui ^anhydrid v/ird 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hio.c-ui gieHt man das Reaktionsgemisch in V/asser, macht #it AmmonJiri'.iydro'^Ld alkalisch und extrahiert das Produkt mit Triclil^.v..-. ^;Λ--.υ. Der Extrakt v-ird mit ^rfesser gefachen, getrocknet, ι^\ : ^; uivJ. eingedampft. 'Der ölige Rück^t^m* :;ird Ln 1, i^} -Cryoi;- -Ir-;;- d. fc Aktivliohl^ gei'ährt, VOi-Pu.;" r.i-:--.n ύκο I^:ohlo ;.-;b-'^: ·. l:\iet■■ .m,; ' ■■■; FiItrat -ainUaiiiyCt. ikr fnckstend -i.rd in 2-Fiopa:iol ',-_t i'-.i

6 0 9 8 4 0/1095
BAD ORIGINAL

!ei ^ ti*, id vu:; ?.·■!'i'--τ-ar on

kristallisiert, ^o'r ei <// -°.v;
phenylethyl) ~':-~pip^r r idlii y l/-.-F. 174,2⁰C. erhalten v/erdi.n.

B ? i s ρ i t 1 82
ITacli dem Verfahren von Beispiel 31 wird N-Phony"» -1.'- /ϊ-(2-

y, ?.. io^O -...reh Umsetzen τοπ 2I-Fi..&i-yl--i-(2-phenylethyl)-4-(phonyl^^-üiio::;/: r? '-.UyI )-4-piperi'M-v.- -..· Ln ι ά b νϊ'υρίΛ uoänreaiihydrid her^e,; CiJ- L ·:.

B e i -3 ρ χ ΐ= "1 3 ^ Ein gerülr:·':-- Gemisch ai„s y,25 Teile':- 4-(r-ti^-

au.-j 1,25 Teilen Cyclopeop-mcarl.onyl-.hl-=;-" ' ί: ^:; V^.lxo-^ wasserfreiem Methylbenzol versetzt. Hierauf rühr" :.-^::ι ά·...ζ Gamisch 5 3-tunden unter Rückfluß; filtriert dann h-- ·/.' ιιλιΛ läßt cIeb Γ:'-:.d\'t::t bein Abkühlen aus den Piltrat auskri:.:-^!!leieren. Dii---:.h A";;.riltrierei->, Waschen rait 2 2» -rh-ybiapr^-r. vn:l Trocknen ·..'■::■-■ ^-/^(MTlho.-^ methyl)«1^(2-phenylethyl)= -':-r.---- -r-icLiny^-i:- ,,".,^;-. ■ -/,J.oprvp-in^iirhoxanlu .hydrochloride \·\ S? " ^?", er:.--.l-

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BAD ORIGINAL

1 - 127 -

und 120 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines TOprozentigen P&lladiuin-aui'-Äktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab, wäscht ihn auf dem Filter mit Methanol und dampft das FiItrat ein. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Kratzen. Das feste Produkt wird aus 20 Teilen 2-Propanon bei Raumtemperatur kristallisiert, abfiltriert und bei 0 C aus 2-Propanol urakristallisiert, wobei N-/4-(Hydroxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl^-N-phenylpropanamid-hydrochloric!, F. 218,4°C, erhalten wird.

Beispiel 85

Ein Gemisch aus 4 Teilen N- /4-(Methoxymethyl)-1-/2-(phenylamino)-äthyl7-4-piperidinylJ-lJ-phenylpropanamid und 10 Teilen Propionsäureanhydrid wird 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen, gießt es dann in Eiswasser und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der ölige Rückstand wird in 1 j 1'-Oxybisäthan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltr^Lert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Benzol und 10 -o Äthanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man im Kühl-

6 η π ία η /1 η 9 5

- 128 - "

schrank εΛίί? kristallisieren läßt, abfiltriert und trocknet, wobei 0,6 Teile N-/^!-(Methox3nnethyl)-1-{2-/(1-oxopropyl)-phe~ nylaminqV^?-äthyl3 ^-piperidinyl/^-phenylpropanamid-oxalat, F. 161,8⁰C, erhalten v/erden.

Beispiel 86

Eine gerührte Lösung von 8,4 Teilen N-/i-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylpropanamid in 52,5 Teilen 1,1·-Oxybisäthan wird mit 2,15 Teilen Propion-_ säurechlorid und 3,8 Teilen Ν,Ιί-Diäthyläthanamin versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß, läßt es dann auf Raumtemperatur abkühlen., gießt es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemische aus Trichlormethan und 7 ^r,'> Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufge- ' fangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand vrird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, worauf man das Lösungsmittel abdampft und. den öligen Rückstand durch Digerieren in siedendem 4-Methyl-2-pentanon verfestigt.· Das Salz wird abfiltriert, aus 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert "' und getrocknet, wobei 4,6 Teile (36,8 ?Q /2-i4-(Methoxymethyl)-4-/( 1-oxopropyl)-phenylamino/-1-piperidinyl^-1-phonyläthyl/-propionaii-sesquioxalat, F. 171,2°C, erhalten v/erden.

Beispiel G7

Ein Gemisch aus 14,6 Teilen IT-/4-(llethoxymethyl)-1-/2~(4-ni- trophrmyl)-^:--''-'-liy'J-'--?~l· ^Ύ- i^J ny^-II-phc^ylp:-op-i:: .uid und j

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BAD ORIGINAL

200 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 3 Teilen Raney-Niekel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten ^T./ass er stoff menge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemische aus Trichlormethan und 5 ^CA Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Petroläther digeriert, worauf man das Produkt abfiltriert, aus einer kleinen Menge 2,2'-0xybispropan kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, so daß 8,23 Teile N-f1-/2-(4-Aminophenyl)-äthyl/-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl} -N-phenylpropanamid, F. 106,2⁰C, erhalten vier den.

B e i s ρ i e 1 88

Ein Gemisch aus 4,8 Teilen 1-/4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl/-äthanon und 15 Teilen Propionsäureanhydrid wird 5 Stunden bei 180⁰C (Ölbad) gerührt. Hierauf läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und rührt v/eitere 16-bis 18 Stunden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Ammoniurahydroxidlosung alkalisch gemacht« Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, worauf man den Extrakt zweimal mit Wasser wäscht, trocknen, filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird in 1,1'-0xybisäthai> aufgenommen, vorauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, "diese dann abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in dar, Cxalnt überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert,

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wobei N-/4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)^-piperi propanamid-oxalat, F. 196,8 C. erhalten wird.

Beispiel 89

Nach dem Verfahren von Beispiel 88 v/erden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form, der freien Basen bzw. nach dem Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:

N-/4-(1-Cxop entyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-^iperidinyl7-N-phenylpropanaaid-oxalat, P. 200,8⁰C,

N-f4_(1-Oxopropyl) -1-/2-(2-thienyl)-äthyl/^f-piperidinyl}-H-phen3?-lpropanamid-oxalat, F. 206⁰C,

U-/4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl7-N-phenyltiutanamidoxalat, P. 198,9⁰C,

I]-JJl- (1 -Oxopropyl)-1 - (2-phenyläthyl) -4~piperidinyl7-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 215,6⁰C,

yl-1 - (2-phenyläthyl) ^-piperidinylZ-N- (4-niethylphenyl) -

propanamid, F. 112,8⁰C und

H-/4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-pip eridinyl7-N-(4-fluorphenyl)-propanamid, F. 136,1⁰C.

Beispiel 90

Ein Gemisch nun 4 Teilon 1-/4-(Pher:.yI'--ir.o)~1-(2-plicnyl -i"!·.¹ _:. 1 )- -'{~pip£;ridiny]_r7-1-propanoii, 1,35 l'eilo'.i Cyol^ropa-χ .^;.rbonyL--

609840/1095
BAD ORIGINAL

^Γ - 131 -

Chlorid, 1,47 Teilen ΓΪ,Ν-Diäthyläthar.amin und 45 Teilen lic— thylbenzol wird 16 bis 18 Stunden untor Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionärem!sch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige • Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlornethan und 3 /S Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 2-Propanol kristallisiert und trocknet, wobei N-/4- (1 -Oxopropyl)-1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidinyl7-H-pher±ylcyclopropanc.arboxamid-oxalat, F. 219,6⁰C, erhalten wird.

Beispiel 91

Nach dem Verfahren von Beispiel 90 wird N-/4-Acetyl-1-(2--phenyläthyl)-4-piperidinyl7-N-phenylcyclopropancarboxamid-o::alat, F. 206,8°C durch Umsetzen von 1-/4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl_7-äthanon mit Cyclopropancarbonylchlorid hergestellt.

Beispiel 92

Ein Gemisch aus 8 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)~4-piperidinmethanol und 35 Teilen Propionsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in 300 Teile Eiswasser und macht mit Natronlauge alkalisch·. D'Mg Produkt wird nit 1,1 '-OxybisLIthcMi extrahiert, vrorauf nan das Extrakt mit wasser wäscht, trocl-.net,

fif)9R40/ 1Π95
BAD OFUGiNAL -

filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 140 Teilen 2,2'-0xybispropan aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktiv- '; kohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat ein- ; dampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat über- : führt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-/5-(Hydroxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)^-piperidinylZ-N-phenylpropanamidpropionat-oxalat, F.. 182⁰C, erhalten wird.

Beispiel 93

57 Teile Chlorameisensäureäthylester werden portionsweise mit 4,2 Teilen 1-f4-/(4-Fluorphenyl)-amino/-1-(2-phenyläthyl)-4--piperidinyl^-äthanon versetzt (exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch bei Normaldruck ein und löst den Rückstand in Trichlormethan. Die Lösung wird nacheinander zweimal mit 2prozentiger Natronlauge :. und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und 'eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan ' _; und Methanol (95 '· 5) als Lauf mittel gereinigt. Die reinen V Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft* ' Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und in 2,-Propanol aufkocht. Nach dein Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und getrocknet, wobei 3,7 Teile (59, Q7/X) ilthyl-H-Z^-acetyl-1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidinyl7-N-(4-fluorphenyl)-carbamat-oxalat, F. 206,3⁰C, erhalten werden.

9840/1095

Beispiel 94

Ein Gemisch aus 33,4 Teilen 2-(i-lIsthyi-1H-pyrrol-2-yl)-äthyl-4-methylbenzolsulfonat, 27, G Teilen N-/4-(Iiethoxymethyl)-4-piperidinyl/-N-phenylpropanamid, 31,8 Teilen Natriumcarbonat und 400 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 2 1/2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man uas Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und wäscht mit Wasser. Die organische Phase •wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle behandelt, diese dann abfiltriert und das FiI-trat eindampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus -Trichlormethan und Methanol (97 : 3) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, abfiltriert, aus 2,2'-Gxybispropan umkristallisiert und getrocknet, wobei 2,8 Teile (7,9 ?$) %-{h- (Methoxymethyl)-1-/2- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-äthyl7-4-piperidinyiy-N-phenylpropanamid, F. 82,5°C, erhalten werden.

Beispiel 95 Natch dem Verfahren von Beispiel 10^ werden unter Verwendung

äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgen- '■-. den Verbindunger} hergestellt:

4-/(Ä*thoxycarbonyl) -phenylaminq/-1 - (2-thienyläthyl) -4-piperi- '■% d|^carbons au renne thyl ester,

60 9840/1095
BAD ORIGINAL

4-/~(Äthoxycarbonyl) -phenylamino_7-1 — (1 -methylathyl) -4-piperidincarbonsäuremethylester,

1-(Cyclopropylmethyl)-4-/(äthoxycarbonyl)-phenylamino7-4-piperidincarbonsäuremethylester,

1 _/2- (4-Chlorphenyl)--äthyl7-4-/(äthoxycart»onyl)-phenylaraino7--4-piperidincarbonsäureniethylester,

4-/(Äthoxycarbonyl) -phenylaminq7-1 -/Z- (3-methoxyphenyl )-ä 4-piperidincarbonsäuremethylester,

4-/"(Äthoxycarbonyl) -phenylamino/-'' - [2.-/3- (trifluormethyl) phenyl7-äthyl] ^-piperldincarbonsäuremethylester,

h-/X Äthoxycarbonyl) -phenylam ί nqj-1 -/2- ( 2-metiiylphenyl) -äthyl/-4-piperidincarbonsäuremethylester,

4-/lÄthoxycarbonyl)-phenylaminqj-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und

4-/(Äthoxycarbonyl) -phenylaminoZ-i - (1 -methyl-2-phenyläthyl) 4-piperidincarbonsäuremethylester.

Beispiel 96

Nach dem Verfahren von Beispiel 93 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: .

4-/~(lthoxycarbonyl) -phenylamino/-1 - (2-phenyläthyl) -4-piperidincarbonsäureäthylester,

09 5

1 - 135 -

4-/T(Methoxycarbonyl)-plienylaniino_7-1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester,

4-/{Äthoxycarbonyl )-phenylaminq/-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-1 -inethyläthylester,

4-/"(Äthoxycarbonyl)-phenylami no_/-1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-2-propenylester,

cis-4-/(Äthoxycarbonyl)-phenylamino7-3-niethyl-1 - (2-phenyläthyl )-4-piperidincarbonsäuremethylester,

Äthyl-N-Z^-acetyl-i-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl7-N-phenyl~ carbamat,

Äthyl~N-/4-pentanoyl-1 -'( 2-phenyläthyl) -4-Pi phenylcarbamat,

Äthyl-N-phenyl-N- f4-propanoyl-1 -/2- (2-thieiiyl) -ä thyl/-4-piperidinyl}-carbamat und

4-/(üthoxycarbonyl) - (4-methoxyphenyl) -amino--1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethyles ter.

Beispiel 97

Nach dem Verfahren von Beispiel 94 v/erden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgen den Verbindungen hergestellt:

1 "IP-- (1 -Methyl-1 H-pyrrol-2-yl) ~äthyl7-4-/11 -oxopropyl) phenylaminoJ⁷-4-piperidincarbonsäuremethylGster,

B09R40/1 095

r- ,■ ι γ 26102

1-/2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)~äthyl/-4-/( 1-oxopropylJ-phen3rlaminq/-4-piperidincarbonsäureäthylester,

N-f 4-(Äthoxymethyl)-1-/2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-äthyl7-4 pip eri dinyl}-N-phenylpropanamid,

Äthyl-{4-(methoxyme thyl)-1-/2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-äthyl/-4-piperidinyl|-phenylcarbamat und

4-/{Äthoxycarbonyl)-phenylamino/-1-/Z-(1-methyl-1H-pyrrol-2 yl) -äthyl/^-piperidincarbonsäuremethyles ter.

609840/1095

Claims (5)

1. Pa t e η t a η β ρ r ü c h e

   N-(4r-Piperidinyl)-N-phenylainide und -carbamate der all-» gemeinen Formel (I) -

   Mi

   -N X Π

   "V-ZV-C-R

   in der die Reste die folgende Bedeutung haben:

   Z ein Viasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest, L ein Alkylrest mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-, 2-Aryl-2-hydroxy-1-methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, j5~Arylpropyl-, 2-(Arylamino)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-1-methyläthyl-, 2-ZÄ.ryl- (nieder-alkylcarbonyl)-aminoZ-äthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederer Alkenylrest, v/obei die jeweilige Arylgruppe ein Phenyl-, HaIogenphenyl-, niederer Alkylp'nenyl-, niederer Alkoxyphenyl-, (Trifluormethyl) -phenyl-, Nitrophenyl-, Aininophenyl-, Naphthalenyl-, Pyridinyl-, 2-Puranyl-, 2-Thienyl- oder 1-Methyl-1H-pyrrol-2-ylrest lot,
   X ein Wasserstoffatorn oder eine Ilethylgruppe, R ein Cycloalkyl-, niederer Al!:yl- oder niederer Alkoxyrect,

   609840/1095

   BAD ORiQlNAI-

   ■
   R a) ein Carboxylatrest der Formel

   ο '

   η ρ

   -C-O-P, ■■■-■-.

   in der R ein Phenylmethyl-, niederer Alkyl- oder niederer Älkenylrest ist,

   b) ein Alkanoylrest der Formel

   rt >;

   in der R ein niederer Alkylrest ist, oder

   c) ein Oxymethylrest der Formel

   in der R ein Wasserstoffatorn, ein Phenylnethyl-,

   niederer Alkyl- oder niederer Alkylcarbonylrest ist, mit dir Maßgabe, daß

   a) L ein Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-i-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-01^137x^0-111-1^611-2^1- oder

   niederer Älkenylrest ist, falls R eine Phenylmethylgruppe oder falls R eine Phenylmethyl- oder niedere Alkylcarbonylgruppe ist, und

   b) L kein 2-/Äryl-(nieder-alkylcarbonyl)-aninoy~äthyl-

   4
   rest ist, falls R ein 'wasser stoff a torn bedeutet,

   so'vie deren pharmazeutisch verträglichenSäureadclitionssalze sov;ie sterisch und optisch isomeren Formen.

   60 9840/1095
   BAD ORIGINAL

   . "1
2. 2. N-4- (Methoxymethyl) -1 -β.- (2-thienyl) -äthyl/^-piperidinyl-N-phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. 3. 4-/( 1-Oxopropyl)-phenylamino/-1-(2-phenyläthyl) -4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. 4. 4-/X1 -Oxopropyl) -phenylamino/-1 -/2- (2- thi enyl) -ä thyl/-4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
5. 5. 1- (i-Methyl-2-phenyläthyl)-4-/~(1-oxopropyl)-phenylainino/-4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   6. 3-Methyl-4-/( 1 - oxopropyl) -phenylaminoj⁷-1 - ( 2-phenylä thyl) 4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   7. cis-3-Methyl-4-/~( 1 -oxopropyl) -phenylaminoj-1 - (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   3. 4-/( Cyclopropylcarbonyl) -phenylamino.7-1 - (2-phenyläthyl) 4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säurea.dditionssalze.

   J R09840/1 095

   9. N-/4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4~piperidinyl7-K-phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   10. N-/4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-pip eridinyl7-N~phenylcyclopropancarboxamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   11. N-/4-(Methoxymethyl)-I-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl/-N-phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II)

   (II)

   \ / N—C —

   in der die Reste die folgende Bedeutung haben: Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-

   gruppe oder ein niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest, X ein ^Tv7asserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Cycloalkyl-, niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest,
   R a) ein Car'bo:cylatrest der Formel

   609840/109 5

   - 141 - 2810228

   in der R ein niederer Alkyl- αα^ niederer Alkenylrest ist,

   h) ein Alkanoylrest der Formel

   in der E^ ein niederer Alkylrest ist, oder c) ein Oxymethylrest der Formel

   -CH₂-O-R⁷

   in der R ein Wasserstoffato« oder ein niederer rest ist,
   sowie deren stereochemisch xind optisch isomeren Formen,

   13« Iferbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:

   in der die Reste die folgende Bedeutung haben; Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest,

   X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

   L ein Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmetlwl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-Aryl-2-(nieder

   609840/1095

   alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy ) -1 -metliyläthyl -, 4-Phenylcyclohexyl- , 2,3-Bxhydro-1H-inden-2-yl- oder niederer Alkenylrest, wobei die jeweilige Arylgruppe ein Phenyl-, Halogenphenyl-, niederer Alkylphenyl-, niederer Alkyloxyphenyl-, (Trifluorjnethyl)-phenyi-, Nitrophenyl-, Haphthalenyl-, Pyridinyl-, 2-Furanyl-, 2-Thienyl-, oder 1-Methyl-1H-pyrrol-2-ylrest ist und die Cycloalkylgruppe 5 Ms 6 Kohlenstoff atome enthält, R - a) ein Carboxylatrest der Formel

   -c-o-p/

   in der R ein Phenylmethyl-, niederer Alkyl- oder niederer Alkenylrest ist,

   b) ein Alkanoylrest der Formel

   η -ζ.

   -C-R^

   in der R·^ ein niederer Alkylrest ist, oder

   c) ein Oxymethylrest der Formel

   14

   in der R ein Wasserstoff a torn, ein niederer Alkyl

   oder Phenylmethylrest ist,
   sowie deren stereochemisch und optisch isomeren Formen.

   14. 4-/X1 -Oxopropyl) -phenylaminoT-4-piperidincarbonsäuremethylester.

   Λ 5. N-/4- (Methoxymethyl) -4-PiPCrIdIiIyI/-N-phenylpropanar:i d.

   SOS840/1035

   16. 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureinethyl ester.

   17. 3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl) -4-piperidincarbonsäuremethylester.

   18. cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperi dincarbonsäur erne thyl ester .

   19. 1-/4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl7-äthanon.

   20. 4- (Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidin amin. .

   21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

   in der die Reste die in Anspruch 12 genannte Bedeutung haben,

   1 1

   mit einer Verbindung der Formel: L „ Y, in der L ein

   a.

   Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 1-Aryläthyl-, 2-Aryl-i-methyl-

   fi0984f)/1095

   äthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-(Arylamine»)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-1-rnethylä thyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederer Alkenylrest ist und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, zu einer Verbindung der Formel (l-a-1)

   (l-a-1)

   umsetzt, oder

   b) eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV)

   Aryl-CH CH-S⁰

   (IV)

   zu einer Verbindung der Formel (l-a-2)

   /iryl-CH-CH-

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, umsetzt, oder

   J R09840/1095

   c) eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel:

   oder

   unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formeln:

   bzw,

   Cl-a-3)

   umsetzt, oder

   d) eine Verbindung der Formel (V)

   (l-a-4)

   (V)

   mit einem geeigneten Acylhalogenid der Formel

   R-CO- Halogen,

   das ein niederes Alkylcarbonylhalogenid, ein Cycloalkylcarbonylhalogenid oder ein niederer Halogenameisensäurealkylester sein kann,

   oder mit einera geeigneten ,kihydrid einer Säure; R COOK oder mit gemischten Anhydriden der Säure: R COOII, .falls R ein

   609840/1095 BAD ORtOlNAi-

   niederer Alkyl- oder ein Cycloalkylrest ist, zu einer Ver bindung der Formel (i-b)

   (I-b)

   in der L einen Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1-methyläthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-1-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl- oder niederen Alkenylrest bedeutet, wobei die jeweilige Arylgruppe keine Aminophenylgruppe ist, und

   R a) einen Rest der Formel

   ι» ρ
   -C-O-R^

   in der R die vorstehende Bedeutung hat,

   b) einen Rest der Fornel

   ti -κ
   -C-R-⁵

   in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder

   c) einen Pcest der Formel

   -CH₂-O-R

   ,10

   in der R. ein Phenylmethyl- oder niederer Alkylrcst ist, darstellt-,

   ecylisrt, oder

   609840/1095

   BAD ORIGINAL

   e) eine Verbindung der Formel (i-d)

   (I-d)

   unter Verwendung eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (i-c)

   CH₂OH

   (I-c)

   katalytisch hydriert oder
   f) eine Verbindung der Formel (i-f)

   Aryl-C-CH-N ClI.

   (i-f)

   mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I-e)

   Aryl

   (I-e)

   R0 9840/1095

   - !43 -

   reduziert oder

   g) eine Verbindung der Formel (i-c) mit einem geeigneten Acyl halogenid oder Anhydrid zu einer Verbindung der Formel (i-g)

   /Il ,s

   j ( CH₇-O-C-. nieder-Alkyl (I-g)

   \ / N C-R

   acyliert oder
   h) eine Verbindung der Formel (Vl)

   Z Γ~ζ JCSUOSl

   mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Anhydrid unter gleichzeitiger 0- und N-Acylierung zu einer Verbindung der Formel (I-g-1)

   x Q

   / 'Ι π

   C (I-g-1)

   11
   in der die Reste R zv;ei identische niedere Alkylreste sind, umsetzt, oder

   R0984n/1095

   i) falls der Rest L in einer Verbindung der Formel (i) eine Nitrophenylgruppe enthält, diese llitrogruppe auf übliche '.veise zu einer entsprechenden Amino gruppe reduziert, oder

   j) falls der Rest L in einer Verbindung der Formel (I) ein 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-, 2-Aryl-2-hydroxy-1-methyläthyl- oder 2-(Arylamino)-äthylrest ist, diese Verbindung mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Anhydrid zu einer Verbindung 0- bzw. N-acyliert, bei der L ein 2-Aryl-2-(niederalkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyl-

   oxy^-1-methyläthyl- oder 2-/Aryl-(nieder-alkylcarbonyl)-amino./-äthylrest ist

   und gegebenenfalls die in den Stufen a) bis j) erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt und/oder in .die stereochemisch und optisch isomeren Formen auftrennt,

   22. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-1-/4- (Methoxymethyl)-4-piperidinyl/-K-phenylpropanamid mit Methansulf onsäure-2-thiophenäthanolester umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   23· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1-unsubstituierte Verbindung mit (2-Bromäthyl)-benzol umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   609840/1Q95

   24. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1-unsubsti-.tuierte Verbindung mit Methansulfonsäure-2-thiophenäthanolester umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   25· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1-unsubstituierte Verbindung mit Methansulfonsäure-methylphenäthylalkoholester umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   26. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester mit Propionsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   27. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester mit Propionsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   28. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,- daß man 4- (Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl )-piperidincarbonsäurenethyle°ter mit Cyclopropancarbonylchlorid unsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Siuircadditionssa

   3ECUZ uDeriuüi-t.

   6Ö984Q/1095

   29· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-/4-(Phenylamino-)-1-(phenyläthyl )-4-piperidinyl/-äthanon mit Propionsäureanliydrid umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   30. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch

   10, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-/4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl7-1-äthanon mit Cyclopropancarbonyl-Chlorid umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   31. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch

   11, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin mit Propionsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch

   12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VII)

   (VII)

   in der die Reste die in Anspruch 12 genannte Bedeutung haben und P eine ochutzgrupxDe darstellt,

   _J fi Π 9 8 4 0/1095

   mit einem geeigneten Acylierungsmittel unter Einführung des Restes: RCO acyliert und hierauf auf übliche Weise die Schutzgruppe P abspaltet, wobei im Falle der Einführung eines niederen Alkoxycarbonylrests die Schutzgruppe P vorzugsweise eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist und, falls der Rest R in der erhaltener! Verbindung der Formel (II) eine Hydroxymethylgruppe ist, vorzugsweise von einer Verbindung der Formel (Xl)

   P-N

   ausgegangen wird, in die der R.est: RCO auf übliche Weise unter Bildung einer Verbindung der Formel (XII)

   ■X

   eingeführt

   und hierauf gleichzeitig die Schutzgruppe P und die Phenylmethylgruppe am Oxymethylrest durch katalytische Hydrierung abgespalten werden.

   33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man
   a) eine Verbindung der Formel (XXXIII)

   R09840/1095

   HN

   (XXXIII)

   in der die Reste die in Anspruch 13 genannte Bedeutung haben,

   2 2

   mit einer Verbindung der Formel: L Y, in der L einen

   Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1 -methyl-^ äthyl-, 1-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-Äryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryi-2-(nieder-alkylearbonyloxy)-1 -metliyläthyl-, 4-Pheiaylcyclohexyl-, 2, 3-Di- · hydro-1H-inden~2-yl- oder niederen Alkenylrest bedeutet^ v,^robei die jeweilige Arylgruppe keine Aminophenylgruppe ist, Y einen reaktiven Ssterrest dax^stellt und R ' ein niederer Alkyl- oder niederer Alkenylrest ist, zu einer Verbindung der Formel (V-a-i)

   (V-a-1)

   umsetzt oder

   b) die Verbindung der Formel (XXXIII) nit einer Verbindung der Formel:

   oaer

   ff \/ V

   'VV"

   09 8 40/1095

   unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung zu Verbindun

   gen der Formeln:

   "bzw.

   XO

   rv«J<

   umsetzt oder
   c) eine Verbindung der Formel (XXXV)

   (XX2C7)

   in der L _ einen Alkyl-, Cycloaikylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-1 -methyläthyl-, ^--Phenylcyclohexyl-» 2,3-Dihyclro-1H-inden-2-yl- oder niederen Alkeiiylrest bedeutet, wobei die

   Ί 5 jeweilige Arylgruppe keine Aminöphenylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem geeigneten Veresterungsisittel auf übliche Veise zu einer Verbindung der Formel (V-a-2)

   ■ XO

   (V-a-2)

   609840/1095

   π - 155 -

   d) eine Verbindung der Formel (XXVl)

   (XXVI)

   ρ

   mit einer Verbindung der Formel: L" Y, in der L und Y die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (V-b)

   (V-b)

   umsetzt oder den Phenylcyclohexyl- bzvr. 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest nach dem in Stufe (b) beschriebenen Verfahren in die Verbindung der Formel (XXXVI) einführt oder e) eine Verbindung der Formel (XXXVI)

   XO

   /—/ C-OH " (X]QCVI) Aryl-CH_-CK -N Y

   ^{2 7}- \ /^XNH

   mit Methyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (V-b-1)

   609840/1095

   ν O. X ,ι

   C-CH.

   NH

   (V-b-ϊ)

   umsetzt oder
   f) in eine Verbindung der Formel (XXXVII)

   HN

   -Or nieder-Alkyl

   NK

   (XXXVII)

   den. Rest L nach den in den Stufen (a) bzw. (b) beschriebenen Verfahren einführt.oder g) eine Verbindung der Formel (VI)

   (VI)

   mit einem geeigneten niederen Alkylhalogenid oder (Halogenmethyl) -benzol zu einer Verbindung der Formel (V-c)

   CH₂-O-R¹⁰

   (V-c)

   609 B A f)/1095

   10
   in der R ein Phenylmethyl- oder niederer Alkylrest ist, umsetzt oder

   h) in eine Verbindung der Formel (XXXVTII)

   X ·

   (XXXVIII)

   nach dein in den Stufen a) bzw. b) beschriebenen Verfahren den Rest L einführt und so eine Verbindung der Formel (VI) herstellt oder

   i) eine Verbindung der Formel (V-ä-1) mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel (Vl) reduziert.

   34. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-/N-(1-üxapropyl)-N-phenylaminq/-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsQuremethyiester hydriert.

   35· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Phenylmethyl-Schutzgruppe in der 1-Stellung der entsprechenden Verbindung mit Wasser-? stoff reduziert.

   36. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 16> dadurch gekennzeichnet, daß man Natrium-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat mit Methyljodid

   609840/1035

   - 156 -

   37. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 17. dadurch gekennzeichnet, daß man Natrium-3-methyl-4-(phenylamino)--1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincärboxylat mit Methyljodid umsetzt.

   38. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eis-Natrium-3-methyl-4- (pheiiylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat mit Methyljodid umsetzt.

   39· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 19_} dadurch gekennzeichnet, daß man Lithium-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat mit Methyljodid umsetzt.

   40. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(Methox3Tnethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin mit 2-Bromäthylbenzol umsetzt.

   41. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 2G sowie
   üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

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