DE69531356T2

DE69531356T2 - Kristallisierung von levobupivacaine und deren analogen

Info

Publication number: DE69531356T2
Application number: DE69531356T
Authority: DE
Inventors: Marianne Milton Road LANGSTON; Mark Benjamin Milton Road SKEAD
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1995-10-23
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2015-10-24
Also published as: ATE245629T1; AU3704895A; ES2202375T3; JP3911545B2; NO971903D0; DK0788480T3; MX9703024A; PL183210B1; WO1996012699A1; JPH10507464A; CA2200355A1; FI971711A0; HU227420B1; CA2200355C; EP0788480B1; PT788480E; FI117438B; HUT77631A; AU698637B2; DE69531356D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch angereichertem Bupivacain, wie Levobupivacain, d. h. als im wesentlichen einzelne Enantiomere.
Hintergrund der Erfindung
Levobupivacain und Analoga davon, wie Ropivacain, sind als Lokalanästhetika nützlich. Diese (S)-Enantiomere sind von wachsendem Interesse als Analgetika mit einem höheren therapeutischen Index als die entsprechenden Racemate. Bekannte Synthesen haben verschiedene Nachteile.
Tullar et al., J. Med. Chem. 14(9): 891–2 (1971) und US-A-4180712 beschreiben die Verwendung von natürlicher (R,R)-Weinsäure als Racematspaltungsmittel für die Trennung von Levobupivacain und dessen Antipoden. 2 Moläquivalente der Base werden pro Moläquivalent des sauren Racematspaltungsmittels verwendet. Für die Herstellung von Levobupivacain in industriellem Maßstab ist dies unpraktisch, da das (R)-Bupivacain-(R,R)-tartratsalz zuerst kristallisiert, was eine zusätzliche Verarbeitung erforderlich macht und daher die Effizienz des Gesamtvorgangs verringert.
Ferner gibt das Verfahren zur Trennung von Levobupivacain von dessen Antipoden, das im Stand der Technik beschrieben ist, keine reproduzierbaren Ausbeuten des Tartratsalzes, und der Diastereomerenüberschuss ist variabel.
Dieser Stand der Technik beschreibt kein konsistentes reproduzierbares Verfahren. Unter Verwendung der bekannten Bedingungen schlagen Versuche manchmal fehl.
Federsel et al., Acta. Chem. Scand. B41: 757–761 (1987) offenbaren die Verwendung von 0,52 Äquivalenten des Racematspaltungsmittels Dibenzoyltartrat auf der Route zum (S)-Enantiomer von Formel I, wenn R=N. Nur Kristallisationswasser ist vorhanden. Das Racematspaltungsmittel ist kostspielig.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beruht auf folgenden überraschenden Befunden:

1. Die Zugabe einer geringen Konzentration an Wasser, z. B. im Bereich von 0,1 bis 20%, zu einem alkoholischen Racematspaltungsmedium ergibt eine sehr viel reproduzierbarere Racematspaltung, ermöglicht die Durchführung des Verfahrens bei höheren Konzentrationen (typischerweise 20% Gew./Vol.) und liefert Levobupivacain-(S,S)-tartrat oder dessen Antipoden mit höherer optischer Reinheit (typischerweise > 98% Diastereomerenüberschuss).
2. Die Verwendung von weniger als 0,5 Moläquivalenten des Racematspaltungsmittels, vorzugsweise 0,25 Moläquivalenten, liefert Levobupivacain-(S,S)-tartrat oder dessen Antipoden mit höherer optischer Reinheit (typischerweise > 98% Diastereomerenüberschuss) und nutzt das Racematspaltungsmittel wirksamer aus. Außerdem:
3. Die Verwendung von (S,S)-Weinsäure, um zunächst das Levobupivacain-(S,S)-tartratsalz auszukristallisieren, ist ein wirksameres Verfahren zur Herstellung von Levobupivacain.
4. Das Levobupivacain-(S,S)-tartrat oder dessen Antipode kann direkt in das Hydrochloridsalz umgewandelt werden. Dies steht im Gegensatz zum Stand der Technik, der das weniger wirksame Verfahren zur Bildung des gewünschten Hydrochlorids von der freien Base beinhaltet.

Diese Befunde können in Verbindung mit Pipecolinsäure-2,6-dimethylanilid oder einem N-Alkylderivat ausgenutzt werden. Diese beinhalten optisch angereichertes Bupivacain, insbesondere Levobupivacain, und Ropivacain.
Beschreibung der Erfindung
Das neue Verfahren wird vorzugsweise in Entsprechung mit all den vorstehend angegebenen Parametern durchgeführt. In anderer Hinsicht kann die herkömmliche Kristallisationstechnik verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines C_1-6-Alkanols, wie Isopropanol, als primäres Reaktionslösungsmittel durchgeführt, es kann aber jedes geeignete wassermischbare organische Lösungsmittel verwendet werden.
Diese Erfindung wird zweckmäßigerweise in Verbindung mit einem Racemisierungsverfahren betrieben. Levobupivacain und dessen Antipode und Analoga davon, in freier Basenform oder als Salze, können als Teil eines wirkungsvollen Wiederverwertungsverfahrens racemisiert werden, wie in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB95/02247 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
BEISPIEL 1
Bupivacainhydrochloridmonohydrat (1 kg, 2,916 Mol) wurden in einen Abscheider mit Wasser (5 l) und TBME (5 l) gegeben. Natriumhydroxid-Lösung (10 N, 300 ml, 3 Mol) wurden dann zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 5 min gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Der Rührer wurde angehalten und man ließ die Schichten sich über 0,5 h trennen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde in einen Behälter gegeben, der für Destillation unter Normaldruck ausgelegt war. TBME (2,5 l) wurde abdestilliert. Isopropanol wurde zugegeben und die Destilliation wurde fortgesetzt, bis das ganze TBME entfernt worden war. Das Gesamtvolumen von verbleibendem Isopropanol sollte 4.200 ml sein (1 Teil Bupivacain-Base: 5 Teile Isopropanol). Wasser (105 ml) und dann (S,S)-(-)-Weinsäure (109 g, 0,73 Mol, 0,25 Äq.) wurden bei 80°C zugegeben und die Mischung wurde bei 80°C gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren.
Man ließ die Lösung unter langsamem Rühren auf 20°C abkühlen. Wenn die Kristallisation nicht startete, wenn die Temperatur 65°C erreicht hatte, wurde die Lösung geimpft. Die Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit Isopropanol (2 × 500 ml) gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, was Levobupivacain-(S,S)-tartrat ergab (430 g, 80% Ausbeute des gewünschten Diastereomers bei 98% ee).
BEISPIEL 2
Levobupivacain-(S,S)-tartrat (50 g, 0,069 Mol) wurde in Isopropanol (150 ml) suspendiert und auf 50°C erwärmt. Chlorwasserstoff-Gas (5 g, 0,14 Mol) wurde eingeleitet. Die Temperatur stieg auf 65°C und die Feststoffe lösten sich. Die Mischung wurde auf 80°C erwärmt, um die vollständige Auflösung sicherzustellen. Die Mischung wurde dann auf 5°C gekühlt und ein Feststoff kristallisierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Isopropanol (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was Levobupivacainhydrochlorid ergab (21,9 g, 40%).
BEISPIELE 3–14 und VERGLEICHSBEISPIEL A
Zur Untersuchung der Bedeutsamkeit der Anwesenheit von Wasser und der relativen Mengen der Verbindungen der Formel (I) und des Racematspaltungsmittels wurden verschiedene Vergleichstests durchgeführt. In jedem der Tests wurden zu racemischem Bupivacain als freier Base (20 g) IPA (Isopropanol, 5 Vol.) und die gegebene Menge an Wasser zugegeben. Die Suspension wurde unter Rühren erwärmt. Bei etwa 75°C wurde die angegebene Menge an Weinsäure zugegeben. Die Suspension wurde zum Refluxieren gebracht. Sobald alle Feststoffe gelöst waren, ließ man die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Die Suspension wurde filtriert und dem erhaltenen Kuchen wurden Proben entnommen, die Proben wurden mit wässriger NaOH behandelt und der ee der freigesetzten freien Base durch chirale HPLC gemessen. Der Kuchen wurde mit IPA (20 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde auf konstantes Gewicht in einem Vakuumofen bei 40–50°C getrocknet.
Die Ergebnisse sind nachstehend in betreffenden Gruppen von 5 und 4 Tests (die jeweils die Wirkung des Variierens der Menge an Wasser zeigen) und 4 und 3 Tests (die jeweils die Wirkung des Variierens der Menge an Racematspaltungsmittel zeigen) tabelliert.
TABELLE

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch angereichertem Bupivacain, welches die Umsetzung von Bupivacain mit einem Weinsäure-Racematspaltungsmittel in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittelmedium umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Medium 1 bis 20% Wasser umfasst.

Verfahren nach Anspruch 1, welches die Verwendung von weniger als 0,5 Äquivalenten pro Moläquivalent Bupivacain des Racematspaltungsmittels umfasst.

Verfahren nach Anspruch 2, welches die Verwendung von zwischen 0,2 und 0,5 Moläquivalenten des Racematspaltungsmittels pro Moläquivalent Bupivacain umfasst.

Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Racematspaltungsmittel (S,S)-Weinsäure ist.

Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Lösungsmittel ein C_1-6-Alkanol umfasst.

Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Medium 1 bis 5% Wasser umfasst.

Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, welches zusätzlich die Umwandlung von optisch angereichertem Bupivacain in das Hydrochloridsalz umfasst.

Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch zur Herstellung von Levobupivacain.