CN116283969A - 用于制备帕博西尼及其相关中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种用于制备帕博西尼的方法，其包括以下步骤：采用2,4‑二氯嘧啶作为起始原料，通过环戊胺胺化引入环戊胺基，得到2‑氯‑4‑环戊胺基嘧啶；2‑氯‑4‑环戊胺基嘧啶与β‑乙酮基乙酸酯在180摄氏度和酸性条件下，反应得到2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮。本公开的方法具备合成路线短、反应温和、后处理简单、反应收率高、生产成本低等优点。
Description
技术领域
本公开涉及用于制备帕博西尼及其相关中间体的方法。
背景技术
帕博西尼(Palbociclib)是由美国辉瑞公司研发的全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase，CDK)4/6抑制剂。2015年2月3日，FDA加速批准帕博西尼上市，用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。Palbociclib(帕博西尼)较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破。
现有技术中，存在多种合成帕博西尼的路线，如：
CN201410691233.0中帕博西尼的制备方法；
CN201610320997.8中一种制备帕博西尼中间体的方法；
CN201810014847.3中一种帕博西尼的简便制备方法。
然而，这些路线仍存在产物收率较低、合成路线长的缺陷，亟待优化。
发明内容
为了解决上述问题，本公开提供一种新的合成帕博西尼及其相关中间体的方法，其具备合成路线短、反应温和、后处理简单、反应收率高、生产成本低等优点。
具体地，本公开的第一方面提供用于制备帕博西尼中间体的方法，其包括以下步骤：
采用2,4-二氯嘧啶作为起始原料，通过环戊胺胺化引入环戊胺基，得到2-氯-4-环戊胺基嘧啶；
2-氯-4-环戊胺基嘧啶与β-乙酮基乙酸酯在180摄氏度和酸性条件下，反应得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
将所述2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮进行加溴反应，得到中间体A。
所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
将中间体B 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与中间体A在异丙基氯化镁下反应，制备得到中间体C。
所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
将中间体C在铂催化剂下与丁基乙烯基醚反应得到中间体D。
所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
所述中间体D在酸性条件下水解脱保护得到帕博西尼
所述酸性条件通过添加98％浓硫酸得到。
所述酸性条件通过添加98％浓硫酸和苯并噻唑离子液体得到。
所述苯并噻唑离子液体选自苯并噻唑硫酸氢盐、苯并噻唑高氯酸盐、苯并噻唑硝酸盐、3-(3-磺酸)丙基苯并噻唑磷酸二氢盐硫酸氢盐中的一种或几种。
所述98％浓硫酸和苯并噻唑离子液体的质量比为1:0.1-0.3。
本公开的第二方面提供通过上述第一方面所述的方法制备得到的帕博西尼。
本发明采用了特殊的喹啉合成反应，使得帕博西尼的合成起始化合物为2,4-二氯嘧啶，合成路线短、反应温和、后处理简单、反应收率高、生产成本低。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其它特征、方面和优点。
具体实施方案
除非另有限定，本文使用的所有科技术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，则以本说明书中的定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
本文中所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其任何其他变体意在涵盖非排它性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、工艺、方法、制品或设备并不一定只限于那些要素，而是还可以包含这些组合物、工艺、方法、制品或设备所未明确列举的要素或所固有的其他要素。
当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、重量份或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
此外，在本公开的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本公开的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
以下详细描述本公开。
实施例
原料：
以下原料均购自国药集团化学试剂有限公司，并经过干燥处理。
实施例1
在反应容器中，添加纯乙醇3000mL，然后添加2,4-二氯嘧啶(1.0当量)。添加三乙胺(1.0当量)，然后在2小时期间缓慢添加环戊胺(1.2当量)以控制温和放热。在完成环戊胺添加之后，结晶并干燥后得到2-氯-4-环戊基胺基嘧啶(收率83％)。
室温下于反应容器中添加2-氯-4-环戊基胺基嘧啶(1.0当量)以及N-甲基吡咯啶(50mL)、三乙胺，继续添加β-乙酮基乙酸酯(1.5当量)及98％的硫酸(5ml)。将混合物加热至180℃，反应2小时后混合物冷却至室温并添加H2O(100mL，10vol)以沉淀出2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。采用异丙醇/水混合物(重量比1:1)清洗干燥后，得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(收率76％)。
在2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.0当量)中添加乙腈(65mL，7.0vol)、N-溴丁二酰亚胺(9.67g，1.5当量)及草酸(0.65g，0.2当量)。加热至60±5℃。在60℃下搅拌反应至少6小时后，冷却至20℃且添加蒸馏水(9mL，1vol)。清洗过滤干燥后，得到中间体A(收率88％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ
9.20(s,1H),5.82(m,1H),2.65(s,3H),2.11(m,2H),2.04(m,2H),1.86(m,2H),1.64(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)：δ
158.2,158.2,157.6,154.1,144.0,120.9,113.0,54.4,28.3,25.7,18.3。
中间体C的制备
在反应釜中，添加中间体B(63.4g，1.3当量)，并使该混合物保持在20℃下30分钟以使该起始材料溶解。30分钟内将异丙基氯化镁(在THF容积中，第1次装填1.1当量)滴入反应器，并维持在20℃下40分钟。以中间体A(60.1g，0.1755摩尔，1当量)一次装填该反应器，并以THF冲洗(50mL冲洗)。在30分钟期间添加异丙基氯化镁滴入(93.9g，0.193摩尔，1.1当量，第2次装填(于THF中2.0M，1.1当量)。该批料保持在20℃下90分钟，然后从20℃加热至60℃。反应之后，加入THF(2.86vol)及HOAc(1当量)的混合物以使该反应骤冷。然后，结晶沉淀并过滤清洗干燥得到中间体C，产率为92％。
1H NMR(600MHz,THF-d8)：δ
9.36(s,1H),8.87(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.10(m,1H),3.55(宽，4H),3.09(宽，4H),2.60(s,3H),2.30(m,2H),2.09(m,2H),1.85(m,2H),1.66(m,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(150MHz,THF-d8)：δ
159.5,158.9,157.7,156.0,155.0,147.2,144.62,144.56,138.0,126.7,117.6,114.2,108.4,79.9,55.5,50.6,44.7,29.0,28.7,26.9,18.1。
中间体D的制备
反应釜中加入1-丁醇(60mL，6mL/g)、中间体C(10g，0.017摩尔)及丁基乙烯基醚(5.1g，0.051摩尔，3.0当量)。添加二异丙基乙胺(5.3g，0.041摩尔，2.4当量)且使用氮通过喷雾管为时30分钟来使该混合物喷雾。添加乙酸钯(0.16g，0.00068摩尔，0.0400当量)及双(2-二苯基膦基苯基)醚(0.45g，0.00082摩尔，0.04800当量)。在30分钟期间将该混合物加热至95℃，且在95℃下搅拌该批料2小时。将该混合物冷却至80℃，并取样以监测反应完成。于完成之后，添加水(15mL，1.5mL/g)及1-丁醇(30mL，3mL/g)。
该溶液经由0.45微米之过滤器过滤以移除沉淀的钯。添加水(35mL，3.5mL/g)，然后添加1,2-二胺基丙烷(6.3g，0.085摩尔，5.0当量)。该混合物在70℃下搅拌至少30分钟。停止搅动，并使该混合物沉降15分钟。分离掉底部水相，并在30分钟期间使该混合物冷却至60℃。结晶沉淀并清洗干燥后得到中间体D。产率为77％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ
10.0(s,1H),8.87(s,1H),8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),5.83(m,1H),4.47(d,J＝1.6Hz,1H),4.05(d,J＝1.6Hz,1H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.48(宽，4H),3.11(宽，
4H),2.37(s,3H),2.22(m,2H),1.89(m,2H),1.75(m,2H),1.61(m,2H),1.58(m,2H),1.43(s,9H),1.38(m,2H),0.90(t,J＝7.39Hz,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)：δ
160.9,158.2,157.3,155.2,154.6,153.7,145.0,143.0,142.6,136.0,125.8,125.5,114.6,106.6,87.8,78.9,66.8,52.8,48.5,43.4,42.5,30.3,28.0,27.4,25.1,18.8,14.4,13.6。
向四口烧瓶中，加入240克10％氯化氢乙腈溶液，加入0.1mol中间体D，35-40℃搅拌反应5小时，反应完毕降至5-10℃，过滤，将滤饼加至350克冰水中，用5％碳酸钠水溶液调节pH值为6-7，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，并在真空下干燥，得到帕博西尼(收率95％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/TFA)：δ
10.41(s,0.75H),9.03(s,0.25H),8.98(s,2H),8.12(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.63(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),5.84(m,1H),3.40(宽，4H),3.29(宽，
4H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.21(m,2H),1.91(m,2H),1.79(m,2H),1.59(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6/TFA)：δ
202.4,160.7,154.8,158.3,158.0,144.9,142.3,142.0,134.6,129.7,126.7,115.3,107.0,53.0,45.6,42.6,31.3,27.6,25.2,13.7。
实施例2-7
实施例2-8与实施例1相同，不同的是2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成所用的催化剂不同。
实施例2，浓硫酸4ml、苯并噻唑硫酸氢盐1ml。制备得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮收率为94％。
实施例3，浓硫酸4.5ml、苯并噻唑硫酸氢盐0.5ml。制备得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮收率为91％。
实施例4，苯并噻唑硫酸氢盐5ml。制备得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮收率为48％。
实施例5，浓硫酸4.8ml、苯并噻唑硫酸氢盐0.2ml。制备得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮收率为70％。
实施例6，浓硫酸3ml、苯并噻唑硫酸氢盐2ml。制备得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮收率为65％。
实施例7，浓硫酸2ml、苯并噻唑硫酸氢盐3ml。制备得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮收率为52％。
虽然以上描述了本公开的具体实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，本公开的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本公开的原理和实质的前提下，可以对这些实施方案做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本公开的保护范围。
Claims (10)
1.用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
采用2,4-二氯嘧啶作为起始原料，通过环戊胺胺化引入环戊胺基，得到2-氯-4-环戊胺基嘧啶；
2-氯-4-环戊胺基嘧啶与β-乙酮基乙酸酯在180摄氏度和酸性条件下，反应得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
2.根据权利要求1所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
将所述2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮进行加溴反应，得到中间体A；
3.根据权利要求2所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
将中间体B 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与中间体A在异丙基氯化镁下反应，制备得到中间体C；
4.根据权利要求3所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
将中间体C在铂催化剂下与丁基乙烯基醚反应得到中间体D；
5.根据权利要求4所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述制备帕博西尼中间体的方法，还包括以下步骤：
所述中间体D在酸性条件下水解脱保护得到帕博西尼；
6.根据权利要求1所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述酸性条件通过添加98％浓硫酸得到。
7.根据权利要求1所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述酸性条件通过添加98％浓硫酸和苯并噻唑离子液体得到。
8.根据权利要求7所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述苯并噻唑离子液体选自苯并噻唑硫酸氢盐、苯并噻唑高氯酸盐、苯并噻唑硝酸盐、3-(3-磺酸)丙基苯并噻唑磷酸二氢盐硫酸氢盐中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的用于制备帕博西尼的方法，其特征在于，所述98％浓硫酸和苯并噻唑离子液体的质量比为1:0.1-3。
10.通过权利要求1-9中任一项所述的方法制备得到的帕博西尼。
Priority Applications (1)
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