PT1506961E - Processos para a resolução de estereoisómeros de piperidilo acetamida - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
1
DESCRIÇÃO "PROCESSOS PARA A RESOLUÇÃO DE ESTEREOISÓMEROS DE PIPERIDILO ACETAMIDA"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção está orientada para novos processos destinados à resolução de estereoisómeros de piperidil acetamida.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As piperidinas substituídas têm encontrado aplicações no tratamento de muitas perturbações do sistema nervoso. Por exemplo, tem sido utilizado metilfenidato no tratamento de doentes com Perturbação de Défice de Atenção (PDA), Perturbação de Défice de Atenção com Hiperactividade (PDAH) e declínio cognitivo no caso da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e Complexo Relacionado com a SIDA (CRS) . (vide, p.ex., Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin. N.A., 1995, 4, 123 e Brown, Intl. J. Psychl.
Med., 1995, 25, 21).
Muitas das vias sintéticas actualmente disponíveis do metilfenidato e outras piperidinas substituídas envolvem a preparação de misturas racémicas. (vide, p.ex., a patente norte-americana 2,507,631, para Hartmann, et al., e a patente norte-americana 2,957, 880, para Rometsch, et al. ) . Contudo, existem várias desvantagens associadas às misturas racémicas destes fármacos. Actualmente, a administração de metilfenidato racémico provoca frequentemente efeitos secundários evidentes, tal como anorexia, perda de peso, 2 insónia, tonturas e disforia. Além disso, o metilfenidato racémico produz um efeito eufórico quando administrado por via intravenosa ou por inalação, acarretando assim um elevado potencial em termos de abuso da substância nos doentes.
As patentes norte-americanas n° 2,507,631 e 2,957,880 apresentam procedimentos sintéticos em que o metilfenidato, conhecido alternativamente por a-piperid-2-ilfenilacetato de metilo, é preparado através de um processo multifásico, no qual se acoplam inicialmente 2-cloropiridina e fenilacetonitrilo para formar a-pirid-2-ilf enilacetonitrilo. O a-pirid-2-ilf enilacetonitrilo é então hidratado na presença de ácido para render a-pirid-2-il-f enilacetamida, a qual, por sua vez, ou é: (a) hidrogenada cataliticamente para render a-piperid-2-il-fenilacetamida e depois convertida em a-piperid-2-ilfenilacetato de metilo; ou (b) convertida em cx-pirid-2-ilfenilacetato de metilo, que, por sua vez, é hidrogenado para render a-piperid-2-ilfenilacetato de metilo.
Na primeira forma de realização da patente norte-americana no. 2,507,631 e no processo descrito na patente norte-americana n°. 2, 957, 880 a cx-piperid-2-il-fenilacetamida é separada em primeiro lugar nos racematos diastereoméricos treo e eritro. Esta operação é executada mediante a evaporação do solvente utilizado na hidrogenação (isto é, ácido acético),adição de hidróxido de sódio para precipitar a base livre a-piperid-2-il-fenilacetamida, a recristalização desta amida a partir de acetato de etilo e preferencialmente cristalização da forma eritro mediante a passagem de cloreto de hidrogénio gasoso através de uma solução etanólica da amida. 3 0 racemato eritro isolado é depois resolvido através da formação do sal J-tartarato, são efectuadas recristalizações repetidas deste sal a partir de etanol a 96% até se obter uma rotação constante e a forma 1-eritro de cx-piperid-2-il-f enilacetamida é precipitada com hidróxido de sódio. A forma 1-eritro da a-piperid-2-il-fenilacetamida obtida deste modo é apontada como tendo sido sujeita a epimerização para render o diastereómero d-treo de cx-piperid-2-il-f enilacetamida desejado através do tratamento com hidróxido de potássio 6 M. De acordo com o procedimento apresentado, a a-piperid-2-il-fenilacetamida obtida deste modo é convertida em cx-piperid-2-il-fenilacetato de metilo d-treo por meio de hidrólise e esterificação.
No seio da técnica, levantaram-se dúvidas relativamente à capacidade dos procedimentos apresentados nas patentes norte-americanas n° . 2,507,631 e 2,957, 880 efectivamente produzirem o isómero d-treo desejado. Efectivamente, J.R. Soares, "Stereochemical Studies On Potential Central Nervous System Active Agents and Studies On The Chemistry Of Some 3-Benzoylpiperidines," 1971, dissertação de doutoramento na Columbia University, p. 115, declara que "todas as tentativas de epimerizar as eritro amidas resolvidas nas treo-amidas correspondentes através do procedimento descrito na [U.S. 2,957,880] falharam completamente."
Em todo o caso, o procedimento sintético descrito nas patentes norte-americanas n° 2,507,631 e 2,957,880 é gerador de grande quantidade de resíduos na medida em que envolve o desperdício do racemato treo a-piperid-2-il-f enilacetamida, que é isolado na sequência da fase de 4 recristalização e que representa tipicamente aproximadamente 25% do produto acetamida obtido por hidrogenação.
Consequentemente, na técnica existe ainda a falta de procedimentos sintéticos alternativos para a preparação de metilfenidato e outras piperidinas substituídas. Em particular, existe a falta de procedimentos sintéticos que não impliquem a separação e eliminação dos estereoisómeros treo do produto da reacção de hidrogenação.
OBJECTOS DA INVENÇÃO
Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar processos de preparação de piperidinas substituídas.
Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção apresentar processos que produzam intermediários sintéticos e, consequentemente, produtos com elevado grau de pureza óptica.
Constitui ainda outro objectivo apresentar processos com decurso mais eficiente do que os processos apresentados na técnica anterior.
RESUMO DA INVENÇÃO
Estes e outros objectivos são atingidos pela presente invenção, a qual apresenta processos e intermediários para a preparação de piperidil acetamidas. Em formas de realização preferidas, os processos da invenção incluem a reacção de estereoisómeros d,1-treo piperidil acetamida com as fórmulas lia e Ilb: 5 5
conh2 na 1-treo (R1 = arilo com cerca de 6 a cerca de 28 átomos de carbono) com ácido dibenzoílo-D-tartárico num solvente orgânico, formando assim sais de ácido dos referidos estereoisómeros d-treo, preferencialmente com respeito aos referidos estereoisómeros 1-treo. Os sais de ácido resultantes são depois feitos reagir com base aquosa para formar a piperidil acetamida correspondente, que seguidamente é convertida num éster correspondente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção apresenta novos processos de síntese estereosselectiva de uma variedade de estereoisómeros de piperidina 2-substituídos. Num aspecto, a invenção é orientada para métodos sintéticos que envolvem a hidrogenação de piridinas com a fórmula I:
Ri conh2
I em que R1 é arilo de carbono. Os grupos grupos aromáticos que deslocalizada. Estes grupos com cerca de 6 a cerca de 28 átomos arilo presentemente utilizados são contêm uma nuvem de electrões π grupos aromáticos podem ser 6 substituídos por um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, halogéneo, alquilo, arilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo e cicloalquilo. Grupos arilo apresentados a título de exemplo incluem, fenilo, naftilo, xililo, clorofenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo e bromofenilo. São preferidos os grupos fenilo.
Esta hidrogenação pode ser efectuada mediante qualquer uma das numerosas técnicas conhecidas na técnica. Uma técnica de hidrogenação preferida envolve a reacção da piridina com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador adequado num ácido alcanóico com 1 a cerca de 10 átomos de carbono. A hidrogenação decorre de preferência a 25 °C e 40 psi. Catalisadores representativos contêm platina, com particular preferência para o óxido de platina. Um ácido alcanóico preferido é o ácido acético. A hidrogenação da piridina I proporciona uma mistura dos diastereómeros de piperidina Ila-d: 7.Η
Ri CONH2 Ila CONH2 Πο l-treo d-eritro
/
H
Ri
NH CONH2 Ilb CONH2 Ild d-treo 1-eritro
De acordo com a presente invenção, esta mistura é tratada com uma base orgânica num solvente orgânico para epimerizar os estereoisómeros eritro nas formas treo. A epimerização pode, por exemplo, ser efectuada num solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, utilizando um alcóxido de metal alcalino, tal como terc-butóxido de potássio. Em formas de realização preferidas, a epimerização é efectuada a 70 °C, num solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, utilizando dois equivalentes de um alcóxido de metal alcalino, tal como terc-butóxido de potássio. A composição resultante, que deverá consistir predominantemente em estereoisómeros d,l-treo piperidil acetamida, é feita reagir com ácido dibenzoílo-D-tartárico num solvente orgânico, formando assim sais de ácido dos referidos estereoisómeros d-treo, preferencialmente com respeito aos referidos estereoisómeros 1-treo. Os grupos alquilo de acordo com a invenção são hidrocarbonetos que são lineares, ramificados ou cíclicos. Estes hidrocarbonetos podem ser substituídos por um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, grupos halogéneo, hidroxilo, alcoxilo e carboxilo. Os grupos alquilo de exemplo incluem grupos metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, acetilo, trifluorometilo, clorometilo e hexilo. Os solventes representativos incluem álcoois, alcanoatos de alquilo (por exemplo, acetato de etilo), cetonas (por exemplo, acetona) e éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano). Os solventes preferidos são álcoois com 1 a cerca de 5 átomos de carbono, incluem compostos de cadeia ramificada e linear, tais como álcool etílico, propílico e terc-butílico, com particular preferência para o isopropanol. A reacção dos estereoisómeros de piperidil acetamida com agentes de resolução de ácido é preferencialmente executada sob agitação à temperatura ambiente.
Os sais de ácido obtidos por resolução são tipicamente dissolvidos em água e tratados com uma base aquosa, tal como um carbonato, bicarbonato ou hidróxido para precipitar a base livre de piperidil amida em forma substancialmente pura. Podem ser feitos reagir com um álcool com, por exemplo, 1 a cerca de 5 átomos de carbono na presença de um ácido para formar o éster correspondente.
Objectivos, vantagens adicionais e características novas da invenção serão evidentes para os peritos na técnica durante a análise dos exemplos seguintes, que não se destinam a constituir limitação. 9
Exemplo 1
Preparação de cloridrato de d-treo-metilfenidato por separação e resolução diastereomérica de d,l-eritro-amida (exemplo comparativo) A. a-fenil-a-piridil-(2)-acetonitrilo
Materiais: 2-Cloropiridina (99%) 286 g (2,50 moles)
Cianeto de benzilo (98%)314 g (2,62 moles)
Amida de sódio (90%) 217 g (5,00 moles)
Tolueno 0,98 + 0,17 L
Água 0,87 L
Acetato de etilo 0,43 L
Hexanos 1,56 + 1,95 L
Salmoura 0,43 L
Procedimento:
Um reactor de vidro de 5 L, com vários gargalos, foi carregado com 2-cloropiridina, cianeto de benzilo e tolueno (0,98 L). Adicionou-se pó de amida de sódio ao longo de um período de 1 h através de um funil de adição de sólidos, mantendo a temperatura da reacção abaixo dos 30 °C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A reacção foi depois arrefecida até ~10 °C e interrompida com 0,87 L de água. Adicionou-se acetato de etilo (0,43 L) para solubilizar o produto precipitado. A camada orgânica foi separada e lavada uma vez com 0,43 L de 10 salmoura. Foi removido o solvente da camada orgânica num evaporador rotativo e foi adicionado ao resíduo resultante tolueno (0,17 L) , seguido de hexanos (1,56 L) . A suspensão resultante foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com hexanos (1,95 L) e seco para render 441 g de a-fenil-a-piridil-(2)-acetonitrilo sob a forma de cristais castanho claro (90% de rendimento com base em 2-cloropiridina). B. α-fenil-a-piridil-(2)-acetamida
Materiais: α-fenil-a-piridil-(2)-acetonitrilo 441 g (2,27 moles)
H2SO4 conc. 0,55 L
Água 1,63 L
NaOH a 50% 1,27 L
Procedimento: O reactor foi carregado com H2S04 e arrefecido até ~10 °C. Adicionou-se α-fenil-a-piridil-(2)-acetonitrilo (do exemplo l.A) por porções, mantendo a temperatura inferior a 30 °C. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reaccional foi arrefecida a 10 °C, tendo-se adicionado água a essa temperatura. O NaOH foi então adicionado até um pH de 12, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Os cristais resultantes foram filtrados e o bolo de filtração foi lavado com água e seco sob vácuo para produzir 482 g (100%) de α-fenil-a-piridil-(2)-acetamida. 11 Ο ΝΗ4ΟΗ pode ser substituído por NaOH para ajustar o pH a 12. Uma vantagem da utilização do NH4OH reside no facto de o subproduto formado (sulfato de amónio) ser mais solúvel em água do que o subproduto (sulfato de sódio) formado quando o NaOH é utilizado como base. Deste modo, os cristais do produto têm menos probabilidade de ser contaminados pelos sais inorgânicos. C. d,1-eritro-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida
Materiais: a-fenil-a-piridil-(2)-acetamida 482 g (2,27 moles) Óxido de platina (PtCU) 8,06 g Ácido acético 1,68 + 4,13 L Celite 500 + 250 g Acetato de etilo 3,10 + 0,62 + 2,07 +
2,07 + 4,13 + 0,21 L
Agua 4, 13 + 1,03 + 2, 07 L NaOH a 50% 0,56 L Procedimento: O reactor foi carregado com α-fenil-a-piridil-(2)-acetamida (do Exemplo l.B), ácido acético (1,68 L) e Pt02. O reactor foi então cheio com hidrogénio gasoso e pressurizado a 60 psi. A mistura reaccional foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reaccional 12 foi filtrada através de um chumaço de celite (500 g) para remover o catalisador e o chumaço de celite foi lavado com ácido acético (4,13 L). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo (3,10 L) ao resíduo e agitado durante 2h. Os cristais resultantes (primeira safra) foram filtrados, lavados com acetato de etilo (0,62 L) e secos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo (2,07 L) ao resíduo e agitado durante 2h. Os cristais resultantes (segunda safra) foram filtrados, lavados com acetato de etilo (2,07 L) e secos. Os cristais da primeira e segunda safras foram combinados e dissolvidos em água (4,13 L) , filtrados através de um chumaço de celite (250 g) e o chumaço de celite foi lavado com água (1,03 L). O filtrado resultante foi arrefecido a 10 °C, seguido da adição de NaOH a 50% até o pH da mistura ser 13 e a amina livre cristalizar. Os cristais foram filtrados, lavados com água (2,07 L) e secos para render 297 g (60%) de d, 1-eritro-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida. D. 1-eritro-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida
Materiais:
Procedimento: d,1-eritro-α-fenil-a-piperidil-(2 ) - 297,2 g acetamida (1,361 moles) Ácido D-(-)-tartárico 204,3 g (1,361 moles)
Metanol
7,13 + 7,13 L 13 Agua
2, 0 L
NaOH a 50%
0,1 L
Procedimento: Ácido D-(-)-tartárico dissolvido em metanol (7,13 L) foi adicionado a uma solução agitada de d,1-eritro-a-fenil-d-piperidil-(2)-acetamida (do exemplo l.C), dissolvido em metanol (7,13 L) . A solução transparente resultante foi agitada durante 16h, tendo-se separado o sal tartarato de 1-eritro-acetamida por cristalização. Os cristais foram filtrados, lavados com metanol e secos. O sal tartarato foi dissolvido em água e adicionou-se NaOH a 50% até pH 12, tendo-se separado a base livre por precipitação. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para render 119 g (40%) de 1-eritro-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida. E. d-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida Materiais: 1-eritro-a-íenil-a-piperidil-(2)-acetamida 119 g (0,544 moles) t-butóxido de potássio (95%) 141,5g (1,198 moles)
Tolueno
3,57L
Agua
0,60 + 0,30 + 1,20L HC1 conc.
0,24 + 0,12L 14
NaOH a 50% 0,14L
Procedimento:
Uma mistura de 1-eritro-α-fenil-a-piperidil-(2)- acetamida (do exemplo l.D), t-butóxido de potássio e tolueno foi aquecida durante 70 °C e agitada durante 16h. A mistura reaccional arrefecida à temperatura ambiente, seguido da adição lenta de água (0,60 L) . Adicionou-se HC1 conc. (0,24 L) a esta mistura resultante e agitou-se durante 0,5 h. As camadas foram separadas e a camada orgânica superior foi lavada com uma solução preparada de HC1 conc. (0,12 L) e água (0,30 L) . As camadas aquosas combinadas foram arrefecidas a 10 °C e adicionou-se NaOH a 50% até pH 12, tendo-se separado a base livre por precipitação. Os cristais foram filtrados, lavados com água (1,20 L) e secos para render 101 g (85%) de d-treo-a-fenil-a-piperidil- (2)-acetamida. F. Cloridrato de d-treo-metilfenidato
Materiais: d-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida 101 g (0,46 moles) H2SO4 conc. 121 mL Metanol 1—1 T-1 Água 0, 81 L NaOH a 50% 175 mL Éter dietilico 1,0 + 1,0 + 1,0 15
+ 1, 0 L
Sulfato de magnésio 20 g HC1 gasoso Conforme necessário.
Procedimento:
Uma solução de d-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida (do exemplo l.E) e H2S04 conc. em metanol foi aquecida durante sob refluxo e agitada durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se água (0,81 L) e éter (1,0 L) ao resíduo. Adicionou-se NaOH até um pH igual a 12 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (1,0 L). Adicionou-se MgS04 às camadas de éter combinadas, filtrou-se e lavou-se com éter (1,0 L). Passou-se HC1 gasoso através do filtrado com agitação, tendo-se separado cristais brancos de cloridrato de d-treo-metilfenidato por precipitação. Os cristais foram filtrados, lavados com éter (1,0 L) e secos para render 100 g (80%) de cloridrato de d-treo-metilfenidato. O rendimento geral no caso do exemplo 1 foi igual a 14,7%.
Exemplo 2
Preparação de cloridrato de d-treo-metilfenidato por epimerização e resolução de enantiómeros de d,1-eritro-amida A. a-fenil-a-piridil-2-acetonitrilo
Materiais: 16 2-Cloropiridina (99%) 172 g (1,50 moles)
Cianeto de benzilo (98%)188 g (1,576 moles)
Amida de sódio (90%) 130 g (3,00 moles)
Tolueno
Agua
0,59 + 0,10 L
0,52 L
0,26 L
Acetato de etilo
Hexanos
0,94 + 1,17 L
0,26 L
Salmoura
Procedimento: O reactor foi carregado com 2-cloropiridina, cianeto de benzilo e tolueno (0,59 L) . Adicionou-se pó de amida de sódio ao longo de um período de 1 h através de um funil de adição de sólidos, mantendo a temperatura da reacção abaixo dos 300 °C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A reacção foi arrefecida até ~10 °C e interrompida com 0,52 L de água. Adicionou-se acetato de etilo (0,26 L) para solubilizar o produto precipitado. A camada orgânica foi separada e lavada uma vez com 0,26 L de salmoura e foi removido o solvente da camada orgânica num evaporador rotativo. Adicionaram-se tolueno (0,10 L) seguido de hexanos (0,94 L) ao resíduo resultante. A pasta resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com hexanos (1,17 L) e seco para render 265 g de a-fenil-a-piridil-(2)-acetonitrilo sob a forma de cristais castanho claro (90% de rendimento com base em 2-cloropiridina). B. α-fenil-a-piridil-(2)-acetamida 17
Materiais : α-fenil-a-piridil-(2)-acetonitrilo 264 g (1,362 moles) H2SO4 conc. 0,33 L (6,226 moles)
Água 0,98 L
NaOH a 50% 0,77 L
Procedimento: O reactor foi carregado com H2S04 conc. e arrefecido até ~10 °C. Adicionou-se α-fenil-a-piridil-(2)-acetonitrilo (do exemplo 2.A) por porções, mantendo a temperatura inferior a 30 °C. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 10 °C, adicionou-se água e adicionou-se NaOH a um pH de 12, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Os cristais resultantes foram filtrados, o bolo de filtração foi lavado com água e seco sob vácuo para produzir 289 g (100%) de a-fenil-a-piridil-(2)-acetamida. C. d, 1-eritro/treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida
Materiais: α-fenil-a-piridil-(2)-acetamida 289 g (1,365 moles) Óxido de platina (Pt02) 4,84 g
Ácido acético 1,01 + 2,48 L
Celite 300 + 150 g Água
2,48 + 0,62 + 1,24 L 18
NaOH a 50% 0,33 L
Procedimento: O reactor foi carregado com a-fenil-a-piridil-(2)-acetamida (do Exemplo 2.B), ácido acético (1,01 L) e Pt02. O reactor foi então cheio com hidrogénio gasoso e pressurizado a 60 psi e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reaccional foi depois filtrada através de um chumaço de celite (300 g) para remover o catalisador e o chumaço de celite foi lavado com ácido acético (2,48 L) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água (2,48 L) , filtrado através de um chumaço de celite (150 g) e o chumaço de celite foi lavado com água (0,62 L) . O filtrado resultante foi arrefecido a 10 °C, seguido da adição de NaOH a 50% até o pH da mistura ser 13 e a amina livre cristalizar. Os cristais foram filtrados, lavados com água (1,24 L) e secos para render 297 g (100%) de uma mistura de 4:2 de d,1-eritro-cx-f enil-a-piperidil-(2 ) -acetamida e d,1-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida. D. d,1-treo-oc-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida
Materiais:
Mistura de d,1-eritro-acetamida e d, 1- 297 g (1,36 treo-acetamida moles) t-butóxido de potássio (95%) 354 g (2,996 moles)
8, 92 L
Tolueno 19 Agua
1, 49 + 0, 74 + 3, 00 L HC1 conc.
0, 59 + 0,30 L
0,36 L
NaOH a 50
Procedimento:
Uma mistura de d,1-eritro-acetamida e d, 1-treo-acetamida (do exemplo 2.C), t-butóxido de potássio e tolueno foi aquecida durante 70 °C e agitada durante 16h. A mistura reaccional arrefecida à temperatura ambiente, seguido da adição lenta de água (1,49 L) . Adicionou-se HC1 conc (0,59 L) a esta mistura resultante e agitou-se durante 0,5 h. As camadas foram separadas e a camada orgânica superior foi então lavada com uma solução preparada de HC1 conc. (0,30 L) e água (0,74 L). As camadas aquosas combinadas foram arrefecidas a 10 °C e adicionou-se NaOH a 50% até pH 12, tendo-se separado a base livre por precipitação. Os cristais foram filtrados, lavados com água (3,00 L) e secos para render 253 g (85%) de d, 1-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida. E. d-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida
Materiais: d, i-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)- 253 g (1,159 acetamida moles) Ácido dibenzoil-D-(-)-tartárico 415 g (1,159 moles)
8, 11 L
Isopropanol 20 HC1 6N (aquoso)
1,67 L Água
1, 0 L
NaCl sólido 290 g
NaOH 50 o o (aquoso)
1, 0 L
Procedimento: Ácido dibenzoil-D-tartárico e d, I-treo-cx-fenil-a- piperidil-(2)-acetamida (do exemplo 2.D) foram dissolvidos em isopropanol mediante aquecimento da mistura reaccional a ~50 °C. A solução transparente resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16h, tendo-se separado o sal tartarato de d-treo-acetamida por cristalização. Os cristais foram filtrados e o bolo de filtração foi lavado com isopropanol e seco em forno a vácuo a 40 °C. O sal tartarato foi adicionado por porções a uma solução agitada de HC1 6N aq. e a pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. A pasta foi filtrada e o bolo de filtração (contendo ácido dibenzoil-D-tartárico) foi lavado com água. Adicionou-se NaCl sólido ao filtrado (que continha o sal cloridrato de d-treo-acetamida) e a mistura foi arrefecida a ~10 °C. 0 NaOH foi adicionado a esta mistura até um pH igual a 12, tendo-se separado a base livre de d-treo-acetamida por precipitação. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para render 101 g (40%) de d-treo-a-fenil-a-piperidil-(2) -acetamida. F. Cloridrato de d-treo-metilfenidato
Materiais: 21 d-treo-ot-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida 101 g (0,46 moles) H2S04 conc.
121 mL
Metanol
1, 1 L
Agua
0, 81 L
NaOH a 50%
175 mL Éter dietílico
1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 L
Sulfato de magnésio 20 g HC1 gasoso
As needed
Procedimento: Uma solução de d-treo-a-fenil-a-piperidil-(2)-acetamida (do exemplo 2.E) e H2SO4 conc. em metanol foi aquecida durante sob refluxo e agitada durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se água (0,81 L) e éter (1,0 L) ao resíduo. Adicionou-se o NaOH até um pH igual a 12 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (1,0 L). Adicionou-se MgS04 às camadas de éter combinadas, filtrou-se e lavou-se com éter (1,0 L). Passou-se HC1 gasoso através do filtrado com agitação, tendo-se separado cristais brancos de cloridrato de d-treo-metilfenidato por precipitação. Os cristais foram filtrados, lavados com éter (1,0 L) e secos para render 100 g (80%) de cloridrato de d-treo-metilfenidato. 22
Em contraste com o exemplo 1, o rendimento geral do exemplo 2 foi de 24,5%, um aumento de mais de 66%.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 2507631 A, Hartmann [0003] [0004] [0005] · US 2957880 A, Rometsch [0003] [0004] [0005] [0007] [0008] [0007] [0008]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Greenhill. Child & Adol. Psych. Clin. N.A., 1995, vol.4, 123 [0002] • Brown. Intl. J. Psychl. Med., 1995, vol. 25, 21 [0002]
Claims (8)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo sintético que compreende as etapas de: apresentação de estereoisómeros de dr1-treo piperidil acetamida das fórmulas:
CONH2 1-treo
d-treo em que R1 é arilo com 6 a 28 átomos de carbono e fazer reagir os referidos estereoisómeros com ácido dibenzoilo-D-tartárico num solvente orgânico, formando assim sais de ácido dos referidos estereoisómeros d-treo, preferencialmente com respeito aos referidos estereoisómeros 1-treo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é fenilo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido solvente compreende um álcool, um alcanoato de alquilo, uma cetona ou um éter.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido solvente é um álcool alquílico com 1 a 5 átomos de carbono.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o álcool alquílico referido é isopropanol.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1 que compreende ainda a reacção dos sais do ácido d-treo referidos com base aquosa para formar a referida d-treo-piperidina acetamida. 2
7. Processo de acordo com a reivindicação 6 que compreende ainda a referida d-treo piperidina acetamida com um álcool com 1 a 5 átomos de carbono na presença de ácido para formar um acetato de d-treo piperidina.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos estereoisómeros d,1-treo piperidina acetamida são preparados por meio de reacção de uma piperidina da fórmula:
com hidrogénio num ácido alcanóico, com 1 a 10 átomos de carbono na presença de um catalisador para proporcionar uma mistura de estereoisómeros treo e eritro piperidil e contacto dos referidos estereoisómeros eritro com uma base orgânica, convertendo assim os referidos estereoisómeros eritro piperidil em estereoisómeros treo piperidil.
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