HU227420B1 - Produce for resolving of levobupivacaine and its derivates - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás fájdaiomcsiliapítő szerek, közelebbről a levobupivakain és származékai rezolválására.

A levobupivakain és analógjai, például a porivakain jól használható helyi érzéstelenitők. Fájdalomcsillapítókként az (5)-enantiomerek jelentősebbek, mivel nagyobb terápiás indexszel rendelkeznek, mint a megfelelő racemátok. Az ismert szintéziseknek többféle hátrányuk van.

Tollár és munkatársai a levobupivakain és antipódja elkülönítésére olyan eljárást ismertetnek, amelynek során rezeivélószerként természetes (R, A) -barkósával, alkalmaznak [Tollár et al., J. Msd. Chzm. , 14 (9), 891-892 (1971); 4 18ö 712. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. A rezerválószer egy móiekvivalens mennyiségére vonatkoztatva a bázist 2 mólekvivalens mennyiségben használják. Ez a mólarány az ipari méretű, előállítás szempontjából nem praktikus, mivel először az {A)-bupivakain (A,R)-tartarát-sója kristályosodik, ami további eljárást tesz szükségessé, és igy csökkenti az egész művelet hatékonyságát.

Ezenkívül a levobupivakainnak. sz a.ntipódjátó.1 történő elválasztására a technika állásában ismertetett eljárás nem ad reprodukálható kitermeléseket a tartarátsőra vonatkozóan, és a díasztereomeres felesleg értéke is változó.

A technika állásában nem találunk következetesen reprodukálható eljárást. Az Ismert körülmények alkalmazásával megismételt kísérletek gyakran sikertelenek,

Federsel és munkatársai eljárást ismertetnek egy ÜT) áitaΦΦ A ♦ Φ .ános képletű vegyület

(1;

....... amelynek képletében

R jelentése hidrogénatom — (Sj-enantiomerré történő előállítására/ amelynek során a élbenzoil-tartarát rezolválószert 0,52 ekvivalens mennyiségben alkalmazzák [Federsei et al., Acta Ckem, Sc&Nr., Bál, 757-761 (1987)j, A folyamatban csak a kristályosításhoz szükséges víz vesz részt, A rezolvélöszer drága.

A jelen találmány szerinti megoldás a következő meglepő felismeréseken alapul:

Claims (8)

1. Egy alkoholos rezolválóközeghez kis koncentrációban, például 0,1-20 % közötti koncentrációban vizet adva lényegesen jobban reprodukálható rezolválást érünk el, ugyanakkor lehetővé válik, hogy az eljárást nagyobb koncentrációkban (jellegzetesen 20 vegyes%-os koncentrációban) hajtsuk végre, és a levobupivakain (5, S)-tartanátok vagy ennek antipódját nagyobb optikai tisztasággal (jellegzetesen 98 %-nái nagyobb diasztereomeres felesleggel) izoláljuk.

2. Amennyiben a rezolválószert 0,5 taólekvivalensnél kisebb, előnyösen 0,25 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, a levőbupivakain (S,n)-tartarátot vagy ennek antipódját nagyobb optiδ 3.655/δΕ

SS7922372 ,

20X9. február kai tisztasággal {jellegzetesen 98 %-ná.l nagyobb diasztereomerés felesleggel) izoláljak, ugyanakkor a re20lválószer alkalmazása is hatékonyabbá válik.

Ezenkívül:

3. A levobupivakain előállítása szempontjából hatékonyabb az eljárás, ha (S,S)-borkösavat használunk annak érdekében, hogy először a levobupivakain (S,S)-tartarát-sója kristályosodjon ki,

4, A levobupivakain-(S,S)-tartarát vagy antípódja közvetlenül átalakítható a hidrokloridsóvá. Ez ellentétes a technika állásával, átível a korábbi, ismert megoldásokban a kívánt hid.rok.lo~ rídot a szabad bázisból kiinduló, kevésbé hatékony eljárással állítják elő.

Ezek a megfigyelések kiterjeszthetők a pipekoiinsav-(2,6dimetil-anilid)-re és ennek fj-alkíl-származékaira > A találmány szerinti eljárás az optikailag feldúsított bupivakain rezolválási eljárására irányul.

Az új, találmány szerinti eljárást előnyösen valamennyi, a fentiekben megadott paraméternek megfelelően hajtjuk végre. Másrészről hagyományos kristályosítási módszereket is felhasználhatunk. A reakciót primer reakció-oldószerként előnyősön egy

1-6 szénatomos alkil-alkohol alkalmazásával hajtjuk végre, de bármilyen megfelelő, vízzel elegyedő szerves oldószert felhasználhatunk.

A találmány szerinti megoldást előnyösen egy racemizációs eljárással együtt végezzük. A levobupi.vaka.int. és antipódját,

X *· Φ Φ νΦφ Φ*ΛΦ ΦΦ * ^Α* valamint ezek analógjait szabad bázis formájában vagy sóik formájában a PCT/G39S/02247* számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően racemizálhatjuk.

Az alábbi példák a találmány szerinti megoldás illusztrálására szolgálnak.

1 kg (2,196 mól) bupivakain—hidroklorid—monohidrátot, 5 liter vizet és S liter TBMS-t betöltöttünk egy szeparátorba.

Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 300 ml (3 mól) 1.0 M nátríum-hídroxid-oldatot, majd a reakciőkeveréket (körülbelül 5 percen keresztül) addig kevertettük, amíg az összes szilárd anyag feloldódott, A keveröt leállítottuk, maja a fázisokat 30 perc át hagytuk szétválni. A vizes réteget elkülönítettük, és a szerves fázist 2 liter vízzel mostuk. A szerves fázist egy atmoszferikus desztiliáciohoz felszerelt edénybe öntöttük. Ledesztilláltunk 2,5 liter TBMS-t. A maradékhoz Í2opropil-alko-

holt adtunk, γ*-, η ~ '·γ XUCJ. j a desztill- ’ ** o addig folytattuk, amíg a összes TBME-t eltá vc-lí tottuk. a te ><· szamaradé izopropi 1-al.koho öss2térfogata 4200 ml volt (1 rész bupivakain bázis : 5 rés

izopropil~alkohol). A keverékhez 80 *c hőmérsékleten hozzáadtunk 105 ml vizet, majd 109 g (0,73 mól; 0,25 ekvivalens) (S,o)-(-)-borkösavat, majd a reakciőkeveréket 00 *C hőmérsékleten addig kevertettük, amíg as összes szilárd anyag feloldódott.

Ar oldatot lassú keverés közben hagytuk 20 ⁰C-ra hűlni.

Amennyiben a kristályosodás nem indult meg, amikor a keverék hőmérséklete a 65 *c-os értéket elérte, az oldatot beoltottak, A kristályokat kiszúrtak., kétszer S8Ö ml izopropil-aikohoiiai mostak, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 430 g mennyiségben (a kivént diasstereomer 80 %-os kikenne lésével és 98 %-os enantiomer feleslegével) nyertük a levobupivak&in~ (5,S)-tartarátok,

50 g (0,089 mól) levobnpivakain-(5, 5)-tartarátot 150 el izopropil-alkohoiban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziöt 50 *C hőmérsékletre melegítettük. Ezt követően a szuszpenziéba 5 g (0,14 mól) hidrogén-klorid-gázt vezettünk, A hőmérséklet 65 líra emelkedett, miközben a szilárd anyag oldódni kezdett. A teljes oldódás érdekében a .keveréket 80 *C hőmérsékletre melegítettük. Ezt követően a keveréket 5 ®C-ra hűtöttük, A kikristályosodott szilárd anyagot kiszűrtük és kétszer 50 ml izopropil-alkohollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk, Ennek eredményeként 21,9 g mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) nyertük a levobupivakain-hidroklorídot.

3-14,példa és A, összehasonlító példa

Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk, mennyire kritikus a víz jelenléte, továbbá az (1) általános képletű vegyületek és rezolválöszer relatív mennyisége, különféle összehasonlító teszteket végeztünk, A vizsgálatok mindegy!kében 20 g bupivakain szabad bázishoz 5 térfogatrész isopropii-alkoholt (IPA) és meghatározott mennyiségű vizet adtunk, A szuszpenziöt keverés közben melegítettük. Amikor a keverék hőmérséklete elérte a 75 ^eC-os értéket, a keverékhez hozzáadtuk a borkosav meghatározott mennyiségét. A szuszpenziót ezt követően visszafolyatás mellett, forraltuk. Amikor a szilérő anyag mér feloldódott, as oldatot hagytuk lassan szobahőmérsékletre hűlni. A szuszpenziót szűrtük, majd az így nyert kiszűrt anyagból mintát vettünk. A mintát vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, majd királis HPLC alkalmazásával meghatároztuk a képződött szabad bázis e.e. (enantiomer feleslegének) értékét. A kiszűrt anyagot 20 ml izojjropil-aikoholial mostuk. A szilárd anyagot 40-50 °c hőmérsékletű váknumkemencében tömegállandóságíg szárítottuk,

Ar eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Az első sorozat 5 és a második sorozat 4 vizsgálata az alkalmazott víz különböző mennyiségeinek hatásait mutatja be, míg a harmadik sorozat 4 és a negyedik sorozat 3 tesztje az alkalmazott rezolválószer különböző mennyiségeinek hatását illusztrálja.

φ φ· φ· φ φ Φ « ΦΧ φ φ φ φ ΦΦ ΦΦΧΦ ΦΦ

Tábládat t

63.655/DE P9702372 2003. június

7 A

Λ- <··?* .Οχ. Eljárás optikailag feldúsított bupívakain előállítására, amelynek során a bupivakaint egy vízzel elegyedő szerves oldószeres közegben egy borkősav rezolvá'lószerrel reagáltakjuk, agarai jellea«xv«, hogy a közeg 0,1-20 % vizet tartalmaz.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, «»»«! jsilemez ve, hogy a bupivakain egy möiekvivaiensére vonatkoztatva

0,5 ekvivalensnél kevesebb rezolválőszert alkalmazunk.

3. & 2. igénypont szerinti eljárás, azzal r®, hogy a bupívakain egy mőíekvivalensére vonatkoztatva 0,2-0,5 ekvivalens rezolválőszert alkalmazunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a a zal jell«ae«v·, hogy a rezolválószer (S, S) -borkősav.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jelleaeatve, hogy az oldószer egy l-δ szénatomom alkil~alköbölből áll.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ássál jelleae«re, hogy a közeg 1-5 % vizet tartalmas.

7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a«zal je2I#a««re, hogy az eljárás során ez optikailag feldúsított bupi.vakai.nt hidroklorid sóvá alakítjuk.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a«~ z a 1 jelleeazra, bog y 1 ev ob up i v a k a i n t állít un k e .1 ő.

Α'..ρ....ί· .22 .4.<.z..v...b<z· .

A meghatalmazott:

clk-s OigMÍ KMöMíF <'·'/ ...

^{x s} ' ^x Z Mi

X·