DE69628540T2 - Racemisierungsverfahren zur herstellung von levobupivacain und verwandte piperidin carboxanilide mit anästhetischer wirkung - Google Patents

Description

• GEBIET DER ERFINDUNG
• Die Erfindung betrifft die Racemisierung von optisch angereicherten Piperidin-2-carboxaniliden. Insbesondere eignet sich das Verfahren zur Verwendung bei der Herstellung von Levobupivacain und verwandten Piperidincarboxanilid-Anästhetika.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Verbindungen der Formel 1

  

  worin R² 2,6-Dimethylphenyl ist und R¹ Methyl (Mepivacain), n-Propyl (Ropivacain als S-Enantiomer) oder n-Butyl (Bupivacain) ist, werden weit verbreitet als Lokalanästhetika eingesetzt.
• Biologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die (S)-Enantiomere derartiger N-Alkylpiperidin-2-carboxanilide eine niedrigere Kardiotoxizität als die entsprechenden Racemate zeigen, während die gleiche anästhetische Wirksamkeit beibehalten wird und sie daher für die klinische Verwendung vorteilhafter sind. Daher besteht ein Bedarf nach wirksamen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen Enantiomere. Für diesen Zweck liefern herkömmliche Ansätze der Racematspaltung unvermeidlich bis zu 50% des unerwünschten Enantiomers. Zur Verbesserung der Atomausnutzung in derartigen Verfahren ist es zweckmäßig, das unerwünschte Enantiomer zurückzuführen, indem es racemisiert wird, um ein Material bereitzustellen, das für eine anschließende Racematspaltung geeignet ist.
• Friberger et al., Acta. Pharm. Suec. (1971) 8: 361-364, berichten über die Untersuchung der Löslichkeit und der Verteilungskoeffizienten von Racematen und Enantiomeren von Mepivacain und Bupivacain. Es wird angegeben, dass Bupivacain-Racemat bei einem pH-Wert über 6 löslicher ist als die Isomere. Alle diese untersuchten Verbindungen weisen Löslichkeiten auf, die sich bei pH-Werten, die sich der Neutralität annähern, auf niedrige Werte verringern, insbesondere bei Bupivacain.
• Fyhr et al., Acta. Pharm. Suec. (1988) 25: 121-132 berichten über die Racemisierung von optisch angereichertem Ropivacainhydrochlorid in verdünnter wässriger Lösung bei pH 1 bis 6 und 80 bis 130°C. Es war HCl oder Zitronensäure vorhanden, um den pH zu ergeben. Die Rückschlüsse für diese Vorformulierungs-Stabilitätsstudie bestanden darin, dass die Racemisierung die Hydroxylionenkatalysierte Racemisierung von N-protonierten Spezies beinhaltet. Diese Untersuchung liefert keinen nützlichen Hinweis, wie man die Racemisierung als solches durchführen soll, und schlägt kein volumeneffizientes technisches Verfahren vor.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung basiert auf dem überraschenden Befund, dass Piperidin-2-carboxanilide, einschließlich Verbindungen der Formel 1, worin R¹ Methyl, n-Propyl oder n-Butyl ist und R² 2,6-Dimethylphenyl ist, eine rasche Racemisierung eingehen, wenn sie in wässriger Lösung erwärmt werden, vorausgesetzt dass ein organisches Co-Lösungsmittel vorhanden ist. Die praktische Bedeutung dieses Befunds ist offensichtlich, da sehr viel konzentriertere Systeme als nach dem Stand der Technik verwendet werden können.
• Während bei Konzentrationen von 30 mg/ml bei einem pH über 5 der Einsatz der ansonsten von Fyhr et al. angegebenen Bedingungen zur vollständigen Hemmung der Racemisierung von Ropivacain und Bupivacain führt, kann die Racemisierungsgeschwindigkeit bei den in dieser Erfindung verwendeten Bedingungen mit steigendem pH der Lösung gesteigert werden. Die Racemisierung erfolgt am wirksamsten bei einem pH von größer als 6 ohne Verlust der Löslichkeit, was bedeutet, dass die Zugabe von Säure nicht notwendig ist.
• BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Für N-Alkylpiperidin-Verbindungen der Formel 1 wird die Reaktion in Anwesenheit eines organischen Co-Lösungsmittels, wie z.B. eines Alkohols oder Polyols, z.B. Ethylenglycol, durchgeführt, was es ermöglicht, Lösungen mit einer höheren Konzentration als nach dem Stand der Technik zu verwenden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist die Racemisierung von optisch angereichertem Bupivacain in Ethylenglycol mit 10% Vol./Vol. Wasser.
• Die Reaktionsbedingungen können nach Bedarf ein Erwärmen umfassen. Geeignete Bedingungen hängen von der Art der Reaktanten ab, sie können aber ohne weiteres vom Fachmann ausgewählt werden.
• Zusammenfassend stellt die vorliegende Erfindung einfache und wirtschaftliche Verfahren zur Racemisierung von Piperidin-2-carboxaniliden in wässrigen Medien in Verbindung mit inerten organischen Co-Lösungsmitteln bereit. Die Erfindung ist besonders für die optimale Ausnutzung von unerwünschtem Enantiomeren bei der Herstellung von optisch reinen Therapeutika geeignet und daher wird das Ausgangsmaterial in der Praxis gewöhnlich reicher an dem (R)-Enantiomer sein. Wenn R¹ n-Butyl ist, ist die vorliegende Erfindung für die Herstellung von (S)-Bupivacain in Verbindung mit einem Verfahren zur Racematspaltung, z.B. dem in PCT/GB95/02513 und in der südafrikanischen Anmeldung Nr. 95/8993 beschriebenen, von besonderem Nutzen.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
• BEISPIEL 1
• Eine Mischung von (S)-Bupivacain (>99% ee, 1,5 g, 5,22 mmol), Ethylenglycol (13,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurden 9 h bei 138°C erwärmt. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur kristallisierte ein Feststoff. Der Feststoff wurde filtriert, um Bupivacain in quantitativer Ausbeute zu ergeben, wobei sich bei chiraler HPLC-Analyse eine Mischung von 52 : 48 von (S)-Bupivacain und (R)-Bupivacain ergab.
• BEISPIEL 2
• (S)-Bupivacain (>99% ee, 0,27 g, 0,94 mmol) und (S)-Bupivacain-(-)-tartrat (2 : 1-Salz, 0,23 g, 0,32 mmol) wurden 22 h bei 150°C in Propan-2-ol (2 5 ml) und Wasser (2,5 ml) in einem verschlossenen Behälter erwärmt. Ein Teil der Lösung wurde entfernt, mit 28% wässrigem Ammoniak basisch gemacht und in Heptan extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Mit Hilfe von chiraler HPLC wurde gezeigt, dass es sich bei dem Rückstand um eine Mischung von 63 : 37 von (S)-Bupivacain und (R)-Bupivacain handelte.

Claims (7)

1. Verfahren zur Racemisierung einer optisch angereicherten Verbindung der Formel

   

   worin R¹ C_1-6-Alkyl ist, wobei die Verbindung in der freien Basenform vorliegt, welches das Erwärmen der Verbindung in einem wässrigen Medium, das ein organisches Co-Lösungsmittel beinhaltet, umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung bezüglich des (R)-Enantiomers angereichert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Co-Lösungsmittel ein Alkohol oder ein Polyol ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Co-Lösungsmittel ein Ethylenglycol ist.
5. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R¹ n-Butyl ist, zur Herstellung von Bupivacain von verminderter optischer Reinheit.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ n-Propyl ist.
7. Verfahren zur Herstellung von (S)-Bupivacain, welches die Racematspaltung einer Mischung von Enantiomeren von Bupivacain, das Abtrennen von (S)-Bupivacain und das Racemisieren von restlichem (R)-Bupivacain durch ein Verfahren nach Anspruch 5 vor der weiteren Racematspaltung umfasst.