DE60131397T2

DE60131397T2 - Verfahren zur gewinnung von cetamin-enantiomeren.

Info

Publication number: DE60131397T2
Application number: DE60131397T
Authority: DE
Inventors: Valter Freire CEP-13970-000 S o Paulo TORRES RUSSO; Elisa Mannochio De Souza Russo
Original assignee: Cristalia Produtos Quimicos e Farmaceuticos Ltda
Current assignee: Cristalia Produtos Quimicos e Farmaceuticos Ltda
Priority date: 2000-06-19
Filing date: 2001-06-18
Publication date: 2008-09-18
Anticipated expiration: 2021-06-19
Also published as: BR0002693B1; EP1294659A4; ES2296757T3; ATE378307T1; PT1294659E; DE60131397D1; WO2001098265A3; WO2001098265B1; WO2001098265A2; DK1294659T3; EP1294659A2; BRPI0002693B8; EP1294659B1; AU7374401A; US20030212143A1; BR0002693A; AR030938A1; US6743949B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Gewinnung von S-Ketamin aus racemischem Ketamin mittels Verfahrensweisen der selektiven Kristallisation seiner Enantiomere mit Hilfe eines chiralen Racemattrennmittels, das unter speziellen Konzentrationsbedingungen eingesetzt wird, die die Fällung von Tartratsalzen stabil und reproduzierbar machen.
Das (R,S)-2-(2-Chlorphenyl)-2-methylamincyclohexanon ist in Brasilien unter dem generischen Namen Ketamin bekannt.
Ketamin ist ein Arzneistoff mit sedativen, analgetischen und anästhetischen Eigenschaften und weist in seiner Molekularstruktur ein chirales Zentrum (asymmetrisches Kohlenstoffatom) auf und hat somit zwei Enantiomere, die unter der Bezeichnung S-Ketamin und R-Ketamin bekannt sind.
FIGUR 1: Molekulare Formel von Ketamin mit Kennzeichnung seines asymmetrischen Kohlenstoffatoms.
Seit seiner Markteinführung vor mehr als 20 Jahren wird es in seiner racemischen Form vermarktet, die aus einem Gemisch beider Enantiomere in gleichen Anteilen besteht.
Die letzten zehn Jahre der Entwicklung neuer Arzneistoffe waren durch eine tiefgreifende Veränderung im Verständnis der mit der speziellen Molekularstruktur neuer Moleküle und ihrer Rezeptoren im Organismus assoziierten Aktivität gekennzeichnet.
Die dreidimensionale Kartierung einiger spezifischer Rezeptoren und Enzyme offenbarte die Wichtigkeit der Entwicklung von enantiomerdefinierten Arzneistoffen, da die verschiedenen Enantiomere einer gegebenen Substanz Unterschiede bezüglich der Verteilung ihrer Liganden auf dreidimensionalem Niveau aufweisen. Diese unterschiedliche Verteilung dieser Liganden kann verschiedene Grade von Komplementarität zwischen diesen Enantiomeren und den Aktivitätszentren liefern.
In den Fällen, in denen eines der Enantiomere einen hohen Grad an Komplementarität mit dem Wirkzentrum aufweist, wird es als Eutomer bezeichnet. Bei Ausübung seiner Wirkung stört das Eutomer in der Regel die Wirkung seines Antipoden, des Distomers.
Das Distomer ist jedoch nicht immer eine passive Komponente in der biologischen Umgebung. Es kann als Agonist oder Antagonist wirken, Wirkung auf andere Rezeptoren ausüben, unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen und sogar eine zu der von dem Eutomer ausgeübten Wirkung komplementäre Wirkung ausüben. (Williams K, Lee E – Importance of Drug Enantiomers in Clinical Pharmacology – Drugs, 30: 333–354 (1985)).
Die Entwicklung neuer Arzneistoffe in diesen letzten zehn Jahre hat praktisch postuliert, daß das Distomer in Fällen, in denen es nicht zum Gesamteffekt eines Arzneistoffs beiträgt, als unerwünschte Verunreinigung erachtet werden kann, da es potentiell toxisch sein kann, da es sich um ein von seinem Eutomer verschiedenes Gebilde handelt. (Sheldon RA – Chirotechnology-Industrial Synthesis of Optically Active Compounds – S. 50 (1993)).
Unter einigen anderen gut bekannten Arzneistoffen seien einige Beispiele erwähnt, bei denen Distomere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen, die keine Merkmale ihrer Eutomere sind: Penicilamin ist ein Anti-Arthritismittel, wobei das Eutomer das S-Isomer ist und sein Distomer das R-Isomer ist, welches hochtoxisch (mutagen) ist; S,S,-Etambulol weist eine tuberkulostatische Wirkung auf, die 200 mal so groß wie die seines Distomers (R,R-Etambulol) ist, welches optische Neuritis verursacht, die zu Blindheit führen kann; L-Dopa, das bei der Parkinsonschen Krankheit verwendet wird, wird in dieser Form vermarktet, da sein Distomer schwere Nebenwirkungen, wie Granulocytopenie, verursacht; und das bemerkenswerteste Beispiel eines früher in seiner racemischen Form mit dem mit schweren Nebenwirkungen assoziierten Distomer vermarkteten Arzneistoffs ist Thalidomid, das in den sechziger Jahren als Sedativum vermarktet wurde. Von den beiden darin vorhandenen Enantiomeren ist R-Thalidomid das sedativ wirksame, wohingegen sein Distomer (5-Thalidomid) hoch teratogen ist, und schwere Fötusabnormalitäten verursacht. (Sheldon RA – Chirotechnology-Industrial Synthesis of Optically Active Compounds, S. 53 (1993)).
Aufgrund dieser Konzepte wird die Verwendung von in Form von racemischen Gemischen entwickelten und vermarkteten Arzneistoffen neu formuliert, da man in alten Zeiten nicht um die Komplexität der Wechselwirkung verschiedener Enantiomere in biologischer Umgebung wußte.
Ketamin ist einer dieser Arzneistoffe, die vor der Klärung dieser neuen Konzepte entwickelt wurden. In letzter Zeit haben Forschungsarbeiten ergeben, daß bei seiner Verwendung beobachtetete Nebenwirkungen nach Anästhesie, darunter Halluzinationen und Unruhe, hauptsächlich mit seinem R-Enantiomer assoziiert sind, wohingegen sein S-Enantiomer (Eutomer) das anästhetisch wirksame ist, das seine Wirkung mit einer etwa 3- bis 4 mal höheren Kraft als sein Distomer ausübt. (Puu G, Koch M, Artursson E – Biochemical Pharmacology 41(12): 2043–2045 (1991); Sheldon, R. A. – Chirotechnology – Industrial Synthesis of Optically Active Compounds, S. 53 (1993)).
Die Vermarktbarkeit dieses reinen Enantiomers von Ketamin, 5-Ketamin, hängt von der Entwicklung von technisch effizienten Verfahren zu seiner Gewinnung ab.
Zu den verfügbaren Referenzen mit Verfahrensweisen zur Gewinnung von S-Isomer aus Ketamin gehört die Verfahrensweise gemäß der Patentschrift DE 20 62 620 (Hudyma TW, Holmes SW und Hooper IR, 1971), in der die Gewinnung des 5-Ketamin aus racemischem Ketamin mittels der Verfahrensweise der Racemattrennung mit L-(+)-Weinsäure erfolgt. Das Reaktionsmedium besteht aus Aceton und Wasser, und ein Reagens, die racemische Ketamin-Base und die Weinsäure werden in moläquivalenten Mengen eingesetzt. Das bei dieser Verfahrensweise abgetrennte diastereomere Salz wird zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, die isolierte Basis (S-Ketamin) wird ebenfalls umkristallisiert, und sein Hydrochloridsalz wird ebenfalls einer Umkristallisation unterworfen, wodurch man schließlich eine hohe Enantiomerenreinheit bei niedriger Gesamtausbeute erhält.
Die aufeinanderfolgende Umkristallisation, der die verschiedenen Zwischenprodukte und das Endprodukt unterworden werden, zeigt eine geringe Enantiomerenreinheit des anfangs abgetrennten Tartratsalzes von S-Ketamin.
Technisch ist die Verwendung dieser Verfahrensweise mit einigen Nachteilen behaftet, u. a. den ausgiebigen Reinigungen aufgrund der geringen Enantiomerenreinheit des bei dem Racematstrennungsverfahren anfänglich abgetrennten S-Ketamintartrats. Ein anderer Nachteil ist mit dem bei der Reinigung dieses Salzes verwendeten Lösungsmittel assoziiert, bei dem es sich um Acetonitril handelt, ein toxisches Lösungsmittel, dessen Verwendung in hohen Anteilen nicht empfohlen wird.
Neben diesen Faktoren zeigt diese Verfahrenweise experimentell eine große Variation der Enantiomerenreinheit des ausgefällten S-Ketamintartrats, was die Reinigungsverfahrensweisen für dieses Salz direkt stört. In einigen Fällen ist die Verfahrensweise auch nicht zur Trennung von Enantiomeren effizient, wobei die Kristallisation an beiden Formen, d. h. dem S-Ketamin- und dem R-Ketamintartrat, in fast äquivalenten Anteilen erfolgt. Der Erfolg der Umkristallisation im Acetonitril hängt direkt von der Enantiomerenreinheit des anfänglich ausgefällten Salzes ab, welche, wenn sie gering ist, zur Abtrennung des Produkts in Form von langsam kristallisierendem Öl ohne effektive Inkremente dieser Enantiomerenreinheit führt, was zu einem zusätzlichen Problem der Eignung der Methode für eine Produktion in technischem Maßstab wird.
In der Patentschrift WO 97/43244 (Gangkafner S, Grunewald J, Steiner K, 1997) wird eine Verfahrensweise beschrieben, die zur oben erwähnten Patentschrift DE 20 62 620 fast identisch ist, wobei der Autor lediglich das Umkristallisationslösungsmittel von S-Ketamintartrat, Acetonitril, durch ein Gemisch von Aceton und Wasser ersetzt.
Außerdem werden einige für diese Verfahrensweise durchgeführte Varianten, bei denen die verwendeten Lösungsmittel gewechselt werden, und die Verwendung des Racemattrennmittels in Mengen, die nicht zum Moläquivalent der racemischen Ketamin-Base proportional sind, beschrieben, wobei dieses Racemattrennmittel in größerer Menge als die Moläquivalentmenge der Ketamin-Base verwendet wird.
Wie bei der obigen Druckschrift weist diese Verfahrensweise große Variationen der ausgefällten Mengen und der Enantiomerenreinheit des abgetrennten Salzes, des S-Ketamintartrats, auf. Aufgrund der geringen Enantiomerenreinheit des ausgefällten Salzes muß das Produkt der Racemattrennung durch Umkristallisation weiter verarbeitet werden, um eine höhere Enantiomerenreinheit zu erreichen, und diese Umkristallisation stellt die Hinzufügung einer weiteren Phase bei der Verfahrensweise zur Gewinnung von S-Ketamin dar, was die Kosten für das Herstellungsverfahren erhöht.
Außerdem gibt es die Patentschrift WO 95/08529 (Grover ER, Mazzeo JR, Merion M, Petersen JS, Schwartz ME, 1995), in der von ihnen entdeckte exotische chirale Tenside und Spezialeinrichtungen für die Trennung der Enatiomere von racemischem Ketamin verwendet werden. Dieses Patent zielt auf eine Anwendung auf dem Gebiet der analytischen Chemie ab, da seine Verwendung unter technischen Bedingungen wirtschaftlich nicht praktikabel ist.
Die Patenschrift WO 96/11894 (A' Campo CPG, Leloux MS, 1996) beschreibt ein Verfahren zur Trennung von Enantiomeren aus racemischen Gemischen mittels einer Gegenstromextraktionsverfahrensweise unter Verwendung von mindestens zwei Substanzen, von denen eine die Flüssigkeit ist, in der das zu trennende racemische Gemisch vorliegt, und die andere das chirale Adjuvans enthält, welches mit einer gelbildenden Substanz in Form von diskreten Teilchen in einer aus der das Racemat enthaltenden Gegenstromflüssigkeit mittels einer mikroporösen Membran von für Lösungsdurchgang und nicht Geldurchgang geeigneten Poren abgetrennten Flüssigkeit vereinigt wird.
Das in dieser Patentschrift beschriebene Trennprinzip ähnelt der bei der Flüssigkeitschromatographie eingesetzten Chromatographie oder der Trennmethodik eines simulierten Fließbetts. Die Ausführung dieser Arten von Verfahrensweisen auf technischer Ebene erfordert spezielle technische Einrichtungen, die normalerweise sehr kompliziert sind und deren Kosten zur Verwendung bei Verfahrensweisen, die die Produktion von Hunderten von Kilos/Jahr erfordern, im Bereich von einer Million Dollar liegen. Gemäß den Angaben in dieser Patentschrift zeigen die von den Autoren angeführten Ergebnisse nach einer komplexen Verfahrensweise zur Behandlung des racemischen Gemischs zur Gewinnung des S-Isomers von Ketamin, daß S-Ketamin unter der besten gefundenen Bedingung zu seiner Gewinnung mit einem Enantiomerenüberschuß von nur 91% abgetrennt wird. Daher muß das erhaltene Produkt später zur Gewinnung von S-Ketamin mit höherem Enantiomerenüberschuß verarbeitet werden.
Aus der Analyse der bisher zur Abtrennung des S-Isomers von Ketamin verfügbaren Verfahren geht hervor, daß sie in zwei Arten von Methoden zerfallen:

1. Trennmethoden mit Verfahrensweisen, die mit der Flüssigkeitschromatographie verwandt sind;
2. Trennung von racemischem Ketamin mittels selektiver Kristallisation mit Hilfe eines Racemattrennmittels.

Bei Verfahrensweisen, die mit Flüssigkeitschromatographie verwandt sind, werden in der Regel spezielle Einrichtungen zur Bewirkung der Trennung verwendet. In diesen Fällen sind die Lösungsmittelmengen sehr hoch, so daß Hilfseinrichtungen für das Aufkonzentrieren der Lösungsmittel und die Abtrennung des gewünschten Produkts erforderlich sind. Neben diesen anfänglichen Nachteilen sei darauf hingewiesen, wie in der Patentschrift WO 96/11894 beschrieben, daß das im besten Fall abgetrennte Produkt einen Enantiomerenüberschuß von 91% aufweist und später gereinigt werden muß, um einen höheren Enantiomerenüberschuß zu erzielen.
Andererseits werden bisher existierende Verfahrensweisen mit selektiver Kristallisation des S-Ketamin-Diastereomers als Verfahrensweisen mit geringerer Effizienz aufgrund der in der Anfangsphase erhaltenen geringen und schwankenden Enantiomerenreinheit dargestellt. Aufgrund dieser geringen Effizienz bei dieser Salztrennung ist eine nachfolgende Reinigungsverfahrensweise für dieses Salz erforderlich, deren Parameter (die Lösungsmittelmenge, Umkristallisationszahl usw.) für jede erhaltene Charge zwingend eingestellt werden müssen, da diese Verfahren sich bezüglich des produzierten Materials sowohl quantitativ als auch qualitativ als instabil erweisen.
Es zeigt sich, daß die Stabilisierung der Anfangsphasen des S-Ketamintartrats die kritische Phase dieser Art von Trennverfahrensweise ist, die direkt die Machbarkeit der technischen Produktion von S-Ketamin widerspiegelt.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein neues, technisch effizientes und wirtschaftliches Verfahren zur Gewinnung von Enantiomeren aus racemischem Ketamin.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahrensweise besteht aus der Trennung von S-Ketamin in Form von diastereomerem Salz mittels selektiver Kristallisation mit Zugabe von L-(+)-Weinsäure als Racemattrennmittel. Die Verfahrensweise kann jedoch auch mit Verwendung ihres Antipoden, der D-(–)-Weinsäure durchgeführt werden, wobei sich ähnliche Ergebnisse ergeben, aber zunächst die Gewinnung des R-Ketamintartrats auftritt. Vorzugsweise wird das Verfahren mit der L-(+)-Weinsäure durchgeführt, um zunächst das S-Isomer auszufällen.
Bei bisher beschriebenen Verfahrensweisen werden die Trennung und das Ketamin in moläquivalenter Menge verwendet, oder das Racemattrennmittel wird sogar in molarem Überschuß in Bezug auf das basische Ketamin verwendet.
Es sei angemerkt, daß die bei diesem bisher beschriebenen Trennverfahren verwendeten Bedingungen zu Verfahreninstabilität führen, wie hauptsächlich durch die große Variation der Enantiomerenreinheit des gebildeten Salzes belegt werden kann.
Trennverfahrensweisen über die Bildung diastereomerer Salze bestehen aus der Gewinnung eines der Enantiomere in Salzform mit dem Racemattrennmittel. Je höher die Reinheit des abgetrennten Enantiomers, desto effizienter das Verfahren und desto kleiner die Zahl nachfolgender Reinigungsphasen. Wenn die Enantiomerenreinheit des abgetrennten Isomers sehr gering ist, d. h. das gewünschte Enantiomer in einem kleinen Enantiomerenüberschuß im Bezug auf seinen Antipoden vorliegt, ist seine Reinigung und nachfolgende Enantionmerenanreicherung schwieriger.
Bei eigenen Forschungsarbeiten wurde bemerkt, daß bei Durchführung dieser Trennverfahrensweisen mit kleineren Mengen des Racemattrennmittels, d. h. bei Verwendung des racemischen Ketamins in seiner basischen Form im molaren Überschuß in Bezug auf das Racemattrennmittel, eine bemerkenswerte Verfahrensverbesserung erreicht wird. Wie oben erwähnt, sind bisher beschriebene Verfahrensweisen hinsichtlich der aus S-Ketamintartrat enthaltenden Ausbeute und auch wenn die Enantiomerenreinheit dieses Salzes, die variabel und ausnahmslos gering ist, instabil. Aufgrund seiner geringen Enantiomerenreinheit muß das Tartratsalz mittels Umkristallisation wiederverarbeitet werden, so daß seine Enantiomerenanreicherung, die zur Gewinnung des S-Ketaminhydrochlorids aus dem hohen Enantiomerenüberschuß erforderlich ist, gefördert werden kann.
Im Gegensatz zu vorhergehenden Verfahrensweisen beschreibt die vorliegende Erfindung eine stabile und effiziente Verfahrensweise, die ein Produkt mit hoher Enantiomerenreinheit ergibt, wobei die Notwendigkeit der Umkristallisation von ausgefälltem Salz entfällt, da dieses Salz fast enantiomerenrein vorliegt. Neben der hohen Enantiomerenreinheit ist auch eine Stabilisierung der erhaltenen Ausbeute festzustellen, die sich als hoch und konstant erweist. Direkt aus dem Verfahren ohne die Umkristallisationsphase gemäß dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Parameter erhaltenes rohes S-Ketamintartrat weist eine hohe Enantiomerenreinheit auf, was einen technischen Fortschritt im Vergleich mit durch vorher beschriebene Verfahren erhaltenen Ergebnissen darstellt, da bei diesen der gewünschte Enantiomerenreinheitsindex nur nach der Umkristallisationsphase dieses Salzes erhalten wird.
Ein anderer Faktor, der großen Einfluß auf die Gewinnung von S-Ketamintartrat hat, bezieht sich auf die Instabilität des Reaktionsmediums, die bei der vor der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahrensweise beobachtet wird. Die große Variation der Ausbeute gefolgt von der Variation der Enantiomerenreinheit des ausgefällten Tartrats ist auf die Instabilität des Reaktionsmediums unter den von den anderen Autoren vorgeschlagenen Bedingungen zurückzuführen. Diese Instabilität macht die Verfahrensweise quantitativ und qualitativ wenig reproduktiv.
Selektive Kristallisationsverfahrensweisen für diastereomere Salze erfordern Reaktionsmedien, die stabil genug sind, so daß Faktoren wie Rührgeschwindigkeit oder sogar verschiedene Rührart die erhaltene Ausbeute nicht beeinflussen. Andere Faktoren, die großen Einfluß haben, wenn die Verfahrensweise instabil ist, sind diejenigen bezüglich Reaktionszeiten, Systemabkühlungsgeschwindigkeit, wobei diese Faktoren kompliziert einzustellen sind, hauptsächlich wenn Verfahrensweisen Maßstabsvergrößerungen unterworfen werden, Änderung der Reaktionseinrichtungen und auch Variationen der Raumtemperatur. Die bisher beschriebenen Verfahrensweisen weisen diesen Verhaltenstyp auf, was das Verfahren unter normalen Produktionsbedingungen wenig solide macht.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahrensweise ist ausreichend solide, so daß sie durch all die beschriebenen Faktoren fast nicht beeinflußt wird. Unabhängig von der Reaktionszeit, der Rührgeschwindigkeit, der eingesetzten Lösungsmittel- und Reagensmengen der Rührarten weist das am Ende des Prozesses der selektiven Kristallisation erhaltene Produkt eine den erwarteten Mengen für kleine Maßstäbe oder technische Maßstäbe ähnliche und proportionale quantitative und qualitative Ausbeute auf. Das Ende des Kristallisationsprozesses kann durch eine beliebige übliche analytische quantitative Verfahrensweise, die als Parameter die Stabilisierung der in diesem Lösungsmittel vorliegenden Ketaminmenge hat, überwacht werden.
Erfindungsgemäß kann die selektive Kristallisation von S-Ketamintartrat in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden, vorzugsweise in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie C₁-C₆-Alkoholen, Tetrahydrofuran und Aceton. Mischungen dieser Lösungsmittel haben sich nach Einstellung auf ihre Bedingungen ebenfalls als effizient erwiesen. Vorzugsweise handelt es sich bei dem verwendeten Lösungsmittel um Aceton.
Die Konzentration des Reaktionsmediums ist ebenfalls ein Faktor, der die Trennung von Diastereomeren beeinflußt, und kann bei den oben erwähnten Lösungsmitteln im Bereich von 0,10 M (molar) bis 1,0 M, berechnet als racemisches Ketamin in basischer Form, liegen.
Die bei dem Verfahren vorliegende Wassermenge ist ebenfalls ein wichtiger Faktor zur Unterstützung der Gewinnung des diastereomeren Ketaminsalzes, die dem Verfahren Stabilität verleiht, was zusammen mit erhaltenen Ergebnissen ersichtlich ist. Bei den eigenen Versuchen wurde definiert, daß die vorzuliegende Wassermenge in einem Bereich von 5,0% bis 20% (v/v), bezogen auf das bei dem Racemattrennverfahren eingesetzte Lösungsmittel, liegen soll.
Das Racemattrennmittel, vorzugsweise die L-(+)-Weinsäure (zur hauptsächlichen Ausfällung des S-Ketamintartrats) wird erfindungsgemäß in Anteilen im Bereich von 0,25 Moläquivalenten bis 0,8 Moläquivalenten, bezogen auf 1,0 Moläquivalent racemisches Ketamin, verwendet. Die Verfahrensweise kann auch mit Verwendung von D-(–)-Weinsäuren unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wobei jedoch zunächst die Ausfällung des R-Ketamins auftritt und das S-Ketamin aus der Lösung zurückzugewinnen ist.
Gemäß den beschriebenen Parametern besteht die Verfahrensweise zur Ketaminracemattrennung aus dem Lösen seiner basischen Form in einem der vorgesehenen Lösungsmittel oder einer der vorgesehenen Lösungsmittelmischungen unter Erhitzen zwischen 30 und 56°C und späterer Zugabe vorzugsweise der L-(+)-Weinsäure in oben vorgesehenen Anteilen, wodurch zunächst das S-Ketamintartrat ausgefällt wird. Das Wasser wird in beschriebenen Anteilen zugegeben und das Reaktionsmedium bei einer ungefähren Temperatur von 50–60°C gehalten, bis die Feststoffe vollständig in Lösung gegangen sind. Die für diese Auflösung benötigte Zeit hängt von den bei der Reaktion eingesetzten Reagentien- und Lösungsmittelmengen sowie von der Effizienz des Heizsystems ab. Gemäß den obigen Angaben haben diese Parameter jedoch keinen Einfluß auf das Verfahren.
Nachdem der Feststoff in Lösung gegangen ist, wird die Heizquelle abgeschaltet und das Reaktionsmedium bis zur vollständigen Ausfällung des Tartratsalzes weitergerührt. Die für die Vervollständigung dieser Ausfällung erforderliche Zeit hängt von der eingesetzten Reagentien- und Lösungsmittelmenge sowie der Systemkühlgeschwindigkeit ab. Aufgrund des beschriebenen Soliditätsverfahrens haben Parameter wie Rührgeschwindigkeit und Kühlung keinen wesentlichen Einfluß auf die quantitative und qualitative Ausbeute des Tartratsalzes, was die hohe Effizienz dieses Verfahrens zeigt.
Zur Definition, daß die Kristallisation ihr Ende erreicht hat, kann eine beliebige quantitative analytische Methode mit Analyse von Reaktionslösungsmittel eingesetzt werden, wobei als Parameter die Stabilisierung der in diesem Reaktionslösungsmittel vorliegenden Ketaminkonzentrationen verwendet wird.
Das ausgefallene S-Ketamintartratsalz wird mittels Filtration, Zentrifugation oder einer anderen ordentlichen Fest-Flüssigkeit-Trenntechnik abgetrennt. Dieser Feststoff wird mit dem gleichen anfänglich eingesetzten Lösungsmittel bei einem ungefähren Verhältnis von 1/20 bis 1/2 (Masse/Masse) gerührt. Dieser Feststoff wird erneut mittels Filtration, Zentrifugation oder einer anderen üblichen Fest-Flüssigkeit-Trenntechnik abgetrennt.
Wie oben erwähnt, hat dieses direkt aus dem Verfahren erhaltene rohe Tartrat eine hohe Enantiomerenreinheit, die mit der durch bisher existierende Verfahrensweisen erst nach der Umkristallisationsphase erhaltenen Enantiomerenreinheit äquivalent ist. Diese hohe Enantiomerenreinheit zeigt die Effizienz des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahrens zur Gewinnung des Tartratsalzes direkt aus dem Reaktionsmedium.
Nach Abtrennung des S-Ketamintartrats wird dieses so in Wasser gelöst, daß sich eine Konzentration von höchstens 20% ergibt. Die Basis wird dann mittels Zugabe einer alkalischen Lösung zu diesem Medium versetzt, wobei der pH-Wert zwischen 9 und 12 eingestellt wird. Unter diesen Bedingungen tritt die Basenausfällung auf, die von dem Reaktionsmedium mittels Filtration, Zentrifugation oder einer anderen üblichen Verfahrensweise der Fest-Flüssigkeit-Trennung abgetrennt werden kann. Alternativ dazu kann die Base mit nichtwassermischbaren organischen Lösungsmitteln aus der wäßrigen Tartratlösung extrahiert werden, durch Zugabe von alkalischer Lösung, organisches Lösungsmittel abgetrennt und später eingedampft werden, um S-Ketamin in seiner basischen Form zu erhalten.
Zu den Basen, die für die S-Ketamintrennung verwendet werden können, gehören die Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate, insbesondere Natrium, Kalium und Ammonium. Die Mengenkontrolle der zuzugebenden Lösung wird mittels des pH-Werts der Endlösung vorgenommen, die auf einem Bereich zwischen 9 und 12 einzustellen ist, was den idealen pH-wert für die Gewinnung von S-Ketaminbase darstellt.
Diese alkalischen Lösungen können in mehreren Konzentrationen im Bereich zwischen 5 und 50% der Base in Wasser eingesetzt werden; es kann jedoch auch eine niedrigere oder höhere Konzentration verwendet werden.
Direkt aus der Verfahrensweise zur Gewinnung aus seinem Salz in seinem Rohzustand erhaltenes S-Ketamin weist in der Regel einen Enantiomerenüberschuß von mehr als 95% auf. Seine Umkristallisation kann aus C₁-C₆-Alkoholen, Mischungen dieser Alkohole und Wasser, C₅-C₁₂-Alkanen, C₅-C₁₂-Cycloalkanen, Aceton, Mischungen von Aceton und Wasser sowie Mischungen dieser Lösungsmittel zum Erhalt eines Enantiomerenüberschusses von mehr als 99% durchgeführt werden.
Zur Gewinnung des anderen Ketaminenantiomers wird Lösungsmittel aus dem Reaktionsmedium der S-Ketamintartrat-Kristallisation am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft, was einen Feststoff ergibt, der in 0,1 N bis 3 N Salzsäurelösung gelöst wird, die in einer für seine vollständige Auflösung ausreichenden Menge eingesetzt wird. Die erhaltene Lösung wird dann analog zu der S-Ketamintartrat-Lösung durch Zugabe von alkalischer Lösung zur Gewinnung der Base und Reinigung zur Erreichung eines Enantiomerenüberschusses von mehr als 99% gemäß dem gleichen Parameter wie für die Gewinnung von S-Ketamin ermittelt behandelt.
In einer abschließenden Phase wird umkristallisiertes S-Ketamin in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, wie u. a. Hydrochlorid, Citrat, Succinat, Mesilat, Besilat, umgewandelt.
Die Gewinnung des pharmazeutisch unbedenklich S-Ketaminsalzes kann auf mehrere dem Fachmann bekannte Arten durchgeführt werden, wie durch Lösen in wassermischbaren Medien und Zugabe von geeigneter konzentrierter oder gasförmiger Säure oder auch in nichtwassermischbaren Medien durch Zugabe der geeigneten Säure in gasförmiger oder konzentrierter Form. Zu den Lösungen, die für seine Herstellung vorgeschlagen werden, gehören C₁-C₆-Alkohole, Ether, Ester, Ketone, Chloroform, Dichlormethan, aromatische Lösungsmittel wie Toluol sowie Mischungen dieser Lösungsmittel, die in Konzentrationen im Bereich von 5% bis 50% der Base eingesetzt werden. Die Säure wird in Mengen im Bereich von 1,0 bis 10,0 Moläquivalenten, bezogen auf die Base, vorzugsweise im Bereich von 1,0 bis 2,0 Moläquivalent, bezogen auf die Base, zugegeben.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem pharmazeutisch unbedenklichen Salz um Hydrochlorid, das aus der basischen Form des Ketaminenantiomers gemäß oben beschriebenen Parametern erhalten wird.
Von den für die Gewinnung des pharmazeutisch unbedenklichen Salzes aus Ketaminenantiomeren aufgeführten Lösungsmitteln verwendet man vorzugsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Mischungen dieser Alkohole mit Wasser, Aceton, Acetongemisch mit Wasser, Methylisobutylketon, Diethylether, Methyl, Metyl-tert-butylether, Chloroform, Dichlormethan, Toluol und Mischungen dieser Lösungsmittel.
Durch dieses Verfahren erreichte Ausbeuten betragen etwa 70% in realer Ausbeute an S-Ketamin in seiner basischen Form mit einem Enantiomerenüberschuß von mehr als 99%, d. h. mit dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren erhält man gleichzeitig eine hohe S-Ketaminausbeute und eine hohe Enantiomerenreinheit mittels einer viel wirtschaftlicheren und praktikableren Verfahrensweise in Folge des Wegfalls der zuvor erforderlichen Phase der aufeinanderfolgenden Kristallisation von gemäß vorher beschriebenen Verfahrensweisen erhaltenem S-Ketamintartrat mit niedriger Enantiomerenreinheit. Diese erforderlichen Umkristallisationen sind nicht nur zusätzliche Phasen zur Gewinnung von gereinigtem Salz, sondern tragen auch zur Verringerung der Gesamtausbeute an S-Ketamin bei.
Das beschriebene Verfahren sorgt auch für die Stabilisierung der Mengen an ausgefälltem Salz, so daß die Durchführung verschiedener Reinigungsverfahrensweisen bei jeder Ausfällung des S-Ketamintartrats nicht mehr notwendig ist.
Faktoren, die diese Verfahrensweisen der Trennung von diastereomeren Salzen in der Regel stören, wie Rührgeschwindigkeit und für die Ausfällung benötigte Zeit wurden ausgiebig geprüft und störten die erreichte Ausbeute und die Qualität des ausgefällten Salzes praktisch nicht, was zeigt, daß die Verfahrenweise genug Stabilität und Robustheit für eine technische Durchführung aufweist.
Pharmazeutisch unbedenkliche S-Ketminsalze, vorzugsweise das S-Ketaminhydrochlorid, können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin in Analogie zur Erschöpfung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zu racemischem Ketamin sowie in neuen Formulierungen in dem Sinne eingesetzt werden, daß erhaltene anästhetische/analgetische Zusammensetzungen differenzierte Eigenschaften aufweisen und mit geringeren Nebenwirkungen.
Der nachstehend beschriebene experimentelle Teil besteht aus erläuternden, aber nicht erschöpfenden Beispielen zur Gewinnung von Ketaminenantiomeren, die im allgemeinen die höhere Effizienz dieser Verfahrensweise gegenüber den bisher vorgeschlagenen anderen zeigen.
Die folgenden Bespiele illustrieren die Gewinnung von Ketaminenantiomeren.
BEISPIEL 1 – Ausfällung von S-Ketamintartrat
In einen Reaktor mit Heizung und Rührer wurden 475,5 g (2,0 mol) racemische Ketamin-Base und 6 Liter Aceton gegeben. Unter konstantem Rühren wurde die Mischung bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Dann wurden 180 g (1,2 mol) L-(+)-Weinsäure und 0,4 Liter Wasser zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde zum Rückfluß geführt und erhitzt, bis die Säure vollständig in Lösung gegangen war, wonach die Heizung abgestellt wurde. Die klare und farblose Lösung wurde etwa 12 Stunden gerührt. Ausgefallener Feststoff wurde abfiltriert und in einen Behälter mit Rührer gegeben. Nach Zugabe von 1,5 Liter Aceton wurde die Mischung eine Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Ofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: m = 344,5 g

[α]^D ₂₅ = +68,8° (c = 2, H₂O)

Fp. = 178–180°C
BEISPIEL 2 – Umkristallisation von S-Ketamintartrat
2 g bei der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 erhaltenes S-Ketamintartrat wurden aus einer 40 ml Aceton und 2,7 ml Wasser enthaltenden Lösung umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, was 1,4 g S-Ketamin mit gegenüber dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt unverändertem Schmelzpunkt und unveränderter spezifischer Rotation ergab.
BEISPIEL 3 – Gewinnung von S-Ketamin-Base
340 g gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhaltenes S-Ketamintartrat wurden direkt in 2,9 Litern Wasser gelöst und mit 2,9 Liter Ether versetzt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von 30%iger NaOH-Lösung auf 12 eingestellt. Die etherische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Ether am Rotationsverdampfer bis zur Trockne entfernt und der Feststoff (S-Ketamin-Base) im Ofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: m = 182 g

[α]^D ₂₅ = –56,9° (c = 2, EtOH)

Fp. = 120–122°C
BEISPIEL 4 – Umkristallisation von S-Ketamin-Base
180 g des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts wurden aus 6 l Hexan umkristallisiert, was 168 g S-Ketamin-Base, Fp. = 120–122°C, [α]^D ₂₅ = –57,8° (c = 2, EtOH) (theoretische Ausbeute 72%, bezogen auf das eingesetzte racemische basische Ketamin.
BEISPIEL 5 – Gewinnung von S-Ketaminhydrochlorid
165 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts wurden 4,5 Liter 96°-Ethanol gelöst. Diese Lösung wurde mit HCl-Gas gesättigt und auf 15°C abgekühlt. Nach Zugabe von 4,6 Liter Ethylether wurde das Reaktionsmedium 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aufbewahrt. Die Lösung wurde erneut abgekühlt, mit HCl gesättigt und 1 weitere Stunde gerührt. Die Feststoffe wurden vereinigt und eine halbe Stunde mit 2 Litern absolutem Ethanol/Ether (1:1) gerührt. Das S-Ketaminhydrochlorid wurde abfiltiert und im Ofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: m = 172 g

[α]^D ₂₅ = –56,9° (c = 2, EtOH)

PF = 275–278°C

ee (HPLC) > 99,5%
BEISPIEL 6 – Gewinnung des rohen Basis-R-Ketamins:
Aceton aus Beispiel 1 wurde zusammengegeben und bis zur Trockne eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Eine 20-g-Probe dieses Feststoffs wurde unter Rühren in 200 ml 1,0 NHCl-Lösung gelöst. Danach wurde der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid auf 12 angehoben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen bis zur Gewichtskonstante getrocknet.

Ausbeute: m = 17,2 g

Fp. = 1108–1180°C
BEISPIEL 7 – Gewinnung von reiner R-Ketamin-Base
17 g gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhaltenen rohes R-Ketamin werden aus 580 ml Hexan umkristallisiert, was die reine R-Ketamin-Base ergibt.

Ausbeute: m = 12,6 g

Fp. = 119–121°C

[α]^D ₂₅ = +57,6° (c = 2, EtOH)
BEISPIEL 8 – Gewinnung von R-Ketaminhydrochlorid:
11,0 g gemäß der in Beispiel 7 gezeigten Verfahrensweise erhaltene reine R-Ketamin-Base werden nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise in R-Ketaminhydrochlorid umgewandelt, wobei die eingesetzten Lösungsmittelmengen korrigiert werden.

Ausbeute: m = 11,2 g

[α]^D ₂₅ = –94,4° (c = 2, H₂O
Zum Zweck der Überprüfung des Einflusses der Racemattrennmittelmenge des Racemattrennmittels, bezogen auf die racemische Ketamin-Base, wurden einige Tests durchgeführt, deren Ergebnisse in Tabelle 1 aufgeführt sind. Bei jedem dieser Tests wurden 23,78 g (1,0 mol) racemische Ketamin-Base in 300 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, bis der Feststoff in Lösung gegangen war, wonach die beschriebene Menge des Racemattrennmittels gefolgt von 20 ml Wasser zugegeben wurde. Die Lösung wurde refluxiert, bis das Racemattrennmittel vollständig in Lösung gegangen war.
Danach wurde die Heizung entfernt und das Lösungsmittel etwa 12 Stunden gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 75 ml Aceton gewaschen und im Ofen getrocknet und gewogen.
Dieser Feststoff wurde in Wasser gelöst, wonach die rohe Ketamin-Base durch Zugabe von konzentriertem NH₄OH direkt aus diesem Additionsmedium ausgefällt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wonach seine spezifische Drehung gemessen wurde, um die Effizienz der Trennphase des diastereomeren Salzes zu überprüfen.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse entsprechen den aus einer Reihe von fünf Versuchen für jede verschiedene verwendete Racemattrennmittelmenge, bezogen auf die festgelegte Menge an racemischer Ketamin-Base, erhaltenen Daten. Tabelle 1: Einfluß der Racemattrennmittelmenge auf die Enantiomerenreinheit des isolierten rohen S-Ketamins.

Tests	Racemattrennmittelmenge	Masse des rohen Tartrats	Spezifische Rotation der Base
1	15,01 g (0,9 mol)	25–33 g*	min. –200°*
2	12,0 g (0,08 mol)	23 bis 29,7 g	min. –41°
3	11,26 g (0,075 mol)	22 bis 25 g	min. –49°
4	10,51 g (0,07 mol)	22 bis 24 g	min. –52°
5	9,0 g (0,06 mol)	16 bis 20 g	min. –55°
6	7,5 g (0,05 mol)	15 bis 17 g	min. –55°
7	6,0 g (0,04 mol)	10 bis 13 g	min. –55°
8	4,5 g (0,03 mol)	8 bis 11 g	min. –56°
9	3,75 g (0,025 mol)	4,0 bis 5,3 g	min. –57°
10	3,0 g (0,02 mol)	3,2 bis 4,6 g	min. –57°
* Das Produkt zeigt eine große Variation der Enantiomerenreinheit der jeweiligen isolierten Base

In Übereinstimmung mit den vorgestellten Ergebnissen kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die mit moläquivalenten Mengen an racemischer Ketamin-Base und Weinsäure durchgeführten Versuche die Verfahrensweise negativ beeinflussen, da sie dem Verfahren, das eine variable Massenausbeute aufweist, Instabilität hinzufügen, gefolgt von einer weiten Variation der spezifischen Drehungen der erhaltenen Produkte, was die geringe Effizienz der Ketaminracemattrennung zeigt. Bei den nachfolgenden Tests sind diese Variationen jedoch nicht zu beobachten, was zeigt, daß die Verwendung des Racemattrennmittels in den in der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen Mengen dem Verfahren Stabilität hinzufügt und den Erhalt einer hohen Enantiomerenreinheit in seinem rohen Zustand bereitstellt, ohne daß dieses Salz später gereinigt werden muß.

Claims

Verfahren zur Gewinnung von Ketamin-Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) eine Lösung von racemischer Ketamin-Base in einem wassermischbaren Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkoholen, Tetrahydrofuran und Aceton oder Mischungen davon in einer Konzentration im Bereich von 0,1 M bis 1,0 M Ketamin herstellt; (b) die in Schritt (a) hergestellte Mischung/Lösung mit einer enantiomeren Form einer Weinsäure in einer Menge im Bereich von 0,25 bis 0,80 Moläquivalenten, bezogen auf die Ketamin-Base, und Wasser in einer Menge von 5% bis 20% (v/v), bezogen auf das wassermischbare Lösungsmittel, versetzt und das System bei einer Temperatur von 50 bis 60°C unter Rühren refluxieren läßt, bis die Feststoffe vollständig in Lösung gegangen sind; (c) die Heizquelle abschaltet und weiterrührt, bis kein Ketamintartrat mehr ausfällt; (d) das in (c) gebildete ausgefallene diastereomere Salz mittels Filtration, Zentrifugation oder einer anderen üblichen Verfahrensweise zur Fest-Flüssigkeit-Trennung abtrennt; (e) das in (d) erhaltene diastereomere Salz des Ketamin-Enantiomers so in Wasser löst, daß sich eine Konzentration von höchstens 20% des Salzes ergibt; (f) die in (e) erhaltene Lösung so mit einer alkalischen Lösung versetzt, daß der End-pH-Wert im Bereich von 9 bis 12 liegt, wodurch das Ketamin-Enantiomer ausfällt; (g) das in (f) ausgefallene Enantiomer von freier Ketamin-Base mittels Filtration oder Zentrifugation abtrennt; (h) das in (g) erhaltene Produkt in einem Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkoholen, C₅-C₁₂-Cycloalkanen, C₅-C₁₂-Alkanen, Aceton, Mischungen davon oder Mischungen jedes dieser Lösungsmittel mit Wasser umkristallisiert, wodurch man das Enantiomer in einem Enantiomerenüberschuß von mehr als 99% erhält; (i) das restliche Lösungsmittel aus Schritt (d) verdampft, wobei das andere Ketamin-Diastereomer abgetrennt wird; (j) den aus Schritt (j) erhaltenen Feststoff in einer ausreichenden Menge 0,1 N bis 3,0 N Salzsäurelösung löst und wie in den Schritten (e) bis (h) vorgeht, wodurch man das andere Ketamin-Enantiomer in einem Enantiomerenüberschuß von mehr als 99% erhält.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel in Schritt (a) Aceton einsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Racemattrennmittel in Schritt (b) L-(+)-Weinsäure verwendet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die in Schritt (f) verwendete alkalische Lösung unter Hydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten von Natriumn, Kalium oder Ammonium auswählt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner ein Ketamin-Enantiomer in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz des betreffenden Enantiomers umwandelt, indem man: (i) das Enantiomer der freien Ketamin-Base in einem Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkoholen, Ethern, Estern, Ketonen, Chloroform, Dichlormethan, Toluol und Mischungen davon in einer Konzentration von 5 bis 50% löst und (ii) die Lösung der freien Base mit einer Säure in Mengen von 1,0 bis 10,0 Moläquivalenten, bezogen auf das Enantiomer der freien Ketamin-Base, in Berührung bringt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner ein Enantiomer der freien Ketamin-Base in ein Hydrochloridsalz des betreffenden Enantiomers umwandelt, indem man: (i) das Enantiomer der freien Ketamin-Base in einem Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkoholen, Ethern, Estern, Ketonen, Chloroform, Dichlormethan, Toluol und Mischungen davon in einer Konzentration von 5 bis 50% löst und (ii) die Lösung der freien Base mit Salzsäure in Mengen von 1,0 bis 10,0 Moläquivalenten, bezogen auf das Enantiomer der freien Ketamin-Base, in Berührung bringt.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Mischungen dieser Alkohole mit Wasser, Aceton, Aceton in Abmischung mit Wasser, Methylisobutylketon, Diethylether, Methyl-tert-butylether, Chloroform, Dichlormethan, Toluol und Mischungen dieser Lösungsmittel auswählt.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die eingesetzte Säure in Mengen im Bereich von 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten, bezogen auf die Base, verwendet.