-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Diese
Erfindung betrifft neue Verfahren zur Trennung von Piperidylacetamidstereoisomeren.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Substituierte
Piperidine haben in der Behandlung von vielen Störungen des Nervensystems Anwendung
gefunden. So wurde z.B. Methylphenidat dazu verwendet, um das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADD),
das Hypergenetische Syndrom des Kindesalters (ADHD) und die Kognitive
Leistungsminderung bei erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) und
AIDS Related Complex (ARC)-Patienten
zu behandeln. (Siehe z.B. Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin. N.A., 1995, 4,
123, und Brown, Intl. J. Psychl. Med., 1995, 25, 21).
-
Viele
zur Zeit bekannte Synthesewege für
Methylphenidat und andere substituierte Piperidine sind mit der
Herstellung von racemischen Mischungen verbunden. (Siehe z.B. US-Patent 2,507,631
für Hartmann
et al. und US-Patent 2,957,880 für
Rometsch et al.). Mit racemischen Mischungen solcher Arzneimittel
sind jedoch eine Reihe von Nachteilen verbunden. Die zur Zeit angewendete
Verabreichung von racemischem Methylphenidat führt häufig zu merklichen Nebenwirkungen
wie Anorexia, Gewichtsverlust, Insomnia, Schwindel und Dysphorie.
Zusätzlich
dazu erzeugt racemisches Methylphenidat, wenn es intravenös oder durch
Inhalation verabreicht wird, eine euphorische Wirkung und weist
somit ein hohes Potential für
Substanzmissbrauch durch Patienten auf.
-
Die
US-Patente Nr. 2,507,631 und 2,957,880 offenbaren synthetische Verfahren,
in denen Methylphenidat, das auch als Methyl-α-piperidin-2-yl-phenylacetat
bekannt ist, durch ein mehrstufiges Verfahren hergestellt wird,
in dem zuerst 2-Chlorpyridin
und Phenylacetonitril gekoppelt werden, um α-Pyrid-2-yl-phenylacetonitril zu bilden.
Das resultierende α-Pyrid-2-yl-phenylacetonitril
wird dann in Gegenwart von Säure
zu α-Pyrid-2-yl-phenylacetamid
hydratisiert, was dann wiederum entweder: (a) katalytisch zu α-Piperid-2-yl-phenylacetamid
hydriert und dann in Methyl-α-piperid-2-yl-phenylacetat
umgewandelt oder (b) in Methyl-α-pyrid-2-yl-phenylacetat
umgewandelt wird, was wiederum zu Methyl-α-piperid-2-yl-phenylacetat hydriert
wird.
-
In
der ersten Ausführungsform
des US-Patents Nr. 2,507,631 und in dem im US-Patent Nr. 2,957,880 beschriebenen
Verfahren wird α-Piperid-2-yl-phenylacetamid
zuerst in die diastereomerischen threo- und erythro-Racemate aufgetrennt.
Dies wird durch folgende Schritte erreicht, nämlich das Verdampfen des bei
der Hydrierung verwendeten Lösemittels
(d.h. Essigsäure),
Zugaben von Natriumhydroxid zu der ausgefallenen freien α-Piperid-2-yl-phenylacetamidbase,
Umkristallisieren dieses Amids aus Ethylacetat und bevorzugtes Kristallisieren
der erythro-Form durch Durchleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff durch
eine ethanolische Lösung
des Amids.
-
Das
isolierte erythro-Racemat wird dann durch die Bildung des l-Tartratsalzes
getrennt, wiederholte Umkristallisationen dieses Salzes aus 96 %-igem
Ethanol werden durchgeführt,
bis eine konstante optische Drehung erreicht wird, und die l-erythro-Form des α-Piperid-2-yl-phenylacetamids
wird mit Natriumhydroxid ausgefällt.
Die so erhaltene l-erythro-Form des α-Piperid-2-yl-phenylacetamids wird dann
einer Epimerisierung unterworfen, um durch die Behandlung mit 6
M Natriumhydroxid das gewünschte
d-threo-Diastereomer des α-Piperid-2-yl-phenylacetamids
zu erhalten. Gemäß des offenbarten
Verfahrens wird das so erhaltene α-Piperid-2-yl-phenylacetamid
durch Hydrolyse und Veresterung zu d-threo-Methyl-α-piperid-2-yl-phenylacetat
umgewandelt.
-
Einige
Personen in dem Fachgebiet haben Zweifel geäußert, ob die in den US-Patenten
Nr. 2,507,631 und 2,957,880 offenbarten Verfahren wirklich das gewünschten
d-threo-Isomer herstellen. J.R. Soares "Stereochemical Studies On Potential
Central Nervous System Active Agents and Studies On The Chemistry
of Some 3-Benzoylpiperidines, "1971,
Columbia University Ph.D. dissertation, Seite 115, offenbart, dass "alle Versuche, die
getrennten erythro-Amide mit den in [
US
2,957,880 ] beschriebenen Verfahren in die entsprechenden
threo-Amide zu epimerisieren, sind vollständig fehlgeschlagen".
-
In
jedem Fall ist das in den US-Patenten Nr. 2,507,631 und 2,957,880
beschriebene synthetische Verfahren insoweit unwirtschaftlich, dass
es mit dem Verwerfen des threo-α-Piperid-2-yl-phenylacetamidracemats verbunden
ist, das im Anschluss an den Umkristallisationsschritt isoliert
wird und typischerweise etwa 25 % des durch die Hydrierung erhaltenen
Acetamidprodukts darstellt.
-
Dementsprechend
verbleibt im Fachgebiet die Notwendigkeit für alternative synthetische
Verfahren für die
Herstellung von Methylphenidat und anderen substituierten Piperidinen.
Insbesondere gibt es eine Notwendigkeit für synthetische Verfahren, die
ein Abtrennen und Verwerfen des threo-Stereoisomers aus dem Produkt der
Hydrierungsreaktion nicht benötigen.
-
ZIELE DER
ERFINDUNG
-
Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung
von substituierten Piperidinen bereitzustellen.
-
Es
ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren bereitzustellen,
die synthetische Zwischenstufen und damit Produkte mit einer hohen
optischen Reinheit schaffen.
-
Es
ist ferner ein Ziel, Verfahren bereitzustellen, die effizienter
als die im Stand der Technik offenbarten Verfahren ablaufen.
-
ZUSAMMENFASSENDE
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
-
Diese
und andere Ziele werden durch die vorliegende Erfindung erfüllt, die
Verfahren zur Herstellung von Piperidylacetamiden bereitstellt.
In bevorzugten Ausführungsformen
weisen die Verfahren der Erfindung das Reagieren von d,l-threo-Piperidylacetamidstereoisomeren
mit den Formeln IIa und IIb:
(R
1 =
Aryl mit etwa 6 bis etwa 28 Kohlenstoffatomen) mit Dibenzoylweinsäure in einem
organischen Lösemittel auf,
das Isopropanol aufweist, wodurch bezogen auf die l-threo-Stereoisomere
die Säuresalze
der d-threo-Stereoisomere bevorzugt gebildet werden. Die entstehenden
Säuresalze
werden dann mit wässriger
Base umgesetzt, um das entsprechende Piperidylacetamid zu bilden,
das anschließend
in einen entsprechenden Ester umgewandelt wird.
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Diese
Erfindung stellt neue Verfahren für die stereoselektive Synthese
einer Vielzahl von 2-substituierten Piperidinstereoisomeren bereit.
In einem Aspekt ist die Erfindung auf syn thetische Verfahren gerichtet, die
mit der Hydrierung von Pyridinen mit der Formel I verbunden sind:
in der R
1 ein
Aryl mit etwa 6 bis etwa 28 Kohlenstoffatomen ist. Arylgruppen,
wie sie hierin verwendet werden, sind aromatische Gruppen, die eine
delokalisierte π-Elektronenwolke
aufweisen. Solche aromatischen Gruppen können mit einem oder mehreren
Substituenten wie z.B. Halo-, Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-,
Carboxy- und Cycloalkylsubstituenten substituiert sein. Beispielhafte
Alkylgruppen schließen
Folgendes ein, nämlich Phenyl,
Naphthyl, Xylyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl
und Bromphenyl. Phenylgruppen sind bevorzugt.
-
Diese
Hydrierung kann durch jede der Vielzahl im Stand der Technik bekannten
Techniken erreicht werden. Eine bevorzugte Hydrierungstechnik ist
mit dem Reagieren des Pyridins mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines
geeigneten Katalysators in einer Alkansäure mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen
verbunden. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei 25 °C und 40
psi durchgeführt.
Beispielhafte Katalysatoren weisen Platin auf, wobei Platinoxid
besonders bevorzugt ist. Eine bevorzugte Alkansäure ist Essigsäure.
-
Die
Hydrierung des Pyridins I schafft eine Mischung der Piperidindiastereomere
IIa–d:
-
In Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung wird diese Mischung in einem organischen
Lösemittel
mit einer organischen Base behandelt, um die erythro-Stereoisomere
in die threo-Formen zu epimerisieren. Die Epimerisierung kann z.B.
in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösemittel wie Toluol unter Verwendung
eines Alkalimetallalkoholats wie Natrium-t-butanolat erreicht werden.
In bevorzugten Ausführungsformen
wird die Epimerisierung bei 70°C
in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösemittel wie Toluol unter Verwendung
von zwei Äquivalenten
eines Alkalimetallalkoholats wie Natrium-t-butanolat durchgeführt.
-
Die
entstehende Zusammensetzung, die hauptsächlich aus d,l-threo-Piperidylacetamidstereoisomeren
bestehen sollte, wird in einem organischen Lösemittel, das Isopropanol aufweist,
mit Dibenzoyl-D-weinsäure
umgesetzt, wodurch bezogen auf die l-threo-Stereoisomere bevorzugt die Säuresalze
der d-threo- Stereoisomere
gebildet werden. Alkylgruppen gemäß der vorliegenden Erfindung
sind Kohlenwasserstoffe, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch
sind. Solche Kohlenwasserstoffe können mit einem oder mehreren
Substituenten wie z.B. Halo-, Hydroxy-, Alkoxy- und Carboxy-Gruppen
substituiert sein. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Folgendes
ein, nämlich
Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Acetyl-,
Trifluormethyl-, Chlormethyl- und Hexylgruppen. Die Umsetzung der
Piperidylacetamidstereoisomere mit sauren Trennungsmitteln wird
vorzugsweise durch Rühren
bei Raumtemperatur durchgeführt.
-
Das
saure Trennungsmittel ist Dibenzoyl-D-weinsäure, die nützlich ist, bezogen auf die
l-threo-Isomere, bevorzugt die d-threo-Stereoisomere
zu bilden.
-
Die
Piperidylacetamidstereoisomere mit den Formeln IIa und IIb können in
einem organischen Lösemittel
mit einem sauren Trennungsmittel umgesetzt werden, um, bezogen auf
die d-threo-Stereoisomere,
bevorzugt die Säuresalze
der l-threo-Stereoisomere
zu bilden. Trennungsmittel, bei denen davon ausgegangen wird, dass
sie nützlich
dabei sind, bezogen auf die d-threo-Isomere,
bevorzugt die l-threo-Stereoisomere zu bilden, schließen (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure ein.
Die Kristallisation wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
-
Die
durch die Trennung erhaltenen Säuresalze
werden typischerweise in Wasser aufgelöst und mit einer wässrigen
Hase wie Carbonat, Bicarbonat oder Hydroxid behandelt, um die entsprechende
freie Piperidylamidbase in im Wesentlichen reiner Form auszufällen. Diese
kann dann mit einem Alkohol mit zum Beispiel 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen
in Gegenwart einer Säure
umgesetzt werden, um den entsprechenden Ester zu bilden.
-
Zusätzliche
Vorteile dieser Erfindung werden dem Fachmann nach Studium der folgenden
Beispiele erkennbar, die nicht dazu gedacht sind, beschränkend zu
sein.
-
Beispiel 1
-
Herstellung
von d-threo-Methylphenidathydrochlorid via Diastereomerentrennung
und Trennung des d,l-erythro-Amids (Vergleichsbeispiel) A. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril Materialien:
2-Chlorpyridin
(99 %) | 286
g(2,50 Mol) |
Benzylcyanid
(98 %) | 314
g(2,62 Mol) |
Natriumamid
(90 %) | 217
g( 5,00 Mol) |
Toluol | 0,98
+ 0,17 l |
Wasser | 0,87
l |
Essigester | 0,43
l |
Hexan | 1,56
+ 1,95 l |
Salzlösung | 0,43
l |
-
Verfahren:
-
Ein
51-Mehrhalsglasreaktor wurde mit 2-Chlorpyridin, Benzylcyanid und
Toluol (0,98 l) beladen. Natriumamidpulver wurde über einen
Feststoffzugabetrichter über
einen Zeitraum von 1 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur
unter 30°C
gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die
Reaktion wurde dann auf –10°C abgekühlt und
mit 0,87 l Wasser gequencht. Essigester (0,43 l) wurde zugegeben,
um das ausgefallene Produkt zu lösen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 0,43 l Salzlösung gewaschen.
Das Lösemittel
wurde auf einem Rotationsverdampfer von der organischen Schicht
entfernt und Toluol (0,17 l) gefolgt von Hexan (1,56 l) wurden zu
dem resultierenden Rückstand dazugegeben.
Die resultierende Aufschlämmung
wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Hexan (1,95 l) gewaschen
und getrocknet, um 441 g α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetonitril
als hellbraune Kristalle zu ergeben (90 % Ausbeute bezogen auf 2-Chlorpyridin). B. α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril | 441
g (2,27 Mol) |
konz.
H2SO4 | 0,55
l |
Wasser
l | 1,63 |
50
% NaOH | 1,27
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde mit konz. H2SO4 beladen
und auf –10°C abgekühlt. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril
(aus Beispiel 1.A) wurde portionsweise dazugegeben, wobei die Temperatur
unter 30 °C
gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde dann auf 10°C abgekühlt, zu welchen Zeitpunkt Wasser
zugegeben wurde. Das NaOH wurde dann bis zu einem pH von 12 zugegeben,
wobei die Temperatur unter 30 °C
gehalten wurde. Die resultierenden Kristalle wurde filtriert, und
der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet,
um 482 g (100 %) α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid
zu ergeben.
-
Um
den pH auf 12 einzustellen, kann NaOH durch NH
4OH
ersetzt werden. Ein Vorteil der Verwendung von NH
4OH
ist, dass das gebildete Nebenprodukt (Ammoniumsulfat) besser in
Wasser löslich
ist als das Nebenprodukt (Natriumsulfat), das gebildet wird, wenn
NaOH als Base verwendet wird. Somit ist es weniger wahrscheinlich,
dass die hergestellten Kristalle mit anorganischen Salzen kontaminiert
sind. C.
d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid | 482
g(2,27 Mol) |
Platinoxid
(PtO2) | 8,06
g |
Essigsäur | 1,68
+ 4,13 l |
Celit | 500
+ 250 g |
Essigester | 3,10
+ 0,62+ 2,07 + 2,07 + 4,13 + 0,21 l |
Wasser | 4,13
+ 1,03 + 2,07 l |
50
% NaOH | 0,56
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde mit α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
(aus Beispiel 1.B), Essigsäure
(1,68 l) und PtO
2 beladen. Der Reaktor wurde
dann mit Wasserstoffgas gefüllt
und unter einen Druck von 60 psi gesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde bei Raumtemperatur für
16 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Celit (500
g)-Schicht filtriert, um den Katalysator zu entfernen und die Celit-Schicht
wurde mit Essigsäure (4,13
l) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert.
Zu dem Rückstand
wurde Essigester (3,10 l) zugegeben, und es wurde 2 h gerührt. Die
resultierenden Kristalle (erste Charge) wurden filtriert, mit Essigester
(0,62 l) gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde unter reduziertem
Druck auf konzentriert. Zu dem Rückstand
wurde Essigester (2,07 l) zugegeben, und es wurde für 2 h gerührt. Die
resultierenden Kristalle (zweite Charge) wurden filtriert, mit Essigester
(2,07 l) gewaschen und getrocknet. Die Kristalle aus der ersten
und der zweiten Charge wurden vereinigt und in Wasser (4,13 l) aufgelöst, durch
eine Celit-Schicht (250 g) filtriert, und die Celit-Schicht wurde
mit Wasser (1,03 l) gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde auf 10°C abgekühlt, gefolgt
von der Zugabe von 50 %-iger NaOH, bis der pH der Mischung bei 13
lag und das freie Amin auskristallisierte. Die Kristalle wurden
filtriert, mit Wasser (2,07 l) gewaschen und getrocknet, um 297
g (60 %) d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
zu ergeben. D.
l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid | 297,2
g (1,361 Mol) |
D-(–)-Weinsäure | 204,3
g (1,361 Mol) |
Methanol | 7,13
+ 7,13 l |
Wasser | 2,0
l |
50
% NaOH | 0,1
l |
-
Verfahren:
-
In
Methanol (7,13 l) gelöste
D-(–)-Weinsäure wurde
zu einer gerührten
Lösung
von d,l-erythro-α-Phenyl-d-piperidyl-(2)-acetamid (aus
Beispiel 1.C) zugegeben, das in Methanol (7,13 l) gelöst war.
Die resultierende klare Lösung
wurde 16 h gerührt,
wobei das Weinsäuresalz
des l-erythro-Acetamids auskristallisierte. Die Kristalle wurden
filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Weinsäuresalz
wurde in Wasser aufgelöst
und 50 % NaOH wurden bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die
freie Base ausfiel. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 119 g (40 %) l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
zu ergeben. E.
d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid | 119
g (0,544 Mol) |
Natrium-t-butanolat
(95 %) | 141,5g
(1,198 Mol) |
Toluol | 3,57
l |
Wasser | 0,60
+ 0,30 + 1,20 l |
Konz.
HCl | 0,24
+ 0,12 l |
50
% NaOH | 0,14
l |
-
Verfahren:
-
Eine
Mischung aus l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel
1D.), Natrium-t-butanolat und Toluol wurde auf 70 °C erwärmt und
16 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt
von der langsamen Zugabe von Wasser (0,60 l). Zu dieser resultierenden
Mischung wurde konz. HCl (0,24 l) zugegeben, und es wurde 0,5 h
gerührt.
-
Die
Schichten wurden getrennt, und die obere organische Schicht wurde
mit einer vorbereiteten Lösung
aus konz. HCl (0,12 l) und Wasser (0,30 l) gewaschen. Die vereinigten
wässrigen
Schichten wurden auf 10°C
abgekühlt,
und 50 % NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die
freie Base ausfiel. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (1,20
l) gewaschen und getrocknet, um 101 g (85 %) d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
zu ergeben. F.
d-threo-Methylphenidathydrochlorid Materialien:
d-threo-α-phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid | 101g
(0,46 Mol) |
konz.
H2SO4 | 121
ml |
Methanol | 1,1
l |
Wasser | 0,81
l |
50
% NaOH | 175
ml |
Diethylether | 1,0
+ 1,0 + 1,0 + 1,0 l |
Magnesiumsulfat | 20
g |
HCl-Gas | wie
benötigt. |
-
Verfahren:
-
Eine
Lösung
aus d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
(aus Beispiel 1E.) und konz. H2SO4 in Methanol wurde unter Rückfluss
erwärmt
und 2 Tage gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
unter reduziertem Druck auf konzentriert. Zu dem Rückstand
wurden Wasser (0,81 l) und Ether (1,0 l) zugegeben. NaOH wurde bis
zu einem pH von 12 zugegeben, und die Schichten wurden getrennt.
Die wässrige
Schicht wurde mit Ether (1,0 l) extrahiert. MgSO4 wurde
zu den vereinigten Etherschichten zugegeben, filtriert und mit Ether
(1,0 l) gewaschen. HCl-Gas wurde unter Rühren durch das Filtrat hindurch
geleitet, wobei weiße
Kristalle von d-threo-Methylphenidathydrochlorid ausfielen. Die
Kristalle wurden filtriert, mit Ether (1,0 l) gewaschen und getrocknet,
um 100 g (80 %) d-threo-Methylphenidathydrochlorid
zu ergeben.
-
Die
Gesamtausbeute für
Beispiel 1 lag bei 14,7 %.
-
Beispiel 2
-
Herstellung
von d-threo-Methylphenidathydrochlorid via der Epimerisierung und
Trennung der d,l-threo-Amidenantiomere A. α-Phenyl-α-pyridyl-2-acetonitril Materialien:
2-Chlorpyridin
(99 %) | 172
g (1,50 Mol) |
Benzylcyanid
(98 %) | 188
g (1,576 Mol) |
Natriumamid
(90 %) | 130
g (3,00 Mol) |
Toluol | 0,59
+ 0,10 l |
Wasser | 0,52
l |
Essigester | 0,26
l |
Hexan | 0,94
+ 1,17 l |
Salzlösung | 0,26
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde mit 2-Chlorpyridin, Benzylcyanid und Toluol (0,59
l) beladen. Natriumamidpulver wurde über einen Feststoffzugabetrichter über einen
Zeitraum von 1 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter
300°C gehalten
wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die
Reaktion wurde auf –10°C abgekühlt und
mit 0,52 1 Wasser gequencht. Essigester (0,26 l) wurde zugegeben,
um das ausgefallene Produkt zu lösen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 0,26 1 Salzlösung gewaschen,
und das Lösemittel
wurde auf einem Rotationsverdampfer von der organischen Schicht
entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurde Toluol (0,10
l) gefolgt von Hexan (0,94 l) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde
filtriert, und der Filterkuchen mit Hexan (1,17 l) gewaschen und
getrocknet, um 265 g α-Phenyl-α-pyridyl-2-acetonitril als
hellbraune Kristalle zu ergeben (90 % Ausbeute bezogen auf 2-Chlorpyridin). B. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid Materialien:
α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril | 264
g (1,362 Mol) |
konz.
H2SO4 | 0,33
l (6,226 Mol) |
Wasser | 0,98
l |
50
% NaOH | 0,77
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde mit konz. H
2SO
4 beladen
und auf –10°C abgekühlt. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril
(aus Beispiel 2.A) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur
unter 30°C
gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde dann auf 10°C abgekühlt, das Wasser wurde zugegeben
und das NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die Temperatur
unter 30 °C gehalten
wurde. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert, der Filterkuchen
mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 289 g (100
%) α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid
zu ergeben. C.
d,l-erythro/threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid | 289
g (1,365 Mol) |
Platinoxid
(PtO2) | 4,84
g |
Essigsäure | 1,01
+ 2,48 l |
Celit | 300
+ 150 g |
Wasser | 2,48
+ 0,62 + 1,24 l |
50
% NaOH | 0,33
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde mit α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid
(aus Beispiel 2.B), Essigsäure
(1,01 l) und PtO
2 beladen. Der Reaktor wurde
dann mit Wasserstoffgas befüllt,
und unter einen Druck von 60 psi gesetzt, und die Mischung wurde
bei Raumtemperatur 16 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann
durch eine Celit-Schicht (300 g) filtriert, um den Katalysator zu
entfernen, und die Celit-Schicht wurde mit Essigsäure (2,48 l)
gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert.
Der resultierende Rückstand
wurde in Wasser (2,48 l) aufgelöst,
durch eine Celit-Schicht (150 g) filtriert, und die Celit-Schicht
wurde mit Wasser (0,62 l) gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde
auf 10°C
abgekühlt,
gefolgt von der Zugabe von 50 %-iger NaOH, bis der pH der Mischung
bei 13 lag und das freie Amin auskristallisierte. Die Kristalle
wurden filtriert, mit Wasser (1,24 l) gewaschen und getrocknet,
um 297 g (100 %) einer 4:1-Mischung von d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
und d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. D.
d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
Mischung
von d,l-erythro-Acetamid
und d,l-threo-Acetamid | 297
g (1,36 Mol) |
Natrium-t-butanolat
(95 %) | 354g
(2,996 Mol) |
Toluol | 8,92
l |
Wasser | 1,49
+ 0,74 + 3,00 1 |
konz.
HCl | 0,59
+ 0,30 l |
50
% NaOH | 0,36
l |
-
Verfahren:
-
Eine
Mischung aus d,l-erythro-Acetamid und d,l-threo-Acetamid (aus Beispiel 2.C), Natrium-t-butanolat
und Toluol wurde auf 70°C
erwärmt
und für
16 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt
von der langsamen Zugabe von Wasser (1,49 l). Zu dieser resultierenden
Mischung wurde konz. HCl (0,59 l) zugegeben und es wurde 0,5 h gerührt. Die
Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde
mit einer vorbereiteten Lösung
aus konz. HCl (0,30 l) und Wasser (0,74 l) gewaschen. Die vereinigten
wässrigen
Schichten wurden auf 10°C
abgekühlt,
und 50 % NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die
freie Base ausfiel.
-
Die
Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (3,00 l) gewaschen und getrocknet,
um 253 g (85 %) d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. E.
d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid | 253
g (1,159 Mol) |
Dibenzoyl-D-weinsäure | 415g
(1,159 Mol) |
Isopropanol | 8,11
l |
6 N
HCl (wässrig) | 1,67
l |
Wasser | 1,0
l |
Festes
NaCl | 290
g |
50
% NaOH (wässrig) | 1,0
l |
-
Verfahren:
-
Dibenzoyl-D-weinsäure und
d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus
Beispiel 2.D) wurden durch Erwärmen
der Reaktionsmischung auf –50 °C in Isopropanol
gelöst.
Die resultierende klare Lösung
wurde für
16 h bei Raumtemperatur gerührt,
wobei das Weinsäuresalz
des d-threo-Acetamids auskristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert,
und der Filterkuchen wurde mit Isopropanol gewaschen und in einem
Vakuumofen bei 40°C
getrocknet. Dieses Weinsäuresalz
wurde in Portionen zu einer gerührten
Lösung
aus 6 N wässriger HCl
zugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur
für 4 h
gerührt.
Die Aufschlämmung
wurde filtriert, und der Filterkuchen (der freie Dibenzoyl-D-weinsäure enthielt)
wurde mit Wasser gewaschen. Festes NaCl wurde zu dem Filtrat (das
d-threo-Acetamidhydrochloridsalz
enthielt) zugegeben und die Mischung wurde auf –10°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde
NaOH bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Base des
d-threo-Acetamids
ausfiel. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, um 101 g (40 %) d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. F.
d-threo-Methylphenidathydrochlorid Materialien:
d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid | 101g
(0,46 Mol) |
konz.
H2SO4 | 121
ml |
Methanol | 1,1
l |
Wasser | 0,81
l |
50
% NaOH | 175
ml |
Diethylether | 1,0
+ 1,0 + 1,0 + 1,0 l |
Magnesiumsulfat | 20
g |
HCl-Gas | wiebenötigt. |
-
Verfahren:
-
Eine
Lösung
von d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
(aus Beispiel 2.E) und konz. H2SO4 in Methanol wurde unter Rückfluss
erwärmt
und 2 Tage gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
unter reduziertem Druck auf konzentriert. Zu dem Rückstand
wurden Wasser (0,81 l) und Ether (1,0 l) zugegeben. NaOH wurde bis
zu einem pH von 12 zugegeben und die Schichten wurden getrennt.
Die wässrige
Schicht wurde mit Ether (1,0 l) extrahiert. MgSO4 wurde
zu den vereinigten Etherschichten zugegeben, filtriert und mit Ether
(1,0 l) gewaschen. HCl-Gas wurde unter Rühren durch das Filtrat hindurch
geleitet, wobei weiße
Kristalle von d-threo-Methylphenidathydrochlorid ausfielen. Die
Kristalle wurden filtriert, mit Ether (1,0 l) gewaschen und getrocknet,
um 100 g (80 %) d-threo-Methylphenidathydrochlorid
zu ergeben.
-
Im
Gegensatz zu Beispiel 1 lag die Gesamtausbeute von Beispiel 2 bei
24,5 %, eine Verbesserung von mehr als 66 %.
-
Beispiel 3
-
Herstellung
von l-threo-Methylphenidathydrochlorid via der Epimerisierung und
Trennung der d,l-threo-Amidenantiomere A. α-Phenyl-α-piperidyl-2-acetonitril Materialien:
2-Chlorpyridin
(99 %) | 172
g (1,50 Mol) |
Benzylcyanid
(98 %) | 188
g (1,576 Mol) |
Natriumamid
(90 %) | 130
g (3,00 Mol) |
Toluol | 0,59
+ 0,10 l |
Wasser | 0,52
l |
Essigester | 0,26
l |
Hexan | 0,94
+ 1,17 l |
Salzlösung | 0,26
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde mit 2-Chlorpyridin, Benzylcyanid und Toluol (0,59
l) beladen. Natriumamidpulver wurde über einen Feststoffzugabetrichter über einen
Zeitraum von 1 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter
300°C gehalten
wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die
Reaktion wurde auf –10°C abgekühlt und
mit 0,52 1 Wasser gequencht. Essigester (0,26 l) wurde zugegeben,
um das ausgefal lene Produkt zu lösen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 0,26 1 Salzlösung gewaschen,
und das Lösemittel
wurde auf einem Rotationsverdampfer von der organischen Schicht
entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurde Toluol (0,10
l) gefolgt von Hexan (0,94 l) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde
filtriert und der Filterkuchen mit Hexan (1,17 l) gewaschen und
getrocknet, um 265 g α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril als hellbraune
Kristalle zu ergeben (90 % Ausbeute bezogen auf 2-Chlorpyridin). B. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid Materialien:
α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril | 264
g (1,362 Mol) |
konz.
H2SO4 | 0,33
l (6,226 Mol) |
Wasser | 0,98
l |
50
% NaOH | 0,77
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde
d mit konz. H
2SO
4 beladen und
auf –10°C abgekühlt. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-αcetonitril
(aus Beispiel 3.A) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur
unter 30°C
gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde dann auf 10°C abgekühlt, das Wasser wurde zugegeben
und das NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die Temperatur
unter 30°C
gehalten wurde. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert, der
Filterkuchen mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrock net, um
289 g (100 %) α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid
zu ergeben. C.
d,l-erythro/threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid | 289
g (1,365 Mol) |
Platinoxid
(PtO2) | 4,84
g |
Essigsäure | 1,01
+ 2,48 l |
Celit | 300
+ 150 g |
Wasser | 2,48
+ 0,62 + 1,24 l |
50
% NaOH | 0,33
l |
-
Verfahren:
-
Der
Reaktor wurde mit α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid
(aus Beispiel 3.B), Essigsäure
(1,01 l) und PtO
2 beladen. Der Reaktor wurde
dann mit Wasserstoffgas befüllt,
und unter einen Druck von 60 psi gesetzt und die Mischung wurde
bei Raumtemperatur 16 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann
durch eine Celit-Schicht (300 g) filtriert, um den Katalysator zu
entfernen, und die Celit-Schicht wurde mit Essigsäure (2,48 l)
gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert.
Der resultierende Rückstand
wurde in Wasser (2,48 l) aufgelöst,
durch eine Celit-Schicht (150 g) filtriert, und die Celit-Schicht
wurde mit Wasser (0,62 l) gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde
auf 10 °C
abgekühlt,
gefolgt von der Zugabe von 50 % NaOH, bis der pH der Mischung bei
13 lag und das freie Amin auskristallisierte. Die Kristalle wurden
filtriert, mit Wasser (1,24 l) gewaschen und getrocknet, um 297
g (100 %) einer 4:1-Mischung von d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid und
d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. D.
d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
Mischung
von d,l-erythro-Acetamid
und d,l-threo-Acetamid | 297
g (1,36 Mol) |
Natrium-t-butanolat
(95 %) | 354
g (2,996 Mol) |
Toluol | 8,92
l |
Wasser | 1,49
+ 0,74 + 3,00 l |
konz.
HCl | 0,59
+ 0,30 l |
50
% NaOH | 0,36
l |
-
Verfahren:
-
Eine
Mischung aus d,l-erythro-Acetamid und d,l-threo-Acetamid (aus Beispiel 3.C), Natrium-t-butanolat
und Toluol wurde auf 70°C
erwärmt
und für
16 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt
von der langsamen Zugabe von Wasser (1,49 l). Zu dieser resultierenden
Mischung wurde konz. HCl (0,59 l) zugegeben und es wurde 0,5 h gerührt. Die
Schichten wurden getrennt, und die obere organische Schicht wurde
dann mit einer vorbereiteten Lösung
aus konz. HCl (0,30 l) und Wasser (0,74 l) gewaschen. Die vereinigten
wässrigen
Schichten wurden auf 10°C
abgekühlt,
und 50 % NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die
freie Hase ausfiel. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (3,0
l) gewaschen und getrocknet, um 253 g (85 %) d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
zu ergeben. E.
l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:
d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid | 253
g (1,159 Mol) |
Dibenzoyl-D-weinsäure | 415
g (1,159 Mol) |
Isopropanol | 8,11
l |
6 N
HCl (wässrig) | 1,67
l |
Wasser | 1,0
l |
Festes
NaCl | 290
g |
50
% NaOH (wässrig) | 1,0
l |
-
Verfahren:
-
Dibenzoyl-L-weinsäure und
d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus
Beispiel 3.D) werden durch Erwärmen
der Reaktionsmischung auf –50°C in Isopropanol
gelöst.
Die resultierende klare Lösung
wird bei Raumtemperatur für
16 h gerührt,
wobei das Weinsäuresalz
des l-threo-Acetamids auskristallisiert. Die Kristalle werden filtriert,
und der Filterkuchen mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen
bei 40 °C getrocknet.
-
Dieses
Weinsäuresalz
wird in Portionen zu einer gerührten
Lösung
von 6 N wässriger
HCl zugegeben und die resultierende Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur
für 4 h
gerührt.
Die Aufschlämmung
wird filtriert, und der Filterkuchen (der freie Dibenzoyl-L-weinsäure enthält) wird
mit Wasser gewaschen. Festes NaCl wird zu dem Filtrat (das l-threo-Acetamidhydrochloridsalz
enthält)
zugegeben, und die Mischung wird auf –10°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wird
NaOH bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Base von
l-threo-Acetamid ausfällt.
-
Die
ausgefallenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewa schen und
getrocknet, um l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. F.
l-threo-Methylphenidathydrochlorid Materialien:
d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid | 101
g (0,46 Mol) |
konz.
H2SO4 | 121
ml |
Methanol | 1,1
l |
Wasser | 0,81
l |
50
% NaOH | 175
ml |
Diethylether | 1,0
+ 1,0 + 1,0 + 1,0 1 |
Magnesiumsulfat | 20
g |
HCl-Gas | wie
benötigt. |
-
Verfahren:
-
Eine
Lösung
von l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid
(aus Beispiel 3.E) und konz. H2SO4 in Methanol wird unter Rückfluss
erwärmt
und 2 Tage gerührt.
Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und
unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Zu dem Rückstand
werden Wasser (0,81 l) und Ether (1,0 l) zugegeben. NaOH wird bis
zu einem pH von 12 zugegeben, und die Schichten werden getrennt.
Die wässrige
Schicht wird mit Ether (1,0 l) extrahiert. MgSO4 wird
zu den vereinigten Etherschichten zugegeben, filtriert und mit Ether
(1,0 l) gewaschen. HCl-Gas wird unter Rühren durch das Filtrat durchgeleitet,
wobei weiße
Kristalle von l-threo-Methylphenidathydrochlorid ausfallen. Die
Kristalle werden filtriert, mit Ether (1,0 l) gewaschen und getrocknet,
um l-threo-Methylphenidathydrochlorid zu ergeben.