CZ225198A3

CZ225198A3 - Optické štěpení methylfenidatu v enantiomery O,O'-bisaroyl-2,3-dihydroxybutandiovými kyselinami

Info

Publication number: CZ225198A3
Application number: CZ982251A
Authority: CZ
Inventors: Michael Christopher James Harris; Hooshang Shahriari Zavareh
Original assignee: Medeva Europe Limited
Priority date: 1996-01-22
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 1998-12-16
Also published as: EP0883608B1; AU716570B2; ATE373640T1; SK98098A3; MX9805870A; CA2242595A1; DE69738154D1; HUP9900798A3; DE69738154T2; KR19990081891A; EP0883608A1; HUP9900798A2; AU1450397A; JP4163748B2; JP2000517288A; WO1997027176A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká štěpení threo methylfenidatu v enantiomery cestou krystalizace diastereoisomerních solí, a zejména čistých enantiomerů, jež se tímto způsobem získávají.

Dosavadní stav techniky

Methylfenidat je terapeutické činidlo, které je ve velkém měřítku využíváno při léčení nedostatečně ošetřených poruch spojených s hyperaktivitou. Je to regulovaná substance.

Methylfenidat byl poprvé připraven jako směs erythro a threo racemátů. US-A-2957880 uvádí studie dvou raGemických směsí, které ukazují, že terapeutická aktivita přísluší threo diastereoisomerů. Pro výhodnou terapeutickou aktivitu je žádaný d-threo /nebo (R,R)/ enantiomer. Aplikace tohoto enantiomerů jsou uvedeny v PCT/GB96/01688, PCT/GB96/0189 a PCT/GB96/01690, jejichž obsah je zde začleněn jako odkaz.

Štěpení threo methylfenidatu lze dosáhnout za použití drahého štěpícího činidla, 1,1'-binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosforečnanu, způsob byl poprvé posán Patrickem a kol. (The Journal of Pharmacology and Experimenal Therapeutics, 241:152-158 (1987)), a následně použit jinými odborníky z této oblasti (např. Aoyama a kol., Journal of Chromatography, 494:420 (1989)). Tento způsob je ovšem účinnější než způsob, popsaný v US-A-2957880, kde se odpovídající amid erythro methylfenidatu (tj. R-CONH2 spíše než R-CO^HMe) štěpí kyselinou 2,3-dihydroxybutandiovou před hydrolýzou amidu a rovnováhou na benzylidovém středu, a následuje esterifikace výsl edné ř/ireo-kyseliny.

* • 9

4444 • 4 44 ·♦ 44 «4 4 4 «44

4 4 · 4 4 44 • 4 ·44 4 444 4 4 • 4 « 4 4 4 «4 44 «·

Podstata vynálezu

Tento vynález je založen na objevu, že racemický threo methylfenidat může být štěpen za použití levných karboxylových kyselin, zejména O,0'-diaroy1-2,3-dihydroxybutandiových kyselin a to s překvapující účinností. Při výhodném provedení tohoto vynálezu buď D- nebo L-O,O-di-toluoy1-2,3-dihydroxybutandiové kyseliny tvoří diastereoisomerní soli s řňreo-methylfenidatem, a tyto soli se velmi snadno oddělují.

Důležitým důsledkem tohoto objevu je, že žádaný enantiomer je získán ve větším stupni chemické čistoty než při jakémkoli jiném ze způsobů, známých v dané oblasti techniky. Tedy zatímco způsobem podle Patricka a kol., lze získat žádaný produkt znečištěný štěpícím činidlem, a tuto příměs lze odstranit opakovanými extrakcemi, což je příčinou hydrolýzy esteru, s odstupující kyselinou ritalinovou jako příměsí.

Je nutno uvést, že látka, která je určena k podávání lidem, musí být tak čistá, jak je to možné. Při tomto způsobu podle tohoto vynálezu se získává žádaný enantiomer o velmi vysoké chemické a enantiomerní čistotě. Zejména pak produkt v podstatě neobsahuje špěpicí činidlo a/nebo kyselinu ritalinovou (a/nebo opačný enantiomer). Čistota bývá alespoň 98 %, s výhodou alespoň 99 %, výhodněji alespoň 99,5 % a nejvýhodněji alespoň 99,9 %.

Produkt může být ve formě volné báze nebo ve formě farmaeeuticky přijatelné soli, například jako hydrochlorid.

Způsob podle tohoto vynálezu lze vést za podmínek, které jsou obecně známy odborníkům v dané oblasti techniky, týkající se způsobů štěpení klasických solí. Například - směs ř/ireo-methy lf eni datu a 1 molární ekvivalent kyseliny D-0,0-ditoluyl-2,3-dihydroxybutandiově v inertním organickém rozpouštědle se zahřívá a následně se ochladí, výsledná sraženina se filtruje, promývá se vhodným rozpouštědlem a suší se, přičemž se získá sůl, která je obohacena alespoň z 97 % ee d-tňreo-methylfenidatem, tj.

• 9

9999 9 obsahující méně než 1,5 % opačného enantiomeru. Obohacení vyššího stupně ee, tj. alespoň 99 % je možné dosáhnout jednoduchým způsobem, kdy se opětovně provádí srážení z čerstvého rozpouštědla a fitruje se. Je to velké zlepšení, v literatuře je popsán způsob za použití 1,1 -binaftyl-2,2 -diyl hydrogenfosforečnanu, který popsal Patrick a kol., supra, kdy se první krystalizací získá sůl, odpovídající 85 až 90 % ee látky, a další rekrystalizací tohoto materiálu se zvýší výtěžek ee na 95 až 97 %. Dalšího zvýšení optické čistoty se dosahuje podle tohoto vynálezu při jedné krystalizací, při celkově vyšším výtěžku. Způsob podle tohoto vynálezu je tedy účinnější a ekonomičtější než je způsob, který popsal Patrick a kol.

Methylfenidat může být na začátku získán jako sůl štěpícího činidla. To může být konvertováno na přímo na sůl hydrochloridu nebo na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl, za pomoci iontoměničového způsobu. S výhodou se může uvolňovat volná báze štěpením soli. Pokud je to žádoucí, lze pak volnou bázi konvertovat na formu soli. Všechny tyto způsoby jsou známé odborníkům v dané oblasti techniky.

Další výhody tohoto vynálezu jsou:

(i) Štěpení soli probíhá při pH 9 až 10 za přidání vodného hydroxidu sodného, přičemž je potřebný zředěný Vodný roztok uhličitanu sodného pro soli bazicky labilnější 1,l^z -binaf tyl-2,2' -diyl hydrogenfosforečnan, tím se poskytuje nový účinnější způsob vzhledem k objemu.

(i i) Menší objem vodného média v (i) znamená menší extrakce do organického rozpouštědla (TMBE spíše než diethylether) pro izolování methyIfenidatové báze.

(iii) Chemická odolnost DDTA dovoluje docílit dobré čištění a účinnou regeneraci.

Tímto způsobem lze snadno získat oba isomery methylfenidatu, např. při tomto použití lze podle požadavku získat D- nebo L-isomer derivátu diaroy1-2,3-dihydroxybutandiové kyseliny.

Samotný isomer methylfenidatu podle tohoto vynálezu, zejména čistý d-tAreo-methyIfenídat, lze použít při terapii pro stejné • · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· · · • · ·· · ··· ··· · ·· ·· ·· ·· účely jako racemát, např. při léčbě ADHD nebo narkolepsie. Tato sloučenina může být formulována s jakýmkoli vhodným nosičem v jakémkoli vhodném dávkování, jak je zjevné zkušenému odborníkovi v dané oblasti techniky. Odkaz může být v tomto kontextu uveden k jamémukoli z výše uvedených tří PCT přihlášek, jež jsou uvedeny výše.

Následující příklad má ilustrovat blíže tento vynález, avšak nijak neomezuje jeho obsah ani rozsah.

Příklad provedení vynálezu

Ditoluyl-D-2,3-dihydroxybutandiová kyselina (5,033 g, 12,4 mmolu) je suspenzována v roztoku 2 % methanol v acetonu (10 ml) a přidá se roztok ť/zreo-methylfenidatu (2,9 g, 12,4 mmolu) ve stejném rozpouštědle (10 ml). Roztok se mírně ohřívá pod zpětným chladičem, dokud se všechny složky nerozpustí. Roztok se bezprostředně potom ochladí a začnou se tvořit krystaly. Roztok se nechá stát při teplotě 4 °C po dobu 17 hodin a potom se fitruje. Krystaly se promyjí acetonem (3 x 15 ml) a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) přičemž se získá di toluoy1-D-2,3-dihydroxybutandiová sůl d-thre o-methyIf enidatu (3,516 g, 44,3 % hmotnostních, korespondující 97 % ee d-threo-methylfenidat, jak je určeno podle chirální HPLC po štěpení soli). Matečné louhy se pak suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) za zí skání ditoluoyl-D-2,3-dihydroxybutandiové soli l - threo-raethylfenidatu jako pevné látky, v bezvodé formě (4,508 g, výtěžek 50,5 %, 88 % ee).

Di to.l.uoyl-D-2,3-dihydroxybutandiová sůl d- t/zreo-methylfenidatu (3,486 g), získaná tak, jak je výše uvedeno, se suspenzuje ve 2 % methanolu v acetonu, ohřeje se na 40 °C a pak se ochladí. Nerozpuštěná pevná látka se promíchává při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Suspenze se filtruje, pevná látka se promyje acetonem (10 ml) a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum), a získá se diastereoisomericky čistá látka (3,209 g, %

• · ··· · · · · ···· ··· · · · · · ··· • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · · · · ··· ♦ · · ·· · · ·· regenerace, korespondující 99 % ee d- t/ireo-methylfenidatu) .

Opakuje se tento způsob za použití isopropanolu, rozpouštědlem je methanol, získá se stejná sůl, po počáteční krystalizací obohacená, a to alespoň na 98 %. Účinnost lze zvýšit opakovaným srážením.

Pro porovnávací účely se USP stupeň dl -tňreo-methylfenidat hydrochlorid (3,36 g) rozpustí ve vodném roztoku uhličitanu sodného (45 ml, 2 % hmotnost/objem), a extrahuje se čirý roztok diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené etherové vrstvy se suší (MgSO^), filtrují se a odpaří se do sucha. Získaný bledě žlutý olej spolu s (R)-(-)-1,1 -binaftyl-2,2 -diy.1 hydrogenfosforečnanem (3,36 g) se rozpustí v horké směsi aceton/methanol (95:5). Roztok se mírně míchá a chladí, na teplotu 5 °C a takto se udržuje po dobu 12 hodin. Výsledné žluté krystaly (2,98 g) se izolují filtrací a rekrystalují ze směsi aceton/methanol (98:2). Tento produkt se pak zpracovává s 2%ním vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem (4 x 50 ml). Spojené etherové vrstvy se suší (MgSO^J a filtrují. Potom se přidá přebytek nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru a výsledný roztok hydrochloridové soli se filtruje, proplachuje se etherem a rekrystaluje ze směsi methanol/ether. Výsledný bílý krystalický produkt se analyzuje HPLC a protonovou NMR:

% hmotnost/hmotnost l-threo: 3,7 %

e.e.: 92,6 % kyselina ritalinová: stopová množství nekvantifikovatelná podle HPCL nebo NMR štěpící činidlo: přibližně 4 % podle NMR

Průmyslová využitelnost

Charakter tohoto vynálezu je pro své vlastnosti a použití významný pro farmaceutický průmysl.

..........ZiAf'92 • · 9 9 9 9 9 9···

999 9999 9999

9999 99 9 999 9 999 9 9

9 99 9 999

999 9 99 99 99 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Samotný jednotlivý isomer methylfenidatu, vybraný z d- a l-t/ireo-enantiomerů nebo jejieh farmaceuticky přijatené soli, v kombinaci s méně než 2 % hmotnostními kontaminantu vybraného

ze štěpícího činidla a kyseliny ritalinové. 2. Methylfenidat podle nároku 1, hmotnostním kontaminantu. v kombinaci s méně než 1 % 3 . Methylfenidat podle nároku 1, hmotnostním kontaminantu. v kombinaci s méně než 0,5 % 4. Methylfenidat podle nároku 1, hmotnostním kontaminantu. v kombinaci s méně než 0,1 %
5. Samotný jednotlivý isomer methylfenidatu, vybraný z d- a

Z - í/zreo-enant iomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, která má čistotu alespoň 98 %.
6. Methylfenidat podle nároku 4, který má čistotu alespoň 99 %.
7. Methylfenidat podle nároku 4, který má čistotu alespoň 99,5 %.
8. Methylfenidat podle nároku 4, který má čistotu alespoň 99,9 %.

• · · ···· ♦··· ··· · φ · · · ··· • ···· · · φ ··· · ··· · φ φ · · · φ · · · • · · · · · · · · · ··
9. Methylfenidat podle kteréhokoli z předcházejících nároků, jako volná báze.
10. Methylfenidat podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 8, jako hydrochlorid.
11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje d-táreo-methylfenidat podle kteréhokoli z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
12. Použití d-ť/ireo-methylfenídatu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 10 k výrobě léku pro použití při léčení stavu, jež je citlivý k působení methylfenídatu.
13. Použití podle nároku 12, kdy uvedený stav je nedostatečně ošetřená porucha spojená s hyperaktřvi tou nebo narkolepsie.
14. Způsob přípravy v podstatě samotného jednotlivého enantiomeru d- nebo Z - tZireo-methy lfeni datu , vyznačují cí se tím, že obsahuje štěpení směsi enantiomerů za použití kyseliny O,O'-diaroyl-2,3-dihydroxybutandiové jako štěpícího či n i d La .
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že štěpicí činidlo je D- nebo L-O,O-ditoluoyl-2,3-dihydroxybutandiová kyselina.

• · φ
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se t í m, že popřípadě obsahuje sůl umožňující štěpení za použití vodného hydroxidu alkalického kovu.