JPH0374665B2 - - Google Patents

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JPH0374665B2
JPH0374665B2 JP16579384A JP16579384A JPH0374665B2 JP H0374665 B2 JPH0374665 B2 JP H0374665B2 JP 16579384 A JP16579384 A JP 16579384A JP 16579384 A JP16579384 A JP 16579384A JP H0374665 B2 JPH0374665 B2 JP H0374665B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血管拡張剤として有用なYM−
09730のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体
及びその薬理学的に許容される酸付加塩の新規製
法に関する。
（発明の背景） YM−09730は、化学名を２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベン
ジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メチ
ルエステルと称せられ、つぎの化学構造式で示さ
れるジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エ
ステル誘導体である。
YM−09730は、本願の出願人会社の研究者等
によつて初めて合成された化合物で、血管拡張作
用および血圧降下作用を有し、その作用に持続性
があることが報告されている（特許第1137506号、
特公昭57−30111号公報）。
YM−09730は、不斉炭素原子を２個有してお
り、これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存
在することが、立体化学的見地より推定される
が、前記特許公報にはこれらに関し何も記載がな
く、未確認である。
本発明者らは、先にYM−09730のジアステレ
オマーＡとジアステレオマーＢとを初めて分離
し、ジアステレオマーＡがジアステレオマーＢお
よび両ジアステレオマーの混合物に比べて格段に
すぐれた特有の薬理効果を有していることをつき
とめ特許出願を行つた（特願昭59−75998号）。
本発明者らはさらにｍ−ニトロベンズアルデヒ
ドと１−ベンジル−３−アセトアセトキシピロリ
ジンと３−アミノクロトン酸メチルエステルとを
反応させるなどの方法により、得られるYM−
09730を、シリカゲルを担体とし、かつ酢酸エチ
ル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ジアステレオマーＡを分離し、次いで
Ｌ−（−）−リンゴ酸などを用いて光学分割して塩
酸塩の融点が223〜230℃であるジアステレオマー
Ａの右旋性光学異性体を製造しうること、及びこ
の異性体がその左旋性光学異性体及びその両異性
体の混合物に比べて格段に優れた特有の薬理効果
を有することを見出して特許出願した（特願昭59
−114098号）。
（解決するための手段） 今回、この新規かつ有用なYM−09730のジア
ステレオマーＡの右旋性光学異性体の製造法につ
いて研究した結果、式（） （但し、波線の場合はα又はβ結合を、太矢印線
の結合はβ結合を意味する。以下同じ） で示されるピロリジン環３位の結合が特定のβ結
合であるYM−09730（ジアステレオマーＡの右旋
性光学異性体及びジアステレオマーＢの左旋性光
学異性体の混合物）より、シリカゲルを担体と
し、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラム
クロマトグラフイーに付して分離するか、又はＬ
−（−）−リンゴ酸で処理することにより、目的と
する異性体の収率が高まることを見出し、本発明
を完成した。
なお、ジアステレオマーＡ自体（dl混合物）
は、その塩酸塩の融点（分解）が200〜206℃を示
し、同180〜185℃を示すジアステレオマーＢ（dl
混合物）と区別される。
また、ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体
は、前記の如くその塩酸塩の融点が223〜230℃を
示すものである。
本発明は、該融点（即ち、この場合の融点とは
上記化合物の融点が示された温度範囲内にあれば
よいことを意味する。）で特定されるYM−09730
のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びそ
の薬理学的に許容される酸付加塩の新規製法を提
供するものである。ここに薬理学的に許容される
酸付加塩としてはＬ−（−）−リンゴ酸塩などの有
機酸塩や塩酸塩などの鉱酸塩である。
本願特定発明の原料化合物（）は、 (i) 式（） で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと、式
（） で示される(S)−３−アセトアセトキシ−１−
ベンジルピロリジンと、式（） で示される３−アミノクロトン酸メチルエステ
ルとを反応させるか、若しくは (ii) ｍ−ニトロベンズアルデヒド（）と、式
（） CH3COCH2COOCH3 （） で示されるアセト酢酸メチルエステルと、式
（） で示される(S)−３−（３−アミノクロトノイル
オキシ）−１−ベンジルピリジンとを反応させ
るか、又は (iii) 予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（）と
（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピ
ロリジン（）とを反応させて得られる式
（） で示される(S)−１−ベンジル−３−〔２−（ｍ
−ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ〕ピ
ロリジンと、３−アミノクロトン酸メチルエス
テル（）とを反応させるか、若しくは (iv) 予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（）と、
アセト酢酸メチルエステル（）とを反応させ
て得られる式（） で示される２−（ｍ−ニトロベンジリデン）ア
セト酢酸メチルエステルと、(S)−３−（３−ア
ミノクロトノイルオキシ）−１−ベンジルピロ
リジン（）とを反応させることによつても製
造することができる。
これらの反応は、いずれも無溶媒でも進行する
が、たとえばアルコール類、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、水等の反応に関与しない溶媒中で行う
のが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほ
ぼ等モル用いて、混合加熱することによつて行わ
れる。
なお、化合物（）又は化合物（）は、予め
化合物（）又は（）とベンゼン中酢酸アンモ
ニウム、酢酸を作用させ共沸脱水することによつ
て得ることができる。そして、得られた化合物
（）又は化合物（）は、一旦単離するか、あ
るいはせずして(i)又は(ii)の反応に供する。
また、(iii)及び(iv)の前段の反応生成物である化合
物（）及び（）も、一旦単離するか、単離し
ないで後段の反応に供することができる。
このようにして得られたYM−09730のジアス
テレオマーＡの右旋性光学異性体とジアステレオ
マーＢの左旋性光学異性体の混合物はシリカゲル
を担体とし、酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフイーに付し、YM−09730の
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を分離す
るか、またはＬ−（−）−リンゴ酸と反応させてジ
アステレオマーＡの右旋性光学異性体及びジアス
テレオマーＢの左旋性光学異性体のＬ−（−）−リ
ンゴ酸塩とし、これを分別再結晶することにより
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−
（−）−リンゴ酸塩を得る。
カラムクロマトグラフイーによる分離では、最
初の溶出液よりジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体、後の溶出液よりジアステレオマーＢの左
旋性光学異性体を取得することができる。担体と
して使用されるシリカゲルとしてはカラムクロマ
トグラフイーに一般に使用されるものであれば特
に制限はない。溶離液である酢酸エチルと酢酸と
の混合については特に制限はないが、通常酢酸エ
チルを主体とし、これに少容量の酢酸を混合した
ものが好ましい。混合比は概ね酢酸エチル30〜
50v／ｖに対し、酢酸１〜10v／ｖ程度が有利で
あり、酢酸の配合量が低下すると目的化合物の溶
出時間が長くなる。
溶出速度、処理温度は適宜の条件を採用しう
る。
一方、Ｌ−（−）−リンゴ酸を用いる方法は、
YM−09730のジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩が結晶性であるの
で、分別再結晶によるその光学異性体の分離にも
利用できる。この分別再結晶に使用できる溶媒と
してはメタノール、エタノール、アセトン、アセ
トニトリルなどを挙げることができる。
このようにして得られたジアステレオマーＡの
右旋性光学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩はその
ままでも医薬として供しうるが、酢酸塩などはさ
らに必要により、塩基で処理して遊離形とした
後、適当な酸で処理して、好適な他の塩に導くこ
とができる。
なお分離されたジアステレオマーＢの左旋性光
学異性体は加水分解することにより(S)−（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを回収
できるので、これを化合物（）製造のための原
料として再利用できる。
（発明の効果） 本発明目的化合物のYM−09730のジアステレ
オマーＡの右旋性光学異性体及びその薬理学的に
許容される酸付加塩は文献未記載の新規化合物で
あり、冠動脈内直接投与による冠血流量増加率に
おいて、左旋性光学異性体（ｌ体）の約40倍、各
異性体の等量混合物（dl体）の2.5倍の面積比を
示し、また冠動脈への高い親和性を有する（詳細
な薬理実験については特願昭59−114098号参照）。
本発明の製法によれば、この新規かつ有用な
YM−09730のジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体を、選択的に高収率に製造することがで
き、産業上の利用価値が極めて大である。また、
特願昭59−114098号の方法と同様、従来ジアステ
レオマーの分離に用いられることのなかつたＬ−
（−）−リンゴ酸を適用して、ジアステレオマーＡ
の右旋性光学異性体を一挙に分離できたことはＬ
−（−）−リンゴ酸のジアステレオマー分離への応
用の道を開いた点で有用である。
（実施例） 以下に実施例を掲記し、本発明をさらに詳細に
説明する。なお、本発明の原料化合物である(S)
−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンは実験事実上新規なものと認められ、本発明に
適用するに際し、新規、有用な方法により製造で
きたので参考例に示す。
参考例 １ (1) dl−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ン17.7ｇとＤ−（−）−マンデル酸15.2ｇをアセ
トン66mlに加熱溶解し４℃に一夜静置し析出す
る結晶8.5ｇを26mlのアセトンから再結晶して、
(S)−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジンのＤ−（−）−マンデル酸塩5.1ｇを得
る。比旋光度〔α〕20 D−45.5゜（Ｃ＝１、メタノー
ル）。更に再結晶をくり返しても比旋光度に変
化は無かつた。融点101〜102℃。
ここに得た(S)−（−）体のＮ−CH 2−Phの核
磁気共鳴スペクトルは4.03ppm（１重線、2H）
に観測され、(R)−（−）体の4.01ppmにおける
AB型の４重線（Ｊ＝12.5Hz）は観測されなか
つた。
(2) (S)−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジンのＤ−（−）−マンデル酸塩22ｇをク
ロロホルム50mlに溶解し、クロロホルム層を無
水炭酸ナトリウム14.4ｇの水90mlの溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホ
ルムを留去した後減圧蒸留して(S)−（−）−１
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン11.5ｇ
を得る。沸点109℃／0.65mmHg.〔α〕20 D−3.77゜
（Ｃ＝５、メタノール）。
参考例 ２ (S)−（−）−リンゴ酸75ｇとベンジルアミン75
mlを170℃で３時間反応させて(S)−（−）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシコハク酸イミド〔融点99
〜101℃、比旋光度〔α〕20 D−51.1゜（Ｃ＝１、メタ
ノール）〕52.7ｇを得る。無水テトラヒドロフラ
ン340mlにリチウムアルミニウムヒドリド9.73ｇ
を懸濁し、このイミド20.5ｇの無水テトラヒドロ
フラン200mlの溶液を氷水冷却下に滴下する。３
時間加熱還流した後冷却し硫酸ナトリウム10水和
物100ｇを加え氷冷下に一夜かきまぜる。不溶物
を去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留し
て、沸点109〜115℃／0.8mmHg、比旋光度〔α〕20 D
−3.0゜の(S)−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジン13.8ｇを得る。ここに得た(S)−
（−）体には３位の水素のシフト試薬〔Eu−
TFMC（）〕核磁気共鳴スペクトルから10％の
Ｒ−（＋）体が含まれていた。これを参考例１の
如くにＤ−（−）−マンデル酸塩とし、３倍容のエ
タノール次いで６倍容のエタノール−トルエン
（１：５）から再結晶して得たマンデル塩酸
〔〔α〕20 D−45.2゜〕を処理して、(S)−（−）−１−
ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジン〔沸点115〜
120℃／1.2〜1.5mmHg、〔α〕20 D−3.77゜（Ｃ＝５、メ
タノール）〕8.6ｇを得る。
参考例 ３ ９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（0.5Mテト
ラヒドロフラン溶液）50mlに窒素気流中２−（＋）
−ピネン3.4ｇを加え、60℃で５時間撹拌する。
室温に冷却し、１−ベンジル−３−ピロリジノン
1.75ｇを加える。室温で４日撹拌した後、０℃で
アセトアルデヒド1.3mlを加える。溶媒を減圧留
去し、残渣にエーテル20mlを加える。０℃に冷却
し、２−アミノエタノール1.5mlを加え撹拌する。
生じた沈殿を去する。エーテル溶液を1N−塩
酸で抽出し、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ
性としジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗生成物1.1
ｇを得る。粗生成物を減圧残留し精製物0.6ｇを
得た。沸点106℃／0.9mmHg。ここに得た(S)−
（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
はシフト試薬〔Eu−TFMC（）〕を加えた３位
の水素の核磁気共鳴スペクトルから30％エナンチ
オエクセス（e.e.）であつた。
実施例 １ (S)−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジン1.77ｇ（〔α〕20 D＝−3.77゜、Ｃ＝５、メタ
ノール）とジケテン0.84ｇを70〜80℃で３時間反
応させて得た(S)−３−アセトアセトキシ−１−
ベンジルピロリジンとｍ−ニトロベンズアルデヒ
ド1.51ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエス
テル1.15ｇをイソプロパノール５ml中に溶解し８
時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し得られ
た残留物をクロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去して
粗製のYM−09730のジアステレオマーＡ、Ｂ混
合物をカラメル状に4.91ｇ得た。得られた粗製遊
離塩基をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し（カラム：ワコーゲルＣ−200、2000ｇ、溶
出液：酢酸エチル−酢酸＝６：1v／ｖ）、高速液
体クロマトグラフイー〔カラム：ヌクレオシル
5C184.6mmφ×300mm、カラム温度：30℃、移動
相：テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウムブロマイ
ド（3mM）含有0.05モルリン酸二水素カリウム
（PH３）−アセトニトリル（30：20v／ｖ）、流
速：毎分0.9ml、紫外線検出器（λ254nm）〕で保
持時間28分を示すYM−09730のジアステレオマ
ーＡの酢酸塩を油状に得た。
これをクロロホルム中飽和炭酸ナトリウム水溶
液次いで希塩酸で処理してYM−09730のジアス
テレオマーＡの右旋性光学異性体の塩酸塩1.68ｇ
を得た。比旋光度〔α〕20 D＋116.5゜（Ｃ＝0.5、メタ
ノール）。
実施例 ２ 実施例１の如くにして得た粗製遊離塩基4.9ｇ
をクロロホルム25mlに溶解し10％塩酸15mlを加え
よく振りまぜた後有機層を分液し再び10％塩酸10
mlで同様に処理し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去して得た残留物をアセト
ン10mlに溶解し４℃に２日放置して、析出した結
晶を取し塩酸塩2.7ｇを得た。左旋性ジアステ
レオマーＢを除くため、これをクロロホルム中炭
酸水素ナトリウムで処理し遊離塩基として15mlの
エタノール中0.68ｇのＬ−（−）−リンゴ酸を加え
４℃に２日放置し析出した結晶を取し、エタノ
ールから再結晶して1.33ｇの高速液体クロマトグ
ラフイーで保持時間28分を示すYM−09730の右
旋性光学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩を得た。
比旋光度〔α〕20 D＋82.1゜（Ｃ＝0.5、メタノール）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （但し、波線の結合は、α又はβ結合を、太矢印
    線の結合はβ結合を意味する。） で示される２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロ
    フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
    −ジカルボン酸−３−（１−ベンジルピロリジン
    −３−イル）エステル−５−メチルエステル（以
    下YM−09730という）のジアステレオマーＡの
    右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの左旋性
    光学異性体との混合物を、シリカゲルを担体と
    し、酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラムクロ
    マトグラフイーに付し、ジアステレオマーＡの右
    旋性光学異性体を分離するか、又はＬ−（−）−リ
    ンゴ酸を反応させてジアステレオマーＡの右旋性
    光学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩を析出させ、
    所望により塩基で処理するか、又は薬理学的に許
    容される酸で処理することを特徴とする塩酸塩の
    融点が223〜230℃であるYM−09730のジアステ
    レオマーＡの右旋性光学異性体又はその薬理学的
    に許容される酸付加塩の製法。 ２ (i) 式（） で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと、 式（） （但し、太矢印線の結合はβ結合を意味する。
    以下同じ） で示される(S)−３−アセトアセトキシ−１−
    ベンジルピロリジンと、式（） で示される３−アミノクロトン酸メチルエステ
    ルとを反応させるか、若しくは (ii) ｍ−ニトロベンズアルデヒド（）と、式
    （） CH3COCH2COOCH3 （） で示されるアセト酢酸メチルエステルと、式
    （） で示される(S)−３−（３−アミノクロトノイル
    オキシ）−１−ベンジルピロリジンとを反応さ
    せるか、又は (iii) 予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（）と
    （Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピ
    ロリジン（）とを反応させて得られる式
    （） で示される(S)−１−ベンジル−３−〔２−（ｍ
    −ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ〕ピ
    ロリジンと、３−アミノクロトン酸メチルエス
    テル（）とを反応させるか、若しくは (iv) 予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（）と、
    アセト酢酸メチルエステル（）とを反応させ
    て得られる式（） で示される２−（ｍ−ニトロベンジリデン）ア
    セト酢酸メチルエステルと、(S)−３−（３−ア
    ミノクロトノイルオキシ）−１−ベンジルピロ
    リジン（）とを反応させる；ことにより、式
    （） （但し、波線の場合はα又はβ結合を意味す
    る。） で示される２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロ
    フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
    −ジカルボン酸−３−（１−ベンジルピロリジン
    −３−イル）エステル−５−メチルエステル（以
    下YM−09730という）のジアステレオマーＡの
    右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの右旋性
    光学異性体との混合物となし、次いでこの混合物
    を、シリカゲルを担体とし、酢酸エチル−酢酸を
    溶離液とするカラムクロマトグラフイーに付し、
    ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を分離す
    るか、又はＬ−（−）−リンゴ酸を反応させてジア
    ステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−（−）−
    リンゴ酸塩を析出させ、所望により塩基で処理す
    るか、又は薬理学的に許容される酸で処理するこ
    とを特徴とする塩酸塩の融点が223〜230℃である
    YM−09730のジアステレオマーＡの右旋性光学
    異性体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の
    製法。
JP59165793A 1984-04-06 1984-08-07 Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製法 Granted JPS6143187A (ja)

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