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HINDERGRUND DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Gewinnung von Enantiomeren aus unerwünschten
Mutterlaugen unter Verwendung racemischer Mischungen, enthaltend
Stereoisomere mit der nachstehenden Struktur (I) oder deren Salze,
durch Erwärmen
einer enantiomer angereicherten chemischen Mischung mit Thionylchlorid.
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Die vorliegende Erfindung ist ebenso
auf ein Verfahren zur Herstellung racemischer Mischungen gerichtet,
enthaltend annähernd
gleiche Mengen an Enantiomeren von 2-Chlorphenylglycinmethylester, aus
Mutterlaugen, welche mit unerwünschten
Isomeren angereichert sind, als dessen Hydrochloridsalz, durch Erwärmen der
Mutterlaugen mit Thionylchlorid.
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DISKUSSION
DES STANDES DER TECHNIK
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Die Racemisierung wird im Allgemeinen durch
Erwärmen
einer Säure
mit oder ohne Anwesenheit eines Alkalis oder eines Lösungsmittels durchgeführt. Freie
Aminosäuren
sind schwer zu racemisieren. Die zur Racemisierung erforderliche Temperatur
liegt oftmals in dem Bereich von 140°C bis 180°C, und es kommt bei Temperaturen
innerhalb dieses hohen Bereichs zu Zersetzungen.
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Die Zersetzung ist bei 2-(2-Chlorphenyl)glycin
enorm, nicht nur weil es schwierig zu racemisieren ist, sondern
ebenso weil es sich leicht zersetzt. 2-(2-Chlorphenyl)glycin ist ein in seinem
enantiomerenreinen (S)-Enantiomer erforderliches Intermediat für die Herstellung
von Methyl-α-5-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2,-c)-thienopyridyl)-(2-chlorphenyl)-acetat)
zur Herstellung eines wichtigen wirksamen Arzneimittelbestandteils,
welcher als Clopidogrel bekannt ist. Die enantiomerenreine Form
von 2-(2-Chlorphenyl)glycin wird aus dessen racemischer Mischung
durch optische Racemattrennungstechniken (Antipodentrennungstechniken)
erhalten.
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Die Tatsache, dass einzelne Isomere
chiraler Moleküle
bekanntermaßen
racemisieren und sich unter nachteiligen Bedingungen zu optisch
inaktiven racemischen Molekülen
umwandeln, ist im Stand der Technik altbekannt. "Chemistry and Biochemistry of the Amino
Acids", herausgegeben
von G. C. Barret Chapman and Hall, Kapitel 13, behandelt die Tatsache
der Racemisierung von Aminosäuren
im Detail.
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Das US Patent Nr. 4,713,470 (das "'470-Patent") beschreibt die Racemisierung von Aminosäuren, welche
unter Verwendung von speziell hergestellten Polymeren durchgeführt wird.
Das im '470-Patent
beschriebene Racemisierungsverfahren verwendet ein aromatisches
Aldehydpolymer, welches durch Umsetzen eines Hydroxyl-aromatischen Aldehyds
mit einem chlormethylierten Vinylbenzolpolymer unter reaktiven Bedingungen
unter Bildung eines aromatischen Aldehydpolymers synthetisiert wird,
worin die aldehydische Einheit an das Polymer durch eine Etherbindung
gebunden ist. Es wird ebenso ein Verfahren zur Herstellung des darin
verwendeten Racemisierungskatalysators offenbart.
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Das US Patent Nr. 4,647,692 (das "'692-Patent") richtet sich auf ein Verfahren zur
Racemisierung von Aminosäuren
unter Verwendung von Ketonen und organischen Säuren, wie Essigsäure. Insbesondere
diskuttiert das '692-Patent
ein Verfahren zur Trennung von freien α-Aminosäuren unter in-situ-Racemisierung.
Die Trennung von 4-Hydroxyphenylglycin und 3,4-Diyhdroxyphenylglycin
mit 3-Bromcampher-9-sulfonsäure
unter in-situ-Racemisierung wird besonders erwähnt.
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Das US Patent Nr. 4,638,086 (das "'086-Patent") umfasst ein Verfahren zur Racemisierung
von optisch aktiven Aminosäuren,
welches das Erwärmen
von Aminosäuren
mit einer wirksamen Menge Benzoe- oder Phenylessigsäure oder
deren Derivaten umfasst, welche an dem Kern durch identische oder
unterschiedliche Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Hydroxy, Acyloxy und
Nitro, monosubstituiert oder polysubstituiert sind.
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Das US Patent Nr. 4,237,313 (das "'313-Patent") ist auf ein Verfahren zur Racemisierung
von optisch aktiven Phenylessigsäure-Derivaten
gerichtet. Das Verfahren umfasst das Erwärmen eines optisch aktiven
Phenylessigsäurederivats
auf eine Temperatur von mindestens 150°C in Gegenwart oder Abwesenheit
eines inerten Lösungsmittels.
Keines der oben angegebenen Patente richtet sich auf ein Verfahren
zur Gewinnung von Enantiomeren aus unerwünschten Mutterlaugen unter
Verwendung von racemischen Mischungen, enthaltend Stereoisomere der
Verbindungen mit der allgemeinen Struktur (I).
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Die durch Umsetzen der Ester von
2-Chlorphenylglycin mit Thienopyridin erhaltenen Verbindungen sind
in der Behandlung von Herzkrankheiten nützlich und können ebenso
als Anti-Blutplättchenmittel
verwendet werden. Das Patent Nr. 4,847,265 betrifft das (S)+-Enantiomer
von Clopidogrel. Andere Patente, wie die US Patent Nummern 4,529,596
und 5,204,469, beziehen sich ebenso auf Methyl-α-5-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thienopyridyl)(2-chlorphenyl)-acetat,
dessen Isomere und deren Herstellungsverfahren. Das US Patent Nr. 6,180,793
bezieht sich auf diese Verbindung und ebenso auf Verfahren zur Herstellung
der erforderlichen Intermediate. Diese Patente betreffen die chemische
Synthese von racemischen (S)(+)- oder (R)(-)-Clopidogrel durch verschiedene
Verfahren. In einigen Fällen
wird das resultierende Clopidogrel am Ende aufgetrennt, während in
anderen Fällen
der Auftrennungsschritt während
einer Zwischenstufe durchgeführt
wird.
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In jedem der in dem obengenannten
Absatz erwähnten
Patente wird die Hälfte
des hergestellten Materials typischerweise als unerwünschtes
Isomer verworfen. Es kann entweder bei einer der Zwischenstufen
oder in der fertigen Form von Clopidogrel erfolgen. Beispielsweise
umfasst das '793-Patent
die Synthese von Clopidogrel, worin der Trennungsschritt in jeder
der vier unterschiedlichen Stufen im Verlauf der Synthese durchgeführt wird.
In jeder dieser Stufen wird das unerwünschte Isomer, was ungefähr 50% der
hergestellten Menge entspricht, verworfen. Das Verwerfen dieses
Materials ist teuer und trägt
zu den Gesamtproduktionskosten bei. Es bildet ebenso Abwasser und
erhöht die
Abwasserbehandlungskosten. Von einem ökonomischen Standpunkt aus
ist es Verschwendung, ein anderweitig nützliches Enantiomer aus einer
enantiomer angereicherten Mischung, wie Mutterlaugen mit unerwünschten
Isomeren, zu verwerfen. Es ist bevorzugt, diese Mutterlaugen in
die gewünschten
Enantiomere via Racemisierungstechniken, gefolgt von Trennung des
gewünschten
Isomers unter Verwendung von optischer Trennung, umzuwandeln, wobei
das erforderliche Enantiomer aus dem, was andernfalls Abfallmaterial wäre, gewonnen
wird.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Enantiomeren aus racemischen
Mischungen, enthaltend Stereoisomere der Verbindungen mit der allgemeinen
nachstehende Formel (I)
oder deren Salze, durch Erwärmen einer
enantiomer angereicherten chemischen Mischung mit Thionylchlorid.
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Ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung umfasst:
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- a. Freisetzen von 2-Chlorphenylglycinmethylester als
freie Base aus einer konzentrierten (R)-Enantiomer angereicherten
Mutterlauge, welche das Tartrat- oder D-Camphersulfonat-Salz eines
unerwünschten
Enantiomers enthält;
- b. Erwärmen
der freien Base mit Thionylchlorid, sodass die Racemisierung unter
Bildung des racemisierten Esterhydrochlorids bewirkt wird;
- c. Isolieren des racemisierten Esterhydrochlorids; und
- d. Freisetzen eines racemisierten Esters aus dem isolierten,
racemisierten Esterhydrochlorid als eine weitere freie Base aus
dessen Hydrochloridsalz.
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Der racemisierte Ester kann durch
konventionelle im Stand der Technik bekannte (Racemat-)Trennungsschritte
weiterverarbeitet werden. Die vorliegende Erfindung bietet somit
den Vorteil der Gewinnung eines gewünschten En antiomers aus unerwünschten
Mutterlaugen, welche andernfalls verworfen werden würden. Sie
stellt weiterhin einen Umweltvorteil dahingehend zur Verfügung, dass
chemische Abfälle
reduziert werden.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Racemisierungsverfahren zur Wiederverwendung von 2-(2-Chlorphenyl)glycin
aus einer enantiomer angereicherten Mischung. Der Methylester des
racemischen 2-(2-Chlorphenyl)glycins wird unter Verwendung von entweder
D-Camphersulfonsäure
oder Weinsäure
getrennt. Im Allgemeinen wird Weinsäure oder D-Camphersulfonsäure zu einer
Lösung
von 2-Chlorphenylglycin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol,
zugesetzt. Unter Kühlen
fällt das
erforderliche Enantiomer als ein D-Camphersulfonatsalz oder als Tartratsalz
aus.
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Die Mutterlauge enthält das Lösungsmittel und
das D-Camphersulfonat- oder Tartratsalz des 2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylesters.
Gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung kann sie weiterverarbeitet werden. Die
Mutterlauge wird zuerst aufkonzentriert durch Entfernen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck. Die aufkonzentrierte Mutterlauge des Tartrats
zeigt im Allgemeinen eine optische Drehung
[α]D
20 zwischen –85° und +5°, C = 1 in
Methanol.
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Die aufkonzentrierten Laugen werden
anschließend
mit einem Alkali, bevorzugt Natriumhydroxid, behandelt, um den 2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylester
als dessen Base freizusetzen.
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Die bei dem obengenannten Schritt
erhaltene Basenlösung
wird in ungefähr
der zehnfachen Menge des Volumens Methanol gelöst. Es wird eine äquimolare
Menge Thionylchlorid zu dieser Lösung zugesetzt,
und die Mischung wird zwischen 30°C
und 90°C
innerhalb einer Zeitdauer zwischen 2 Stunden und 20 Stunden, bevorzugt
von 8 bis 12 Stunden erwärmt.
Am Ende dieser Zeitdauer beträgt
der spezifische optische Drehwert der resultierenden Mischung annähernd 0,
was eine erfolgreiche Racemisierung anzeigt.
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Die racemisierte Lösung enthält den 2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylester
als das Hydrochlorid. Diese Lösung
wird mit einem Alkali, bevorzugt Natrium hydroxid-Lösung, behandelt,
um den racemisierten Ester freizusetzen. Dieses Material ist nun
zum Verarbeiten zu Clopidogrel geeignet, gemäß jeglichen der in den vorstehend
genannten Patenten beschriebenen Techniken.
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Es sollte verzeichnet werden, dass
dieses Verfahren die Gewinnung und Recyclierbarkeit einer erheblichen
Menge des Ausgangsmaterials in der Synthese von Clopidogrel erlaubt.
Dieses Ergebnis stellt eine deutliche Geldersparnis zur Verfügung und reduziert
die Umweltverschmutzung.
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Während
die folgenden Beispiele dieses Verfahrens in spezifischer Weise
beschreiben, sollte die Erfindung nicht durch das unten Beschriebene,
sondern nur durch die Ansprüche
begrenzt werden.
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Die folgenden Beispiele verdeutlichen
die vorliegende Erfindung weiter.
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Beispiel 1
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Freisetzung der an freier (–)-angereicherten freien
2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylesterbase aus dessen Weinsäuresalz:
Zu
dem (–)-angereicherten
Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat-(+)-weinsäuresalz von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat,
90 kg in 30 1 Methanol vorliegend, werden 450 l 10%ige Natriumbicarbonatlösung (45 kg
Natriumbicarbonat, gelöst
in 450 l Wasser) langsam unter Rühren
zugesetzt, während
die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25°C und 30°C gehalten wird, bis der pH
der Lösung
in dem Bereich von 7,0 bis 7,5 (kontrolliert mittels eines pH-Meters) liegt.
Anschließend
wird das Rühren
unterbrochen, und man lässt
die Reaktionsmischung sich absetzen. Die untere Phase Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat wird
abgetrennt, und 50 ml Dichlormethan werden zum Extrahieren der oberen
wässrigen
Phase zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang gerührt, und
anschließend
lässt man
die Phasen sich trennen. Der untere Dichlormethanextrakt wird entfernt
und mit der Methyl-2-(2-Chlorphenyl)glycinat-Phase
kombiniert. Diese Mischung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat (5 kg) getrocknet, und das Dichlormethan wird bei
Atmosphärendruck
abdestilliert. Ausbeute: 45 bis 50 kg. Spezifische optische Drehung
(SOR) (Hydrochlorid) [α]20
D = –85° bis 5° (C = 1 %
in Methanol)
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Beispiel 2
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Die Racemisierung von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat
und die Isolierung des racemisierten Esters als freie Base.
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Es werden 100 kg Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat
(SOR –85° bis +5°) in dreihundertfünfzig Liter
(350 1) Methanol in einem 1.000 1 mit Glas ausgelegten Weichstahlreaktor
gelöst.
Diese Mischung wird auf 5°C
durch Zirkulieren von Kühlwasser
und Salzlösung
durch einen Außenmantel
gekühlt.
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Es werden fünfundvierzig Liter (73,7 kg)
Thionylchlorid zu der Reaktionsmischung unter Rühren und Aufrechterhalten einer
Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25°C und 30°C zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe
wird der Wasser- oder Salzlösungskreislauf
gestoppt, und man beginnt mit der Erwärmung der Reaktionsmischung
mittels eines Heißwasserkreislaufs
durch einen Außenmantel.
Die Erwärmung
wird fortgesetzt, und der Rückfluss
wird beibehalten für
ungefähr
12 Stunden.
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Anschließend wird das Methanol langsam abdestilliert
unter Beibehalten von vermindertem Druck, sodass die Temperatur
der Reaktionsmischung unterhalb von 60°C bleibt. Die Destillation wird
solange fortgesetzt, bis 300 l Methanol abdestilliert sind. Die
Reaktionsmischung wird anschließend auf
25°C bis
30°C abgekühlt, und
fünfhundert
Liter (500 l) Wasser werden zu der Reaktionsmischung unter Rühren zugegeben.
Das Rühren
wird solange fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Reaktionsmischung
wird anschließend
auf 10°C
abgekühlt.
Es werden 47%ige Ätzalkalilauge
langsam unter fortgesetztem Rühren
zugesetzt, bis ein pH zwischen 7,0 und 7,5 der Reaktionsmischung
erhalten wird.
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Das Rühren und Kühlen wird anschließend gestoppt,
und man lässt
die Reaktionsmischung sich absetzen. Die organische Phase wird als
(±)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat
abgetrennt. Ausbeute: 75 bis 80 kg. SOR (Hydrochlorid) [α]20
D = –5° bis +5° (C = 1%
in Methanol)
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Die racemisierte Esterlösung ist
nun zur Trennung durch im Stand der Technik bekannte Verfahren bereit.
In einer analogen Weise können
die ungewünschten
Enantiomere von 2-(2-Bromphenyl)glycin und 2-(2-Methoxyphenyl)glycin
ebenso racemisiert und gewonnen werden.
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Beispiel 3
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Umwandlung von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat
zu dessen Weinsäuresalz.
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Es werden 60 kg (+)-Weinsäure (SOR
= 12°, C
= 20, H2O) in 350 l Methanol in einem mit
Glas ausgelegten Weichstahlreaktor gelöst. Das durch das vorstehende
Verfahren (80 kg) erhaltene Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat wird
in 50 1 Methanol gelöst
und zu der Reaktionsmischung in Einem zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird ungefähr
5 Minuten lang gerührt
und in einen Tank aus Polyethylen hoher Dichte transferiert. Es
werden 5 g reines Weinsäuresalz
von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat (SOR = ~ 90°) zur Impfung zugesetzt. Die
Reaktionsmasse wird bei Raumtemperatur 96 Stunden lang gehalten.
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Kristalle des (+)-Weinsäuresalzes
von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat werden durch Zentrifugieren
abgetrennt und bei 40°C
8 Stunden lang getrocknet. Ausbeute: 49 bis 50 kg Spezifische optische Drehung
(α)20
D = –85° bis 93° (C = 1%
Methanol)
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Beispiel 4
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Isolierung einer zweiten Charge:
Die
Mutterlauge des Beispiels 3 wird in einen Reaktor transferiert,
und das Methanol wird unter vermindertem Druck unter Beibehaltung
der Temperatur unterhalb von 60°C
abdestilliert. Nach der Gewinnung von ungefähr 250 l Methanol wird die
Reaktionsmasse in Polyethylentrommeln gesammelt und verfestigen
gelassen. Die feste Masse, welche das Hemitartrat von (–)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat
als Hauptprodukt enthält,
wird als zweite Charge für
eine weitere Verarbeitung aufgehoben. Ausbeute: ungefähr 100 bis
120 kg SOR nach dem Trocknen bei 60°C: [α]20
D = –85° bis +5° (C = 1%
Methanol)
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Beispiel 5
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Isolierung von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat
aus der zweiten Charge, gebildet nach der Trennung.
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Die nach der Trennung erhaltene zweite Charge
(SOR = –85° bis +5°) wird in
700 l Wasser gelöst.
Es werden 40%ige Ätzalkalilauge
solange zugesetzt, bis ein pH von 7,0 bis 7,5 erhalten wird. Wenn der
pH-Bereich einmal erreicht ist, wird das Rühren gestoppt, und man lässt die
Reaktionsmasse sich absetzen. Die untere Phase Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat
wird abgetrennt, und 50 l Dichlormethan werden zu dem Reaktor zugesetzt.
Man lässt
15 Minuten lang rühren.
Die untere Dichlormethanphase wird abgetrennt und mit dem Produkt
kombiniert sowie über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird Dichlormethan unter
vermindertem Druck unter Beibehalten der Temperatur innerhalb des
Bereichs von 25°C
bis 30°C
zurückgewonnen. Ausbeute:
40–45
kg (SOR als HCl = –85° bis + 5°; C = 1%
in Methanol).
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Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat,
welches durch das oben angegebene Verfahren erhalten wird, wird
racemisiert, getrennt und in das (+)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat, wie in den Beispielen 1
und 2, umgewandelt.
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Beispiel 6
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Isolierung des getrennten Esters
von dem Tartrat.
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Das (+)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat-(+)-weinsäuresalz
von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat,
welches in Beispiel 3 oben erhalten wurde, (50 kg) wird in zweihundert
Litern (200 l) Wasser in einem sauberen Edelstahlreaktor gelöst. Es wird 10%ige
Natriumbicarbonatlösung
unter Rühren
und Beibehalten der Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25°C bis 30°C solange
zugesetzt, bis der pH der Lösung
innerhalb des Bereichs von 70–7,5 liegt
(kontrolliert mittels eines pH-Meters). Sobald der bevorzugte pH
erreicht ist, wird das Rühren
gestoppt, und man lässt
die Reaktionsmischung sich absetzen.
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Die Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat-Phase wird
abgetrennt, und 50 l Dichlormethan werden zum Extrahieren der oberen
wässrigen
Phase zugesetzt. Diese wird 15 Minuten lang gerührt, das Rühren wird anschließend gestoppt,
und man lässt
die Phasen sich trennen. Die untere Dichlormethanextraktphase wird
abgetrennt und mit (+)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat kombiniert.
Diese Mischung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat (5 kg) getrocknet, und Dichlormethan wird unter Vakuum
zurückgewonnen, wobei
die Temperatur zwischen 25–30°C gehalten wird.
Ausbeute: 27,5 kg SOR (Hydrochlorid): [α]20
D = +114° bis
+115° (c
= 1% Methanol)