DE69738154T2 - Optische auflösung von methylphenidat mittels 0,0'-bisaroyl-weinsäuren - Google Patents

Optische auflösung von methylphenidat mittels 0,0'-bisaroyl-weinsäuren Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Trennung von threo-Methylphenidat über die Kristallisation von diastereomeren Salzen und die so erhaltenen besonders reinen Enantiomere.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Methylphenidat ist ein therapeutisches Mittel, das bei der Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung weit verbreitet verwendet wird. Es ist eine überwachte Substanz.
  • Methylphenidat wurde zuerst als eine Mischung der erythro- und threo-Racemate hergestellt. US-A-2957880 offenbart Untersuchungen über die beiden racemischen Gemische, die ergaben, dass die therapeutische Aktivität auf dem threo-Diastereomer beruht. Man nimmt nun an, dass das d-threo [oder (R,R)]-Enantiomer dasjenige mit der bevorzugten therapeutischen Aktivität ist. Verwendungen dieses Enantiomers werden in PCT/GB96/01688 , PCT/GB96/01689 und PCT/GB96/01690 offenbart, deren Inhalte hier durch Bezugnahme aufgenommen werden.
  • Die Trennung von threo-Methylphenidat kann unter Verwendung des teuren Trennungsmittels 1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat erreicht werden, ein Verfahren, über das erstmals von Patrick et al. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241:152–158 (1987)) berichtet wurde und anschließend von anderen Forschern auf diesem Gebiet verwendet wurde (z.B. Aoyama et al., Journal of Chromatography, 494:420 (1989)). Es wurde erkannt, dass dies ein effizienteres Verfahren als das in US-A-2957880 offenbarte Verfahren ist, bei dem das entsprechende Amid von erythro-Methylphenidat (das heißt R-CONH2 an Stelle von R-CO2Me) vor der Amidhydrolyse und der Äquilibrierung am Benzylzentrum mit Weinsäure getrennt wird, gefolgt von der Veresterung der sich ergebenden threo-Säure.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung basiert auf der Feststellung, dass racemisches threo-Methylphenidat mit überraschend guter Effizienz unter Verwendung preiswerter Carbonsäuren, insbesondere O,O'-Diaroylweinsäuren, getrennt werden kann. In einer Aus führungsform der vorliegenden Erfindung bilden D- oder L-O,O-Ditoluoylweinsäure diastereomere Salze mit threo-Methylphenidat und diese Salze werden sehr leicht getrennt.
  • Eine wichtige Folge dieser Feststellung ist, dass das gewünschte Enantiomer in größerer chemischer Reinheit als durch irgendein anderes Verfahren nach dem Stand der Technik erhalten wird. Obwohl nach dem Verfahren von Patrick et al. das gewünschte Produkt verunreinigt mit Trennmittel ergeben kann, kann diese Verunreinigung daher nur durch wiederholte Extraktionen entfernt werden, was die Hydrolyse des Esters verursacht, wodurch Ritalinsäure als Verunreinigung zurückbleibt.
  • Es ist selbstverständlich, dass ein Produkt, das für die Verabreichung an Menschen gedacht ist, so rein wie möglich sein sollte. Überraschenderweise ergibt das Verfahren der Erfindung das gewünschte Enantiomer in sehr hoher chemischer und enantiomerer Reinheit. Insbesondere ist das Produkt im wesentlichen frei von Trennmittel und/oder Ritalinsäure (und/oder dem entgegengesetzten Enantiomer). Diese Reinheit kann mindestens 98%, bevorzugt mindestens 99%, bevorzugter mindestens 99,5% und am meisten bevorzugt mindestens 99,9% betragen. Das Produkt kann in freier Basenform oder als ein pharmazeutisch verträgliches Salz, z.B. das Hydrochlorid, vorliegen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Verfahren der Erfindung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet der klassischen Salz-Spaltungsverfahren allgemein bekannt sind. Zum Beispiel wird eine Mischung von threo-Methylphenidat und 1 Moläquivalent D-O,O-Ditoluoylweinsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel erwärmt und dann lässt man abkühlen; das sich ergebende Präzipitat wird filtriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen und getrocknet, um direkt ein Salz zu liefern, das auf mindestens 97% ee d-threo-Methylpenidat angereichert ist, d.h. weniger als 1,5% des entgegengesetzten Enantiomers enthält. Eine Anreicherung auf einen höheren ee, z.B. mindestens 99%, kann einfach durch erneute Aufschlämmung in frischem Lösungsmittel und Filtrieren erreicht werden. Das ist eine große Verbesserung gegenüber dem Literaturverfahren unter Verwendung von 1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat, das von Patrick et al., supra, beschrieben wird, bei dem die erste Kristallisation ein Salz entsprechend einem Material von 85 bis 90% ee ergab und eine weitere Umkristallisation dieses Materials notwendig war, um den ee auf 95 bis 97% zu erhöhen. Letzteres Niveau der optischen Reinheit wird in der vorliegenden Erfindung mit einer Kristallisation mit einer höheren Gesamtausbeute erreicht. Das Verfahren der Erfindung ist daher effizienter und wirtschaftlicher als das von Patrick et al. beschriebene Verfahren.
  • Methylphenidat kann zu Beginn als ein Salz des Trennmittels erhalten werden. Dies kann direkt zum Hydrochloridsalz oder zu irgendeinem anderen pharmazeutisch verträglichen Salz durch ein Salzaustauschverfahren umgewandelt werden. Es kann bevorzugt sein, die freie Base durch Salzspaltung freizusetzen. Bei Bedarf kann die freie Base dann in eine Salzform umgewandelt werden. Alle diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
  • Es folgen weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung:
    • (i) Salzspaltung bei pH 9 bis 10 erfolgt durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid, während verdünntes wässriges Natriumcarbonat für Salze des gegenüber Basen labileren 1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphats erforderlich ist; dies macht das neue Verfahren bezüglich des Volumens effizienter.
    • (ii) Ein geringeres Volumen des wässrigen Mediums in (i) bedeutet weniger Extraktionen in organisches Lösungsmittel (TBMA statt Diethylether), um die freie Methylphenidat-Base zu isolieren.
    • (iii) Die chemische Unempfindlichkeit von DTTA ermöglicht eine saubere und wirksame Rückgewinnung.
  • Jedes Isomer von Methylphenidat kann durch dieses Verfahren ohne weiteres erhalten werden, z.B. einfach durch Verwendung des D- oder L-Isomers des Diaroylweinsäure-Derivats nach Bedarf.
  • Ein Methylphenidat-Isomer gemäß der Erfindung, insbesondere reines d-threo-Methylphenidat, kann in der Therapie für die gleichen Zwecke wie das Racemat verwendet werden, z.B. bei der Behandlung von ADHD oder Narkolepsie. Die Verbindung kann mit irgendeinem geeigneten Träger in irgendeiner geeigneten Dosierung formuliert werden, wie es dem Fachmann ersichtlich ist. In diesem Kontext kann auf irgendeine der oben angegebenen drei PCT-Anmeldungen Bezug genommen werden.
  • Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
  • BEISPIEL
  • Ditoluoyl-D-weinsäure (5,033 g, 12,4 mmol) wurde in einer Lösung von 2% Methanol in Aceton (10 ml) suspendiert und eine Lösung von threo-Methylphenidat (2,9 g, 12,4 mmol) in dem gleichen Lösungsmittel (10 ml) wurde zugegeben. Diese Lösung wurde sanft auf Rückfluss erwärmt, woraufhin sich alle Reagenzien auflösten. Die Lösung wurde sofort gekühlt und es begannen sich Kristalle zu bilden. Man ließ die Lösung bei 4°C 17 h stehen und filtrierte dann. Die Kristalle wurden mit Aceton (3 × 15 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das Ditoluoyl-D-tartratsalz von d-threo-Methylphenidat zu ergeben (3,516 g, 44,3 Gew.-%; entspricht 97% ee d-threo-Methylphenidat, wie durch chirale HPLC nach Salzspaltung bestimmt). Die Stammlösungen wurden im Vakuum getrocknet, um das Ditoluoyl-D-tartratsalz von I-threo-Methylphenidat als feste, trockene Form zu ergeben (4,508 g, 50,5% Ausbeute, 88% ee).
  • Das Ditoluoyl-D-tartratsalz von d-threo-Methylphenidat (3,486 g), das wie vorstehend erhalten wurde, wurde in 2% Methanol in Aceton suspendiert und auf 40°C erwärmt und gekühlt. Dies löste den Feststoff nicht, der bei Raumtemperatur für 24 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit Aceton (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um diastereomerenreines Material zu ergeben (3,209 g, 92% Rückgewinnung, entspricht > 99% ee d-threo-Methylphenidat).
  • Eine Wiederholung dieses Protokolls mit Isopropanol:Methanol als Lösungsmittel ergab das gleiche Salz bei anfänglicher Kristallisation, angereichert mit mindestens 98%. Eine erneute Aufschlämmung erhöhte diese.
  • Für Vergleichszwecke wurde gemäß USP geeignetes dl-threo-Methylphenidathydrochlorid (3,36 g) in einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat (45 ml, 2% Gew./Vol.) gelöst und die klare Lösung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten etherischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne verdampft. Das sich ergebende hellgelbe Öl zusammen mit (R)-(-)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat (3,36 g) wurden in einer heißen Mischung von Aceton/Methanol (95:5) gehalten. Die Lösung wurde leicht gerührt und auf 5°C gekühlt und 12 h dabei gelassen. Die sich ergebenden weißen Kristalle (2,98 g) wurden durch Filtration isoliert und aus Aceton/Methanol (98:2) umkristallisiert. Dieses Produkt wurde dann mit einer 2% wässrigen Lösung von Natriumcarbonat behandelt und mit Diethylether (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten ätherischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und filtriert. Eine im Überschuss gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ether wurde dann zugegeben und das sich ergebende Hydrochloridsalz wurde filtriert, mit Ether gespült und aus Methanol/Ether umkristallisiert. Das sich ergebende weiße kristalline Produkt wurde durch HPLC und Protonen-NMR analysiert:
    % Gew./Gew. I-threo: 3,7%.
    ee: 92,6%
    Ritalinsäure: Spurenmengen, aber nicht durch HPLC oder NMR quantifiziert
    Trennmittel: etwa 4% gemäß NMR.

Claims (2)

  1. Verfahren zur Herstellung des im wesentlichen einen Enantiomers d-threo-Methylphenidat, wobei eine Mischung von threo-Methylphenidat und 1 Moläquivalent D-O-O-Ditoluoylweinsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel erwärmt und dann abkühlen gelassen wird; der sich ergebende Niederschlag filtriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen und getrocknet wird, um direkt ein Salz zu ergeben, das mit einem Enantiomerenüberschuss von mindestens 97% d-threo-Methylphenidat angereichert ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, welches zusätzlich Spalten von Salz unter Verwendung von wässrigem Alkalimetallhydroxid umfasst.
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