PT759904E - Processo e sais diastereomericos uteis para a resolucao optica de alfa-¬4-(1,1-dimetiletil)-fenil|-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol racemico e compostos derivados - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
“PROCESSO E SAIS DIASTEREOMÉRICOS ÚTEIS PARA A RESOLUÇÃO ÓPTICA DE cc-[4-(l,l-DIMETILETIL)-FENIL]-4-(HIDROXI-DEFENILMEf IL)-l-PIPERIDINOBUTANOL RACÉMICO E COMPOSTOS DERIVADOS” A presente invenção diz respeito à resolução de composições racémicas, mais particularmente a um processo para a resolução do ácido 4-[4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-l -piperidiml]-l -hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético racémico.
Existem presentemente muitos métodos disponíveis para a resolução de compostos racémicos. Por exemplo, técnicas familiares incluem a formação de diastereómeros seguida pela cristalização, absorção diferencial (cromatografia), processos bioquímicos, reconhecimento quiral, cristalização directa, reactividade diferencial e separação mecânica. A resolução à escala industrial de isómeros ópticos exige que tanto a eficácia como a economia de qualquer técnica de resolução sejam elevadas a fim de que tal processo seja prático e, assim, exequível. O método de resolução óptica que incorpora a formação de um complexo diastereomérico com um agente de resolução quiral e um enantiómero individual do composto racémico e a cristalização subsequente do complexo tem sido tradicionalmente uma técnica muito significativa de resolução óptica. Também conhecida como cristalização ffaccionada, ela é muito fastidiosa na medida em que a escolha dos solventes apropriados e dos agentes de resolução quirais é
grandemente uma questão de tentativas e de erro. A técnica é ainda limitada na medida em que só é aplicável a sólidos. Como consequência, encontra-se em curso uma busca de outros métodos de resolução óptica eficazes. Como resultado, o reconhecimento da cristalização ffaccionada como uma ferramenta de resolução óptica importante e potencial para a exploração comercial tem vindo a diminuir nos últimos anos.
Encontram-se disponíveis e são conhecidos numerosos agentes de resolução quirais. Contudo, tal como mencionado anteriormente, os agentes de resolução quirais úteis para a cristalização à escala industrial têm requisitos particulares. Por exemplo, eles devem ser relativamente baratos e com um estado elevado de pureza óptica. Eles devem reagir facilmente com o enantiómero alvo desejado e formar um complexo diastereomérico com propriedades físicas suficientemente diferentes de outros complexos associativos na solução de modo a precipitarem de maneira relativamente exclusiva e num estado isento de outros complexos associativos. A precipitação em tal grau de exclusividade relativa é necessária para se obter um grau elevado de pureza óptica do composto enantiomérico alvo. Adicionalmente, os agentes de resolução bons devem ser recicláveis, ou seja, recuperáveis a partir da solução com um rendimento quantitativo significativo. Estas restrições práticas adicionais têm tomado o uso de agentes de resolução quirais para a resolução à escala industrial ainda menos uma ferramenta fiável. O composto a-[4-(l,l-dimetiletil)-feiil]-4-{hidroxidifenilmetil)-l-piperidino-butanol, mais vulgarmente conhecido como terfenadina e diversos dos seus 3 derivados são conhecidos como tendo uma grande utilidade como agentes anti-histamínicos, antialérgicos e broncodilatadores, tal como se encontra descrito na patente de invenção norte-americana N° 3 878 217 de Carr et al. (Carr I) e na patente de invenção norte-americana N° 4 254 129 de Carr et al. (Carr II). A despeito das dificuldades da descoberta de agentes de resolução apropriados com utilidade para resoluções ópticas à escala industrial, foi utilizado previamente um agente de resolução quiral para a resolução óptica de terfenadina. Carr I descreve um processo para a resolução tanto de isómeros rotativos dextro e levo de terfenadina usando ácido (-)-binafiilfosfórico e ácido (+)-binaftilfosfórico, também conhecido como fosfato de hidrogénio e (-)/(+)-1,1 ’-binaftil-2,2 ’-diilo. M.Q. Zhang, et al., Pharm. World Sei.. Vol. 15, N° 5, pág. 186 - 192 (1993) descreve diferentes métodos e tentativas para se obter enantiómeros puros de terfenadina e para a actividade anti-histamínica in viíro, efeitos secundários no sistema nervoso central, metabolismo e afinidade do canal do cálcio de enantiómeros de terfenadina. A. Terhecte, et al., Arch. Pharm.. 1991 : 324 : 710 descreve a separação indirecta de terfenadina mediante separação diastereoisomérica preparativa e uma separação directa de terfenadina e um metabolito principal quiral, MDL 16.455A mediante fases quirais Chiralcel-OD e Chiralpak-AD, bem como sobre Ultron-ES--OVM, uma fase proteica.
Um objecto da presente invenção é proporcionar um processo aperfeiçoado para a resolução óptica do ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l--piperidinil]-l-hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético racémico. 4
Um outro objecto da presente invenção é proporcionar um método de resolução que seja tanto eficaz como económico. Os Esquemas de Reacção A e B ilustram graficamente o processo que incorpora ácido di-paratoluiltartárico e ácido mandélico, respectivamente para completar o esquema de separação para os enantiómeros (R) e (S) de terfenadina, dos compostos de derivado ácido e do derivado de éster de ácido da invenção. A menos que se indique de outro modo nos esquemas reaccionais A e B, o aparecimento de dois sinais entre parêntesis refere-se a um sal diastereomérico em que o primeiro sinal se refere à molécula alvo e o segundo sinal indica o agente de resolução.
.4? 5 ESQUEMA A
ESQUEMA B
Estes objectos e outros são alcançados pelo processo de preparação de compostos de fórmula geral:
configuração (R) na qual o símbolo R representa um grupo -COOH; a notação : •••«mil OU ......... indica uma ligação que se salienta para trás do plano do papel; a notação : indica uma ligação que se salienta para a frente do plano do papel; e a notação : indica uma ligação cuja estereoquímica não é designada (uma composição racémica); que compreende : a) a dissolução numa solução de uma quantidade de um composto racémico de fórmula geral :
8
na qual o símbolo R e as notações de ligação têm os significados definidos antes; com uma quantidade equimolar de um agente de resolução opticamente activo, o ácido (+)-di-para-toluiltartárico no seio de um solvente orgânico apropriado; b) o aquecimento da solução a uma temperatura elevada apropriada para a formação de um sal diastereomérico solubilizado entre o agente de resolução opticamente activo e o composto; c) o arrefecimento da solução durante um intervalo de tempo suficiente para precipitar o sal diastereomérico; d) o isolamento do sal diastereomérico, e e) a hidrólise do sal diastereomérico para isolar o composto.
De maneira análoga, o processo seguinte permite preparar compostos de fórmula geral:
na qual o símbolo R representa um grupo -COOH e as notações das ligações têm os 9 significados definidos antes; que compreende : a) a dissolução numa solução de uma quantidade de um composto racémico de fórmula geral:
na qual o símbolo R e as notações das ligações têm os significados definidos antes; com uma quantidade equimolar de um agente de resolução opticamente activo, o ácido (+)-di-para-toluiltartárico, no seio de um solvente orgânico apropriado; b) o aquecimento da solução a uma temperatura elevada apropriada para a formação de um primeiro sal diastereomérico solubilizado entre o agente de resolução opticamente activo e o composto; c) o arrefecimento da solução durante um intervalo de tempo suficiente para precipitar o primeiro sal diastereomérico; d) a eliminação do primeiro sal diastereomérico e a conservação da solução como um filtrado; e) a hidrólise e a separação do composto do filtrado, f) a dissolução ná solução do composto com um agente de resolução opticamente activo, o ácido (-)-di-para-toluiltartárico, em uma quantidade equimolar para uma quantidade do composto de tal modo que se forme um segundo sal 0 10 diastereomérico solubilizado entre o mesmo; g) a precipitação do segundo sal diastereomérico, h) o isolamento do segundo sal diastereomérico; e i) a hidrólise do segundo sal diastereomérico para isolar o composto.
Deve ainda salientar-se que muito embora os Esquemas Reaccionais A e B do mesmo modo que a descrição anterior pormenorizem um processo de acordo com o qual se cristaliza em primeiro lugar o enantiómero (R) a partir da solução por associação com o agente de resolução quinai, enquanto que o enantiómero (S) permanece em solução para cristalização subsequente com o agente de resolução, a ordem da cristalização pode ser invertida. Ou seja, o enantiómero (S) pode ser cristalizado em primeiro lugar por associação com o agente de resolução enquanto que o enantiómero (R) permanece em solução e pode ser isolado subsequentemente por associação com o agente de resolução.
Constitui ainda um outro objecto da invenção proporcionar sais diastereoméricos para a resolução do ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l--piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético racémico.
Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “éster de alquilo inferior” refere-se a um composto em que o grupo R dos compostos I, II ou III foi substituído por um radical funcional de éster de ácido carboxílico com 1 a 5 átomos de carbono. Por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxi-carbonilo e similares.
Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “agente π de resolução quinai” ou “agente de resolução opticamente activo” refere-se tanto a um isómero óptico rotativo dextro ou levo dos compostos seguintes : ácido di-para--toluíltartárico e ácido mandélico. “Agente de resolução” e “agente de resolução” designam enantiómeros do mesmo composto.
Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “solvente orgânico apropriado” refere-se a qualquer solvente orgânico polar em que o complexo interactivo formado entre o agente de resolução quiral e o piperidinobutanol é solúvel a uma temperatura elevada mas insolúvel às temperaturas ambientes. Podem também utilizar-se solventes orgânicos apropriados durante a recristalização do composto enantiomérico alvo. Por exemplo, podem mencionar-se metanol, etanol e acetona. A “temperatura elevada” que facilita a formação do complexo interactivo pode ser qualquer temperatura à qual o complexo seja solúvel, mas encontra-se tipicamente na gama de cerca de 50°C até cerca de 100°C. Quando o solvente orgânico é a acetona a gama encontra-se compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 55°C.
Tal como utilizados na presente memória descritiva o termo “sal” ou a expressão “sal diastereomérico” têm o significado geral conferido ao termo pela especialidade. Por exemplo, pode refenr-se ao complexo associativo que resulta quando o elemento aniónico de um agente de resolução quiral ácido se associa com a porção catiónica do enantiómero desejado de um composto alvo racémico básico (enantiómero) que resulta de um ou mais pontos de interacção devidos ou a uma ou mais forças de atracçao fracas. A expressão “sal diastereomérico solubilizado”
refere-se a um sal diastereomérico formado na solução. Um sal diastereomérico solubilizado pode exibir propriedades físicas diferentes de outros complexos associativos na solução. Estas diferenças físicas, (por exemplo equilíbrio de associação, energias de cristalização, etc...) podem ser exploradas de modo que o sal diastereomérico formado entre o enantiómero alvo e o agente de resolução quiral precipite enquanto que os outros complexos associativos (agente de resolução quiral com enantiómero de alvo, impurezas, complexos duplos de sal, etc...) permanecem em solução. A grandeza e a extensão do diferencial nas forças de atracção entre o agente de resolução quiral e cada enantiómero da composição racémica alvo, que por sua vez controla a precipitação do sal desejado, podem também ser afectadas pela escolha do solvente orgânico. A temperatura à qual a solução é arrefecida pode ser qualquer temperatura inferior à temperatura à qual o complexo interactivo começa a precipitar, mas encontra-se tipicamente compreendida entre -20°C e 40°C. De preferência, encontra-se compreendida entre -10°C e 30°C e mais preferivelmente entre 4°C e 25°C. O intervalo de tempo durante a qual a solução é arrefecida é o intervalo de tempo suficiente para que o sal diastereomérico na solução precipite. Pode variar na dependência da temperatura e do grau de agitação durante o período de cristalização mas encontra-se tipicamente compreendido entre meio dia e 10 dias. De preferência encontra-se compreendido entre meio dia e 3 dias e mais preferivelmente entre 1 dia e 2 dias.
Os exemplos seguintes são dados a título ilustrativo de pormenores mais 13 intrincados, mas não devem ser construídos como limitativos de qualquer modo da invenção.
Excepto quando se indicar de outro modo, as análises físicas foram conduzidas com o equipamento seguinte : determinaram-se os pontos de fusão de estágio quente sobre um aparelho de ponto de fusão micro de YANAGIMOTO® (Modelo MP) e não são corrigidos, enquanto que os pontos de fusão capilares foram determinados num aparelho de determinação do ponto de fusão Y AM ATO® (Modelo MP-21) e são também valores não corrigidos; os espectros de RMN foram tomados num espectrómetro de RMN transformado de HITACHI® R-90H Fourier com desvios químicos indicados, a menos que se indique de outro modo, em unidades δ relativamente ao trimetilsilano como padrão interno, o espectro de IV foi medido com o espectrómetro de infravermelho HITACHI® 260-10. Mediram-se as rotações específicas com um polarímetro digital JASCO® DIP-370. A HPLC foi tomada num cromatógrafo líquido de WATERS® que consiste num modelo de bomba 510, U6K com injector e num detector de rede de fotodiodo 990J. Calcularam-se os rendimentos químicos dos sais diastereoméricos (complexos interactivos) dos enantiómeros com base em metade da quantidade do composto racémico utilizado.
Nos exemplos que se seguem, determinou-se a pureza óptica por HPLC quiral. A menos que se indique de outro modo, as análises para a terfenadina (tanto enantiómeros (+) e (-)) incorporaram os parâmetros seguintes :
Coluna: Tamanho, 4,6 x 150 mm
Fase estacionária, ULTRON®ES-OVM (5 pm) 14 (SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES) Comprimento de onda: 210 nm
Fase Móvel: CH3CN-tampão de fosfato de sódio 0,05 M Caudal: (pH 6,0) (20 : 80) 1,0 ml/min Amostra : 5 μΐ (solução a 0,05 % em metanol) A menos que se indique de outro modo, antes de se realizar a análise de HPLC, converte-se o derivado de 4-a,a-dimetilbenzenoacetato de etilo no derivado do ácido 4-a,a-dimetilbenzenoacético. A análise do ácido incorporou os parâmetros seguintes : Coluna : Tamanho, 4,6 x 150 mm Fase estacionária, ULTRON*ES-OVM (5 pm) (SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES)
Comprimento de onda: 210 nm
Fase Móvel: CH3CN-tampão de fosfato de sódio 0,05M Caudal: (pH 4,5) (6 : 94) 1,0 ml/min Amostra: Dissolveu-se a amostra (cerca de 5 mg) em EtOH (2 ml) e adicionou-se em seguida NaOH 2N (lml). Transferiu-se a solução para uma ampola. Fechou-se a ampola mediante fusão de uma extremidade ao fogo e colocou-se num banho de água ajustado a 80°C durante 2 horas. Após 15 neutralização com HC1 2N (1 ml) diluiu-se a solução com EtOH até 10 ml. Injectou-se a solução (5 μΐ) para análise.
Resolução de terfenadina
Exemplo de Referência 1A (R)-(+)-terfenadina
Dissolveu-se α-[4-( 1,1 -dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxi-difenilmetil)-1 - -piperidinobutanol racémico (terfenadina) (10,0 g, 21,2 mmole) e mono-hidrato do ácido (2S,3S)-(+)-di-para-toluíltartárico ((+)-DPTTA) (8,60 g, 21,3 mmole) em 90 ml de acetona mediante aquecimento até cerca de 55°C. Arrefeceu-se a solução resultante à temperatura ambiente (15° a 30°C) durante um dia e em seguida num frigorífico durante mais um dia. Isolaram-se os cristais resultantes mediante filtração obtendo-se um sal diastereomérico precipitado que compreende (+)-terfenadina e (+)-DPTTA (98 % de rendimento químico, 90 % de excesso diastereomérico (%de)).
Recristalizou-se o sal duas vezes a partir de cerca de 8 ml de acetona por grama de sal e secou-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia para se obter o sal diastereomérico purificado (7,54 g, 83 % de rendimento químico, cerca de 100 %de). P.F. cerca de 125 - 134°C (estádio quente) IV (KBr) : 2800 - 2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm'1.
[a]D24 +20° (c= 1,0, CHC13)
Análise calculada para C^HjgNO^KCl^I-^O ; C, 72,03; H: 6,97; N: 1,62; Encontrada : C: 72,11; H: 6,99; N: 1,60. 16
Dissolveu-se então 7,04 g do sal diastereomérico em 45 ml de etanol. A esta solução adicionaram-se 16,5 ml de NaOH IN e em seguida 30 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizou-se uma vez em etanol/H20 (1:1) para se obter a (R)-(+)-terfenadina opticamente pura (3,81 g, rendimento químico de 81 %) (cerca 100 %ee). P.F. 145 - 146°C.
[a]D24 +50° (c = 4,0, CHC13) RMN-'Η [CDCI3] δ; 7,1 - 7,6 (14H, m, H aromático), 4,5 - 4,7 (1H, m., ÇH-OH), cerca de 3,05 (2H, tripleto longo, J = 13 Hz, H axial de N-CH2 x2 no anel piperidina), 1,4 - 2,5 (14H, m, H remanescente), 2,25 (1H, s., OH), 1,29 (9H, s, t-but.-H).
Análise calculada para C32H4!N02: C : 81,49; H : 8,76; N : 2,97. Encontrada : C : 81,43; H: 8,72; N: 2,84.
Os resultados experimentais e alguns parâmetros da cristalização encontram-se ilustrados graficamente no Quadro 1, em que pode fazer-se uma comparação com outros agentes de resolução e solventes orgânicos.
Exemplo de Referência 1B (S)-(-)-terfenadina À água mãe que resulta da cristalização do sal diastereomérico de (R)-(+)-terfenadina e ácido (2S, 3S)-(+)-di-para-toluíltartárico adicionou-se 22 ml de NaOH IN e em seguida 80 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez a partir de etanol/H20 obtendo-se a (S)-(-)-terfenadina parcialmente resolvida com um rendimento químico de 96 % (4,81 g).
Reuniram-se então os cristais com uma proporção equimolar de ácido
17 (2R,3R)-(-)-di-para-toluíltartárico (3,94 g, 10,2 mmole) em 75 ml de acetona e deixou-se à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante um dia e depois no frigorífico durante mais um dia. Isolaram-se os cristais resultantes mediante filtração para se obter o sal diastereomérico da (S)-(-)terfenadina e do ácido (-)-di-para-toluíltartárico. Recristalizou-se o sal uma vez a partir de cerca de 8 ml de acetona por grama de sal e secou-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia para se obter os cristais diastereoméricos purificados (7,03 g, rendimento químico 77 %) com uma pureza óptica de cerca de 100 % do excesso diastereomérico. P.F. cerca de 125 - 134°C (estádio quente). IV (KBr) : 2800-2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm'1 [a]D24 -21° (c = 1,0, CHC13)
Análise calculada para C52H59NO10*(0,5)H2O : C: 72,03; H : 6,97; N : 1,62. Encontrada : C:72,10; H: 6,95; N : 1,62.
Dissolveram-se então 6,53 g de cristais diastereoméricos em 45 ml de etanol a que se adicionou 15,5 ml de NaOH IN e em seguida 30 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez em etanol/H20 (1:1) para se obter (S)-(-)-terfenadina (3,53 g, rendimento químico 75 %) com uma pureza óptica de cerca de 100 % do excesso enantiómero. P.F. 145 - 146°C. RMN-1H (CDCI3), δ : 7,1 - 7,6 (14H, m. H aromático), 4,5 - 4,7 (1H, m. CH-OH). cerca 3,05 (2H, tripleto longo, J = 13 Hz, H axial de N-CH2 x2 no anel piperidina), 1,4 - 2,5 (14H, m., H remanescente), 2,25 (1H, s., -OH), 1,29 (9H, s., t-butil-H) [a]D24 -50° (c = 4,0, CHCI3) 18
Análise calculada para C32H41NO2 : C : 81,49; H : 8,76; N : 2,97. Encontrada : C: 81,48; H: 8,74; N : 2,84.
Exemplo de Referência 2A (R)-(+)-terfenadina
Dissolveram-se terfenadina racémica (20 g, 42,4 mmole) e ácido (R)-(-)-mandélico (6,45 g, 42,4 mmole) em 180 ml de metanol mediante aquecimento a cerca de 60°C. Arrefeceu-se a solução resultante à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante um dia e num frigorífico ajustado a 4°C durante mais um dia. Isolaram-se os cristais resultantes mediante filtração sob vazio para se obter o sal diastereomérico cristalino que compreende o agente de resolução e o enantiómero (+) (101 % de rendimento químico, 78 %de). Recristalizaram-se então os cristais duas vezes em cerca de 9 ml de metanol por grama de sal e secaram-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia para se obter os cristais diastereoméricos purificados (9,70 g, rendimento químico 73 %, 99 %de). P.F. cerca de 112 - 118°C (estádio quente). IV (KBr) :2800-2100, 1610, 1360 cm'1.
[a]D23-5,9°(c = 2,0, CHCI3)
Análise calculada para C40H49NO5 : C: 77,01; H : 7,92; N : 2,25. Encontrada : C: 77,14; H: 8,03; N: 2,29.
Dissolveram-se 9,10 g de cristais diastereoméricos purificados em 60 ml de etanol. A esta solução adicionou-se 15,0 ml de NaOH IN e 45 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recnstalizaram-se uma vez em etanol/H20 (1:1) para se obter o (R)-(+)-enantiómero (6,40 g, 68 % de rendimento químico) com uma 19 19
pureza óptica de 99 % do excesso enantiomérico. P.F. 145 - 146°C.
[cc]D23+51°(c = 4,0, CHC13)
Análise calculada para C32ELHNO2 : C: 81,49; H: 8,76; N : 2,97. Encontrada : C: 81,68; H: 8,81; N: 2,85. A cristalização de (R)-(+)-terfenadina com ácido (R)-(-)mandélico e determinados parâmetros experimentais encontram-se ilustrados graficamente no Quadro 1. O Quadro 1 permite uma comparação da exequibilidade e da eficácia entre diversos agentes de resolução e solventes orgânicos.
Exemplo de Referência 2B ( S )-( -)-terfenadina A água mãe que resulta da cristalização de (R)-(+)-terfenadina e ácido (R) -(-)-mandélico adicionaram-se 23 ml de NaOH IN e em seguida 150 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez em etanol/H20 (1:1) para se obter a (S)-(-)-terfenadina parcialmente desdobrada, (9,80 g, rendimento químico 98 %). Reuniram-se os cristais brutos com uma proporção equimolar de ácido (S)-(+)-mandélico (20,8 mmole, 3,16 g) em 120 ml de metanol e manteve-se à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante um dia e depois num frigorífico ajustado a 4°C durante outro dia. Isolaram-se os cristais mediante filtração para se obter um produto de sal diastereomérico bruto de (S)-(-)-terfenadina e ácido (S) -(+)-mandélico. Recristalizou-se este sal bruto uma vez em cerca de 9 ml de metanol por grama de sal e secou-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia para se obter o sal diastereomérico purificado com 76 % de rendimento químico -ns & 20 (10,0 g, 98 %de). P.F. cerca de 112 - 119°C (estádio quente). IV (KBr) : 2800-2100, 1610, 1360 cm*1 [ct]D23 +5,5° (c = 2,0, CHC13)
Análise calculada para C40H49NO5 : C: 77,01; H: 7,92; N : 2,25. Encontrada : C:76,75; H : 8,04, N : 2,22.
Dissolveram-se 9,5 g do sal purificado em 60 ml de etanol e tratou-se então com 15,5 ml de NaOH IN seguido por 45 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez em etanol/H20 (1:1) para se obter a (S)-(-)-terfenadina opticamente pura (6,61 g, 70 % de rendimento químico). P.F. 144 - 145°C.
Md23 -49° (c = 4,0, CHCI3)
Determinou-se a pureza óptica como sendo igual a 98 % de excesso enantiomérico. Análise calculada para C32H4iN02 : C : 81,49; H : 8,76; N : 2,97. Encontrada C : 81,47; H : 8,76; N : 2,94.
Exemplo Comparativo 1 (R)-(+)-terfenadina
Seguindo o método de resolução óptica descrito na patente de invenção norte-americana n° 3 878 217 misturaram-se terfenadina racémica a-[4-(l,l-dimet-iletil)-fenil]-4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinobutanol, (40,8 g, 86,5 mmol) e hidrogeno-fosfato de (R)-(-)-l,l’-binaftil-2,2’-diilo (30,0 g, 86,1 mmole) em 250 ml de metanol e aqueceu-se até cerca da temperatura de refluxo para formar uma solução. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante 5 horas. Arrefeceu-se então o vaso reaccional até 5°C durante 20 horas após o que se
21 isolaram os cristais. Recristalizaram-se então os cristais sete vezes em metanol mediante dissolução em 3 - 7 ml por grama dos cristais a colocar em solução e arrefeceu-se a cristalização final até 5°C durante a noite (15-20 horas) para se obter o sal diastereomérico cristalino que compreende o hidrogeno-fosfato de (R)-(-)-l,l -binaftil-2,2’-diilo e (R)-(+)-a-[4-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxidifenilmetil)-l--piperidinobutanol (8,5 g, 24 % de rendimento químico).
Dissolveu-se o sal em 80 ml de acetona, tratou-se com 8 ml de uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio e adicionou-se água até que a solução se tomasse turva. Arrefeceu-se a solução durante a noite (15°C a 30°C) (cerca de 20 horas) e filtrou-se. Cristalizou-se o sólido duas vezes mediante dissolução em 80 ml de acetona quente e adicionou-se água até que a solução se tomasse turva para se obter o composto do título (4,28 g). P.F. 145 - 146°C, com um rendimento químico de 21,0%.
[a]D26 +49° (c = 4,10, CHC13)
Análise calculada para C32H41NO2 : C : 81,49Λ; H: 8,76; N : 2,97. Encontrada : C : 81,40; H : 8,92; N : 2,99. A pureza enantiomérica foi de 98 % do excesso enantiomérico pelo método de HPLC quiral com os parâmetros seguintes :
Coluna . Tamanho, 4,6 x 150 mm
Fase estacionária, ULTRONKES-OVM (5 pm) (SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES) Comprimento de onda. 210 nm
Fase Móvel : CH3CN-tampão de fosfato de sódio 0,05M (pH 6,0) (20 / 80)
Caudal: l,Oml/min
Amostra : 10 μΐ (solução a 0,02 % em metanol)
Exemplo de Referência 3 (R)-(+)-terfenadina
Dissolvem-se conjuntamente α-[4-( 1,1 -dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxi-difenilmetil)-l-piperidinobutanol racémico (500 mg, 1,1 mmole) e quantidades equimolares do agente de resolução no seio do solvente orgânico mediante aquecimento até próximo da temperatura de refluxo. Logo que os solutos passaram completamente para a solução, arrefeceu-se o vaso reaccional à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante 3 a 8 dias num ambiente isento de perturbações a fim de cristalizar o sal diastereomérico. Secaram-se os cristais sob uma fonte de vazio. O Quadro 1 mostra uma comparação entre os exemplos de referência 1 A, 2A, 3A-M e o exemplo comparativo e ilustra o resultado de diversas combinações de agentes de resolução e de solventes orgânicos.
Da comparação entre os exemplos de referência IA, 2A e 3A-M com o exemplo comparativo no Quadro 1, é facilmente óbvio que a utilização dos agentes de resolução ácido (+)-di-para-toluíltartárico e ácido (R)-(-)-mandélico proporcionam rendimentos químicos superiores, são menos propícios a problemas (duas recristalizações em vez de sete) e têm como resultado uma pureza óptica superior do enantiómero de (+)-terfenadina do que a que resulta da utilização do hidrogeno-fosfato de (-)-1,1 ’-binaftil-2,2’-diilo. 23
Quadro 1 :
Resolução Óptica de Terfenadina com uma Variedade de Agentes de Resolução em
Diversos Solventes
Exemplo de referência Agente de resolução Solvente orgânico Diastereómero formado Rendimento da reaccão (%)a Pureza óptica (% de,ee)b 1 cri st. (x) recrist. 1 crisL (x) recrist. IA (+>DPTTA»H,0 Acetona (+)-isómero/(+)-DPTTA 98 (lx) 81 90 (lx) 100 2A (->M.A. Metanol (+)-isómero/(-)-M. A. 101 (lx) 68 78 (lx) 99 3A Ácido abiético Etanol Nenhum — — — — 3B Ácido (+)-canlorico Etanol Nenhum — — — — 3C Acido (->canfora-sul fónico Etanol Nenhum — — _ _ 3D (+)-DPTTA.H20 Etanol (+)-isómero/(+)-DPTTA 96 — 24 — 3E Acido L-málico Etanol Nenhum — — — — 3F (-1-M.A. Etanol (+)-isómero/(+)-M.A. 93 — 74 — 3G (-VM.A. Acetona Nenhum — — — — 3H (-VM.A. CH,CHOEt Nenhum — — — _ 31 (-)-M.A. 2-butanona Nenhum — — — _ 3J (-)-M.A. CHjCN Nenhum — — — 3K Í-VM.A. Dioxano Nenhum — — — — 3L L-PCA Etanol Nenhum — — — — 3M Acido L-tartárico Etanol Nenhum — — — — Comp. lc (-)-BNDHP Metanol (+)-isómero/(-)-BNDHP 102 (2x) 21 18 (2x) 98 CHAVE DPTTA = ácido di-para-toluiltartárico M.A. = ácido mandélico L.PCA= ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico BNDHP = hidrogeno-fosfato de 1,1 ,-bmaftil-2.2,-dnlo a A primeira coluna proporciona o rendimento reaccional em percentagem do sal diastereomérico com base em metade da quantidade do composto racémico utilizado. A segunda coluna reflecte o rendimento da reacção após (x) recristalizações do enantiómero após a separação inicial. b A pureza óptica é medida por análise de HPLC quiral. A primeira coluna proporciona dois terços de pureza óptica em excesso diastereomérico após cristalização inicial de complexo diastereomérico. A segunda coluna proporciona a pureza óptica em excesso enantiomérico após (x) recristalizações de enantiómero separado. c O exemplo comparativo utiliza o processo de resolução óptica descrito na patente norte-americana n° 3 878 217. 24
Quadro 2 :
Condições Experimentais para a Resolução de Terfenadina
Exemplo de Agente de resolução Solvente orgânico Condições reaccionais referência Tipo amt (mg) Tipo Ml Temp.a Tempo (dias) 3A Acido abiético 320 Etanol 2 r.t. 3 3B Ácido (+)-canfórico 212 Etanol 2 r.t. 3 3C Ácido (-)-canfora-sulfónico 246 Etanol 2 r.t. -» J 3D (+)-DPTTA.H;0 430 Etanol r.t. 8 3E Ácido L-málico 142 Etanol 2 r.t. 3 3F (-)-M.A 170 Etanol 8 r.t. 6 3G (-)-M.A. 170 Acetona 2 r.t. 8 3H (-)-M.A 170 Acetato de etilo 2 r.t. 8 31 (-)-M.A. 170 2-butanona 2 r.t. 8 3J (-)-M.A 170 ch3cn 2 r.t. 8 3K (-)-M.A 170 Dioxano 2 r.t. 8 3L L-PCA 136 Etanol 2 r.t. 3 3M Ácido L-tartárico 160 Etanol 3 r.t. 3
CHAVE DPTTA = ácido di-para-toluiltartárico M.A. = ácido mandélico L-PCA = ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico BNDHP = hidrogeno-fosfato de 1,1 ’-dinaftil-2,2’-diilo
a r.t. = temperatura ambiente = 15°C a 30°C
Resolução do derivado do ácido 4-a.a-dimetilbenzenoacético
Nos seguintes Exemplos IA e 1B, tomaram-se os espectros de RMN 25 (7 num espectrofotómetro de HITACHI* R-1900 com transfonnada de RMN de Fourier, e os parâmetros do ensaio que determinam a pureza óptica foram :
Coluna : Tamanho, 4,6 x 150 mm
Fase estacionária, ULTRON®ES-OVM (5 pm) (SHTNWA CHEMICAL INDUSTRIES)
Comprimento de onda: 210 nm
Fase Móvel: CH3CN-tampão de fosfato de sódio 0,05M (pH 4,5) (6: 94)
Caudal. l,0ml/min
Amostra : 5 - 7 μΐ (solução a 0,05 % em metanol)
Exemplo IA
Acido (R)-(+)-4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-hidroxibutil]-a,a- -dimetilbenzenoacético
Dissolvem-se conjuntamente ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l--piperidinil]-l-hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético racémico bem seco (8,00 g, 15,9 mmole) e mono-hidrato do ácido (+)-di-para-toluiltartárico (6,45 g, 16,0 mmole) em 50 ml de acetona mediante aquecimento a cerca de 55°C. Após arrefecimento no frigorífico ajustado a 4°C durante 3 dias, isolaram-se os cristais precipitados mediante filtração para se obter o sal diastereomérico que compreende o ácido (+)-4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperídinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacético associado com o ácido (2S,3S)-(+)-di-para-toluiltartárico (7,53
107 % de rendimento químico, 74 %de). Recristalizaram-se os cristais duas vezes em cerca de 9 ml de metanol / acetona como solvente (1 : 99) por grama de sal e secaram-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia para se obter um produto cristalino purificado (6,00 g, 85 % de rendimento químico, 96 %de). IV (KBr) : 2800 - 2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm’1. P.F. cerca de 133°C (sinterizado), 145 - 148°C (dec.).
[a]D21 +26° (c = 1,0, CHCls)
Análise calculada para C52H57N0i2eH20 : C. 68,93; H : 6,56; N : 1,55. Encontrada : C : 69,12; H: 6,37 ;N: 1,63.
Dissolveram-se 5,50 g de cristais purificados em 20 ml de etanol e trataram-se com 12,3 ml de N-NaOH e 40 ml de H20. Isolaram-se e recristalizaram-se os cristais resultantes uma vez em clorofórmio-etanol (2:1) para se obter o enantiómero (R)-(+) opticamente puro (96 %ee) (2,90 g, 79 % de rendimento químico, calculado como anidro). Como a amostra seca era muito higroscópica, deixou-se equilibrar à pressão atmosférica e à temperatura ambiente até peso constante e então analisou-se. P.F. 211 - 213°C. IV (KBr): 1570 cm'1 [a]D21 +33° (c = 0,40, CMCU) RMN-lH [DMSO-d^], δ 7,50 (4H, d., J = 6 Hz, o-H de benzenos monossubstituídos), 7,25 (4H, s, H aromáticos dissubstituídos), 7,0-7,4 (6H, m, PM-H de benzenos monossubstituídos), 5,1 - 5,3 (1H, m, OH ou COOH), 3,0 - 5,0 (m, OH e/ou COOH, sobreposição com H20), 4,3 - 4,6 (1H, m, CH-OH), cerca de
2,80 (2Η, bd. D, J = 9 Hz, H equatorial de N-CH2 x2 no anel piperidina), 1,44 (6H, s, CH3 x2), 1,0 - 2,4 (13H, m, H remanescente).
Análise calculada para C32H39N04»2H20 : C : 73,45; H : 7,97; N : 2,68. Encontrada : C : 73,52; H : 7,99; N : 2,65.
Exemplo 1B Ácido (S)-(-)-4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-hidroxibutil]-a,a- -dimeti lbenzenoacético À água mãe resultante da cristalização do ácido (R)-(+)-enantiómero e do ácido (+)-di-para-toluiltartárico adicionou-se NaOH IN (15 ml) e 100 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e cristalizaram-se uma vez em clorofórmio-etanol (2:1) para se obter o ácido (S)-(-)-4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l--hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético parcialmente desdobrado (3,14 g, rendimento químico 79 %).
Reuniram-se os cristais enantioméricos (-) brutos com ácido (2R,3R)-(-)--di-p-toluiltartárico (2,42 g, 6,26 mmole) em acetona (45 ml) e manteve-se no frigorífico ajustado a 4°C durante 3 dias. Isolaram-se os cristais resultantes mediante filtração para se obter o sal diastereomérico bruto do enantiómero (S)-(-) com o agente de resolução (4,81 g, 68 % de rendimento químico). Recristalizou-se o sal uma vez a partir de metanol/acetona como solvente (1 : 99), misturou-se com uma proporção aproximada de cerca de 9 ml de solvénte por grama de sal, e secou-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia, obtendo-se os cristais purificados 28
(4,56 g, 65 % de rendimento químico, 99 %de). P.F. cerca de 133°C (sinterizado), 146- 149°C (dec.)· IV (KBr): 2800 - 2200, 1720, 1610, 1265, 1107 cm'1.
[a]D21 -26° (c = 1,0, CHCls)
Análise calculada para C52H57N0i2*H20 : C : 68,93; H : 6,56; N : 1,55. Encontrada : C : 69,28; H : 6,34; N : 1,61.
Dissolveram-se 3,70 g dos cristais purificados em 15 ml de etanol e trataram-se com 8,3 ml de N-NaOH e 20 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez em clorofórmio-etanol (2:1) para se obter o enantiómero (S)-(-) opticamente puro (99 %ee) (1,93 g, 60 % de rendimento químico, calculado como anidro). Deixou-se equilibrar a amostra antes da análise. P.F. 211 - 213°C. IV (KBr): 1570 cm'1 [a]D21 -33° (c = 0,41, CHCls) RMN-’Η [DMSO-de], δ 7,50 (4H, d., J = 6 Hz, o-H de benzenos monossubstituídos), 7,25 (4H, s, H aromáticos dissubstituídos), 7,0-7,4 (6H, m, p,m-H de benzenos monossubstituídos), 5,1 - 5,3 (1H, m, OH ou COOH), 3,0 - 5,0 (m, OH e/ou COOH, sobreposição com H20), 4,3 - 4,6 (1H, m, ÇH-OH), cerca de 2,80 (2H, bd. D, J = 9 Hz, H equatorial de N-CH2 x2 no anel piperidina), 1,44 (6H, s, CH3 x2), 1,0 - 2,4 (13H, m, H remanescente).
Análise calculada para C32H39N04*1,2H20 : C : 73,45; H : 7,97; N : 2,68.
Encontrada : C : 73,38; H : 7,99; N : 2,64. 29 <
Exemplo 2
Acido (R)-(+)-4-[4-[4-(hidroxidifemImetil)-l-piperidinil]-l-hidroxibutil]-a,a- -dimeti Ibenzenoacéti co
Dissolveram-se ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l--hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético (500 mg, 1,0 mmole) e quantidades equimolares do agente de resolução no solvente orgânico mediante aquecimento até quase à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se esta solução quer à temperatura ambiente ou num frigorifico ajustado a 4°C até os cristais aparecerem e se depositarem no recipiente. Isolaram-se os cristais com aspiração. Os resultados experimentais reais encontram-se indicados no Quadro 3 enquanto que o Quadro 4 proporciona as condições experimentais. É evidente após o exame do quadro 3 que o ácido (+)-di-para-toluil-tartárico era o único agente de resolução ensaiado que exibe qualquer medida de utilidade na resolução do enantiómero (R)-(+) do derivado de ácido de 4-a,a-dimetilbenzenoacético de terfenadina. É também evidente que a acetona constitui o solvente orgânico mais eficaz.
Quadro 3 :
Resolução Óptica do Derivado de Terfenadina do ácido 4-cc,a-dimetilbenzeno-acético com uma Variedade de Agentes de Resolução em Vários Solventes
Exemplo Agente de resolução Solvente orgânico Diastereómero formado Rendimento da reacção (%)a Pureza óptica (% de. ee) 1 cri st. (X) recria. °/o de “ % eec 1 crist. (X) recrist. (X) recrist. IA (-)-DPTTA»H;0 Acetona (•r)-isòmero.-(-)-DPTTA 107 (1-Ό 79 74 (2x) 96 (lx) 96 2A (+>DPTTA«H;0 Etanol (-)-isómerO' (: )-DPTT A 14 -- 46 - -- 2B (~)-DPrrA.H;0 2-butanona (-pisóniero (-)-DPTTA 17 -- 86 -- -- 2C (-)-BNDHP Etanol Nenhum - - -- - -- 2D Acido (-)-canfora--sulfónico Etanol Nenhum 2E Acido L-málico Etanol Nenhum -- -- -- -- - 2F (-)-M.A. Etanol.H;0.12 Cristais racémicos " -- -- 0 -- -- 20 (-)-M.A. Acetona Cristais racémicos a -- -- 0 -- -- 2H (-)-l-feniletiIemina MeOH'EtOH. 1:1 Cristais racémicos " 0 21 Acido L-tartárico Etanol Nenhum -- -- -- -- -- CHAVE DPTTA = ácido di-para-toluiltartárico Μ. A. = ácido mandélico L-PCA = ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico BNDHP = hidrogeno-fosfato de 1,1 ’-dinaftil-2,2 ’-diilo a A primeira coluna reflecte o rendimento químico do complexo diastereomérico bruto após isolamento inicial. A segunda coluna reflecte o rendimento químico e o enantiómero purificado final após separação e (x) recristalizações b A pureza óptica é medida por análise HPLC quiral. O complexo diastereomérico medido tanto após isolamento inicial do sal diastereomérico na primeira coluna como após (x) recristalizações na segunda coluna. c Pureza óptica determinada por análise de HPLC quiral. O excesso enantiomérico é determinado após (x) recnstalizações de enantiómero após isolamento inicial do sal diastereomérico. d Cristalização de ambos os enantiómeros.
Quadro 4 :
Conduções Experimentais para a Resolução do Derivado de Terfenadina do ácido dimetilbenzeno-acético
Exemplo de referência Agente de resolução Solvente orgânico Condições reaccionais Tipo amt (mg) tipo ml Temp. (°C)a Tempo (dias) 2A (+)-DPTTA»H20 404 Etanol 4 4. 10 2B (+)-DPTT Α·Η20 404 2-butanona 2 4 10 2C (-)-BNDHP 348 Etanol 4 r.t.a 9 2D Ácido (-)-canfora-sulfónico 232 Etanol 2 r.t.a 3 2E Ácido L-málico 134 Etanol 2 r.t.a 3 2F (-)-M.A. 152 Etanol/H;0. 1:2 12 r.t.a 4 2G (-)-M.A. 152 Acetona 2 4 10 2H (-)-1 -feniletilamina 121 Metanol/EtOH. 1:1 8 4 4 21 Ácido L-tartárico 150 Etanol 2 r.t.3 3
CHAVE DPTTA = ácido di-para-toluiltartárico M.A. = ácido mandélico L-PÇA = ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico BNDHP = hidrogeno-fosfato de l,r-dinaftil-2,2’-diilo
a r.t. = temperatura ambiente = 15°C a 30°C
Ao examinar o quadro 3, verifica-se que a utilização do agente de resolução (+)-DPTTA e do solvente orgânico acetona tem como resultado rendimentos químicos superiores e uma pureza óptica mais elevada do que com qualquer outra combinação de agente de resolução e solvente orgânico ensaiada
Resolução do derivado de 4-a,g-dimetilbenzenoacetato de etilo
Exemplo de Referência 4A 4-[4-[4-(hidroxidifeniímetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacetato de (R)-(+)-etilo
Dissolve-se 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l -piperidinil]-1 -hidroxibutil]--α,α-dimetilbenzenoacetato de etilo racémico (10 g, 18,9 mmole) e mono-hidrato do ácido (2S,3S)-(+)-di-p-toluiltartárico (7,64 g, 18,9 mmole) em 80 ml de acetona mediante aquecimento até cerca de 55°C. Arrefece-se a solução resultante à temperatura ambiente durante um dia e em seguida num frigorífico ajustado a 4°C durante mais um dia. Isolam-se os cristais mediante filtração para se obter o sal diastereomérico bruto (98 % de rendimento químico, 8,48 g). Este material tinha uma pureza óptica de 92 % de excesso diastereomérico. Recristalizou-se o sal bruto duas vezes em cerca de 6 ml de acetona por grama de sal e secou-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia do que resulta o sal diastereomérico purificado (7,45 g, 86 % de rendimento químico). Determinou-se a pureza óptica como sendo igual a 99 % de excesso diastereomérico. IV (KBr) : 2800 - 2200, 1720, 1607, 1265, 1105 cm'1. P.F. cerca de 113 - 120°C (estádio quente).
[a]D24 +20° (c = 1,0, CHCh)
Análise calculada para C54H6iNOi2*(0,5)H2O) : C : 70,11; H : 6,76, N : 1,51. Encontrada : C : 70,00; H : 6,63; N : 1,50.
Voltou-se a dissolver 6,95 g do sal diastereomérico purificado em 40 ml de etanol e tratou-se subsequentemente com 15,5 ml de NaOH IN e 25 ml de H20. 33
Isolaram-se e recristalizaram-se os cristais resultantes uma vez em etanol/H20 (2.1) para se obter o enantiómero (R)-(+) (99 %ee) opticamente puro (3,93 g, 84 % de rendimento químico). P.F. 141 - 142°C. IV (KBr): 1727, 1707 cm'1 RMN-'Η (CDClj), δ : 7,1 - 7,6 (14H, m, H aromático), 4,5 - 4,7 (1H, m, ÇH-OH), 4,09 (2H, quart., J = 7,0 Hz, CHZCHA cerca de 3,06 (2H, bd. Tnp., J = 13 Hz, H axial de N-CH2 x2 em anel de piperidina), 1,4 - 2,6 (14H, m, H remanescente), 2,23 (1H, s, OH), 1,54 (6H, s„ CH3 x2), 1,15 (3H, tnp„ J = 7,0 Hz, CH2ÇH3) [a]D24 +49° (c = 1,0, CHCls)
Análise calculada para C34H43N04 : C : 77,09; H : 8,18; N : 2,64. Encontrada : C : 76,88; H : 8,29; N : 2,55. O Quadro 5 ilustra graficamente os resultados experimentais conjuntamente com determinados parâmetros reaccionais, permitindo uma comparação com outros agentes de resolução e solventes orgânicos.
Exemplo de Referência 4B 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetiI)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacetato de (S)-(-)-etilo A água mãe remanescente da cristalização do enantiómero (R)-(+) e do ácido (+)-di-p-toluiltartárico adicionou-se 20 ml de NaOH IN e 70 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez em etanol/H20 (2:1) e obteve-se o 4-[4-[4-(hidroxidifemlmetil)-l-pipendmil]-l-hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacetato de (S)-(-)-etilo parcialmente desdobrado (4,96 g, 99 % de rendimento químico).
34
Misturou-se o material cristalino bruto e o ácido (2R,3R)-(-)-di-para--toluiltartárico ((-)-DPTTA) (3,62 g, 9,37 mmole) em uma solução com 50 ml de acetona e manteve-se à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante um dia e em seguida num frigorífico ajustado a 4°C durante mais um dia. Isolaram-se os cristais resultantes mediante filtração para se obter um sal diastereomérico bruto do enantiómero (S)-(-) e (-)-DPTTA (7,64 g, 88 % de rendimento químico). Recristalizou-se o sal uma vez em cerca de 6 ml de acetona por grama de sal e secou-se à temperatura de 80°C sob vazio durante um dia para se obter o sal diastereomérico purificado. (7,25 g, 84 % de rendimento, 99 % de). P.F. cerca de 113 - 120°C (estádio quente). IV (KBr) : 2800-2200, 1720, 1607, 1265, 1105 cm'1.
[a]D24 - 21° (c =1,0,0/(¾).
Análise calculada para 054136^012^(0.5)1320 : C : 70,11; H : 6,76; N : 1,51. Encontrada : C : 70,19; H : 6,69; N : 1,52. A solução de 6,75 g do sal diastereomérico purificado em 40 ml de etanol adicionou-se 15,0 ml de NaOH IN e em seguida 25 ml de H20. Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez em etanol/H20 (2:1) e obteve-se o 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzeno-acetato de (S)-(-)-etilo opticamente puro (99 %ee). (3,82 g, 82 % de rendimento químico). IV (KBr) : 1727, 1707 cm'1. P.F. 141 - 142°C.
[a]D24-48°; (c = 1,0, CHC/S) RMN-lH (CDCfi), δ : 7,1 - 7,6 (14H, m, H aromático), 4,5 - 4,7 (1H, m, ÇH-OH),
4,09 (2Η, quart., J = 7,0 Hz, CH?CHA cerca de 3,06 (2H, bd. trip., J = 13 Hz, H axial de N-CH2 x2 em anel de piperidina), 1,4 - 2,6 (14H, m, H remanescente), 2,23 (1H, s, OH), 1,54 (6H, s„ CH3 x2), 1,15 (3H, trip., J = 7,0 Hz, CH,CHO Análise calculada para C34H43NO4 : C : 77,09; H : 8,18; N : 2,64. Encontrada : C : 76,86, H: 8,47; N :2,61.
Exemplo de Referência 5A 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dímetil-benzenoacetato de (R)-(+)-etilo
Dissolveu-se 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]--α,α-dimetilbenzenoacetato de etilo racémico (20 g, 37,8 mmole) e ácido (R)-(-)--mandélico (5,75 g, 37,8 mmole) em 110 ml de metanol mediante aquecimento até cerca de 60°C. Manteve-se a solução resultante à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante um dia e depois no frigorífico ajustado a 4°C durante mais um dia. Isolaram-se os cristais resultantes mediante filtração para se obter o sal diastereomérico cristalino (12,3 g, 95 % de rendimento químico, 82 %de) que compreende o enantiómero (R)-(+) e ácido (R)-(-)-mandélico. Recristalizaram-se os cristais duas vezes em cerca de 6 ml de metanol por grama de sal diastereomérico e secaram-se à temperatura de 50°C sob vazio durante um dia para se obter o sal diastereomérico purificado (8,90 g, 69 % de rendimento, 99 %de). P.F. cerca de 73°C (sinterizado), cerca de 78 - 83°C (estádio quente). IV (KBr) : 2800 - 2100, 1727, 1607, 1360 cm’1.
[«]d22 - 4,9° (c = 2,0, CHCI3)
Análise calculada para C42H51NO7*(0,25)H2O : C : 73,50; H : 7,56; N : 2,04. 36
Encontrada : C : 73,38; H : 7,62; N : 2,06.
Dissolveram-se 8,40 g de sal diastereomérico purificado em 50 ml de etanol e trataram-se com NaOH IN (12,5 ml) e H20 (40 ml). Isolaram-se os cristais e recristalizaram-se uma vez em etanol/H20 (2:1) uma vez para se obter o 4-[4-[4--(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacetato de (R)-(+)-etilo opticamente puro (99 %ee) (6,08 g, 64 % de rendimento). P.F. 140 - 141°C.
[a]D22 +48° (c = 1,0, CHCl,) IV (KBr) : 1727, 1707 cm'1. Análise calculada para C34H43NO4 : C : 77,09; H : 8,18; N : 2,64. Encontrada : C : 76,93; H : 8,31; N : 2,56. O Quadro 5 ilustra graficamente os resultados experimentais conjuntamente com determinados parâmetros reaccionais que permitem uma comparação com outros agentes de resolução e solventes orgânicos.
Exemplo de Referência 5B 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacetato de (S)-(-)-etilo
Tratou-se o filtrado resultante da cristalização do sal diastereomérico bruto entre o enantiómero (R)-(+) com ácido (R)-(-)-mandélico com NaOH IN (20 ml) e H20 (50 ml). Isolaram-se os cristais resultantes e recristalizaram-se uma vez em etanol/H20 (2:1) para se obter o enantiómero (S)-(-) parcialmente desdobrado. (10,4 g, 100,4 % de rendimento).
Formou-se uma solução que compreende o enantiómero (S)-(-) cristalino (19,6 mmole) e o ácido (S)-(+)-mandélico (2,99 g, 19,7 mmole) em metanol (75 ml)
e manteve-se à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante um dia e em seguida num frigorífico ajustado a 4°C durante mais um dia. Isolou-se então o material cristalino mediante filtração para se obter o sal diastereomérico cristalino que compreende o enantiómero (S)-(-) e o ácido (S)-(+)-mandélico. (10,2 g, 79 % de rendimento). Recristalizaram-se os cristais uma vez em cerca de 6 ml de metanol por grama de sal e secaram-se à temperatura de 50°C sob vazio durante um dia para se obter o sal diastereomérico purificado (9,07 g, 70 % de rendimento). P.F. cerca de 72°C (sinterizado), cerca de 77 - 83°C (estádio quente).
[a]D22+4,8° (c = 2,0, CHCh) IV(KBr) : 2800-2100, 1727, 1607, 1360 cm'1
Análise calculada para C42H51NO7 : C : 73,98; H : 7,54; N : 2,05. Encontrada : C : 73,84, H : 7,58; N : 2,09.
Dissolveram-se 8,50 g do sal purificado em 50 ml de etanol e tratou-se subsequentemente com NaOH IN (12,7 ml) e em seguida com H20 (40 ml). Isolaram-se os cristais e recristalizaram-se em etanol/H20 (2:1) para se obter o 4-[4--[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacetato de (S)-(-)-etilo opticamente puro (98 %ee) (6,11 g, 64% de rendimento). P.F. 141 - 142°C. IV(KBr) . 1727, 1707 cm'1.
[a]D22-48° (c= 1,0, CHCh)
Análise calculada para C34H43NO4 : C : 77,09; H : 8,18; N : 2,64. Encontrada : C: 77,33, H :8,41, N :2,64. 38 38 "7./ &/ΐΛ
Exemplo de Referência 6 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacetato de (R)-(+)-etilo
Adicionaram-se conjuntamente 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l--piperidiml]-l-hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacetato de etilo (500 mg, 0,94 mmole) e quantidades equimolares do agente de resolução ao solvente orgânico e dissolveram-se mediante aquecimento até quase à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a solução quer à temperatura ambiente ou a 4°C num frigorífico durante um determinado intervalo de tempo. Secaram-se os cristais resultantes com aspiração. Os resultados encontram-se apresentados em forma no Quadro 5 e as condições experimentais individuais no Quadro 6.
Exemplo Comparativo 2A 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacetato de (S)-(-)-etilo
Dissolveram-se 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxi- butil]-a,a-dimetilbenzenoacetato de etilo racémico (45,0 g, 85,0 mmole) e hidrogeno-fosfato de (R)-(-)-l,l ’-binaftil-2,2’-diilo ((R)-(-)-BNDHP) em 300 ml de 2-butanona e aqueceu-se para formar uma solução. Manteve-se a solução à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante 3 dias e isolaram-se os cristais mediante filtração. Dissolveram-se então os cristais em cerca de 100 ml de metanol quente e concentraram-se em seguida. Dissolveu-se então o resíduo oleoso em cerca de 100 ml de 2-butanona e concentrou-se. Finalmente, dissolveu-se o resíduo oleoso remanescente em 100 ml de 2-butanona quente e arrefeceu-se então à temperatura 39 <r ambiente (15°C a 30°C) durante 20 horas. Repetiu-se o processo do metanol/2-butanona quente mais sete vezes para se obter o sal diastereomérico purificado do enantiómero (S)-(-) e hidrogeno-fosfato de (R)-(-)-l,r-binaftil-2,2’--diilo (21,6 g).
Suspendeu-se o sal em 60 ml de etanol e tratou-se com NaOH IN (30 ml) após o que se deixou à temperatura ambiente durante a noite (20 horas). Isolaram-se os cristais resultantes mediante filtração e recristalizaram-se em etanol/água (2:1) para se obter o composto do título. (12,4 g, 55 % de rendimento). P.F. 139- 140°C.
[a]D23 -48° (c= 05, CHCl3)
Análise calculada para C34H43NO4 : C : 77,09; H : 8,18; N : 2,64. Encontrada : C: 77,15; H : 8,20; N :2,63. O Quadro 5 ilustra graficamente os resultados experimentais conjuntamente com determinados parâmetros reaccionais, o que permite uma comparação com outros agentes de resolução e solventes orgânicos.
Exemplo Comparativo 2B 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetil-benzenoacetato de (R)-(+)-etilo
Reuniram-se e concentraram o filtrado resultante da cristalização do enantiómero (S)-(-) e (R)-(-)-BNDHP e as águas de lavagem. Dissolveu-se o resíduo oleoso numa mistura de etanol (140 ml) e NaOH IN (70 ml) e manteve-se à temperatura ambiente (15°C a 30°C). Recnstalizou-se o produto cristalino bruto em etanol/água (2:1) (24,3 g). 40
[α]02ϊ +25° (c = 1,07, CHCl3)
Reuniu-se o produto cristalino bruto com hidrogeno-fosfato de (S)-(+)-l,r-binaftil-2,2’-diilo ((S)-(+)-BNDHP) em 200 ml de 2-butanona e aqueceu-se para formar uma solução. Manteve-se a solução à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante quatro dias após o que se voltaram a dissolver os cristais resultantes em metanol quente e concentrou-se. Concentrou-se o resíduo oleoso remanescente e dissolveu-se em cerca de 100 ml de 2-butanona. Finalmente, dissolveu-se o resíduo oleoso em 100 ml de 2-butanona quente e em seguida arrefeceu-se à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante 20 horas. Repetiram-se as recristalizações em metanol/2-butanona mais sete vezes obtendo-se o sal diastereomérico do enantiómero (R)-(+) e (S)-(+)-BNDHP (18,7 g).
Suspendeu-se o sal diastereomérico em 60 ml de etanol e tratou-se com NaOH IN (30 ml) após o que se manteve à temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante a noite (20 horas). Recristalizaram-se os cristais resultantes em etanol/água (2:1) para se obter o composto do título (10,2 g, 45 % de rendimento). P.F. 139 -140°C.
[a]D23 + 48° (c = 1,06, CHCU)
Análise calculada para C34H43NO4 : C : 77,09; H : 8,18; N : 2,64. Encontrada : C: 77,00; H : 8,20; N : 2,64.
Quadro 5 :
Resolução Óptica de Derivado de Terfenadina do 4-oc,a-dimetilbenzeno-acetato de etilo
Exemplo de referência Agente de resolução Solvente orgânico Diastereómero formado Rendimento da reaccão (%)a Pureza óptica (% de,ee)b 1 crist. (x) recrist. 1 crist. (x) recrist. 4A (+)-DPTTA«H:0 Acetona (+)-isómero/(+)-DPTTA 98 (lx) 84 92 (lx) 99 5A (-)-M.A. Metanol (+)-isómero/(-)-M.A. 95 (lx) 64 82 (lx) 99 6A Ácido abiético Etanol Nenhum — — — — 6B (-EBNDHP Metanol Nenhum — — — — 6C (-)-BNDHP EtOH/HiO 2:1 Nenhiun — ” — — 6D Ácido (+)-canfórico Etanol Nenhum — — — — 6E ' Acido (-V-canfora--sul fónico Etanol Nenhum ~ “ — - 6F (+)-DPTTA«HjO Etanol (+)-isómero/(+)-DPTTA 71 — 54 — 6G Ácido L-málico Etanol Nenhum — — — -- 6H (-)-M.A. Etanol (+)-isómero/( - )-M. A. 91 — 78 — 61 (-HV1.A. Acetona Nenhum — — — — 6J (-)-M.A. CH3CO:Et Nenhum — — — — 6K (-)-M.A. 2-butanona Nenhum - — — - 6L (-)-M.A. CH-,CN Nenhum ~ — ~ — 6M (-)-M.A. Dioxano Nenhum — — — - 6N L-PCA Etanol Nenhum — — — — 60 Acido L-tartárico Etanol Nenhum - - - - Comp. 2A (-)-BNDHP MeOH/2- -butanona (+)-isómero/(-)-BNDHP 131 (lx) 55 30 (lx) 98 CHAVE DPTTA = ácido di-para-toluiltartárico M.A. = ácido mandélico L-PCA = ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico BNDHP = hidrogeno-fosfato de 1,1 ’-dinaftil-2,2 ’-diilo a A primeira coluna reflecte o rendimento químico após o isolamento inicial do sal diastereomérico. A segunda coluna reflecte o rendimento químico após (x) recrístalizações do enantiómero purificado separado. b A primeira coluna reflecte a pureza óptica em excesso diastereomérico após o isolamento inicial do complexo diastereomérico. A segunda coluna reflecte a pureza óptica em excesso enantiomérico após (x) recrístalizações do polímero isolado. 42
Quadro 6 :
Conduções Experimentais para a Resolução do Derivado de Terfenadina de α,α-dimetilbenzenoacetato de etilo
Exemplo de referência Agente de resolução Solvente orgânico Condições reaccionais Tipo amt (mg) tipo ml Temp. (°C)a Tempo (dias) 6A Ácido abiético 327284 Etanol 2 r.t. 3 6B (-)-BNDHP 327 Metanol 3 r.t. 2 6C (-)-BNDHP 327 EtOH/H;0 2:1 6 r.t. 2 6D Ácido (+)-canfórico 190 Etanol 2 r.t. -» 6E Ácido (-)-canfora-sulfónico 218 Etanol 2 4 D 6F (+)-DPTTA.H;0 388 Etanol 4 r.t. 4 6G Ácido L-málico 126 Etanol 2 r.t. Λ 2) 6H (-)-M.A 150 Etanol 5 r.t. 2 61 (-)-M.A 150 Acetona 3 r.t. 10 6J (-)-M.A 150 Acetato de etilo 2 r.t. 8 6K (-)-M.A 150 2-butanona 2 r.t. 8 6L (-)-M.A 150 Cianeto de metilo 2 r.t. 8 6M (-)-M.A 150 Dioxano 2 r.t. 8 6N L-PCA 121 Etanol 2 r.t. 8 60 Ácido L-tartáríco 140 Etanol 2 r.t. 8
CHAVE M.À. = ácido mandélico L-PCA = ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico BNDHP = hidrogeno-fosfato de 1,1’-dinafi:il-2,2’-diilo a r.t. = temperatura ambiente (15°C a 30°C)
Do exame do Quadro 5, é óbvio que a utilização dos agentes de resolução (+)-DPTTA e ácido (-)-mandélico resultam numa resolução com um maior rendimento químico e com uma pureza óptica superior, com menos recnstalizações do que.com os outros agentes de resolução ensaiados.
Lisboa, 6 de Jt^,ngy'de 2000 ^
\j£a O Agant^ Oficie! da Ppfí>:\eflad:e induStrial JJOSÉ DE SAMPAIO A.O.YÃ; ____ Mas ds Soláíís, ÍS'3, r/e-Brt.
/ 12S0 LI
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula:que compreende: a) a dissolução numa solução de uma quantidade de um composto racémico de fórmula:com uma quantidade equimolar de um agente de resolução opticamente activo, o ácido (+)-di-para-toluiltartárico, no seio de um solvente orgânico apropriado; b) o aquecimento da solução a uma temperatura elevada apropriada para a formação de um sal diastereomérico solubilizado entre o agente de resolução opticamente activo e o composto, c) o arrefecimento da solução durante um intervalo de tempo suficiente para 2 precipitar o sal diastereomérico; d) o isolamento do sal diastereomérico; e e) a hidrólise do sal diastereomérico para isolar o composto.
- 2. Processo para a preparação de um composto de fórmula :HO—C-\ H HO Vn-(ch2)3—cC— COOHch3 que compreende: a) a dissolução numa solução de uma quantidade de um composto racémico de fórmula.C—COOH ch3com uma quantidade equimolar de um agente de resolução opticamente activo, o ácido (-)-di-para-toluiltartárico no seio de um solvente orgânico apropriado, b) o aquecimento da solução a uma temperatura elevada apropriada para a formação de um sal diastereomérico solubilizado entre o agente de resolução opticamente activo e o composto, c) o arrefecimento da solução durante um intervalo de tempo suficiente para 3 precipitar o complexo interactivo sob a forma de um sal diastereomérico; d) o isolamento do sal diastereomérico; e e) a hidrólise do sal diastereomérico para isolar o composto.
- 3. Processo para a preparação de um composto de fórmula :que compreende : a) a dissolução numa solução de uma quantidade de um composto racémico de fórmula:com uma quantidade equimolar de um agente de resolução opticamente activo, o ácido (-)-di-para-toluiltartárico, no seio de um solvente orgânico apropriado; b) o aquecimento da solução a uma temperatura elevada apropriada para a formação de um primeiro sal diastereomérico solubilizado entre o agente de resolução opticamente activo e o composto; c) o arrefecimento da solução durante um intervalo de tempo suficiente para \ 4 precipitar o primeiro sal diastereomérico; d) a eliminação do primeiro sal diastereomérico e a conservação da solução como um filtrado; e) a hidrólise e a separação do composto do filtrado; f) a dissolução na solução do composto com um agente de resolução opticamente activo, o ácido (+)-di-para-toluiltartárico, em uma quantidade equimolar para uma quantidade do composto de tal modo que se forme um segundo sal diastereomérico solubilizado entre o mesmo; g) a precipitação do segundo sal diastereomérico; h) o isolamento do segundo sal diastereomérico; e i) a hidrólise do segundo sal diastereomérico para isolar o composto.
- 4. Processo para a preparação de um composto de fórmula :COOH que compreende : a) a dissolução numa solução de uma quantidade de um composto racémico de fórmula geral:com uma quantidade equimolar de um agente de resolução opticamente activo, o ácido (+)-di-para-toluiltartárico, no seio de um solvente orgânico apropriado, b) o aquecimento da solução a uma temperatura elevada apropriada para a formação de um primeiro sal diastereomérico solubilizado entre o agente de resolução opticamente activo e o composto; c) o arrefecimento da solução durante um intervalo de tempo suficiente para precipitar o primeiro sal diastereomérico; d) a eliminação do primeiro sal diastereomérico e a conservação da solução como um filtrado; e) a hidrólise e a separação do composto do filtrado; f) a dissolução na solução do composto com um agente de resolução opticamente activo, o ácido (-)-di-para-toluiltartárico, em uma quantidade equimolar para uma quantidade do composto de tal modo que se forme um segundo sal diastereomérico solubilizado entre o mesmo, g) a precipitação do segundo sal diastereomérico; h) o isolamento do segundo sal diastereomérico; e i) a hidrólise do segundo sal diastereomérico para isolar o composto.
- 5. Composto que consiste essencialmente num sal diastereomérico entre 6 o ácido (R)-(+)-4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l -hidroxibutilj-α,α--dimetilbenzenoacético e o ácido (2S,3S)-(+)-di-para-toluiltartárico; ou um composto que consiste essencialmente num sal diastereomérico entre o ácido (S)-(-)-4-[4-[4-{hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzeno-acético e o ácido (2R,3R)-(-)-di-para-toluiltartárico. Lisboa, 6 de Julho de 2000do SaSiíra, 195, r/c-Ort. 12S0 LIS5ÍOA 1 RESUMO “PROCESSO E SAIS DIASTEREOMÉRICOS ÚTEIS PARA A RESOLUÇÃO ÓPTICA DE a-[4-(U-DIMETILETIL)-FENIL]-4-(HIDROXI-DIFENILMETIL)-l-PIPERIDINOBUTANOL RACÉMICO E COMPOSTOS DERIVADOS” Descreve-se um processo e sais diastereoméricos úteis para a resolução óptica do ácido a-[4-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinO' butanol racémico, ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-hidroxibutil]--α,α-dimetilbenzenoacético e 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-hidroxi-butil]-a,a-dimetilbenzenoacetatos de alquilo inferior. O processo consiste em solubilizar um agente de resolução quiral, quer o ácido (+)/(-)-di-para-toluoíl-tartárico ou o ácido (-)/(+)-mandélico em uma quantidade equimolar de um composto que corresponde ao enantiómero desejado do composto anterior, na precipitação do sal diastereomérico resultante entre o agente de resolução quiral e o enantiómero alvo e na separação do enantiómero.
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US9849238B2 (en) | 2008-05-08 | 2017-12-26 | Minipumps, Llc | Drug-delivery pump with intelligent control |
US9115052B2 (en) * | 2009-01-16 | 2015-08-25 | Basf Se | Separation of an enantiomer mixture of (R)- and (S)-3-amino-1-butanol |
MX2012002063A (es) | 2009-08-18 | 2012-08-01 | Minipumps Llc | Bomba electrolitica para la administracion de farmacos con control adaptativo. |
CN103497145B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
AU2019347545B2 (en) * | 2018-09-28 | 2024-06-13 | Celltrion, Inc. | Novel method for preparing (-)-Cibenzoline succinate |
EP4045499A1 (de) * | 2019-10-17 | 2022-08-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester |
CN114698375A (zh) * | 2019-10-17 | 2022-07-01 | 拜耳公司 | 通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3452086A (en) * | 1966-04-29 | 1969-06-24 | Bristol Myers Co | Substituted tartranilic acid resolving agents |
IT951631B (it) * | 1971-03-18 | 1973-07-10 | Richardson Merrell Spa | Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi |
US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
FR2201108B1 (pt) * | 1972-09-25 | 1977-12-23 | Copier Henri | |
US4128663A (en) * | 1977-03-15 | 1978-12-05 | The Upjohn Company | Anilide derivatives as antidepressants |
US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
EP0108817A1 (en) * | 1982-11-06 | 1984-05-23 | Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd. | Stable composition of S-adenosyl-L-methionine and process for preparation thereof |
JPS59210086A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Dx―52―1類及びその塩類 |
US5011989A (en) * | 1987-10-09 | 1991-04-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Optically active hydroxybenzylamine |
US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
US4968837A (en) * | 1989-07-28 | 1990-11-06 | Ethyl Corporation | Resolution of racemic mixtures |
-
1995
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