CN100369897C - 丁苯哌丁醇的非对映体盐 - Google Patents

丁苯哌丁醇的非对映体盐 Download PDF

Info

Publication number
CN100369897C
CN100369897C CNB2005101075877A CN200510107587A CN100369897C CN 100369897 C CN100369897 C CN 100369897C CN B2005101075877 A CNB2005101075877 A CN B2005101075877A CN 200510107587 A CN200510107587 A CN 200510107587A CN 100369897 C CN100369897 C CN 100369897C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alpha
ethanol
acid
diastereoisomeric salt
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB2005101075877A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1740156A (zh
Inventor
M·中村
M·志贺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Avant Holdings
Aventis Saab Co.,Ltd.
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1740156A publication Critical patent/CN1740156A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100369897C publication Critical patent/CN100369897C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

用于光学拆分外消旋α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇、4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸及4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸低级烷基酯的方法和非对映体盐。该方法包括在溶液中加入手性拆分剂，即(+)/(-)-二对甲苯酰酒石酸或(-)/(+)-苯乙醇酸，加入量为与上述化合物相应所需对映体的化合物等摩尔量，然后在手性拆分剂和目标对映体之间沉淀出所得非对映体盐，分离对映体。

Description

丁苯哌丁醇的非对映体盐
本申请是申请日为1995年4月10日、申请号为00120140.9、发明名称为“用于光学拆分外消旋α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇和其衍生化合物的方法和非对映体盐”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及外消旋组分的拆分，特别涉及拆分外消旋α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇及其一些衍生的非对映体组分的方法。
背景技术
目前有许多可有效拆分外消旋化合物的方法。例如常规的技术包括形成非对映异构体，然后结晶、差异吸收(色谱法)、生化方法、手性识别、直接结晶、差异反应及机械分离。工业规模拆分光学异构体需要经济高效的拆分技术，使该方法实用可行。
与手性拆分试剂和单个外消旋化合物对映体形成非对映体复合物然后将该复合物结晶的光学拆分方法是传统上非常有效的光学拆分技术。已知的如分级结晶，由于选择适宜的溶剂和手性拆分试剂需要大量的试验且易出错而使其非常冗长乏味。该技术由于只能适用于固体而受到进一步的限制。因此，正在寻求其它有效的光学拆分方法。因此，近年来认为分级结晶是重要的光学拆分工具及其潜在的商业应用正越来越少。
许多手性的拆分试剂是已知的并可以得到。但是，如前所述，用于工业规模结晶的有效的手性拆分试剂有特殊的要求。例如，它们必须相对廉价并且是高度光学纯净的。它们应易于与预计的目标对映体反应并形成一种非对映体复合物，该复合物的物理性质与溶液中其它缔合复合物的差异应足以使其相对单独沉淀出并处于与其它缔合复合物不同的状态。这种相对独特的沉淀方式是使对映体靶化合物达到高度光学纯所必需的。另外，良好的拆分试剂应可回收，也就是说，可从溶液中以显著的定量产率回收。这些附加的实际应用限制使工业规模应用手性拆分试剂更不可行。
已知化合物α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(其更常称作丁苯哌丁醇)及其各种衍生物可广泛用作抗组胺剂、抗过敏剂和支气管扩张剂，如Carr等(Carr I)在美国专利3,878,217及Carr等(Carr II)在美国专利4,254,129中所描叙。
尽管发现适合工业规模光学拆分的拆分试剂很困难，一种手性拆分试剂已被用于丁苯哌丁醇的光学拆分。Carr I公开了一种用(-)-二萘基磷酸和(+)-二萘基磷酸(其也称为(-)/(+)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐)拆分丁苯哌丁醇的左旋和右旋异构体的方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供光学拆分外消旋α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸低级烷基酯的改善方法。
本发明的另一目的是提供高效经济的拆分方法。反应路线A和B说明了将本发明的二对甲苯酰酒石酸和苯乙醇酸以及本发明化合物的酸衍生物及酸酯衍生物分别按照分离丁苯哌丁醇(R)和(S)对映体的路线进行分离。反应路线A和B中，除非另外说明，括号中的两种符号是指非对映体盐，其中第一个符号是指靶分子，第二个符号是指拆分试剂。
路线A
Figure C20051010758700061
路线B
Figure C20051010758700071
这些目的通过下列通式化合物的制备方法而完成：
Figure C20051010758700081
其中R是-CH3，  -COOH或低级烷基酯；
符号
Figure C20051010758700082
是指伸向纸平面内的键；
符号
是指伸向纸平面外的键；
符号
Figure C20051010758700084
是指立体化学未说明(外消旋组分)的键；
该方法包括：
a)：将一定量下列通式外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(+)-二-对甲苯酰酒石酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液；
Figure C20051010758700085
其中R和化学键符号如上定义；
b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成可溶解的非对映体盐的升高温度；
c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀非对映体盐；
d)收集非对映体盐；和
e)水解非对映体盐而分离该化合物。
同样用(-)-苯乙醇酸代替用作拆分试剂时也可应用该方法，结果该方法则包括
a)；将一定量下列通式外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(-)-苯乙醇酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液；
Figure C20051010758700091
其中R是-CH3或低级烷基酯，化学键符号如上定义；
b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成可溶解的非对映体盐的升高温度；
c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀非对映体盐；
d)收集非对映体盐；和
e)水解非对映体盐而分离该化合物。
类似地，下述方法可制备如下通式化合物：
其中是-CH3，-COOH或低级烷基酯，化学键如上定义；
该方法包括：
a)：将一定量下列通式的外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(+)-二-对甲苯酰酒石酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液；
Figure C20051010758700102
其中R和化学键如上定义；
b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成第一个可溶非对映体盐的升高温度；
c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀第一个非对映体盐；
d)滤除第一个非对映体盐，保留滤液；
e)从滤液中水解并分离该化合物。
f)将该化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(-)-二-对甲苯酰酒石酸以可形成第二个可溶非对映体盐的方式溶解形成一溶液；
g)沉淀第二个非对映体盐
h)收集第二个非对映体盐；和
i)水解第二个非对映体盐而分离该化合物。
类似地，将(+)-苯乙醇酸用作拆分试剂，则该方法包括：
a)：将一定量下列通式的外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(-)-苯乙醇酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液；
Figure C20051010758700111
其中R是-CH3或低级烷基酯，化学键如上定义；
b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成第一个可溶非对映体盐的升高温度；
c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀第一个非对映体盐；
d)滤除第一个非对映体盐，保留滤液；
e)从滤液中水解并分离该化合物。
f)将该化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(+)-苯乙醇酸以可形成第二个可溶非对映体盐的方式溶解形成一溶液；
g)沉淀第二个非对映体盐
h)收集第二个非对映体盐；和
i)水解第二个非对映体盐而分离该化合物。
更令人欣喜的是，当(R)对映体(通过与手性拆分试剂结合)按反应路线A和B及以上说明首先从溶液中结晶出时，(S)对映体仍保留在溶液中，其随后再与拆分试剂结晶出，结晶的顺序可颠倒。也就是说，(S)对映体可与拆分试剂首先结晶出，而(R)对映体仍保留在溶液中，其随后通过与拆分试剂结合而分离。
本发明的另一目的是提供用于拆分外消旋α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸低级烷基酯的非对映体盐。
本文所用“低级烷基酯”是指化合物I、II或III中的R基团被1到5个碳原子的羧酸酯官能团取代的化合物。例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
本文所用“手性拆分剂”或“光学活性拆分剂”是指下述化合物的左旋或右旋光学异构体：二对甲苯酰酒石酸和苯乙醇酸。“拆分剂”是指相同化合物的对映体。
本文所用“适当的有机溶剂”是指任何极性有机溶剂，其中手性拆分剂和哌啶丁醇之间形成的相互作用的复合物可在升高温度时溶于其中但是在环境温度却不溶。在靶对映体化合物重结晶时也可使用适当的有机溶剂。例如，甲醇、乙醇和丙酮。
有利于形成相互作用复合物的“升高的温度”可以是该复合物可溶的任何温度，但是典型的是在约50℃至约100℃的范围。当有机溶剂是丙酮时，该范围为约50℃至约55℃。
本文所用“盐”或“非对映体盐”是本领域所用的普通含义。例如，其可指酸性手性拆分剂的阴离子部分与碱性外消旋靶化合物(对映体)(其由一种或多种弱吸引力导致的一次或多次相互作用产生)酸性对映体的阳离子部分结合而产生的缔合复合物。术语“可溶非对映体盐”是指溶液中形成的非对映体盐。可溶非对映体盐具有不同于溶液中其它缔合复合物的物理性质。可应用这些物理性质(例如缔合平衡、结晶能等)使靶对映体和手性拆分剂形成的非对映体盐沉淀，而其它缔合复合物(手性拆分剂和靶对映体，不纯物，双盐复合物等)仍留在溶液中。通过选择有机溶剂可影响手性拆分剂和外消旋靶组合物的每个对映体之间吸引力差异的强度，该强度反过来也控制所需盐的沉淀。
溶液冷却所达温度可以是任何低于相互作用的复合物开始沉淀时的温度，但是典型在-20℃至40℃。优选在-10℃至30℃之间，最优选4℃至25℃。
溶液冷却的时间是足以使溶液中的非对映体盐沉淀的时间。其根据结晶过程中温度和搅拌程度的不同而不同，但是典型在0.5天和10天之间。优选在0.5天和3天之间，最优选1天和2天之间。
具体实施方式
下述实施例更详细的说明本发明，但是不应理解为以任何方式限定本发明。
除非另外说明，物理分析在下述装置上进行：在未校正的YANAGIMOTO微熔点仪(Model MP)上测定高熔点，在未校正的YAMATO熔点仪(Model MP-21)上测定毛细熔点；NMR谱在HITACHIR-90H Fourier转换NMR分光计(可显示化学位移)上测定，除非另外说明，以相当于内标四甲基甲硅烷δ单位表示；IR谱是用HITACHI260-10红外分光光度计测量的。用JASCODIP-370数字旋光仪测量旋光率。HPLC是在WATERS液相色谱上进行的，该色谱由510泵、U6K注射器和990J光二极管分析检测器组成。非对映体盐(相互作用的复合物)的化学产率是基于半量所用外消旋化合物计算的。
在下述实施例中，通过手性HPLC确定光学纯度。除非另外说明，丁苯哌丁醇((+)和(-)对映体)的分析包括下列参数：
柱子：大小，4.6×150mm
固定相，ULTRONES-OVM(5μm)
(SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES)
波长：210nm
流动相：CH3CN-0.05M磷酸钠缓冲液(pH 6.0)(20∶80)
流速：1.0ml/分钟
样品：5μL(0.05％甲醇溶液)
除非另外说明，在进行HPLC分析前，先将4-α，α-二甲基苯乙酸乙酯衍生物转化为4-α，α-二甲基苯乙酸衍生物。该酸的分析包括以下参数：
柱子：大小，4.6×150mm
固定相，ULTRONES-OVM(5μm)(SHINWACHEMICAL INDUSTRIES)
波长：210nm
流动相：CH3CN-0.05M磷酸钠缓冲液(pH 4.5)(6∶94)
流速：1.0ml/分钟
样品：将样品(约5mg)溶于乙醇(2ml)中，然后加入2N NaOH(1ml)。将溶液转入安瓿。在火上熔封安瓿，置于80℃水浴2小时。用2N盐酸(1ml)中和后，用乙醇稀释该溶液至10毫升。注射该溶液(5μl)用于分析。
丁苯哌丁醇的拆分
实施例1A(R)-(+)-丁苯哌丁醇
将外消旋的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(丁苯哌丁醇)(10.0克，21.2毫摩尔)和(2S，3S)-(+)-二-对甲苯酰酒石酸一水合物((+)-DPTTA)(8.60克，21.3毫摩尔)通过加热至约55℃溶于90毫升丙酮中。将所得溶液冷却至室温(15℃至30℃)一天，然后再放入冰箱一天。过滤收集所得晶体，沉淀下来的非对映体盐包含(+)-丁苯哌丁醇和(+)-DPTTA(化学产率98％，非对映体盐过量90％(％de))。
将此盐从约8毫升丙酮中(每克盐)重结晶两次，在80℃真空中干燥一天而得纯化的非对映体盐(7.54克，化学产率83％，约100％de)。熔点约125-134℃(热阶段)。
IR(KBr)：2800-2200，1720，1610，1265，1105cm-1.
[α]D 24+20°(c＝1.0，CHCl3)
分析：C52H59NO10·(0.5)H2O：
计算值C：72.03；H：6.97；N：1.62；
实测值C：72.11；H：6.99；N：1.60.
将该非对映体盐(7.04克)溶于45毫升乙醇中。向此溶液中加入16.5毫升1N氢氧化钠和30毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(1∶1)中重结晶一次而得光学纯(约100％ee)(R)-(+)-丁苯哌丁醇(3.81克，化学产率81％)。熔点145℃-146℃。
[α]D 24+50°(c＝4.0，CHCl3)
1H-NMR[CDCl3]δ；7.1-7.6(14H，m，芳香H)，4.5-4.7(1H，m.，CH-OH)，ca.3.05(2H，bd.trip，J＝13Hz，哌啶环中N-CH2×2的轴上H)，1.4-2.5(14H，m.，剩下的H)，2.25(1H，s.，OH)，1.29(9H，s，叔丁基-H).
分析：C32H41NO2：
计算值C：81.49；H：8.76；N：2.97；
实测值C：81.43；H：8.72；N：2.84.
实验结果和某些结晶参数如表1所示，用其它拆分剂和有机溶剂作为对照。
实施例1B(S)-(-)-丁苯哌丁醇
在非对映体盐(R)-(+)-丁苯哌丁醇和(2S，3S)-(+)-二-对甲苯酰酒石酸的结晶母液中加入22毫升1N氢氧化钠和80毫升水。收集所得晶体并从乙醇/水中重结晶一次得到化学产率为96％的部分拆分(S)-(-)-丁苯哌丁醇.
将该晶体与等摩尔比例的(2R，3R)-(-)-二对甲苯酰酒石酸(3.94克，10.2毫摩尔)的75毫升丙酮溶液合并，室温(15℃至30℃)放置一天，然后再放入冰箱一天。过滤收集所得晶体，得到(S)-(-)-丁苯哌丁醇和(-)-二对甲苯酰酒石酸的非对映体盐。将此盐从约8毫升丙酮中(每克盐)重结晶一次，在80℃真空中干燥一天而得纯化的非对映体盐(7.03克，化学产率77％)，光学纯度约100％非对映体过量。熔点约125-134℃(热阶段)。
IR(KBr)：2800-2200，1720，1610，1265，1105cm-1
[α]D 24-21°(c＝1.0，CHCl3)
分析：C52H59NO10·(0.5)H2O：
计算值C：72.03；H：6.97；N：1.62；
实测值C：72.10；H：6.95；N：1.62.
将该非对映体盐结晶(6.53克)溶于45毫升乙醇中，向此溶液中加入15.5毫升1N氢氧化钠和30毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(1∶1)中重结晶一次而得光学纯(约100％对映体过量)(S)-(-)-丁苯哌丁醇(3.53克，化学产率75％)。熔点145℃-146℃。
1H-NMR(CDCl3)，δ；7.1-7.6(14H，m.芳香H)，4.5-4.7(1H，m.CH-OH)，ca.3.05(2H，bd.trip.，J＝13Hz，哌啶环中N-CH2×2的轴上H)，1.4-2.5(14H，m.，剩下的H)，2.25(1H，s.，-OH)，1.29(9H，s.，叔丁基-H)
  [α]D 24-50°(c＝4.0，CHCl3)
分析：C32H41NO2：
计算值C：81.49；H：8.76；N：2.97；
实测值C：81.48；H：8.74；N：2.84.
实施例2A(R)-(+)-丁苯哌丁醇
将外消旋的丁苯哌丁醇(20克，42.4毫摩尔)和(R)-(-)-苯乙醇酸(6.45克，42.4毫摩尔)通过加热至约60℃溶于180毫升甲醇中。将所得溶液冷却至室温(15℃至30℃)一天，然后再放入4℃冰箱一天。真空过滤收集所得晶体，所得晶体非对映体盐包括拆分剂和(+)-对映体(化学产率101％，78％de)。将该晶体从约9毫升甲醇(每克盐)中重结晶两次，在80℃真空中干燥一天而得纯化的非对映晶体(9.70克，化学产率73％，99％de)。熔点约112-118℃(热阶段)。
IR(KBr)：2800-2100，1610，1360cm-1.
[α]D 23-5.9°(c＝2.0，CHCl3)
分析：C40H49NO5：
计算值C：77.01；H：7.92；N：2.25；
实测值C：77.14；H：8.03；N：2.29.
将该纯化后的非对映晶体(9.10克)溶于60毫升乙醇中。向此溶液中加入15.0毫升1N氢氧化钠和45毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(1∶1)中重结晶一次而得光学纯(99％对映体过量)的(R)-(+)-对映体(6.40克，化学产率68％)。熔点145℃-146℃。
[α]D 23+51°(c＝4.0，CHCl3)
分析：C32H41NO2：
计算值C：81.49；H：8.76；N：2.97；
实测值C：81.68；H：8.81；N：2.85.
(R)-(+)-丁苯哌丁醇与(R)-(+)-苯乙醇酸的结晶作用及一些实验参数如表1所示。表1列出了不同拆分剂和有机溶剂在可行性和有效性方面的比较。
实施例2B(S)-(-)-丁苯哌丁醇
在(R)-(+)-丁苯哌丁醇和(R)-(-)苯乙醇酸的结晶母液中加入23毫升1N氢氧化钠和150毫升水。收集所得晶体并从乙醇/水(1∶1)中重结晶一次得到部分拆分的(S)-(-)-丁苯哌丁醇(9.80克，化学产率为98％)。将该粗晶体与等摩尔比例的(S)-(+)-苯乙醇酸(20.8毫摩尔，3.16克)的120毫升甲醇溶液合并，室温(15℃至30℃)放置一天，然后再放入4℃冰箱一天。过滤收集所得晶体，得到(S)-(-)-丁苯哌丁醇和(S)-(+)-苯乙醇酸的粗非对映体盐产物。将此粗盐从约9毫升甲醇(每克盐)中重结晶一次，在80℃真空中干燥一天而得化学产率为76％的纯化非对映体盐(10.0克，98％de)。熔点约112-119℃(热阶段)。
IR(KBr)：2800-2100，1610，1360cm-1
[α]D 23+55°(c＝2.0，CHCl3)
分析：C40H49NO5：
计算值C：77.01；H：7.92；N：2.25；
实测值C：76.75；H：8.04；N：2.22.
将该纯化盐(9.5克)溶于60毫升乙醇中，然后加入15.5毫升1N氢氧化钠和45毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(1∶1)中重结晶一次而得光学纯(S)-(-)-丁苯哌丁醇(6.61克，化学产率70％)。熔点144℃-145℃。
[α]D 23-49°(c＝4.0，CHCl3)
光学纯度为98％对映体过量。
分析：C32H41NO2：
计算值C：81.49；H：8.76；N：2.97；
实测值C：81.47；H：8.76；N：2.94.
对照实施例1(R)-(+)-丁苯哌丁醇
按照美国专利3,878,217公开的光学拆分方法，将外消旋丁苯哌丁醇α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(40.8克，86.5毫摩尔)和(R)-(-)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐(30.0克，86.1毫摩尔)溶于250毫升甲醇中并加热至回流温度形成溶液。将溶液冷却至室温(15℃至30℃)5小时。然后将反应容器冷却至5℃20小时，收集晶体。然后通过将每克晶体溶于3-7毫升甲醇中而将该晶体重结晶7次，最后一次结晶是冷却至5℃过夜(15至20小时)而得到非对映体盐，该盐包括(R)-(-)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐和(R)-(+)-α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(8.5克，化学产率24％)。
将盐溶于80毫升丙酮中，用8毫升10％的氢氧化钠水溶液处理，加入水直至溶液变浑。溶液冷却至室温(15℃至30℃)过夜(约24小时)并过滤。将晶体溶于80毫升温丙酮中结晶两次，加水至溶液变浑即得到标题化合物(4.28克)，熔点145-146℃，化学产率21.0％。
Figure C20051010758700181
(c＝4.10，CHCl3)
分析：C32H41NO2：
计算值C：81.49；H：8.76；N：2.97；
实测值C：81.40；H：8.92；N：2.99.
用手性HPLC方法测得的对映体纯度为98％对映体过量，手性HPLC的参数如下：
柱子：大小，4.6×150mm
固定相，ULTRONES-OVM(5μm)(SHINWACHEMICAL INDUSTRIES，LTD)
波长：210nm
流动相：CH3CN-0.05M磷酸钠缓冲液(pH 6.0)(20/80)
流速：1.0ml/分钟
样品：10μl(0.02％的甲醇溶液)
实施例3(R)-(+)-丁苯哌丁醇
将外消旋α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，(500毫克，1.1毫摩尔)和等摩尔量的拆分剂加热至几乎回流温度溶于有机溶剂中。当溶质完全溶解到溶液中后，在无振动的环境里将反应容器冷却至室温(15℃至30℃)3至8天以使非对映体盐结晶。晶体在真空中干燥。
表1列出了实施例1A，2A，3A-M与对照实施例的比较，表明了了不同的拆分试剂与有机溶剂组合的结果。
从表1中实施例1A，2A，3A-M与对照实施例的比较，可以很明显地看出使用(+)-二对甲苯酰酒石酸和(R)-(-)-苯乙醇酸与使用(-)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐相比可得到更高的化学产率，反应过程中麻烦少(2次重结晶与7次对比)，得到的(+)-丁苯哌丁醇对映体光学纯度更高。
表1：
用各种拆分剂在各种溶剂中光学拆分丁苯哌丁醇
实施例 拆分剂 有机溶剂 形成的非对映体   反应产率(％)<sup>a</sup>   光学纯度(％de，ee)<sup>b</sup>
  1结晶   (x)重结晶   1结晶   (X)重结晶
  1A   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   丙酮   (+)-异构体/(+)-DPTTA   98   (1x)81   90   (1x)100
  2A   (-)-M.A.   甲醇   (+)-异构体/(-)-M.A.   101   (1x)68   78   (1x)99
  3A   松香酸   乙醇   无   --   --   --   --
  3B   (+)-樟脑酸   乙醇   无   --   --   --   --
  3C   (-)-樟脑磺酸   乙醇   无   --   --   --   --
  3D   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   乙醇   (+)-异构体/(+)-DPTTA   96   --   24   --
  3E   苹果酸id   乙醇   无   --   --   --   --
  3F   (-)-M.A.   乙醇   (+)-异构体/(-)-M.A.   93   --   74   --
  3G   (-)-M.A.   丙酮   无   --   --   --   --
  3H   (-)-M.A.   乙酸乙酯   无   --   --   --   --
  3I   (-)-M.A.   2--丁酮   无   --   --   --   --
  3J   (-)-M.A.   CH<sub>3</sub>CN   无   --   --   --   --
  3K   (-)-M.A.   二烷   无   --   --   --   --
  3L   L-PCA   乙醇   无   --   --   --   --
  3M   L-酒石酸   乙醇   无   --   --   --   --
  化合物1c   (-)-BNDHP   甲醇   (+)-异构体/(-)-BNDHP   102   (2x)21   18   (2x)98
说明
DPTTA＝二对甲苯酰酒石酸
M.A.＝苯乙醇酸
L-PCA＝L-2-吡咯烷酮-5-羧酸
BNDHP＝1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐
a第一栏是非对映体盐％反应产率(基于所用外消旋化合物的半量)。第二栏反映了最初分离后(X)重结晶对映体后的反应产率。
b通过手性HPLC分析测定的光学纯度。第一栏是最初结晶非对映复合物后过量非对映体盐中的％光学纯度。第二栏为(X)重结晶分离对映体后过量对映体中的光学纯度。
c对照实施例使用U.S.P3,878,217中的光学拆分方法。
表2：
拆分丁苯哌丁醇的实验条件
实施例   拆分剂     有机溶剂     反应条件
类型   量(mg) 类型 ml     温度<sup>a</sup>    时间(天)
    3A 松香酸   320     乙醇   2     r.t.     3
    3B   (+)-樟脑酸   212     乙醇   2     r.t.     3
    3C   (-)-樟脑磺酸   246     乙醇   2     r.t.     3
    3D   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   430     乙醇   3     r.t.     8
    3E   L-革果酸   142     乙醇   2     r.t.     3
    3F   (-)-M.A.   170     乙醇   8     r.t.     6
    3G   (-)-M.A.   170     丙酮   2     r.t.     8
    3H   (-)-M.A.   170 乙酸乙酯   2     r.t.     8
    3I   (-)-M.A.   170     2-丁酮   2     r.t.     8
    3J   (-)-M.A.   170     CH<sub>3</sub>CN   2     r.t.     8
    3K   (-)-M.A.   170     二烷   2     r.t.     8
    3L   L-PCA   136     乙醇   2     r.t.     3
    3M L-酒石酸   160     乙醇   3     r.t.     3
说明：
DPTTA＝二对甲苯酰酒石酸
M.A.＝苯乙醇酸
L-PCA＝L-2-吡咯烷酮-5-羧酸
BNDHP＝1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐
ar.t.＝室温＝15℃至30℃
4-α，α-二甲基苯乙酸衍生物的拆分
在下述实施例4A与4B，NMR光谱是用HITACHIR-1900Fourier变换NMR光谱仪得到的，决定光学纯度的分析参数是：
柱子：大小，4.6×150mm
固定相，ULTRONES-OVM(5μm)(SHINWACHEMICAL INDUSTRIES，LTD)
波长：210nm
流动相：CH3CN-0.05M磷酸钠缓冲液
(pH 4.5)(6∶94)
流速：1.0ml/分钟
样品：5-7μl(0.05％的甲醇溶液)
实施例4A(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸
将充分干燥的外消旋4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸(8.00克，15.9毫摩尔)和(+)-二对甲苯酰酒石酸一水合物(6.45克，16.0毫摩尔)加热至约55℃溶于50毫升丙酮中。放入4℃冰箱中冷却3天后，过滤收集沉淀下来的晶体，得到含有(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸与(2S，3S)-(+)-二对甲苯酰酒石酸(7.53克，化学产率107％，74％de)的非对映体盐。将该晶体从约9毫升甲醇/丙酮溶液(1∶99)(每克盐)中重结晶两次，在80℃真空中干燥一天得到纯化晶状产物(6.00克，化学产率85％，96％de).
熔点约133℃(烧结)，145-148℃(分解)
IR(KBr)：2800-2200，1720，1610，1265，1105cm-1.
[α]D 21+26°(c＝1.0，CHCl3)
分析：C52H57NO12·H2O：
计算值C：68.93；H：6.56；N：1.55；
实测值C：69.12；H：6.37；N：1.63.
将该纯化晶体(5.50克)溶于20毫升乙醇中，然后加入12.3毫升1N氢氧化钠和40毫升水。收集所得晶体，从氯仿-乙醇(2∶1)中重结晶一次而得光学纯(96％ee)(R)-(+)-对映体(2.90克，化学产率79％，以无水计算)。由于干燥的样品吸湿性强，将其置于大气压及室温下平衡直至恒重，然后分析。熔点211℃-213℃。
IR(KBr)：1570cm-1.
[α]D 21+33°(c＝0.40，CHCl3)
1H-NMR[DMSO-d6]，δ；7.50(4H，d.，J＝6Hz，单取代苯的O-H)，7.25(4H，s，二取代芳香H)，7.0-7.4(6H，m，单取代苯的p，m-H)，5.1-5.3(1H，m，OH or COOH)，3.0-5.0(m，OH和/或COOH，与H2O重叠)，4.3-4.6(1H，m.，CH-OH)，ca.2.80(2H，bd.d，J＝9Hz，哌啶环中N-CH2×2的平伏H)，1.44(6H，s，CH3 x2)，1.0-2.4(13H，m，剩下的H).
分析：C32H39NO4·1.2H2O：
计算值C：73.45；H：7.97；N：2.68；
实测值C：73.52；H：7.99；N：2.65.
实施例4B(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸
在(R)-(+)-对映体和(+)-二对甲苯酰酒石酸的结晶母液中加入1N氢氧化钠(15毫升)和100毫升水。收集所得晶体并从氯仿-丙酮(2∶1)中重结晶一次得到部分拆分的(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸(3.14克，化学产率为79％)。
将该粗(-)-对映晶体与(2R，3R)-(-)-二对甲苯酰酒石酸(2.42克，6.26摩尔)的丙酮(45毫升)溶液混合，放入4℃冰箱三天。过滤收集所得晶体，得到(S)-(-)-对映体的粗非对映体盐和拆分剂(4.81克，化学产率68％)。将此盐从甲醇/丙酮溶剂(1∶99)中重结晶一次(以每克盐约9毫升溶剂的比例混合)，在80℃真空中干燥一天而得纯化晶体(4.56克，65％化学产率，99％de)。熔点约133℃(烧结)，146-149℃(dec.)。
IR(KBr)：2800-2200，1720，1610，1265，1107cm-1.
[α]D 21-26°(c＝1.0，CHCl3)
分析：C52H57NO12·H2O：
计算值C：68.93；H：6.56；N：1.55；
实测值C：69.28；H：6.34；N：1.61.
将该纯化晶体(3.70克)溶于15毫升乙醇中，加入8.3毫升1N氢氧化钠和20毫升水。收集所得晶体，从氯仿-乙醇(2∶1)中重结晶一次而得光学纯(99％ee)(S)-(-)-对映体(1.93克，化学产率60％，以无水计算)。分析前将样品平衡。熔点211-213℃。
IR(KBr)：1570cm-1.
[α]D 21-33°(c＝0.41.CHCl3)
1NMR[DMSO-d6]，δ；7.50(4H，d.J＝6Hz，单取代苯的O-H)，7.25(4H，s，二取代芳香H)，7.0-7.4(6H，单取代苯的p，m-H)，5.1-5.3(1H，m.，OH or COOH)，3.0-5.0(m.，OH和/或COOH，与H2O重叠)，4.3-4.6(1H，m.，CH-OH)，ca.2.80(2H，bd.d，J＝9Hz，哌啶环中N-CH2×2的平伏H)，1.44(6H，s.，CH3 x2)，1.0-2.4(13H，m.，剩下的质子).
分析：C32H39NO4·1.2H2O：
计算值C：73.45；H：7.97；N：2.68；
实测值C：73.38；H：7.99；N：2.64.
实施例5(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和等摩尔量的拆分剂通过加热至几乎回流温度溶于有机溶剂中。将该溶液在室温或4℃冰箱中冷却至晶体出现和凝结在容器中。通过吸入法收集晶体。实际的实验结果如表3所示，表4给出了实验条件。
仔细审查表3后可明显看出(+)-二对甲苯酰酒石酸是在拆分丁苯哌丁醇的4-α，α-二甲基苯乙酸衍生物中都用作用的唯一拆分剂。也可明显看出丙酮是最有效的有机溶剂。
表3：
用各种拆分剂在各种溶剂中光学拆分4-α，α-二甲基苯乙酸丁苯哌丁醇衍生物
实施例 拆分剂 有机溶剂 形成的非对映体 反应产率(％)<sup>a</sup>   光学纯度(％de，ee)
  ％de<sup>b</sup>   ％ee<sup>c</sup>
  1结晶   (X)重结晶   1结晶   (x)重结晶   (X)重结晶
  4A   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   丙酮   (+)-异构体/(+)-DPTTA   107   (1x)79   74   (2x)96   (1x)96
  5A   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   乙醇   (+)-异构体/(+)-DPTTA   14   --   46   --   --
  5B   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   2-丁酮   (+)-异构体/(+)-DPTTA   17   --   86   --   --
  5C   (-)-BNDHP   乙醇   无   --   --   --   --   --
  5D   (-)-樟脑磺酸   乙醇   无   --   --   --   --   --
  5E   L-苹果酸   乙醇   无   --   --   --   --   --
  5F   (-)-M.A.   乙醇/H<sub>2</sub>O，1∶2 外消旋结晶<sup>d</sup> -- --   0 -- --
  5G   (-)-M.A.   丙酮 外消旋结晶<sup>d</sup> -- --   0   --   --
  5H   (-)-1-苯乙胺   MeOH/EtOH，1∶1 外消旋结晶<sup>d</sup> -- --   0   --   --
  5I   L-酒石酸   乙醇   无   --   --   --   --   --
说明
DPTTA＝二对甲苯酰酒石酸
M.A.＝苯乙醇酸
L-PCA＝L-2-吡咯烷酮-5-羧酸
BNDHP＝1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐
a第一栏反映了最初分离后粗非对映复合物的化学产率。第二栏反映了分离和(X)重结晶后最终纯化对映体的化学产率。
b通过手性HPLC分析测定的光学纯度。最初分离第一栏非对映体盐后及第二栏中(X)重结晶后测得的非对映复合物。
c通过手性HPLC分析测得的光学纯度。从非对映体盐最初分离后(X)重结晶对映体后测定的过量对映体。
d两种对映体的结晶。
表4：
拆分4-α，α-二甲基苯乙酸丁苯哌丁醇衍生物的实验条件
实施例   拆分剂   有机溶剂   反应条件
类型   量(mg) 类型 ml   温度<sup>a</sup>(℃)   时间(天)
  5A   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   404   乙醇   4   4   10
  5B   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   404   2-丁酮   2   4   10
  5C   (-)-BNDHP   348   乙醇   4   r.t.<sup>a</sup>   9
  5D   (-)-樟脑磺酸   232   乙醇   2   r.t.<sup>a</sup>   3
  5E   L-苹果酸   134   乙醇   2   r.t.<sup>a</sup>   3
  5F   (-)-M.A.   152 乙醇/水，1∶2   12   r.t.<sup>a</sup>   4
  5G   (-)-M.A.   152   丙酮   2   4   10
  5H   (-)-1-苯乙胺   121   甲醇/EtOH，1∶1   8   4   4
  5I L-酒石酸   150   e<sup>+</sup>乙醇   2   r.t.<sup>a</sup>   3
说明：
DPTTA＝二对甲苯酰酒石酸
M.A.＝苯乙醇酸
L-PCA＝L-2-吡咯烷酮-5-羧酸
BNDHP＝1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐
ar.t.＝室温(15℃至30℃)
由表3中可知，使用拆分剂(+)-DPTTA和有机溶剂丙酮比用其它测试拆分剂和有机溶剂组合可得到更高的化学产率和更高的光学纯度。
4-α，α-二甲基苯乙酸乙酯衍生物的拆分
实施例6A(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯
将外消旋4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(10克，18.9毫摩尔)和(2S，3S)-(+)-二对甲苯酰酒石酸一水合物(7.64克，18.9毫摩尔)加热至约55℃溶于80毫升丙酮中。将所得溶液冷却至室温1天，再放入4℃冰箱中冷却1天。过滤收集晶体得到粗非对映体盐(化学产率98％，8.48克)。该物质的光学纯度是92％非对映体过量。将粗盐从约6毫升丙酮(每克盐)中重结晶两次，于80℃真空中干燥一天得到纯化非对映体盐(7.45克，化学产率86％)。测定的光学纯度是99％非对映体过量。
IR(KBr)：2800-2200，1720，1607，1265，1105cm-1.mp.ca.113-120℃(hot stage).
[α]D 24+20°(c＝1.0，CHCl3)
分析：C54H61NO12·(0.5)H2O：
计算值C：70.11；H：6.76；N：1.51；
实测值C：70.00；H：6.63；N：1.50.
将该纯化非对映体盐(6.95克)再溶于40毫升乙醇中，然后加入15.5毫升1N氢氧化钠和25毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(2∶1)中重结晶一次而得光学纯(99％ee)(R)-(+)-对映体(3.93克，化学产率84％)。熔点141℃-142℃。
IR(KBr)：1727，1707cm-1
1H-NMR(CDCl3)，δ；7.1-7.6(14H，m.，芳香H)，4.5-4.7(1H，m.，CH-OH)，4.09(2H，quart.，J＝7.0Hz，CH2CH3)，ca.3.06(2H，bd.trip.，J＝13Hz，哌啶环中N-CH2×2的轴上H)，1.4-2.6(14H，m.，剩下的H)，2.23(1H，s.，OH)，1.54(6H，s.，CH3 x2)，1.15(3H，trip.，J＝7.0Hz，CH2CH3)
[α]D 24+49°；(c＝1.0，CHCl3)
分析：C34H43NO4：
计算值C：77.09；H：8.18 N：2.64；
实测值C：76.88；H：8.29；N：2.55.
表5列出了实验结果以及一些反应参数，可与其它拆分剂和有机溶剂比较。
实施例6B(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯
在(R)-(+)-对映体和(+)-二对甲苯酰酒石酸的结晶母液中加入20毫升1N氢氧化钠和70毫升水。收集所得晶体并从乙醇/水(2∶1)中重结晶一次得到部分拆分的(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(4.96克，化学产率为99％)。
将该粗晶体和(2R，3R)-(-)-二对甲苯酰酒石酸((-)-DPTTA)(3.62克，9.37摩尔)与50毫升丙酮混合成溶液，放置在室温(15℃至30℃)F1天，再放入4℃冰箱1天。过滤收集所得晶体，得到(S)-(-)-对映体和(-)-DPTTA的粗非对映体盐(7.64克，化学产率88％)。将此盐从约6毫升丙酮(每克盐)中重结晶一次，在80℃真空中干燥一天而得纯化非对映体盐(7.25克，84％化学产率，99％de)。熔点约113℃-120℃(热阶段)。
IR(KBr)：2800-2200，1720，1607，1265，1105cm-1.
[α]D 24-21°(c＝1.0，CHCl3)
分析：C54H61NO12·(0.5)H2O：
计算值C：70.11；H：6.76；N：1.51；
实测值C：70.19；H：6.69；N：1.52.
在6.75克纯化非对映体盐的40毫升乙醇溶液中加入15.0毫升1N氢氧化钠和25毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(2∶1)中重结晶一次而得光学纯(99％ee)(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(3.82克，化学产率82％，99％ee)。
IR(KBr)：1727，1707cm-1.mp.141-142℃.
[α]D 24-48°；(c＝1.0，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)，δ；7.1-7.6(14H，m.，芳香H)，4.5-4.7(1H，m.，CH-OH)，4.09(2H，quart.，J＝7.0Hz，CH2CH3)，ca.3.06(2H，bd.trip.，J＝13Hz，哌啶环中N-CH2×2的轴上H)，1.4-2.6(14H，m.，剩下的H)，2.23(1H，s.，OH)，1.54(6H，s.，CH3 x2)，1.15(3H，trip.，J＝7.0Hz，CH2CH3)
分析：C34H43NO4：
计算值C：77.09；H：8.18 N：2.64；
实测值C：76.86；H：8.47；N：2.61.
实施例7A(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯
将外消旋4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(20克，37.8毫摩尔)和(R)-(-)-苯乙醇酸(5.75克，37.8毫摩尔)加热至约60℃溶于110毫升甲醇中。将所得溶液于室温下(15℃至30℃)保持1天，再放入4℃冰箱中保持1天。过滤收集晶体得到含有(R)-(+)-对映体和(R)-(-)-苯乙醇酸的非对映体盐(12.3克，化学产率95％，82％de)。将该晶体从约6毫升甲醇(每克非对映体盐)中重结晶两次，在50℃真空中干燥一天得到纯化非对映体盐(8.90克，化学产率69％，99％de)。熔点约73℃(烧结)，约78-83℃(热阶段)。
IR(KBr)：2800-2100，1727，1607，1360cm-1.
[α]D 22-4.9°(c＝2.0，CHCl3)
分析：C42H51NO7·(0.25)H2O：
计算值C：73.50；H：7.56；N：2.04；
实测值C：73.38；H：7.62；N：2.06.
将纯化后的非对映体盐(8.40克)溶于50毫升乙醇中，然后加入12.5毫升1N氢氧化钠和40毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(2∶1)中重结晶一次而得光学纯(99％ee)的(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(6.08克，化学产率64％)。熔点140℃-141℃。
[α]D 22+48°(c＝1.0，CHCl3)
IR(KBr)：1727，1707cm-1.
分析：C34H43NO4：
计算值C：77.09；H：8.18 N：2.64；
实测值C：76.93；H：8.31；N：2.56.
表5列出了实验结果以及一些反应参数，可与其它拆分剂和有机溶剂比较。
实施例7B(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯
在(R)-(+)-对映体和(-)-苯乙醇酸的粗非对映体盐结晶滤液中加入20毫升1N氢氧化钠和50毫升水。收集所得晶体并从乙醇/水(2∶1)中重结晶一次得到部分拆分的(S)-(-)-对映体(10.4克，化学产率为100.4％)。
形成含有结晶(S)-(-)-对映体(19.6毫摩尔)和(S)-(+)-苯乙醇酸(2.99克，19.7毫摩尔)的甲醇溶液(75毫升)，保持在室温(15℃至30℃)下1天，再放入4℃冰箱1天。过滤收集所得晶体，得到含有(S)-(-)-对映体和(S)-(+)-苯乙醇酸的晶状非对映体盐(10.2克，化学产率79％)。将此晶体从约6毫升甲醇(每克盐)中重结晶一次，在50℃真空中干燥一天而得纯化非对映体盐(9.07克，70％化学产率)。熔点约72℃(烧结)，约77℃-83℃(热阶段)。
[α]D 22+4.8°(c＝2.0，CHCl3)
IR(KBr)：2800-2100，1727，1607，1360cm-1
分析：C42H51NO7：
计算值C：73.98；H：7.54 N：2.05；
实测值C：73.84；H：7.58；N：2.09.
将该纯化盐(8.5克)溶于50毫升乙醇中，然后加入12.7毫升1N氢氧化钠和40毫升水。收集所得晶体，从乙醇/水(2∶1)中重结晶一次而得光学纯(99％ee)(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(6.11克，化学产率64％)。熔点141-142℃。
IR(KBr)：1727，1707 cm-1.
[α]D 22-48°(c＝1.0，CHCl3)
分析：C34H43NO4：
计算值C：77.09；H：8.18 N：2.64；
实测值C：77.33；H：8.41；N：2.64.
实施例8(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(500毫克，0.94毫摩尔)和等摩尔量的拆分剂一起加到有机溶剂中，加热至几乎回流温度溶解。将该溶液在室温或4℃冰箱中冷却一段时间。吸干所得晶体。表5列出了实验结果，表6列出了各种实验条件。
对照实施例2A(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯
将外消旋4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(45.0克，85.0毫摩尔)和(R)-(-)-1，1，-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐((R)-(-)BNDHP)溶于300毫升2-丁酮中并加热形成溶液。将溶液放置在室温(15℃至30℃)下3天，过滤收集晶体。然后将晶体溶于约100毫升热甲醇中，浓缩。然后将油性残余物溶于约100毫升2-丁酮中，浓缩。最后将剩下的油性残余物溶于100毫升热2-丁酮中，然后冷却至室温(15℃至30℃)20小时。重复此热甲醇/2-丁酮过程7次得到纯化的(S)-(-)对映体和(R)-(-)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐非对映体盐(21.6克)。
将该盐悬浮在60毫升乙醇中，用30毫升1N氢氧化钠水溶液处理，保持室温过夜(20小时)。过滤收集所得晶体，从乙醇/水(2∶1)中重结晶即得到标题化合物(12.4克，化学产率55％)。熔点139-140℃。
〔α〕23 D-48°(C＝1.05，CHCl3)
分析：C34H43NO4：
计算值C：77.09；H：8.18 N：2.64；
实测值C：77.15；H：8.20；N：2.63.
表5列出了实验结果以及一些反应参数，可与其它拆分剂和有机溶剂比较。
对照实施例2B(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯
将(S)-(-)对映体和(R)-(-)-BNDHP结晶滤液和洗液合并，浓缩。将油性残余物溶于乙醇(140毫升)和1N氢氧化钠(70毫升)的混合液中，保持在室温(15℃-30℃)。将粗晶体产物从乙醇/水(2∶1)中重结晶(24.3克)。
〔α〕23 D-25°(C＝1.07，CHCl3)
将粗晶体产物与(S)-(+)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐((S)-(+)-BNDHP)合并到200毫升2-丁酮中并加热形成溶液。将溶液保持在室温(15℃至30℃)4天，然后将所得晶体重新溶于热甲醇中并浓缩。浓缩剩余的油性残余物并将其溶于约100毫升2-丁酮中，浓缩。最后将剩下的油性残余物溶于100毫升热2-丁酮中，然后冷却至室温(15℃至30℃)20小时。重复此甲醇/2-丁酮重结晶过程7次，得到(R)-(+)对映体和(S)-(+)BNDHP非对映体盐(18.7克)。
将该非对映体盐悬浮在60毫升乙醇中，用30毫升1N氢氧化钠处理，保持室温(15℃至30℃)过夜(20小时)。将所得晶体从乙醇/水(2∶1)中重结晶即得到标题化合物(10.2克，产率45％)。熔点139-140℃。
〔α〕23 D-48°(C＝1.06，CHCl3)
分析：C34H43NO4：
计算值C：77.09；H：8.18N：2.64；
实测值C：77.00；H：8.20；N：2.64.
表5：
4-α，α-二甲基苯乙酸乙酯丁苯哌丁醇衍生物的拆分
实施例 拆分剂 有机溶剂 形成的非对映体   反应产率(％)<sup>a</sup>   光学纯度(％de，ee)<sup>b</sup>
  1结晶   (X)重结晶   1结晶   (×)重结晶
  6A   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   丙酮   (+)-异构体/(+)-DPTTA   98   (1x)84   92   (1x)99
  7A   (-)-M.A.   甲醇   (+)-异构体/(-)-M.A.   95   (1x)64   82   (1x)99
  8A   松香酸   乙醇   无   --   --   --   --
  8B   (-)-BNDHP   甲醇   无   --   --   --   --
  8C   (-)-BNDHP   5(OH)H<sub>2</sub>O2∶1   无   --   --   --   --
  8D   (+)-樟脑酸   乙醇   无   --   --   --   --
  8E   (-)-樟脑磺酸   乙醇ol   无   --   --   --   --
  8F   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   乙醇ol   (+)-异构体/(+)-DPTTA   71   --   54   --
  8G   L-1苹果酸   乙醇   无 ne   --   --   --   --
  8H   (-)-M.A.   乙醇   (+)-异构体(-)-M.A.   91   --   78   --
  8I   (-)-M.A.   丙酮   无   --   --   --   --
  8J   (-)-M.A.   CH<sub>3</sub>CO<sub>2</sub>Et   无   --   --   --   --
  8K   (-)-M.A.   2-丁酮   无   --   --   --   --
  8L   (-)-M.A.   CH<sub>3</sub>CN   无   --   --   --   --
  8M   (-)-M.A.   乙醇   无   --   --   --   --
  8N   L-PCA   乙醇   无   --   --   --   --
  8O   L-酒石酸   乙醇   无   --   --   --   --
  化合物2A   (-)-BNDHP   MeOH/2-丁酮   (-)-异构体/(-)-BNDHP   131   (1x)55   30   (1x)98
说明
DPTTA＝二对甲苯酰酒石酸
M.A.＝苯乙醇酸
L-PCA＝L-2-吡咯烷酮-5-羧酸
BNDHP＝1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐
a第一栏反映了最初分离非对映体盐后的化学产率。第二栏反映了(X)重结晶分离纯化后对映体的化学产率。
b第一栏反映了最初分离非对映复合物后过量非对映体的光学纯度。第二栏反映了(X)重结晶分离后对映体后过量对映体的光学纯度。
表6：
拆分4-α，α-二甲基苯乙酸乙酯丁苯哌丁醇衍生物的实验条件
实施例   拆分剂   有机溶剂   反应条件
类型   量(mg) 类型 ml   温度<sup>a</sup>(℃)   时间(天)
  8A   松香酸   284   乙醇   2   r.t.   3
  8B   (-)-BNDHP   327   甲醇   3   r.t.   2
  8C   (-)-BNDHP   327   EtOH/H<sub>2</sub>O，2∶1   6   r.t.   2
  8D   (+)-樟脑酸   190   乙醇   2   r.t.   3
  8E   (-)-樟脑磺酸   218   乙醇   2   r.t.   3
  8F   (+)-DPTTA·H<sub>2</sub>O   388   乙醇   4   4   4
  8G   L-苹果酸   126   乙醇   2   r.t.   3
  8H   (-)-M.A.   150   乙醇   5   r.t.   2
  8I   (-)-M.A.   150   丙酮   3   r.t.   10
  8J   (-)-M.A.   150 乙酸乙酯   2   r.t.   8
  8K   (-)-M.A.   150   2-丁酮   2   r.t.   8
  8L   (-)-M.A.   150 甲基腈   2   r.t.   8
  8M   (-)-M.A.   150   二烷   2   r.t.   8
  8N   L-PCA   121   乙醇   2   r.t.   8
  8O   L-酒石酸   140   乙醇   2   r.t.   8
说明：
M.A.＝苯乙醇酸
L-PCA＝L-2-吡咯烷酮-5-羧酸
BNDHP＝1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐
ar.t.＝室温(15℃至30℃)
由表5中可知，使用拆分剂(+)-DPTTA和(-)-苯乙醇酸可比其它测试拆分试剂在拆分中提高化学产率和光学纯度，减少重结晶次数。

Claims (6)

1.一种化合物，其为(R)-(+)-α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇和(R)-(-)-苯乙醇酸之间的非对映体盐。
2.一种化合物，其为(S)-(-)-α-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇和(S)-(+)-苯乙醇酸之间的非对映体盐。
3.-种化合物，其为下列通式化合物与(R)-(-)-苯乙醇酸之间的非对映体盐：
Figure C2005101075870002C1
其中R是C1-C5烷氧基羰基。
4.权利要求3的化合物，其为(R)-(+)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯基乙酸乙酯与(R)-(-)-苯乙醇酸之间的非对映体盐。
5.一种化合物，其为下列通式化合物与(S)-(+)-苯乙醇酸之间的非对映体盐：
Figure C2005101075870002C2
其中R是C1-C5烷氧基羰基。
6.权利要求5的化合物，其为(S)-(-)-4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯基乙酸乙酯与(S)-(+)-苯乙醇酸之间的非对映体盐。
CNB2005101075877A 1994-05-16 1995-04-10 丁苯哌丁醇的非对映体盐 Expired - Lifetime CN100369897C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US242919 1988-09-12
US24291994A 1994-05-16 1994-05-16

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB001201409A Division CN1229346C (zh) 1994-05-16 1995-04-10 丁苯哌丁醇的非对映体盐

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1740156A CN1740156A (zh) 2006-03-01
CN100369897C true CN100369897C (zh) 2008-02-20

Family

ID=22916643

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95193082A Expired - Lifetime CN1119330C (zh) 1994-05-16 1995-04-10 用于光学拆分外消旋哌啶丁醇和其衍生化合物的方法和非对映体盐
CNB001201409A Expired - Lifetime CN1229346C (zh) 1994-05-16 1995-04-10 丁苯哌丁醇的非对映体盐
CNB2005101075877A Expired - Lifetime CN100369897C (zh) 1994-05-16 1995-04-10 丁苯哌丁醇的非对映体盐

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95193082A Expired - Lifetime CN1119330C (zh) 1994-05-16 1995-04-10 用于光学拆分外消旋哌啶丁醇和其衍生化合物的方法和非对映体盐
CNB001201409A Expired - Lifetime CN1229346C (zh) 1994-05-16 1995-04-10 丁苯哌丁醇的非对映体盐

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20030078429A1 (zh)
EP (1) EP0759904B1 (zh)
JP (1) JPH10503752A (zh)
KR (1) KR100387459B1 (zh)
CN (3) CN1119330C (zh)
AT (1) ATE194328T1 (zh)
AU (1) AU689578B2 (zh)
CA (1) CA2189000C (zh)
DE (1) DE69517810T2 (zh)
DK (1) DK0759904T3 (zh)
ES (1) ES2149357T3 (zh)
FI (1) FI114095B (zh)
GR (1) GR3034444T3 (zh)
HK (2) HK1039485A1 (zh)
IL (1) IL113738A (zh)
MX (1) MX9605611A (zh)
NO (1) NO308031B1 (zh)
NZ (1) NZ284277A (zh)
PT (1) PT759904E (zh)
TW (1) TW424085B (zh)
WO (1) WO1995031436A1 (zh)
ZA (1) ZA953793B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242464B1 (en) 1996-01-22 2001-06-05 Chiroscience Limited Single isomer methylphenidate and resolution process
MX9805870A (zh) * 1996-01-22 1999-01-31
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
DE10145223A1 (de) * 2001-09-13 2003-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin
ITMI20041568A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Dipharma Spa "polimorfi di fexofenadina base"
CA2833354C (en) 2006-03-14 2015-12-15 University Of Southern California Mems device and method for delivery of therapeutic agents
ES2425769T5 (es) 2007-12-20 2017-07-28 University Of Southern California Aparato para la administración de agentes terapéuticos
US8486278B2 (en) 2008-05-08 2013-07-16 Minipumps, Llc Drug-delivery pumps and methods of manufacture
US9849238B2 (en) 2008-05-08 2017-12-26 Minipumps, Llc Drug-delivery pump with intelligent control
EP2320989B1 (en) 2008-05-08 2015-03-11 MiniPumps, LLC Implantable pumps and cannulas therefor
PT2387556E (pt) * 2009-01-16 2014-09-09 Basf Se Separação de uma mistura de enantiómeros de (r)- e (s)-3-amino-1 butanol
WO2011022484A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Replenish Pumps. Llc Electrolytic drug-delivery pump with adaptive control
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺
AU2019347545A1 (en) * 2018-09-28 2021-03-11 Celltrion, Inc. Novel method for preparing (-)-cibenzoline succinate
EP4045499A1 (de) * 2019-10-17 2022-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester
WO2021074078A1 (de) * 2019-10-17 2021-04-22 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452086A (en) * 1966-04-29 1969-06-24 Bristol Myers Co Substituted tartranilic acid resolving agents
IT951631B (it) * 1971-03-18 1973-07-10 Richardson Merrell Spa Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
FR2201108B1 (zh) * 1972-09-25 1977-12-23 Copier Henri
US4128663A (en) * 1977-03-15 1978-12-05 The Upjohn Company Anilide derivatives as antidepressants
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
EP0108817A1 (en) * 1982-11-06 1984-05-23 Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd. Stable composition of S-adenosyl-L-methionine and process for preparation thereof
JPS59210086A (ja) * 1983-05-13 1984-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｘ―５２―１類及びその塩類
JP2792046B2 (ja) * 1987-10-09 1998-08-27 住友化学工業株式会社 光学活性なアミン−ホウ素系化合物、それを有効成分とする不斉還元剤ならびにそれを用いる光学活性化合物の製造方法
US4931557A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof
US4968837A (en) * 1989-07-28 1990-11-06 Ethyl Corporation Resolution of racemic mixtures

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Terfenadine: a mixture of equipotent antihistamineenantiomers without a clear 'isomeric ballast'. ZHANG M. Q., ZIMMERMAN H.PHARM. WORLD SCI,Vol.15 No.5. 1993 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69517810D1 (de) 2000-08-10
CN1119330C (zh) 2003-08-27
AU689578B2 (en) 1998-04-02
KR100387459B1 (ko) 2003-11-20
HK1088603A1 (en) 2006-11-10
NO964858D0 (no) 1996-11-15
ZA953793B (en) 1996-01-19
US20040186137A1 (en) 2004-09-23
NZ284277A (en) 1998-01-26
DE69517810T2 (de) 2000-12-14
US20030078429A1 (en) 2003-04-24
TW424085B (en) 2001-03-01
FI114095B (fi) 2004-08-13
JPH10503752A (ja) 1998-04-07
PT759904E (pt) 2000-10-31
MX9605611A (es) 1998-05-31
IL113738A0 (en) 1995-08-31
EP0759904B1 (en) 2000-07-05
CA2189000A1 (en) 1995-11-23
HK1039485A1 (en) 2002-04-26
CA2189000C (en) 2002-08-13
DK0759904T3 (da) 2000-10-02
FI964566A0 (fi) 1996-11-14
CN1229346C (zh) 2005-11-30
FI964566A (fi) 1996-11-14
EP0759904A1 (en) 1997-03-05
CN1148382A (zh) 1997-04-23
GR3034444T3 (en) 2000-12-29
IL113738A (en) 2003-10-31
ATE194328T1 (de) 2000-07-15
US20060014793A1 (en) 2006-01-19
NO308031B1 (no) 2000-07-10
CN1309121A (zh) 2001-08-22
WO1995031436A1 (en) 1995-11-23
CN1740156A (zh) 2006-03-01
ES2149357T3 (es) 2000-11-01
AU2284095A (en) 1995-12-05
NO964858L (no) 1997-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100369897C (zh) 丁苯哌丁醇的非对映体盐
BR112021003061A2 (pt) processo para a preparação do 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metila
EP1289929B1 (de) Verkürzte synthese von 3,3-diarylpropylamin-derivaten
EP1082307A1 (en) Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers
RU2242473C2 (ru) Способ получения пароксетина
Kang et al. The natural alkaloid isoanabasine: synthesis from 2, 3′-bipyridine, efficient resolution with BINOL, and assignment of absolute configuration by Mosher’s method
JP2002537394A5 (zh)
US6444822B1 (en) Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivative
US6040465A (en) Process for producing optically active β-lactones
JP2006089493A (ja) 光学活性コバルト（ｉｉ）錯体
JP4093608B2 (ja) 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法
JP2002332277A (ja) 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
EP0385423B1 (de) Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-ethyl-ester und 1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure- 2-(N-methyl-N-phenylmethylamino)ethyl ester
EP0627419B1 (en) Optically active 1-phenylpyrrolidone derivative and preparation thereof
JPS58146593A (ja) リン化合物
JPH06192236A (ja) 光学異性体分離法
HU220968B1 (hu) Eljárás racém alfa-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidin]-butanolok és származékaik optikai elválasztására és a diasztereomer sók
JPH04187685A (ja) 光学活性ナフチルエタノール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1088603

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1088603

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: AVENTIS SAAB CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS PHARMACEUTIC CO., LTD.

Effective date: 20100514

Owner name: AVENTIS HOLDING CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS SAAB CO., LTD.

Effective date: 20100514

Owner name: AVENTIS SAAB CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS HOLDING CO., LTD.

Effective date: 20100514

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: OHIO, U.S. TO: STATE OF DELAWARE, U.S.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100514

Address after: Delaware

Patentee after: Aventis Holdings, Inc.

Address before: Delaware

Patentee before: Avant Holdings

Effective date of registration: 20100514

Address after: Delaware

Patentee after: Avant Holdings

Address before: Delaware

Patentee before: Aventis Saab Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20100514

Address after: Delaware

Patentee after: Aventis Saab Co.,Ltd.

Address before: Ohio, USA

Patentee before: Aventis

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20150410

Granted publication date: 20080220