JP2006514938A - Ｏ，Ｏ−ジ−ｐ−アロイル酒石酸を用いてのメフロキンの分割 - Google Patents

Abstract

分割剤としてＯ，Ｏ−ジ−ｐ−アロイル酒石酸の実質的に単一の鏡像異性体を使用する、メフロキンの鏡像異性体混合物の光学純度を高める方法。

Description

本発明は、メフロキンの単一の鏡像異性体を製造する方法に関する。

メフロキン［エリトロ−α−２’−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノール］は、耐性が生じた既存の抗マラリア薬を代替するために元々は開発されたキラル薬物物質およびキニンの合成類似体である。メフロキンは、ラセミ混合物として販売されているが、この薬物の鏡像異性体は、それぞれ異なる生体活性を示すことが判明している。（＋）−メフロキンは、少ない副作用でマラリアを治療するために開示されている（特許文献１）。（−）−メフロキンは、プリン受容体をブロックし、運動障害および神経変性障害を治療する際に利用することができると開示されている（特許文献２および３）。特許文献４は、（＋）−（１１Ｓ，１２Ｒ）−エリトロ−メフロキン（１）を慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの炎症性および自己免疫疾患を治療するための好ましい鏡像異性体であると開示している。

欧州特許出願公開第０９６６２８５号明細書 欧州特許出願公開第０９７５３４５号明細書 欧州特許出願公開第０１１０７７６１号明細書 国際公開第０２／０１９９９４号パンフレット

メフロキンの個々の鏡像異性体を調製するための効率的で確実な方法が望まれている。ラセミ体メフロキンは容易に入手することができるので、選択的結晶化によるジアステレオ異性体塩の分離を伴う従来の分割方法が、適している。

メフロキンの鏡像異性体を得るための経路が本質的には２種類だけ公開されているが、いずれも、市場規模で光学的に純粋なメフロキンを調製するには適していない。キャロル（Ｃａｒｒｏｌｌ）およびブラックウエル（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）｛”ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”１９７４年、第１７巻、ｐ．２１０｝は、メタノール水溶液中で（＋）−および（−）−３−ブロモ−８−樟脳スルホン酸アンモニウム塩を用いて結晶化させることにより、メフロキンの鏡像異性体を分割した。さらに最近では、様々なロジウムジホスフィン触媒の存在下に鍵となるピリジルケトンを水素化することにより、メフロキンの一方の鏡像異性体を不斉合成することが報告されている（欧州特許出願公開第０５５３７７８号明細書および欧州特許出願公開第０５８２６３２号明細書）。中間体キラルアルコールは、収率９９％およびエナンチオマー過剰率９５％で調製することができた。白金上での後続の水素化により、鏡像異性的に富化されたメフロキンが高収率で得られた。

本発明は、分割剤としてＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）またはその類
似のＯ，Ｏ−ジ−ｐ−アロイル酒石酸の実質的に単一の鏡像異性体を使用すると、ラセミ体メフロキンを効率的に分割することができることを意外にも発見したことに基づく。

従来の光学分割方法の分野の当業者に通常知られている条件下に、本発明の方法を実施することができる。ＤＴＴＡを利用する分割は従来、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶剤中で実施されている。しかしながら、メフロキンの場合には、メタノール、エタノールおよびブタノールは、他の溶剤よりも十分さにおいて劣ることが判明している。複数種の溶剤のスクリーニングにより、アルキルアルカノエートおよびハロアルカン、例えば、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）もしくは酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルを含むエステル、ケトンおよびハロゲン化溶剤が、高収率および良好なエナンチオマー過剰率でメフロキンの単一鏡像異性体をもたらしうることが示された。溶剤として酢酸エチルを用いる他の実験により、収率およびエナンチオマー過剰率は、希釈の増大によりさらに改善されうることが示された。

通常の実験では、メフロキンを酢酸エチルに溶かし、次いで、Ｏ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物の溶液（１．０ｍｏｌ当量）で処理した。生じた溶液を、沈殿が生じるまで放置した。固体を集めると、（＋）−メフロキンＤＴＴＡ塩が収率４０％およびエナンチオマー過剰率９８％で生じた。

さらなる研究により、使用される溶剤がＭＩＢＫであると、より良好な容積高率が達成されることが証明された。そこで、再現可能で、拡大可能な分割プロセスのための最良の条件を同定するために、ＭＩＢＫの使用を研究することを決定した。８ｗ／ｖ％の濃度であると、９１％の光学純度が回収率４６％で達成されることが判明した。これらの条件を、さらなる拡大のために選択した。

ＤＴＴＡの両方の鏡像異性体は、容易に大量に入手可能であるので、メフロキンのどちらの鏡像異性体が必要であるかに応じて、いずれかを、分割を行うために使用することができる。したがって、分割剤としてＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物を使用すると、（−）−メフロキンＤＴＴＡ塩を同様の収率および光学純度で調製することができた。

この分割剤を使用して、鏡像異性体富化されたメフロキンの光学純度を高めることもできる。したがって、メフロキンの両方の鏡像異性体が必要な場合には、前記のプロセスをまとめて、分割により一方の鏡像異性体を回収し、他方の鏡像異性体を、分割の母液から抽出することができる。実際には、（＋）−メフロキンＤＴＴＡ塩を前記のように回収したら、残りの母液を処理して、（−）−異性体富化されたメフロキン遊離塩基を単離し、次いでこれを、Ｏ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物での処理および生じた塩の結晶化により精製する。

本発明の好ましい１実施形態では、ＤまたはＬ−ジトルオイル酒石酸の不足理論量を使用して、優先的に（＋）または（−）−エリトロ−メフロキン鏡像異性体を結晶化させることにより、エリトロ−メフロキンの分割を行うことができる。好ましくは、付加的なキラルまたはアキラル酸の存在下に、この手順を行う。

本発明の方法の他の有利な態様は、以下のようにまとめることができる：
１． ＤＴＴＡ分割剤は、１回または複数回の後続の分割方法で再使用することができるような高純度の状態で、容易に回収することができる。
２． 必要ならば、１．０ｍｏｌ当量未満のＤＴＴＡを、方法で使用してもよい。
３． 投入ラセミ体メフロキンが、異性体トレオ−メフロキンで汚染されていても、十分
な分割を達成することができる。

本発明の方法で使用されるか、製造される実質的に単一の鏡像異性体は、少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９５％ｅｅおよび特には少なくとも９８％ｅｅでありうる。

次の実施例により、本発明を詳述する。

実施例１ （＋）−（１１Ｓ，１２Ｒ）−エリトロ−メフロキン、Ｏ，Ｏ−（−）−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸塩
（−）−エリトロ−メフロキン（１０．０ｇｍｍｏｌ、２６．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４４０ｍＬ）溶液に、Ｏ，Ｏ−（−）−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸（１０．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液を加えた。これは、４ｗ／ｖ％溶液に相当する。生じた溶液に栓をし、室温で３時間攪拌した。生じた白色の結晶固体を濾別し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥させると、生成物８．６９ｇが得られた。次いで、この固体を酢酸エチル（２２０ｍＬ）に懸濁させ、還流下に１時間加熱した。冷却したら、固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥させると、生成物が無色の固体６．８８ｇとして得られた：収率３４％、９８．３％ｅｅ。

実施例２ （＋）−（１１Ｓ，１２Ｒ）−エリトロ−メフロキン
実施例１の単離された生成物（６．６６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）に懸濁させた。水（９２ｍＬ）および２２％水酸化ナトリウム（６．７ｍＬ）の溶液を、最終ｐＨ１４に達するまで１時間かけて充填した。懸濁液を室温で２．５時間攪拌し、懸濁液を濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥させると、（＋）−（１１Ｓ，１２Ｒ）−エリトロ−メフロキンが無色の固体として得られた：２．９４ｇ、収率８９％、９８．８％ｅｅ。

実施例３ （＋）−（１１Ｓ，１２Ｒ）−エリトロ−メフロキン塩酸塩
実施例２の単離された生成物（２．７８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（１１０ｍＬ）に溶かし、室温で攪拌した。２Ｎの塩酸のジエチルエーテル溶液（４ｍＬ）を攪拌しながら滴加し、生じた懸濁液を室温で１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をジイソプロピルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、（＋）−エリトロメフロキン塩酸塩が無色の固体として得られた：２．８６ｇ、収率９４％、＞９９％ｅｅ。

実施例４ 遊離塩基の形成
（±）−メフロキン塩酸塩（６０．０ｇ、１４４．６ｍｍｏｌ）を分液漏斗中で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に懸濁させた。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、攪拌した後に、層を分離した。水性層をさらに２回、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで、乾燥するまで減らすと、（±）−エリトロメフロキンが白色の固体として得られた。５３ｇ、収率９７％。

実施例５ 分割のための一般的手順（小規模）
（±）−エリトロメフロキン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＭＩＢＫに溶かし、ＭＩＢＫ１ｍｌ中に溶解したＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（５１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。種結晶として、（−）−エリトロメフロキンＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（５ｍｇ）を加えた。

この溶液を３時間攪拌し続け、次いで、室温で一晩放置した後に、減圧下に固体を濾過し、上記溶剤（２×５ｍｌ）で洗浄すると、（−）−エリトロメフロキンＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が得られた。合わせた上澄みおよび洗浄液を乾燥するまで減らすと、白色の粉末が得られた。

実施例６ ２０ｇ規模
（±）−エリトロメフロキン（２０ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ）をＭＩＢＫ２０４．４ｍｌに溶かし、ＭＩＢＫ２００ｍｌ中に溶解したＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（２０．４４ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。種結晶として、（−）−エリトロメフロキンＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（５ｍｇ）を加えた。

この溶液を３時間攪拌し続け、次いで、室温で一晩放置した後に、減圧下に固体を濾過し、上記溶剤（３×５０ｍｌ）で洗浄すると、（−）−エリトロメフロキンＯ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が得られた。合わせた上澄みおよび洗浄液を乾燥するまで減らすと、白色の粉末が得られた。

Claims (8)

1. 分割剤としてＯ，Ｏ−ジ−ｐ−アロイル酒石酸の実質的に単一の鏡像異性体を使用する、メフロキンの鏡像異性体混合物の光学純度を高める方法。
2. 分割剤としてＯ，Ｏ−ジ−ｐ−アロイル酒石酸の実質的に単一の鏡像異性体を使用して、ラセミ体メフロキンを分割することにより進行する、メフロキンの実質的に単一の鏡像異性体を調製するための請求項１に記載の方法。
3. 前記分割剤が、Ｏ，Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記メフロキンが、トレオ−メフロキンで汚染されている、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. エステル、ケトンおよびハロゲン化溶剤から選択される溶剤中で行う、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 前記分割剤が、不足理論量（sub-stoichiometric quantity）で存在することにより、エリトロ−メフロキンの一つの鏡像体が優先的に得られる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 付加的なキラルまたはアキラル酸の存在下に行う、請求項６に記載の方法。
8. 分割により得られた塩を、メフロキンの遊離塩の形態またはその薬学的に許容できる塩に変換することをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。