CN110218157B - 一种r-氯胺酮及其可药用盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种R‑氯胺酮及其可药用盐的制备方法。更具体的，本发明涉及拆分氯胺酮消旋体得到R‑氯胺酮的方法，所用拆分剂为D‑DTTA，涉及到拆分、精制、游离等步骤，得到的R‑氯胺酮盐酸盐的有关物质含量低，适于作为药用原料使用，制备方法操作简单，拆分效果好，收率较高，适合于工业化生产。

Description

一种R-氯胺酮及其可药用盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及R-氯胺酮及其可药用盐的制备方法，具体涉及从外消旋的氯胺酮分离R-氯胺酮的方法。
背景技术
氯胺酮(S-和R-对映异构体的外消旋混合物)是一种NMDA受体拮抗剂，主要用于全身麻醉的诱导和维持，其他用途包括重症监护镇静，镇痛(特别是在急诊治疗和支气管痉挛治疗中)。氯胺酮也被证明在治疗抑郁症方面是有效的(特别是那些对目前的抗抑郁治疗没有反应的患者)，在患有严重的抑郁症的患者中，氯胺酮还被证明可以在几小时内产生快速的抗抑郁作用。
R-氯胺酮相对于S-氯胺酮在速效抗抑郁方面更有效，而且可能具有较低的产生精神系统影响的倾向，滥用风险更低。在小鼠中进行的一项研究发现，氯胺酮的抗抑郁活性不是由氯胺酮抑制NMDAR引起的，而是由代谢产物(2R，6R)-羟基去甲氯胺酮持续激活不同的谷氨酸受体引起的。相对于S-氯胺酮，R-氯胺酮在抑郁动物模型中表现出更大和更长时间的快速抗抑郁作用。
DE2062620A公开了以氯胺酮碱作为起始物料，使用L-(+)酒石酸作为拆分剂，最终制备得到R-氯胺酮盐酸盐。
Figure BDA0001980722830000011
US20030212143A公开了以氯胺酮碱为起始物料，通过L-(+)酒石酸拆分，最终制备得到R-氯胺酮盐酸盐。
Figure BDA0001980722830000021
现有技术(陈树红等人，中国药物化学杂志，(2002),12(3),170-171，“盐酸氯胺酮的拆分”)公开了使用氯胺酮碱作为起始物料，通过先后使用L-(+)酒石酸D-(-)酒石酸拆分剂，最终制备得到R-氯胺酮盐酸盐。
Figure BDA0001980722830000022
WO2016180984公开了用(S)-CSA拆分氯胺酮，以及制备R-氯胺酮的(R)-CSA盐的方法，还公开了用包括L-DTTA的拆分剂进行的经典的拆分剂筛选试验，结果表明，L-DTTA并不是合适的拆分剂。
经验证，前述的现有技术的方法拆分效果不理想，得不到合格且收率较高的R-氯胺酮盐酸盐。因此本发明提供一种新的R-氯胺酮及其可药用盐的制备方法，该方法拆分效果好，最终产品中有关物质含量低，且收率较高，适于工业化生产。
发明内容
本发明涉及如式Ⅰ的化合物，
Figure BDA0001980722830000031
D-DTTA为D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸。
本发明提供一种R-氯胺酮或其可药用盐的制备方法，包括使用D-DTTA拆分氯胺酮外消旋体的步骤：
Figure BDA0001980722830000032
所述制备方法中，D-DTTA与氯胺酮的摩尔比选自0.5:1-1.5:1，优选0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。
所述制备方法中，拆分反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇，优选丙酮与水的混合溶液；所述丙酮与水的体积比选自0.8:1-3:1，优选2:1、2.1:1、2.2：1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1。
所述制备方法，包括摩尔比为0.5:1-1:1的D-DTTA与氯胺酮外消旋体在体积比为0.8:1-3:1的丙酮/水混合溶剂中反应，反应完成后析晶。
所述制备方法，还进一步包括R-氯胺酮D-DTTA盐的精制步骤，精制溶剂为有机溶剂与水的混合溶液，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇，优选丙酮与水的混合溶液；所述丙酮与水的体积比选自0.5:1-2:1，优选0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1。
本发明提供了一种R-氯胺酮或其可药用盐的制备方法，包括用D-DTTA拆分外消旋的氯胺酮，精制R-氯胺酮D-DTTA盐，用碱游离R-氯胺酮D-DTTA盐得到R-氯胺酮的步骤，D-DTTA与氯胺酮摩尔比为0.5:1-1:1，反应溶剂为体积比为0.8:1-3:1丙酮/水溶液，反应完成后析晶；精制步骤中所用溶剂为体积比为0.5:1-2:1
Figure BDA0001980722830000033
丙酮/水溶液；R-氯胺酮D-DTTA盐在碱性条件下游离，得到R-氯胺酮，所述碱性条件为NaOH、KOH、Na2CO3,Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、Bu4F等碱性物质条件下。
所述方法还可以进一步包括由氯胺酮盐酸盐加碱，游离得到氯胺酮的步骤，所述碱选自NaOH、KOH、Na2CO3,Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、Bu4F等。
所述方法还可以进一步包括R-氯胺酮在氯化氢/乙醇溶液条件下，得到R-氯胺酮盐酸盐的步骤。
本发明还提供一种R-氯胺酮盐酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.01、14.50、15.98、20.86、24.03、28.91处有特征峰。
优选的，所述晶型在12.01、14.50、15.98、16.34、20.86、21.16、21.38、24.03、24.62、27.09、27.37、28.18、28.76、28.91、32.22、32.92、33.89、34.31、34.57、35.07、38.20、39.87处有特征峰。
更优选的，所述晶型在10.82、12.01、14.50、14.79、15.98、16.34、17.39、19.09、20.29、20.86、21.16、21.38、24.03、24.62、27.09、27.37、28.18、28.76、28.91、32.22、32.92、33.89、34.31、34.57、35.07、35.98、36.84、37.33、38.20、38.44、39.87处有特征峰。
一种制备本发明的晶型的方法，包括将R-氯胺酮盐酸盐粗品溶于无水乙醇，减压浓缩至一定体积后过滤。
一种药物组合物，包括本发明的晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
一种制备药物组合物的方法，包括使本发明的晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
包含本发明的晶型的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
Figure BDA0001980722830000041
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.3，优选±0.2。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
发明的有益效果
本发明的制备方法操作简单，拆分效果好，最终产品中有关物质含量低，且收率较高，适于工业化生产。
附图说明
图1为R-氯胺酮盐酸盐晶型的XRPD图谱。
图2为R-氯胺酮盐酸盐晶型的DSC图谱。
图3为R-氯胺酮盐酸盐晶型的TGA图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实验所用的测试仪器
1、X-射线粉末衍射谱
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：Cu-Kα射线
Figure BDA0001980722830000051
扫描方式：θ/2θ 扫描范围：10－45°
温度范围：294K 电压：40KV 电流：40mA
2、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-300℃
3、热重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：TG209F3
吹扫气：氮气
升温速率：20.00K/min
温度范围：10-750℃
实施例1：R-氯胺酮D-DTTA盐的制备
Figure BDA0001980722830000061
向300L反应釜中加入66.0kg纯化水，机械搅拌，再加入6.60kg(24.06mol)氯胺酮盐酸盐，搅拌至溶解完全；缓慢加入NaOH溶液，调节pH至13～14，继续搅拌1-1.5小时后停止；将物料移出，过滤，用纯化水洗涤滤饼至接近中性，干燥，得到氯胺酮5.72kg。
向100L反应釜中，加入体积比为2.5:1的丙酮/水，机械搅拌，再加入所得氯胺酮和D-DTTA 9.30kg，加热回流至溶解完全；搅拌析晶；将物料移出，过滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得到R-氯胺酮D-DTTA盐粗品6.34kg。
向200L反应釜中，加入配制好的体积比为1:1的丙酮/水溶液，搅拌，再加入所得的R-氯胺酮D-DTTA盐粗品，加热回流至溶解完全；搅拌析晶；将物料移出，过滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得到R-氯胺酮D-DTTA盐白色固体5.20kg。
实施例2：R-氯胺酮的制备
Figure BDA0001980722830000062
向300L反应釜中，加入75.0kg的二氯甲烷，再加入R-氯胺酮D-DTTA盐5.20kg，机械搅拌，缓慢加入NaOH溶液调节pH至13～14，继续搅拌；再加入100.0kg的纯化水，继续搅拌0.5小时，停止搅拌，静置分层，分离出下层的二氯甲烷溶液；二氯甲烷层再用纯化水20.0kg×2洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液浓缩得到白色固体，干燥，得到R-氯胺酮1.88kg。
实施例3：R-氯胺酮盐酸盐粗品的制备
Figure BDA0001980722830000063
向100L反应釜中，加入乙酸乙酯，机械搅拌，再加入1.88kg R-氯胺酮，加热升温至30～40℃，搅拌至完全溶解；停止加热，缓慢滴加2.5M氯化氢/乙醇溶液，调节pH值在2～3，加完后继续搅拌18～20小时；将物料移出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得到R-氯胺酮盐酸盐粗品2.04kg。
实施例4：R-氯胺酮盐酸盐的的精制
向200L反应釜中，加入无水乙醇，机械搅拌，再加入R-氯胺酮盐酸盐粗品2.04kg，加热至回流0.5～1h，溶解完全；停止加热，将物料压滤至100L玻璃反应釜，减压浓缩；将物料移出，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得到结晶的R-氯胺酮盐酸盐1.84kg，[α]D 25-94.8°(c 1.00，水)。该结晶样品的X-射线粉末衍射谱图见图1，DSC谱图见图2，TGA谱图见图3，其2θ特征峰位置如下表1所示：
表1、R-氯胺酮盐酸盐晶型特征峰
Figure BDA0001980722830000071
实施例5：R-氯胺酮盐酸盐批次间稳定性
根据实施例1-4的方法，不同批次的R-氯胺酮盐酸盐如下表2所示：
表2：不同批次的R-氯胺酮盐酸盐
批号 收率(％) 有关物质(包含S-异构体) 含量(％)
1 46.3 0.002％ 99.7
2 49.4 未检出 99.7
3 55.3 未检出 100.0
4 46.1 未检出 99.9
5 47.9 未检出 100.0
6 47.3 未检出 99.8
实施例6：晶型的稳定性
批号7、8、9的样品分别在加速6M(40℃，RH 75％)、长期6M(30℃，RH 65％)、长期6M(2-8℃)条件下，晶型稳定，数据见表3：
表3：不同批号的R-氯胺酮盐酸盐晶型稳定性数据
Figure BDA0001980722830000081

Claims (11)

1.式Ⅰ所示化合物，
Figure FDA0003560134950000011
2.一种R-氯胺酮的制备方法，包括使用D-DTTA拆分氯胺酮外消旋体的步骤：
Figure FDA0003560134950000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，D-DTTA与氯胺酮的摩尔比为0.5:1-1.5:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述拆分反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶液。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述拆分反应的溶剂为丙酮与水的混合溶液。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述拆分反应的溶剂为体积比为0.8:1-3:1的丙酮与水的混合溶液。
7.根据权利要求2所述的制备方法，还进一步包括R-氯胺酮D-DTTA盐的精制步骤，精制溶剂为有机溶剂与水的混合溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中精制溶剂为体积比为0.5:1-2:1的丙酮/水混合溶液。
9.一种制备R-氯胺酮或其可药用盐的方法，包括
Figure FDA0003560134950000013
其特征在于：D-DTTA与氯胺酮摩尔比为0.5:1-1:1，反应溶剂为体积比为0.8:1-3:1丙酮/水溶液，反应完成后析晶；精制步骤中所用溶剂为体积比为0.5:1-2:1丙酮/水溶液；R-氯胺酮D-DTTA盐在碱性条件下游离，得到R-氯胺酮。
10.根据权利要求9所述的制备方法，还进一步包含由氯胺酮盐酸盐在碱性条件下游离得到氯胺酮的步骤。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，还进一步包含R-氯胺酮在氯化氢/乙醇溶液条件下，得到R-氯胺酮盐酸盐的步骤。
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