DE60313489T2

DE60313489T2 - Enantiomerentrennung von mefloquin mit o,o-di-p-aroylweinsäure

Info

Publication number: DE60313489T2
Application number: DE60313489T
Authority: DE
Inventors: Andrew Douglas Arakis Ltd. Baxter; Michael Christ. Ultrafine Harris; Stuart Ultrafine Brown
Original assignee: Arakis Ltd; Sosei R&D Ltd
Current assignee: Sosei R&D Ltd
Priority date: 2002-12-05
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2023-12-05
Also published as: CA2503146A1; US20060111573A1; EP1567500A1; EP1567500B1; DE60313489D1; WO2004050625A1; ATE360615T1; AU2003292382A1; JP2006514938A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der einzelnen Enantiomere von Mefloquin.
Hintergrund der Erfindung
Mefloquin [erythro-α-2'-Piperidinyl-2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol] ist eine chirale Arzneisubstanz und ein synthetisches Analogon von Quinin, das ursprünglich entwickelt wurde, um existierende Antimalariamittel zu ersetzen, wenn sich eine Resistenz entwickelt hatte. Obwohl Mefloquin als racemische Mischung auf dem Markt ist, wurde gezeigt, dass die Enantiomere des Arzneistoffs unterschiedliche biologische Aktivitäten zeigen. (+)-Mefloquin wurde für die Behandlung von Malaria mit verringerten Nebenwirkungen offenbart (EP-A-0966285). Von (–)-Mefloquin wurde offenbart (EP-A-0975345 und EP-A-1107761), dass es purinerge Rezeptoren blockiert und eine Nützlichkeit bei der Behandlung von Bewegungs- und neurodegenerativen Störungen aufweist. Die WO-A-02/019994 offenbart, dass (+)-(11S, 12R)-erythro-Mefloquin (1)
das bevorzugte Enantiomer für die Behandlung von entzündlichen und Autoimmun-Krankheiten ist, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, psoriatischer Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn, systemischem Lupus erythematodes (SLE), Colitis ulcerosa, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) und Asthma.
Ein effizientes und zuverlässiges Verfahren für die Herstellung der einzelnen Enantiomere von Mefloquin ist wünschenswert. Da racemisches Mefloquin leicht erhältlich ist, kann ein klassisches Enantiomerentrennungsverfahren, das die Auftrennung von diastereoisomeren Salzen durch selektive Kristallisation beinhaltet, geeignet sein.
Es sind im Wesentlichen zwei Wege zu den Enantiomeren von Mefloquin veröffentlicht, aber keiner ist für die Herstellung von optisch reinem Mefloquin im kommerziellen Maßstab geeignet. Carroll und Blackwell (Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 210) trennten die Enantiomere von Mefloquin durch Kristallisation mit (+)- und (–)-3-Brom-8-camphersulfonsäure-Ammoniumsalzen in wässrigem Methanol. In jüngerer Zeit ist die asymmetrische Synthese von jedem der beiden Enantiomere von Mefloquin durch Hydrierung eines Schlüssel-Pyridylketons in Anwesenheit einer Vielfalt von Rhodiumdiphosphin-Katalysatoren mitgeteilt worden (EP-A-0553778 und EP-A-0582632). Der chirale Zwischenprodukt-Alkohol konnte mit bis zu 99 % Ausbeute und 95 % enantiomerem Überschuss hergestellt werden. Die anschließende Hydrierung über Platin lieferte enantiomer angereichertes Mefloquin mit hoher Ausbeute.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung beruht auf der überraschenden Entdeckung, dass racemisches Mefloquin effizient unter Verwendung der im Wesentlichen einzelnen Enantiomere von O,O-Di-p-toluoylweinsäure (DTTA) oder einer verwandten O,O-Di-p-aroylweinsäure als Auftrennungsmittel wirksam in die Enantiomere aufgetrennt werden kann.
Beschreibung der Erfindung
Das Verfahren dieser Erfindung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der klassischen optischen Enantiomerentrennungsverfahren allgemein bekannt sind. Auftrennungsverfahren, die DTTA verwenden, werden klassisch in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durchgeführt. Jedoch erwiesen sich im Fall von Mefloquin Methanol, Ethanol und Butanol als weniger zufriedenstellend als andere Lösungsmittel. Die Durchmusterung von mehreren Lösungsmitteln zeigte, dass Ester, Ketone und halogenierte Lösungsmittel, einschließlich Alkylalkanoaten und Halogenalkanen, zum Beispiel Dichlormethan, Methylisobutylketon (MIBK) oder Isopropyl- oder Ethylacetat in der Lage sind, ein einzelnes Enantiomer von Mefloquin mit hoher Ausbeute und gutem enantiomerem Überschuss bereitzustellen. Weitere Experimente mit Ethylacetat als Lösungsmittel zeigten, dass die Ausbeute und der enantiomere Überschuss durch Erhöhen der Verdünnung weiter verbessert werden konnten.
In einem typischen Experiment wurde Mefloquin in Ethylacetat gelöst, dann mit einer Lösung von O,O-Di-p-toluoyl-L-weinsäure-Monohydrat (1,0 Moläquivalent) behandelt. Die resultierende Lösung wurde stehen gelassen, bis ein Niederschlag auftrat. Das Sammeln des Festkörpers erzeugte das (+)-Mefloquin-DTTA-Salz mit 40 % Ausbeute und 98 % enantiomerem Überschuss.
Weitere Arbeiten zeigten, dass bessere Volumenwirkungsgrade erzielt wurden, wenn MIBK das verwendete Lösungsmittel war. Es wurde dann entschieden, die Verwendung von MIBK zu untersuchen, um die besten Bedingungen für ein reproduzierbares und hochskalierbares Enantiomerentrennungsverfahren zu identifizieren. Es wurde gefunden, dass bei einer Konzentration von 8 % Gew./Vol. eine optische Reinheit von 91 % mit 46 Rückgewinnung erzielt wurde. Diese Bedingungen wurden für die weitere Hochskalierung verwendet.
Da beide Enantiomere von DTTA leicht in Mengen verfügbar sind, kann jedes verwendet werden, um die Enantiomerentrennung zu bewirken, abhängig davon, welches Enantiomer von Mefloquin erforderlich ist. So konnte (–)-Mefloquin-DTTA-Salz mit ähnlicher Ausbeute und optischer Reinheit unter Verwendung von O,O-Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Monohydrat als Auftrennungsmittel hergestellt werden.
Dieses Auftrennungsmittel kann auch verwendet werden, um die optische Reinheit von enantiomer angereichertem Mefloquin zu erhöhen. So können die oben beschriebenen Verfahren komprimiert werden, wenn beide Enantiomere von Mefloquin erforderlich sind, wobei ein Enantiomer durch die Auftrennung gewonnen wird und das entgegengesetzte Enantiomer aus den Mutterlaugen des Auftrennungsverfahrens extrahiert wird. In der Praxis werden, wenn (+)-Mefloquin-DTTA-Salz wie oben beschrieben gewonnen wird, die verbleibenden Mutterlaugen verarbeitet, um die freie Base Mefloquin zu isolieren, die mit dem (–)-Isomer angereichert ist, welches dann durch Behandlung mit O,O-Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Monohydrat und Kristallisation des resultierenden Salzes gereinigt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Enantiomerentrennung von erythro-Mefloquin unter Verwendung einer unterstöchiometrischen Menge von zum Beispiel D- oder L-Ditoluoylweinsäure durchgeführt werden, wodurch vorzugsweise das (+)- oder (–)-erythro-Mefloquin-Enantiomer kristallisiert wird. Dieses Verfahren wird bevorzugt in Anwesenheit einer zusätzlichen chiralen oder achiralen Säure durchgeführt.
Andere vorteilhaften Aspekte des Verfahrens der Erfindung können wie folgt zusammengefasst werden:

1. Das DTTA-Auftrennungsmittel kann leicht im Zustand hoher Reinheit zurückgewonnen werden, so dass es in einem oder mehreren anschließenden Auftrennungsverfahren wiederverwendet werden kann.
2. Falls gewünscht, kann weniger als 1,0 Moläquivalent DTTA in dem Verfahren verwendet werden.
3. Eine effiziente Auftrennung kann erzielt werden, wenn das racemische Ausgangs-Mefloquin mit dem isomeren threo-Mefloquin verunreinigt ist.

Ein im Wesentlichen einzelnes Enantiomer, das im Verfahren der Erfindung verwendet oder dadurch produziert wird, kann mit mindestens 80 % ee, bevorzugt mindestens 90 % ee, bevorzugter mindestens 95 % ee und am bevorzugtesten mindestens 98 % ee vorliegen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 (+)-(11S, 12R)-erythro-Mefloquin, O,O-(–)-Ditoluoyl-L-weinsäure-Salz
Zu einer Lösung von (–)-erythro-Mefloquin (10,0 g, 26,6 mMol) in Ethylacetat (440 ml) wurde eine Lösung von O,O-(–)-Ditoluoyl-L-weinsäure (10,2 g, 26,4 mMol, 1,0 Äquiv.) in Ethylacetat (80 ml) gegeben. Dies entspricht einer 4 %-igen Lösung Gew./Vol. Die resultierende Lösung wurde mit einem Stopfen versehen und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weiße kristalline Festkörper wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 8,69 g Produkt lieferte. Der Festkörper wurde dann in Ethylacetat (220 ml) suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde der Festkörper filtriert, mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt als farblosen Festkörper, 6,88 g, Ausbeute 34 %, 98,3 % ee lieferte.
Beispiel 2 (+)-(11S, 12R)-erythro-Mefloquin
Das isolierte Produkt von Beispiel 1 (6,66 g, 8,74 mMol) wurde in Methanol (22 ml) suspendiert. Eine Lösung von Wasser (92 ml) und 22 %-igem Natriumhydroxid (6,7 ml) wurde über 1 Stunde zugesetzt, bis ein End-pH von 14 erreicht war. Die Suspension wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Suspension wurde filtriert, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das (+)-(11S, 12R)-erythro-Meflooquin als farblosen Festkörper, 2,94 g, Ausbeute 98 %, 98,8 % ee, lieferte.
Beispiel 3 (+)-(11S, 12E)-erythro-Mefloquin, Hydrochlorid-Salz
Das isolierte Produkt von Beispiel 2 (2,78 g, 7,34 mMol) wurde in Diisopropylether (110 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2 N Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (4 ml) wurde unter Rühren dazugetropft und die resultierende Suspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der Festkörper wurde mit Diisopropylether (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet, was (+)-erythro-Mefloquin-Hydrochlorid als farblosen Festkörper, 2,86 g, Ausbeute 94 %, > 99 ee, lieferte.
Beispiel 4 Bildung der freien Base
(±)-Mefloquin-Hydrochlorid (60,0 g, 144,6 mMol) wurde in 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (500 ml) in einem Scheidetrichter suspendiert. Ethylacetat (300 ml) wurde dazugegeben, nach Schütteln wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde weitere zweimal mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), dann zur Trockne eingeengt, was (±)-erythro-Mefloquin als weißen Festkörper, 53 g, Ausbeute 97 %, ergab.
Beispiel 5 Allgemeines Verfahren zur Enantiomerentrennung – kleiner Maßstab
(±)-erythro-Mefloquin (500 mg, 1,32 mMol) wurde in MIBK gelöst und eine Lösung von O,O-Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Monohydrat (511 mg, 1,32 mMol, 1,0 Äquiv.), gelöst in 1 ml MIBK, wurde dazugegeben. (–)-erythro-Mefloquin-O,O-di-p-toluoyl-D-weinsäure-Salz (5 mg) wurde als Impfkristalle dazugegeben.
Man ließ die Lösung wurde 3 Stunden rühren, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wonach jeglicher Festkörper unter verringertem Druck abfiltriert und mit dem relevanten Lösungsmittel (2 × 5 ml) gewaschen wurde, was (–)-erythro-Mefloquin-O,O-di-p-toluoyl-D-weinsäure-Salz lieferte. Der vereinigte Überstand und die Waschlösungen wurden zur Trocknen eingeengt, was ein weißes Pulver ergab.
Beispiel 6 20 g-Maßstab
(±)-erythro-Mefloquin (20 g, 52,91 mMol) wurde in 204,4 ml MIBK gelöst und eine Lösung des O,O-Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Monohydrats (20,44 g, 52,91 mMol, 1,0 Äquiv.), gelöst in 200 ml MIBK, wurde dazugegeben. (±)-erythro-Mefloquin-O,O-di-p-toluoyl-D-weinsäure-Salz (5 mg) wurde als Impfkristalle dazugegeben.
Man ließ die Lösung 3 Stunden rühren, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wonach jeglicher Festkörper unter verringertem Druck abfiltriert und mit dem relevanten Lösungsmittel (3 × 50 ml) gewaschen wurde, was das (–)-erythro-Mefloquin-O,O-di-p-toluoyl-D-weinsäure-Salz lieferte. Der vereinigte Überstand und die Waschlösungen wurden zur Trockne eingedampft, was ein weißes Pulver ergab.

Claims

Verfahren zum Erhöhen der optischen Reinheit einer Mischung von Enantiomeren von Mefloquin unter Verwendung eines im Wesentlichen einzigen Enantiomers von O,O-Di-p-aroylweinsäure als Auftrennungsmittel, das in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus Estern, Ketonen und halogenierten Lösungsmitteln ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines im Wesentlichen einzigen Enantiomers von Mefloquin aus racemischem Mefloquin.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in dem das Auftrennungsmittel O,O-Di-p-toluoyl-L-weinsäure ist.
Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in dem die Mischung von Enantiomeren von Mefloquin mit threo-Mefloquin kontaminiert ist.
Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in dem das Lösungsmittel Dichlormethan, Methylisobutylketon, Isopropylacetat oder Ethylacetat ist.
Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in dem das Auftrennungsmittel in einer unterstöchiometrischen Menge vorliegt, wodurch ein Enantiomer von erythro-Mefloquin bevorzugt erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 6, das in Anwesenheit einer zusätzlichen chiralen oder achiralen Säure durchgeführt wird.
Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, das weiter die Umwandlung des durch die Auftrennung erhaltenen Salzes in die freie Basenform von Mefloquin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umfasst.