DE19758576C2 - Verfahren zur Diastereomerentrennung für substituierte Aminoalkohole - Google Patents

Verfahren zur Diastereomerentrennung für substituierte Aminoalkohole

Info

Publication number
DE19758576C2
DE19758576C2 DE19758576A DE19758576A DE19758576C2 DE 19758576 C2 DE19758576 C2 DE 19758576C2 DE 19758576 A DE19758576 A DE 19758576A DE 19758576 A DE19758576 A DE 19758576A DE 19758576 C2 DE19758576 C2 DE 19758576C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alcohols
water
alkyl
mixture
substituted amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19758576A
Other languages
English (en)
Other versions
DE19758576A1 (de
Inventor
Bernhard Akteries
Michael Finkam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of DE19758576A1 publication Critical patent/DE19758576A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19758576C2 publication Critical patent/DE19758576C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung und Diastereoisomerentrennung substituierter Aminoalkohole der unten genannten allgemeinen Formel I.
Substanzen dieser Struktur und deren Salze sind von pharmazeutischem Interesse.
Die Bezeichnung der cis/trans-Isomeren in dieser Erfin­ dungsbeschreibung ist nicht die Bezeichnung nach IUPAC- Nomenklatur.
Die bekannten Reinigungs- und Trennverfahren nach US 3,830,934 und DE-OS 43 30 240 für Tramadol-Hydro­ chlorid beruhen auf der Umsetzung des diastereoisomeren Basengemisches mit Mineralsäuren und anschließender fraktionierter Kristallisation aus organischen Lösungs­ mitteln. Nachteilig bei dieser Verfahrensweise ist, daß sie zu mehreren weiter zu bearbeitenden Fraktionen führt, was die Wirtschaftlichkeit stark mindert. Ebenso ist, da zum Teil konzentrierte Mineralsäuren verwendet werden, bei dieser Verfahrensweise aufgrund der Säure­ labilität der tertiären Alkoholfunktion das Auftreten von Zersetzungsprodukten unvermeidbar. Desweiteren läßt sich eine Trennung der cis/trans-Isomeren über die be­ kannten Verfahren nur erreichen, wenn das Isomeren­ verhältnis der zutrennenden Basenmischung größer als 75 : 25 trans zu cis ist.
Aufgabe der Erfindung ist deshalb ein Verfahren zu ent­ wickeln, das ohne primäre Salzbildung eine Trennung der Diastereomeren aus einem diastereomeren Basengemisch der substituierten Aminoalkohole ermöglicht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Diastereo­ merentrennung bei 1,3-Aminoalkoholen der allgemeinen Formel I
in der R1 H oder C1-4-Alkyl darstellt, R2 H oder C1-4- Alkyl oder R2 zusammen mit R1 -(CH2)4- oder R2 zusammen mit R3 C4-7-Cycloalkyl oder R2 zusammen mit R4 C5-8-Cycloalkyl oder R2 zusammen mit R5 Heterocyclyl dar­ stellt, R3 H oder geradkettiges C1-4-Alkyl darstellt, R4 H ist, R5 und R6 jeweils C1-3-Alkyl bedeuten und R7 einen substituierten Aromaten, insbesondere m-Methoxy­ phenyl, oder einen Methylrest, der aromatisch substitu­ iert ist, insbesondere p-Chlorbenzyl, bedeutet, wobei 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclo­ hexanol ausgenommen ist, mit Vorteil gelingt durch Bildung der Basenhydrate, indem einem diastereomeren Basengemisch der genannten substituierten Aminoalkohole Wasser oder bevorzugt organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und Wasser zugesetzt werden. Unter dem Ausdruck "Heterocyclyl" sind im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung fünf- bis achtgliedrige gesättigte, ggf. mit einem ankondensierten Arylsystem versehene, heterocyclische Verbindungen zu verstehen, die das Stickstoffatom aus der Aminogruppe enthalten und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können.
Erfindungsgegenstand ist dementsprechend ein Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von substituier­ ten Aminoalkoholen der oben genannten allgemeinen For­ mel I, ausgenommen 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol, welches dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß ein diastereomeres Basengemisch der substituierten Aminoalkohole mit einem Isomerenverhält­ nis von trans zu cis von größer gleich 50 : 50 entweder mit Wasser versetzt oder in einem organischen Lösungs­ mittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst wird, wobei or­ ganische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole, der Ketone, der Ester, der Ether oder nieder­ molekularen Polyalkohole sowie aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden, danach Wasser zugesetzt und gerührt wird, wobei nach einsetzender Kristallisation bis zu deren Abschluß die Suspension weiter gerührt wird oder stehen gelassen, und anschließend die Kristalle von der Mutterlauge ge­ trennt, mit einer Mischung aus dem organischen Lösungs­ mittel/Lösungsmittelgemisch und Wasser gewaschen und danach getrocknet werden.
Die verwendeten organischen Lösungsmittel sind vorzugs­ weise C1-8-Alkohole, C3-8-Ketone, C2-8-Ester, alipha­ tisch, aromatisch, offenkettige und cyclische C4-8- Ether, C2-6-Polyalkohole oder C6-9-Aromaten.
Das Wasser wird mindestens in stöchiometrischen Mengen zur vollständigen Umsetzung der Basen eingesetzt. Dar­ über hinaus kann das Wasser und auch das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in einem breiten Mischungs­ verhältnis mit dem diastereomeren Basengemisch einge­ setzt werden.
Die Trennung der Diastereomeren kann in einem breiten Temperaturbereich erfolgen, solange gewährleistet ist, daß bei niedrigen Temperaturen die Reaktionsmischung nicht ausfriert. Bevorzugt wird im höheren Temperatur­ bereich die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb des Schmelzpunktes des Basenhydrates gehalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß die diastereomeren Basen des Basengemisches unter den oben beschriebenen Bedingungen Hydrate bilden und insbesondere das Basenhydrat eines der Diastereome­ ren, nämlich das trans-Diastereomere, bevorzugt präzi­ pitiert und somit eine leichte Trennung der Diastereo­ meren möglich ist.
Das Verfahren bietet gegenüber bisher beschriebenen Verfahrensweisen die Vorteile, daß die Diastereomeren­ trennung ohne Salzbildung (z. B. über das Hydrochlorid) erfolgen kann, daß durch die Ausbildung des Basenhydra­ tes unerwünschte Zersetzungsprodukte einfach und wirksam vermieden werden und daß eine spätere Salzbildung mit einer Vielzahl von Säuren direkt über die Basen­ stufe möglich ist.
Beispiel
50 g einer diastereomeren Basenmischung von (±)- cis/trans-1-(4-chlorbenzyl)-2-dimethylaminomethyl­ cyclohexanol (Isomerenverhältnis von trans : cis = 79 : 21) wurden in 500 ml Isopropanol gelöst. Anschließend wur­ den 250 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung bei 10°C gerührt. Nach etwa 30 Minuten setzte Kritstal­ lisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minuten wei­ ter gerührt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge über einen Filter abgetrennt, zweimal mit einer Isopro­ panol/Wasser-Mischung (Volumenverhältnis 10 : 5) gewa­ schen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 40% und einer Reinheit von größer 95%. Das Isomerenverhältnis in der Kristallfraktion betrug 96,5% trans-Isomer zu 3,5% cis-Isomer.

Claims (2)

1. Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von substituierten Aminoalkoholen der allgemeinen For­ mel I
in der
R1 H oder C1-4-Alkyl darstellt,
R2 H oder C1-4-Alkyl oder
R2 zusammen mit R1 -(CH2)4- oder
R2 zusammen mit R3 C4-7-Cycloalkyl oder
R2 zusammen mit R4 C5-8-Cycloalkyl oder
R2 zusammen mit R5 Heterocyclyl darstellt,
R3 H oder geradkettiges C1-4-Alkyl darstellt,
R4 H ist,
R5 und R6 jeweils C1-3-Alkyl bedeuten und
R7 einen substituierten Aromaten oder einen Methyl­ rest, der aromatisch substituiert ist, bedeutet, wobei 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanol ausgenommen ist,
dadurch gekennzeichnet, daß ein diastereomeres Basengemisch der substituierten Aminoalkohole mit einem Isomerenverhältnis von trans zu cis von größer gleich 50 : 50 entweder mit Wasser versetzt oder in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittel­ gemisch gelöst wird, wobei organische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole, der Ketone, der Ester, der Ether oder niedermolekularen Polyal­ kohole sowie aromatischen oder aliphatischen Kohlen­ wasserstoffe eingesetzt werden, danach Wasser zuge­ setzt und gerührt wird, wobei das Wasser mindestens in stöchiometrischen Mengen zur vollständigen Umset­ zung der Basen eingesetzt wird und nach einsetzender Kristallisation bis zu deren Abschluß die Suspension weiter gerührt oder stehen gelassen wird, und an­ schließend die Kristalle von der Mutterlauge ge­ trennt, mit einer Mischung aus dem organischen Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch und Wasser ge­ waschen und danach getrocknet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel C1-8-Alkohole, C3- 8-Ketone, C2-8-Ester, aliphatisch, aromatisch, offenkettige und cyclische C4-8-Ether, C2-6-Poly­ alkohole oder C6-9-Aromaten eingesetzt werden.
DE19758576A 1997-12-22 1997-12-22 Verfahren zur Diastereomerentrennung für substituierte Aminoalkohole Expired - Fee Related DE19758576C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19757348 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19758576A1 DE19758576A1 (de) 1999-09-30
DE19758576C2 true DE19758576C2 (de) 2002-01-24

Family

ID=7853068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19758576A Expired - Fee Related DE19758576C2 (de) 1997-12-22 1997-12-22 Verfahren zur Diastereomerentrennung für substituierte Aminoalkohole

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19758576C2 (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
EP0940385A1 (de) * 1998-03-06 1999-09-08 Dinamite Dipharma S.p.A. Verfahren zur abtrennung des (rr,ss)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolisomers von dem (rs,sr) isomer durch selektive ausfällung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
EP0940385A1 (de) * 1998-03-06 1999-09-08 Dinamite Dipharma S.p.A. Verfahren zur abtrennung des (rr,ss)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolisomers von dem (rs,sr) isomer durch selektive ausfällung

Also Published As

Publication number Publication date
DE19758576A1 (de) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69738154T2 (de) Optische auflösung von methylphenidat mittels 0,0'-bisaroyl-weinsäuren
EP0398288A2 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-Aryl-Alkansäuren, insbesondere von 2-Aryl-Propionsäuren
DE69628540T2 (de) Racemisierungsverfahren zur herstellung von levobupivacain und verwandte piperidin carboxanilide mit anästhetischer wirkung
CH631164A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuem 1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin.
DE2418499C2 (de) Verfahren zur Herstellung von α-6-Desoxytetracyclin
DE1768612A1 (de) Verfahren zur Herstellung von sehr reinem,pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2'-(AEthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid
DE19758576C2 (de) Verfahren zur Diastereomerentrennung für substituierte Aminoalkohole
EP1148042B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch und chemisch hochreinen (R)- oder (S)-Hydroxycarbonsäuren
EP0717036A1 (de) Verwendung von 5-Acyl-1,4-dihydropyridin zur Bekämpfung von Erkrankung des ZNS
DE3115881A1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclopropancarbonsaeureester-derivaten
DE102009013609B4 (de) Verfahren zur Reinigung von Paricalcitol
EP0528415A1 (de) Stabilisierte Komplexliganden und deren Verwendung in Flüssigkristalldisplays
DE2250065C3 (de) Verfahren zur Reinigung von 233-Trimethylhydrochinon mit Hilfe organischer Lösungsmittel
EP1187804A1 (de) Verfahren zur trennung der diastereomeren basen von 2- (dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
DE2928406A1 (de) Neue menthylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur enantiomerentrennung chiraler carbonsaeuren
DE112020001032T5 (de) Verfahren zur Herstellung von Levoamphetamin
DE19505994C2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem tert-Leucinol und dessen Verwendung
DE3819438A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1-arylethylaminen
DE3115857A1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclopropancarbonsaeureester-derivaten
EP0261388B1 (de) Verfahren zur Diastereomerentrennung von Cyclopropancarbonsäureestern
EP0119463A1 (de) Verfahren zur Trennung von substituierten Cyclopropancarbonsäureisomeren
EP0043031B2 (de) Verfahren zur Gewinnung von reinen Anilin-Verbindungen
EP0014406B1 (de) Verfahren zur Abtrennung von Selen, Selenverbindungen, Schwefel und/oder Schwefelverbindungen aus diese Elemente bzw. Verbindungen aufweisenden Urethanen
DE3040756C2 (de)
EP0688763A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden

Legal Events

Date Code Title Description
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 19757348

Format of ref document f/p: P

OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 19757348

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20130702