AT390613B

AT390613B - Verfahren zur herstellung des neuen rechtsdrehenden, optischen isomeren des diastereomeren a von ym-09730

Info

Publication number: AT390613B
Application number: AT0297085A
Authority: AT
Inventors: Tamazawa Kazuharu; Arima Hideki; Okada Minoru; Isomura Yasuo; Klaus K Schmiegel; James H Wikel
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd; Lilly Co Eli
Priority date: 1985-01-24
Filing date: 1985-10-14
Publication date: 1990-06-11
Also published as: KR900002342B1; FI83517B; NO166643C; GR852497B; KR860005637A; IT1221762B; DK468385A; ATA297085A; CA1273931A; JPS61267577A; NO166643B; FI853697A0; ES8607284A1; DK468385D0; NO854062L; CN1023483C; IT8522489A0; FI853697L; MX260A; CN85107590A

Description

Nr. 390 613

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des neuen rechtsdiehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von YM-09730, das als Mittel zur Blutgefäßerweiterung nützlich ist, einschließlich seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. YM-09730 ist eine Abkürzung für 2.6-Dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester, welches ein Dihydropyridin-3.5-dicarbonsäureesterderivat ist, welches durch die nachstehende Formel I wiedergegeben ist:

Es ist berichtet worden, daß YM-09730 eine Blutgefäße erweiternde Wirkung und eine Blutdruck senkende Wirkung mit Langzeitwirkung besitzt (US-PS 4 220 649). YM-09730 besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und es wird angenommen, daß aus dem Gesichtspunkt der Stereochemie aufgrund dieser asymmetrischen Kohlenstoffatome Isomere vorliegen würden.

Jedoch ist das Vorliegen von Isomeren mangels der Beschreibung von Isomeren in der oben erwähnten Veröffentlichung nicht belegt.

Unlängst wurde das Diastereomere A von YM-09730 von dessen Diastereomeren B erstmals getrennt und gefunden, daß das Isomere A im Vergleich zum Isomeren B oder einer Mischung beider Isomeren viel bessere pharmakologische Wirkungen besitzt (EP-A-0160491).

Die Erfinder haben weiters gefunden, daß das rechlsdrehende, optische Isomere des Diastereomeren A, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 223 bis 230 °C (Zersetzung) besitzt, dadurch hergestellt werden kann, daß man m-Nitrobenzaldehyd, l-BenzyI-3-acetoacetoxypyrrolidin und Methyl-3-aminocrotonat zur Reaktion bringt, das so erhaltene YM-09730 einer Säulenchromatografie unterzieht, wobei man Silikagel als Träger und Äthylacetat-Essigsäure als Eluiermittel zur Abtrennung des Diastereomeren A verwendet und dann eine optische Racemattrennung des Diastereomeren A ausführt, wobei man L-(-)-ApfeIsäure verwendet. Weiters wurde festgestellt, daß das so erhaltene Isomere im Vergleich zum linksdrehenden, optischen Isomeren oder einer Mischung dieser beiden Isomeren viel bessere pharmakologische Wirkungen besitzt (vgl. EP-Anmeldung 85302666.4).

Als Ergebnis von Untersuchungen hinsichtlich eines Verfahrens zur Herstellung dieses neuen und nützlichen, rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von YM-09730 wurde ein Verfahren zur Verbesserung der Ausbeute des gewünschten Isomeren gefunden und somit die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe gelöst

Hier ist das Diastereomere A (dl-Mischung), dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 200 bis 206 °C (Zersetzung) besitzt, klar unterscheidbar vom Diastereomeren B, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 180 bis 185 °C (Zersetzung) besitzt.

Das Hydrochlorid des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A besitzt einen Schmelzpunkt von 223 bis 230 °C (Zersetzung), wie oben angegeben ist. Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung des neuen rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von YM-09730 dar, das durch den erwähnten Schmelzpunkt seines Hydrochlorides definiert ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben zur Verfügung. Das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionsalz schließt ein Salz einer organischen Säure, wie das L-(-)-Malat usw. und ein Salz einer anorganischen Säure, wie ein Hydrochlorid usw. ein.

Das rechtsdrehende, optische Isomere (I) des Diastereomeren A kann gemäß der Erfindung hergestellt werden, indem ein linksdrehendes, optisches Isomeres oder ein Racemat von 5-Methoxycarbonyl-2.6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3-carbonsäure mit der Formel (Π): -2-

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(Π) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem linksdrehenden, optischen Isomeren oder einem Racemat von 1-Benzyl-3-hydroxypynrolidin der Formel III:

wobei mindestens eine der Verbindungen (II) oder (III) als linksdrehender Stoff oder als Racemat eingesetzt wird, umgesetzt wird.

Diese Reaktion umfaßt die Bildung eines Carbonsäureesters, wofür allgemein anwendbare Verfahren verwendet werden können. Bei dieser Reaktion tritt keine stereochemische Inversion ein. Beispiele der reaktiven Derivate der Verbindung (II) sind Säurehalogenide, wie ein Säurechlorid, Säurebromid usw., ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester u. dgl. Falls die Verbindung (II) in Form der freien Carbonsäure eingesetzt wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmitteis, wie Dicyclohexyicarbodiimid od. dgl. ausgeführt.

Die Reaktion wird mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid usw. unter Kühlen oder bei Raumtemperatur ausgeführt.

Wenn beide Ausgangsverbindungen, nämlich die Verbindungen (II) und (III) linksdrehende, optische Isomere sind, dann besteht das Reaktionsprodukt im wesentlichen nur aus dem rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A und das Isomer kann aus dem Reaktionsgemisch auf herkömmliche Weise, wie durch Extraktion, Konzentration usw. oder durch Säulcnchromatografie, falls notwendig, abgetrennt werden. Wenn wenigstens eine der Verbindungen (II) und (III) ein Racemat ist, dann erhält das Reaktionsgemisch das gewünschte, rechtsdrehende, optische Isomere des Diastereomeren A und auch dessen linksdrehendes, optisches Isomeres, das links- oder rechtsdrehende Isomere des Diastereomeren B usw., wobei das gewünschte Isomere aus dem Reaktionsgemisch durch Säulenchromatografie oder fraktionierte Kristallisation äbgetrennt werden kann.

Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch, welches das rechtsdrehende, optische Isomere des Diastereomeren A und das linksdrehende, optische Isomere B von YM-09730 enthält, einer Säulenchromatografie unterzogen werden, wobei Silikagel als Träger und Äthylacetat-Essigsäure als Eluiermittel verwendet wird, unterzogen werden, wobei das rechtsdrehende, optische Isomere des Diastereomeren A von YM-09730 aus der Mischung abgetrennt wird. Alternativ kann das Gemisch mit L-(-)-Apfelsäure umgesetzt werden, wobei die so erhaltenen L-(-)-MaIate des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A und das linksdrehende, optische Isomere des Diastereomeren B fraktioniert umkristallisiert werden, um das L-(-)-MaIat des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A zu erhalten.

Bei der Auftrennung mit Hilfe von Säulenchromatografie kann das rechtsdrehende, optische Isomere des -3-

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Diastereomeren A aus dem ersten Eluat und das linksdrehende, optische Isomere des Diastereomeren B aus dem späteren Eluat gewonnen werden. Hinsichtlich des als Träger verwendeten Silikagels gibt es keine besondere Beschränkung, solange es sich um ein für die Säulenchromatografie üblicherweise verwendetes handelt. Das Mischungsverhältnis von Äthylacetat und Essigsäure, das als Eluiermittel verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt, es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß Äthylacetat der Hauptbestandteil ist und daß eine kleine Menge Essigsäure zugemischt ist. Es ist von Vorteil, wenn das Mischungsverhältnis etwa 1 bis 10 Volumsteile Essigsäure zu 30 bis 50 Volumsteilen Äthylacetat beträgt. Wenn sich das Verhältnis der beigefugten Essigsäure verringert, wird die Zeitspanne zum Ebneren der gewünschten Verbindung verlängert.

Die Eluiergeschwindigkeit und die Behandlungstemperatur können in geeigneter Weise gewählt werden.

Anderseits ist die Arbeitsweise, welche L-(-)-Apfelsäure verwendet, auch zur Trennung des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A durch fraktionierte Umkristallisierung anwendbar, da das L-(-)-Malat des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A kristallin ist. Für die fraktionierte Umkristallisierung können als Lösungsmittel, Methanol, Äthanol, Aceton, Acetonitril usw. verwendet werden.

Das so erhaltene L-(-)-Malat des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A kann, so wie es ist, als Arzneimittel verwendet werden. Das Acetat u. dgl. dieses Isomeren kann auch mit einer Base behandelt werden, um eine freie Form zu bilden, die dann mit einer geeigneten Säure behandelt wird, um zu geeigneten anderen Salzen zu führen.

Das rechtsdrehende, optische Isomere des Diastereomeren A von YM-09730 und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, welche die erfindungsgemäß angestrebten Verbindungen sind, sind neue Verbindungen, die bislang in keiner Veröffentlichung beschrieben worden sind. Sie zeigen ein Bereichsverhältnis, das um etwa 40 mal größer ist als das des linksdrehenden, optischen Isomeren (1-Form) und ein Bereichsverhältnis, das um etwa 2,5 mal größer ist als das einer äquivalenten Mischung beider Isomeren (dl-Form) bei einer Rate zur Vergrößerung des Kranzblutstroms durch direkte Verabreichung zu den Kranzarterien und zusätzlich haben sie eine hohe Affinität zu den Kranzarterien.

Nach dem erfindunsgemäßen Verfahren kann das rechtsdrehende, optische Isomere des Diastereomeren A von YM-09730, welches neu und nützlich ist, selektiv mit guter Ausbeute hergestellt werden und ist von außerordentlich hohem Nutzwert aus gewerblicher Sicht

Im folgenden wird die Erfindung in Einzelheiten unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben. Die Ausgangsverbindungen (Π) und (ΙΠ), die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden als bekannte Verbindungen anerkannt; jedoch bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung können die Ausgangs verbindungen auch durch neue, nützliche Verfahren, die in den folgenden Vorschriften beschrieben sind, hergestellt werden.

Vorschrift 1 1) Eine Lösung von 6,04 g m-Nitrobenzaldehyd, 6,32 g tert-Butylacetoacetat, 0,17 g Piperidin und 0,6 ml Essigsäure in 20 ml Benzol wurde unter Rückflußkühlung 6 Stunden lang erhitzt, wobei eine Vorrichtung zur azeotropen Wasserentfemung verwendet wurde. Nach dem Abkühlen des Systems wurden 10 ml Wasser zugegeben und die Benzolschicht abgetrennt. Nach dem Waschen der Benzolschicht nacheinander mit einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung wurde die Benzolschichte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der erhaltene Rückstand einer Silikagelsäulenchromatografie unterzogen. Die aus einem mit n-Hexan:Äthylacetat (5:1 Volumsverhältnis) eluierten Anteil erhaltenen Kristalle wurde mit n-Hexan gewaschen, um 5,82 g einer Mischung geometrischer Isomeren von tert-Butyl-2-(m-nitrobenzyliden)acetoacetat als farblose Kristalle zu erhalten.

Schmelzpunkt: 33 bis 36 °C. 2) Eine Mischung aus 3,56 g t-Butyl-2-(m-nitrobenzyliden)acetoacetat, das in Stufe (1) erhalten worden ist, und 1,41 g Methyl-3-aminocrotonat in 7 ml tert-Butanol wurden 20 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene, ölige Rückstand wurde mit n-Hexan behandelt, um 4,6 g des gewünschten, 2.6-Dimethyl-4-(m-nitropheny 1)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-tert-butylester-5-methylester zu erhalten.

Schmelzpunkt 120 bis 122 °C. 3) Zu 5 ml einer 25 %-igen, mit Eiswasser gekühlten Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wurde eine Lösung von 2,5 g 2.6-Dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-tertbutylester-5-methylester, das oben in Stufe 2) erhalten wurde, in 5 ml Toluol zugetropft. Nachdem die Mischung 5 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt worden war, wurde das Gemisch in 50 ml Eiswasser gegossen. Nachdem das Gemisch mit einer 10 %-igen, wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht wurde, wurde die Mischung mit Toluol extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen, um 1,24 g des -4-

Nr. 390 613 gewünschten 5-Methoxycarbonyl-2.6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3-carbonsäure (Racemat) zu ergeben.

Schmelzpunkt: 203 - 204 °C (Zersetzung)

Vorschrift 2

Eine Lösung von 7,55 g m-Nitrobenzaldehyd, 5,75 g Methyl-3-aminocrotonat und 7,90 g tert-Butylacetoacetat in 25 ml tert-Butanol wurde unter Rückfluß 22 Stunden lang erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der verbleibende Rückstand in 150 ml Toluol aufgelöst. Nach dem Waschen der Lösung nacheinander mit 10 %-iger Salzsäure, einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumchlorid wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert, um 19,62 g eines öligen Stoffes zu ergeben. Der ölige Stoff wurde in 20 ml Toluol aufgelöst und die Lösung 20 ml einer 25 %-igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Eiskühlung zugetropft. Nachdem die Mischung 5 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurde die Mischung in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 250 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung zur Mischung, um sie alkalisch zu machen, wurde die Mischung mit 100 ml Toluol gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, um 4,51 g des gewünschten 5-Methoxycarbonyl-2.6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3-carbonsäure (Racemat) zu ergeben. Jedes optische Isomere dieses Racemates kann nach dem Verfahren gemäß T. Shibanuma et al Chem. Pharm. Bull., 2£ 2809 (1980) erhalten werden.

Vorschrift 3

In 66 ml Aceton wurden durch Erwärmen 17,7 g dl-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin und 15,2 g D-(-)-Mandelsäure aufgelöst Die Lösung wurde über Nacht bei 4 °C stehengelassen und 8,5 g der ausgefallenen Kristalle wurden aus 26 ml Aceton umkristallisiert, um 5,1 g des (D)-(-)-Mandelates von (S)-(-)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin zu ergeben. Die spezifische Drehung betrug [Alpha] + 45,5 ° (C = 1, Methanol). Auch nach mehrfachem Umkristallisieren ergab sich keine Änderung der spezifischen Drehung.

Schmelzpunkt 101 -102 °C.

Es wurde das NMR-Spektrum von N-CH^-Ph bei 4,03 ppm (singlet, 2H) beobachtet, jedoch das Quartet (J = 12,5 Hz) vom AB-Typ der (R)-(-)-Form bei 4,1 ppm wurde nicht festgestellt (2) In 50 ml Chloroform wurden 22 g des (D)-(-)-Mandelates von (S)-(-)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin aufgelöst Die Chloroformschichte wurde mit einer Lösung von 14,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 90 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Entfernen des Chloroform durch Destillation wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, um 11,5 g S-(-)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin zu »geben.

Siedepunkt 109 °C/0,65 mmHg. [Alpha]D20 -3,7° (C = 5, Methanol).

Vorschrift 4 75 g (S)-(-)-Apfelsäure wurden mit 75 ml Benzylamin 3 Stunden lang bei 170 °C umgesetzt, um 52,7 g (S)-(-)-l-Benzyl-3-hydroxysuccinimid (Schmelzpunkt 99 - 101 °C, spezifische, optische Drehung [Alpha]]-)2^ -51,1° (C = 1, Methanol)) zu erhalten. In 340 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden 9,73 g Lithium-

Aluminiumhydrid suspendiert und zur Suspension unter Eiskühlung eine Lösung von 20,5 g des Imides in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3-stündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde die Mischung abgekühlt und 100 g Natriumsulfatdekahydrat zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Eiskühlung gerührt. Unlösliche Anteile wurden durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, um 13,8 g von (S-)-(-)-l-Benzyl-3-hydroxypyrroIidin mit einem Siedepunkt von 109 - 115 °C/0,8 mmHg unter einer spezifischen 90 optischen Drehung von [AlphaJ^ -3,0 ° zu erhalten. Die so erhaltene (S)-(-)-Form enthielt 10 % R-(+)-Form, wie aufgrund des NMR-Spektrums des Wasserstoffs in der Stellung 3 unter Verwendung eines Verschiebungsreagenz (Eu-TFMC (ΙΠ)) belegt ist Die (S)-(-)-Form wurde wie in Vorschrift m in das D-(-)-Mandelat übergeführt, welches aus einem dreifachen Volumen Äthanol und dann einem sechsfachen Volumen Äthanol-Toluol (1:5) umkristallisiert wurde. Das so erhaltene Mandelat [Alpha]D2® -45,2 ° wurde, wie oben erwähnt, behandelt, um 8,6 g (S)-(-)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin (Siedepunkt 115 -120 °C/1,2-1,5 mmHg, [Alpha] jj2® -3,77 0 (C = 5, Methanol)) zu erhalten. -5-

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Vorschrift 5

Zu 50 ml 9-Borabicyclo3.3.1nonan (0,5 molare Tetrahydrofuranlösung) wurden 3,4 g 2-(+)-Pinen zugegeben und die Mischung 5 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,75 g l-Benzyl-3-pyrrolidinon versetzt. Nachdem die Mischung 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden zur Mischung bei 0 °C 1,3 ml Acetaldehyd zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zum Rückstand 20 ml Äther zugegeben. Die Mischung wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 1,5 ml 2-Aminoäthanol versetzt. Die Mischung wurde gerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Destillation entfernt Die ätherische Lösung wurde mit ln Salzsäure extrahiert Die Salzsäureschichte wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,1 g des Rohproduktes zu erhalten. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um 0,6 g reines Produkt zu erhalten. Siedepunkt 106 °C/0,9 mmHg. Das so erhaltene (S)-(-)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin war 30 % Enantio- Überschuß (e.e.), was durch NMR-Spektrum des Wasserstoffes in der 3-Stellung nach Zugabe eines Schiebereagenz (Eu-TEMC (HD) begründet ist

Beispiel 1

In 3 ml Dichlormethan wurden 332 mg 5-Methoxycarbonyl-2.6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3 -carbonsäure aufgelöst und zur Lösung noch 250 mg Phosphorpentachlorid unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -30 °C abgekühlt und 177 mg (S)-(-)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin zugegeben. Nachdem 2 Stunden lang bei -30°C gerührt worden ist wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und dann mit einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Die ölige Substanz wurde einer Silikagelsäulenchromatografie unterzogen, wobei mit Äthylacetat-Essigsäure (5:1 Volumsverhältnis) eluiert wurde, um das rechtsdrehende, optische Isomere (I) des Diastereomeren A von YM-09730 zu erhalten, das in einem Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatografen [Säule: Nucleosil R5c18 4,6 mm Durchmesser x 300 mm, Säulentemperatur: 30 °C, mobile Phase: 0,05 molares Kaliumdihydrogenphosphat (pH 3)-Acetonitril (80:20 Volumsverhältnis), enthaltend Tetra-n-pentylammoniumbromid, Strömung 0,9 ml/min., UV-Detektor (Lambda 254 nm)] eine Verweilzeit von 28 Min. zeigte. In Chloroform wurde das so eihaltene Isomere mit einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt, um 161 mg des Hydrochlorides des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von YM-09730 zu erhalten.

Schmelzpunkt 228 - 230 °C (Zersetzung)

Spezifische Drehung [Alpha]D^® +116,3 ° (C = 0,5, Methanol).

Beispiel 2

In 3 ml Dichlormethan wurden 332 mg (-)-5-Methoxycarbonyl-2.6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3-carbonsäure aufgelöst und zur Lösung unter Rühren und Eiskühlung 250 mg Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wurde noch 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -30°C abgekühlt und mit 177 mg (S)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin versetzt. Nachdem 2 Stunden lang bei -30 °C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser und zweimal mit je 5 ml einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert, um einen öligen Rückstand zu erhalten. Die ölige Substanz wurde einer Silikagel-(15 g)-Säulenchromatografie unterzogen, wobei man mit Toluol-Essigsäure (4:1 Volumsverhältnis) eluierte. Die das gewünschte Isomer enthaltende Fraktion wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 5 ml Chloroform aufgelöst. Nach Zugabe von 1 ml einer 0,8 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu dieser Chloroformlösung wurde die Lösung erneut unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol aufgelöst und die Lösung über Nacht unter Eiskühlung stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um 350 mg des Hydrochlorides des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von YM-09730 zu erhalten.

Schmelzpunkt: 226 - 228 °C (Zersetzung)

Spezifische Drehung: [Alpha]^® +116,4 0 (C = 1, Methanol). NMR-Spektrum (in CD30D, TMS interner Standard, Theta ppm): 1.80 - 2.70 (2H, breit m, C4, -¾) 2.32, 2.34 (6H, s, C2,6-CH3) 3.0-4.0 (4H, m,C2'5>-H2) 3.64 (3H, s, -COOCH3) 4.42 (2H, s, -CH2<}>) -6-

Nr. 390 613 5.08 (1H, s, C4 -H) 5.30 (1H, mt C3> -H) 7.30 - 8.20 (9H, m, Benzol-ring-H)

Beispiel 3.

In 6 ml Dichlormethan und N,N-Dimethylformamid (4:1 Volumsverhältnis) wurden 840 mg (-)-5-Methoxycarbonyl-2.6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3-carbonsäure suspendiert und zur Lösung unter Eiskühlung 0,2 ml Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 450 mg (S)-l-Benzyl-3-hydroxypyrxolidin in 3 ml Dichlormethan während Eiskühlung zugetropft, worauf die erhaltene Mischung 15 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt wurde und das Reaktionsgemisch dann mit 10 ml Dichlormethan verdünnt wurde. Nachdem die erhaltene Lösung nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen wurde, wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliger Stoff erhalten wurde. Der ölige Stoff wurde einer Silikagel-(40 g)-Säulenchromatografie unterworfen, wobei mit Toluol-Essigsäure (Volumsverhältnis 4:1, dann 1:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Isomere enthaltende Fraktion wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 990 mg einer konzentrierten, öligen Substanz zu erhalten, worauf die ölige Substanz in 10 ml Chloroform aufgelöst worden ist. Nach Zugabe von 2,6 ml einer Lösung von 0,8 normalen Chlorwasserstoff in Äthanol wurde die Lösung erneut unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Methanol aufgelöst und die Lösung über Nacht unter Eiskühlung stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 850 mg des Hydrochlorides des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von YM-09730.

Schmelzpunkt: 226 - 228 °C (Zersetzung)

Spezifische Drehung [Alpha^O +116,4 ° (C=l, Methanol).

Das NMR-Spektrum stimmte mit dem Produkt aus Beispiel 2 überein.

Beispiel 4 1) Die konzentrierte, ölige Substanz (990 mg), die durch Nacharbeiten der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhalten worden ist, wurde in 10 ml Äthanol aufgelöst, worauf die Lösung erneut unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung über Nacht unter Eiskühlung stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden äbfiltriert und getrocknet. Man erhält 730 mg der freien Base des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren Ä von YM-09730.

Schmelzpunkt: 137 - 139 °C

Spezifische Drehung: [Alpha]^® +64,8 (C = 1, Methanol). NMR-Spektrum (in CDCI3, TMS interner Standard, Theta ppm) 1.4 - 3.0 (6H, m, C21 4> -H2) 2.34, 2.36 (6H, s, C2’6-CH3) 3.65 (5H, s, -COOCH3 und -CH2<j>) 5.10 (1H, s, C4 -H) 5.12 (1H, m, C3, -H) 5.78 (1H, broad s, NH) 7.16 - 8.24 (9H, m, Benzol-ring-H) 2) Die, wie oben angegeben, erhaltene, freie Base (700 mg) wurde in 10 ml Chloroform und 1,8 ml einer 0,8 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol aufgelöst, worauf die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 3,5 ml Methanol aufgelöst und die Lösung über Nacht bei Eiskühlung stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 630 mg des Hydrochlorides des rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von YM-09730.

Schmelzpunkt: 228 - 230 °C (Zersetzung)

Spezifische Drehung [Alpha]+116,7 0 (C = 1, Methanol)

Das NMR-Spektrum stimmte mit dem in Beispiel 2 hergestellten Produkt überein. -7-

Claims

Nr. 390 613 5 PATENTANSPRUCH 10 Verfahren zur Herstellung des neuen rechtsdrehenden, optischen Isomeren des Diastereomeren A von (±)-2.6-Dimethyl4-(m-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-(l-benzylpyirolidin-3-yl)ester-5-methylester der Formel (I) 15

20 25 30 wobei der Schmelzpunkt des Hydrochlorides des rechtsdrehenden, optischen Isomeren (I) 223 bis 230 °C (Zersetzung) beträgt, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß 35 man eine Verbindung der Formel (II)

40 45 50 mit einer Verbindung der Formel (III) 55 -8- 60 Nr. 390 613

(HD, wobei mindestens eine der Verbindungen (II) oder (III) als linksdrehender Stoff oder als Racemat eingesetzt wird, umsetzt, und, falls die Verbindungen (II) und (III) beide linksdrehende Stoffe sind, das rechtsdrehende, optische Isomere (I) aus dem Reaktionsgemisch abtrennt, oder das rechtsdrehende, optische Isomere (I), wenn wenigstens eine der Verbindungen (II) und (III) ein Racemat ist, aus dem Reaktionsgemisch durch Säulenchromatografie oder fraktionierte Kristallisation abtrennt. -9-