CN114698375A

CN114698375A - 通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

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Publication number: CN114698375A
Application number: CN202080072478.9A
Authority: CN
Inventors: J·普拉策克; K·洛维斯
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2019-10-17
Filing date: 2020-10-12
Publication date: 2022-07-01
Also published as: BR112022005511A2; PE20221322A1; CR20220157A; JP2022553230A; CO2022004446A2; WO2021074078A1; MX2022004467A; JOP20220089A1; KR20220084103A; EP4045501A1; CA3158166A1; IL292180A; AU2020367978A1

Abstract

本发明涉及非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)，一种使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的方法，一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(IVa)的化合物的方法，一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(VIIa)的化合物的方法，一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(Ia)的化合物的方法，非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物的用途，式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的用途，以及式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物的用途。

Description

通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备2-氰基乙基(4S)-4- (4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢- 1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

本发明涉及非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)，一种使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的方法，一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(IVa)的化合物的方法，一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(VIIa)的化合物的方法，一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(Ia)的化合物的方法，非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物之一的用途，式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的用途，以及式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物之一的用途。

上述化合物是合成非奈利酮(式(Ia))的中间体或前体。术语“非奈利酮”涉及化合物(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，或涉及式(Ia)的化合物，

式(I)的化合物为非奈利酮的外消旋体

表述“非奈利酮的对映体”或“式(I)的化合物的对映体”涉及式(Ia)和(Ib)的化合物，

非奈利酮(Ia)作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂。

式(I)或(Ia)的化合物及其制备方法记载于WO 2008/104306和ChemMedChem2012,7,1385以及WO 2016/016287 A1中。为了获得式(I)的化合物，必须将酰胺的外消旋混合物(I)分离成对映体(Ia)和(Ib)

因为仅式(Ia)的对映体具有活性

在公开的研究级合成(WO 2008/104306 A1)中，为此目的使用了特别合成的手性相(内部制备)，其包含N-(二环丙基甲基)-N²-甲基丙烯酰基-D-亮氨酰胺作为手性选择剂。已发现，还可以在容易商购获得的相上进行分离。其为Chiralpak AS-V相，20μm。使用的洗脱液为甲醇/乙腈60:40的混合物。在这种情况下，层析可在常规色谱柱上进行，但优选使用本领域技术人员已知的技术，例如SMB(模拟移动床；G.Paredes,M.Mazotti,Journal ofChromatography A,1142(2007):56-68)或Varicol(Computers and ChemicalEngineering 27(2003)1883-1901)。

尽管SMB分离能够提供相对良好的收率和光学纯度，但是在GMP条件下这种设备的购置成本和操作的挑战巨大，并伴随着高成本。所使用的各手性相也非常昂贵，并且仅具有有限的使用期限，在连续生产中必须经常更换。出于生产工艺的考虑，这不是最佳的，除非存在第二个设备来确保连续操作，这会带来额外的成本。此外，特别是在以吨级制备的产物的情况下，溶剂回收是时间限制性步骤，需要购买大型降膜蒸发器，并消耗大量的能量。

因此，解决的问题是寻求对映体纯的非奈利酮(I)的替代合成路线，该替代合成路线成本显著降低并且可使用常规的中试装置(pilot plant)设备(搅拌釜/分离装置)进行。这些设备为传统上制药生产厂的标准设备，并不需要额外的投资。此外，分批法的操作技能和验证比色谱法的要容易得多，这是一个额外的优点。

在本发明的新方法中，不是对酰胺的外消旋混合物(I)进行所述复杂的SMB分离以获得式(Ia)和(Ib)的对映体

而是对合成前体——外消旋单元(IV)——进行酶促光学拆分

WO 2016/016287 A1中记载了式(IV)的外消旋氰基乙醇酯的合成(参见WO 2016/016287 A1中的实施例5；这是式(XI)的化合物)。

使用传统的常规方法进行了许多尝试，以开发将外消旋体(IV)光学拆分成对映体(IVa)和(IVb)

(手性有机酸和溶剂的变化)，如表1所示：

表1：

表1列出了用于光学拆分的酸。它们在各种有机溶剂中与外消旋体(IV)反应，例如在纯醇类(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇)及其与水的混合物，以及THF、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷及更多其他溶剂中，并分析非对映体盐的形成。

在所进行的实验中，还有使用经典拆分剂(+)—酒石酸的实验。

然而，在任何情况下都没有观察到盐的形成；相反，所发生的所有结果都是外消旋体从溶液中沉淀出来而没有形成盐。这基本上符合本领域技术人员的预期，因为可以从外消旋分子(IV)的pKa推断出通过使用有机酸形成非对映体盐的常规光学拆分是不可能的，因为测量的pKa(碱)为4.3，因此实际上排除了盐的形成。根据文献，例如《Handbook ofPharmaceutical Salts–Properties,Selection and Use；P.Heinrich Stahl,CamilleG.Wermuth(编辑)；Wiley-VCH,第166页》，能够形成稳定的盐的pK差值应为至少3pK单位。

所有获得非对映体盐然后通过随后的合成步骤使对映体过量>99％e.e.的努力是没有效果的；因此，寻求其他替代方案。

在与烷基取代的酒石酸衍生物例如(-)O,O'-二新戊酰基-L-酒石酸或(-)-O,O'-二乙酰基-L-酒石酸的反应中没有观察到盐的形成。

然而，出乎意料地发现，芳基或杂芳基取代的酒石酸衍生物(IIIa+IIIb)非常适合获得非对映体盐并实现所需的对映体过量。

总之，本发明涉及以下主题:

(1)非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)

(2)使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的方法。

(3)使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(IVa)的化合物的方法

(4)使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(VIIa)的化合物的方法

(5)使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(Ia)的化合物的方法

(6)非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物之一的用途；

(7)式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)之一的用途；以及

(8)式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物之一的用途。

本发明的技术效果可总结如下：

-与上述现有技术相比，本发明的新方法可用于许多较便宜的工厂或设备中；

-本发明的新方法可使用常规的中试工厂设备(搅拌罐/保温设备)进行——这些设备传统上是制药生产厂的标准设备的一部分，不需要任何额外的投资。

-本发明的新方法可以在工业规模上实现。

-通过本发明的方法，可以制备非对映体盐，非对映体盐的对映体过量为65％至80％e.e.。

-通过本发明的方法获得的非对映体盐的显著之处在于高的对映体过量，通常>95％e.e，这足以制备>>99％e.e的非奈利酮。

-非对映体盐不一定需要干燥，但也可以在下一个工艺阶段潮湿使用。这也使得能够进行一锅法；

-已发现，在四氢呋喃(THF)中酸(VIIa或VIIb)的转化中，式(I)或(Ia)的酰胺直接从溶液中结晶出来，并且可以高收率和纯度获得；

-在本发明的合成中，可以避免另外的中间步骤，因此合成可以以具有时间和成本效益的方式进行；

-此类中间步骤的实例为例如另外的纯化和/或各成分的成本/能量密集型回收、溶剂的回收或去除。

因此，本申请提供了一种制备式(IVa)的2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法，

其通过使用式(IIIa)的手性取代的酒石酸酯光学拆分外消旋体(IV)进行，

其中Ar为未取代或取代的芳基或杂芳基。

术语“取代的”意指所述原子或基团上的一个或多个氢原子已被选自指定的基团的选项所替代，条件是在特定情况下不超过所述原子的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。

术语“未取代的”意指没有一个氢原子被替代。

杂芳基基团可为5元杂芳基基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基基团，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三环杂芳基基团，例如咔唑基、吖啶基或吩嗪基；或9元杂芳基基团，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中茚基或嘌呤基；或10元杂芳基基团，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、肉桂基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。

杂芳基基团特别是吡啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基或嘧啶基。

就本申请的目的而言，芳基特别是苯基。

在本发明上下文中，取代基为卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、腈基、硝基、氰基、CF₃；酰胺基，例如-NHCOR，其中R是甲基、乙基或苯基；-NRCOR基团，其中R具有上述定义；-CONHR基团，其中R具有上文给出的定义；CONRR'，其中R可以为甲基、乙基或苯基，并且R'可以为甲基、乙基或苯基；或环状酰胺例如3-氧代吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基，其又可被取代。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。

术语“C₁-C₆-烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基基团或其异构体。该基团特别具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，特别是1、2或3个碳原子(“C₁-C₃-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基基团。

术语“C₁-C₆-烷氧基”表示式(C₁-C₆-烷基)-O-的直链或支链饱和单价基团，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基或其异构体。

Ar优选为：

其中#表示附着点，

其中R1、R2、R3、R4、R5各自为氢原子或烷基，例如甲基、乙基、丙基，或卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，或醚基，例如O-甲基、O-乙基、O-苯基，或硝基，或氰基，或CF₃基团，或酰胺基团，例如-NHCOR，其中R可以是甲基、乙基或苯基，或-NRCOR，其中R具有上文给出的定义，或CONHR-，其中R具有上文给出的定义，或CONRR'，其中R可以是甲基、乙基或苯基，并且R'可以是甲基、乙基或苯基，或环状酰胺，例如3-氧代吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基，其又可以被取代。取代方式可以有很大不同；例如，理论上可有最高达5个不同的取代基，但通常优选单取代的Ar基团。或者，Ar可为取代的杂芳基，例如优选吡啶或吡嗪。或者，Ar可为多环芳族烃，例如取代的萘、蒽或喹啉。

更优选地，Ar为下式之一：

其中*表示附着点。

特别优选地，Ar为下式之一：

其中*表示附着点。

非常特别优选的Ar基团为:

其中*表示附着点。

特别优选对甲苯基和4-氯苯基。

非常特别优选对甲苯基。

酒石酸酯的制备可从文献中获知，如记载于例如Organic Synthesis,Coll.第9卷,第722页(1998)；第72卷,第86页(1995),和Chirality 2011(23),3,第228页。

本发明的另一个主题涉及下式的非对映体盐(Va至Vd)

其中Ar为未取代或取代的芳族或杂芳族基团，并且具有上文给出的含义。

特别优选其中Ar为对甲苯基的非对映体盐。

(Va)至(Vd)是真正传统的非对映体盐还是通过氢键形成稳定的1:1分子复合物是无法确切地预测的。显而易见的是，这些1:1分子集合体非常稳定，并且表现得类似于传统的非对映体盐，以及可以进行分离，因此在下文中将使用术语非对映体盐。为了制备非对映体盐，使用通式(IIIa)和(IIIb)的酒石酸衍生物：

其中Ar是取代或未取代的芳族或杂芳族基团，并且具有上文给出的含义。

非对映体盐(Va至Vd)的制备如下进行：

外消旋混合物(IV)与通式(IIIa)或(IIIb)的酒石酸衍生物的反应导致形成非对映体盐的4种选择(V a-d)。出乎意料地，观察到优选的是，例如，如果外消旋体(IV)与通式(IIIa)的酒石酸衍生物反应，则得到的是通式(Va)的非对映体盐，其中S构型的对映体优先参与盐的形成。非对映体盐(Va)几乎定量地从溶液中沉淀出来，然后例如可通过过滤将其从溶液中分离出来，其中具有R构型的对映体保留在溶液中。以非常相似的出乎意料的方式，通式(Vb)的镜像盐是通过外消旋体(II)与通式(IIIb)的酒石酸衍生物的反应制备的，其中R构型的对映体优先参与盐的形成。沉淀的非对映体盐可以几乎定量地分离出来，此处S-对映体保留在溶液中。

(IV)与(IIIa)/(IIIb)的化学计量比以及溶剂的选择可用于优化收率和对映体纯度。

非奈利酮(I)具有S构型。S,S-构型或R,R-构型的酒石酸酯(根据取代类型)均可与外消旋体IV的4S-构型对映体形成非对映体盐。

0.5至2.0当量的酒石酸酯(IIIa)或(IIIb)用于光学拆分，但优选0.7至1.5当量，但更优选0.7至1.4当量，但最优选0.70至1.2当量。

非对映体盐在有机溶剂或由水和水混溶性有机溶剂组成的溶剂混合物中形成。

在本申请的上下文中，合适的有机溶剂的实例包括乙醇、甲醇、异丙醇、1-丙醇、乙酸乙酯、异丁醇、二氯甲烷、1-戊醇或丙酮，但优选使用乙醇。溶剂也可以以市售的变性形式使用，例如在乙醇的情况下使用的变性剂，如甲苯、甲基乙基酮、噻吩、己烷，其出于成本原因也有很大的优势；因此，酒精(spirit)是合适的，特别是用于工业规模使用，在本申请的上下文中，酒精由可以任选地使用甲苯或甲基乙基酮变性的乙醇组成。因此，当提及“酒精”时，其意指变性的乙醇。术语“酒精”是本领域技术人员已知的。此外，还使用了以下溶剂：乙酸乙酯/甲醇90:10；甲醇/水80:20；乙醇/水90:10；乙醇/水85:15；乙醇/水80:20；乙醇/水75:25；乙醇/水70:30；二氯甲烷；1-丙醇/水80:20；1-戊醇；1-戊醇/水90:10；异丙醇；异丙醇/水80:20；异丁醇/水90:10；异丁醇/水80:20；环己醇/水90:10；苯甲醇/水90:10；乙二醇；乙二醇/水80:20。在溶剂比的图中，比率是指体积与体积之比(v/v)。例如，由甲醇/水80:20组成的溶剂混合物包含80ml乙醇和20ml水。因此，体积基于溶剂的总体积计。

优选在乙醇/水中进行光学拆分，其中混合比(v/v)在乙醇:水＝1:1至6:1的范围内。但优选使用乙醇:水＝6:1至3:1的混合物。特别优选乙醇:水＝3:1的混合物。混合物可以预先制备，或者在容器中装入所有组分后原位制备。溶剂混合物可以10至60倍过量使用，基于外消旋体(IV)计，即每1kg外消旋体使用10至40L溶剂混合物。优选10至50倍过量。

光学拆分通常如下进行：首先在室温下将所有组分加入溶剂混合物中，然后加热至10至60℃，但优选20-50℃，并在20-50℃下继续搅拌1至10小时，优选1至4小时，然后在3至24小时、优选5至16小时内冷却至室温(约20-23℃)。此后，在室温下继续搅拌2至24小时，优选5-18小时，非常优选12-16小时。光学拆分优选在20℃-50℃的温度下进行。

随后分离沉淀的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)。

通过本领域技术人员已知的方法进行分离，例如通过过滤或使用离心机。以这种方式获得的滤饼可以用溶剂或溶剂混合物洗涤一次或几次。然后在减压(优选<100mbar)下在高温(50-80℃，优选50℃)下进行干燥。在一些情况下，已发现使用载气是有利的。

通过上述方法，可以制备非对映体盐，对映体盐的对映体过量在65％至80％e.e.的范围内。

为了进一步纯化以增加对映体过量，重复在溶剂或溶剂-水混合物中进行萃取搅拌。

非对映体盐不一定需要干燥，但也可以在下一工艺阶段潮湿使用。

在本申请的上下文中，合适的有机溶剂的实例包括乙醇、甲醇、异丙醇、1-丙醇、乙酸乙酯、异丁醇、二氯甲烷、1-戊醇或丙酮，但优选使用乙醇。溶剂也可以以市售的变性形式使用，例如对于乙醇使用的变性剂，如甲苯、甲基乙基酮、噻吩、己烷，其出于成本原因具有很大的优势。因此特别是对于工业规模的使用，酒精是合适的，在本申请的上下文中，酒精由可以任选地使用甲苯或甲基乙基酮变性的乙醇组成。此外，还使用了以下溶剂：乙酸乙酯/甲醇90:10；甲醇/水80:20；乙醇/水90:10；乙醇/水85:15；乙醇/水80:20；乙醇/水75:25；乙醇/水70:30；二氯甲烷；1-丙醇/水80:20；1-戊醇；1-戊醇/水90:10；异丙醇；异丙醇/水80:20；异丁醇/水90:10；异丁醇/水80:20；环己醇/水90:10；苯甲醇/水90:10；乙二醇；乙二醇/水80:20。在溶剂比或混合比的图中，比率是指体积与体积之比(v/v)。例如，由甲醇/水80:20组成的溶剂混合物包含80ml乙醇和20ml水。

优选在乙醇/水中进行光学拆分，其中混合比(v/v)为乙醇:水＝1:1至6:1。但优选使用乙醇:水＝6:1至3:1的混合物。特别优选乙醇:水＝3:1的混合物。混合物可以预先制备，或者在容器中装入所有组分后原位制备。溶剂混合物可以10至60倍过量使用，基于外消旋体(IV)计，即每1kg外消旋体使用10至40L溶剂混合物。优选10至50倍过量。

萃取搅拌通常通过下述步骤进行：首先在室温下将所有组分加入溶剂混合物中，然后加热至10至60℃，但优选20-50℃，并在20-50℃下继续搅拌1至10小时，优选1至4小时，然后在3至24小时、优选5至16小时内冷却至室温(约20-23℃)。此后，在室温下继续搅拌2至24小时，优选5-18小时，非常优选12-16小时。

然后分离沉淀的非对映体盐(Va)或(Vb)或(Vc)和/或(Vd)。

通过本领域技术人员已知的方法进行分离，例如通过过滤或使用离心机。以这种方式获得的滤饼可以用溶剂或溶剂混合物洗涤一次或几次。然后在减压(优选<100mbar)下在高温(50-80℃，优选50℃)下进行干燥。在一些情况下，已发现使用载气是有利的。由此获得的非对映体盐的显著之处在于高的对映体过量，通常>95％e.e，其足以制备>>99％e.e的非奈利酮。

除上述常规步骤外，还可以组合方法步骤或可以改变其顺序，如下表2所示:

表2

根据中试工厂或生产中的设备类型，一种或另一种变体可以是有利的。

在下一步中，使用碱处理非对映体盐，并去除溶剂。通过本领域技术人员已知的方法去除溶剂，例如通过蒸馏去除。为了制备手性化合物(IVa)和(IVb)，通式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)的非对映体盐必须用碱进行处理；有机溶剂的蒸馏去除使目标分子(IVa)或(IVb)从溶液中沉淀出来，其被分离——例如通过过滤和在过滤器上洗涤——并且式(IIIa)或(IIIb)的相应酒石酸酯以盐的形式保留在溶液中。

在本发明的上下文中，合适的碱是无机碱和有机碱。对于无机碱，可以使用氨、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵。然而，优选使用氢氧化钠、磷酸钠或磷酸钾。特别优选使用磷酸钠或磷酸钾。重要的是强调无机碱可以无水形式或其水合物的形式使用；例如，可以成功地使用磷酸钠(无水)和磷酸钠水合物。使用的有机碱可以是脂族或芳族碱，例如三乙胺、咪唑、N-甲基咪唑、Hünig碱、吡啶、DBU。

目标化合物(IVa)或(IVb)在水和水混溶性有机溶剂(如乙醇、异丙醇、乙烷-1,2-二醇、甲氧基乙醇、甲醇或丙酮)的混合物中释放，优选为乙醇。溶剂也可以市售的变性形式使用，例如在乙醇的情况下使用的变性剂，例如甲苯、甲基乙基酮、噻吩、己烷；优选使用酒精，在本申请的上下文中，酒精由可以任选地使用甲苯或甲基乙基酮变性的乙醇组成，其出于成本原因有很大的优势。已经发现使用水和乙醇的混合物是有利的，其中混合比(v/v)为乙醇：水＝1：6至1：3。但优选使用乙醇:水＝1:3的混合物。混合物可以预先制备，或者在容器中装入所有组分后原位制备。该混合物的用量可以是所使用的非对映体盐(IVa或IVb或IVc或IVd)的7至20倍，即例如，1kg中有7至20L的该混合物。优选使用该混合物量的8至15倍，更优选该混合物量的9至11倍，最优选该混合物量的10倍。目标化合物(IVa)或(IVb)通过以下步骤释放：首先在0℃至60℃、优选0℃至50℃下将非对映体盐(Va或Vb或Vc或Vd)加入溶剂混合物中，然后添加有机碱或无机碱(固体形式或溶液形式，优选在水中)以建立6.9至8.0的pH，优选7.0至7.5的pH，更优选为pH 7.1。本发明的上下文中，合适的碱是无机碱和有机碱。在无机碱的情况下，可以使用氨、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵。然而，优选使用氢氧化钠、磷酸钠或磷酸钾。特别优选使用磷酸钠或磷酸钾。重要的是强调无机碱可以无水形式或其水合物的形式使用；例如，可以成功地使用磷酸钠(无水)和磷酸钠水合物。使用的有机碱可以是脂族或芳族碱，例如三乙胺、咪唑、N-甲基咪唑、Hünig碱、吡啶、DBU。

可以非常快速地(在几分钟内)或非常缓慢地(在几小时内)添加碱，例如在5分钟至最高达3小时内。在任何情况下都优选更快速地添加。优选在5分钟至1小时内计量添加。此目的可以通过安装在反应器中的pH计来实现，使用其来控制调节并逐渐计量加入碱。或者，可以在开始根据经验加入固定量的碱(以固体形式或溶解于溶剂)，这确保优先达到所需的pH范围。在生产中，这种步骤是最优选的。已发现在建立pH后再次在0℃-50℃，优选20℃-50℃，优选0℃-20℃下持续搅拌是有利的。持续搅拌的时间可以是1-10小时，优选2-5小时，更优选3-4小时。

分离通过本领域技术人员已知的方法进行，例如通过过滤或使用离心机。以这种方式获得的滤饼可以用溶剂或溶剂混合物洗涤一次或多于一次。然后在减压(优选<100mbar)下在高温(50-80℃，优选50℃)下进行干燥。在一些情况下，已发现使用载气是有利的。

作为特别优选的方法，特别是用于在工业规模上实施，使用二对甲苯基-D-酒石酸(IIIa')，其可以无水形式或水合物形式使用：

光学拆分优选在酒精/水混合物中进行。随后，优选在酒精/水混合物中使用磷酸钠作为碱释放(IVa)

还可以从母液中分离出目标对映体。在本文中，首先由(IVa)或(IVb)制备合适的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)，然后通过过滤分离，然后通过添加碱将包含相应对映体的母液的pH调节至pH>7，优选pH 7.1-8，最优选pH 7.1，所述碱为例如氨、氢氧化钠溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵，优选氢氧化钠、磷酸钠和磷酸钾，更优选磷酸钠和磷酸钾。随后，在大气压下或更温和地在减压下蒸馏出有机溶剂(优选乙醇)。其使相应的对映体沉淀。过滤出产物，用水或水/溶剂混合物洗涤并干燥。例如，如实施例1c中所述的从酒精中适当的最终结晶得到相应纯净形式的化合物(IVa)和(IVb)。

进一步转化为非奈利酮(Ia)，或对映体(Ib)，如下进行：

从氰基乙基醚(IVa或IVb)开始，通过碱性水解和随后的酸性处理获得酸(VIIa或VIIb)：

已经发现，在THF/水的混合物中，反应可以相对浓缩的形式非常容易地进行。为此，优选在THF/水2:1(9倍量)的混合物中运行，在0℃-5℃下计量加入氢氧化钠水溶液，然后在0℃-5℃下将混合物搅拌1-2小时。还可以使用氢氧化钾溶液，但优选氢氧化钠溶液。后处理通过使用MTBE(甲基叔丁基醚)和乙酸乙酯或仅使用甲苯萃取来进行，并通过使用无机酸(如盐酸、硫酸或磷酸，但优选盐酸)将pH调节至7来分离。然后可以添加相应酸的饱和铵盐溶液，但优选氯化铵溶液，使产物定量结晶。分离后，用水和乙酸乙酯或乙腈或丙酮、但优选乙腈对产物进行洗涤，并在40℃-50℃下真空干燥。收率几乎是计量的(99％)。

随后，酸至酰胺(I或Ia)的转化描述如下：已经发现，在四氢呋喃(THF)中在酸(VIIa或VIIb)的转化中，酰胺(I或Ia)直接从溶液中结晶出来，并可以高收率和高纯度获得。为此，在THF中在20-50℃的温度(已发现优选的方式是首先在20℃下开始，然后在该温度下搅拌1-2小时，然后在50℃下继续搅拌2-3小时)下，羧酸(VIIa或VIIb)与1.1-1.6当量、优选1.3-1.4当量的1,1'-碳二咪唑(CDI)在4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)催化剂(5-15mol％，优选10mol％/在一些情况下，已发现反应还可以在不添加DMAP的情况下进行)反应得到鎓类咪唑(imidazolide)。活化结束后，添加3-8当量、优选4.5当量的六甲基二硅氮烷，并将混合物在回流下加热16-24小时，但优选16小时。此处形成的二硅基酰胺化合物可任选地被分离。然而，已发现继续一锅法反应是更有利的。因此，在反应结束后，将混合物冷却至0℃-3℃，并计量加入水或水/THF的混合物。已发现有利的水的量为反应物的量的0.5至0.7倍，特别有利的量为水的量的0.52倍。水可以直接加入，或者以与约1到2体积当量的THF的混合物形式加入。在骤冷结束后，将混合物加热至回流，持续总共1-3小时，优选1小时。将混合物冷却至0℃，并在该温度下进一步搅拌1-5小时，优选3小时。随后，通过过滤或离心分离产物。用THF和水洗涤产物，并在高温(30℃至100℃，优选40℃至70℃)下真空干燥。收率非常高，并且大于理论值的93％。纯度通常>99％(HPLC，100％方法)。化合物(VIIa或VIIb)还可通过在高压釜(约25至30巴)中与氨气反应直接获得。为此，进行上述预活化，然后在气态氨下在压力下加热反应混合物。反应完成后，冷却并过滤出产物。由此获得的收率和纯度是可比较的。

最终结晶法(最终修正Mod A的建立)：为此，出于GMP相关考虑，首先将(I)(或Ia)溶解于乙醇中并进行颗粒过滤，然后将溶剂在减压下或在标准温度下蒸馏出，优选使用甲苯变性的乙醇。将混合物浓缩至(I)(或Ia)的体积的约3至5倍；使产物结晶出来。将混合物冷却至0℃，然后将晶体分离并在40-50℃下在减压下干燥。收率通常大于理论值的90％。获得的化学纯度为>99.8％且含量～100％符合ICH指南中商业产品的标准。在乙醇的情况下，残留溶剂为<0.02％。光学纯度>>99％e.e.。

因此，本发明还涉及一种制备式(Ia)的(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其特征在于在THF/水混合物(2:1)中用氢氧化钠溶液水解式(IVa)的2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的对映体纯的氰基乙醇酯

以得到式(VIIa)的化合物

然后将式(VIIa)的化合物在作为溶剂的THF中首先与1,1-碳二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶反应，加入六甲基二硅氮烷，然后将混合物加热回流16-24小时，然后加入THF/水混合物。

以下是本发明的其他实施方案的描述：

本发明涉及一种制备式(IVa)的2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

所述方法通过使用式(IIIa)的手性取代的酒石酸酯光学拆分式(IV)的外消旋2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯来进行，

其中Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基。

优选一种制备式(IVa)的2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

其中Ar为

其中#表示附着点，

其中R1、R2、R3、R4、R5各自为氢原子或烷基，例如甲基、乙基、丙基，或卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，或醚基，例如O-甲基、O-乙基、O-苯基，或硝基，或氰基，或CF₃基团，或酰胺基团，例如-NHCOR，其中R可以是甲基、乙基或苯基，或-NRCOR，其中R具有上文给出的定义，或CONHR-，其中R具有上文给出的定义，或CONRR'，其中R'具有与上文限定的R相同的含义，或环状酰胺，例如3-氧代吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基，其又可以被取代。取代方式可以有很大不同；例如，理论上可有最高达5个不同的取代基，但通常优选单取代的Ar基团。或者，Ar可为取代的杂芳基，例如优选吡啶或吡嗪。或者，Ar可为多环芳族烃，例如取代的萘、蒽或喹啉。

其中

Ar是下式之一：

其中*表示附着点。

特别优选一种制备式(IVa)的2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

其中

Ar是下式之一：

其中*表示附着点。

尤其优选一种制备式(IVa)的2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

其中

Ar是下式之一：

其中*表示附着点。

其中

Ar是下式之一：

其中*表示附着点。

非常特别优选一种制备式(IVa)的2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

其中

Ar为

其中*表示附着点。

本发明还涉及一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其特征在于将式(IV)的外消旋氰基乙醇酯

使用式(IIIa)的手性取代的酒石酸酯

其中Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，

转化为式(IVa)的对映体氰基乙醇酯2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

并将式(IVa)的化合物在THF/水混合物(2:1)中用氢氧化钠溶液水解，得到式(VIIa)的化合物

优选一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其特征在于将式(IV)的外消旋氰基乙醇酯

使用式(IIIa)的手性取代的酒石酸酯

其中Ar为

其中#表示附着点，

其中R1、R2、R3、R4、R5各自为氢原子或烷基，例如甲基、乙基、丙基，或卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，或醚基，例如O-甲基、O-乙基、O-苯基，或硝基，或氰基，或CF₃基团，或酰胺基团，例如-NHCOR，其中R可以是甲基、乙基或苯基，或-NRCOR，其中R具有上文给出的定义，或CONHR-，其中R具有上文给出的定义，或CONRR'，其中R'具有与上文所定义的R相同的含义，或环状酰胺，例如3-氧代吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基，其又可以被取代。取代方式可以有很大不同；例如，理论上可有最高达5个不同的取代基，但通常优选单取代的Ar基团。或者，Ar可为取代的杂芳基，例如优选吡啶或吡嗪。或者，Ar可为多环芳族烃，例如取代的萘、蒽或喹啉，

其中，在式(III)中，

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

特别优选一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其中，在式(III)中，

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

尤其优选一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其中，在式(III)中，

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

其中，在式(III)中，

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

非常特别优选一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其特征在于将式(IV)的外消旋氰基乙醇酯

使用式(IIIa)的手性取代的酒石酸酯

其中

Ar为

其中*代表附着点，

并且将式(IVa)的化合物在THF/水混合物(2:1)中用氢氧化钠溶液水解，得到式(VIIa)的化合物

段落1至14

以下段落1至14构成本发明的其他实施方案：

1.制备式(IVa)的2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

其中Ar为未取代或取代的芳基或杂芳基。

2.根据段落1所述的方法，其特征在于光学拆分在乙醇/水混合物中进行。

3.根据段落1和2中任一项所述的方法，其特征在于光学拆分在20℃至50℃的温度下进行。

4.根据段落1至3中任一项所述的方法，其特征在于光学拆分在30℃至50℃的温度下进行。

5.根据段落1至4中任一项所述的方法，其特征在于使用(+)二-对甲苯基-D-酒石酸(IIIa')进行光学拆分，

6.根据段落1至5中任一项所述的方法，其特征在于分离沉淀的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)。

7.根据段落1至6中任一项的所述方法，其特征在于用碱处理非对映体盐，并去除溶剂。

8.根据段落1至7中任一项所述的方法，其特征在于所使用的碱是氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠。

9.根据段落1至8中任一项所述的方法，其中外消旋体(IV)

与式(IIIa')的二-对甲苯基-D-酒石酸

在酒精/水混合物中进行反应得到非对映体盐(Va)

并且同样在酒精/水混合物中使用磷酸钠释放氰基乙醇酯(IVa)

10.制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其特征在于将式(IV)的外消旋2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

使用式(IIIa)的手性取代的酒石酸酯

其中Ar为未取代或取代的芳基或杂芳基，

11.根据段落10所述的制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法

其特征在于将式(IV)的外消旋2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

使用式(IIIa')的手性取代的酒石酸酯

12.下式的非对映体盐

其中Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，并且具有上文给出的含义。

13.根据段落12中所述的非对映体盐，其特征在于Ar是

其中*代表附着点。

14.根据段落12或13中所述的非对映体盐，其特征在于Ar是

其中*代表附着点。

段落(1)至(68)

本发明的其他实施方案还在以下段落(1)至(68)中描述：

(1)下式的非对映体盐

其中Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基。

(2)根据段落(1)所述的非对映体盐，其中

Ar是

杂芳基基团，其选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基基团，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三环杂芳基基团，例如咔唑基、吖啶基或吩嗪基；或9元杂芳基基团，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中茚基或嘌呤基；或10元杂芳基基团，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、肉桂基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基，

或

Ar是

其中#表示附着点，

其中R1、R2、R3、R4、R5各自为氢原子或烷基，例如甲基、乙基、丙基，或卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，或醚基，例如O-甲基、O-乙基、O-苯基，或硝基，或氰基，或CF₃基团，或酰胺基团，例如-NHCOR，其中R可以是甲基、乙基或苯基，或-NRCOR，其中R具有上文给出的定义，或CONHR-，其中R具有上文给出的定义，或CONRR'，其中R'具有与上述定义的R相同的含义，或环状酰胺，例如3-氧代吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基，其又可以被取代；

或

Ar是取代的杂芳族基团，例如，优选地，吡啶或吡嗪；

或

Ar是多环芳族烃，例如取代的萘、蒽或喹啉。

(3)根据段落(1)或(2)所述的非对映体盐，其中

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

(4)根据段落(1)至(3)中任一项所述的非对映体盐，其中

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

(5)根据段落(1)至(4)中任一项所述的非对映体盐，其中

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

(6)根据段落(1)至(5)中任一项所述的非对映体盐，其中

Ar是下式之一：

其中*代表附着点。

(7)根据段落(1)至(6)中任一项所述的非对映体盐，其中

Ar是

其中*代表附着点。

(8)制备根据段落(1)至(7)中任一项所述的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的方法，其包含以下步骤：

(i)光学拆分式(IV)的外消旋2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

其使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯进行

其中Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基。

(9)根据段落(8)所述的方法，其中Ar如段落(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)中任一项所定义。

(10)根据段落(8)或(9)所述的方法，其中步骤(i)中的光学拆分在有机溶剂或由水和水混溶性有机溶剂组成的溶剂混合物中进行。

(11)根据段落(10)之一所述的方法，其中有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1-丙醇、乙酸乙酯、异丁醇、二氯甲烷、1-戊醇、丙酮和酒精。

(12)根据段落(10)所述的方法，其中溶剂混合物选自乙酸乙酯/甲醇90:10；甲醇/水80:20；乙醇/水90:10；乙醇/水85:15；乙醇/水80:20；乙醇/水75:25；乙醇/水70:30；二氯甲烷；1-丙醇/水80:20；1-戊醇；1-戊醇/水90:10；异丙醇；异丙醇/水80:20；异丁醇/水90:10；异丁醇/水80:20；环己醇/水90:10；苯甲醇/水90:10；乙二醇；以及乙二醇/水80:20，其中混合比记录为体积与体积之比(v/v)。

(13)根据段落(10)或(12)所述的方法，其中所述溶剂混合物选自乙醇/水，其中混合比(v/v)为乙醇:水在1:1至6:1范围内。

(14)根据段落(10)、(12)和(13)中任一项所述的方法，其中所述溶剂混合物选自乙醇/水，其中混合比(v/v)为乙醇:水在6:1至3:1的范围内。

(15)根据段落(10)、(12)、(13)和(14)中任一项所述的方法，其中所述溶剂混合物选自乙醇/水，其中混合比(v/v)为乙醇:水在3:1的范围内。

(16)根据段落(8)至(15)中任一项所述的方法，其中在溶剂混合物中，溶剂以10至60倍过量，优选10至50倍过量使用，其中过量(以L计)基于外消旋体(IV)(以Kg计)。

(17)根据段落(8)至(16)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的光学拆分在乙醇/水混合物中进行。

(18)根据段落(8)至(17)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的光学拆分在20℃至50℃范围内的温度下进行。

(19)根据段落(8)至(18)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的光学拆分在30℃至50℃范围内的温度下进行。

(20)根据段落(8)至(19)中任一项所述的方法，其中使用(+)二-对甲苯基-D-酒石酸(IIIa′)进行步骤(i)中的光学拆分，

(21)根据段落(8)至(20)中任一项所述的方法，其进一步包括步骤(ii):

(ii)分离沉淀的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)，

其中步骤(ii)在步骤(i)之后。

(22)根据段落(8)至(21)中任一项所述的制备非对映体盐(Va)和/或(Vd)的方法，其中，在步骤(i)中，使用式(IIIa)的手性取代的酒石酸酯

并且其中Ar如段落(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)中任一项所定义。

(23)根据段落(8)至(21)中任一项所述的制备非对映体盐(Vb)和/或(Vc)的方法，其中在步骤(i)中，使用式(IIIb)的手性取代的酒石酸酯

(24)根据段落(8)至(23)中任一项的方法，其中在步骤(i)中，使用0.5至2.0当量的酒石酸酯(IIIa)或(IIIb)进行光学拆分。

(25)根据段落(8)至(24)中任一项的方法，其中在步骤(i)中，使用0.7至1.5当量的酒石酸酯(IIIa)或(IIIb)进行光学拆分。

(26)根据段落(8)至(25)中任一项的方法，其中在步骤(i)中，使用0.7至1.4当量的酒石酸酯(IIIa)或(IIIb)进行光学拆分。

(27)根据段落(8)至(26)中任一项的方法，其中在步骤(i)中，使用0.70至1.2当量的酒石酸酯(IIIa)或(IIIb)进行光学拆分。

(28)制备式(IVa)的2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法

其包含步骤(i)和(iii):

(i)光学拆分式(IV)的外消旋2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

其使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯进行

以获得一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)，其中Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，以及

(iii)将步骤(i)中获得的非对映体盐转化为式(IVa)的化合物。

(29)根据段落(28)中所述的方法，其中Ar如段落(2)至(7)中任一项所定义。

(30)根据段落(28)或(29)中所述的方法，其中步骤(i)如段落(8)至(27)中任一项所定义。

(31)根据段落(28)至(30)中任一项所述的方法，其还包括步骤(ii)：

(ii)分离沉淀的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)，

其中步骤(ii)任选地在步骤(i)之后且在步骤(iii)之前。

(32)根据段落(28)至(30)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)如段落(21)至(27)中任一项所定义。

(33)根据段落(28)至(32)中任一项所述的方法，其包括步骤(iii):

(iii)用碱处理在步骤(i)中获得的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)。

(34)根据段落(28)至(33)中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中，碱是有机碱或无机碱。

(35)根据段落(28)至(34)中任一项所述的方法，其中，在步骤(iii)中，所述碱是无机碱，并且选自氨、氢氧化钠溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氢氧化钠及其混合物。

(36)根据段落(28)至(34)中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中，碱是有机碱，并且选自脂族碱和芳族碱。

(37)根据段落(28)至(34)和(36)中任一项所述的方法，其中，在步骤(iii)中，所述碱是有机碱，并且选自三乙胺、咪唑、N-甲基咪唑、hünig碱、吡啶、DBU及其混合物。

(38)根据段落(28)至(35)中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中，碱选自氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠及其混合物。

(39)根据段落(28)至(38)中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中使用溶剂。

(40)根据段落(28)至(39)中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、水混溶性有机溶剂、乙醇、异丙醇、乙烷-1、2-二醇、甲氧基乙醇、甲醇、丙酮、酒精及其混合物。

(41)根据段落(28)至(40)中任一项所述的方法，其中溶剂选自水和乙醇的混合物，其中混合比(v/v)为乙醇:水在1:6至1:3的范围内。

(42)根据段落(28)至(41)中任一项所述的方法，其中溶剂选自水和乙醇的混合物，其中混合比(v/v)为乙醇:水在1:3的范围内，其中体积基于溶剂的总体积计。

(43)根据段落(28)至(42)中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中使用的溶剂混合物的量是所使用的非对映体盐(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)的量的7至20倍。

(44)根据段落(28)至(43)中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中使用的溶剂混合物的量是所使用的非对映体盐(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)的量的9至11倍。

(45)根据段落(28)至(44)中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中使用的溶剂混合物的量是所使用的非对映体盐(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)的量的10倍。

(46)根据段落(28)至(45)中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，首先将溶剂或溶剂混合物在0℃至60℃、优选0℃至50℃的温度下加入，然后通过添加有机碱或无机碱调节至6.9至8.0的pH、优选7.0至7.5的pH、更优选pH 7.1。

(47)根据段落(28)至(46)中任一项所述的方法，其还包含步骤(iv)：

(iv)去除溶剂，

其中步骤(iv)任选地在步骤(iii)之后。

(48)根据段落(28)至(47)中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，外消旋体(IV)

与式(IIIa')的二-对甲苯基-D-酒石酸在酒精/水混合物中反应

得到非对映体盐(Va)

然后，在步骤(iii)中，同样在酒精/水混合物中使用磷酸钠释放氰基乙醇酯(IVa)

(49)制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其包括步骤(i)、(iii)、(v)和(vi)

其使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯进行，

以获得一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)，其中Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，

(iii)将步骤(i)中获得的非对映体盐转化为式(Iva)的化合物，

(v)在THF/水混合物(2:1)中使用氢氧化钠溶液水解式(IVa)的化合物，得到式(VIIa)的化合物

(vi)将式(VIIa)的化合物在作为溶剂的THF中首先与1,1-碳二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶反应，加入六甲基二硅氮烷，然后将混合物加热回流16-24小时，然后加入THF/水混合物，由此获得式(Ia)的化合物。

(50)根据段落(49)中所述的方法，其中Ar如段落(2)至(7)中任一项所定义。

(51)根据段落(49)或(50)中所述的方法，其中步骤(i)如段落(8)至(48)中任一项所定义。

(52)根据段落(49)或(51)中所述的方法，其中步骤(iii)如段落(28)至(48)中任一项所定义。

(53)根据段落(49)至(52)中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括根据前述段落(8)至(48)中任一项所述的步骤(ii)。

(54)根据段落(49)至(53)中任一项所述的方法，其中该方法进一步包含根据前述段落(8)至(48)中任一项所述的步骤(iv)。

(55)一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)在制备式(IVa)或(IVb)的化合物的方法中的用途。

(56)一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)在制备根据前述段落(8)至(54)中任一项所述的式(IVa)或(IVb)的化合物的方法中的用途。

(57)一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)在制备式(VIIa)的化合物的方法中的用途。

(58)一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)在制备根据前述段落(8)至(54)中任一项所述的式(VIIa)的化合物的方法中的用途。

(59)一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)在制备式(Ia)的化合物的方法中的用途。

(60)一种或多种非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)在制备根据前述段落(8)至(54)中任一项所述的式(Ia)的化合物的方法中的用途。

(61)式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备根据段落(1)至(7)中任一项所述的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)之一的用途。

(62)式(IIIa')的手性取代的酒石酸酯用于制备根据段落(1)至(7)中任一项所述的非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)之一的用途。

(63)式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备式(IVa)的化合物之一的用途。

(64)式(IIIa')的手性取代的酒石酸酯用于制备式(IVa)的化合物之一的用途。

(65)式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备式(VIIa)的化合物之一的用途。

(66)式(IIIa')的手性取代的酒石酸酯用于制备式(VIIa)的化合物之一的用途。

(67)式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备式(Ia)的化合物之一的用途。

(68)式(IIIa')的手性取代的酒石酸酯用于制备式(Ia)的化合物之一的用途。

实验

缩写和首字母缩略词

实施例

下表3显示了在HPLC中回收的化合物的结构。HPLC中保留时间的分配如下所示。

在粗非奈利酮(Ia)阶段用于检查杂质的含量及对映体纯度的分析方法

仪器：超高效液相色谱仪(压力范围最高达1200巴，带有温控柱烘箱和UV检测器)

柱：YMC Triart C8

长度：100mm；内径：3.0mm；粒径：1.9μm

最大压力：1000巴

条件：20℃；0.50ml/min；1.7μl(10℃)；252nm/6nm和230nm/6nm用于评估DB酒石酸

洗脱液：A：0.1％TFA于水中；B：乙腈

梯度：

对映体 RRT

纯度： RT(min)

方法A 非奈利酮(I) 约11 1.00

(Ia) 约9 0.82

仪器：带有温控柱烘箱和UV检测器的高效液相色谱仪

柱：Chiralpak IA

长度：250mm，内径：4.6mm，粒径：5.0μm

最大压力：300巴

条件：40℃；0.8ml/min；5μl(20℃)；255nm/6nm

洗脱液：A:乙腈；B:甲基叔丁基醚(MTBE)

等梯度：A(％)90:B(％)10

对映体纯度

方法B

RT(min) RRT

非奈利酮(I) 5.7 1.00

对映体(Ia) 6.8 1.19

仪器/检测器：带有温控柱烘箱和UV检测器的高效液相色谱仪和数据评估系统

测量波长：252nm

烘箱温度：40℃

柱：Chiralpak IC

长度：150mm，内径：4.6mm，粒径：3μm

流动相：

A：50％缓冲液20mM NH₄OAc pH 9

B：50％乙腈

流速：1ml/min。

洗脱时间：8min。

平衡：非必需的，等梯度

样品溶剂：洗脱液

样品溶液：约0.5mg/ml的物质外消旋体，溶于样品溶剂中

对照溶液：制备类似于样品溶液的对比溶液

进样体积：10μl

在以下实施例中用于对映体测定的所述测量值均由方法B测定。一些值，特别是在中试工厂中制备的批料的那些值，用方法A重新分析以进行比较，并给出了可比较的结果。

在以下实施例中给出的关于最终产物纯非奈利酮(Ia)的纯度和含量的HPLC分析数据仅与产物中以>0.05％的量存在的杂质有关。这基本上为杂质E。上文列表中示出的所有其他杂质通常为<0.05％。这些杂质的结构通过从富集母液中分离来测定。

HPLC条件/方法

方法(C)

YMC Hydrosphere C18

150*4.6mm，3.0μm

25℃，1ml/min，270nm，4nm

0min:70％TFA 0.1％*；30％乙腈

17min:20％TFA 0.1％；80％乙腈

18min:70％TFA 0.1％；30％乙腈

*：TFA于水中

方法(D)

YMC Hydrosphere C18

150*4.6mm，3.0μm

25℃，1ml/min，255nm，6nm

0min：90％TFA 0.1％；10％乙腈

20min：10％TFA 0.1％；90％乙腈

18min：10％TFA 0.1％；90％乙腈

方法(E)

Nucleodur Gravity C18

150*2mm，3.0μm

35℃，0.22ml/min，255nm,6nm

溶液A：0.58g磷酸氢铵和0.66g磷酸二氢铵于1L水中(磷酸铵缓冲液pH 7.2)

溶液B：乙腈

0min：30％B；70％A

15min：80％B；20％A

25min：80％B；20％A

方法(F)

实施说明

对映体纯度 RT(min) RRT

对映体Iva 3.8 1.00

对映体IVb 4.8 1.26

仪器/检测器：带有温控柱烘箱和UV检测仪的高效液相色谱仪和数据评估系统

测量波长：253nm，范围：6nm

烘箱温度：40℃

柱：Chiralpak AD-H

长度：250mm，内径：4.6mm，粒径：5μm

流动相：A：庚烷

B：异丙醇+0.1％DEA(二乙胺)

梯度程序：时间[min]

流速：

洗脱液A[％]洗脱液B[％]

起始2[ml/min]80 20

洗脱时间：8min

实施例1a

使用(+)二-对甲苯基-D-酒石酸制备非对映体盐(Va)2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

将4g(9.249mmol)外消旋2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯(IV)和3.573g(9.249mmol)(+)二-对甲苯基-D-酒石酸悬浮于150ml乙醇和50ml水的混合物中，并加热至30℃(形成溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤出沉淀的晶体并用5ml乙醇/水3:1的混合物洗涤两次。在室温下在减压下干燥产物。

收率：4.0g(理论值的105.6％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):65％e.e.(方法F)

以这种方式富集的一定量的非对映体盐如下进一步纯化：

将3.80g制备的非对映体盐悬浮在76ml乙醇/水3:1的混合物中，并将混合物在50℃下搅拌2h，并在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀的晶体，并用5ml乙醇/水3:1的混合物洗涤两次。将产物在室温下在减压下干燥。

收率：3.0g(理论值的79.3％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):97％e.e.(方法F)

MS(EIpos):m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝1.11(t,J＝7.03Hz,1H),2.03-2.45(m,5H),2.63-2.90(m,1H),3.77(s,1H),3.96-4.24(m,1H),5.18-5.44(m,1H),5.63-6.07(m,1H),7.09-7.52(m,2H),7.53-7.74(m,1H),7.81-8.13(m,1H),8.26-8.57(m,1H),12.82-15.60(m,1H).

实施例1b

制备氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

将3g(3.66mmol)的实施例1a的标题化合物悬浮于30ml水/乙醇3:1的混合物中，并将该混合物冷却至0℃。然后逐步计量加入20％的磷酸钠水溶液(经过1小时)，并将pH调节至pH 7.1。在此温度下将混合物再搅拌4小时。过滤出沉淀的固体，并用10ml水/乙醇3:1的混合物(0℃)洗涤两次。将产物在40℃下在减压下干燥。

收率：1.51g(理论值的95.4％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):97％e.e.

MS(EIpos):m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.11(t,3H),2.16(s,3H),2.42

(s,3H),2.78(m,2H),3.77(s,3H),4.01-4.13(m,4H),5.37(s,1H),

7.25(d,1H),7.28-7.33(m,2H),7.60(s,1H),8.35(s,1H).

实施例2a

将900.0g(2.08mol)外消旋2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯(IV)和803.6g(2.08mmol)(+)二-对甲苯基-D-酒石酸悬浮于15l乙醇/水3:1的混合物中，并加热至30℃(形成溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤出沉淀的晶体并用1000ml乙醇/水3:1的混合物洗涤两次。将产物在室温下在减压下干燥。

收率：873.5g(理论值的102.6％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):73％e.e.(方法F)

以这种方式富集的一定量的非对映体盐如下进一步纯化：

将870g制备的非对映体盐悬浮在10l乙醇/水3:1的混合物中，并将混合物在50℃下搅拌2h，并在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀的晶体，并用1000ml乙醇/水3:1的混合物洗涤两次。将产物在40℃下在减压下干燥。

收率：679.4g(理论值的78.6％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):98％e.e.(方法F)

实施例2b

制备氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯(IVa)

将600g(732.7mmol)的实施例2a的标题化合物悬浮于6l水/乙醇3:1的混合物中，并将该混合物冷却至0℃。然后逐步计量加入30％的磷酸钠水溶液(经过1小时)，并将pH调节至pH 7.1。在此温度下将混合物再搅拌4小时。过滤出沉淀的固体，并用1000ml水/乙醇3:1的混合物(0℃)洗涤两次。将产物在40℃下在减压下干燥。

收率：301.0g(理论值的95.1％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):98％e.e.

MS(EIpos):m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.11(t,3H),2.16(s,3H),2.42(s,3H),2.78(m,2H),3.77(s,3H),4.01-4.13(m,4H),5.37(s,1H),7.25(d,1H),7.28-7.33(m,2H),7.60(s,1H),8.35(s,1H).

实施例2c

(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3- 羧酸(VIIa)

将200g(4.624mol)2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢1,6-萘啶-3-羧酸酯(IVa)溶解在1.2l THF和600ml水的混合物中并冷却至0℃。在0℃经过15分钟向该溶液中滴加氢氧化钠溶液(由82g 45％氢氧化钠水溶液(924.8mmol)和423ml水制备)，并将混合物在0℃再搅拌1.5小时。将混合物每次用480ml甲基叔丁基醚萃取两次，并用480ml乙酸乙酯萃取一次。用稀盐酸(由37.1g 37％HCl和151ml水制备)在0℃下将水溶液调节至pH 7。将溶液升温至20℃，并加入205g氯化铵于554ml水中的水溶液。将溶液在20℃下搅拌1小时，过滤出产物并每次用150ml水洗涤两次，用400ml乙腈洗涤一次。将产物在夹带气体下在40℃下真空干燥。

收率：165.51g(理论值的94.3％)几乎无色粉末(非常轻微的黄色色泽)。

HPLC方法E：RT：约6.8min。

MS(EIpos):m/z＝380[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.14(t,3H),2.14(s,3H),2.37(s,3H),3.73(s,3H),4.04(m,2H),5.33(s,1H),7.26(m,2H),7.32(s,1H),7.57(s,1H),8.16(s,1H),11.43(br.s,1H).

实施例2d

(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3- 甲酰胺(I)

在20℃下，将5.1g(0.0417mol)DMAP加入160g(422mmol)的4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸(VIIa)和95.8g(591mol)的1,1-碳二咪唑于800ml THF中的初始装料中。将混合物在20℃下搅拌1小时(有气体释放！)，然后加热至50℃，持续2.5小时。向此溶液中加入297.3g(1.842mmol)六甲基二硅氮烷，将其在回流下煮沸22小时。再加入180ml THF并将混合物冷却至5℃。在3小时内加入117ml THF和83.5g水的混合物，使得温度保持在5至20℃之间。随后将混合物在回流下煮沸1小时，然后通过梯度(3小时)冷却至0℃，并在该温度下搅拌一小时。过滤出产物并每次用200ml的THF洗涤两次，以及每次用320ml的水洗涤两次。将产物在夹带气体下在40℃下真空干燥。

收率:150g(理论值的94％)几乎无色的粉末(非常轻微的黄色色泽)。

HPLC方法D：RT：约6.7min。

MS(EIpos):m/z＝379[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m,2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H).

实施例2e

制备纯产物(I＝非奈利酮)

将139.20g在实施例2d中制备的粗产物(I)悬浮在2796ml乙醇(用甲苯变性)中，然后加热至回流。加热时，产物溶解。在此温度下继续搅拌1小时。通过加热的压滤器(T＝75℃)过滤溶液，然后用36ml乙醇(用甲苯变性)冲洗压滤器。然后蒸馏溶剂直至获得最终体积的约四倍(相对于所用物质：139.2g x 4～561ml)(蒸馏掉约2304ml)。然后将混合物冷却至内部温度23℃(经过约1.5至2小时)。然后将混合物在内部温度3℃下搅拌2小时。过滤产物，并用100ml乙醇(用甲苯变性)冲洗一次。湿收率：145.60g。将湿产物在减压(<100mbar)下于50℃干燥一个周末(>48h)。收率：133.7g(理论值的96.0％)无色结晶粉末，细针状晶体。

分析结果：

MS(EIpos):m/z＝379[M+H]+

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m(宽信号)),2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)以及DMSO溶剂和水在δ＝2.5-2.6处的小信号以及在δ＝3.38处的非常小的峰(不可指定)

修正：Mod A(如WO2016/016287A1中所定义)

实施例3a

使用(+)二-对甲苯基-D-酒石酸制备非对映体盐(Va)2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

将1000g(2.31mol)外消旋2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯(IV)和695.5g(1.80mol)(+)二-对甲苯基-D-酒石酸悬浮于15l乙醇/水3:1的混合物中，并加热至30℃(形成溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤出沉淀的晶体并用1000ml乙醇/水3:1的混合物洗涤两次。将产物在室温下在减压下干燥。

收率：950.5g(理论值的100.5％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):78％e.e.(方法F)

以这种方式富集的一定量的非对映体盐如下进一步纯化：

将950g制备的非对映体盐悬浮在10l乙醇/水3:1的混合物中，并将混合物在50℃下搅拌2h，并在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀的晶体，并用1000ml乙醇/水3:1的混合物洗涤两次。将产物在40℃下减压干燥。

收率：781.3g(理论值的82.6％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):99％e.e.(方法F)

实施例3b

将600g(732.7mmol)的实施例3a的标题化合物悬浮于6l水/乙醇3:1的混合物中，并将该混合物冷却至0℃。然后逐步计量加入20％的碳酸钠水溶液(经过1小时)，并将pH调节至pH 7.1。在此温度下将混合物再搅拌4小时。过滤出沉淀的固体，并用1000ml水/乙醇3:1的混合物(0℃)洗涤两次。将产物在40℃下减压干燥。

收率：308.0g(理论值的97.2％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):99％e.e.

以相似的方式(如实施例2c-2e所述)，将制备的中间体(IVa)转化为最终阶段(非奈利酮(Ia)，纯)：

分析结果：

修正：Mod A(如WO2016/016287A1中所定义)

实施例4

各种酒石酸衍生物和其他溶剂的实施例

实施例4a

使用(-)二-对甲苯基-D-酒石酸制备非对映体盐(Va)2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

将1.00g外消旋体(IV)与1.3g(1.5当量)的(-)-二-O,O'-对甲苯基-L-酒石酸悬浮在50ml乙醇/水3:1的混合物中，搅拌并静置。一段时间后，沉淀出非对映体盐。将其过滤并干燥(980mg，理论值的100％)，并测量对映体过量。测量得到有利于(IVb)的对映体过量为73.28％e.e.。

实施例4b

将100mg外消旋体(IV)与(-)-二-O,O'-对甲苯基-L-酒石酸悬浮在乙醇/水3:1的混合物中，在40℃下搅拌3小时，然后在20℃下静置16小时。一段时间后，沉淀出非对映体盐。将其过滤并干燥，测量对映体过量(EE)。测量得到有利于(IVb)的对映体过量。下表总结了结果：

(-)-二-O,O'-对甲苯基-L-酒石酸	量	溶剂	量	EE值
					当量	[mg]		[ml]
1.1	98	乙醇/水75:25	4	62.34
					1.1	98	乙醇/水75:25	5	82.8
1.2	107	乙醇/水75:25	4	74.26
					1.2	107	乙醇/水75:25	5	80.7
1.3	116	乙醇/水75:25	4	78.22
					1.3	116	乙醇/水75:25	5	81.52
1.4	125	乙醇/水75:25	4	80.28
					1.4	125	乙醇/水75:25	5	83.84
1.5	134	乙醇/水75:25	4	75.7
					1.5	134	乙醇/水75:25	5	80.34
2	179	乙醇/水75:25	4	77.84
					2	179	乙醇/水75:25	5	60.06

实施例4c

在一系列实验中，将100mg外消旋体(IV)与(-)-二-O,O'-对甲苯基-L-酒石酸悬浮在乙醇/水的混合物中，并在50℃下搅拌3小时，然后在20℃下放置16小时。一段时间后，沉淀出非对映体盐。将其过滤并干燥，并测量对映体过量。测量得到有利于(IVb)的对映体过量。下表总结了结果：

实施例4c

使用不同的酒石酸衍生物制备非对映体盐(Va)2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

将100mg外消旋体(IV)与酒石酸衍生物以混合物的形式悬浮在4ml溶剂中，并在50℃下搅拌3小时，然后在20℃下静置16小时。一段时间后，沉淀出非对映体盐。将其过滤并干燥，并通过质谱仪测量对映体过量以及¹H-NMR和质谱。测量得到有利于(IVa)的对映体过量。下表总结了结果：

实施例5a

使用(-)-二-O,O'-对氯苯甲酰基-D-酒石酸制备非对映体盐(Va)2-氰基乙基 (4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯

将1000g(2.31mol)外消旋2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯(IV)和854.38g(2.0mol)(+)-二-O,O'-对氯苯甲酰基-D-酒石酸悬浮在30l乙醇/水7:3的混合物中，并加热至50℃(形成溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤出沉淀的晶体并用1000ml乙醇/水7:1的混合物洗涤两次。将产物在室温下减压干燥。

收率：1105.0g(理论值的111.3％)无色结晶粉末

分析结果

对映体纯度(e.e.％):79％e.e.

以这种方式富集的一定量的非对映体盐如下进一步纯化：

将1104g制备的非对映体盐悬浮在10l乙醇/水7:1的混合物中，并将混合物在50℃下搅拌2h，并在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀的晶体，并用1000ml乙醇/水3:1的混合物洗涤两次。将产物在室温下减压干燥。

收率：812.7g(理论值的81.8％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):99％e.e.

实施例5b

将600g(697.5mmol)的实施例5a的标题化合物悬浮于6l水/乙醇3:1的混合物中，并将该混合物冷却至0℃。然后逐步计量加入20％的碳酸钠水溶液(经过1小时)，并将pH调节至pH 7.1。在此温度下将混合物再搅拌4小时。过滤出沉淀的固体，并用1000ml水/乙醇3:1的混合物(0℃)洗涤两次。将产物在40℃下减压干燥。

收率：285.8g(理论值的94.7％)无色结晶粉末。

分析结果：

对映体纯度(e.e％):99％e.e.

以相似的方式(如实施例2c-2e所述)，将制备的中间体(IVa)转化为最终阶段(非奈利酮，纯)：

分析结果：

修正：Mod A(如WO2016/016287A1中所定义)