KR19990081891A - 오,오'-비사로일 타르타르산에 의한 메틸페니데이트의 광학적분리방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 분리제 및 리탈린산에서 선택된 오염물질 2 중량% 미만 정도로, 정제된 형태로 얻어진, d- 및 l-트레오-거울상 이성질체에서 선택된 단일 이성질체 메틸페니데이트에 관한 것이다. 이것은 분리제로서 O,O'-디아로일타르타르산을 사용한 거울상 이성질체의 혼합물의 분리에 의해 달성된다.
Description
메틸페니데이트는 집중력 부족 과민 증상 치료에 널리 사용되는 치료제이다. 이것은 억제 물질이다.
메틸페니데이트는 처음에 에리트로 및 트레오 라세미체의 혼합물로서 제조되었다. US-A-2957880에는 2개의 라세미 혼합물에 대한 연구가 기재되어 있으며, 여기에, 치료학적 활성이 트레오 부분입체 이성질체에 존재한다고 밝혀져 있다. 현재, 바람직한 치료학적 활성을 갖는 것이 d-트레오[또는 (R,R)] 거울상 이성질체라고 여겨지고 있다. 상기 거울상 이성질체의 용도가 PCT/GB96/01688, PCT/GB96/01689 및 PCT/GB96/01690에 기재되어 있으며, 그 내용들은 참고로 본 명세서에 통합되어 있다.
트레오 메틸페니데이트의 분리는 값비싼 분리제 1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로겐 포스페이트를 사용하여 달성할 수 있으며, 이 방법은 처음에 패트릭(Patrick) 등에 의해 보고되었고(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241:152-158(1987)), 이어서 이 분야에서 다른 연구자들에 의해 이용되었다(즉, Aoyama 등, Journal of Chromatography, 494:420(1989)). 이것은 US-A-2957880에 기재된 방법보다 더 효과적인 방법으로 인식되며, 여기서 에리트로 메틸페니데이트(즉, R-CON2Me보다는 R-CONR2)의 해당 아미드는 아미드 가수분해 및 벤질 중심에서 평형되기 전에 타르타르산으로 분리되며, 이어서 생성된 트레오-산이 에스테르화된다.
본 발명은 부분입체 이성질체 염의 결정화를 통해 트레오 메틸페니데이트를 분리하는 것에 관한 것이며, 이렇게 얻어진 특히 순수한 거울상 이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 라세미 트레오 메틸페니데이트가 값이 비싸지 않은 카르복실산, 특히 O,O'-디아로일타르타르산을 사용하여 놀라운 효율로 분리될 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 본 발명의 한 구현예에서, D- 또는 L-O,O-디-톨루오일타르타르산은 트레오 메틸페니데이트와 부분입체 이성질체 염을 형성하며 이들 염은 매우 쉽게 분리된다.
상기 발견의 중요한 결과는 목적하는 거울상 이성질체가 어떠한 종래 방법에 의해서 보다 더 높은 화학적 순도로 얻어진다는 것이다. 패트릭 등의 방법은 분리제로 오염된 목적 생성물을 제공할 수 있지만, 이 오염물은 에스테르의 가수분해를 일으키는 반복된 추출에 의해서만 제거될 수 있고, 오염물질로서 리탈린산을 남긴다.
말할 필요도 없이, 사람에게 투여하도록 의도되는 제품은 가능하면 순수해야 한다. 놀랍게도, 본 발명의 방법은 매우 높은 화학적 및 거울상 이성질체 순도로 목적하는 거울상 이성질체를 제공한다. 특히, 상기 생성물에는 실질적으로 분리제 및/또는 리탈린산(및/또는 역거울상 이성질체)가 없다. 상기 순도는 98% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 좀더 바람직하게는 99.5% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상일 수 있다. 상기 생성물은 유리 염기 형태 또는 제약상으로 허용가능한 염, 즉 염산염일 수 있다.
본 발명의 방법은 전형적인 염 분리 방법의 분야에서 숙련자들에게 일반적으로 알려진 조건 하에서 실시될 수 있다. 예를 들면, 불활성 유기 용매 내의 트레오-메틸페니데이트와 1몰 당량의 D-O,O-디톨루오일타르타르산의 혼합물을 가열하고 이어서 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 적당한 용매로 세척하고 건조하여 97% 이상의 ee d-트레오-메틸페니데이트가 풍부한 염, 즉 역거울상 이성질체를 1.5% 미만으로 함유한 염을 직접 얻었다. 더 높은 ee, 즉 99% 이상으로의 농축도는 신선한 용매에서 재슬러리하고 여과함으로써 간단히 달성될 수 있다. 이것은 1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로겐 포스페이트를 사용한 상기 패트릭 등에 의해 기재된 문헌 방법에 비해 크게 개선된 것이며, 상기 문헌 방법에서는 첫번째 결정화로 85 내지 90% ee 물질에 해당하는 염을 제공하며, 이 물질의 추가 재결정화가 ee를 95 내지 97% 상승시키기 위해 필요하였다. 후자 수준의 광학 순도는 본 발명에서 한번의 결정화로 전체적으로 더 높은 수득율로 얻어진다. 따라서, 본 발명의 방법은 패트릭 등에 의해 설명된 방법보다 더 효과적이고 더 경제적이다.
메틸페니데이트는 초기에 분리제의 염으로서 얻어질 수 있다. 이것은 염산염, 또는 염 교환 방법에 의해 어떠한 다른 제약학적으로 허용가능한 염으로 직접 전환될 수 있다. 염 분해에 의해 유리 염기를 방출하는 것이 바람직할 수 있다. 원한다면, 유리 염기가 이어서 염 형태로 전환될 수 있다. 이들 모든 방법은 본 기술분야에서 숙련자들에게 알려져 있다.
본 발명의 다른 잇점은 다음과 같다.
(ⅰ) 묽은 수성 탄산 나트륨이 더 염기불안정의 1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로겐 포스페이트의 염에 대해 필요한 반면, pH 9 내지 10에서 염분해는 수성 수산화나트륨의 첨가에 의한다; 이것은 신규한 방법이 더욱 부피 효율적이도록 한다.
(ⅱ)(ⅰ)에서 수성 매체의 낮은 부피는 메틸페니데이트 유리 염기를 분리하기 위하여 유기 용매(디에틸 에테르보다는 TBME)로의 더 적은 추출을 의미한다.
(ⅲ) DTTA의 화학적 강성이 깨끗하고 효과적인 회수를 할 수 있게 한다.
메틸페니데이트의 어느 한쪽의 이성질체는 상기 방법에 의해, 즉 요구되는 디아로일 타르타르산 유도체의 D- 또는 L-이성질체를 간단히 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 단일 이성질체 메틸페니데이트, 특히 순수한 d-트레오-메틸페니데이트는 라세미체로서 동일한 목적을 위한 치료, 즉 ADHD 또는 기면 발작의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 본 기술분야에서 보통의 숙련자들에게 명백하듯이, 적당한 사용량으로, 어떠한 적당한 담체와 배합될 수 있다. 이러한 관계에 있어서 상기 기재한 3개의 PCT 출원서를 참고로 하였다.
다음의 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다.
디톨루오일-D-타르타르산(5.033g, 12.4mmol)을 아세톤(10㎖) 내의 2% 메탄올 용액에 현탁하고, 동일한 용매(10㎖) 내의 트레오-메틸페니데이트(2.9g, 12.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 천천히 가온하여 모든 시료가 용해하도록 환류하였다. 이 용액을 즉시 냉각하였고 결정이 형성되기 시작하였다. 이 용액을 4℃에서 17시간 동안 방치하고 이어서 여과하였다. 결정을 아세톤으로 세척하고(3×15㎖) 진공에서 건조하여 d-트레오 메틸페니데이트의 디톨루오일-D-타르타르산 염을 얻었다(3.516g, 44.3 중량%; 염 분해후 키랄 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 97% ee d-트레오 메틸페니데이트에 해당). 모액을 진공에서 건조하여 고형의 건조 형태로서 l-트레오-메틸페니데이트의 디톨루오일-D-타르타르산 염을 얻었다(4.508g, 50.5% 수득률, 88% ee).
d-트레오-메틸페니데이트의 디톨루오일-D-타르타르산염(3.486g)을 상기와 같이 얻었고, 아세톤에서 2% 메탄올로 현탁하고, 약 40℃로 가온하고 냉각하였다. 이것은 24시간 동안 실온에서 교반된 고형물을 용해하지 않았다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 아세톤(10㎖)로 세척하고 진공에서 건조하여 부분입체 이성질체의 순수한 물질을 얻었다(3.209g, 92% 회수율, >99% ee d-트레오-메틸페니데이트에 해당).
이소프로판올을 사용하여 상기 프로토콜을 반복한다: 용매로서 메탄올, 초기 결정화로 동일한 염을 얻었고, 98% 이상으로 농축되어 있다. 재슬러리는 이것을 증가시켰다.
비교 목적을 위하여, USP급 dl-트레오-메틸페니데이트 염산염(3.36g)을 탄산 나트륨의 수용액(45㎖, 2% w/v)에 용해하고, 깨끗한 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다(3×50㎖). 가벼운 층을 모아서 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발하여 건조시켰다. 생성된 옅은 노란색 오일을 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로겐 포스페이트(3.36g)과 함께 아세톤/메탄올(95:5)의 뜨거운 혼합물에 용해하였다. 상기 용액을 천천히 교반하고 5℃로 냉각하고 12시간동안 유지하였다. 생성된 백색의 결정(2.98g)을 여과하여 분리하고 아세톤/메탄올(98:2)로 재결정하였다. 상기 생성물을 탄산나트륨 2% 수용액으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출하였다(4×50㎖). 가벼운 층을 모아서 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 에테르 내에 염화수소의 과량의 포화 용액을 첨가하고 생성된 염산염을 여과하고, 에테르로 세정하고, 메탄올/에테르로 재결정하였다. 생성된 백색의 결정 생성물을 HPLC 및 프로톤 NMR 로 분석하였다:
% w/w l-트레오:3.7%
e.e. : 92.6%
리탈린산: 소량이지만 HPLC 또는 NMR에 의해 정량되지 않음
분리제: NMR에 의해 약 4%
Claims (16)
- 분리제 및 리탈린산에서 선택된 오염물질 2 중량% 미만과 결합된, d- 및 l-트레오-거울상 이성질체에서 선택된 단일 이성질체 메틸페니데이트 또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염.
- 제 1항에 있어서, 오염물질 1 중량% 미만과 결합된 메틸페니데이트.
- 제 1항에 있어서, 오염물질 0.5 중량% 미만과 결합된 메틸페니데이트.
- 제 1항에 있어서, 오염물질 0.1 중량% 미만과 결합된 메틸페니데이트.
- 순도 98% 이상인, d- 및 l-트레오-거울상 이성질체에서 선택된 단일 이성질체 메틸페니데이트 또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염.
- 제 4항에 있어서, 순도 99% 이상인 메틸페니데이트.
- 제 4항에 있어서, 순도 99.5% 이상인 메틸페니데이트.
- 제 4항에 있어서, 순도 99.9% 이상인 메틸페니데이트.
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 염기로서의 메틸페니데이트.
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 하나의 항에 있어서, 염산염으로서의 메틸페니데이트.
- 제 1항 내지 제 10항중 어느 하나의 항에 있어서, d-트레오-메틸페니데이트 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 이루어진 제약 조성물.
- 제 1항 내지 제 10항중 어느 하나의 항에 있어서, 메틸페니데이트로 치료할 수 있는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 d-트레오-메틸페니데이트의 용도.
- 제 12항에 있어서, 상기 상태가 집중력 부족 과민 증상 또는 기면 발작인 d-트레오-메틸페니데이트의 용도.
- 분리제로서 O,O'-디아로일타르타르산을 사용한 거울상 이성질체의 혼합물의 분리로 이루어진, 실질적으로 단일 거울상 이성질체 d- 또는 l-트레오-메틸페니데이트를 제조하기 위한 방법.
- 제 14항에 있어서, 분리제가 D- 또는 L-O,O-디톨루오일타르타르산인 방법.
- 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 수성 알칼리 금속 하이드록사이드를 사용한 염 분해를 추가로 포함하는 방법.
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