JP2021525734A - 6−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−((2−メトキシ−3−(1−メチル−1h−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−n−(メチル−d3)ピリダジン−3−カルボキサミドの結晶形態 - Google Patents
6−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−((2−メトキシ−3−(1−メチル−1h−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−n−(メチル−d3)ピリダジン−3−カルボキサミドの結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本開示は、米国仮特許出願第62/678451号(2018年5月31日出願)の利益を主張し、当該開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
の構造を有し、本明細書において「化合物(I)」と称される。化合物(I)は、米国特許第9,505,748 B2号に開示され、これは本願の出願人に帰属している。米国特許第9,505,748 B2号はまた、化合物(I)を用いる治療方法を開示する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことによって、当業者にさらに容易に理解されうる。明確性のために、別個の実施態様の文脈で上記および下記に記載される本発明のいくつかの特徴はまた、組み合わせて単一の実施態様を形成しうることが理解されるべきである。反対に、簡潔性の理由のために、単一の実施態様の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、それらのサブコンビネーションを形成するように組み合わせられうる。
ある実施態様において、化合物(I)は、形態Bを含む結晶性物質として提供される。化合物(I)の結晶形態BはHCl塩である。
a=8.55±0.05Å
b=11.60±0.05Å
c=12.00±0.05Å
α=114.3±0.5°
β=94.1±0.5°
γ=93.31±0.5°
空間群:P−1
単位格子あたりの分子(Z):2
単位格子体積=1077±10Å3
計算される密度:1.424g/cm3
とほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられ、ここで、化合物(I)の形態Bの単位格子パラメーターは、約25℃の温度で測定される。
化合物(I)の結晶形態Bは、合成プロセスの完了時に、他の成分から化合物(I)を単離するために;および/または1つまたは一連の結晶化工程によって化合物(I)を精製するために用いることができる。単離および精製工程は、組み合わせてもよく、あるいは別個の処理工程として行ってもよい。
51mgの化合物(I)および0.5mLの0.25M HClを、2mLのIPA中に混合し、55℃に加熱することによって溶液を調製した。混合物を55℃で一晩撹拌し、その後加熱を止め、室温で一晩撹拌し、化合物(I)の形態Bの粘度の高いスラリーが生じた。
室温(25℃)において、550mgの化合物(I)を、完全に溶解するまで、35mL THFおよび2mL 水中に混合し、そこに108μLの37%HClを加えて、溶液を調製した。得られたスラリーを、Speedvacを用いて一晩乾燥させた。乾燥した固形物を5mLのBuOAcに60℃で懸濁させ、得られたスラリーを60℃で一晩熟成させた。スラリーを濾過し、湿ったケーキを50−60℃の範囲の温度で、真空オーブンで乾燥させて、化合物(I)形態Bを得た。
395μLの37%HCl(1.0モル当量)、25mLのBuOAc、および7.6mLのDMAを60℃で混合させて、HCl溶液を調製した。別途、2gの化合物Iおよび15mLのDMAを、60℃で100mLの三口丸底フラスコに加え、透明な溶液が生じ、3mLのHCl溶液を加えて透明な溶液を維持した。40mgの化合物(I)形態B種を加えた後、曇った溶液が生じ、その後残ったHCl溶液をシリンジポンプで3時間にわたり加えた。得られたスラリーを1時間にわたり60℃から50℃に冷却し、15時間にわたり50℃で撹拌した。次いで、スラリーを1時間にわたり20℃に冷却し、一晩撹拌した。次いで、冷却したスラリーを濾過し、湿ったケーキを6mLのBuOAcで洗浄した。湿ったケーキを50℃で真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、2.1gの化合物(I)HCl塩 形態B(収率93%)を得た。
1.4kgの粗製化合物(I)および8.400LのNMPを加え、50℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を50℃でセライト545のベッドで研磨濾過した。溶解容器を2.5LのNMPで2回ゆすぎ、それぞれの洗浄液もまた研磨濾過した。溶液を50℃に加熱し、0.421kgの37重量%塩酸溶液で溶液中の化合物(I)HCl塩が形成された。14Lの酢酸エチルを、30分にわたりバッチに加え、形態Bのスラリーにした。スラリーを60分にわたり20℃に冷却した。冷却したスラリーを12時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを2x5.6Lの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、55℃で乾燥させて、1.3kgの形態Bの化合物(I)(98.95AP、収率85.2%)を得た。
2.323kgの粗製化合物(I)および16.26LのNMPを加えて、50℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を50℃で研磨濾過した。溶解容器を2.32LのNMPでゆすぎ、洗浄液をまた研磨濾過した。溶液を50℃に加熱し、0.55kgの37重量%塩酸溶液で、溶液中に化合物(I)HCl塩が精製した。0.04kgの化合物(I)形態B種および0.47Lの酢酸エチルをバッチに加え、スラリーが生じた。得られたスラリーを90分間熟成させて、次いで13.48Lの酢酸エチルを60分にわたりバッチに加えた。スラリーを50℃で60分間熟成させ、次いでスラリーを60分にわたり20℃に冷却した。冷却したスラリーを12時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを2x9.29Lの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、65℃で乾燥させて、2.27kgの形態Bの化合物(I)(99.93AP、収率89.1%)を得た。
ステップ1:化合物2の合成
グラスライニング反応器に、トルエン(0.26kg)、スルホラン(3.4kg)、化合物1(1.0kg)およびPOCl3(2.7kg)を加えた。粗製物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.89kg)を加え、得られた粗製混合物を65℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応物質を5℃に冷却した。
ACN(2.7kg)、リチウムブロマイド(1.18kg)、および水(0.65kg)を、グラスライニング反応器に25℃で加えた。上記で調製した化合物2の粗製溶液(制限試薬)、次いでDIPEA(1.82kg)を加えた。得られたスラリーを、反応が完了するまで、25℃で撹拌した。生成物を濾過によって単離した。粗製の固形物をACN(1.6kg)で洗浄した。ケーキを真空下25℃で乾燥させた。化合物3を98APおよび収率83%で単離した。
水(6.0kg、6.0L/kg)および化合物7(1.0kg)を、グラスライニング反応器に25℃で加えた。無水酢酸亜鉛(1.08kg、1.0当量)、次いで化合物3(1.28kg、1.20当量)を加えた。反応ラインを2−プロパノプロパノール(0.79kg、1.0L/kg)および水(1.50kg、1.50L/kg)でゆすいだ。得られた均一な溶液を65℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。水(7.0kg、7.0L/kg)を加え、粗製混合物を20℃に冷却し、30分間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。粗製固形物を水(6.0kg、6.0L/kg)、水(6.0kg、6.0L/kg)、THF(5.3kg、6.0L/kg)、およびTHF(5.3kg、6.0L/kg)で順次洗浄した。ケーキを真空下70℃で乾燥させた。化合物8を、98APおよび収率94%で単離した。
別のグラスライニング反応器を窒素で通気した。トルエン(0.87kg、1.0L/kg)およびMeCN(0.79kg、1.0L/kg)、次いで(2R)−1−[(1R)−1−[ビス(1,1−ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]−2−(ジシクロフェノキシホスフィノ)フェロセン(Josiphos SL−009−01)(14.1g、1.0mol%)および酢酸パラジウム(2.9g、0.5mol%)を加えた。反応ラインをトルエン(0.43kg、0.5L/kg)でゆすいだ。得られた予め生成した触媒溶液は、次の使用まで窒素下で保管した。
NMP(2.06kg、2.0L/kg)およびACN(0.78kg、1.0L/kg)を、グラスライニング反応器に加え、20℃で撹拌した。N−メチルイミダゾール(0.13kg、0.7当量)、化合物13(0.17kg、1.2当量)、および化合物9(1.00kg)を、反応混合物に加えた。混合物を65℃に加熱し、均一になるまで熟成させた。次いで、HOBt 20%湿潤(0.17kg、0.5当量)、続いてEDC HCl(0.54kg、1.4当量)を反応混合物に加えた。反応容器をACN(0.78kg、1.0L/kg)でゆすぎ、次いで得られた混合物を、反応が完了するまで、65℃で熟成させた。反応を、水(1.0kg、1L/kg)を加えてクエンチし、次いでACN(3.0kg、3L/kg)で希釈した。反応混合物を65℃で1時間熟成させ、その後0℃に冷却し、さらに12時間、0℃で熟成させた。生成物を濾過によって単離した。湿ったケーキを2:1 水:ACN(2.8kg、3L/kg)、次いでACN(2.4kg、3L/kg)で洗浄し、その後高真空下、65℃で乾燥させた。化合物(I)を>99.5%の純度および収率91%で単離した。
ステップ1:N−メチル−N−ホルミルヒドラジンの合成
グラスライニング反応器に、メタノール(1.6kg/kg、2.0L/kg)およびメチルヒドラジン(1kg)を0℃で加えた。メチルホルメート(0.57kg/kg、1.1当量)を滴下して加えた。粗製物質を20℃に昇温させて、さらに6時間熟成させた。粗製物質を、総体積が約0.5L/kgになるまで、真空で蒸留した。共沸乾燥のために、2−MeTHF(5x3.6kg/kg)を用いて、5回の蒸留を行った。粗製物質を20℃に冷却した。N−メチル−N−ホルミルヒドラジンを、89〜90wt%の溶液として、収率89〜91%で単離した。
グラスライニング反応器に、カリウム tert−ブトキシド(1.5kg/kg、2.4当量)およびTHF(12.2kg/kg)を0℃で加えた。化合物4(1.0kg)、N−メチル−N−ホルミル ヒドラジン(1.0kg/kg、2.30当量)、およびTHF(5.3kg/kg、6.0L/kg)の混合物を、ゆっくりと加えた。反応ラインをTHF(0.5kg/kg)でゆすいだ。反応粗製物を、反応が完了するまで、0℃で熟成させた。水(5.0kg/kg)を加えて、得られた混合物を0℃で30分間熟成させ、40℃に加熱し、さらに30分間熟成させた。層を分離し、水層を捨てた。有機層をブライン(15wt%、5.7kg/kg)で洗浄し、その後真空下で、総体積が約5L/kgになるまで蒸留した。共沸乾燥のために、酢酸エチル(4x10L/kg)を用いて4回蒸留を行った。粗製物質を20℃に冷却した。硫酸(0.66kg/kg、1.10当量)を加え、スラリーを2〜3時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキを順次、酢酸エチル(2x6.5L/kg)およびヘプタン(8L/kg)によって洗浄し、真空下、45℃で乾燥させた。化合物5を99APおよび収率83%で単離した。
グラスライニング反応器に、0〜5℃で濃硫酸(4.5kg/kg)および化合物5(1.0kg)を加えた。硝酸(68wt%、0.35kg/kg、1.2当量)を滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで、0〜5℃で撹拌した。
窒素を通気した高圧反応器に、メタノール(8.0kg/kg)および化合物6(1.0kg)を加えた。酸素を注意深く排除して、重炭酸ナトリウム(0.6kg/kg、2.0当量)およびPd/C(10%添加、50%湿潤、0.02kg/kg)を加えた。反応器を水素(41−46psi)で加圧し、反応混合物を20℃で6時間熟成させ、次いで45℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応器を窒素で通気し、反応粗製物を濾過し、Pd/Cを除去した。メタノール(5kg/kg)を用いて移動を補助した。濾液を合わせて、総体積が約2.5L/kgになるまで、真空で蒸留した。水(10kg/kg)を加え、総体積が約2.5L/kgになるまで、粗製物質を真空で蒸留した。粗生成物を70℃に加熱した。ブライン(25wt%、9.0kg/kg)を加え、得られた粗製物質を70℃で6時間撹拌した。0℃に冷却した後、粗生成物をさらに6時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキをブライン(予め0℃に冷却、25wt%、2.0kg/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物7を99APおよび収率88%で単離した。
ステップ1:化合物11および化合物12の合成
窒素を通気したグラスライニング容器に、水(16.3L/kg)および水酸化ナトリウム(3.3kg、3.0当量)を加えた。水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、混合物を熟成させた。粗生成物を0℃に冷却した。d4−メタノール(1.0kg)およびTHF(4.5L/kg)を加えた。TsCl(6.3kg、1.2当量)のTHF(6.3kg、7.1L/kg)中の溶液を、2時間にわたり加えた。反応が完了するまで、粗生成物を0℃で撹拌した。バッチを20℃に昇温させた。層を分離した。有機層を合わせて、MTBE(4.0kg、5.4L/kg)で希釈し、ブラインで2回洗浄した(25wt%、4.0kg、次いで12kg)。総体積が約10L/kgになるまで、有機層を真空で蒸留した。共沸乾燥のために、ACN(2x10L/kg)を用いた2回の蒸留を行った。粗生成物を20℃に冷却した。ACN(10.0kg、12.8L/kg)およびNaN(CHO)2(3.3kg、1.2当量)を加えた。粗生成物を65℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。5℃に冷却した後、混合物を濾過し、粗製ケーキをACNで2回洗浄した(2x2.5kg、2x3.2L/kg)。濾液を合わせて、総体積が約3L/kgになるまで、真空で蒸留した。粗製物質を20℃に冷却した。化合物12を油状物として、80〜85wt%、収率60〜70%で単離した。
グラスライニング反応器に、化合物12(1.0kg)およびメタノール(3.9kg、5.0L/kg)を20℃で加えた。HClのIPA中の溶液(5−6規定、4.5kg、1.5当量)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。THF(10kg、11.2L/kg)をゆっくりと加え、粗製物質を2時間にわたり0℃に冷却し、スラリーを得た。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(3.7kg、4.1L/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率80%で単離した。
メタノール(5.6kg、8.3L/kg)および化合物13(1.0kg)を、グラスライニング反応器に加えた。DBU(0.1kg)をゆっくりと加えた。粗製物質を1時間撹拌した。THF(12.4kg、13.9L/kg)をゆっくりと加え、得られたスラリーを2時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(2.6kg、2.9L/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率60%で単離した(第一収穫物)。母液を、総体積が約1L/kgになるまで、蒸留した。メタノール(2x2.8kg、2x3.6L/kg)を用いて2回蒸留を行い、溶液を濃縮して〜1L/kgに戻した。粗製物質を20℃に冷却した。THF(4.8kg、5.4L/kg)を加え、得られたスラリーを2時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(1.0kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率25%で単離した(第二収穫物)。
化合物(I)の形態Bのサンプルを、温度および湿度の異なる条件下で4週間保管した。DSC、TGA、およびPXRDによって特徴付けられる物理的安定性を、2週間および4週間において測定した。物理的形態における変化は、少なくとも4週間の間、サンプルにおいて検出されなかった。表3におけるデータは、サンプルの化学的安定性において、観測された変化が存在しなかったことを示す。表4におけるデータは、形態Bの長期安定性を示す。表示される%は、水および全揮発物質について補正した値を含み、場合によっては100%を超える。
単結晶X線データは、銅陽極微小焦点密閉X線チューブ(CuKα)およびDectris Pilatus3 R 200K hybrid pixel array detectorを備えた、Rigaku SuperNova diffractometerを用いて回収した。データ収集中、単結晶は室温(約25℃)であった。
粉末X線回折(PXRD)データを、Vantec−500検出器を有するBruker C2 GADDSを用いて得た。放射線はCuKα(40KV、40mA)であった。サンプル−検出器の距離は〜20cmであった。入射光学は、ゲーベルミラーおよび0.3mmコリメーターを含む。粉末サンプルを、直径1mm以下の密閉されたガラスキャピラリーに入れ;データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも1000秒のサンプル露出時間で、データを2<2θ<35°で回収した。得られた2次元回折アークを統合して、2θが〜2から〜30の範囲において、2θが0.05度の刻み幅で、従来の1次元PXRDパターンを作成した。
TA Instruments(登録商標)モデル Q2000において、熱示差走査熱量測定(DSC)実験を行った。サンプル(約2〜6mg)をアルミニウム製の鍋に秤量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。機器に50mL/分で窒素ガスをパージした。データは、室温から300℃の間で、10℃/分の加熱速度で収集した。プロットは、吸熱ピークを下に向けて作成した。
TA Instruments(登録商標)モデル Q5000において、熱重量分析(TGA)実験を行った。サンプル(約10〜30mg)を、予め風袋を秤量した白金鍋に入れた。サンプルの重量を正確に測定し、機器によって1000分の1ミリグラムまで記録した。炉内を100mL/分で窒素ガスによってパージした。データは、室温から300℃の間で、10℃/分の加熱速度で収集した。
水蒸気吸着等温線は、約10mgのサンプルを用いて、TA Instrument VTI-SA+ Vapor Sorption Analyzerにおいて収集した。サンプルを、10分間で0.0005重量%/分の減少率が得られるまで、60℃で乾燥させた。サンプルを25℃、並びに3または4、5、15、25、35、45、50、65、75、85、および95%RHで試験した。35分間にわたり0.0003重量%/分の速度が達成された時、または最大600分において、各RHにおいて平衡に到達した。
炭素−13 交差分極マジック角度回転(CPMAS)固体NMR(ssNMR)実験を、400.13MHzのプロトン周波数において、Bruker AV III機器において行った。固体サンプルを4mm ZrO2ローターで、13kHzで回転させた。接触時間は2ミリ秒で、プロトンチャネルで50から100%に増加させた(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951)、(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227)。緩和の遅延は、APIの5x1H T1、すなわち16秒で維持した。プロトン脱カップリングは、3.8マイクロ秒のパルス(66kHzの見かけのバンド幅)による、TPPMシーケンスを用いて適用した。スペクトル掃引幅は、100ppmを中心に300ppmであった。2972のデータポイントが得られ(20Hzのデジタル解像度が得られる)、20Hzのラインブロードニングでアポディゼーションの前に0が8192に充填された。3072の自由誘導減衰が加わった。スペクトルは、3−メチルグルタル酸を用いて、TMSを間接的に参照した(D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129)。約70mgのサンプルをそれぞれの実験に用いた。温度は280°Kに設定した。
Claims (8)
- 6−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−((2−メトキシ−3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−N−(メチル−d3)ピリダジン−3−カルボキサミドの結晶形態B。
- 以下:
(i)8.1±0.2;8.9±0.2;10.4±0.2;12.8±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における4つ以上の2θ値を含む、粉末X線回折パターン、ここで、形態BのPXRDパターンは約25℃の温度で測定される;または
(ii)実質的に図1に示される、観測された粉末X線回折パターン;または
(iii)以下:
a=8.55±0.05Å
b=11.60±0.05Å
c=12.00±0.05Å
α=114.3±0.5°
β=94.1±0.5°
γ=93.31±0.5°
空間群:P−1
単位格子あたりの分子(Z):2
と実質的に等しい単位格子パラメーター、ここで、化合物(I)の形態Bの単位格子パラメーターは、約25℃の温度で測定される、
の少なくとも1つによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。 - 8.1±0.2;8.9±0.2;10.4±0.2;12.8±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における5つ以上の2θ値を含む、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態であって、形態BのPXRDパターンは約25℃の温度で測定される、結晶形態。
- 8.1±0.2および12.8±0.2の度数(CuKα)における2θ値;並びに8.9±0.2;10.4±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における、3つ以上の2θ値を含む、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態であって、形態BのPXRDパターンは約25℃の温度において測定される、結晶形態。
- (i)25℃の温度で測定した、8.1±0.2および112.8±0.2の度数(CuKα)における2θ値を含む、粉末X線回折パターン;並びに(ii)175.0;167.6;156.3;150.9;147.2;144.4;142.7;138.2;136.3;125.0;121.6;117.5;98.3;59.8;40.6;26.9;15.6;10.3;および7.2から選択されるppm(全て±0.2)における5つ以上の化学シフトを含む、13C ssNMRスペクトル;ここで、形態Bのスペクトルは約280°Kの温度で測定される;によって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 実質的に形態Bから成る、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記形態Bが実質的に純粋な形態である、請求項1に記載の結晶形態。
- 6−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−((2−メトキシ−3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−N−(メチル−d3)ピリダジン−3−カルボキサミドを含む、組成物であって、前記6−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−((2−メトキシ−3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−N−(メチル−d3)ピリダジン−3−カルボキサミドの少なくとも95重量%が結晶形態Bである、組成物。
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