JPH06192236A - 光学異性体分離法 - Google Patents
光学異性体分離法Info
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- JPH06192236A JPH06192236A JP34609492A JP34609492A JPH06192236A JP H06192236 A JPH06192236 A JP H06192236A JP 34609492 A JP34609492 A JP 34609492A JP 34609492 A JP34609492 A JP 34609492A JP H06192236 A JPH06192236 A JP H06192236A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式(1) で表されるピペラジン誘導体の光
学異性体の混合物と、光学活性な酒石酸誘導体とのクラ
スレイト化合物を形成させ、このクラスレイト化合物か
ら下記式(1) で表されるピペラジン誘導体の光学異性体
の一方を分離する。 【化１】 （式中、 Rは水素原子、アルキル基、アセチル基、トリ
フルオロアセチル基又はベンゾイル基を示す。R1はアル
キル基あるいはハロゲン原子を示す。） 【効果】 本発明の方法にホスト化合物として用いる光
学活性な酒石酸誘導体は安価に入手でき、しかも繰り返
し利用することもできる。また分離操作が簡単であるの
で、一回の操作で多くのピペラジン誘導体を処理するこ
とも可能である。従って、本発明は工業的に有用なピペ
ラジン誘導体の光学活性体を、高い純度で大量に供給す
ることを可能にするものである。
学異性体の混合物と、光学活性な酒石酸誘導体とのクラ
スレイト化合物を形成させ、このクラスレイト化合物か
ら下記式(1) で表されるピペラジン誘導体の光学異性体
の一方を分離する。 【化１】 （式中、 Rは水素原子、アルキル基、アセチル基、トリ
フルオロアセチル基又はベンゾイル基を示す。R1はアル
キル基あるいはハロゲン原子を示す。） 【効果】 本発明の方法にホスト化合物として用いる光
学活性な酒石酸誘導体は安価に入手でき、しかも繰り返
し利用することもできる。また分離操作が簡単であるの
で、一回の操作で多くのピペラジン誘導体を処理するこ
とも可能である。従って、本発明は工業的に有用なピペ
ラジン誘導体の光学活性体を、高い純度で大量に供給す
ることを可能にするものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピペラジン誘導体の光学
異性体分離法に関するものであり、本発明の光学異性体
分離法は医薬や農薬を中心とするファインケミストリー
の分野で利用することができる。
異性体分離法に関するものであり、本発明の光学異性体
分離法は医薬や農薬を中心とするファインケミストリー
の分野で利用することができる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ピペラ
ジン誘導体は医薬や農薬を中心とする各種ファインケミ
カルの中間体として重要な位置を占めている。特にピペ
ラジン誘導体の光学活性体では、その光学異性体間で著
しく生理活性が異なる場合があり、光学活性体を容易に
入手する手段が求められていた。従来、光学活性なピペ
ラジン誘導体、例えば光学活性２−メチルピペラジンを
入手する方法としては、(1) グリシル−（Ｓ）−アラニ
ンを環化して得られる（Ｓ）−３−メチル−２，５−ピ
ペラジノンを還元して（−）体を得、同様にグリシル−
（Ｒ）−アラニンから（＋）体を得る方法（ジャーナル
・オブ・ケミカル・リサーチ（シノプシス），４，133
(1980))、(2) キラルホストエースや光学活性なプロパ
ルギルアルコールとの包接によって、分割する方法（ケ
ミストリー・レターズ，３，513(1988))、(3) 光学活性
酒石酸との２種のジアステレオマー塩を溶媒から析出さ
せる分割方法（特開平１−１４９７７５号）、(4) 光学
活性な有機酸との２種のジアステレオマー塩を水との溶
解度差を利用して分割する方法（特開平３−２７９３７
５号）等が知られている。
ジン誘導体は医薬や農薬を中心とする各種ファインケミ
カルの中間体として重要な位置を占めている。特にピペ
ラジン誘導体の光学活性体では、その光学異性体間で著
しく生理活性が異なる場合があり、光学活性体を容易に
入手する手段が求められていた。従来、光学活性なピペ
ラジン誘導体、例えば光学活性２−メチルピペラジンを
入手する方法としては、(1) グリシル−（Ｓ）−アラニ
ンを環化して得られる（Ｓ）−３−メチル−２，５−ピ
ペラジノンを還元して（−）体を得、同様にグリシル−
（Ｒ）−アラニンから（＋）体を得る方法（ジャーナル
・オブ・ケミカル・リサーチ（シノプシス），４，133
(1980))、(2) キラルホストエースや光学活性なプロパ
ルギルアルコールとの包接によって、分割する方法（ケ
ミストリー・レターズ，３，513(1988))、(3) 光学活性
酒石酸との２種のジアステレオマー塩を溶媒から析出さ
せる分割方法（特開平１−１４９７７５号）、(4) 光学
活性な有機酸との２種のジアステレオマー塩を水との溶
解度差を利用して分割する方法（特開平３−２７９３７
５号）等が知られている。
【０００３】しかし、(1) の光学活性なグリシルアラニ
ンを用いる方法は、原料とする光学活性なグリシルアラ
ニンが高価なため工業的な生産方法として満足できるも
のではない。(2) のキラルホストエース等を用いる方法
は、ホスト化合物が極めて高価であるため工業的な生産
方法とはいえない。(3) 及び(4) のジアステレオマー塩
を、適当な溶媒や水から溶解度差等を利用して析出させ
る方法は、分割後、適当な塩基性の水溶液で分離し、さ
らに有機溶媒から抽出しなければならず操作が煩雑であ
った。このような例からもわかるように、光学活性体を
効率的に得る手段が求められていた。
ンを用いる方法は、原料とする光学活性なグリシルアラ
ニンが高価なため工業的な生産方法として満足できるも
のではない。(2) のキラルホストエース等を用いる方法
は、ホスト化合物が極めて高価であるため工業的な生産
方法とはいえない。(3) 及び(4) のジアステレオマー塩
を、適当な溶媒や水から溶解度差等を利用して析出させ
る方法は、分割後、適当な塩基性の水溶液で分離し、さ
らに有機溶媒から抽出しなければならず操作が煩雑であ
った。このような例からもわかるように、光学活性体を
効率的に得る手段が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ピペラジ
ン誘導体の光学異性体の分離方法を探索した結果、安価
に入手が可能である光学活性な酒石酸誘導体とのクラス
レイト化合物形成を利用することにより、簡便で分離能
の高い光学異性体分離法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記式(1) で表されるピペラジン誘
導体（以下ピペラジン誘導体(1) と略記する）の光学異
性体の混合物と、光学活性な酒石酸誘導体とのクラスレ
イト化合物を形成させ、このクラスレイト化合物からピ
ペラジン誘導体(1) の光学異性体の一方を分離すること
を特徴とする光学異性体分離法を提供するものである。
ン誘導体の光学異性体の分離方法を探索した結果、安価
に入手が可能である光学活性な酒石酸誘導体とのクラス
レイト化合物形成を利用することにより、簡便で分離能
の高い光学異性体分離法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記式(1) で表されるピペラジン誘
導体（以下ピペラジン誘導体(1) と略記する）の光学異
性体の混合物と、光学活性な酒石酸誘導体とのクラスレ
イト化合物を形成させ、このクラスレイト化合物からピ
ペラジン誘導体(1) の光学異性体の一方を分離すること
を特徴とする光学異性体分離法を提供するものである。
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、 Rは水素原子、アルキル基、アセ
チル基、トリフルオロアセチル基又はベンゾイル基を示
す。R1はアルキル基あるいはハロゲン原子を示す。）上
記式(1) において、R, R1 で示されるアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル等の基が挙げられ、R1で
示されるハロゲン原子としては塩素原子や臭素原子が挙
げられる。ピペラジン誘導体(1) は、通常の化学合成で
はラセミ体を与えるが、工業的には光学活性体が求めら
れている。
チル基、トリフルオロアセチル基又はベンゾイル基を示
す。R1はアルキル基あるいはハロゲン原子を示す。）上
記式(1) において、R, R1 で示されるアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル等の基が挙げられ、R1で
示されるハロゲン原子としては塩素原子や臭素原子が挙
げられる。ピペラジン誘導体(1) は、通常の化学合成で
はラセミ体を与えるが、工業的には光学活性体が求めら
れている。
【０００７】本発明で用いられる光学活性な酒石酸誘導
体としては、下記式(2) 又は(3) で示されるものが挙げ
られる。
体としては、下記式(2) 又は(3) で示されるものが挙げ
られる。
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式(2) 及び(3) 中、 R2, R3 は同一又は
異なって水素原子、メチル基、エチル基又はフェニル基
を示し、Arはフェニル基又は
異なって水素原子、メチル基、エチル基又はフェニル基
を示し、Arはフェニル基又は
【００１０】
【化４】
【００１１】（ Xはメチル基又はハロゲン原子）を示
す。ｎは１〜６の数を示す。〕本発明で用いられる光学
活性な酒石酸誘導体は、光学活性な酒石酸から容易に合
成できるので、他の光学活性体分割剤、例えばキラルホ
ストエースに比べて、かなり安価に入手でき、さらに分
割対象も広い化合物である。
す。ｎは１〜６の数を示す。〕本発明で用いられる光学
活性な酒石酸誘導体は、光学活性な酒石酸から容易に合
成できるので、他の光学活性体分割剤、例えばキラルホ
ストエースに比べて、かなり安価に入手でき、さらに分
割対象も広い化合物である。
【００１２】本発明において使用する光学活性な酒石酸
誘導体とピペラジン誘導体(1) との配合比率は、モル比
で１：0.5 から１：８にするのが適当であるが、クラス
レイト化合物の晶析率と分割されたピペラジン誘導体
(1) の光学純度等を考慮すると、好ましくは１：0.5 か
ら１：４がよい。
誘導体とピペラジン誘導体(1) との配合比率は、モル比
で１：0.5 から１：８にするのが適当であるが、クラス
レイト化合物の晶析率と分割されたピペラジン誘導体
(1) の光学純度等を考慮すると、好ましくは１：0.5 か
ら１：４がよい。
【００１３】本発明の方法においては、ピペラジン誘導
体(1) と光学活性な酒石酸誘導体とのクラスレイト化合
物（共立出版株式会社、昭和50年発行、化学大辞典「ク
ラスレイト化合物」の項参照）形成を利用して、光学異
性体を分離する。本発明の方法におけるクラスレイト化
合物の製造には、いかなる方法を用いてもよい。最も一
般的な方法は、分離対象とするピペラジン誘導体(1) と
光学活性な酒石酸誘導体の適当量を種々の溶媒、例えば
水、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルあるいはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
のようなハロゲン系溶媒等に溶解し、温度変化、溶媒濃
縮及び蒸発、あるいは貧溶媒の添加などによってクラス
レイト化合物を析出させる。また、単に混合によってク
ラスレイト化合物を生成する場合もある。さらに両成分
を無溶媒あるいは溶媒存在下に超高圧をかけて結晶化さ
せることもでき、このような場合には常圧下とは異なっ
た結晶を生成することもあり得る。
体(1) と光学活性な酒石酸誘導体とのクラスレイト化合
物（共立出版株式会社、昭和50年発行、化学大辞典「ク
ラスレイト化合物」の項参照）形成を利用して、光学異
性体を分離する。本発明の方法におけるクラスレイト化
合物の製造には、いかなる方法を用いてもよい。最も一
般的な方法は、分離対象とするピペラジン誘導体(1) と
光学活性な酒石酸誘導体の適当量を種々の溶媒、例えば
水、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルあるいはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
のようなハロゲン系溶媒等に溶解し、温度変化、溶媒濃
縮及び蒸発、あるいは貧溶媒の添加などによってクラス
レイト化合物を析出させる。また、単に混合によってク
ラスレイト化合物を生成する場合もある。さらに両成分
を無溶媒あるいは溶媒存在下に超高圧をかけて結晶化さ
せることもでき、このような場合には常圧下とは異なっ
た結晶を生成することもあり得る。
【００１４】このようにして得られた固体が出発物質と
は異なった物理的性状（融点や結晶形等）を示し、両出
発物質を含むものであれば、クラスレイト化合物を形成
していることがわかる。しかし、実用上は所期の分離が
達成されればよく、クラスレイト化合物の存在を確認す
る必要性はない。クラスレイト化合物から分離対象とす
る化合物を回収する方法はいかなる方法であってもよい
が、最も簡便なのは減圧蒸留によって沸点の低い成分の
みを、別の容器に分離することである。こうした操作に
よって、目的とするピペラジン誘導体の特定の光学異性
体の含量を高めることができる。また純度をより高めた
い場合には、クラスレイト化合物の段階で再結晶するの
がよい方法である。
は異なった物理的性状（融点や結晶形等）を示し、両出
発物質を含むものであれば、クラスレイト化合物を形成
していることがわかる。しかし、実用上は所期の分離が
達成されればよく、クラスレイト化合物の存在を確認す
る必要性はない。クラスレイト化合物から分離対象とす
る化合物を回収する方法はいかなる方法であってもよい
が、最も簡便なのは減圧蒸留によって沸点の低い成分の
みを、別の容器に分離することである。こうした操作に
よって、目的とするピペラジン誘導体の特定の光学異性
体の含量を高めることができる。また純度をより高めた
い場合には、クラスレイト化合物の段階で再結晶するの
がよい方法である。
【００１５】
【作用】本発明の方法が、ピペラジン誘導体(1) の光学
異性体の分離に適している理由は明らかではないが、本
発明で用いられる光学活性な酒石酸誘導体がピペラジン
誘導体(1) と相互作用しやすい大きさと極性を持ってお
り、クラスレイト化合物を形成しやすいものと考えられ
る。
異性体の分離に適している理由は明らかではないが、本
発明で用いられる光学活性な酒石酸誘導体がピペラジン
誘導体(1) と相互作用しやすい大きさと極性を持ってお
り、クラスレイト化合物を形成しやすいものと考えられ
る。
【００１６】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
【００１７】実施例１ 下記式(4)で表される酒石酸誘導体の（−）体(5.0ｇ,
9.88mmol) と下記式(5)で表される２−メチルピペラジ
ン（1.98ｇ, 19.8mmol) をトルエン（10ml）に溶解し、
24時間室温で放置すると、下記式(4) で表される酒石酸
誘導体の（−）体と式(5) で表される２−メチルピペラ
ジンのクラスレイト化合物（1.01ｇ, 無色微針状）が得
られた。この結晶をトルエンから３回再結晶した後、減
圧下（(30mmHg)、 180℃に加熱し蒸留すると、下記式
(5) で表される２−メチルピペラジンの（−）体（0.17
ｇ）が得られた。このようにして得られた化合物をベン
ゾイル化した後、ＨＰＬＣ（ダイセル化学工業（株）
製，Chiralpak AD) を用いて光学純度を調べたところ、
96.0％eeであった。
9.88mmol) と下記式(5)で表される２−メチルピペラジ
ン（1.98ｇ, 19.8mmol) をトルエン（10ml）に溶解し、
24時間室温で放置すると、下記式(4) で表される酒石酸
誘導体の（−）体と式(5) で表される２−メチルピペラ
ジンのクラスレイト化合物（1.01ｇ, 無色微針状）が得
られた。この結晶をトルエンから３回再結晶した後、減
圧下（(30mmHg)、 180℃に加熱し蒸留すると、下記式
(5) で表される２−メチルピペラジンの（−）体（0.17
ｇ）が得られた。このようにして得られた化合物をベン
ゾイル化した後、ＨＰＬＣ（ダイセル化学工業（株）
製，Chiralpak AD) を用いて光学純度を調べたところ、
96.0％eeであった。
【００１８】
【化５】
【００１９】（式中、Phはフェニル基を示す。） 実施例２ 上記式(4)で表される酒石酸誘導体の（＋）体(5.0ｇ,
9.88mmol) と上記式(5)で表される２−メチルピペラジ
ン（1.98ｇ, 19.8mmol) をトルエン（10ml) に溶解し、
24時間室温で放置すると、上記式(4) で表される酒石酸
誘導体の（＋）体と式(5) で表される２−メチルピペラ
ジンのクラスレイト化合物（0.98ｇ, 無色微針状）が得
られた。この結晶をトルエンから３回再結晶した後、減
圧下（30mmHg) 、 180℃に加熱し蒸留すると、上記式
(5) で表される２−メチルピペラジンの（＋）体（0.15
ｇ) が得られた。このようにして得られた化合物をベン
ゾイル化した後、ＨＰＬＣ（ダイセル化学工業（株）
製，Chiralpak AD) を用いて光学純度を調べたところ、
98％eeであった。
9.88mmol) と上記式(5)で表される２−メチルピペラジ
ン（1.98ｇ, 19.8mmol) をトルエン（10ml) に溶解し、
24時間室温で放置すると、上記式(4) で表される酒石酸
誘導体の（＋）体と式(5) で表される２−メチルピペラ
ジンのクラスレイト化合物（0.98ｇ, 無色微針状）が得
られた。この結晶をトルエンから３回再結晶した後、減
圧下（30mmHg) 、 180℃に加熱し蒸留すると、上記式
(5) で表される２−メチルピペラジンの（＋）体（0.15
ｇ) が得られた。このようにして得られた化合物をベン
ゾイル化した後、ＨＰＬＣ（ダイセル化学工業（株）
製，Chiralpak AD) を用いて光学純度を調べたところ、
98％eeであった。
【００２０】
【発明の効果】本発明の方法にホスト化合物として用い
る光学活性な酒石酸誘導体は安価に入手でき、しかも繰
り返し利用することもできる。また分離操作が簡単であ
るので、一回の操作で多くのピペラジン誘導体を処理す
ることも可能である。従って、本発明は工業的に有用な
ピペラジン誘導体の光学活性体を、高い純度で大量に供
給することを可能にするものである。
る光学活性な酒石酸誘導体は安価に入手でき、しかも繰
り返し利用することもできる。また分離操作が簡単であ
るので、一回の操作で多くのピペラジン誘導体を処理す
ることも可能である。従って、本発明は工業的に有用な
ピペラジン誘導体の光学活性体を、高い純度で大量に供
給することを可能にするものである。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式(1) で表されるピペラジン誘導体
の光学異性体の混合物と、光学活性な酒石酸誘導体との
クラスレイト化合物を形成させ、このクラスレイト化合
物から下記式(1) で表されるピペラジン誘導体の光学異
性体の一方を分離することを特徴とする光学異性体分離
法。 【化１】 （式中、 Rは水素原子、アルキル基、アセチル基、トリ
フルオロアセチル基又はベンゾイル基を示す。R1はアル
キル基あるいはハロゲン原子を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04346094A JP3130396B2 (ja) | 1992-12-25 | 1992-12-25 | 光学異性体分離法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04346094A JP3130396B2 (ja) | 1992-12-25 | 1992-12-25 | 光学異性体分離法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192236A true JPH06192236A (ja) | 1994-07-12 |
| JP3130396B2 JP3130396B2 (ja) | 2001-01-31 |
Family
ID=18381100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04346094A Expired - Fee Related JP3130396B2 (ja) | 1992-12-25 | 1992-12-25 | 光学異性体分離法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3130396B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024014282A1 (ja) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | 株式会社クレハ | トリアゾール誘導体のエナンチオマー（ｒ）体の製造方法 |
-
1992
- 1992-12-25 JP JP04346094A patent/JP3130396B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024014282A1 (ja) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | 株式会社クレハ | トリアゾール誘導体のエナンチオマー（ｒ）体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3130396B2 (ja) | 2001-01-31 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
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