TW424085B

TW424085B - Process and diastereomeric salts useful for the optical resolution of racemic <alpha>-[4-(1,1-dimethylethyl) phenyl-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinebutanol and derivative compounds

Info

Publication number: TW424085B
Application number: TW084104669A
Authority: TW
Inventors: Masatoshi Shiga; Mitsuo Nakamura
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1994-05-16
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 2001-03-01
Also published as: CA2189000C; CN1229346C; NO964858L; FI964566A0; US20060014793A1; IL113738A; FI964566A; CN1119330C; JPH10503752A; CN1309121A; AU689578B2; ATE194328T1; IL113738A0; HK1039485A1; DK0759904T3; FI114095B; AU2284095A; US20040186137A1; WO1995031436A1; NZ284277A

Description

424085 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ___B7_五、發明説明（1 ) 發明背景：本發明係關於消旋組成物之解析，更特別是關於消旋〔4 — (1 ，1—二甲乙基）苯基〕一4 -(羥基二苯甲基）一1 —哌啶丁醇之解析方法，以及某些它的衍生物消旋組成物。目前已有多種消旋化合物之解析方法》例如，熟悉技術包’括形成非對映立體異構物，隨之，結晶，微分吸收（層析），生化方法，不均齊辨識，直接結晶，微分反應性及機械分離光學異構物之工業級解析必需任何解析技術之效率與經濟均高以致該方法實際而可行β 併入形成不均齊解析劑與消旋化合物之單一對掌異構物的非鏡像異構錯合體且隨之結晶該錯合體之.光學解析方法已爲光學解析之一極重要技術》亦已知爲部份結晶，但適當溶劑和不均齊解析劑之選擇絕大部份是嘗試錯誤的結果而極爲令人討厭的。此技術還受限於它僅可用於固體。結果，仍持續尋求其他的有效光學解析方法》結果，以部份結晶作爲重要光學解析工具及商業開發潛能在近年來已逐漸減少。很多不均齊解析劑業供·使用且係靥已知的。但是，如前所述地，工業級結晶之有用不均齊解析劑有特殊之需求。例如，它們必需相當便宜且高度光學純度。它們必需容易與所要標的對掌異構物產生反應而形成具有顯著不同於溶液中之其他結合錯合體之物理性質的非鏡像錯合物以相當獨特的沈澱出，且在無其他結合錯合體之狀態中》在此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨^ 本紙張尺度適用中困國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 424085 A7 _B7五、發明説明（2 ) 一相當獨特程度之沈澱是獲致高光學純度對掌異構物標的化合物所必需的。此外，優異解析劑必需可再循環，亦即，可從溶液以顯著定量產率回收。這些其他實際限制已使不均齊解析劑可用於工業級之解析，即使小於活生生的工具β 化合物α —〔4 一（1 ，1—二甲乙基）苯基〕-4 一（’羥基二苯甲基）_ 1 —哌啶丁醇（更通常已知爲特吩那啶）及其各種衍生物已知具有充作抗組織胺，抗過敏劑，及支氣管擴張劑之廣大實用性|其係如美國專利 3 8 7 8 2 1 7 ( Carr et al. ( Carr I )及美國專利 4 2 5 4 1 2 9 ( Carr et al,( Carr Π)中所揭示地。儘管在發現具有工業級光學解析實用性之適當解析劑.. 方面有困難，但有一種不均齊解析劑在先前業已用以供特吩那啶之光學解析用。Carr I揭示使用（―）~聯萘基磷酸及（+ )—聯棻基磷酸（亦稱爲（一）/( + )— 1 ，1，一聯某基—2，2，一二基磷酸氫鹽）解析特吩那啶之右旋及左旋異構物的方法。發明總論：本發明之目的係爲提供光學解析消旋α -〔 4 一（ 1 ，1—二甲乙基）苯基〕—4_ (羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶丁醇，4 —〔4_〔4_ (羥基二苯基甲基）一 1 —哌啶基〕—1—羥基丁基〕’ α —二甲基苯乙酸以及4 —〔4 一〔4 一（經基—苯基甲基）一1—呢陡基〕 (請先聞讀背面之注^$項再填寫本頁) 訂本紙張尺度速用中國囷家橾準（CNS ) 規格（2丨0Χ297公釐） 424085 A7 _ · B7__ 五、發明説明（3 ) 一 1—羥基丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸低烷酯的改良方法· 本發明之再一目的係爲提供經濟有效之解析方法。反應製程Α和Β以圖示出併入二一對-甲苯醯基酒石酸及杏仁酸（分別完成本發明之特吩那啶，酸衍生物及酸酯衍生化合物之（R)和（S )對掌異構物的分離製程）的本發明方‘法。除非在反應製程A & B中特別指出，否則在括號中二記號的出現係指非鏡像異構鹽，其中，第一種記號代表檫的分子而第2種記號代表解析劑. (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央棹準局員工消費合作社印製率一標一家一國 j國中用

S N 簸公 7 9 2 424085 A7 B7

五、發明説明（〆）製程A )標的組成物（解旋的）有機溶劑中之（+)-二 -對-甲苯醯基酒石酸 ,(DPTTA) ( + )-對掌異構物之, -非鏡像立體異構鹽、 .二過濾固體 ( + )-對掌異構物之（+ ,+ )-非鏡像立體異構鹽 NaOH ( + )-對掌異構體從 (+ ) -DPTTA之水解） t ( + )-〇〇-對掌異構物 I;---^------^4-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

NaOH I ( + /-)-對掌異構物訂從（ + )-DPTTA之水解. | + )(-)-對掌異構物之 + )-非鏡像立體異構鹽結晶 ---濾液 i (母液） ,+>{鏡 -II物 Μ t(構構f 豸異異+ W體掌+,鹽 Λ-Ι-Λ _鏡(-物體 )f非及純立 t之以不像 (-)-對掌異構物以及 ( + )-對掌異構物（不純物）經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 (-)-解析劑 ((-)-DPTTA)

結 B曰過濾固體濾液 (母液） (-,-)-對掌異構物之-非鏡像立體異構鹽構-)鹽異+,構掌^(異對U體 }物立卜純像不鏡 i N a Ο Η水解 (•)-(S)-對掌異構物本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐} 424〇 Ο A7 B7

五、發明説明（/ ) 製程B ,-)檩的組成物（解旋的）在有機溶劑中之（-) 杏仁酸（MA) (〇-對掌異構物之（'·) (-)_對掌異構物之 -非鏡像立體異構物鹽類 -)_非鏡像立體異構物 i 結晶濾液 (母液）過濾固體對掌異構物之（+ -非鏡像立體異構物 ' NaOH (( + )-對掌異構物由 (-)-MA之水解） , (+)- (R)-對掌異構物| ί鹽物卩之構構-# 物異異-) 構體掌+,鹽異立對Μ構掌映)-)5異對對卜物體 )-非及純立 {}以不像

NaOH (+/-)對掌異構物由、，（-)-Μ A之水解 ^^1- nn it nn ttji 1^1 fi· ^im HJ 1^1^1 i * f JJi (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) (·)-對掌異構物以及 ( + )-對掌異構物（不純物） (+)-解析劑 v (( + ) - Μ A ) 對掌, \1/~\—/ +對+ ? f J -\ϊ/ + /—V + /1\ 之Η之物52鹽樽構異鹽Μ異掌物(Τ體對構物立 )-異構映 ί掌異對經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製晶結過濾固體抓狀 (母液）物像構鏡異非鹽掌)-構對,+異 )-(-體 (-之立構7鹽異+,構掌U異對U體 )-物立 (+純像不鏡 i N a Ο Η水解 (-)-(S)-對掌異構物本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 424085 A7 B7五、發明説明（6 ) 這些目的及其他目的係由製備下式化合物之方法所完成：

(请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 士-衣經濟部令央標準局負工消費合作社印製式中，R示一CH3 ，一 COOH或低烷酯；代號= 丨 1"… 係指從紙平面向後突出之鍵結；代號=—或一 fV 係指從紙平面向前突’出之鍵結；以及代號：訂係指未指定立體化學（消旋組成物）之鍵結；其包括本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -9 一 42408^ A7 B7 五、發明説明（7 ) a )溶解一數量之下式所示消旋化合物

式中’ R和鍵結悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑，（+)—二-對-甲苯醯基酒石酸，至適當有機溶劑內； b )加[熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與化合物之可溶非鏡像異構鹽的高溫： c)冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出非鏡像異構鹽； d )收集非鏡像異構鹽：以及 e )水解非鏡像異構鹽以分離該化合物。 ---:------^装-- (锖先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製此方法在當使用（-）-杏仁酸作_'爲解析齊j 使用，其導致包括以下步驟之方法： a)溶解一數量之下式所示消旋化合物：時同樣可本紙張尺度適用中國®家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -10 ' 424085五、發明説明（8 ) A7 B7

OH -(CH2)3—CH \ 式中，R示—CH3或低酯且鍵結悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑，-杏仁酸’至適當有機溶劑內； b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與化合物之可溶非鏡像異構鹽的高溫： c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出非鏡像異構鹽： d )收集非鏡像異構鹽：以及 e )水解非鏡像異構鹽以分離該化合物。相似地，以下方法可製備下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，士衣_ 訂經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝

ch3 I C~R 1 CH3 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2I〇X297公釐）

III 11 _ ^24085 I A7 B7 五、發明説明（9 ) 式中，R示一CH3 ，一COOH或低烷酯且鍵結定義如上；其包括： a)溶解一數量之下式所示消旋化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作杜印裝式中> R和鍵結悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑，（+)—二一對一甲苯醯基酒石酸，至適當有機溶劑內； b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫； c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 • < » *·. d) 移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲濾液； e) 從該濾液水解及分離出化合物： f) 在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑，（一）-二-對一甲苯醯基酒石酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽； g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽；訂本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 經濟部t央標窣局負工消費合作杜印製 4 24 〇r r； A7 __^____B7 五、發明説明（1〇 ) h)收集第二非鏡像異構鹽；以及 i )水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物。相似地，當使用（+ ) —杏仁酸作爲解析劑時，該方法包括： a)溶解一數量之下式所示消旋化合物：

式中，R示一 CH3或低烷酯且鍵結悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑，-杏仁酸，至適當有機溶劑內： b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫： / c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出g—非鏡像異構鹽 d) 移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲濾液； .i e )從該濾液水解及分離出化合物； f)在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑，（ + )-杏仁酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽本紙張尺度逍用中理國家揉車（CNS ) A4规格（210X297公釐） -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) ▲ · J=e 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 4 P 4r .f. ’-蚌、l、 A 7 B7 ~ ** . . 一丨 -.. 五、發明説明（u) * g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽； h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i) 水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物。吾人必需進一步了解雖然反應製程A和B以及上述說明詳‘盡描述（R)對掌異構物從溶液中藉由結合不均齊解析劑而先行結晶出來的方法，而（S )對掌異構物殘留在溶液中以供隨.後與解析劑結晶，但結晶之順序可相反。亦即，（S)對掌異構物可藉由先與解析劑結合而先行結晶出來，同時，（R)對掌異構物殘留在溶液中且可隨後藉由與解析劑結合而分離出來。本發明之再一目的係爲提供解析消旋〔4— (1 ，1 一二甲乙基）苯基〕一 4 —(羥基二苯基—甲基）一 1 一哌啶丁醇，4 —〔4~〔4一〔4—(羥基二苯基甲基）—1-_呢陡二基〕—1—羥基丁基〕-α，α —二甲基苯乙酸以及4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一1 ——哌啶基〕一1—羥基丁基〕一 α，二甲基苯乙酸低烷酯的非鏡像異構鹽。 1 本發明之詳細說明：如本文中所用地，低烷酯〃係指化合物I 或瓜之R基經C ^5羧酸酯官能基部份取代的化合物。例如，甲氧羰基’乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X29"?公釐） -14 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) i衣， *?τ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 42 4 a? ' Β7_五、發明説明（12 ) 羰基，異丁氧羰基，第三丁氧羰基等。如本文中所用地，不均齊解析劑〃或''光學活性解析劑'係指下列化合物之右旋或左旋光學異構物：二-對 -甲苯醯基酒石酸及杏仁酸。^解析劑'和1解析劑的" 係指相同化合物之對掌異構物8 如本文中所用地，，適當有機溶劑〃係指任何極性有機溶劑，其中，在不均齊解析劑與哌啶丁醇間所形成之交互作用錯合物係於高溫下可溶且於周溫下不可溶*適當之有機溶劑亦可用於檩的對掌異構化合物之再結晶期間內。例如，可提及的有甲醇，乙醇和丙酮。交互作用錯合物之^高溫#促進形成可爲錯合物可溶之任何溫度，但通常是在約5 0°C至約1 0 〇°C之範圍》內。當有機溶劑是丙酮時，其範圍爲約5 0°C至約5 5 °C 〇如本文中所用地，1鹽類'或1非鏡像異構鹽'具有此藝中所賦予該用詞之一般定義。例如，它可指酸性不均齊解析劑之陰離子元素與鹸性消旋標的化合物（對掌異構物）之所需對掌異構物之陽離子部份結，'合時（其由於1或多個弱吸引力所產生之1或多點交互作^所產生）時所產生的結合性錯合物。1溶解之非鏡像異構鹽〃一詞係指溶液中所形成之非鏡像異構鹽*溶解之非鏡像異構鹽具有不同於溶液中其他結合錯合物的物理性質。這些物理性差異 (例如，結合平衡式，結晶能量，等）可加以利用而使標的對掌異構物與不均齊解析劑間所形成之非鏡像異構鹽沈本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 — !·"丨1 Tf I (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4m' A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製五、發明説明（13) 澱，但其他結合性錯合物（不均齊解析劑與標的之對掌異構物，不純物’雙重鹽類錯合物，等）則殘留在溶液中β 不均齊解析劑和消旋檩的組成物之每一對掌異構物間吸引力之差異大小與程度（其依序控制所要鹽類之沈澱）亦可受到有機溶劑之選擇。溶液冷卻之溫度可爲低於交互作用錯合物開始沈澱的任何‘溫度，但通常是介於—2 0°C與4 0。〇之間》較理想的是一1 (KC至3 0°C，且最宜爲4°C至2 5X » 溶液冷卻之時間長短是爲足以令溶液中之非鏡像異構鹽沈澱的一段時間*它可依結晶期間之溫度及攪拌程度而定’但通常介於0. 5天至10天之間。宜介於〇 5天至3天之間，且最宜爲介於1天和2天之間。以下實例係供更詳盡地說明，但絕不用以限制本發明之範圍。除非另外指明，否則物理分析係於以下裝置上進行：熱階段熔點係在YANAG I ΜΟΤΟ ®顯微熔點裝置（ MP型）上測定且未加以校正，而毛細管熔點係在 YAMATO®熔點裝置（MP — 2 1.'··型）上測定，且亦爲未校正值：NMR光譜係於Η I TAC'H I ®R — 9 OH Fourier transform NMR光譜計上測定（記錄有化學位移，除非另外指明，以相對於內在四甲基甲矽烷烷之g爲單位）；IR光譜係用HITACHI ®260 —1 0紅外線光譜儀測定》比旋度是用JASCO® D I P — 3 70數位極化計測定。HPLC係在 ^--^------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -16 - 經濟部中央橾準局員工消费合作，杜印裂之 4〇85 A7 ___B7___五、發明説明（14 ) WATER®液態層析（包含5 1 0型，II 6K注射器及 9 9 0 J光二極管排列偵測器）上測定。非鏡像異構鹽（交互作用錯合物）及對掌異構物之化學產率係根據所用消旋化合物之一半數量爲基準計算。在以下實例中，光學純度係利用不均齊Η P L C測定。除非另外指定，特吩那啶之分析（均爲（+ )和（一）對掌‘異構物）併入以下參數： ι 管柱：大小，.4. 6xi5〇mm，固定相 * llLTR0N®ES-0VM(5iiin) C SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES ) 波長 _· 2 1 0 n m 流動相：CH3CN — 〇. 〇5Μ磷酸鈉緩衝液 (P Η 6 . 0) (2 0:80) 流速：1. 〇mj?/mine 樣品：5#L(〇.〇5%甲醇溶液）除非另外指明，否則在進行HP L C分析之後，4 一 α ’ α —二甲基苯乙酸乙酯衍生物被轉化成4-α * α — 二甲基苯乙酸衍生物。酸之分析併入以下參數‘· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 本紙法尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠） -17 - 424085 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 B7五、發明説明（15) 管柱：大小：4. 6 X 1 5 0 m m 固定相，ULTRON ® ES-OVM(5 M m ) (SHINffA CHEMICAL INDUSTRIES ) 波長：2 1 0 n m 流動相：CH3CN-〇· 05M磷酸鈉緩衝液 (p Η 4 . 5) (6:94) 流速：1.0m芡/min» 樣品：將樣品（約5mg)溶入E t〇H (2m5)中，，再加入2N—NaOH(lm$) »將溶液轉置至安瓿內*安瓿一端在水中溶解並放入固定於8 0 °C下之水浴中2小時而使其密封。用2 N HC又 (Ιιηβ)中和之後，溶液用E t OH稀釋至1 〇 miZ。注射溶液（5mL)以供分析之用。 V 特吩那啶之解析： ' 實例1 A : (R )-( + )-特吩那啶消旋α —〔4 - (1 ，1_二甲乙基）苯基〕-4 — (羥基二苯甲基）_1 —哌啶丁醇（特吩那啶（1 〇 . 〇本紙張尺度適财8 S家料（―）就210X297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央榇準局貝工消费合作社印$L 43^085 ' A7 B7 玉、發明説明（) g，21. 2mmoj?e)和（2S，3S) — ( + )- 二一對一甲苯醯基酒石酸單水合物（（+ ) — DPTT A } (8 - 6g，21. 3mmoi?e)藉由加熱至約 55 X而溶入9 丙酮中*所得溶液在室溫（1 5°C至 3 0°C)下冷卻1天後，再於冰箱中冷卻1天。過濾收集所得晶體而產生包含特吩那啶和（+ ) — DPTTA之沈耀非‘錯像異構鹽（9 8%化學產率’ 9 0%非鏡像異構體過量（％ d e ))。鹽類從約8mJ?丙酮/克鹽類再結晶二次且於8 0°C 下，在真空中乾燥1天而得純化之非鏡像異構鹽（ 7 . 54g，83%化學產率，約 100%de)。 πΐΡ.約 125-134eC (熱階段）。IR(KBr) :2800 — 2200，1 7 2 0，16 10 >12 6 5 • 1105cm-1 。+ 20。（c = i. 〇， C H C 又 3 )。元素分析：理論值（C52H59N〇i。· （〇 . 5 ) Η20 :C，72. 0 3 ； Η ； 6 . 9 7 ； Ν · 1 . 62;實測值：C，72. 99 :/.N，1 . 6 0。再將非鏡像鹽（7. 04g)溶入45mj2乙醇。於此~~溶液中加入16. 5mj? 1 N NaOH，再加入 3 0m$ H20。收集所得晶體且用乙醇/ Ii2〇(i: 1)再結晶而得光學純粹（約1 〇〇%e e) ( r )—( + ) 一特吩那啶（3· 8 1g，化學產率：8i%) β 本紙张尺度逍用中國國家棣準（CNS) Α4规格（2t0xf9»嫠） -- -19 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'i衣， ^24C〇, 經濟部中央標準局貞工消资合作社印裝 A7 ______ B7_____ 五、發明説明（17) m p . 145-146 °C。 ία] d4 + 50°C(c = 4. 0，CHC^3) e ^-NMR CCDCiZg) 5 : 7. 1 一 7. 6 ( ί 4 H ,m，芳族H) ，4. 5 — 4. 7(lH，m. 1 C H — OH)，約 3. 0 5 ( 2 H - b d . t r i P * J = 1 3 Hz ，哌啶環中之n — CH2X2之軸向H) ，1. 4- 2 . ' 5 ( 1 4 H * m .，殘餘 H) ，2. 2 5 ( 1 H > s ，OH)，l. 29 (9H，s，t 一 but-H)。元素分析：理論值（C32H41N02 ) : c : 81. 49 ;Η:8· 7 6 ； N ： 3 . 97。實測值 C，81. 43 ;H，8. 7 2 ； N * 2 . 84· 實驗結果與某些結晶參數圖示於表1中’在該表中可與其他解析劑及有機溶劑相比較。實例1 B : (S) —（一）一特吩那啶於（R ) — ( + )—特吩那啶及（、,2 S ’ 3 S )—( + )—二一對-甲苯醯基酒石酸之非鏡‘鹽的結晶母液中加入 IN NaOH，再加入 8〇mi? Η 2〇 ° 收集所得晶體且用乙醇/ Η20再結晶而得部份解析之（ S) — ( —）~特吩那啶，96%化學產率（4· 8 12 )。晶體再與等莫耳比例之（2R，3r) _ _二本紙張尺度逍用中a國家樣隼（CNS ) A4规格（2!0Χ297公* ) ~--- ' -20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i衣· 訂 424085 at _ B7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装五、發明説明（18) —對一甲苯醯基酒石酸（3. 2 mmo j? e )綜合於7 5m$丙酮中且保持於室溫（1 5 C至30 C)下1天，再保持於冰箱中1天。過濾所得晶體以產生（S) -—特吩那啶及（一）—二—對_ 甲苯醃基酒石酸之非鏡像異構鹽。鹽類用約8m5丙酮/ 克鹽再結晶1次並於8 0°c下，真空中乾燥1天而得具有約1 0 0%非鏡像異構體過量光學純度之經純化非鏡像異構晶體（7. 〇3g，77%化學產率）。mp.約 125 — 1 34 °C (熱階段）。IR(KBr)： 2800 - 2200，1720，1610，1265, 1105cm-!。〔α〕卜 21。（c = 1 0, C H C 艾 3 )。兀素分析（C52H5eN〇10.(〇，5)H2〇: 〇3;Η，6· 62。實測值： C，72.1〇;h，6.95;N:1.62。再將非鏡像異構物晶體（6. 53g)溶入45mJ? 乙醇中，於其中加入15. 5 m J2 1 N NaOH，再加入3 0mj? Η3〇β收集所得晶體且用£醇/ H2〇( 1 : 1)再結晶而得（S) — —特吩那 3. 53g，75%化學產率），約1〇〇%對掌異構物過量之光學純度。mp.145—146 ^-NMR ( C Ό C il 3 )，5:7. 1-7. 6( 14H，m，芳族H) ，4. 5 - 4 . 7 ( 1 η · m > 本紙$尺度速用中圃國家搮準（CNS ) A4说格（2丨OX297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 士衣訂 424〇85 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（19) C Η - OH)，約 3. 0 5 ( 2 Η - b d . tr ip.， J = 13Hz，哌啶環中N-CH2X2之軸向H)， 1. 4-2. 5 ( 1 4 H > m .，殘餘 H) ，2. 25( lH，s. * - Ο H ) ，1. 2 9 ( 9 H - s .，第三丁基- Η) ，〔〇:〕¥ — 50° (c = 4. 0 - C Η C j? 3 )° 元素分析：理論值（C32H41N02 ) : C，81. 49 ;H，8. 7 6 ； N - 2 . 97。實測值：C， 81. 48;H，8. 7 4 ； N > 2 . 84。實例2 A : (R) - ( + )-特吩那啶將消旋特吩那啶（20g，42. 4mm〇i?e)和 (R)-( —)—杏仁酸（6. 4 5 g 4 2 . 4 mm 〇又e )溶入1 8 Omj?甲醇（藉由加熱至約6 0°C )中。冷卻所得溶液至室溫（1 5°C至3 0°C)經1天，再於冰箱（固定於4 °C下）中冷卻1天。真空過濾收集所得晶體而得包含解析劑與（+ )—對翁異構物（1 0 1 % 化學產率，78%de)之晶狀非鏡像異構鹽。晶體再用約9mj?甲醇/克鹽再結晶二次並於8 0°C，真空中乾燥 1天而得純化之非鏡像異構物晶體（9. 7 0 g ' 7 3 % 化學產率，99%de) °mp.約 112 — 118°C( 熱階段）。 IR(KBr) :2800 — 2100，1610，本紙張尺度適用中國國家椟率（CNS ) A4現格（210X297公釐) " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -浪. 訂 424〇S5 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（20) 1360cm-1 。〔〇：〕D23— 5. 9。（c = 2 0 ，C H C 戈 3 )。兀素分析：理論值（C4〇H49N〇5) 01 · Η ： 7 . 92;N，2. 25。實測值 C，77. χ 4 ;Η’8·03:Ν，2.29。純化之非鏡像異構晶體（9. l〇g)溶入6〇mJ? 乙醇中。於此一溶液中加入15· 0 ni ^ 1 n NaOH 及4 5mj? 1^2〇6收集所得晶體並用乙醇/ h2〇( 1 : 1)再結晶一次而得（R) - ( + ) -對掌異構物（ 6 40g，68%化學產率），99%對掌異構物過量之光學純度- m.p. 145 — 146。。。〔a〕D23+51° (c=4.0，CHC 又3)。元素分析：理論值（C32H41N〇2 ) : C : 81. 49 ;H:8. 7 6 ； N . 2 97。實測值 C，81. 6 8 ;Η，8· 81;Ν，2. 85。 (R)-(十）—特吩那啶與（R〇 - ( ) „杏仁酸之結晶與某些實驗參數圖示於表1中。由表1能夠比較不同解析劑與有機溶劑間的可行性與效率。實例2 Β : (S)—(―) -特吩那Β定於（R) - ( + ) —特吩那啶及（R) — _杏本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210Χ25»7公嫠) ~ -23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .士衣，、1Τ 42^〇85 A7 B7 五、發明説明（21 ) 仁酸之結晶母液中加入23mJ? IN N a Ο 1 5 0 m ^ H20。收集所得晶體且用乙醇/ :1)再結晶1次而得部份解析之（S)—( 那啶（9 . 8 0 g » 9 8 %化學產率）。粗晶比例之（S 3 . 1 6 g 1 5 .°C 至 3 )-( + )—杏仁酸（20. 8m )綜合於1 2 Omi?甲醇中並保持 0°C)下1天，再保持於固定在4 Η，再加入 Η 2 0 ( 1 —)—特吩體與等莫耳 m 〇 j? e > 在室溫（ °C之下的冰箱中1天。過濾收集晶體而得（S) -（一）一特吩那D定與（S )-一粗產物再及真空中乾 9 8 % d e 1 1 9 °C ( (_ + )-杏仁酸之粗製非鏡像異構用約甲醇/克鹽再結晶1次燥1天而得7 6%化學產率（1 〇 )之純化非鏡像異構鹽。mp 約熱階段）。 I R ( K B r 1 3 6 0 c τη 〔a ^ d23+ ! :2800 — 21〇〇，15 鹽產物。此並於8 0 °C 0 g， 112-10 ， ^1- I - - - n an - an fj, - - I I HI ------ 丁 ------ n----n ——I ^ > « d"Ί 、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕經濟部中央標準局貝工消費合作社印製〇 ’ C H C 元素分析： :理論值 ( c 4〇h 4 9 N 0 5 ) ： C ： 7 7 . 0 ;Η ： 7 . 9 2 ； N ' 2 . 2 5 β實測，值C : 1 7 6 . 7 ；Η > 8 . 0 4 ； N • 2 . 2 2 〇將純化之鹽類（9. 5g)溶入6〇mj?乙醇中，再用15. 5m戈IN NaOH處理，隨之，用 H2◦處理。收集所得晶體且用乙醇/ h2〇 (1 : 再結晶而得光學純粹之（S) -—特吩( 本纸張尺度適用中國國家樓窣（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印策 424085 五、發明説明（22 ) 6 . 61g，70% 化學產率）°mp. 144 — 145 °C。光學純度經測定爲9 8%對掌異構物過量。元素分析 :理論值（C32H41N〇2 ) : C : 81. 49 ; Η : 8. 7 6 ； Ν > 2 . 97。實測值 C，81- 4 7 ; Η - 8 . 7 6 ； Ν · 2 . 94° 比較實例1 : (R )_( + )—特吩那啶根據美國專利3 8 7 8 2 1 7中揭示之光學解析方法，消旋特吩那啶α —〔4_ (1 ，1—二甲乙基）苯基〕 —4 —(羥基二苯基甲基）一1—哌啶丁醇（40. 8 g ，86· 5mmoj?)和（R) — (~)-1’1’ 一聯棻一 2，2’ -二基磷酸氫鹽（30. 0g，86. 1 mmo S)混合至2 5 甲醇中且加熱至近乎回流溫度以形成溶液。冷卻溶液至室溫（15°C至30 °C) 5小時β再冷卻反應瓶至5 °C經2 0小時，其後再以收集晶體晶體再用甲醇再結晶幾次（利用溶解，3 ~ 7 m /克放入溶液中之晶體）R次並冷卻最後結晶至5 ΐ過夜（1 5 —20 小時）而得（r)-( — -聯菓—2 ’2’ —二基磷酸氫鹽與（R) — ( + )— α —〔4-( 1 ’ 1~二甲乙基）苯基〕一 4 —(羥基二苯基甲基）一 1 —哌啶丁醇所組成之晶狀非鏡像異構鹽（8， 5 g ， 2 4 %化學產率）。本紙張尺度適用中國固家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐> {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 25 4 24 085 A7 B7 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製五、發明説明（23 ) 將鹽溶入8〇miZ丙·中’用8m$含水1 〇%氣氧化鈉溶液處理’再加入水直到溶液混濁爲止。在室溫（ 1 5 °C至3 0°C)下冷卻溶液過夜（約2 〇小時）且加以過濾。固體溶入8 〇mi溫熱两酮中再結晶二次且加入水直到溶液變混濁而得標題化合物（4 . 2 8 g ) ’ m p 145-146 2 - 1% 化學產率。 C a' ] D2 6 + 4 9 0 (c = 4. lO’CHC^a)。元素分析（C32H41N〇2) :C，81- 49;H: 8. 76:N，2. 97。實測值C’81· 40;H’ 8 . 9 2 ； N * 2 . 9 9 ^對掌異構體純度利用以下參數之不均齊Η P L C方法測定爲9 8 %對掌異構物過量β 管柱：大小，4. 6 X 1 5 0 m m固定相，ULTR0N®ES-0VM(5Mm)(SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.) 波長：2 1 〇 n m 流動相：CH3CN — 〇. 0 5M磷酸鈉緩衝液 (P Η 6 . 0) (20/80) 流速：1. 樣品：1 〇以L (〇· 02%甲醇溶液）。本紙&尺度適用t國固家椟準（CNS > A4現格（2!〇x297公釐) .--^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 424 08 5 at _B7 五、發明説明（24) 實例3 : (R) - ( + ) -特吩那啶將消旋α-〔4 一（1 ，1—二甲乙基）苯基〕-4 —(羥基二苯甲基）一1-哌啶丁醇（500mg , 1 · 1 mm 〇 J? e )及等莫耳數量解析劑一起利用加熱至近乎回流溫度而溶入有機溶劑中。一旦溶質完全進入溶液中，冷卻反應瓶至室溫（1 5°C至3 0°C) 3 — 8天（在無干擾之環境中）以結晶非鏡像異構鹽。晶體在真空來源上乾燥。表1示出實例ΙΑ，2A，3A—M與比較實例間之比較且示出解析劑和有機溶劑之各種組合的結果。由表1中之實例ΙΑ，2A和3A— Μ與比較實例間. 之比較顯見使用解析劑（+ ) ~ 2 _對一甲苯醯基酒石酸與（R)—( ——杏仁酸可得較大化學產率，且實驗過程較不繁瑣（相對於7次之2次再結晶）且獲致光學純度大於使用（-)-1 ，1，—聯某-2，2’ 一二基一磷酸氫鹽所獲致光學純度之（+ )-特吩那啶對掌異構物* —：---;------1^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,tT 本紙張尺度適用中國囤家榡芈（CNS > Α4规格< 210Χ297公釐〉 424〇δ5 A7 B7 五、發明説明（25") 1 · 用不同溶劑中之各種解析劑光學解析特吩那啶經濟部中央標準局負工消費合作杜印製實例解析劑有機溶劑所形成之非對映立體異構物反應產率 (%)& 光學純度 (^,de,ee)b 1 結晶 (X) 再結晶 1 結晶 (X) 再結晶 1A (+)-DPTTA • H2O 丙酮㈠-異構物 (+)-DPTTA 98 (1χ) 81 90 (lx) 100 2A (-)-M.A. 甲醇 (+)-異構物㈠‘Μ.A. 101 (lx) 68 78 (lx) 99 3A 松香酸乙醇無 — 36 (-)_樟腦酸乙醇 .fnT· m — — — — 3C (+ )~ 樟腦磺酸乙醇 ytrrr. 無 — — — — 3D (+)-DPTTA • H2O 乙醇 (+)-異構物 (+)-DPTTA 96 — 24 —_ 3E ^蘋果酸乙醇 m — — — — 3F (-)-M.A. 乙醇 (+)-異構物 (-)-M.A. 93 一 74 ^— 3G ㈠-Μ.A, 丙酮 ^TTg m — 一 —— — 3H (-)-M.A. CHsCHOEt 無 — — — — 31 ㈠-Μ‘Α· 2-丁酮 frn* m 一 — — 3J (-)-Μ,Α. CKsCN 無一 — — — 3K (-)-Μ.Α. 二噁烷無 -- — — 一 3L L-PCA 乙醇 frrf, 無 — — — ^— 3M L-酒石酸乙醇無 — — — 一 Comp,lc (-)-BNDHP 甲醇 ( + )-異構物 (-)-BNDHP 102 (2x) 21 18 (2x) .98 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210XM7公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 訂 2^- 424085 五、發明説明（26) 關鍵字 D P TTA=二-對一甲苯醯基酒石酸 M . A . =杏仁酸 L 一 PCA = L- 2—吡咯烷酮—5-羧酸 BNDHP = 1，1，_聯棻—2，2，—二基磷酸氫鹽 &第1管柱產生以所用消旋化合物之一半數量爲基準的非鏡像異構鹽的反應產率（％)。第二管柱皮映初始分離後，對掌異構物再結晶後（X)之反應產率。 b利用不均齊HP L C分析法測得之光學純度。第1管柱產生非鏡像異構錯合物初始結晶後之過量非鏡像異構物的光學純度（％)。第二管柱產生分離出對掌異構物再結晶. (X)之後的過量對掌異構物的光學純度（％)。 c比較實例使用U. S. P. 3, 878, 217中所示之光學解析方法。 (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙张尺度適用中國國家捸準（匸奶）八4規格（210乂 297公釐> -29 - 424 085 A7 B7 五、發明説明（>；?) 表 2 ：解析特吩那啶之寅驗條件經濟部中央標隼局貝工消費合作社印袈實例解析劑有機溶劑反應條件種類數量 (mg ) 種類 ml T e m p . a Time (days ) 3A 松香酸 320 乙醇 2 r . t . 3 3B (+ )-樟腦酸 212 乙醇 2 r . t . 3 3C ( ) 樟腦磺酸 246 乙醇 2 Γ , t . 3 3D (十）_ DPTTA · h2〇 430 乙醇 3 r . t . 8 3E L - in a 1 i c acid 142 乙醇 2 r . t . 3 . 3F (-)-M. A . 170 乙醇 8 r . t . 6 3G (-)-M ‘ A . 170 丙酮 2 r . t . 8 3H (-)-M. A . 170 乙酸乙酯 2 Γ , t . 8 31 (-)-M . A . 170 2-丁酮 ,2 r . t . 8 3 J (-)-M. A. 170 CHaCN 2 r . t . 8 3K (-)-M . A . 170 二噁烷 2 r . t , 8 3L L-PCA 136 乙醇 2 r , t . 3 3M L- 酒石酸 160 乙醇 3 r . t . 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 袭訂本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） -今Ό - ^24085 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B7五 '發明説明（28) 關鍵字 D P ΤΤΑ=二一對一甲苯醯基酒石酸 M . A . =杏仁酸 L — P CA = L- 2-吡咯烷酮一 5 —羧酸 BNDHP = 1 ，1’ _聯棻基—2 * 2，—二基磷酸氫鹽 a r' . t.=室溫=15°C 至 30°C 4_α，α —二甲基苯乙酸衍生物之解析：在以下實例4Α和4Β中，NMR光譜係於 HITACHI®R-1 900 Fourier 轉型 NMR 光譜器上測得*且測定光學純度之分析參數爲：管柱：尺寸大小，4. 6x1 50mm, 固定相，ULTR0N®ES-0VM(5em) (SHI NWA CHEMICAL INDUSTRIES ) 波長：2 1 0 n m ；流動相：1. OmL/mi n 樣品：5 — 7#L C〇. 05%甲醇溶液）實例4 A 本纸乐尺度適用中國國家梯準（CNS > A4规格（210 X 297公釐} -31 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 424085 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 (29) 1 1 ( R ) — ( 十 ) — 4 — [ 4 - [ 4 — ( 羥基二苯甲基 ) — 1 1 1 — 哌啶基 ] — 1 — 羥基丁基 3 — a 9 a — 二甲基苯乙酸 1 I 將澈底乾燥 CIH, m 之消旋 4 - C 4 — C 4 — ( 羥基二苯甲請 1 1 先 1 基 ) _ 1 — 呃陡基 3 — 1 -羥基丁基 3 一 a α 一二甲基閲讀 1 背 * I 苯乙酸 ( 8 0 0 g * 1 5 . 9 m ra 0 e ) 和 ( + ) — Λ 1 注 1 二 — 對 — 甲苯醯基酒石酸單水合物 ( 6 4 5 g $ I 項 I 1 6 0 m ΙΪ1 0 9. e ) 利用加熱至約 5 5 V 而 — 起溶入再 ά. 5 0 m S. 丙酮中〇在固定於4 °C 下之冰箱中冷卻 3 天之後寫本頁 1 » 過濾收集沈澱晶體而得包含 ( + ) — 4 — C 4 一 C 4 — 1 I ( 羥基二苯甲基 ) — 1 — 哌啶基 ) — 1 — 羥基丁基 ] — a 1 1 ϊ a — 一甲基苯乙酸與 ( 2 S 3 S ) — ( + ) 一二 — 對 1 1 — 甲苯醯基酒石酸之非鏡像異挫 m 鹽 ( 7 5 3 g 1 0 7 . 訂 I % 化學產率 7 5 % d e )0 晶體用約 9 m 甲酸 / 丙酮 1 ! 溶劑 ( 1 9 ) / 克鹽再結晶二次並於 8 0 °C 下在真空 1 I 中乾燥 1 天而得純化之晶狀產物 ( 6 0 0 g ♦ 8 5 % 化 1 1 學產率 9 6 % d e ) 〇 I R c K B r ) 2 8 0 0 — 1 1 2 2 0 0 1 7 2 0 1 6 1 0 t 1 2 6 5 1 1 0 5 1 1 C m 一 1 C m p . 約] 3 〇 °C 〔燒結） ./， L 4 5 - -] 4 8 1 1 T ( d e C ) 〇 ( a ) 2 D 1 + 2 6 ° ( C ,=] . C 1 C Η C 3 ) 〇 1 1 元素分析理論值 ( C 5 2 Η 5 7 N 〇 1 2 • Η 2〇 ) : C 1 I 6 8 9 3 1 6 5 6 1 5 5 0 實測值 C 1 1 I 6 9 1 2 r Η » 6 3 7 ： N 1 6 3 〇 1 1 1 1 A s N c /(\ 準標家國國中用適度尺張紙本釐公 97 2 X ο 424085 A7 _ B7_ 五、發明説明（30 ) 將純化後之晶體（5. 50g)溶入20mJ?乙醇且用 12. 3mj? N-NaOH 和 40mj? H20 處理。收集所得晶體並闬氯仿-乙醇（2 : 1 )再結晶而得光學純粹（96%ee) (R) —(十）一非鏡像異構鹽（ 2 9 . 〇g，79%化學產率，經記算爲無水物）。當乾燥過之樣品是極爲吸濕性的，可讓其在大氣壓力及室溫下平衡_直到重量固定爲止’再分析。mp. 2 1 1 - 2 1 3 。。。 IR(KBr) :1570cm-1 。

〔a〕D21+33° (c = 〇.40，CHCj?3)。 ^H-NMRCDMSO-d6 ) ，5;7. 50 (4H I‘---♦------^.,±衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ > d > J 6 H z » 經單取代苯之 0 - Η )， 7 2 5 C 4 Η t S j 經二取代之芳族 Η ) ) 7 . 0 —7 4 ( 6 Η » m 1 經單取代苯之 Ρ » m — Η )· 5 .1 一 5 3 ( H t η j 〇 Η 或 C 0 〇 Η ) ，3 ο - 5 0 ( m > 〇 H 和 / 或 C 0 0 Η » 與 Η 2〇重叠） > 4 . 3 4 6 ( 1 H t m > C Η — 〇 Η ) ，約 2 .8 0 ( 2 Η j b d 1 d 9 j = 9 Η Ζ i 哌啶環中 Ν'...- C Η 2 之平行 Η ) > 1 4 4 ( 6 Η » S t C Η 3 X 2 )' » 1 . 0 X 2 4 ( 1 3 H i m t 殘餘 Η ) 0 元素分析 ; 理論值 ( C 3 9 Η 3 9 N 〇 4 · 1 . 2 ! Η 2 〇 ) C ϊ 7 3 4 5 H j 7 9 7 Ν » 2 . 6 8。實測值 c > 7 3 5 2 H » 7 9 9 ； Ν 2 . 6 5 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂 -33 - ^24035 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7五、發明説明（31 ) 實例4 B : (S) —（一）.一 4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯甲基）— 1 一呢陡基〕-1—羥基丁基〕二甲基苯乙酸於（R)_( + )_對掌異構物和（ + )—二—對— 甲苯醯基酒石酸之母液中加入IN NaOH(15mj? )及lOOmj? Η20»收集所得晶體並用氯仿一乙醇（ 2 :'1)再結晶而得部份解析之（S) -_4 —〔 4 —〔4 —(羥基二苯甲基）-1 一哌啶基〕—1—羥基丁基〕一 α，α—二甲基苯乙酸（3. 14g，79%化學產率）。粗製（一）一對掌異構晶體與（2R，3R) — (_ )一二一對一甲苯醯基酒石酸（2. 42g，6. 26 mmo j? e )綜合於丙酮（4 5m$ )中且保存於固定在 4 °C下之冰箱中3天。過濾所得晶體而得（S)—(―) -對掌異構物和解析劑之粗製非鏡像鹽（4 . 8 1 g， 68%化學產率）。鹽類用甲醇/丙酮溶液（1 : 99) 再結晶1混合於約溶劑/克鹽中，再於8 0°C，真空中乾燥，產生純化之晶體（4. 5 6, g，6 5 %化學產率 *99%de) °mp.約 133°C (燒結），146 -149 °C (dec.)。 IR(KBr) ·· 2800-2200，1720， 1610 * 1265 > 1107cm-1 。 la ) D21- 2 6 ° (c = 1.0*CHCi?3)。元素分析：理論值（C52H57N〇i2. Η20) : c，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印取 A7 B7五、發明説明（32 ) 6 8, 9 3 ; Η，6 . 5 6 ; Ν，1 . 5 5。實測值 C， 69. 28;H，6. 3 4 ； Ν > 1 . 61。將純化過之晶體（3. 70g)溶入15mj?乙醇中並用 8. 3mj? N-NaOH 及 2〇mJ3 H20 處理。收集所得晶體且用氯仿—乙醇（2 : 1 )再結晶一次而得光學'純粹（99%ee) (3)-(-)-對掌異構物（ 1. 93g，60%化學產率，以無水物計算）。在分析之前譲樣品達平衡。 IR(KBr) :1570cm-1 。〔a〕D21-33° (c = 〇.41，CHCj?3) XNMR [DMS0-d6j > ά ； 7 . 50〔4H，d， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T J = 6 Η Ζ » 經單取代苯之〇 — Η ) ，7 . 2 5 ( 4 Η， S > 經二取代芳族 Η ) j 5 1 — 5 .3.( 1 Η I m > 〇 Η 或 C 0 0 Η ) j 3 0 — 5 0 (m . > 〇 Η 和 /或 C 〇〇 Η » 與 Η 2〇重疊），4 . 3 - -4.6 (] L Η » m > C Η — 0 Η ) t 約 2 8 0 ( 2 Η，b d d ♦ J 9 Η Ζ » 呃啶環中 Ν — C Η 2 X 2 之平:行Η ) 1 4 4 C 6 Η 1 S Ϊ C Η 3 X 2 ) 1 1 0 -2 . 4 ( 1 3 H， m » 殘餘質子 ) 0 元素分析理論值 ( c 3 2 Η 3 9 Ν 〇 4 * 1 . 2 Η 2 〇 ) C 7 3 4 5 > Η > 7 9 7 - Ν ，2 . 6 8 ο 實測值 C » 7 3 3 8 > Η > 7 1 9 1 Ν ，2 . 6 4 σ 本紙張尺度適用中國國家標準⑽）M規格（训™ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ i v〇5 i A7 ____ B7五、發明説明（33 ) 實例5 (R) - ( + ) 一4_〔4 一〔4一（羥基二苯甲基）— 1—哌啶基〕—1—羥基丁基〕—α，α-二甲基苯乙酸將4 —〔4 —〔4_ (羥基二苯甲基）一1-哌啶基〕—羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸（500 mg’l. 0mmoj?e)和等莫耳數量之解析劑溶入有機溶’劑中（利用加熱至幾乎回流溫度）。冷卻此一溶液於室溫下或固定於4 °C之冰箱中直到晶體出現且沈降於容器中爲止》抽氣收集晶體。實際實驗結果載於表3中，而表 4列出實驗條件。檢視表3之後顯見（+ )—二—對一甲苯醯基酒石酸是所測試解析劑中唯一具有解析特吩那啶之4 — α，α-二甲基苯乙酸衍生物之（R) -（ + ) -對掌異構物的任何實用性的解析劑《亦顯而易見的是丙酮是最有效之有機溶劑。 I..--^------士衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 ^24035 B7 五、發明説明（？〆）表3 : 4 —α，二甲基苯乙酸特吩那啶衍生物用不同溶劑中之各種解析劑的光學麵經濟部中央標準局負工消費合作社印製實例解析劑有機溶劑所形成之非對映立體異構物反應產率 U)a 光學純度 (%，de,ee) % deb % eec 1 結晶 ⑴ 再結晶 1 結晶 (X) 再結晶 (X) 再結晶 4Α (+)-DPTTA • HsO 丙酮 (十)-異構物 (+)-DPTTA 107 (lx) 79 74 (2x) 96 (lx) 96 5Α (+)-DPTTA • H2O 乙醇 (+)-異構物 (+)-DPTTA 14 — 46 — 一 5Β (+)-DPTTA • H2O 2-丁醇㈠-離物 (.)-DPm 17 — 86 一 — 5C (-)-BNDHP 乙醇 ^rrr m — — 一 — — 5D ㈠-樟腦磺酸乙醇無 — — — _ — 5Ε L-蘋果酸乙醇 •fm* m — — — — — 5F (-)iA. 乙醇 HsO,1：2 解旋晶體 — 0 一 — 5G (~)-M,A. 丙酮解旋晶體 — — 0 一 — 5Η ㈠十苯基乙胺 MeOH/ EtOH,l：l 解旋晶體 — — 0 — — 51 L-酒石酸乙醇 Arp 撒 ^— — — — -^0 - 本紙浪尺度適用肀國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ

h?T 424085 A7 B7___五、發明説明（35 ) 關鍵字 D P TTA=二-對一甲苯醯基酒石酸 M . A . =杏仁酸 L-PCA=L-2—吡咯烷酮-5-羧酸 BNDHP = 1 ，1’ —聯棻基—2，2’ 一二基磷酸氫 S6I Tm. &第1管柱反映初始分離後，粗製非鏡像異構錯合物之化學產率。第二管柱反映分離與（X )再結晶後，最後純化對掌異構物之化學產率。 b光學純度係利用不均齊Η P L C分析法測定°非鏡像異構錯合物在第1管柱中，非鏡像異構鹽初始分離之後與第二管柱中之（X )再結晶以後測定β °光學純度係利用不均齊Η P L C分析測定。對掌異構物過量係於初始從非鏡像異構鹽分離後之對掌異構物（X ) 再結晶後測定。 d兩種對掌異構物之結晶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T -s 經濟部中央標準局—工消費合作社印製本紙張尺度逍用中國囷家標挛（CNS ) Α·4規格（2 i 0 X 297公釐） -38 424085 Β 五、發明説明（3句表 4 : 解析4-π -二甲基苯乙酸特吩那啶衍生物之實驗條件經濟部中央標準局員工消費合作社印袈實例解析劑有機溶劑反應條件種類數量 (mg) 種類 ml T e m p . a (°C ) Time (天數） 5Α ( + )-DPTTA · η2〇 404 乙醇 4 4 10 5Β (十）_ DPTTA · Η2〇 404 2-乙酮 2 4 10 5C (-)- BNDHP 348 乙醇 4 r . t . a 9 5D (') 樟腦磺酸 232 乙醇 2 r . t . a 3 5Ε L -蘋果酸 134 乙醇 2 r . t . a 3 5F (-)-Μ. A . 152 乙醇/ HsO , 1:2 12 r . t . a 4 5G (-)-M.A. 152 丙_ 2 4 10 5Η (-)-ι- 苯基乙胺 121 甲醇/ EtOH , 1:1 ,8 4 4 5 I L- 酒石酸 150 乙醇 2 r . t . a 3 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 袭訂本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） — Μ— ^24085 經濟部中央標準局員工消費合作社印戈 A7 B7五、發明説明（37 ) 關鍵字 D P TTA=二—對一甲苯醯基酒石酸 M . A . =杏仁酸 L — PCA = L — 2~吡咯烷酮—5 —羧酸 BNDHP = 1 ，1’ 一聯棻基_2，2’ —二基磷酸氫鹽 a r· . t .=室溫（1 5 °C 至 3 0 aC ) 在檢視表3中，吾人了解使用解析劑（+〕-D P T T A與有機溶劑丙酮產生較高的化學產率及較大的光學純度（和任何其他所測試之解析劑與有機溶劑組合比較之下）。 4 — α ，α -二甲基苯乙酸乙酯衍生物之解析實例6 A : 4 —〔4 —〔4 一（經基二苯基甲基）_1_呢u定基〕一 1—羥基丁基〕，α -二甲基苯乙·.酸一（R ) - ( + )—乙酯將消旋4_〔4 —〔4_ (羥基二苯甲基）一1_呃啶基]_1_羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸（1〇 g，18. 9rnmoj?e)和（2S，3S) — ( + ) — 二一對一甲苯醯基酒石酸單水合物（7. 6 4 g · 18. 9mmoj?e)藉由加熱至約55°C而溶入80 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ' 40 - —..—,'------^+來— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 424085 , A7 _______ _B7__ 五、發明説明（38) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) mj?丙酮中。冷卻所得溶液至室溫1天後，再於固定在4 °(：下之冰箱中冷卻1天。過濾收集晶體而得粗製非鏡像異構鹽（98%化學產率，8. 48g)。此一物質之光學純度爲9 2%非鏡像異構物過量。粗製鹽.再用約6 m 5丙酮/克鹽再結晶二次且於真空中，8 0°C下乾燥1天而得純化之非鏡像異構鹽（7. 45g，86%化學產率）。光學'純度經測定爲9 9 %非鏡像異構物過量9 IR(KBr) :2800-2200，1720， 1608 >1.265，1105cm-1 β mp 約 1 1 3 — 1 20aC (熱階段） C α ] d4 + 2 〇 0 (c = 1.0，CHCJ?3) 元素分析：理論值（C54HelN012. (0· 5)H2〇 ):C * 7 〇 . 11;H，6. 7 6 ： N > 1 . 51° 實測值：C，7〇. 〇〇;H，6, 63;Ν，1· 5〇° 將純化過之非鏡像異構鹽（6. 9 5g)再度溶入 40mi?乙醇中且依序用15. 5 m 5 IN Na〇H及經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 2 5mi? H2〇處理。收集所得晶體且用乙醇/ Η 2 〇 (

2 : 1)再結晶一次而產生光學純一（9〇%ee) (R )—(+ )~對掌異構物（3. 93g，84%化學產率 )*mp. 141-142。。。 IR(KBr) ： 1727> 1707cm-1 。 αΗ-ΝΜΚ (CDC^3 ) ， δ ‘· Ί . 1 — 7. 6( 14H，m.，芳族 Η) - 4 . 5 - 4 . 7(lH’m- --- 本紙張尺度逋用中國固家標準（CNS ) A4規格（21 OX2S*7公釐} 424〇85 A7 B7 經濟部中央標率局負工消費合作社印製五、發明説明（39) ，C_H_~ OH) ，4· 09(2Η，四重峰，j=7. 0 Hz，C H 2 C H 3 )，約 3. 0 6 ( 2 H , b d triP. ，J = 13Hz)，哌啶環中 N — CH2X2 之軸向 Η) ’1. 4 — 2. 6 ( 1 4 H ' m .，殘餘 H) ’2. 23(1H’s’〇H)，1. 5(6H，s， CH3x2)，1.15(3H，trip ，J =7- 〇Hz，CH2CH3 )。 [a〕f + 49。（c = 1〇，CHC)23) 元素分析：理論值（C34H43N04) :C，77 〇9 ;H，8 . 1 8 ; N，2 . 6 4 « 實測值：c， 76. 8 8 ； H - 8 . 2 9 ； N - 2 . 55。表5圖ttc說明實驗結果以及某些反應數，.使能和其他解析劑與有機溶劑比較。實例θ B : 4~〔4~〔4 —(羥基二苯甲基）—1〜哌啶基〕一1 〜羥基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸..（S)--乙酯於（R) _ ( + ) -對掌異構物與（+ ) -二一對一甲苯醯基酒石酸之結晶所殘留的母液中加入2〇mi 1 N NaOH及70mj? H20。收集所得晶體且用乙醇 /H20 (2 : 1)再結晶一次而產生部份解析之4一〔 4~〔4~ (羥基二苯甲基）一1—哌啶基〕一 1 一羥基一本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 424085 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五 '發明説明（40 ) 丁基 ) 一 a 1 a _ 一甲基苯乙酸 — ( s ) — ( — ) — 乙酯 ( 4 9 6 g 9 9 9 % 化學產率 ) 粗製結晶物質與 ( 2 R I 3 R ) — ( 一 ) 一 — 一對 — 甲苯醯基酒石酸 ( ( — ) * D P T T A ) ( 3 6 2 g * 9 3 7 m m 0 9. e ) 混合至含 5 0 τη 9. 丙酮之溶液中且保持在室溫 ( 1 5 X 至 3 0 °C ) 下 1 天 > 再保持於固定在 4 X 冰箱中一天〇過濾收集所得晶體而得 ( S ) — ( — ) — 對掌異構物與 ( — ) — D P T T A 之粗製非鏡像異構鹽 ( 7 6 4 g 8 8 %化學產率 ) 9 鹽類再用約 6 m 丙酮 / 克鹽再結晶且於 8 0 °C t 真空中乾燥 1 天而得純化之非鏡像異構鹽 ( 7 2 5 S 9 8 4 % 產率 > 9 9 % d e ) 〇 m P 約 1 1 3 — 1 2 0 V ( 熱階段 ) Q I R ( K B r ) 2 8 0 0 — 2 2 0 0 t 1 7 2 0 f 1 6 0 7 > 1 2 6 5 ) 1 1 0 5 C m -1 < ί [ a ] 24 D 一 2 1 ύ ( C = 1 0 > C Η C 3 ) ΰ 元素分析理論值 ( C 5 4 Η β 1 N 0 12 • ( 0 5 ) Η 2〇 ) ： C > 7 0 1 1 » Η f 6 * 7 6 N i 1 5 1 〇實測值 C > 7 0 1 9 ； Η > 6 6 9： 1 N > 1 5 2 0 於 4 0 m 9. 乙醇中之 6 7 5 g 純化 iia 過非鏡像異稱鹽溶液中加入 1 5 0 m % ] L N N a 〇 Η 1 再加入 2 5 m Η 2 0 Q 收集所得晶體且用乙醇 / Η 2〇 (2 :] :) 再結晶 —. 次而得光學純粹 ( 9 9 % e e ) 4 — C 4 — [ 4 一 ( 羥基二苯甲基 ) — 1 — 哌陡基 ) 一 1 — 羥基丁基 ) — a a — 二甲基苯乙酸 ( S ) — ( 一 ) 一乙酯〇 ( 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐）一 43 一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ’^-_ 訂 ^ ^24085 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印袈 A7 B7五、發明説明（41 ) 3. 82g，82%化學產率，99%ee)。 IR (KBr) : 1727 ， 1707cm-1 ^ m p . 141-142。。。〔α〕¥-48° ; (c = l. 0, C H C 5 3 ) ^-NMR (CDCj3s) δ ： 7 . 1 — 7. 6(14 H - m .，芳族 H) - 4 . 5 — 4. 7(lH，m.， C H - OH) ，4. 09(2H，四重峰，J = 7. 0 Hz ’ C H ? C H 3 ) ’約 3. 0 6 ( 2 H - b d . trip. ，.J = 13Hz ，哌啶環中，N-CH2 x2 之軸向H) ，1. 4-2. 6(14H，m.，殘留H) > 2 . 2 3 ( 1 H - s . > Ο H ) ，1. 5 4 ( 6 H - s -C H 3 x 2 ) - 1 . 15(3H，trip. ，J = 7. 0Hz，CH2CH3)。元素分析：理論值（C34H43N〇4) :C，77. 09 ;Η，8 . 1 8 ； N - 2 . 6 4 a 實測值：C， 76. 8 6 ； H > 8 . 4 7 ； N > 2 . 61。實例7 A : . 4 一〔4 —〔4 —(經基二苯甲基）-1—呢n定基〕一 1 一羥基〕基〕一 α ，α —二甲基苯乙酸一（R)-(十） —乙酯消旋4_〔4-〔4 —(羥基二苯甲基）-1—哌啶基〕一 1 一徑基丁基〕二甲基苯乙酸乙酯（ 2 0 g - 3 7. 8mmofe)和（R) -杏仁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 2们公嫠） _ 44 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 士衣- ,-β ^2^085 A7 ________B7_ 五、發明説明（42 ) 酸（5， 7 5 g > 3 7. 8mmoJ?e)利用加熱至約 6 0°C而溶入1 1 〇m$甲醇中。所得溶液保持在室溫（ 1 5°C至3 0°C)下1天，再保持於固定在4°C下之冰箱中1天。過濾收集所得晶體而得晶狀非鏡像異構鹽（ 12. 3g，95%產率，82%de)，其包含（R) —(+ )—對掌異構物及（B) — (_) -杏仁酸*晶體用約‘6 m $甲醇/克非鏡像異構鹽再結晶二次且於5 0°C 下’真空中乾燥1天而得經純化之非鏡像異構鹽（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·*衣· 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝鹽構異像 N 鏡 1 非用之並過中化醇純乙將， nx m

N ο 5 入溶 Nly S ο , 4 8 Η 〇及 \)y nx m 5 2 ο 2 Η 基 6 處 N1V- nx 0 ο 4 ο 2 Η / 醇乙用且體晶集收 4 6 $ % 9 9 /tv 粹純學光得而次1 晶結再 VJ 1

2 4 /cv '_I t—\ + ο 基 C 4 啶 I 1 哌 } I R P 1 ( m I 酸 , } 乙 } 基苯率甲基產苯甲％二二 4 基 I 6 羥 α ’ ( ,g I α 8 4 一 ο 丁。基 CP 羥酯 1 1 乙 4 8 - 9 0 g ，6 9 % 產率 9 9 % d e ) ° m p 約7 3 V ( 燒結 ) ，約 7 8 — 8 3 °C ( 熱階段）。 I R ( K B r ) ； 2 8 0 0 — 2 1 0 0，1 7 2 7 ) 1 6 0 7 9 13 6 0 C m -1 0 [ a 2 D 2 一 -4 . 9 1 0 (C = — I 2 . C )- C Η < ：9. 3 ) 0 元素分析；理論值 ( C 4 2 Η 5 1 0 7 ' '(0 . 2 5 ) H 2 0 ) ； C > 7 3 . 5 0 · Η 7 - 5 6 .:N， 2 . 0 4 o 實測值 ; C 7 3 3 7 1 ♦ 7 6 2 ；，2 .0 6 a 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -45 - 424085 A7 B7 五、發明説明（43) 〔a 〕 d22 十 48° (c = 1.〇，CHCj23)。 IR(KBr) :1727，1707cm” 。元素分析：理論值（C34H43N04) : c，77 〇 9 ；Η - 8 . 18;Ν，2· 64。實測值：c， 7 6 . 9 3 ； Η > 8 . 3 1 ： N . 2 . 5 6 〇表5圖τκ說明實驗結果以及某些反應參數，使^會其他解析劑和有機溶劑相比較。實例7 B + : 4 一〔4 —〔4.—(經基二苯甲基）—1〜呢陡基〕— 一羥基丁基〕一 α，α_二甲基苯乙酸一（s) _ (_) —乙醋 (R) — ( + )-對掌異構物與（R) - (_)—杏仁酸間之粗製非鏡像異構鹽結晶之濾液用IN N a Ο Η (2 OmJ?)及Η20 ( 5 Omj?)處理。收集所得晶體且用乙醇/ H20 ( 2 : 1 )再結晶一次而得解析之（S ) — (- )—對掌異構物。（10. 4:· g，1 〇〇 . 4 % 產率）。形成甲醇（75mj)中之包含晶狀（S) —（一）一對掌異構物（19. 6mmo又e)和（S) — ( + ) —杏仁酸（2. 99g，19. 7mmoiZ)的溶液且保持於室溫（1 51至3 〇eC)下1天，再保持在固定於4 °C下之冰箱中1天。再過濾收集晶狀物質而得包含（S ) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 424085 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝五、發明説明 (44) I 1 — ( 一 ) — 對掌異趟稱物與 ( S )- ( + )- 杏仁酸 ( I | 1 0 2 g ，7 9 % 產率 ) 之晶狀非鏡像異構鹽。晶體再 1 I 用約 6 m 甲醇/ 克鹽再結晶一次而得純化之非鏡像異構請 1 1 先 1 鹽 ( 9 0 7 g， 7 0 % 產率 )° m P .約 7 2 °C ( 燒結閔 1 ) 約 7 7 -83 °C ( 熱階段 )5 背 • I 之 1 | C a ] 2 D 2 . f 4 8 ° ( C = ^__c 0 -c H C i? 3 ) ί王意 1 | 事 1 I R ( K B r ): 2 8 0 0 — 2 1 0 0，1 7 2 7 再 1 I 填 1 6 0 7 > 13 6 0 C m -1 C % 本 4- 頁 1 元素分析理論值 ( C 4 2 Η 5 1 NO r) :C ， 7 3 . C )8 1 I : Η 7 5 4 ； N 2 0 5 ° 實測值： C » 1 [ 1 7 3 8 4 ；Η， 7 5 8 ; N， 2 .0 9 〇 1 1 訂將純化過之鹽 ( 8 5 0 S ) 溶入5 0 m i?乙醇中且.. 1 隨後 1 Ν N a 0 Η ( 1 \ Ϊ . 7 m in ，然後用 Η 2 〇 ( 1 1 4 0 ΓΩ ίί ) 處理。收集晶體且用乙醇 / Η 20 ( 2 : ] ) 1 j 再結晶而得光學純粹 ( 9 8 % e e ) 之4 - ( 4 - ( 4 Η™ i ( 羥基二苯甲基） — 1 — 哌 B定基〕 — 1 —輕基丁基 ) — a ί a — 二甲基苯乙酸 ( S ) — (- ) —乙酯 ( 6 . 1 1 g 1 1 » 6 4 % 產率）。 m P 1 4 1 - 1 4, 2 °C 〇 1 1 I R ( Κ B r )： 1 7 2 7 17 0 7cm —1 〇 ! [ a 〕 D2 2 _ -48° C = --] . 0 > c H C又 3 )。 1 1 元素分析理論值 ( C 3 Λ Η 4 3 NO 4) :C， 7 7 . 0 S 1 1 * Η 8 18 N 2 6 4 ° 貫測值： C j 7 7 3 3 ；Η， 8 4 1 t Ν， 2 .6 4 〇 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 4 2 4 085 經濟部中夬標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 _ 五、發明説明（45 ) 實例8 : 4 一〔4~〔4—(經基二苯甲基）—1—呢陡基〕一 1 —羥基丁基〕一 α ’ α —二甲基苯乙酸（R) --乙酯 ' 4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯甲基）-1—哌啶基〕 —1 一羥基丁基〕一 α · α —二甲基苯乙酸乙酯（500 mg‘，0. 9 4mmoj?e)和等莫耳數量之解析劑一起加至有機溶劑中竑由加熱至近乎回流溫度而溶解。冷卻溶液至室溫或4. °C下冰箱中一段時間。所得晶體在抽氣上乾燥。結果表列於表5中，而各別實驗條件示於表6中。比較實例2 A : 4 一〔4 —〔4 —羥基二苯甲基）一1~哌啶基〕_1_ 羥基丁基〕，α —二甲基苯乙酸一（S) _ (―) — 乙酯將消旋4一〔4 —〔4一（羥基二苯基甲基）-1 — 哌啶基〕一 1-羥基丁基〕一α，α —二甲基苯乙酸乙酯 (45. 0 g * 8 5 . OmmoJ?)和...（R)—(―)— 1，1，—聯菓—2，2，—二基磷酸 €<鹽（（11)一（ —)— BNDHP)溶入3 0 Omj? 2 — 丁酮中並加熱以形成溶液*溶液保持在室溫（1 5°C至3 0°C)下3天且過濾收集晶體。再將晶體溶入約1 0 〇m 2 _ 丁酮中且加以濃縮。最後，將殘餘油狀殘留物溶入1 OOmj?熱2 —丁酮中，再冷卻至室溫（i 5 °c至3 〇〇c ) 2 〇小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 士衣. 訂本紙張尺度適用中國困家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 424085! A7 _______B7_ 五、發明説明（46) 重複熱甲醇/2 — 丁酮方法幾次而產生（S) _ _對掌異構物與（R) _ (― ) _1 ，1，-聯菓—2， 2’ _二基磷酸氫鹽（2 1. 6 g)之純化非鏡像異構鹽〇將該鹽懸浮於60mJ?乙醇中並用IN NaOH( 3 Omp )處理並保持在室溫下過夜（2 0小時）。過濾收集所得晶體且用乙醇/水（2 : 1 )再結晶而得標題化合物（12. 4g，55%產率）"mp. 13 9- 1 4 0 °C » 〔《““-‘δ0 (c = 1.05，CHC53)。元素分析：理論值（C34H43N04) :C，77. 09 :Η，8 . 1 8 ; N，2 . 6 4 » 實測值：C， 77. 1 5 ； Η > 8 . 2 0 ； N * 2 . 63。表5以圖形示出實驗結果以及某些反應參數而讓其能夠和其他解析劑與有機溶劑相比較。比較實例2 B : ；，·..4一〔4 —〔4 —(羥基二苯甲基）—1—哌啶基〕一1 —羥基丁基〕一α，α —二甲基苯乙酸（R) —（十）一乙酯 (S)-(―)-對掌異構物與（尺）-(—)-B N D Η Ρ之結晶濾液和洗液混合且加以濃縮。將油狀殘餘物溶入乙醇（140mJ?)和IN N a Ο Η (70 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） -49 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 424085 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ A7 B7五、發明説明（47 ) mj?)之混合物中並保持在室溫（1 5°C至3 0°C)下。粗製結晶產物用乙醇/水（2 : 1 )再結晶（2 4 . 3 g)*〔a〕d23 + 250 (c = 1.07，CHCj?3)。粗製結晶產物和（S) — ( + ) — 1 ，1， _聯棻一 2，·2’ 一二基磷酸氫鹽（（S) — ( + ) — BNDHP )綜合於2 0 Omj? 2 — 丁酮中並加熱而形成溶液。保持溶液於室溫（.1 5°C— 3 0°C)下四天，其後，再度將所得晶體溶入熱甲醇中且加以濃縮。濃縮殘餘油狀殘餘物且溶入約1 00πιΡ2 - 丁酮中並加以濃縮。最後，將油狀殘餘物溶入1 0 OmJ?熱2 — 丁酮中，再冷卻至室溫（ 1 5 °C至3 0 °C ) 2 P小時。重複甲醇/ 2 _ 丁酮再結晶幾次而產生（R) —（十）一對掌異構物與（S) — ( + )—BNDHP之非鏡像異構鹽（18. 7g)。將非鏡像異構鹽懸浮於6 Omp乙醇中並用1 N NaOH (30m$)處理且保持在室溫（15°C至 30°C)下過夜（20小時）。所得晶體用乙醇/水（2 :1)再結晶而產生標題化合物（l〇/2g，45%產率）。mp. 139 — 140 °C。〔a } D23+ 48。（c = l.〇6，CHCj?3)。元素分析：理論值（CwHwNOd :C，77. 09;H’8. 18;N，2. 64。實測值：C， 77. 0 0 ； H - 8 . 2 0 ； N 2 . 6 4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先聞讀t.面之注意事項再填寫本I )

424085 A7 B7 五、發明説明（#) 5 * 4- α , β -二甲基苯乙酸乙酯特'吩那啶衍生物之光學純度經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例解析劑有機溶劑所形成之非對映立體異構物反應產率 (%)a 光學純度 (^,de,ee)b 1 結晶 (X) 再結晶 1 結晶 (X) 再結晶 6Α (+)-DPTTA • H2O 丙酮 (+)-異構物 (+)-DPTTA 98 (lx) 84 92 (lx) 99 7Α ㈠-Μ.A. 甲醇 (+)-異構物 (-)-M.A. 95 (lx) 64 82 (lx) 99 8Α 松香酸乙醇無 — 一 — 8Β (-)-B^DHP 甲醇無 — — — 一 8C (-)-BNDHP EtOH/ H2O 2:1 Am" m — 一一 — 8D (-)-樟腦酸乙醇 ΛττΓ 挪 — 一 — — 8Ε (*) 樟腦磺酸乙醇 ΛττΤ 識 — 一一 — 8F (+)-DPTTA • Μ 乙醇 ( + )-異構物 (十)-DPTTA 71 , — 54 一 8G L-蘋果酸乙醇 ^ΓΤΐ*. — 一 8Η (-)-M.A. 乙醇 (+)-異構物 /(-)-M.A. 91 一 78 — 81 (-)-M.A. 丙酮 /hrf 一一 — — 8J (-)-M.A. CH3C〇2Et .Vttt*· m —. 一 — 8Κ (-)-M.A. 2-丁酮 •fm*. — - —— — 一 8L (-)-M.A. CHaCN 無 — 一一一 8Μ (-)-M.A. 二噁烷 ^πτ!· m — — 一一 8Ν L-PCA 乙醇無 — 一 — — 80 L-酒石酸乙醇 •f-nr — 一 — Coinp.2A (-)-BNDHP MeOH/2- 丁酮㈠-異構物 (-)-BNDHP 131 (lx) 55 30 (lx) 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 424085 A7 B7 五、發明説明（49 ) 關鍵字 D P TTA=二一對—甲苯醯基酒石酸 M . A . =杏仁酸 L_PCA = L- 2-吡咯烷酮-5 —羧酸 BNDHP = 1 ，1’ 一聯棻基一2，2，-二基磷酸氫鹽 a第1管柱反映初始分離非對映立體異構物鹽類之後的化學產率。第二管柱反映經分離，純化對掌異構物之（X) 再結晶後的化學產率。 13第1管柱反應初始分離非對映立體異構錯合物之後的過量非對映立體異構物之光學純度。第二管柱反映經分離對掌異構物之（X)再結晶後的過量非對映立體異構物的光學純度。 !.'丨Ί TTI (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印策本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 4 24085 A7 B7 五、發明説明（穴）表 6 : 解析α,π-二甲基苯乙酸乙酯特吩那啶（Terfenadine ) 衍生物之實驗條件經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例解析劑有機溶劑反應條件種類數量 (mg ) 種類 m I 溫度a (°C ) 時間 (天數） 8A 松香酸 284 乙醇 2 r . t . 3 8B (-)- BNDHP 327 甲醇 3 r. t. 2 8C (-)- BNDHP 327 EtOH/ HsO , 2:1 6 r . t . 2 8D (+ )_ 樟腦酸 190 乙醇 2 r ,匕. 3 8E ( ) 樟腦磺酸 218 乙醇 2 r . t . 3 8F ( + )-DPTTA * h2〇 388 乙醇 4 4 4 , 8G L-蘋果酸 126 乙醇 2 r . t . 3 8H (-)-M. A. 150 乙醇 5 Γ . t . 2 8 i ㈠-Μ . A. 150 乙酮 3 r . t . 10 8J (-)-Μ . A . 150 乙酸乙酯 2 r . t . 8 8K (-)-Μ . A . 150 2，丁酮 2 r , t . 8 8L (-)-Μ . A . 150 甲基氰化物 2 r . t . 8 8M (-)-Μ . A . 150 二噁烷 2 r . t . δ 8N L- PCA 121 乙醇 2 r . t . 8 80 L 酒石酸 140 乙醇 2 r . t . 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 424085 B7 五、發明説明（51) 關鍵字 M . A . =杏仁酸 L — PCA = L- 2—吡咯烷酮一5-羧酸 BNDHP = 1 ，1’ -聯某基一 2，2’ 一二基磷酸氫鹽 a r . t.=室溫（15°C 至 30°C) 檢視表5，顯而易見使用解析劑（+ ) — DPTTA 與（-)-杏仁酸導致較大化學產率及較高光學純度（較所測試之其他解析劑的再結晶次數少）。本紙伕尺度適用t國國家輮準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -54 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

經濟部智芨財(工W1CU合作社印％六、申請專利範圍附件A :第84 1 046 6 9號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 9年9月修正 1. 一種製備下式化合物之方法：

式中，R示-CH3 ，— COOH或低烷酯其中， a)溶解一數量之下式所示消旋化合物：

式中，R悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑，（ + )-二-對-甲苯醢基酒石酸，至丙酮內；本紙张尺度適用中國國家標嗥（CNS ) A4現格.（210X297公缝） (請^S讀背面之注意事項^ .¾本頁) 424085 B8 C8 DS 六 b 可之物合化與劑析解性活學光成形供適至圍液範溶利該專熱請加中丨下 ; 備鹽製構於異用像係鏡其非。* 出物法澱合方沈化之以該項足及離 1 使以分第 :間：以圍溫時鹽鹽範高段構構利的 I 異異專鹽液像像請構溶鏡鏡申異該非非如：像卻集解 .物鏡冷收水 2 合 tH. 匕 \1/ \l/ /1 溶 c d 〇> 式

)溶解一數量之下式所示消旋化合物： --- - - ---1 - I -- I 請先閲請背面之注意事喟*/寫本頁) --T 經濟部¥.!i!!i>/:L'Jr 9 工.-1¾¾合作T1印 K

發’ ch3 C一CH3 I ch3 與等莫耳數量之光學活性解析劑，（+)-二一對〜甲笨醯基酒石酸1至丙酮內；本蚁张度適用中國國家样準（cns M4規格（210x 297公釐） 424085 ^ S D8 六、申請專利範圍 b)加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與化合物之可溶非鏡像異構鹽的高溫； c )冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出非鏡像異構鹽； d )收集非鏡像異構鹽：以及 e )水解非鏡像異構鹽以分離該化合物》 3.如申請專利範圍第1項之方法，其係用於製備下式化合物：

CH3 I c—COOCH2CH3 I ch3 )溶解一數量之下式所示消旋化合物： ----------裝— 請先閱讀背面之注意事項寫本页) 、va 線經濟部智总財4兑：只工;|1費合作钍印製

ch3 I C—COOCH2CH3 與等莫耳數量之光學活性解析劑醯基酒石酸*至丙酮內； (+ )-二一對一甲苯木紙乐尺度通用中國國家梂準（CNS ) A4说格（2丨OX 297公釐） _ 3 - 424085 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 b)加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與化合物之可溶非鏡像異構鹽的高溫； c )冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出非鏡像異構鹽； d)收集非鏡像異構鹽：以及 e )水解非鏡像異構鹽以分離該化合物。 4.如申請專利範圍第1項之方法，其係用於製備下式化合物=

CH3 I C——COOH I CH3 )溶解一數量之下式所示消旋化合物請先閲讀背面之注意事項4L.寫本f -裝 -a 經濟部晳总时4/»;拉工消费合作杜印％

C——COOH 與等莫耳數量之光學活性解析劑，（+)-二—對一甲苯醯基酒石酸，至丙酮內； b)加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與化合物之可本吡張尺度適用中國國家標準（CNS )八4说格（210x297公釐） 424085 Λ8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍溶非鏡像異構鹽的高溫； C )冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出非鏡像異構鹽； d )收集非鏡像異構鹽；以及 e)水解非鏡像異構鹽以分離該化合物。 5. —種製備下式化合物之方法：

式中，R示一CH3或低烷酯；其中， a)溶解一數量之下式所示消旋化合物

式中，R悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑-杏仁酸，至甲本紙张尺度適用中國國家標嗥（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項4 i.寫本頁 -裝訂線 —5 - 424085 m C8 D8 六、申請專利範圍醇內； b 可之；物鹽合構化異與像劑鏡析非解出性澱活沈 ^"以光足成使形.’間供溫時適高段至的一液鹽液溶構溶該異該熱像卻加鏡冷 \J 05 \J 溶 c 下備製於用係其 °1 物法合方化之該項及離 5 以分第 .- 以圍鹽鹽範構構利異異專像像請鏡鏡申 tr fcr 口 *πΐΝ $ : 集解.物收水 6 合 ) ) 化 d e 式

物合化旋消示所式下之量數 I 解溶 3 ------I - ! I 裝 1 . 請先閲讀背面之注意事項'ί 寫本瓦 Ja 線經濟部智慧时：p'工消費合作社印製

劑析解性活學光之量數耳莫等內與醇甲至酸仁杏本紙诙尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 424085 六、申請專利範圍 b)加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與化合物之可溶非鏡像異構鹽的高溫； C )冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出非鏡像異構鹽； d )收集非鏡像異構鹽；以及 e)水解非鏡像異構鹽以分離該化合物》 7.如申請專利範圍第5項之方法，其係用於製備下式化合物： CH3 I C—COOCH2CH3 I CH3 a )溶解一數量之下式所示消旋化合物_ (請先閣讀背面之注意事項ί,、寫本頁)

經濟部智.^財/$.^:3:工消費合作社印製

劑析解性活學光之量數耳莫；等內與醇酸仁杏甲至 I ί家 I國一闺中尺紙 i本 424085 A8 B8 C8 D8 v、申請專利範圍 b )加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與化合物之可溶非鏡像異構鹽的高溫； c )冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出非鏡像異構鹽； d )收集非鏡像異構鹽；以及 e )水解非.鏡像異構鹽以分離該化合物。 8 .—種製備下式化合物的方法：

式中，r示-CH3 ，— COOH或其低烷酯其包括： a )溶解一數量之下式所示消旋化合物： n. ^^^1 ^^^1 ^—1» I - 1 I - -- -!- II 請先閲讀背面之注意事項b 寫本頁丁、一=° Μ濟部智总吋^9工消费合作Ti卬製

OH

ch3 ! C—R I ch3 式中，R悉如上定義；本紙伕足度適用中國國家標嗥（CNS ) Λ4現格（2!0X297公釐） 8 424085 a8 C8 D8 六、申請專利範圍與等莫耳數量之光學活性解析劑’ （ + )-二—對一甲苯醯基酒石酸，至丙酮內： b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫； c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 t d) 移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲濾液； e) 從該濾液水解及分離出化合物； f) 在溶液中溶入化合物與等莫耳數童之光學活性解析劑，（一）-二—對-甲苯醯基酒石酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽； g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽； h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i) 水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物》 9.如申請專利範圍第8項的方法，其係用於製備丁式化合物： 1 !裝 II —訂 I線 (請先閱讀背面之注意事項再0為本頁) (

其包括：衣紙浪又度通用中國國家揉準（CNS M4说格（210X297公釐） -9 - 421085 b8 D8 六、申請專利範圍 a)溶解一數量之下式所示消旋化合物：

CH3 ί c—ch3 I ch3 與等莫耳數量之光學活性解析劑，（ + )-二-對-甲苯醯基酒石酸，至丙酮內： b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫； c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 1 d) 移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲濾液； e) 從該濾液水解及分離出化合物； f) 在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑，（一）一二—對一甲苯醯基酒石酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽； g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽； h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i )水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物。 1 0 .如申請專利範圍第8項的方法，其係用於製備木紙*&度適用中國國家標华 ( CNS ) A#見格（210X297公釐） ----------裝— 請先閲讀背面之注意事項、寫本頁訂線經濟部智.!4財4^:-3;工消^合作社印製 424085 '*" * * 1 一六、申請專利範園下式化合物： A8 B8 C8 D8

-(ch2)3—C

CH3 ! C—-COOCH2CH3 其包括： a)溶解一數量之下式所示消旋化合物

~~~〈 >—(CH2)3

CH3 I c—COOCH2CH3 ----------裝I 請先閎讀背面之注意事項νί \寫本頁訂經-部智总时"^3工"骨合作社印製與等莫耳數量之光學活性解析劑，（ + )-二-對—甲苯酿基酒石酸，至丙酮內： b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫： c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 t d) 移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲濾液；表纸乐尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4現格f 210X 297公釐} -11 424085 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 e)從該濾液水解及分離出化合物； f )在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑 ,(_) —二一對一甲苯醯基酒石酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽； g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽； h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i )水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物β 1 1 .如申請專利範圍第8項的方法’其係用於製備下式化合物： ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項ί. 寫本頁)

訂線其包括： a)溶解一數量之下式所示消旋化合物：

本、紙倀汶度適用中國國家樣?M CNS ). Α4現格（21〇Χ2<>7公* ) 12 - 424085 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園與等莫耳數量之光學活性解析劑，（+)-二-對-甲苯醯基酒石酸，至丙酮內： b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫； c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 I d) 移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲濾液； e )從該濾液水解及分離出化合物； f) 在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑，（-）一二一對-甲苯醯基酒石酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽； g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽； h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i) 水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物。 1 2 .—種製備下式化合物的方法： ----------裝_ 請先閱讀背面之注意事項^/'為本頁訂線經消部智.2-时，./+.^线工消骨合作社印製

式中’ R示—CH3或其低烷酯；其包括：本紙張乂度適用中阐國家棟準（CNs )八4規格（2I0X297公釐） -13 - ^ 4 085 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 a)溶解一數量之下式所示消旋化合物

OH /__ CH3 —1 ch3 式中，R悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑，（一）一杏仁酸•至甲醇內； b)加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫； c )冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 » d )移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲濾液； e) 從該濾液水解及分離出化合物： f) 在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑，（ + )-杏仁酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽 g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽； h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i) 水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物。 1 3.如申請專利範圍第1 2項的方法 —14 - 本紙伕尺度通用中國國家標嗥（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再r為本頁) 裝線其係用於製 2^85 六、申請專利範圍備下式化合物： A8 B8 C8 D8

---------^— (請先閲讀背面之注意事項〈寫本頁) 訂線經忒部智1!4,/;<.^:0:工消#合作社印製與等莫耳數量之光學活性解析劑，（一）-杏仁酸，至甲醇內； b )加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合物之可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫； c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 I d) 移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲爐液；木紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4规格（210Χ297公釐） -15 - 8 88 8 ABC0 4p4〇85 六、申請專利範圍 e )從該濾液水解及分離出化合物； f) 在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑，（十）一杏仁酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽 $ g) 沈澱出寧二非鏡像異構鹽： h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i )水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物·^ 1 4 如申請專利範圍第1 2項的方法，其係用於製備下式化合物：請先閱讀背面之注意事項寫本頁，裝-

-1T 經.-部智总时4^给工""合作社印災其包括： a)溶解一數量之下式所示消旋化合物

本紙iSX度通用t國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） CH3 丨一(CH2)3—CH-<( \\c~cooch2ch3 ch3 -16 - 424085 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍式中，R悉如上定義；與等莫耳數量之光學活性解析劑，（-）一杏仁酸醇內； b) 加熱該溶液至適供形成光學活性解析劑與該化合可溶性第一非鏡像異構鹽的高溫： c) 冷卻該溶液一段時間使足以沈澱出第一非鏡像異構鹽 1 d )移除第一非鏡像異構鹽以及保存溶液作爲減'液； e) 從該濾液水解及分離出化合物； f) 在溶液中溶入化合物與等莫耳數量之光學活性解析劑，（+) -杏仁酸以形成兩者之可溶性第二非鏡像異構鹽： g) 沈澱出第二非鏡像異構鹽； h) 收集第二非鏡像異構鹽；以及 i )水解第二非鏡像異構鹽以分離化合物。 1 5. —種化合物，其基本上包含（R) 一（ + )— 〔4— (1 ，1 一二甲乙基）苯基〕一 4—(經基二，荽甲请先閲请背 1¾ 之注意事項 i 裝訂線 a 經濟部智S財4A貝工消脅合作钍印奴苯基甲二一對基）一 1 一哌啶丁醇與（2S，3S) - （ + )— —甲苯醯基酒石酸或（R)—(一）一杏仁酸之非鏡像異構鹽 a - C 6. —種化合物，其基本上包含（s) 一（―）— 4 - (1 ，1_二甲乙基）苯基〕_4_ (羥基二苯甲基）一 1—哌啶丁醇與（2R，3R)—(-)—對 —甲苯醯基酒石酸或（S) - ¢ + )—杏仁酸之非鏡像異構鹽本紙張尺度適用中國國家橾芈（CNS ) Μ规格（210X297公釐） -17 -