SK98098A3 - Optical resolution of methylphenidate to enantiomers by 0,0'-bisaroyl-2,3-dihydroxybutanedione acids - Google Patents
Optical resolution of methylphenidate to enantiomers by 0,0'-bisaroyl-2,3-dihydroxybutanedione acids Download PDFInfo
- Publication number
- SK98098A3 SK98098A3 SK980-98A SK98098A SK98098A3 SK 98098 A3 SK98098 A3 SK 98098A3 SK 98098 A SK98098 A SK 98098A SK 98098 A3 SK98098 A3 SK 98098A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methylphenidate
- threo
- enantiomers
- weight
- contaminant
- Prior art date
Links
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N ritalinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCN1 INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims abstract 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DUGOZIWVEXMGBE-OLZOCXBDSA-N methyl (S)-phenyl[(R)-piperidin-2-yl]acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HZZOUWBMMWVPTR-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[bis(carboxymethyl)amino]-1,4-dioxocan-6-yl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CCOCCOC1 HZZOUWBMMWVPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- -1 erythro methylphenidate amide Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
- B01D9/0013—Crystallisation cooling by heat exchange by indirect heat exchange
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka štiepenia treo metylfenidátu na enantioméry cestou kryštalizácie diastereoizomérnych solí a najmä čistých enantiomérov, ktoré sa získavajú týmto spôsobom.
Doterajší stav techniky
Metylfenidát je terapeutické činidlo, ktoré sa vo veľkom merítku využíva pri liečení nedostatočne ošetrených porúch spojených s hyperaktivitou. Je to regulovaná substancia.
Metylfenidát bol prvýkrát pripravený ako zmes erytro a treo racemátov. US-A-2957880 uvádza štúdie dvoch racemických zmesí, ktoré ukazujú, že terapeutická aktivita patrí treo diastereoizoméru. Pre výhodnú terapeutickú aktivitu je žiadaný d-treo /alebo (R,R)/ enantiomér. Aplikácie tohto enantioméru sú uvedené v PCT/ GB96/01688, PCT/GB96/0189 a PCT/GB96/01690, ktorých obsah je tu začlenený ako odkaz.
Štiepenie treo metylfenidátu možno dosiahnuť použitím drahého štiepiaceho činidla, 1,1-binaftyl-2,2-diyl hydrogénfosforečňanu, spôsob bol prvýkrát popísaný Patrikom a kol. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241:152-158 (1987)), a následne použitý inými odborníkmi z tejto oblasti (napr. Aoyama a kol., Journal of Chromatography, 494:420 (1989)). Tento spôsob je však účinnejší než spôsob, popísaný v US-A-2957880, kde sa zodpovedajúci amid erytro metylfenidátu (tj. R-C0NH2 skôr než R-C0NH2HMe) štiepi s kyselinou 2,3-dihydroxybutandiovou pred hydrolýzou amidu a rovnováhou na benzylidovom strede, a nasleduje esterifikácia výslednej treo-kyseliny.
Podstata vynálezu
Tento vynález je založený na objave, pri ktorom racemický treo metylfenidát sa môže štiepiť pri použití lacných karboxylových kyselín, najmä 0,0-diaroyl-2,3-dihydroxybutandiových kyselín a to s prekvapujúcou účinnosťou. Pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu buď D- alebo L-0,0-di-toluoyl-2,3-dihydroxybutandiovej kyseliny tvorí diastereoizomérnu sol' s treo-metylfenidátom, a tieto soli sa veľmi rýchlo oddeľujú.
Dôležitým dôsledkom tohto objavu je, že žiadaný enantiomér sa získava pri väčšom stupni chemickej čistoty než pri akomkoľvek inom spôsobe, známom v danej oblasti techniky. Teda zatiaľ čo spôsobom podľa Patricka a kol. možno získať žiadaný produkt znečistený štiepiacim činidlom, a túto prímes možno odstrániť opakovanými extrakciami, čo je príčinou hydrolýz estéru, s odstupujúcou kyselinou ritalínovou ako prímesou.
Je potrebné uviesť, že látka, ktorá je určená na podávanie ľuďom, musí byť tak čistá, ako je to len možné. Pri tomto spôsobe podľa tohto vynálezu sa získava žiadaný enantiomér s veľmi vysokou chemickou a enantiomérnou čistotou. Produkt potom v podstate neobsahuje štiepiace činidlo a/alebo kyselinu ritalínovú (a/alebo opačný enantiomér). Čistota býva aspoň 98 %, s výhodou aspoň 99 %, výhodnejšie aspoň 99,5 % a najvýhodnejšie aspoň
99,9 %. Produkt môže byť vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, napríklad ako hydrochlorid.
Spôsob podľa tohto vynálezu možno uskutočniť za podmienok, ktoré sú obecne známe odborníkom v danej oblasti techniky, týkajúci sa štiepenia klasických solí. Napríklad - zmes treometylf enidátu a 1 molárny ekvivalent kyseliny D-0,0-ditoluyl-2,3dihydroxybutandiovej v inertnom organickom rozpúšťadle sa zahrieva a následne ochladí, výsledná zrazenina sa filtruje, premýva sa vhodným rozpúšťadlom a suší sa, pričom sa získa soľ, ktorá je obohatená aspoň na 97 % ee d-treo-metylfenidátom, tj. obsahujúceho menej než 1,5 % opačného enenatioméru. Obohatenie vyššieho stupňa ee, tj. aspoň 99 % možno dosiahnuť jednoduchým spôsobom, kedy sa opätovne uskutoční zrážanie z čerstvého rozpúšťadla a filtruje sa. Je to veľké zlepšenie, v literatúre je popísaný spôsob pri použití 1,1 -binaftyl-2,2 -diyl hydrogénfosforečňanu, ktorý popísal Patrick a kol., supra, kedy sa prvou kryštalizáciou získa soľ, zodpovedajúca 85 až 90 % ee látky, a ďalšou rekryštalizáciou tohto materiálu sa zvýši výťažok ee na 95 až 97 %.Ďaľšie zvýšenie optickej čistoty sa dosahuje podľa tohto vynálezu pri jednej kryštalizácii, pri celkovo vyššom výťažku. Spôsob podľa tohto vynálezu je teda účinnejší a ekonomickejší než je spôsob, ktorý popísal Patrick a kol.
Metylfenidát sa môže na začiatku získať ako soľ štiepiaceho činidla. Ten môže byť konvertovaný priamo na soľ hydrochloridu alebo na inú farmaceutický prijateľnú soľ, pomocou iontomeničového spôsobu. S výhodou sa môže uvoľňovať voľná báza štiepením soli. Pokiaľ je to žiadúce, možno potom voľnú bázu konvertovať na formu soli. Všetky tieto spôsoby sú známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Ďaľšie výhody tohto vynálezu sú:
(i) Štiepenie soli prebieha pri pH 9 až 10, pridaním vodného hydroxidu sodného, pričom je potrebný zriedený vodný roztok uhličitanu sodného pre soli bázický labilnejšie 1,1' -binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosforečňan, tým sa poskytuje nový účinnejší spôsob vzhľadom k objemu.
(ii) Menší objem vodného média v (i) znamená menšiu extrakciu do organického rozpúšťadla (TMBE skôr než dietyléter) pre izolovanie metylfenidátovej bázy.
(iii) Chemická odolnosť DDTA dovoľuje docieliť dobré čistenie a účinnú regeneráciu.
Týmto spôsobom možno ľahko získať oba izoméry metylfenidátu, napr. pri tomto použití možno podľa požiadavky získať D- alebo L-izomér derivátu diaroyl-2,3-dihydroxybutandiovej kyseliny.
Samotný izomér metylfenidátu podľa tohto vynálezu, najmä čistý d-treo-metylfenidát, možno použiť pri terapii pre rovnaké účely ako racemát, napr. pri liečbe ADHD alebo nerkolepsie. Táto zlúčenina môže byť formulovaná s akýmkoľvek vhodným nosičom v akomkoľvek vhodnom dávkovaní, ako je zrejmé skúsenému odborníkovi v danej oblasti techniky. Odkaz môže byť v tomto kontexte uvedený k akémukoľvek z -vyššie uvedených troch PCT prihlášok, ktoré sú uvedené vyššie.
Nasledujúci príklad má ilustrovať bližšie tento vynález, avšak nijako neobmedzuje jeho obsah ani rozsah.
Príklad uskutočnenia vynálezu
Ditoluyl-D-2,3-dihydroxybutandiová kyselina (5,033 g, 12,4 mmolu) je suspenzovaná v roztoku 2 % metanol v acetóne (10 ml) a pridá sa roztok treo-metylfenidátu (2,9 g, 12,4 mmolu) v rovnakom rozpúšťadle (10 ml). Roztok sa mierne ohrieva pod spätným chladičom, pokiaľ sa všetky zložky nerozpustia. Roztok sa bezprostredne potom ochladí a začnú sa tvoriť kryštály. Roztok sa nechá stáť 17 hodín pri teplote 4°C a potom sa filtruje. Kryštály sa premyjú acetónom (3 x 15 ml) a sušia sa za veľmi nízkeho tlaku (vákuum), pričom sa získa ditoluoyl-D-2,3-dihydroxybutandiová soľ d-treo-metylfenidátu (3,516 g, 44,3 % hmotnostných, korešpodujúce 97 % ee d-treo-metylfenidát, ako je určené podľa chirálnej HPLC po štiepení soli) . Matečné lúhy sa potom sušia pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) a získa sa ditoluyl-D-2,3-dihydroxybundiová soľ
1-treo-metylfenidát ako pevná látka, v bezvodej forme (4,508 g, výťažok 50,5 %, 88 % ee).
Ditoluoyl-D-2,3-dihydroxybutandiová soľ d-treo-metylfenidátu (3,486 g), získaná podľa vyššie uvedeného návodu, sa suspenzuje v 2 % metanole v acetóne, ohreje sa na 40° C a potom sa ochladí. Nerozpustená pevná látka sa premiešava pri teplote miestnosti 24 hodín. Suspenzia sa filtruje, pevná látka sa premyje acetónom (10 ml) a suší sa pri veľmi nízkom tlaku (vákuum), a získa sa diastereoizomericky čistá látka (3,209 g, 92 % regenerácie, korešpodujúcej 99 % ee d-treo-metylfenidátu) .
Tento spôsob sa opakuje pri použití izopropanolu, pričom rozpúšťadlom je metanol, získa sa rovnaká sol', po počiatočnej kryštalizácii obohatená, a to aspoň na 98 %. Účinnosť možno zvýšiť opakovaným zrážaním.
Pre porovnávacie účely sa USP stupeň dl-treo-metylfenidát hydrochlorid (3,36 g) rozpustí vo vodnom roztoku uhličitanu sodného (45 ml, 2 % hmotnosť/objem), a extrahuje sa číry roztok dietyléterom (3 x 50 ml). Spojené éterové vrstvy sa sušia (MgSO4), filtrujú sa a odparia sa do sucha. Získaný bledo žltý olej spolu s (R)-(-)-1,1 -binaftyl-2,2 -diyl hydrogenfosforečňanom (3,36 g) sa rozpustí v horúcej zmesi acetón/metanol (95:5). Roztok sa mierne mieša a chladí na teplotu 5°C a takto sa udržuje filtráciou a rekryštalizujú sa zmesi acetón/metanol (98:2). Tento produkt sa potom spracováva s 2 %-ným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa dietyléterom (4 x 50 ml). Spojené éterové vrstvy sa sušia (MgSO4) a filtrujú. Potom sa pridá prebytok nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri a výsledný roztok hydrochloridovej soli sa filtruje, preplachuje sa éterom a rekryštalizuje zo zmesi metanol/éter. Výsledný biely kryštalický produkt sa analyzuje HPLC a protónovou NMR:
% hmotnosť/hmotnosť 1-treo: 3,7 %
e.e.: 92,6 % kyselina ritalínová: stopové množstvá nekvantifikovateľné podľa HPLC alebo NMR štiepiace činidlo: približne 4 % podľa NMR
Priemyselná využiteľnosť
Charakter tohto vynálezu je pre svoje vlastnosti a použitie významný pre farmaceutický priemysel.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Samotný jednotlivý izomér metylfenidátu, vybraný z d- a1-treo-enantiomérov alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, v kombinácii s menej než 2 % hmotnostnými kontaminantu vybraného zo štiepiaceho činidla a kyseliny ritalinovej.
2 . Metylfenidát podľa nároku 1, hmotnostným kontaminantu. v kombinácii : s menej než 1 3 . Metylfenidát podľa nároku 1, hmotnostným kontaminantu. v kombinácii s menej než 0,1 4 . Metylfenidát podľa nároku 1, hmotnostným kontaminantu. v kombinácii s menej než 0,1 5 . Samotný jednotlivý izomér 1-treo-enantiomérov, alebo ktorá má čistotu aspoň 98 %. metylfenidátu, vybraný z dich farmaceutický prijateľná 6 . Metylfenidát podľa nároku 4, ktorý má čistotu aspoň 99 %. 7 . Metylfenidát podľa nároku 4, ktorý má čistotu aspoň 99,5 %. 8 . Metylfenidát podľa nároku 4, ktorý má čistotu aspoň 99,9 %. 9. Metylfenidát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ako volňá báza.10. Metylfenidát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, ako hydrochlorid.11. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje d-treo-metylfenidát podľa ktoréhokoľvek z predcházajúcich nárokov a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.12. Použitie d-treo-metylfenidátu podľa ktoréhokoľvek z predcházajúcich nárokov 1 až 10 na výrobu lieku na použitie pri liečení stavu, ktorý je citlivý na pôsobenie metylfenidátu.13. Použitie podľa nároku 12, keď uvedený stav je nedostatočne ošetrená porucha spojená s hyperaktivitou alebo narkolepsiou.14. Spôsob prípravy v podstate samotného jednotlivého enantioméru d- alebo 1-treo-metylfenidátu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje štiepenie zmesi enantiomérov pri použití kyseliny 0,0-diaroyl-2,3-dihydroxybutandiovej ako štiepiaceho činidla.15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúceho sa tým, že štiepiace činidlo je D- alebo L-0,O-ditoluoyl-2,3-dihy-droxybutandiová kyselina.16. Spôsob podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že prípadne obsahuje soľ umožňujúcu štiepenie pri použití vodného hydroxidu alkalického kovu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9601228.1A GB9601228D0 (en) | 1996-01-22 | 1996-01-22 | Resolution |
| GB9700156 | 1997-01-20 | ||
| PCT/GB1997/000185 WO1997027176A1 (en) | 1996-01-22 | 1997-01-22 | Optical resolution of methylphenidate by 0,0'-bisaroyl tartaric acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK98098A3 true SK98098A3 (en) | 1999-03-12 |
Family
ID=26308503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK980-98A SK98098A3 (en) | 1996-01-22 | 1997-01-22 | Optical resolution of methylphenidate to enantiomers by 0,0'-bisaroyl-2,3-dihydroxybutanedione acids |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883608B1 (sk) |
| JP (1) | JP4163748B2 (sk) |
| KR (1) | KR19990081891A (sk) |
| AT (1) | ATE373640T1 (sk) |
| AU (1) | AU716570B2 (sk) |
| CA (1) | CA2242595A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ225198A3 (sk) |
| DE (1) | DE69738154T2 (sk) |
| HU (1) | HUP9900798A3 (sk) |
| MX (1) | MX9805870A (sk) |
| SK (1) | SK98098A3 (sk) |
| WO (1) | WO1997027176A1 (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6486177B2 (en) | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| JP2000504008A (ja) * | 1996-02-02 | 2000-04-04 | メデバ・ユアラプ・リミテッド | Ｄ―トレオ―（ｒ，ｒ）―メチルフェニデートの調製およびエピメリゼーションによる不要エナンチオマーリサイクルの方法 |
| US6100401A (en) * | 1998-04-20 | 2000-08-08 | Novartris Ag | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride |
| US6162919A (en) * | 1998-12-03 | 2000-12-19 | Novartis Ag | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride |
| US6025502A (en) * | 1999-03-19 | 2000-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enantopselective synthesis of methyl phenidate |
| GB9913458D0 (en) * | 1999-06-09 | 1999-08-11 | Medeva Europ Ltd | The therapeutic use of d-threo-methylphenidate |
| WO2001043730A2 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Medeva Europe Limited | The treatment of convulsive states |
| AU2002353803A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-22 | Sention, Inc. | Direct resolution of racemic threo-methylphenidate hydrochloride |
| FR2853650B1 (fr) * | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
| US7229557B2 (en) | 2004-02-04 | 2007-06-12 | Konec, Inc. | Method to separate stereoisomers |
| US7897777B2 (en) * | 2007-01-05 | 2011-03-01 | Archimica, Inc. | Process of enantiomeric resolution of D,L-(±)-threo-methylphenidate |
| US8552030B2 (en) | 2009-05-07 | 2013-10-08 | Malladi Drugs & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of d-threo-ritalinic acid hydrochloride by resolution of dl-threo-ritalinic acid using chiral carboxylic acid |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| WO2012129551A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2957880A (en) * | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
| JPH07247286A (ja) * | 1994-01-18 | 1995-09-26 | Sankyo Co Ltd | 含窒素環状化合物の光学分割方法 |
| MX9605611A (es) * | 1994-05-16 | 1998-05-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento y sales diastereomericas utiles para la resolucion optica de a-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-4-(hidroxidifenil-metil)-1-pipe ridinbutanol racemico y compuestos derivados. |
-
1997
- 1997-01-20 MX MX9805870A patent/MX9805870A/es active IP Right Grant
- 1997-01-22 HU HU9900798A patent/HUP9900798A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1997-01-22 KR KR1019980705603A patent/KR19990081891A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-22 EP EP97901158A patent/EP0883608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-22 WO PCT/GB1997/000185 patent/WO1997027176A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-22 CA CA002242595A patent/CA2242595A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-22 DE DE69738154T patent/DE69738154T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 AT AT97901158T patent/ATE373640T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-22 JP JP52664997A patent/JP4163748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 SK SK980-98A patent/SK98098A3/sk unknown
- 1997-01-22 AU AU14503/97A patent/AU716570B2/en not_active Ceased
- 1997-01-22 CZ CZ982251A patent/CZ225198A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0883608B1 (en) | 2007-09-19 |
| AU716570B2 (en) | 2000-03-02 |
| ATE373640T1 (de) | 2007-10-15 |
| MX9805870A (sk) | 1999-01-31 |
| CA2242595A1 (en) | 1997-07-31 |
| DE69738154D1 (de) | 2007-10-31 |
| HUP9900798A3 (en) | 1999-11-29 |
| DE69738154T2 (de) | 2008-06-12 |
| KR19990081891A (ko) | 1999-11-15 |
| EP0883608A1 (en) | 1998-12-16 |
| HUP9900798A2 (hu) | 1999-07-28 |
| AU1450397A (en) | 1997-08-20 |
| JP4163748B2 (ja) | 2008-10-08 |
| JP2000517288A (ja) | 2000-12-26 |
| CZ225198A3 (cs) | 1998-12-16 |
| WO1997027176A1 (en) | 1997-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK98098A3 (en) | Optical resolution of methylphenidate to enantiomers by 0,0'-bisaroyl-2,3-dihydroxybutanedione acids | |
| US6242464B1 (en) | Single isomer methylphenidate and resolution process | |
| JP4138005B2 (ja) | トレオーメチルフェニデートの分割 | |
| US5994548A (en) | Crystallisation of levibupivacaine and analogues thereof | |
| US6100401A (en) | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride | |
| HU183293B (en) | Process for preparing 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine-carboxylic acid derivatives | |
| US6384227B2 (en) | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents | |
| US6121453A (en) | Resolution of threo-methylphenidate | |
| CA2208522C (en) | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents | |
| US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| US6162919A (en) | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride | |
| GB2122192A (en) | Dihydropyridines | |
| DE3625738A1 (de) | 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| EP0965591B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin | |
| US5917034A (en) | Antithrombotic n-amidinopiperidine and benzamidine derivatives | |
| KR840002003B1 (ko) | 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피폐리딘카르복산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6322557A (ja) | アシル化複素環化合物の製造方法 | |
| KR20030057221A (ko) | (2ｒ,4ｒ)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르분리방법 | |
| MXPA98007266A (en) | Treo-metilfenid resolution |