JPH10503752A

JPH10503752A - ラセミ形α−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールおよび誘導体化合物の光学分割に有用な方法およびジアステレオマー塩

Info

Publication number: JPH10503752A
Application number: JP7529641A
Authority: JP
Inventors: 美津夫中村; 昌敏志賀
Original assignee: メリル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1994-05-16
Filing date: 1995-04-10
Publication date: 1998-04-07
Also published as: DE69517810D1; CN1119330C; AU689578B2; KR100387459B1; HK1088603A1; NO964858D0; ZA953793B; US20040186137A1; NZ284277A; DE69517810T2; US20030078429A1; TW424085B; FI114095B; PT759904E; MX9605611A; IL113738A0; EP0759904B1; CA2189000A1; HK1039485A1; CA2189000C

Abstract

(57)【要約】ラセミ形α-〔４-(1,1-ジメチルエチル)フェニル〕-４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジンブタノール、４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸および低級アルキル４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートの光学分割に有用な方法およびジアステレオマー塩が開示されている。本発明の方法は上記化合物の所望のエナンチオマーに相当する化合物と等モル量のキラル分割剤、(＋)／(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸または(−)／(＋)-マンデル酸を溶液中に加え、得られるキラル分割剤と標的エナンチオマーのジアステレオマー塩を沈殿させ、そしてエナンチオマーを分離することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】ラセミ形α-〔４-（1,1-ジメチルエチル）フェニル〕 -４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジンブタノールおよび誘導体化合物の光学分割に有用な方法およびジアステレオマー塩発明の背景本発明はラセミ組成物の分割、さらに詳しくはラセミ形α-〔４-(1,1-ジメチルエチル)フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノール、および特定の誘導体のラセミ組成物を分割する方法に関する。現在、ラセミ化合物の分割に使用できる方法が多くある。例えば、知られている技術にはジアステレオマーの生成およびその後の結晶化、分画吸収（クロマトグラフィー）、生化学的方法、キラル識別、直接結晶化、分画反応および機械的分離がある。光学異性体の工業規模の分割はこのような方法を実用的で実行可能なものにするため、分割技術の効率および経済性が共に高いものでなければならない。キラル分割剤およびラセミ化合物の単独エナンチオマーを用いたジアステレオマー複合体の生成、その後の複合体の結晶化を含む光学分割の方法は伝統的に非常に重要な光学分割技術である。分別結晶としてもまた知られているが、それは適当な溶媒およびキラル分割剤の選択が多くは試行錯誤によるものであるという点で非常に時間のかかる方法である。この方法はまた、固体にしか適用できないという点で制限されている。結果として、他の効果的な光学分割方法の追及が続けられている。したがって、分別結晶は近年、重要な光学分割手段および商業的に利用可能な方法としてだんだん認められなくなっている。多くのキラル分割剤は入手可能であり、また知られている。しかしながら、前記したように、工業規模での結晶化に有用なキラル分割剤は特定の条件を満たす必要が有る。例えば、それらは比較的安価であり、光学純度が高いものでなければならない。それらは所望の標的エナンチオマーと容易に反応して溶液中の他の会合複合体と十分に異なる物理的性質を有するジアステレオマー複合体を生成し、他の会合複合体のない状態でより排他的に沈殿させるものでなければならない。高い光学純度の標的エナンチオマー化合物を得るためには、このようにより排他的に沈殿させる必要がある。さらに、良い分割剤は再使用できるもの、すなわち溶液から有意な定量的収率で回収できるものである。これらの追加的な実施上の拘束があるため、工業規模の分割におけるキラル分割剤の使用は実行可能な手段とまでなっていない。一般にはテルフェナジンとして知られている化合物α-〔４-(1,1-ジメチルエチル)フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノールおよび種々のその誘導体は、Carrらの米国特許第3,878,217号(CarrＩ)およびC arrらの米国特許第4,254,129号(CarrII)に記載されているように、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤として非常に有用であることが知られている。工業規模の光学分割に有用な適当な分割剤を見い出すことは困難であるにも関らず、以前はあるキラル分割剤がテルフェナジンの光学分割に使用されていた。 CarrＩは(−)／(＋)-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイル水素リン酸塩としても知られている(−)-ビナフチルリン酸および(＋)-ビナフチルリン酸を使用してテルフェナジンの右旋性および左旋性異性体の両方を分割する方法を開示している。発明の概要本発明の目的はラセミ形α-〔４-(1,1-ジメチルエチル)フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノール、４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸および低級アルキル４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートを光学分割するための改良法を提供することである。本発明の別の目的は効果的かつ経済的な分割法を提供することである。反応スキームＡおよびＢにより、本発明のテルフェナジン、酸誘導体および酸エステル誘導体の(R)および(S)エナンチオマーを分離するために、それぞれジ-パラ-トルオイル酒石酸およびマンデル酸を使用する本発明の方法を図式で詳しく説明する。特に断りがなければ、反応スキームＡおよびＢにおいて、括弧内に２つの記号がある場合はジアステレオマー塩を意味し、最初の記号は標的分子を示し、そして２番目の記号は分割剤を示す。これらの目的は、 a) 所定量の式（式中、Ｒは-CH₃、-COOHまたは低級アルキルエステルであり、そ組成物）を表わす）のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)- ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物の製造法により達成される。本法は分割剤として(−)-マンデル酸を使用する場合にも同様に適用することができ、 a) 所定量の式（式中、Ｒは-CH₃または低級アルキルエステルであり、そして結合表示記号は上記で定義された通りである）のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる方法をもたらす。同様に、 a) 所定量の式 (式中、Ｒは-CH₃、-COOHまたは低級アルキルエステルであり、そして結合表示記号は上記で定義された通りである)のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-ジ- パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる方法により、式（式中、Ｒおよび結合表示記号は上記で定義された通りである）の化合物を製造することができる。同様に、(＋)-マンデル酸を分割剤として使用する場合、本法は、 a) 所定量の式（式中、Ｒは-CH₃または低級アルキルエステルであり、そして結合表示記号は上記で定義された通りである）のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-マンデル酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる。さらに、反応スキームＡおよびＢ並びに上記の記載は(R)エナンチオマーがキラル分割剤との会合により溶液から最初に結晶化され、(S)エナンチオマーは溶液中に残留し、その後分割剤’を用いて結晶化される方法を詳しく説明しているが、結晶化の順序を逆にすることができることは理解されよう。すなわち、(S)エナンチオマーを分割剤'との会合により最初に結晶化し、その後溶液中に残留する(R)エナンチオマーを分割剤との会合により単離することができる。本発明の別の目的はラセミ形α-〔４-（1,1-ジメチルエチル）フェニル〕-４- （ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノール、４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α, α-ジメチルベンゼン酢酸および低級アルキル４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートの分割に有用なジアステレオマー塩を提供することである。発明の詳述本明細書で使用される「低級アルキルエステル」なる用語は化合物Ｉ、IIまたはIIIのＲ基が１〜５個の炭素原子のカルボン酸エステル官能基で置換されている化合物を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ- プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニルなどである。本明細書で使用される「キラル分割剤」または「光学的に活性な分割剤」は次の化合物：ジ-パラ-トルオイル酒石酸およびマンデル酸の右旋性または左旋性光学異性体を意味する。「分割剤」および「分割剤'」は同化合物のエナンチオマーを示す。本明細書で使用される「適当な有機溶媒」なる用語は、キラル分割剤とピペリジンブタノールの間に生成した相互作用複合体が高温では溶解するが周囲温度では溶解しない極性有機溶媒を意味する。適当な有機溶媒はまた、標的エナンチオマー化合物の再結晶に使用することができる。例えば、メタノール、エタノールおよびアセトンがある。相互作用複合体の生成を容易にする「高温」とは、複合体が溶解する温度を云うが、典型的には約50℃〜約100℃の範囲である。有機溶媒がアセトンである場合、その範囲は約50℃〜約55℃である。本明細書で使用される「塩」または「ジアステレオマー塩」は当該技術分野でこの用語に付与されている一般的な意味を有する。例えば、それは１つ以上の弱い引力により１つ以上の相互作用点が生じるために酸性のキラル分割剤のアニオン部分が塩基性のラセミ形標的化合物（エナンチオマー）の所望のエナンチオマーのカチオン部分と会合する場合に得られる会合複合体を意味する。「溶解したジアステレオマー塩」なる用語は溶液中に生成したジアステレオマー塩を意味する。溶解したジアステレオマー塩は溶液中の他の会合複合体と異なる物理的性質を示す。これらの物理的な相違（例えば会合平衡、結晶化エネルギーなど）を利用して、標的エナンチオマーとキラル分割剤の間に生成したジアステレオマー塩を沈殿させ、他の会合複合体（標的化合物のエナンチオマーとキラル分割剤の複合体、不純物、複塩-複合体など）を溶液中に残留させることができる。キラル分割剤とラセミ形標的組成物の各エナンチオマーとの間の引力の差の大きさおよび程度は所望の塩の沈殿をコントロールし、また有機溶媒の選択により影響されうる。溶液を冷却する温度は相互作用複合体が沈殿し始める温度より低い温度であるが、典型的には−20℃〜40℃である。好ましくは、−10℃〜30℃であり、最も好ましくは４℃〜25℃である。溶液を冷却する時間は溶液中のジアステレオマー塩が沈殿するのに十分な時間である。それは結晶化の間の温度および撹拌の度合に応じて変わるが、典型的には0.5〜10日である。好ましくは、0.5〜３日であり、最も好ましくは１〜２日である。次の実施例により本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明を制限するものと解釈すべきではない。特に断りがなければ、物理分析は次の装置で行なった：ホットステージ融点は YANAGIMOTO（登録商標）微小融点装置（MP型）で測定し、未補正値であり、また細管融点はYAMATO（登録商標）融点装置(MP-21型)で測定し、未補正値である；N MRスペクトルはHITACHI(登録商標)R-90H フーリエ変換NMR分光計で測定し、特に断りがなければ、化学シフト値は内部基準のテトラメチルシランと相対的なδ単位で表わす；IRスペクトルはHITACHI(登録商標)260-10赤外分光光度計で測定した。比旋光度はJASCO（登録商標）DIP-370ディジタル型旋光計で測定した。HPLC は510型ポンプ、U6Kインジェクターおよび990Ｊフォトダイオードアレイ検出器からなるWATERS（登録商標）液体クロマトグラフを用いて行なった。ジアステレオマー塩（相互作用複合体）およびエナンチオマーの化学収率は使用するラセミ化合物の半量に基づいて計算した。次の実施例において、光学純度はキラルHPLCにより測定した。特に断りがなければ、テルフェナジン（(＋)および(−)エナンチオマー）の分析は次のパラメーターで行なった。カラム：大きさ 4.6×150mm 固定相 ULTRON（登録商標）ES-OVM（５μm）（SHINWA 化学工業製）波長： 210nm 移動相： CH₃CN-0.05Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH6.0）（20：80）流量： 1.0ml／分試料：５μl（0.05％メタノール溶液）特に断りがなければ、HPLC分析を行なう前に、エチル４-α,α-ジメチルベンゼンアセテート誘導体を４-α,α-ジメチルベンゼン酢酸誘導体に変換した。酸の分析は次のパラメーターで行なった。カラム：大きさ 4.6×150mm 固定相 ULTRON（登録商標）ES-OVM（５μm）（SHINWA 化学工業製）波長： 210nm 移動相： CH₃CN−0.05Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH4.5）（6：94）流量： 1.0ml／分試料：試料（約５mg）をEtOH(２ml)に溶解し、次に2N-NaOH （１ml）を加えた。溶液をアンプルに移した。アンプルを火でその端を溶かすことにより密封し、80℃の水浴中に２時間置いた。２Ｎ HCl（１ml）で中和した後、溶液をEtOHで10mlまで希釈した。溶液(５μl)を注入して分析した。〔実施例〕テルフェナジンの分割実施例１Ａ (R)−(＋)-テルフェナジンラセミ形α-〔４-（1,1-ジメチルエチル）フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノール（テルフェナジン）（10.0ｇ、21.2ミリモル）および(2S,3S)-(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸一水和物((＋)DPTTA)（8. 60ｇ、21.3ミリモル）を約55℃まで加熱することにより90mlのアセトン中に溶解した。得られる溶液を室温（15℃〜30℃）で１日、次に冷蔵庫でさらに１日冷却した。得られる結晶を濾過により集め、(＋)-テルフェナジンおよび(＋)-DPTTA からなるジアステレオマー塩沈殿物を得た(化学収率98％、ジアステレオマー過剰率（de％）90％)。塩を１ｇの塩あたり約８mlのアセトンから２回再結晶し、80℃で１日真空乾燥して精製ジアステレオマー塩（7.54ｇ、化学収率83％、de約100％）を得た。融点約125〜134℃（ホットステージ）。 IR(KBr): 2800-2200，1720，1610，1265，1105 cm^-1。〔α〕_D ²⁴＋20°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₅₂H₅₉NO₁₀・0.5H₂Oとして）：計算値： C 72.03％ H 6.97％ N 1.62％実測値： C 72.11％ H 6.99％ N 1.60％次に、ジアステレオマー塩（7.04ｇ）を45mlのエタノールに溶解した。この溶液に、16.5mlの１Ｎ NaOH、次に30mlの水を加えた。得られる結晶を集め、エタノール／水（１：１）から１回再結晶して光学的に純粋な（ee約100％）(R)-(＋ )-テルフェナジン（3.81 ｇ、化学収率81％）を得た。融点 145〜146℃。〔α〕_D ²⁴＋50°（c=4.0，CHCl₃） ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 7.1-7.6(14H，m，芳香族のH)，4.5-4.7(1H，m，CH-OH)，約3.05(2H，bd．３重項，J=13Hz，ピペリジン環のN-CH₂のアキシアル H×2)，1. 4-2.5(14H，m，残りのH)，2.25(1H，s，OH)，1.29(9H，s，t-ブチルのH) 元素分析値（C₃₂H₄₁NO₂として）：計算値： C 81.49％ H 8.76％ N 2.97％実測値： C 81.43％ H 8.72％ N 2.84％実験結果および結晶化のパラメーターを表１に示す。他の分割剤および有機溶媒を用いた場合と比較することができる。実施例１Ｂ (S)-(−)-テルフェナジン (R)-(＋)-テルフェナジンおよび(2S,3S)-(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸のジアステレオマー塩の結晶化からの母液に、22mlの１Ｎ NaOH、次に80mlの水を加えた。得られる結晶を集め、エタノール／水から１回再結晶して部分的に分割した(S)-(−)-テルフェナジンを96％の化学収率（4.81ｇ）で得た。次に、結晶を75mlのアセトン中、等モル比の(2R,3R)-(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸（3.94ｇ、10.2ミリモル）と混合し、室温（15℃〜30℃）で１日、次に冷蔵庫でさらに１日放置した。得られる結晶を濾過により集めて(S)-(−)-テルフェナジンおよび(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸のジアステレオマー塩を得た。塩を１ｇの塩あたり約８mlのアセトンから１回再結晶し、80℃で１日真空乾燥してジアステレオマー過剰率が約100％の光学純度を有する精製ジアステレオマー結晶（7.03ｇ、化学収率77％）を得た。融点約125〜134 ℃（ホットステージ）。 IR(KBr): 2800-2200，1720，1610，1265，1105 cm^-1。〔α〕_D ²⁴−21°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₅₂H₅₉NO₁₀・0.5H₂Oとして）：計算値： C 72.03％ H 6.97％ N1.62％実測値： C 72.10％ H 6.95％ N 1.62％ジアステレオマー結晶（6.53ｇ）を45mlのエタノールに溶解し、それに15.5ml の１Ｎ NaOH、次に30mlの水を加えた。得られる結晶を集め、エタノール／水（１：１）から１回再結晶してエナンチオマー過剰率が約100％の光学純度を有する(S)-(−)-テルフェナジン（3.53ｇ、化学収率75％）を得た。融点 145〜146℃ 。 ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 7.1-7.6(14H，m，芳香族のH)，4.5-4.7(1H，m，CH-OH)，約3.05(2H，bd．３重項，J=13 Hz，ピペリジン環のN-CH₂のアキシアル H×2)，1 .4-2.5(14H，m，残りのH)，2.25(1H，s，OH)，1.29(9H，s，t-ブチルのH) 〔α〕_D ²⁴−50°（c=4.0，CHCl₃）元素分析値（C₃₂H₄₁NO₂として）：計算値： C 81.49％ H 8.76％ N 2.97％実測値： C 81.48％ H 8.74％ N 2.84％実施例２Ａ (R)-(＋)-テルフェナジンラセミ形テルフェナジン(20ｇ、42.4ミリモル)および(R)-(−)-マンデル酸（6 .45ｇ、42.4ミリモル）を約60℃まで加熱することにより180mlのメタノールに溶解した。得られる溶液を室温(15℃〜 30℃)で１日、４℃の冷蔵庫でさらに１日冷却した。得られる結晶を真空下で濾過により集め、分割剤および(＋)-エナンチオマーからなる結晶性ジアステレオマー塩（化学収率101％、de78％）を得た。融点約112〜118℃（ホットステージ）。 IR(KBr): 2800-2100，1610，1360 cm^-1。〔α〕_D ²³−5.9°（c=2.0，CHCl₃）元素分析値（C₄₀H₄₉NO₅として）：計算値： C 77.01％ H 7.92％ N 2.25％実測値： C 77.14％ H 8.03％ N 2.29％精製ジアステレオマー結晶（9.10ｇ）を60mlのエタノールに溶解した。この溶液に、15.0mlの１Ｎ NaOHおよび45mlの水を加えた。次に、得られる結晶を集め、エタノール／水（１：１）から１回再結晶してエナンチオマー過剰率が99％の光学純度を有する(R)-(＋)-エナンチオマー(6.40ｇ、化学収率68％)を得た。融点 145〜146℃。〔α〕_D ²³＋51°（c=4.0，CHCl₃）元素分析値（C₃₂H₄₁NO₂として）：計算値： C 81.49％ H 8.76％ N 2.97％実測値： C 81.68％ H 8.81％ N 2.85％ (R)-(−)-マンデル酸を用いた(R)-(＋)-テルフェナジンの結晶化およびその実験パラメーターを表１に示す。表１では、種々の分割剤および有機溶媒についてその実行可能性および効率を比較することができる。実施例２Ｂ (S)-(−)-テルフェナジン (R)-(＋)-テルフェナジンおよび(R)-(−)-マンデル酸の結晶化からの母液に、 23mlの１Ｎ NaOH、次に150mlの水を加えた。得られる結晶を集め、エタノール／水（１：１）から１回再結晶して部分的に分割した(S)-(−)-テルフェナジン(9. 80ｇ、化学収率98％)を得た。粗結晶を120mlのメタノール中、等モル比の(S)-( ＋)-マンデル酸（20.8ミリモル、3.16ｇ）と混合し、室温(15℃〜30℃)で１日、次に４℃の冷蔵庫でさらに１日放置した。結晶を濾過により集めて(S)-(−)-テルフェナジンおよび(S)-(＋)-マンデル酸のジアステレオマー塩の粗生成物を得た。この粗塩を１ｇの塩あたり約９mlのメタノールから１回再結晶し、80℃で１日真空乾燥して精製ジアステレオマー塩を76％の化学収率（10.0ｇ、de98％)で得た。融点約112〜119℃（ホットステージ）。 IR(KBr): 2800-2100，1610，1360 cm^-1。〔α〕_D ²³＋5.5°（c=2.0，CHCl₃）元素分析値（C₄₀H₄₉NO₅として）：計算値： C 77.01％ H 7.92％ N 2.25％実測値： C 76.75％ H 8.04％ N 2.22％精製塩（9.5ｇ）を60mlのエタノールに溶解し、そして15.5mlの１Ｎ NaOH、次に45mlの水で処理した。得られる結晶を集め、エタノール／水（１：１）から１回再結晶して光学的に純粋な(S)-(−)-テルフェナジン(6.61ｇ、化学収率70％) を得た。融点 144〜145℃。〔α〕_D ²³−49°（c=4.0，CHCl₃）光学純度を測定した結果、98％のエナンチオマー過剰率であった。元素分析値（C₃₂H₄₁NO₂として）：計算値： C 81.49％ H 8.76％ N 2.97％実測値： C 81.47％ H 8.76％ N 2.94％比較例１ (R)-(＋)-テルフェナジン米国特許第3,878,217号に開示されている光学分割法に従って、ラセミ形テルフェナジン(α-〔４-(1,1-ジメチルエチル)フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノール、40.8ｇ、86.5ミリモル)および(R)-(− )-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイル水素リン酸塩(30.0ｇ、86.1ミリモル)を250ml のメタノール中で混合し、ほぼ還流温度まで加熱して溶液を生成した。溶液を室温（15℃〜30℃）まで５時間冷却した。反応容器を５℃まで20時間冷却し、その後結晶を集めた。次に、結晶を１９の結晶あたり３〜７mlのメタノールに溶解して溶液とすることにより７回再結晶し、最後に一晩（15〜20時間）５℃まで冷却して結晶化し、(R)-(−)-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイル水素リン酸塩および(R )-(＋)-α-〔４-（1,1-ジメチルエチル）フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノールからなる結晶性ジアステレオマー塩（8.5 ｇ、化学収率24％）を得た。塩を80mlのアセトンに溶解し、８mlの10％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして溶液が濁るまで水を加えた。溶液を室温（15℃〜30℃）で一晩（約20時間）冷却し、濾過した。固体を80mlの温アセトンに溶解し、溶液が濁るまで水を加えることにより２回再結晶して表題化合物(4.28ｇ)を21.0％の化学収率で得た。融点145〜146℃。〔α〕_D ²⁶＋49°（c=4.10，CHCl₃）元素分析値（C₃₂H₄₁NO₂として）：計算値： C 81.49％ H 8.76％ N 2.97％実測値： C 81.40％ H 8.92％ N 2.99％エナンチオマーの純度は次のパラメーターでのキラルHPLC法により98％のエナンチオマー過剰率であった：カラム：大きさ 4.6×150mm 固定相 ULTRON（登録商標）ES-OVM（５μm）（SHINWA化学工業製）波長： 210nm 移動相： CH₃CN−0.05Ｍリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)（20／80）流量： 1.0ml／分試料： 10μｌ（0.02％メタノール溶液）実施例３ (R)−(＋)-テルフェナジンラセミ形α-〔４-（1,1-ジメチルエチル）フェニル〕-４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジンブタノール(500mg、1.1ミリモル)および等モル量の分割剤をほぼ還流温度まで加熱することにより有機溶媒中に溶解した。溶質が完全に溶液になってから反応容器を障害のない環境下で室温（15℃〜30℃）まで３〜８日間冷却してジアステレオマー塩を結晶化した。結晶を真空乾燥した。表１に、実施例１Ａ、２Ａ、３Ａ〜Ｍと比較例の比較を示し、種々の組み合せの分割剤および有機溶媒を用いた場合の結果を記載する。表１で実施例１Ａ、２Ａおよび３Ａ〜Ｍを比較例と比較してわかるように、分割剤として(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸および(R)-(−)-マンデル酸を使用すると、(−)-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイル水素リン酸塩を使用する場合よりも大きな化学収率を与え、その操作は厄介でなく（７回ではなく２回の再結晶）、またより高い光学純度の(＋)-テルフェナジンエナンチオマーを与える。４-α,α-ジメチルベンゼン酢酸誘導体の分割次の実施例４Ａおよび４Ｂにおいて、NMRスペクトルはHITACHI(登録商標)R-19 00フーリエ変換NMR分光計で測定し、そして光学純度の測定法のパラメーターは次のようである：カラム：大きさ 4.6×150mm 固定相 ULTRON（登録商標）ES-OVM（５μm）（SHINWA化学工業製）波長： 210nm 移動相： CH₃CN−0.05Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH4.5）（６：94）流量： 1.0ml／分試料：５〜７μｌ（0.05％メタノール溶液）実施例４Ａ (R)-(＋)-４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕- １-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸よく乾燥したラセミ形４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸（8.00ｇ、1 5.9ミリモル）および(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸一水和物（6.45ｇ、16.0ミリモル）を一緒に約55℃で加熱することにより50mlのアセトンに溶解した。４℃ の冷蔵庫で３日間冷却した後、沈殿した結晶を濾過により集め、(2S,3S)-(＋)- ジ-パラ-トルオイル酒石酸と会合した(＋)-４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸からなるジアステレオマー塩を得た(7.53ｇ、化学収率107％、de 74％)。結晶を１ｇの塩あたり約９mlのメタノール／アセトン溶媒（１：99）から２回再結晶し、80 ℃で１日真空乾燥して精製結晶性生成物を得た（6.00ｇ、化学収率85％、de 96 ％）。 IR(KBr): 2800-2200，1720，1610，1265，1105 cm^-1 融点約133℃（焼結）、145〜148℃（分解）。〔α〕_D ²¹＋26°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₅₂H₅₇NO₁₂・H₂Oとして）：計算値： C 68.93％ H 6.56％ N 1.55％実測値： C 69.12％ H 6.37％ N 1.63％精製結晶（5.50ｇ）を20mlのエタノールに溶解し、そして12.3mlのN-NaOHおよび40mlの水で処理した。得られる結晶を集め、クロロホルム-エタノール（２：１）から１回再結晶して光学的に純粋な(ee 96％)(R)-(＋)-エナンチオマー(2.9 0ｇ、化学収率79％、無水物として計算)を得た。乾燥した試料は非常に吸湿性であるため、恒量に達するまで大気圧および室温で平衡させてから分析した。融点 211〜213℃。 IR(KBr): 1570 cm^-1 〔α〕_D ²¹＋33°（c=0.40，CHCl₃） ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 7.50(4H，d，J=6Hz，単置換ベンゼンのO-H)，7.25(4H， s，二置換芳香族のH)，7.0-7.4(6H，m，単置換ベンゼンのp,m-H)，5.1-5.3(1H， m，OHまたはCOOH)，3.0-5.0(m，OHおよび／またはCOOH，水とオーバーラップしている)，4.3-4.6(1H，m，CH-OH)，約2.80(2H，bd．d，J=9 Hz，ピペリジン環の N-CH₂のエクアトリアルH×2)，1.44(6H，s，CH₃×2)，1.0-2.4(13H，m，残りのH) 元素分析値（C₃₂H₃₉NO₄・1.2H₂Oとして）：計算値： C 73.45％ H 7.97％ N 2.68％実測値： C 73.52％ H 7.99％ N 2.65％実施例４Ｂ (S)-(−)-４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕- １-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 (R)-(＋)-エナンチオマーおよび(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸の結晶化からの母液に、１Ｎ NaOH（15ml）および100mlの水を加えた。得られる結晶を集め、クロロホルム-エタノール（２：１）から１回再結晶して部分的に分割した(S)-( −)-４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸（3.14ｇ、化学収率79％）を得た。粗製(−)-エナンチオマー結晶を(2R,3R)-(−)-ジ-ｐ-トルオイル酒石酸（2.42 ｇ、6.26ミリモル）とアセトン（45ml）中で混合し、４℃の冷蔵庫で３日間放置した。得られる結晶を濾過により集め、(S)-(−)-エナンチオマーと分割剤の粗製ジアステレオマー塩（4.81ｇ、化学収率68％）を得た。その塩をメタノール／アセトン溶媒（１：99）から１ｇの塩あたり約９mlの溶媒と混合して１回再結晶し、80℃で１日真空乾燥して精製結晶(4.56ｇ、化学収率65％、de9 9％)を得た。融点約133℃(焼結)、146〜149℃(分解)。 IR(KBr): 2800-2200，1720，1610，1265，1107 cm^-1 〔α〕_D ²¹−26°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₅₂H₅₇NO₁₂・H₂Oとして）：計算値： C 68.93％ H 6.56％ N 1.55％実測値： C 69.28％ H 6.34％ N 1.61％精製結晶(3.70ｇ)を15mlのエタノールに溶解し、8.3mlのN-NaOHおよび20mlの水で処理した。得られる結晶を集め、クロロホルム-エタノール(２：１)から１回再結晶して光学的に純粋な(ee 99％)(S)-(−)-エナンチオマー(1.93ｇ、化学収率60％、無水物として計算)を得た。試料を平衡させてから分析した。融点 21 1〜213℃。 IR(KBr): 1570 cm^-1 〔α〕_D ²¹−33°（c=0.41，CHCl₃） ¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.50(4H，d，J=6 Hz，単置換ベンゼンのo-H)，7.25(4H ，s，二置換芳香族のH)，7.0-7.4(6H，単置換ベゼンのp,m-H)，5.1-5.3(1H，m， OHまたはCOOH)，3.0-5.0(m，OHおよび／またはCOOH，水とオーバーラップしている)，4.3-4.6(1H,m，CH-OH)，約2.80(2H，bd．d，J=9 Hz，ピペリジン環のN-CH₂ のエクアトリアルH×2)，1.44(6H，s，CH₃×2)，1.0-2.4(13H，m，残りのH) 元素分析値（C₃₂H₃₉NO₄・1.2H₂Oとして）：計算値： C 73.45％ H 7.97％ N 2.68％実測値： C 73.38％ H 7.99％ N 2.64％実施例５ (R)-(＋)-４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕- １-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸（500mg、1.0ミリモル）および等モル量の分割剤をほぼ還流温度まで加熱することにより有機溶媒に溶解した。この溶液を結晶が現われ容器に沈降するまで、室温または４℃の冷蔵庫で冷却した。結晶を吸収しながら集めた。実験の結果を表３に示し、また表４に実験条件を記載する。表３を見てわかるように、テルフェナジンの４-α,α-ジメチルベンゼン酢酸誘導体の(R)-(＋)-エナンチオマーを分割するのに有用な測定値を示す供試分割剤は(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸だけだった。また、アセトンが最も有効な有機溶媒であることがわかる。表３を見てわかるように、分割剤の(＋)-DPTTAおよび有機溶媒のアセトンを使用すると、試験した他の分割剤および有機溶媒の組み合せよりも高い化学収率および高い光学純度が得られる。エチル４-α,α-ジメチルベンゼンアセテート誘導体の分割実施例６Ａ (R)-(＋)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートラセミ形エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート(10ｇ、18.9ミリモル)および(2S,3S)-(＋)-ジ-ｐ-トルオイル酒石酸一水和物（7.64ｇ、18.9ミリモル）を約55℃まで加熱することにより80mlのアセトンに溶解した。得られる溶液を室温で１日、次に４℃の冷蔵庫でさらに１日冷却した。結晶を濾過により集めて粗製ジアステレオマー塩（8.48ｇ、化学収率98％）を得た。この物質の光学純度は92％のジアステレオマー過剰率であった。粗塩を１ｇの塩あたり約６ml のアセトンから２回再結晶し、80℃で１日真空乾燥して精製ジアステレオマー塩（7.45ｇ、化学収率86％）を得た。光学純度を測定した結果、99％のジアステレオマー過剰率であった。 IR(KBr): 2800-2200，1720，1607，1265，1105 cm^-1 融点約113〜120℃（ホットステージ）〔α〕_D ²⁴＋20°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₅₄H₆₁NO₁₂・0.5H₂Oとして）：計算値： C 70.11％ H 6.76％ N 1.51％実測値： C 70.00％ H 6.63％ N 1.50％精製ジアステレオマー塩（6.95ｇ）を40mlのエタノールに再溶解し、次に15.5 mlの１Ｎ NaOHおよび25mlの水で処理した。得られる結晶を集め、エタノール／水（２：１）から１回再結晶して光学的に純粋な(ee 99％)(R)-(＋)-エナンチオマー(3.93ｇ、化学収率84％)を得た。融点 141〜142 ℃。 IR(KBr): 1727，1707 cm^-1 ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 7.1-7.6(14H，m，芳香族のH)，4.5-4.7(1H，m，CH-OH)，4 .09(2H，4重項，J=7.0 Hz，CH₂ CH₃)，約3.60(2H，bd．3重項，J=13 Hz，ピペリジン環のN-CH₂のアキシアルH ×2)，1.4-2.6(14H，m，残りのH)，2.23(1H，s，O H)，1.54(6H，s，CH₃×2)，1.15(3H，3重項，J=7.0 Hz，CH₂ CH₃ ) 〔α〕_D ²⁴＋49°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₃₄H₄₃NO₄として）：計算値： C 77.09％ H 8.18％ N 2.64％実測値： C 76.88％ H 8.29％ N 2.55％表５に実験結果をその反応パラメーターと一緒に示す。他の分割剤および有機溶媒を用いた場合と比較することができる。実施例６Ｂ (S)-(−)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート (R)-(＋)-エナンチオマーおよび(＋)-ジ-ｐ-トルオイル酒石酸の結晶化からの母液に、20mlの１Ｎ NaOHおよび70mlの水を加えた。得られる結晶を集め、エタノール／水（２：１）から１回再結晶して部分的に分割した(S)-(−)-エチル４- 〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート（4.96ｇ、化学収率99％）を得た。粗製結晶性物質および(2R,3R)-(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸((−)-DPTTA) （3.62ｇ、9.37ミリモル）を50mlのアセトンと一緒に混合して溶液にし、室温（ 15℃〜30℃）で１日、次に４℃の冷蔵庫でさらに１日放置した。得られる結晶を濾過により集め、(S)-(−)-エナンチオマーおよび(−)-DPTTAの粗製ジアステレオマー塩（7.64ｇ、化学収率88％）を得た。その塩を１ｇの塩あたり約６mlのアセトンから１回再結晶し、80℃で１日真空乾燥して精製ジアステレオマー塩(7.2 5ｇ、収率84％、de 99％)を得た。融点約113〜120℃（ホットステージ）。 IR(KBr): 2800-2200，1720，1607，1265，1105 cm^-1 〔α〕_D ²⁴−21°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₅₄H₆₁NO₁₂・0.5H₂Oとして）：計算値： C 70.11％ H 6.76％ N 1.51％実測値： C 70.19％ H 6.69％ N 1.52％ 40mlのエタノール中における6.75ｇの精製ジアステレオマー塩の溶液に、15.0 mlの１Ｎ NaOH、次に25mlの水を加えた。得られる結晶を集め、エタノール／水（２：１）から１回再結晶して光学的に純粋な(ee 99％)(S)-(−)-エチル４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート(3.82ｇ、化学収率82％、ee 99％)を得た。 IR(KBr): 1727，1707 cm^-1 融点 141〜142℃ 〔α〕_D ²⁴＋48°（c=1.0，CHCl₃） ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 7.1-7.6(14H，m，芳香族のH)，4.5-4.7(1H，m，CH-OH)，4 .09(2H，4重項，J=7.0 Hz，CH₂ CH₃)，約3.06(2H，bd．3重項，J=13 Hz，ピペリジン環のN-CH₂のアキシアルH ×2)，1.4-2.6(14H，m，残りのH)，2.23(1H，s，O H)，1.54(6H，s，CH₃×2)，1.15(3H，3重項，J=7.0 Hz，CH₂ CH₃ ) 元素分析値（C₃₄H₄₃NO₄として）：計算値： C 77.09％ H 8.18％ N 2.64％実測値： C 76.86％ H 8.47％ N 2.61％実施例７Ａ (R)-(＋)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートラセミ形エチル４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート(20ｇ、37.8 ミリモル)および(R)-(−)-マンデル酸（5.75ｇ、37.8ミリモル）を約60℃まで加熱することにより110mlのメタノールに溶解した。得られる溶液を室温（15℃〜3 0℃）で１日、次に４℃の冷蔵庫でさらに１日放置した。得られる結晶を濾過により集め、(R)-(＋)-エナンチオマーおよび(R)-(−)マンデル酸からなる結晶性ジアステレオマー塩(12.3ｇ、収率95％、de 82％)を得た。結晶を１ｇのジアステレオマー塩あたり約６mlのメタノールから２回再結晶し、50℃で１日真空乾燥して精製ジアステレオマー塩(8.90ｇ、収率69％、de 99％)を得た。融点約73℃ （焼結）、約78〜83℃（ホットステージ）。 IR(KBr): 2800-2100，1727，1607，1360 cm^-1 〔α〕_D ²²−4.9°（c=2.0，CHCl₃）元素分析値（C₄₂H₅₁NO₇・0.25H₂Oとして）：計算値： C 73.50％ H 7.56％ N 2.04％実測値： C 73.38％ H 7.62％ N 2.06％粗製ジアステレオマー塩（8.40ｇ）を50mlのエタノールに溶解し、１Ｎ NaOH( 12.5ml)および水（40ml）で処理した。結晶を集め、エタノール／水（２：１）から１回再結晶して光学的に純粋な(ee 99％)(R)-(＋)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α- ジメチルベンゼンアセテート（6.08ｇ、収率64％）を得た。融点 140〜141℃。〔α〕_D ²²＋48°（c=1.0，CHCl₃） IR(KBr): 1727，1707 cm^-1 元素分析値（C₃₄H₄₃NO₄として）：計算値： C 77.09％ H 8.18％ N 2.64％実測値： C 76.93％ H 8.31％ N 2.56％表５に実験結果をその反応パラメーターと一緒に示す。他の分割剤および有機溶媒を用いた場合と比較することができる。実施例７Ｂ (S)-(−)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート (R)-(＋)-エナンチオマーと(R)-(−)-２マンデル酸の粗製ジアステレオマー塩の結晶化からの濾液を１Ｎ NaOH(20ml)および水（50ml）で処理した。得られる結晶を集め、エタノール／水（２：１）から１回再結晶して部分的に分割した(S)-(−)-エナンチオマー（10.4ｇ、収率100.4％）を得た。メタノール(75ml)中における結晶性(S)-(−)-エナンチオマー(19.6ミリモル) および(S)-(＋)-マンデル酸（2.99ｇ、19.7ミリモル）の溶液を生成し、室温（1 5℃〜30℃）で１日、次に４℃の冷蔵庫でさらに１日放置した。結晶性物質を濾過により集め、(S)-(−)-エナンチオマーおよび(S)-(＋)-マンデル酸からなる結晶性ジアステレオマー塩（10.2ｇ、収率79％）を得た。結晶を１ｇの塩あたり約６mlのメタノールから１回再結晶し、50℃で１日真空乾燥して精製ジアステレオマー塩（9.07ｇ、収率70％）を得た。融点約72℃（焼結）、約77〜83℃（ホットステージ）。〔α〕_D ²²＋4.8°（c=2.0，CHCl₃） IR(KBr): 2800-2100，1727，1607，1360 cm^-1 元素分析値（C₄₂H₅₁NO₇として）：計算値： C 73.98％ H 7.54％ N 2.05％実測値： C 73.84％ H 7.58％ N 2.09％粗製塩(8.50ｇ)を50mlのエタノールに溶解し、１Ｎ NaOH(12.7ml)、次に水(40 ml)で処理した。結晶を集め、エタノール／水(２：１)から再結晶して光学的に純粋な（ee 98％）(S)-(−)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル )-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート（6.11ｇ、収率64％）を得た。融点141〜142℃。 IR(KBr): 1727，1707 cm^-1 〔α〕_D ²²−48°（c=1.0，CHCl₃）元素分析値（C₃₄H₄₃NO₄として）：計算値： C 77.09％ H 8.18％ N 2.64％実測値：Ｃ77.33％ H 8.41％ N 2.64％実施例８ (R)-(＋)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートエチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１- ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート（500mg、0.94ミリモル）および等モル量の分割剤を一緒に有機溶媒に加え、ほぼ還流温度まで加熱することにより溶解した。溶液を室温で、または４℃の冷蔵庫で所定の時間冷却した。得られる結晶を吸引しながら乾燥した。その結果を表５に示す。それぞれの実験条件は表６に示す。比較例２Ａ (S)-(−)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートラセミ形エチル４-〔４-〔４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート（45.0ｇ、8 5.0ミリモル）および(R)-(−)-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイル水素リン酸塩((R )-(−)-BNDHP)を300mlの２-ブタノンに溶解し、加熱して溶液を生成した。溶液を室温（15℃〜30℃）で３日間放置し、結晶を濾過により集めた。結晶を約100m lの温メタノールに溶解し、次に濃縮した。油状残留物を約100mlの２-ブタノンに溶解し、濃縮した。最後に、油状残留物を100mlの温２-ブタノンに溶解し、室温(15℃〜30℃)まで20時間冷却した。温メタノール／２-ブタノン操作をさらに７回繰り返して(S)-(−)-エナンチオマーおよび(R)- (−)-1,1′−ビナフチル-2,2′-ジイル水素リン酸塩の精製ジアステレオマー塩（21.6ｇ）を得た。その塩を60mlのエタノール中で懸濁し、１Ｎ NaOH(30ml)で処理し、そして室温で一晩（20時間）放置した。得られる結晶を濾過により集め、エタノール／水（２：１）から再結晶して表題化合物（12.4ｇ、収率55％）を得た。融点 139〜 140℃。〔α〕_D ²³−48°（c=1.05，CHCl₃）元素分析値（C₃₄H₄₃NO₄として）：計算値： C 77.09％ H 8.18％ N 2.64％実測値： C 77.15％ H 8.20％ N 2.63％表５に実験結果をその反応パラメーターと一緒に示す。他の分割剤および有機溶媒を用いた場合と比較することができる。比較例２Ｂ (R)-(＋)-エチル４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテート (S)-(−)-エナンチオマーおよび(R)-(−)-BNDHPの結晶化からの濾液と洗浄液を合一し、濃縮した。油状残留物をエタノール（140ml）および１Ｎ NaOH(70ml) の混合物に溶解し、室温(15℃〜30℃)で放置した。結晶性粗生成物をエタノール／水（２：１）から再結晶した（24.3ｇ）。〔α〕_D ²³＋25°（c=1.07，CHCl₃）結晶性粗生成物を(S)-(＋)-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイル水素リン酸塩((S) -(＋)-BNDHP)と200mlの２-ブタノン中で混合し、加熱して溶液を生成した。溶液を室温（15℃〜30℃）で４日間放置し、その後得られる結晶を温メタノールに再溶解し、濃縮した。油状残留物を濃縮し、約100mlの２-ブタノンに溶解し、そして濃縮した。最後に、油状残留物を約100mlの温２-ブタノンに溶解し、次に室温（15℃〜30℃）まで20時間冷却した。メタノール／２-ブタノン再結晶をさらに７回繰り返して(R)-(＋)-エナンチオマーおよび(S)-(＋)-BNDHPのジアステレオマー塩（18.7ｇ）を得た。ジアステレオマー塩を60mlのエタノール中で懸濁し、１Ｎ NaOH（30ml）で処理し、そして室温（15℃〜30℃）で一晩（20時間）放置した。得られる結晶をエタノール／水（２：１）から再結晶して表題化合物（10.2ｇ、収率45％）を得た。融点 139〜140℃。〔α〕_D ²³＋48°（c=1.06，CHCl₃）元素分析値（C₃₄H₄₃NO₄として）：計算値： C 77.09％ H 8.18％ N 2.64％実測値： C 77.00％ H 8.20％ N 2.64％表５を見てわかるように、分割剤として(＋)-DPTTAおよび(−)-マンデル酸を使用すると、試験した他の分割剤よりも少ない回数の再結晶で、より高い化学収率およびより高い光学純度の分割が達成される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (54)【発明の名称】ラセミ形α−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールおよび誘導体化合物の光学分割に有用な方法およびジアステレオマー塩

Claims

【特許請求の範囲】１．a) 所定量の式 (式中、Ｒは-CH₃、-COOHまたは低級アルキルエステルである)のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。２．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項１記載の方法。３．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ- パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項１記載の方法。４．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め、そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項１記載の方法。５．a) 所定量の式（式中、Ｒは-CH₃または低級アルキルエステルである）のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。６．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項５記載の方法。７．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項５記載の方法。８．a) 所定量の式 (式中、Ｒは-CH₃、-COOHまたは低級アルキルエステルである)のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。９．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項８記載の方法。 10．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項８記載の方法。 11．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩としての相互作用複合体を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め、そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項８記載の方法。 12．a) 所定量の式（式中、Ｒは-CH₃または低級アルキルエステルである）のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し： c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。 13．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項12記載の方法。 14．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし： b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解したジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液をジアステレオマー塩としての相互作用複合体を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) ジアステレオマー塩を集め；そして e) ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項12記載の方法。 15．a) 所定量の式 (式中、Ｒは-CH₃、-COOHまたは低級アルキルエステルである)のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし： b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし、 g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。 16．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-ジ -パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項15記載の方法。 17．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し： f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-ジ -パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項15記載の方法。 18．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-ジ -パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物の製造するための請求項15記載の方法。 19．a) 所定量の式（式中、Ｒは-CH₃または低級アルキルエステルである）のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-マンデル酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし、 g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。 20．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し： f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-マンデル酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項19記載の方法。 21．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-マンデル酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項19記載の方法。 22．a) 所定量の式 (式中、Ｒは-CH₃、-COOHまたは低級アルキルエステルである)のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-ジ -パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。 23．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-ジ -パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物の製造するための請求項22記載の方法。 24．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-ジ -パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項22記載の方法。 25．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(−)-ジ -パラ-トルオイル酒石酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物の製造するための請求項22記載の方法。 26．a) 所定量の式（式中、Ｒは-CH₃または低級アルキルエステルである）のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-マンデル酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし、 g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式（式中、Ｒは上記で定義された通りである）の化合物の製造法。 27．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-マンデル酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項26記載の方法。 28．a) 所定量の式のラセミ化合物を等モル量の光学的に活性な分割剤、(−)-マンデル酸と一緒に適当な有機溶媒中に溶解して溶液とし； b) この溶液を光学的に活性な分割剤と本化合物の溶解した第１ジアステレオマー塩の生成に適した高温まで加熱し； c) 加熱した溶液を第１ジアステレオマー塩を沈殿させるのに十分な時間冷却し； d) 第１ジアステレオマー塩を除去し、濾液としての溶液を保存し； e) 濾液から本化合物を加水分解および分離し； f) 本化合物を本化合物の量と等モル量の光学的に活性な分割剤'、(＋)-マンデル酸と一緒にこれらの溶解した第２ジアステレオマー塩を生成するように溶解して溶液とし； g) 第２ジアステレオマー塩を沈殿させ； h) 第２ジアステレオマー塩を集め；そして i) 第２ジアステレオマー塩を加水分解して本化合物を単離することからなる、式の化合物を製造するための請求項26記載の方法。 29．本質的に、(R)-(＋)-α-〔４-（1,1-ジメチルエチル）フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノールおよび(2S,3S)-(＋)-ジ- パラ-トルオイル酒石酸または(R)-(−)-マンデル酸のジアステレオマー塩からなる化合物。 30．本質的に、(S)-(−)-α-〔４-（1,1-ジメチルエチル）フェニル〕-４-（ヒドロキシジフェニルメチル）-１-ピペリジンブタノールおよび(2R,3R)-(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸または(S)-(＋)-マンデル酸のジアステレオマー塩からなる化合物。 31．本質的に、(R)-(＋)-４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸および(2S,3S) -(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸のジアステレオマー塩からなる化合物。 32．本質的に、(S)-(−)-４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)-１-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼン酢酸および(2R,3R) -(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸のジアステレオマー塩からなる化合物。 33．本質的に、式 (式中、Ｒは低級アルキルエステルである)の化合物および(2S,3S)-(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸または(R)-(−)-マンデル酸のジアステレオマー塩からなる化合物。 34．本質的に、(R)-(＋)-エチル-４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)- １-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートおよび(2S,3S)-(＋)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸または(R)-(−)-マンデル酸のジアステレオマー塩からなる請求項33記載の化合物。 35．本質的に、式 (式中、Ｒは低級アルキルエステルである)の化合物および(2R,3R)-(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸または(S)-(＋)-マンデル酸のジアステレオマー塩からなる化合物。 36．本質的に、(S)-(−)-エチル-４-〔４-〔４-(ヒドロキシジフェニルメチル)- １-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシブチル〕-α,α-ジメチルベンゼンアセテートおよび(2R,3R)-(−)-ジ-パラ-トルオイル酒石酸または(S)-(＋)-マンデル酸のジアステレオマー塩からなる請求項35記載の化合物。