JPH09176118A - 光学活性アザスピロ化合物の製造法 - Google Patents
光学活性アザスピロ化合物の製造法Info
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- JPH09176118A JPH09176118A JP7350057A JP35005795A JPH09176118A JP H09176118 A JPH09176118 A JP H09176118A JP 7350057 A JP7350057 A JP 7350057A JP 35005795 A JP35005795 A JP 35005795A JP H09176118 A JPH09176118 A JP H09176118A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌性化合物の製造中間体として有用な光学
活性アザスピロ化合物の効率的製法を提供する。 【解決手段】 ７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン誘導体に光学活性なパント酸またはその無機塩
もしくは光学活性なパントラクトンを反応せしめて、式
（II） 【化１】 もしくは、式（III） 【化２】 で表される化合物を得る方法。そしてこれらの化合物を
塩基によって処理して式（Ｉ）の化合物の光学活性体を
得る。 式（Ｉ） 【化３】 （上記各式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはア
ミノ基の保護基。)
活性アザスピロ化合物の効率的製法を提供する。 【解決手段】 ７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン誘導体に光学活性なパント酸またはその無機塩
もしくは光学活性なパントラクトンを反応せしめて、式
（II） 【化１】 もしくは、式（III） 【化２】 で表される化合物を得る方法。そしてこれらの化合物を
塩基によって処理して式（Ｉ）の化合物の光学活性体を
得る。 式（Ｉ） 【化３】 （上記各式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはア
ミノ基の保護基。)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌性化合物の製造中
間体およびその製法に関する。さらに詳しくは、本発明
は、抗菌性化合物の中間体として有用な光学活性アザス
ピロ化合物の製造法並びにその製造のための中間体に関
する。
間体およびその製法に関する。さらに詳しくは、本発明
は、抗菌性化合物の中間体として有用な光学活性アザス
ピロ化合物の製造法並びにその製造のための中間体に関
する。
【０００２】
【従来技術】光学活性７−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン誘導体、とりわけ（Ｓ）−７−アミ
ノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体は優れた
抗菌性化合物の中間体として有用である（特開平２−２
３１４７５号公報参照）。
〔２,４〕ヘプタン誘導体、とりわけ（Ｓ）−７−アミ
ノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体は優れた
抗菌性化合物の中間体として有用である（特開平２−２
３１４７５号公報参照）。
【０００３】抗菌性化合物の中間体として有用な光学活
性７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導
体の製法としては、７−アミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン誘導体のラセミ体を光学活性な酒石酸（特
開平４−１４９１７４号公報参照）または光学活性なマ
ンデル酸（特開平７−２２４０３３号公報参照）を分割
剤として光学分割法により得る方法がそれぞれ提案され
ている。しかし、酒石酸を用いる方法は、抗菌性化合物
の中間体として有用な上記（Ｓ）−７−化合物を得るた
めに非天然型のＤ−酒石酸を使用する方法であり、この
非天然型のＤ−酒石酸は、天然型のＬ−酒石酸に比べ入
手が極めて困難で工業的な供給面で不利である。従っ
て、分割剤の再利用や経済性の点でより有利な方法が求
められていた。
性７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導
体の製法としては、７−アミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン誘導体のラセミ体を光学活性な酒石酸（特
開平４−１４９１７４号公報参照）または光学活性なマ
ンデル酸（特開平７−２２４０３３号公報参照）を分割
剤として光学分割法により得る方法がそれぞれ提案され
ている。しかし、酒石酸を用いる方法は、抗菌性化合物
の中間体として有用な上記（Ｓ）−７−化合物を得るた
めに非天然型のＤ−酒石酸を使用する方法であり、この
非天然型のＤ−酒石酸は、天然型のＬ−酒石酸に比べ入
手が極めて困難で工業的な供給面で不利である。従っ
て、分割剤の再利用や経済性の点でより有利な方法が求
められていた。
【０００４】
【発明の開示】本発明者らは、上記問題点を解決すべく
鋭意検討の結果、安価で回収再利用が容易な光学活性パ
ント酸もしくはその無機塩または光学活性なパントラク
トンを光学分割剤として用いることにより、抗菌性化合
物の製造中間体として有用な光学活性７−アミノ−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を極めて効率よく
得る方法を見い出した。本発明はかかる知見に基づくも
のである。
鋭意検討の結果、安価で回収再利用が容易な光学活性パ
ント酸もしくはその無機塩または光学活性なパントラク
トンを光学分割剤として用いることにより、抗菌性化合
物の製造中間体として有用な光学活性７−アミノ−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を極めて効率よく
得る方法を見い出した。本発明はかかる知見に基づくも
のである。
【０００５】すなわち本発明は、式（Ｉ）
【化１３】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
の保護基である。）で表される７−アミノ−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体のラセミ体と、式（VI）
の保護基である。）で表される７−アミノ−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体のラセミ体と、式（VI）
【化１４】 で表されるＤ−パント酸もしくはその無機塩、または式
（VII）
（VII）
【化１５】 で表されるＬ−パント酸もしくはその無機塩とを反応さ
せることにより、式（II）
せることにより、式（II）
【化１６】 （式中、Ｒは前記と同義である。）または式（III）
【化１７】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される、それぞ
れ光学活性７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン誘導体の塩の製造法を提供するものである。
れ光学活性７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン誘導体の塩の製造法を提供するものである。
【０００６】また本発明は、式（II）
【化１８】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される新規な化
合物を提供するものである。
合物を提供するものである。
【０００７】さらに本発明は、上記式（Ｉ）で表される
ラセミ化合物にＤ−パントラクトンまたはＬ−パントラ
クトンを加えて処理することを特徴とするそれぞれ上記
式（II）もしくは式（III）で表される化合物の製造法
を提供するものである。
ラセミ化合物にＤ−パントラクトンまたはＬ−パントラ
クトンを加えて処理することを特徴とするそれぞれ上記
式（II）もしくは式（III）で表される化合物の製造法
を提供するものである。
【０００８】さらにまた本発明は、式（III）
【化１９】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される新規な化
合物を提供するものである。
合物を提供するものである。
【０００９】そして本発明は、式（II）
【化２０】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物ま
たは、式（III）
たは、式（III）
【化２１】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物
を、塩基によって処理することを特徴とする式（IV）
を、塩基によって処理することを特徴とする式（IV）
【化２２】 （式中、Ｒは前記と同義である。）または式（Ｖ）
【化２３】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物の
製造法をそれぞれ提供するものである。
製造法をそれぞれ提供するものである。
【００１０】以下、本発明を詳細に説明する。本発明
は、式（Ｉ）で表されるラセミ体の７−アミノ−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体の光学分割を、光学
活性なパント酸またはその無機塩を用いるか、あるい
は、光学活性なパントラクトンを用い、式（II）または
式（III）で表される光学活性なパント酸と７−アミノ
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体との塩形成
を行い、その後、式（II）または式（III）で表される
化合物を塩基で処理することにより、式（IV）または式
（Ｖ）で表される光学活性体７−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を得ることを特徴とするも
のである。
は、式（Ｉ）で表されるラセミ体の７−アミノ−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体の光学分割を、光学
活性なパント酸またはその無機塩を用いるか、あるい
は、光学活性なパントラクトンを用い、式（II）または
式（III）で表される光学活性なパント酸と７−アミノ
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体との塩形成
を行い、その後、式（II）または式（III）で表される
化合物を塩基で処理することにより、式（IV）または式
（Ｖ）で表される光学活性体７−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を得ることを特徴とするも
のである。
【００１１】本発明の方法における上記式（II）および
式（III）で表される光学活性なパント酸と７−アミノ
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体との塩は、
本出願前新規な化合物である。
式（III）で表される光学活性なパント酸と７−アミノ
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体との塩は、
本出願前新規な化合物である。
【００１２】上記式（Ｉ）、式（II）、式（III）、式
（IV）または式（Ｖ）で表される化合物における置換基
Ｒは、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を表す。アミノ基の保護基としては、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、等を挙げることができる。また、上記の保護基
のうちフェニル基を有するものについてはそのフェニル
基部分には、メチル、エチル等の低級アルキル、メトキ
シ、エトキシ等の低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲンが
置換していてもよい。これらのうち特に好ましくはフェ
ニル基部分にこれらの置換基を有してもよいベンジル基
である。
（IV）または式（Ｖ）で表される化合物における置換基
Ｒは、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を表す。アミノ基の保護基としては、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、等を挙げることができる。また、上記の保護基
のうちフェニル基を有するものについてはそのフェニル
基部分には、メチル、エチル等の低級アルキル、メトキ
シ、エトキシ等の低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲンが
置換していてもよい。これらのうち特に好ましくはフェ
ニル基部分にこれらの置換基を有してもよいベンジル基
である。
【００１３】光学分割剤として使用されるパント酸、パ
ント酸の無機塩またはパントラクトンは、（Ｓ）−７−
アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を分
割して得る目的にはＤ−パント酸、Ｄ−パント酸の無機
塩またはＤ−パントラクトンが好ましく、（Ｒ）−７−
アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を分
割して得る目的にはＬ−パント酸、Ｌ−パント酸の無機
塩またはＬ−パントラクトンが好ましい。
ント酸の無機塩またはパントラクトンは、（Ｓ）−７−
アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を分
割して得る目的にはＤ−パント酸、Ｄ−パント酸の無機
塩またはＤ−パントラクトンが好ましく、（Ｒ）−７−
アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体を分
割して得る目的にはＬ−パント酸、Ｌ−パント酸の無機
塩またはＬ−パントラクトンが好ましい。
【００１４】光学活性なパント酸またはパント酸の無機
塩と式（Ｉ）で表される化合物を混合して塩を形成させ
る溶媒としては、含水メタノール、含水エタノール等の
含水低級アルコール溶媒等が適当であるが水溶媒だけで
もよい。
塩と式（Ｉ）で表される化合物を混合して塩を形成させ
る溶媒としては、含水メタノール、含水エタノール等の
含水低級アルコール溶媒等が適当であるが水溶媒だけで
もよい。
【００１５】光学活性なパントラクトンを用いる場合、
水溶媒中、好ましくはアルカリ性水溶媒中にて、ラセミ
体の７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘
導体と反応させる。パントラクトンは、水溶媒中で加水
分解され、ラクトン環が開裂し、パント酸が生成し、こ
れが塩を形成する。アルカリ性水溶媒中においては、加
水分解がより速やかに進行する。なお、アルカリ性水溶
媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
水溶液、アンモニア水等が用いられる。
水溶媒中、好ましくはアルカリ性水溶媒中にて、ラセミ
体の７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘
導体と反応させる。パントラクトンは、水溶媒中で加水
分解され、ラクトン環が開裂し、パント酸が生成し、こ
れが塩を形成する。アルカリ性水溶媒中においては、加
水分解がより速やかに進行する。なお、アルカリ性水溶
媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
水溶液、アンモニア水等が用いられる。
【００１６】この塩形成に使用する溶媒の使用量は、式
（Ｉ）で表される化合物の３から１００倍程度を用いれ
ばよい。好ましくは５から３０倍程度である。また、光
学活性なパント酸、パント酸の無機塩またはパントラク
トンの使用量は、式（Ｉ）で表される化合物の０.５か
ら２当量程度の範囲でよいが、好ましくは０.８から１.
２当量の範囲である。
（Ｉ）で表される化合物の３から１００倍程度を用いれ
ばよい。好ましくは５から３０倍程度である。また、光
学活性なパント酸、パント酸の無機塩またはパントラク
トンの使用量は、式（Ｉ）で表される化合物の０.５か
ら２当量程度の範囲でよいが、好ましくは０.８から１.
２当量の範囲である。
【００１７】晶析溶媒は、炭化水素系溶媒、低級アルコ
ール系溶媒、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢
酸エチル等のエステル系溶媒、およびこれらの混合溶媒
を使用してもよい。特に好ましくは、炭化水素系溶媒か
あるいは炭化水素系溶媒と低級アルコール系溶媒との混
合溶媒がよく、中でもトルエン、イソプロピルアルコー
ルとの混合溶媒がよい。
ール系溶媒、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢
酸エチル等のエステル系溶媒、およびこれらの混合溶媒
を使用してもよい。特に好ましくは、炭化水素系溶媒か
あるいは炭化水素系溶媒と低級アルコール系溶媒との混
合溶媒がよく、中でもトルエン、イソプロピルアルコー
ルとの混合溶媒がよい。
【００１８】式（II）または式（III）で表される化合
物の晶析温度は、−２０℃から使用する溶媒の沸点の範
囲の温度でよいが、好ましくは０から５０℃の範囲の温
度である。晶析した塩は濾取した後、必要に応じて再結
晶もしくは懸濁撹拌して再精製してもよい。このとき用
いる溶媒は先の塩の晶析に使用した溶媒が基本的に使用
できる。
物の晶析温度は、−２０℃から使用する溶媒の沸点の範
囲の温度でよいが、好ましくは０から５０℃の範囲の温
度である。晶析した塩は濾取した後、必要に応じて再結
晶もしくは懸濁撹拌して再精製してもよい。このとき用
いる溶媒は先の塩の晶析に使用した溶媒が基本的に使用
できる。
【００１９】このようにして得た光学活性なパント酸と
式（IV）または式（Ｖ）で表される光学活性な７−アミ
ノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体の塩は、
各々１分子ずつから構成される塩を形成しているが、光
学活性なパント酸２分子と式（IV）または式（Ｖ）で表
される光学活性な７−アミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン誘導体１分子の構成によって塩を形成する
場合も考えられる。
式（IV）または式（Ｖ）で表される光学活性な７−アミ
ノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン誘導体の塩は、
各々１分子ずつから構成される塩を形成しているが、光
学活性なパント酸２分子と式（IV）または式（Ｖ）で表
される光学活性な７−アミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン誘導体１分子の構成によって塩を形成する
場合も考えられる。
【００２０】得られた式（II）または式（III）で表さ
れる塩は、塩基によって処理して遊離の化合物にするこ
とができる。そしてこの塩基処理の後に適当な溶媒で抽
出することにより式（IV）または式（Ｖ）で表される光
学活性な７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン誘導体を得ることができる。分割剤であるパント酸は
用いた塩基に由来する塩の形で水溶液中に回収し、これ
はこのまま式（Ｉ）で表される化合物の光学分割の塩形
成に再使用することができる。
れる塩は、塩基によって処理して遊離の化合物にするこ
とができる。そしてこの塩基処理の後に適当な溶媒で抽
出することにより式（IV）または式（Ｖ）で表される光
学活性な７−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン誘導体を得ることができる。分割剤であるパント酸は
用いた塩基に由来する塩の形で水溶液中に回収し、これ
はこのまま式（Ｉ）で表される化合物の光学分割の塩形
成に再使用することができる。
【００２１】抽出に用いる有機溶媒としては、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジク
ロロメタン等の塩素系溶媒、酢酸エチル等を挙げること
ができる。また、ここで使用する塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、重曹等の無機塩基のほ
か、アンモニア水または金属アルコキサイド等の有機塩
基でもよい。特に好ましくは、アンモニア水である。
ン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジク
ロロメタン等の塩素系溶媒、酢酸エチル等を挙げること
ができる。また、ここで使用する塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、重曹等の無機塩基のほ
か、アンモニア水または金属アルコキサイド等の有機塩
基でもよい。特に好ましくは、アンモニア水である。
【００２２】次に、実施例を示して本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例中のラセミ体および光学活性体の７−アミノ
−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンは
既知化合物（特開平４−１４９１７４号公報等）であ
り、物理恒数、ＨＰＬＣ、スペクトルデータを別途合成
した標品と比較して同定した。また、実施例中の原料に
用いたラセミ体の７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタンは特開平４−１４９１７４号
公報に記載の方法により合成したものを用いた。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例中のラセミ体および光学活性体の７−アミノ
−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンは
既知化合物（特開平４−１４９１７４号公報等）であ
り、物理恒数、ＨＰＬＣ、スペクトルデータを別途合成
した標品と比較して同定した。また、実施例中の原料に
用いたラセミ体の７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタンは特開平４−１４９１７４号
公報に記載の方法により合成したものを用いた。
【００２３】なお、得られた化合物の光学純度は、アミ
ノ基を３,５−ジニトロベンゾイル化後、SUMICHIRAL
（住友化学）あるいはCHIRALCEL（ダイセル化学）等の
光学活性な担体を用いたＨＰＬＣに付して測定した。ま
た、これらの化合物の絶対配置については、別途に合成
した絶対配置が既知のサンプルと比較して決定した。ま
た、ラセミ体または光学活性体の７−アミノ−５−ベン
ジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの含量は、別
途合成したものを標品として逆相ＨＰＬＣに付して定量
して求めた。
ノ基を３,５−ジニトロベンゾイル化後、SUMICHIRAL
（住友化学）あるいはCHIRALCEL（ダイセル化学）等の
光学活性な担体を用いたＨＰＬＣに付して測定した。ま
た、これらの化合物の絶対配置については、別途に合成
した絶対配置が既知のサンプルと比較して決定した。ま
た、ラセミ体または光学活性体の７−アミノ−５−ベン
ジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの含量は、別
途合成したものを標品として逆相ＨＰＬＣに付して定量
して求めた。
【００２４】実施例１ （Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン Ｄ−パント酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン（ラセミ体）１０.２ｇとＤ−パントラクトン
６.５１ｇを水５０ml中で７５から８０℃で５時間加熱
撹拌する。Ｄ−パントラクトンはこの条件でＤ−パント
酸に開環した後、塩を形成する。水を減圧下に留去し、
さらにイソプロピルアルコールを加え再濃縮し共沸によ
り水分を除去する。続いて晶析溶媒としてトルエン／イ
ソプロピルアルコール（１９／１）混合溶媒を加えた
後、０℃から５℃で塩を析出させる。析出した結晶を濾
取し少量の溶媒で洗浄後減圧下に乾燥し標題化合物５.
５３ｇを得た。ここで得られた粗結晶の一部から（Ｓ）
−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタンを遊離体とした後、３,５−ジニトロベン
ゾイル化して光学純度を測定したところ、９６.４％e.
e.であった。
〔２,４〕ヘプタン Ｄ−パント酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン（ラセミ体）１０.２ｇとＤ−パントラクトン
６.５１ｇを水５０ml中で７５から８０℃で５時間加熱
撹拌する。Ｄ−パントラクトンはこの条件でＤ−パント
酸に開環した後、塩を形成する。水を減圧下に留去し、
さらにイソプロピルアルコールを加え再濃縮し共沸によ
り水分を除去する。続いて晶析溶媒としてトルエン／イ
ソプロピルアルコール（１９／１）混合溶媒を加えた
後、０℃から５℃で塩を析出させる。析出した結晶を濾
取し少量の溶媒で洗浄後減圧下に乾燥し標題化合物５.
５３ｇを得た。ここで得られた粗結晶の一部から（Ｓ）
−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタンを遊離体とした後、３,５−ジニトロベン
ゾイル化して光学純度を測定したところ、９６.４％e.
e.であった。
【００２５】また、このようにして得られた粗結晶１
０.０ｇをトルエン／イソプロピルアルコール（１９／
１）２００mlで再結晶を行うことにより標題化合物の無
色粉末性の結晶を５.３４ｇ得た。ここで得られた結晶
の一部から（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタンを遊離体とした後、３,５−
ジニトロベンゾイル化して光学純度を測定したところ、
９９.５％e.e.であった。
０.０ｇをトルエン／イソプロピルアルコール（１９／
１）２００mlで再結晶を行うことにより標題化合物の無
色粉末性の結晶を５.３４ｇ得た。ここで得られた結晶
の一部から（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタンを遊離体とした後、３,５−
ジニトロベンゾイル化して光学純度を測定したところ、
９９.５％e.e.であった。
【００２６】また、得られた結晶は、ＨＰＬＣによる
（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタンとパント酸の定量、元素分析の結果
等により、（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタンとパント酸は１分子どうし
で塩を形成していることが示唆された。
（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタンとパント酸の定量、元素分析の結果
等により、（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタンとパント酸は１分子どうし
で塩を形成していることが示唆された。
【００２７】融点：１３９〜１３９.５℃ 〔α〕D：−１９.４°（ｃ＝０.８２，メタノール）1 H-NMR (CDCl3) δ：0.42-1.14(4H, m), 0.85(3H, s),
0.94(3H, s), 2.47(2H, d, J=9.4Hz), 2.92(2H, d, J=
9.4Hz), 2.90-3.18(2H, m), 3.20-3.40(1H, m),3.40(1
H, bs), 3.67(1H, d, J=12.5Hz), 3.70(1H, s), 3.83(1
H, d, J=12.5Hz), 6.00(5H, bs), 7.18-7.44(5H, m)。
0.94(3H, s), 2.47(2H, d, J=9.4Hz), 2.92(2H, d, J=
9.4Hz), 2.90-3.18(2H, m), 3.20-3.40(1H, m),3.40(1
H, bs), 3.67(1H, d, J=12.5Hz), 3.70(1H, s), 3.83(1
H, d, J=12.5Hz), 6.00(5H, bs), 7.18-7.44(5H, m)。
【００２８】・ＨＰＬＣ定量による含量比（両者のmol
比） ７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン：パント酸＝１：１ ・元素分析値 Ｃ13Ｈ18Ｎ2・Ｃ6Ｈ12Ｏ4として 計算値 Ｃ ６５.１２， Ｈ ８.６３， Ｎ ７.９９ 分析値 Ｃ ６５.１６， Ｈ ８.４７， Ｎ ７.９７
比） ７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン：パント酸＝１：１ ・元素分析値 Ｃ13Ｈ18Ｎ2・Ｃ6Ｈ12Ｏ4として 計算値 Ｃ ６５.１２， Ｈ ８.６３， Ｎ ７.９９ 分析値 Ｃ ６５.１６， Ｈ ８.４７， Ｎ ７.９７
【００２９】実施例２ （Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン Ｄ−パント酸塩 Ｄ−パントラクトン６.５１ｇを２Ｎ−アンモニア水３
０mlに溶解し、室温で撹拌を行う。ＨＰＬＣでＤ−パン
トラクトンがＤ−パント酸のアンモニア塩として開環し
たことを確認後、これに粗体の７−アミノ−５−ベンジ
ル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（ラセミ体）１
０.２ｇを加え、減圧下に水を留去する。その後、イソ
プロピルアルコールを加え再濃縮し共沸により水分を除
去する。続いて晶析溶媒としてトルエン／イソプロピル
アルコール（１９／１）混合溶媒を加えた後、０℃から
５℃で塩を析出させる。析出した結晶を濾取し少量の溶
媒で洗浄後減圧下に乾燥し標題化合物６.１４ｇを得
た。ここで得られた粗結晶の一部から（Ｓ）−７−アミ
ノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
を遊離体とした後、３,５−ジニトロベンゾイル化して
光学純度を測定したところ、９７.８％e.e.であった。
この粗結晶からは実施例１のように必要に応じて再結晶
あるいは懸濁撹拌により精製することができる。ここで
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは実施
例１で得たものと一致した。 融点：１３９〜１４０℃ 〔α〕D：−１９.２°（ｃ＝０.９８，メタノール）
〔２,４〕ヘプタン Ｄ−パント酸塩 Ｄ−パントラクトン６.５１ｇを２Ｎ−アンモニア水３
０mlに溶解し、室温で撹拌を行う。ＨＰＬＣでＤ−パン
トラクトンがＤ−パント酸のアンモニア塩として開環し
たことを確認後、これに粗体の７−アミノ−５−ベンジ
ル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（ラセミ体）１
０.２ｇを加え、減圧下に水を留去する。その後、イソ
プロピルアルコールを加え再濃縮し共沸により水分を除
去する。続いて晶析溶媒としてトルエン／イソプロピル
アルコール（１９／１）混合溶媒を加えた後、０℃から
５℃で塩を析出させる。析出した結晶を濾取し少量の溶
媒で洗浄後減圧下に乾燥し標題化合物６.１４ｇを得
た。ここで得られた粗結晶の一部から（Ｓ）−７−アミ
ノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
を遊離体とした後、３,５−ジニトロベンゾイル化して
光学純度を測定したところ、９７.８％e.e.であった。
この粗結晶からは実施例１のように必要に応じて再結晶
あるいは懸濁撹拌により精製することができる。ここで
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは実施
例１で得たものと一致した。 融点：１３９〜１４０℃ 〔α〕D：−１９.２°（ｃ＝０.９８，メタノール）
【００３０】実施例３ （Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン 実施例１と同様な操作により得られた（Ｓ）−７−アミ
ノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
Ｄ−パント酸塩の結晶１５.０ｇを２Ｎ−アンモニア
水４３mlに室温で撹拌しながら加え、この後、トルエン
で３回抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して標
題化合物を淡黄色油状物として９.３６ｇ得た。得られ
た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタンの逆相ＨＰＬＣの保持時間およびス
ペクトルデータ等は標品と一致した。
〔２,４〕ヘプタン 実施例１と同様な操作により得られた（Ｓ）−７−アミ
ノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
Ｄ−パント酸塩の結晶１５.０ｇを２Ｎ−アンモニア
水４３mlに室温で撹拌しながら加え、この後、トルエン
で３回抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して標
題化合物を淡黄色油状物として９.３６ｇ得た。得られ
た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタンの逆相ＨＰＬＣの保持時間およびス
ペクトルデータ等は標品と一致した。
【００３１】また、光学分割に用いたＤ−パント酸は、
Ｄ−パント酸のアンモニウム塩の形で水層部に９８.８
％で回収された。この水層はこのまま実施例２のラセミ
体の７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタンの光学分割の際の塩形成の操作に再利用す
ることができる。
Ｄ−パント酸のアンモニウム塩の形で水層部に９８.８
％で回収された。この水層はこのまま実施例２のラセミ
体の７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタンの光学分割の際の塩形成の操作に再利用す
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 行本 裕介 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
の保護基である。）で表される化合物と、Ｄ−パント酸
もしくはＬ−パント酸またはこれらの無機塩とを反応さ
せることを特徴とする、式（II） 【化２】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物ま
たは、式（III） 【化３】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物の
製造法。 - 【請求項２】 上記式（Ｉ）、式（II）または式（II
I）で表される化合物において、それら各式の置換基Ｒ
が、置換基を有してもよいベンジル基である請求項１記
載の製造法。 - 【請求項３】 式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
の保護基である。）で表される化合物に、Ｄ−パントラ
クトンまたはＬ−パントラクトンを加えて処理すること
を特徴とする、式（II） 【化５】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物ま
たは、式（III） 【化６】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物の
製造法。 - 【請求項４】 上記式（Ｉ）、式（II）または式（II
I）で表される化合物において、それら各式の置換基Ｒ
が、置換基を有してもよいベンジル基である請求項３記
載の製造法。 - 【請求項５】 式（II） 【化７】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
の保護基である。）で表される化合物。 - 【請求項６】 式（III） 【化８】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
の保護基である。）で表される化合物。 - 【請求項７】 式（II） 【化９】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
の保護基である。）で表される化合物または、式（II
I） 【化１０】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物
を、塩基によって処理することを特徴とする式（IV） 【化１１】 （式中、Ｒは前記と同義である。）または、式（Ｖ） 【化１２】 （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物の
製造法。 - 【請求項８】 上記塩基がアルカリ金属化合物の水溶液
またはアンモニアの水溶液である請求項７に記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7350057A JPH09176118A (ja) | 1995-12-25 | 1995-12-25 | 光学活性アザスピロ化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7350057A JPH09176118A (ja) | 1995-12-25 | 1995-12-25 | 光学活性アザスピロ化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176118A true JPH09176118A (ja) | 1997-07-08 |
Family
ID=18407939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7350057A Pending JPH09176118A (ja) | 1995-12-25 | 1995-12-25 | 光学活性アザスピロ化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09176118A (ja) |
-
1995
- 1995-12-25 JP JP7350057A patent/JPH09176118A/ja active Pending
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050628 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050628 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051025 |