DK148960B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-piperidinyl)-n-phenyl-carbamoyl-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-piperidinyl)-n-phenyl-carbamoyl-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK148960B DK148960B DK110376AA DK110376A DK148960B DK 148960 B DK148960 B DK 148960B DK 110376A A DK110376A A DK 110376AA DK 110376 A DK110376 A DK 110376A DK 148960 B DK148960 B DK 148960B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- parts
- methyl
- formula
- filtered
- phenylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
., 148960
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-(4-piperidinyl)-N-phenyl-carbamoyl-derivater med meget kraftig analgetisk aktivitet.
i
Der kendes visse N-(4-piperidinyl)-N-phenylamider og -carbamater med analgetisk aktivitet. De her omhandlede forbindelser afviger blandt andet fra de kendte forbindelser ved arten af substituenten i piperidinringens 4-stilling. Den nærmest beslægtede kendte teknik antages at være U.S.A. Patentskrift nr. 3.164.600, Riley et al., J. Pharm. Sci., 62, 983 (1973) og Belgisk Patentskrift nr. 818.989. USA-patentskrift nr. 3.164.600 omhandler især N-aralkyl-4-piperidyl-N-arylalkanamider, der bl.a. udviser en stærk analgetisk effekt. Det har her uventet vist sig, at de hidtil ukendte N-(4-piperidinyl)-N-phenylamider og -carbamater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse udviser en stærkere analgetisk effekt end de ovennævnte forbindelser, se tabel side 30-39 sammenlignet med tabel side 40·
De her omhandlede hidtil ukendte N-(4-piperidinyl)-N-phenylami-der og -carbamater har den almene formel: 2 148960 “CJCl & z eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk optisk isomere former deraf, hvori: Z betegner hydrogen, halogen, C^_g-alkyl, C^^-alkyloxy eller trifluormethyl, L betegner alkyl med fra 3-8 carbonatomer, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, 1-(arylcarbonyl)ethyl, 3-aryl-propyl, 2-(arylamino)ethyl, 2-aryl-2-(C^_6-alkylcarb-onyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(C1_6-alkylcarbonyloxy)-l-methyl-ethyl, 4-phenylcyclohexyl eller 2,3-dihydro-lH-inden-2-yl, idet "aryl" betyder phenyl, halogenphenyl, C1_g-alkylphe-nyl, C1_g-alkyloxyphenyl, (trifluormethyl)phenyl, nitro-phenyl, aminophenyl, naphthalenyl, 2-pyridinyl, 2-fruanyl, 2-thienyl eller l-methyl-lH-pyrrol-2-yl, X betegner hydrogen eller methyl, R betegner C1_g-alkyl, C1_g-alkyloxy eller C3_g-cycloalkyl og R5 betegner a) en carboxylatgruppe med formlen 0 1 , -C-0-R6 hvori R6 betegner C.j_4-alkyl eller C1-4-alkenyl, b) en alkanoylgruppe med formlen i.
hvori R3 betegner C1_4-alkyl, eller 3 148960 c) en oxymethylgruppe med formlen -CH2 -O-r7 hvori R7 betegner hydrogen eller C^_4~alkyl, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Som anvendt i de foregående definitioner skal udtrykket "alkyl” med fra 3-8 carbonatomer omfatte ligekædede og forgrenede carbonhy-dridgrupper, som f.eks. propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, hexyl og octyl, udtrykket ,,C1_6-alkyl" henviser til en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe som f.eks. methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, pentyl, hexyl, udtrykket "halogen" er generisk for halogener med atomvægt mindre end 127, dvs. fluor, chlor, brom og iod.
Forbindelserne med formel (I) som har den almene formel
X
o (I-a) iA-n Y 11
\_Λ N-C-R
hvori: R, R5, X og Z har de foran anførte betydninger og L1 har samme betydning som L, idet dog en arylgruppe er forskellig fra aminophenyl, kan fremstilles ved indføring af L1-substituenten på ring-nitrogena-tomet i et mellemprodukt med formlen 4 148960 Æl Λ1 Z (II) hvori R, X, Z og Rs har de foran anførte betydninger, ved omsætning af (II) med en passende reaktionsdygtig ester L1Y, hvori Y betegner en reaktionsdygtig esterrest, som f.eks. halogen, f.eks. chlor, brom, eller iod, eller en anden reaktionsdygtig esterrest, som f.eks. me-thansulfonyl (mesyl) og 4-methylbenzensulfonyl (tosyl). Når L1 betyder 2,3-dihydro-lH-inden-2-yl foretrækkes anvendelsen af methansul-fonatet eller 4-methylbenzensulfonatet.
X
Λ + HD ---> ^-CX ?
\-f N—C-R
A
(I)
Kondensationsreaktionen af (II) med L1Y udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbon-hydrid, f.eks. benzen, methylbenzen og dimethylbenzen, en lavere al-kanol, f.eks. methanol, ethanol og 1-butanol, en kenton, f.eks. 4-me-thyl-2-pentanon, en ether, f.eks. 1,4-dioxan og 1,1'-oxybisethan, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) eller nitrobenzen.
Tilsætning af en passende base, som f.eks. et alkalimetalcarbo-nat eller -hydrogencarbonat, eller en organisk base, som f.eks. N,N-diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes til opsamling af syren som frigøres under reaktionsforløbet. I nogle tilfælde er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et alkalimetal-iodid, passende. Noget forhøjede temperaturer kan anvendes for at øge reaktionshastigheden.
5 148960 Når L betyder en 4-phenylcyclohexyl- eller en 2,3-dihydro-lH-inden-2-yl-gruppe kan indføringen af L i (II) til opnåelse af forbindelserne (I-c-l^ og (I-c-2) hensigtsmæssigt opnås ved omsætning af henholdsvis 4-phenylcyclohexanon eller 2,3-dihydro-lH-inden- 2-on med (II) ved samtidig katalytisk hydrogenering under anvendelse af en passende katalysator som f.eks. palladium-på-trækul og et passende opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol.
(X>0 + (II) + H2 -->
X
οοόζμ (I~e=l) · QQ=0 + (II) + H2 Pd/c_^ X 11 ^ o.
(I-c-2)
Forbindelserne med formel (I) som har den almene formel: 6 148960
<i_L
α.
(I-b) hvori: R, Z og X har de foran anførte betydninger, 2 L betegner alkyl med 3 til 8 carbonatomer, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, 1-(arylcarbonyU ethyl, 3-arylpropyl, 2-ary 1-2- (C^g-alkylcarbonyloxy) ethyl, 2-aryl-2- (C1_c-al-kylcarbonyloxy)-1-methylethyl, 4-phenylcyclohexyl eller 2,3-dihydro-lH-inden-l-yl, hvori en arvlgruppe er forskellig fra aminophenyl, og 9 R betegner: a) en gruppe med formlen
O
I' 6 -C-O-R0
C
hvori R har den foran anførte betydning.
b) en gruppe med formlen:
O
4-r3 3 hvori R har den foran anførte betydning, og c) en gruppe med formlen: -ch2-o-r10 hvori R"^ betegner en C1_^-alkylgruppe, 7 148960 kan fremstilles ved acylering af en passende 4-piperidinamin med formlen (V). Denne acyleringsreaktion udføres hensigtsmæssigt i henhold til kendte N-acyleringsmetoder, f.eks. ved omsætning af (V) med et passende acylhalogenid, R-CO-halogen, som står for henholdsvis et C^_g-alkylcarbonylhalogenid, et C3_g-cycloalkylcarbonylhalogenid eller et Cj^g-alkylcarbonohalidat, vt.d anvendelse af i og for sig kendte metoder.
Når R betyder C^_g-alkyl eller C.g_g-cycloalkyl kan acyleringen også udføres med et anhydrid som er afledt fra syren RCOOH, hvor R har samme betydning som ovenfor, eller et blandet anhydrid med f.eks. methansulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre eller trifluor-methansulfonsyre, eller med triflamid-acyleringsreagenser i henhold til i litteraturen beskrevne metoder, f.eks. i Tetrahedron Letters, 46, 4607 (1973).
X
/-( r9 L2-^ X acylering v (I-b) \_/nNH --7 (V)
Forbindelserne med formel (I) der har den almene formels λΗλ" V-A-c_r r^S i! (I-d) hvori: 2 R, X, Z og L har de foran anførte betydninger, kan alternativt fremstilles ved katalytisk fjernelse af phenylmethylgruppen på en phenylmethylether med formlen (I-e)
X
8 U8960 L2.r)(CH2'0'CH2^0> + H2 —^-* '«»
\-/ N—C—-R
(V
(I-é)
Elimineringen af phenylmethylgruppen kan hensigtsmæssigt udføres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en passende katalysator, som f.eks. palladium-på-trækul i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol.
Forbindelserne med formel (I) hvori L-substituenten har en aminophenylgruppe i strukturen fremstilles ud fra de tilsvarende nitro-substituerede analoge ved reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe i henhold til sædvanlige nitro-til-amin-reduktionsmetoder. Man kan med fordel anvende et passende reduktionsmiddel, som f.eks. metallisk jern og ammoniumchlorid, metallisk zink og eddikesyre, eller reduktionen kan udføres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en passende katalysator, som f.eks. Raney-nikkel eller palladium-på-trækul.
Mellemprodukterne med formel (II) kan i almindelighed fremstilles ved acylering af et passende piperidin-derivat med formlen 5
(VII), hvori R , X og Z har de ovenfor anførte betydninger, og A
betyder en passende beskyttende gruppe, som f.eks. phenylmethyl eller phenylmethoxycarbonyl med et passende acyleringsmiddel til indføring af RCO-acyldelen og påfølgende fjernelse af den beskyttende gruppe i den således opnåede forbindelse (VIII) i henhold til i og for sig kendte metoder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium-på-trækul-katalysator.
Acyleringstrinet kan udføres i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne (I-b) ud fra (V).
9 148960
X
r\f·5 A-N Y _acylering_^ Λ (VII)
X
/—( ¥ fjernelse af Y beskyttende gruppe_^ (II)
' ' n—C R
Ai (VIII) Når acylgruppen, som skal indføres, er Cj_g-alkyloxycarbo-nyl, er det hensigtsmæssigt at starte med et mellemprodukt med formel (VII), hvori A betyder phenylmethoxycarbonyl (Vll-a). Om ønsket kan forbindelsen (Vll-a) afledes af den tilsvarende phenylmethyl-substi-tuerede analoge (Vll-b) ved erstatning af phenylmethylgruppen med en phenylmethoxycarbonylgruppe. Dette kan ske ved først at eliminere phenylmethylgruppen på sædvanlig måde og derefter indføre phenyl-methoxycarbonylgruppen ved omsætning af den således opnåede forbindelse (IX) med et passende (phenylmethyl)carbonohalidat (X) ved forhøjede temperaturer i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. trichlormethan, eller ved direkte omsætning af (Vll-b) med (X).
X
ίο 148960 / Ο-Λ H2 / palladium- \ + ^ / på-trækul \
X X
HlT^n ^>-CH2-o-CO-halogen <^3"CV^C°-N^y(NH
Q^~ ® *“ CX
(IX) (vn-a)
Til fremstilling af mellemprodukterne med formel (II), hvori R^ betyder hydroxymethyl (Il-a), er det bekvemt at starte med en phenylmethylether med formel (XI), hvori RCO-gruppen indføres på sædvanlig måde til opnåelse af (XII), hvorefter den beskyttende gruppe A og phenylmethylgruppen på oxymethylgruppen samtidig elimineres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium-på-trækul-katalysator.
u 148960 x r\/CH2'°~CH2-\y A—N Y \ / acylering \-/ NH ' -----7 (XI)
X
.N Π ‘R palladium-på-trækul
fV
(XII)
X
/_ / γη2°η
HN Y \-/ Y-C-R
(Il-a) 4-piperidincarboxylat-mellemprodukter med formel (VII-b), der har den almene formel
X
12 148960 ode* (VII-b-1) 6 hvori X, Z og R har de ovenfor anførte betydninger, kan fremstilles i henhold til følgende reaktionsforløb.
l-phenylmethyl-4-(phenylamino)piperidin-4-carboxamid med formel (XIII) hydrolyseres til opnåelse af den tilsvarende carboxylsyre (XIV) ved anvendelse af kendte amid-til-syre hydrolysemetoder, f.eks. ved behandling af (XIII) med en stærk syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller ved basisk hydrolyse under anvendelse af en passende base, f.eks. natrium- eller kaliumhydrid. Den således opnåede carboxylsyre (XIV) omdannes dernæst til et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet (XV), ved omsætning med base, f.eks. natriumhydroxid.
Carboxylsyren (XIV) behøver ikke at isoleres eller renses, men kan anvendes som en rå blanding til fremstilling af (XV), eller saltet kan opnås direkte, når der foretages alkalisk hydrolyse.
Saltet (XV) omdannes dernæst til en ester med formlen (VII-b-1) ved omsætning med et passende lavere alkyl- eller lavere alkenyl-halogenid med formlen (XVI) i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. hexamethylphosphorsyretriamid. Alternativt kan estrene (VII-b-1) fremstilles ved omdannelse af syren (XIV) til et syrehalogenid (XVII) på sædvanlig måde ved behandling med et passende halogeneringsmiddel, f.eks. med sulfinylchlorid, og omsætning af syrehalogenidet med en passende lavere alkanol eller alkenol med formel (XVIII) eller simpelthen ved omsætning af syren med en passende alkohol i nærværelse af en syre.
De ovennævnte omsætninger er tydeligere belyst ved følgende reaktions skema.
X ./ 13 148960 W7 ' ' KH (XIII) 0-.
/ '/*
/ /—( C00H
/0“>0„ «» / / A \ / / k/*2 \ / / NaOH \ X o Γ\ r-i/'-'Wa (oth, L/CH2'W(NH «+ tXVII) r\0- / ./ 0- R6-halogen\^/ _/ „.„6 /(XVIII) (XVI) NlT\ / V / HMPT ψ XVCH2-N X ^ (/ (VII-b-1)
Mellemprodukter med formel (XIII), hvori X betyder hydrogen og fremgangsmåder til fremstilling deraf, er beskrevet i USA Patentskrifter nr. 3.238.216 og 3.161.644.
Mellemprodukterne med formel (XIII), herunder de hvori X betyder en methylgruppe, kan i almindelighed fremstilles på følgende måde: 14 148960 12
Et 4-oxo-l-piperidincarboxylat med formlen (XIX) hvori R betyder c^g-alkyl eller phenylmethyl omsættes med en passende benzenamin (XX) og et alkalimetalcyanid, f.eks. kaliumcyanid, i et vandigt organisk carboxylsyresystem, såsom eddikesyre eller i en vandig lavere alkanol i nærværelse af et ækvivalent af en uorganisk syre, såsom saltsyre, hvorved indføringen af nitrilfunktionen og aminfunktionen sker i piperidinringens 4-stilling til opnåelse af et mellemprodukt med formel (XXI).
Nitrilet (XXI) omdannes dernæst til amidet (XXII) ved sur hydrolyse. Hensigtsmæssigt kan til dette formål anvendes en stærk, vandig uorganisk syre, såsom saltsyre, phosphorsyre og fortrinsvis svovlsyre.
Carboxylatgruppen i (XXII) fjernes siden ved alkalisk hydro- 12 lyse eller, når R betyder en phenylmethylgruppe ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. palladium-på-trækul-kata-lysator.
Det således opnåede mellemprodukt (XXIII) kan dernæst omdannes til (XIII) ved omsætning af (XXIII) med en passende reaktionsdygtig ester (XXIV) afledt af benzenmethanol fortrinsvis en (halogenmethyl)-benzen.
Kondensationsreaktionen udføres hensigtsmæssigt i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA) eller Ν,Ν-dimethylformamid (DME) i nærværelse af en passende base, f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin til binding af syren som frigøres under reaktionsforløbet.
De førnævnte omsætninger kan belyses ved følgende reaktionsskema:
X
15 148960 R12-0-C-N ^=Ό + + KCN CH3C00H v (XIX) ’ (XX) Εΐ2·°·"·ά
Mk z Q-z (XXI) Δ (XXII)
/—( /C\NH
decarboxylering v HN χ 2 Λ Q- (XXIII)
X
/~VcH2-Y + (XXIII) N(C2H5}3-^ /""V CH2-N V
.DMA ^=7 '-/ NH
(XXIV) f' .j (XIII) 16 148960 4-( ^-alkylcarbonyl)piperidin-mellemprodukterne med formel (VII-2)
X
\_/'NH (VII-2) 0-.
3 hvori X, Z og R har de ovenfor anførte betydninger, kan fremstilles på følgende måde:
En 4-(phenylamino)-4-piperidincarboxylsyre med formel (XXV) eller et alkalimetalsalt deraf omdannes til et 1-piperidincarboxylat 12 med formel (XXVII), hvori R betyder C^_g-alkyl eller phenylmethyl ved omsætning af (XXV) med et passende carbonohalidat med formel (XXVI), fortrinsvis under Schotten-Bauman betingelser, under anvendelse af vandig base og et passende med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dichlormethan, benzen, methylbenzen og dimethylbenzen.
Det således opnåede mellemprodukt med formel (XXVII) ringsluttes dernæst med et passende ringslutningsmiddel såsom carbonsyre-dichlorid til opnåelse af et mellemprodukt med formel (XXVIII). Mellemproduktet (XXVIII) omsættes dernæst med et Grignard-kompleks, (XXIX) , der i sig selv er fremstillet ud fra metallisk magnesium og 3 en passende halogen-. C^_4~alkan, R -halogen, i et passende opløsningsmiddel, som i almindelighed anvendt til Grignard-reaktioner til opnåelse af henholdsvis en forbindelse med formel (VII-a-2), 12 hvori R betyder phenylmethyl, eller et mellemprodukt med formel 12 (XXX) , hvori R betyder C_ -alkyl. De phenylmethyl-substituerede l-o mellemprodukter med formel (VII-b-2) kan afledes af sidstnævnte ved først hydrolytisk at eliminere den lavere alkylcarbonylgruppe i (XXX) til opnåelse af (XXXI) og efterfølgende indføring af phenyl-methylgruppen på den sædvanlige måde ved omsætning af (XXXI) med en U8960 17 passende reaktionsdygtig ester afledt af benzenmethanol.
De førnævnte omsætninger kan belyses skematisk på følgende måde: X 0 / il 0 /-< C-OH (Na) il
' V , „12 _ jj , , NaOH
HN X + R -O-C-halogen ---^
\_/ NH THF
X (xxvi) ML· (XXV)
Rl2-°-lår coc1^ Ri2-°-l,rfci0 ~j)—z (Ty z
V MM
(XXVII) (XXVIII) K12, (>ch2- (XXVIII) + R3-Mg-halogen -> (XXIX) ο-,ιχ v=y '—' nh (VII-a-2) U8960 18 (XXVIII) + R^-Mg-halogen R12 = lavere alky^ (XXIX) X 0 X o C^-alXyi-O-C-^ * ΙΑ) Λ rV° (XXX) z (XXXI) O- CH2-y '—' (XXIV) ψ X o €>“·0ί, 0-- (VII-b-2)
Mellemprodukterne med formel (XXV) der her anvendes som udgangsmaterialer kan hensigtsmæssigt fremstilles ved katalytisk fjernelse af phenylmethylgruppen fra et mellemprodukt med formel (XIV) i henhold til kendte metoder som beskrevet ovenfor.
Mellemprodukterne med formlen X
/ (,CH„-0-R7 A-N Y ^ '-' NU (VII-3)
cX
7 19 148960 hvori A, X, Z og R har de foran anførte betydninger, kan fremstilles på følgende måde:
En 4-piperidincarboxylsyreester med formlen (VII-b-1), hvori g R fortrinsvis er en ' ^-alkylgruppe, reduceres med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. natrium-dihydro-bis(2-methoxyethoxy)-aluminat (Red-Al) i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, eller med lithiumborhydrid eller natriumborhydrid i nærværelse af et lithiumsalt, til opnåelsen af en 4-piperidinmethanol med formlen (XXXII).
7
Mellemprodukterne med formlen (VII-3), hvori R betyder en C^^-alkylgruppe (VII-b-3) opnås hensigtsmæssigt ved O-alkylering af (XXXII) med et passende alkyleringsmiddel.
X
/f~\ / (/CH2°H
(VII-b-1) + Red-Al__f ^CH2-N A
tør benzen '—' Vh (XXXII) z
X
O-alkylering /r—\ /—\ CH -O-alkyl
----- 0.-OC
G-· (VII-b-3) O-alkyleringstrinet kan udføres ved omsætning af (XXXII) med en passende halogen-C^_^-alkan i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. hexamethylphosphorsyretriamid (HMPT) i nærværelse af en stærk metalbase, såsom natriumhydrid. Alternativt kan O-alky- 20 148960 leringen udføres ved omsætning af (XXXII) med et alkyleringsmiddel såsom en halogen-C1_4~alkan eller et di(C^_4~alkyl)sulfat i en blanding af stærk vandig base og et organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og tetrahydrofuran, i nærværelse af et passende kvartærnært ammoniumsalt, såsom Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid (BTEAC).
(XXXII) + halogen-C^-alkan NaH_(VII-b-3)
HMFT
(Cl-4“alkyl)2S04 (XXXII) + eller BTEAC_^ (VII-b-3)
halogen-C^_4~alkan NaOH
benzen
Mellemprodukterne med formel (XI), der anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af (Il-a) fremstilles på følgende måde:
Et mellemprodukt med formel (XXXII) omdannes til en phenyl-methylether med formel (Xl-b), f.eks. ved omsætning af (XXXII) med en passende (halogenmethyl)benzen i henhold til kendte metoder som beskrevet ovenfor. Mellemprodukterne med formel (XI), hvori A betyder en phenylmethoxycarbonylgruppe (Xl-a), kan afledes af (Xl-b) ved behandling af sidstnævnte med et (phenylmethyl)carbonohalidat med formel (X) ved anvendelse af samme metode som beskrevet ovenfor til fremstilling af mellemprodukterne (Vll-a) ud fra (Vll-b).
Mellemprodukterne med formel (V) fremstilles hensigtsmæssigt i henhold til de nedenfor beskrevne fremgangsmåder.
Mellemprodukterne med formel (V) som har den almene formel:
X O
\ -Λ,, ό^ζ (V-a) 2i 148960 2 6 hvori X, Z, L og R har de ovenfor anførte betydninger, kan fremstilles på følgende måde:
C
Når R betyder C1_4~alkyl eller ci_4~ alkenyl, i hvilket tilfælde mellemprodukterne har formlen (V-a-1), kan de hensigtsmæssigt opnås ved eliminering af den phenylmethyl-beskyttende gruppe fra et mellemprodukt med formel (VII-b-1) efterfulgt af indføring 2 af den ønskede gruppe L i det således opnåede mellemprodukt (XXXIII) i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne (I-a) ud fra (II).
X O
/ *1 6
H /-\ C-O-R
(vii-b-i) ---> ; V
palladium-på-trækul /'NH
0-· (XXXIII) X o 2 / (/ C-O-R6 2 L "N Λ
indføring af L N \ /^NH
(V-a-1) g
Mellemprodukterne med formel (V-a), hvori X, Z og R har de 2 ovenfor anførte betydninger, og L betyder alkyl med 3-8 carbon- atomer, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, 4-phenylcyclohexyl eller 2,3-dihydro-lH-inden-2-yl, og hvori arylgruppen er forskellig fra 2 aminophenyl, betegnet ved L , fremstilles også, som følger: I et 4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid med formel (XXIII) 2 22 148960 indføres L -substituenten i henhold til kendte metoder som beskre- 3i vet ovenfor. Det således opnåede mellemprodukt med formel (XXXIV) omdannes dernæst til et alkalimetalsalt (XXXV) af den tilsvarende carboxylsyre ved basisk hydrolyse under anvendelse af f.eks. kaliumhydroxid eller natriumhydroxid, fortrinsvis i 1,2-ethandiol. Ud fra mellemproduktet (XXXV) eller den tilsvarende frie carboxylsyre opnås de ønskede estere med formel (V-a-2) ved sædvanlige esterifice-ringsmetoder, f.eks. som beskrevet ovenfor til fremstilling af mellemprodukterne (Vll-a-l).
(XXIII) 2
indføring af L
\y
X O
/—\ ϋ-ΝΗ2 l2 -fy
a V_V N H
0-, (XXXIV) oh" 1,2-ethandiol si'· X ° X 0 L2 ^halogen ^
a \ /\η hmpt ^—' NH
(XXXV) (V-a-2) 23 148960 - 9
Mellemprodukterne med formel (V) hvori R betyder en
alkylcarbonylgruppe, og som har den almene formels X O
\-f NH
(V-b) 2 3 hvori L , X, Z og R har den foran anførte betydning, kan fremstil- 2 les ved indføring af L på den sædvanlige måde i et mellemprodukt med formel (ΧΧχΐ), fremstillet som beskrevet ovenfor.
X O
Al- r3 HN indføring af L2 ^ (V-b)
A
(XXXI)
Mellemprodukterne med formel (V-b-1), hvori aryl, X og Z har de ovenfor anførte betydninger
X O
/ II
/-( c-ch3
Aryl-CII -CH -N V
'--/ NH ' 0-· (V-b-1) 24 148960 kan alternativt fremstilles ved omsætning af en 4-piperidin-carboxylsyre med formel (XXXVI) med methyllithium i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. 1,1'-oxybisethan.
X O
r-\,C-OK CH-jLi
Aryl-CH2-CH2-N Y __3_ v (V-b-1) '-' NH 1,1'-oxybisethan 6-.
(XXXVI)
Carboxylsyrerne (XXXVI) kan fremstilles ved omsætning af et 2 passende metal-4-piperidincarboxylat med formel (XXXV), hvori L betyder en 2-arylethylgruppe, til den frie carboxylsyre ved anvendelse af sædvanlige i og for sig kendte metoder.
Alternativt kan de frie syrer opnås ved hydrolyse af en passende ester deraf eller ved katalytisk fjernelse af phenylmethyl-gruppen fra en passende phenylmethylester.
Mellemprodukterne med formlen (V-c)
X
δ-.
(V-c) 2 10 hvori L , x, Z og R har de ovenfor anførte betydninger, fremstilles hensigtsmæssigt ved fjernelse af phenylmethylgruppen fra et mellemprodukt med formel (VII-b-3) på sædvanlig måde og påfølgende 2 indføring af den ønskede gruppe L i henhold til de foran beskrevne fremgangsmåder.
X
148960 25 (VII-b-3) fjernelse af phenylmethyl ^ / ( /CH2° ' 1-4 alkyl
r hn Y
\-/ NH
0^z (XXXVII) o
indføring af L V
(V-c)
Mellemprodukterne med formel (V-c) kan på den anden side også opnås ved O-alkylering af et mellemprodukt med formel (VI) med en passende halogen-lavere alkan .
Yr"
\-/ NH
(VI) R^-halogen 4 (V-c)
Mellemprodukterne med formel (VI) kan fremstilles ved reduktion af en passende C1_4~alkylester med formel (V-a-1) med et passende reduktionsmiddel såsom natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)-aluminat og lithiumborhydrid eller alternativt ved fjernelse af phenylgruppen fra en forbindelse med formel (XXXII) og påfølgende indføring af L på sædvanlig måde.
26 148960 (V-a-1) NaAlH2(0CH2-CH2-0-CH3)2s (VI) X .
Q/ \ P® 2^^ /" CH-OH
CH -N Y fjernelse af phenylmethyl Hn V
2 ^-Am W™ (XXXII) (XXXVIII) indføring
. τ2 af L
V
(VI)
Mellemprodukterne med formel (XXXIV) kan alternativt fremstilles ved hjælp af følgende fremgangsmåde.
2 I en piperidinketal med formel (XXXIX) indføres L a-gruppen på sædvanlig måde som beskrevet ovenfor, og derefter omdannes den resulterende ketal med formel (XL) til en piperidinon med formel (XLI) ved behandling med en passende stærk syre, f.eks. saltsyre. Mellemproduktet (XLI) omsættes derefter med et alkalimetalcyanid og en benzenamin (XX) til opnåelse af et mellemprodukt-nitril med formel (XLII), som igen hydrolyseres til det ønskede amid (XXXIV).
De sidstnævnte omsætninger kan udføres ved anvendelse af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af mellemprodukterne (XXII) ud fra (XIX).
De førnævnte omsætninger er belyst i følgende reaktionsskema:
X X
/ (/O indføring af L2 2 1 \/0 1
HvXJ -> lievXJ
(XXXIX) (XL)
X
27 1Λ8960 Λ H+ L2 -N \= 0 -> a v_y= (XLI)
X
dCN
.
V jnH
z (XX) z (XLII) X 0 dll C-NH_ (XXXIV)
Det antages, at udgangsforbindelserne med formel (II), (V) og (VI) er hidtil ukendte.
I almindelighed kan mellemprodukterne (V) og (VI) vises ved formlen:
X
\_/nh 28 148960 . 2 5 hvori X, Z, L og R har de ovenfor anførte betydninger.
De omhandlede forbindelser kan omdannes til de therapeutisk aktive ikke-toksiske syreadditionssalte ved behandling med en passende syre, som f.eks. en uorganisk syre såsom hydrogenhalo-genidsyre, f.eks. saltsyre og hydrogenbromidsyre samt svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre eller en organisk syre, som f.eks. eddikesyre, propionsyre, hydroxyeddikesyre, a-hydroxy-propion-syre, 2-oxopropionsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-buten-dionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroxybutandionsyre, 2,3-dihydroxy-butandionsyre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylsyre, benzosyre, 3-phenyl-2-propensyre, α-hydroxybenzeneddikesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclo-hexansulfamsyre, a-hydroxybenzosyre og 4-amino-2-hydroxybenzosyre. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med base.
Adskillige af forbindelserne med formel (I) har et eller flere asymmetriske carbonatomer i strukturen, og følgelig kan de eksistere i form af forskellige stereokemisk optiske isomere former eller blandinger af sådanne former, f.eks. racemater.
Når X i formel (I) betyder en methylgruppe er der to asymmetriske carbonatomer i piperidinringen, mens yderligere asymmetriske carbonatomer kan være til stede i L-substituenten, f.eks. når L betyder 2-aryl-l-methylethyl.
Stereokemisk optisk isomere former og blandinger af sådanne former kan opnås isoleret ved anvendelse af som sådan kendte spaltningsmetoder, som f.eks. selektiv krystallisering, saltdannelse med optisk aktive syrer og modstrømsfordeling.
Når f.eks. X er en methylgruppe, kan den relative position af methylgruppen og substituenterne i 4-stillingen på piperidinringen med hensyn til piperidinringens plan være cis eller trans, i henhold til nomenklaturreglerne som er beskrevet i "Naming and Indexing of Chemical Substances for C.A. during the Ninth Collective Period (1972-1976) s. 861".
29 148960
Forbindelser med formel (I), som har cis- eller trans-configu-ration, kan i det væsentlige hver for sig opnås, f .eks. ved at påbegynde deres fremstilling ud fra rene cis- eller trans-isomere af de passende prækursorer. Når eksempelvis et mellemprodukt med formel (XXII) hvori X betyder methyl underkastes selektiv krystallisation, opnås cis- og trans-isomerene let hver for sig, og de således opnåede rene former anvendes hensigtsmæssigt i den yderligere syntese af forbindelser med formel (I) med den tilsvarende configuration.
Alternativt kan i det væsentlige rene former af cis- og trans-isomerene af forbindelserne med formel (I) opnås i det væsentlige uden den anden isomer ved adskillelse af en blanding af sådanne former ved modstrøms-fordeling.
Cis- og trans-formerne kan igen yderligere opspaltes i deres optiske enantiomere, hver i det væsentlige uden dens optiske modpart ved anvendelse af i og for sig kendte metoder, f.eks. ved saltdannelse med optisk aktive syrer, som f.eks. med optiske isomere af 2- ^ [(4-methylphenyl)-sulfonyl] aminoj pentandionsyre. Alle de ovennævnte isomere former af forbindelserne med formel (I) falder inden for rammerne af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er kraftigt virkende analgetica, hvilket f.eks. er påvist på forsøgsdyr.
I den følgende tabel er anført ED5Q-værdier opnået i henhold til rottehale-fjernelsestesten, som er beskrevet i Arzneimittel-Forschung, 13, 502 (1963) og 21, 862 (1971) ved intravenøs (i.v.)' administrering. Denne test anvendes i almindelighed til påvisning af analgetisk aktivitet, og de opnåede lave ED5Q-værdier belyser styrken af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Resultaterne for de forbindelser med formel (I), som er anført i den følgende tabel, eksemplificerer de kraftige analgetiske egenskaber af samtlige forbindelser med formel (I).
148960 30
H J
Μ j ® . ί Ό > s ,Η· νο Ρ Η Τ Ί CO Ο 1
nvoro ο ο ο oo ο I
,0^ Ο ο ο οοοο ο ι Ο Ο Ο ΟΟΟΟ ΟΙ w ε i ~--—-—--1
n I
. . 3 !
^ ΟΙ (Μ Μ ΟΙ ΟΙ (Ί ΟΙ CN I
μ η, κ κ κ κ κ κ κ κι C ώ ?η ο ο ο οοοο οι ϋ d 2 ΟΟΟ ΟΟΟΟΟΙ η Η Η ΗΗΗΒΗί Μ ΚΚΚ ΚΚΚΚ ΚΙ
--———-“ I
Κ I
I ν χ; ΚΚΚ ΚΚΚΚ κι
0=0 / I
>ς« ^ ιο m m m ιο m ιο m ι , J ΚΚΚ κκκκκι οι οι οι οι οι οι Ν οι ι ι υοο υυυυυι
J I
______________ _ι ψ ! « ! roooro ro ro ro ro η ι
ΚΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ Ι-ίΗ ΜΗ I
ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ » ΟΟΟ ΟΟΟΟΟΙ ΟΟΟ οοοο οι ΟΟΟ ΟΟΟΟΟΙ ΟΟΟ ΟΟΟΟ ΟΙ 1
"-— .......———’—- I
ΓΊ I Κ I Ο I I I
,Ί tM ι Μ κι Η ro in Γ" ΟΙ Γ" r- σ> ηηηηιΙ
ΚΚΚ ΚΚΚΚ I
η η « ιο ιο οο f·' Ji ι
ΟΟΟ ΟΟΟΟ I
C Ή β β β β β U ι 31 148960 _______________— --—r ---- ,
U 'I
5 .
Ό > I
n · I
W ·Η vo p> I
> ο oooon oooini ΐσ>ο ο ο o oohi
0^0 OOO OOOI
LfTs* · ··· « · · I
Q S1 O O O O OOOI
W β I
_______ I
--—— -———— δ i
CM I
* 1
Μ CM I
<1) \ I
p I I
i—I CM CM CM CM CM 'CM I
0) Λ *—* r—s ^—, Λ ---- I
® B B B SO EC I
H(UO OOO OOI
Htno Ο Ο Ο HOOI
cornu u a v o uoi
U) £1 *_» w Jx] w I
________ I
« B . B B B ®®ffil
--—-—— ---I
x® · ® a a aaai __ __——-—\ --—— - , ® i lo lo to in in in in i a a a a a a a i
CM CM CM CM CM CM CM I
U OOO U U U I
____ —I
in i a i cn cn m cn m cn cn ι a a a a a a a ι
U O U U U U U I
O OOO OOOI
O OOO OOOI
U U U U U U U I
__J
CM I
a CM CM I
' u a a ι cm ι u η u ι a cm ι a ι ι
U a CM CJ CM I
ι o cm a w a ι cm cm , a o a ο ι a a ο ι u ι ι j V JL f^i] lo) æ<N > 5 9 > 6,9- 6 6; _______________—-—j 32 148960 •ri Μ Ο) -ri · Ό >
Vi · δ -Η > in CM 00 Η CM If) ο
Itpo Ο Ο Ο ο ΓΟΟ ο i-yy ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ins. .... ... .
QtjSO Ο ο ο ο ο ο ο W 6 ---!——— Fi
W
Μ V
Φ . Hl ni η) cm cm cm cm cm a cm Φ —» — -- — — —· O ’ —' a a a a a a a ~ a r ij ni ο ο ο ο ο ο ο a ο iS ο ο ο ο ο ο ου ο ^ίΰθ υ u u u υ υ ι υ ~ ~ η ___u______
Naaaaaaa a --—--—---—---‘μ ο mm κ a a a a a aa ay
U w -H
o __ ____-I I. .Srf in in in in m min m a a a a a a a a
CM CM CM CM CM CM CM CM
u u u u u u u u in a m mm m m mm m aaaa aaa a o u u u u o u u oooo ooo o 0 o o o o o o o U U o u u o u u
CM
a u
1 CM CM CM CM CM
cm a a a a a a u u u o jl u
I CM CM CM CM I I )- CM
a ana ana / a w s u a u u a u < o
kjl kJ kXrkJ kX Cj \J kJ
a __“__ 33 148980
— ‘ —— I
i-ι I
tt) I
•H · I
T3 i> «
M · I
a-H i
> Ό I
I hi o I-I oo in I
'ny CN O O o 00 CM Η I
JtCOOOqOOO I
Q tP · ‘ · * * * I
wg° ° ° o. <=> ° O I
________ —-—— I
o I
s o CN m
^ \ J
'm cm cm H cn cm cm |
— \ OM I
JJQ)® '“l ® ® ® I
Zj S o m O O O I
H H O O O O I
SJaUyyguuu I
NEEEe®®® ! _____________ "1
£ I
. - !
* οοω O
x g|-S a « B ® ® a j ___S—<*____ —-------- * r- ! m V 7 E m m in in i
E \ / oo® E E E I
CM V/ U CM OM CM CM | u T c u u a u i
___ I
CM j 8 !
x II
Γ" E
r- b a j in E cn i l co co m a co u cm i
SEE cm Ο -Η E
U U U O S I U I
O O O O O O O
0 O O O O O O
U U U U U U U I
--------------—l
CN CM CM CM CM CM
CN E E E E E E
e u u u υ u u
u i i i i i I
1 CN CM CM CM CM CM I
^CNEEEEEE
° ° υ υ I
- (___--——---------"·! 34 148960 — j n ! 3 · !
13 > I
U · I
g -H in in I
> _ m co CM cm oo I
I O' O r-l O rH h o I
0¾ o o o o o ool
tfN. O O O Ο Ο Ο Ο Η I
Ω tJi · · · > i · # · i W E o o o o o o ool
V I
_ I
M !
0) I
Η I
rH I
0) CNJ CS CNJ OJ CSfCMCN l -t-> <u a a a w a a a i
rHtnO o o o o oo I
(flidO o o o o o OHI
ω Λ O O U U U O UUI
w ^ w --- — '-' Wl n a a a a a aaai ____:_____j a a a a aaaai ^ m r» V 7 m Γ 7 10 m ml a t« \ / a \ / a a a i o o Y u Y u o o i
C I
in I
ro i
σι a I
a o i m in ^ mil m co coa a o aoi a a a cm cm c cm i i
o o u u o i u CM I
ο ο ο ο ο ο o a i o u u o o o ooi
CM CM CM CM CM CM CM I
a a a a a a a i
0 o o o o o o I
1 I I I I I I I
, CM CM CM CM CM CM CM I
^aaaa aaa i
Y V ο ο ψ o o I
ΠΠήΠΰΠή'^ V-1 ^ ^ ; -_|---——--—----—^ __-____i 148950
•Η I
P I
0) I
•Η · I
Ό > I
Μ · I
tø -P I
> 00 I
I S' o I
Qii oo cm cm rr in o l
ICK. o o O O <M O I
Q Di # ···· ·|
W S o O O O O O I
--—— ---—t
P I
<ΰ o !
H CM I
rH ^ I
0) CM CM CM CM CM I
p <d h a a a a i .-I u) o o o o 0) i (0(d h oooo w i
01Λ U UUUUCOI
a ------ λ i n a a a a a a i ____________-t x a a a a a a i
_ I
pi I
in in m η m m i a a a a a a i
CM CM CM CM CM CM I
u a u u u u i
___________—_ I
m i & cn ro m m ro m i a a a a a a i
U U U U U U I
I I I I I I I
0 o o o o O I
1 I I I I I I
CM CM CM CM CM CM I
a a a a a a i a u u u o u i
CM I
a i
U I
, 1 1 a cm i
a I
,-H m η r~ u I
<7\ i—I i—1 <—I i—! JL I
a a a a a i
in id Γ'· oo \' I I u u U υ u I
C G C G C 1 -----------1 36 1A8960 •ri Μ Q) •Η · V > Μ · ft) ·Η £ r* * co λ 0¾ m o m Ο
LfK O 'S' γί ο ο νο λ ο ηί ο ο ο ο ο ο ν Γί X · · · * · · * WBo ο ο ο ο ο Ο Μ Q) ri r-i <ΰ
Jj ¢) CM CM CM CM CM
2- S B S S S
m <β ο ο ο a) ο ο
ω £χ Ο Ο p ω Ο O
U U Ο re o o w ^ Λ —______ - , N a a a b a a X i
_I
_____—------1 i
x a _ a a a as a X
PS
in in in in in in T - a a a a a a ^ CM CM CM CM IN CM »
U U U U Ό U <U
in X
« O
co co co co co co 1 B θ B S B B ° $ Φ Φ ψ 4 ? > CM CM CM CM ¢3 CM — g B B B 5 B O _
CM
g s*
I B CM
n] cm I co ffi cM
5 5 pf* S V ^ , if Λ ^ (T9? f=S M kfj 0 ¥ ? " y §- Ύ J= f) f)€-ih
* vj \=J
148960 37 _____ Ή Μ ω •Η · Ό > Μ · ft) > tn t t n cm (Ν t n Η 0¾ Ο Ο Ο ro in ο U0\ ο Ο Ο Ο Μ ο Q tn . · · · · · W β ο ο ο ο ο ο Μ α) »-Η Η .
CJ fM (Μ 4J οι æ æ ι—I (Λ O <U o
nj (0 O Ή H tn H O
ranuuunju O
~ Κ ® Λ W - __._________—--"·"
Cm N ffi M S3 ® ® 1 *3* x w « K ta æ « & jrf' X ? in in in in
ro \ / W W W W
n \ / cn cn οι tN
G Y O U U U
‘oj m aT
05 ro ro K ro
33 33 (NU
u U U c!
II II M
0 o a o o w 1 I O I I u
CN cn (N CN (N O
a a a a a o u u u u u u
(N (N ΓΊ (N CM CsJ
a a a a a « u u u u u u
I I I I I I
CM ΓΜ CM (N CM (N
a K S3 ta M æ u u u u u u rtrt rt ήΛ Λ __ , 38 __ 148960 - ’ ! u }
<D
•H *
Tl > M * «•H !
i & cm m I
'c* % S 2 S !
Ss ° 2 ° ° ! H S ° ° ° ° {
__ I
M ! 3 :
•Jjj CM CM CM CM I
jj m B B B B I
iS O O OOI
d 2 o o oo i SJS Si SiHH j
CO CO I
fO tu B co I
N B U UB I
N O O O U I
I I I I I
-__to_co_^_i
·*. B B B B I
& in in in in i
B B B B I
CM CM CM CM I
U U U U I
_I
in f
(¾ I
co co co co I
B B B B I
O U O U I
o o o O I
o o o O I
0 U U U I
--—-----—-r
CM CM CM CM I
B B B B I
U U O U I
1 I I I I
CM CM CM CM I
P3 S3 £3 I
' η o o U U I
0000 I
Lrl____ _____ ---- - I. ‘ 39__ 148960
•Η I
μ !
<D
Η ’ V > Μ · δ ·Η «η ί ft* m Ν i Q? ^ 1/1 Hl
^ O H NtfO H CM CM O I
rTni O o O O O O O O O I
Hcs** * · · ··.·!
HK O O O O O O O O O I
_____1
----------—--- I
u ™ I
* a i
O I
Η O I
O) CM O I
i—S SX I
P <U ffi fsj i j® ^ o o) αία) \α)α)α)ΐ JS S υ - o m men Hcnmtni ω Λ a u to fd ro <tf id g i
^ ~ X! Λ Λ Η Λ Λ Λ I
ι ΓΟ 1
W I
Ν ® a ffi a a a a ¥ ^ i
NT I
_„_______——i ----— , ^ a a a a a a a a a ι ______—-1
a I
cd m m in in inmmini *, a a a a a a a a ι ηαοα cm cmcm cmcncmcmi
u CJ U OO UUUOI
__________________________I.
in I
a ! en η n m m ro m i S a a a a aammi no y uoaai o, o o o o o rj α ι
CM CNJ CM CMCM CM CM ο Ο I
P. a a aa aauui υ u υ u ο u u ι ι ι ----—--------r
CM
a in u a ι
I CM CM CM CM CM CM CM CM I
cm a a aaucMaaai a u u uuiaouui
V ' * , ι ι o u ι ι ι I
I CM CM CM CM CJ 1 CM CM CM I
aa a aaiaaaai sou u y ο·— u u y u ι 0r=^ 2 f^riiril ' s s ι
CM CM I
o a ι __- —-—ι 40 148960 μ · Q) > • ·Η * ο 'd ·Η Ο 5-1 Η ^ KO flj Οι rH CM Η . > ,£· Ο Ο Ο I ·—. ' “ *· VO Ο θ' ο ο ο rH m ε • Ο η Η ·Η • Η
C
+> Μ-Ι Η Η in in ιη j* ίΕ Κ æ
03 Κ CM CM CM
+> υ υ υ c φ •μ (0________ a <
CQ
D
^oj ta æ*a· ®
H ^ . U
-Θ. I
M-) fi
•H
+> Φ_____—- ι-l 1—1 •ri -Μ 03 ε 0
H
IH CM CM
ta se cm h au ffl <u ni cm cm a
01 te M CM
μ au w i irs ITS ^=i I O U vi fø i___.
41 148960
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Medmindre andet er anført er alle dele vægtdele.
Fremstilling af udgangsforbindelser
Eksempel 1
En blanding af 50.dele 4-N-anilino-l-benzyl-4-carbamoyl-piperidin og 600 dele koncentreret saltsyre tilbagesvales i 16 timer. Efter afkøling koncentreres reaktionsblandingen under formindsket tryk til et volumen på 400 dele, hvorved et bundfald dan nes. Dette frafiltreres, vaskes med vand og acetone og tørres til dannelse af 4-N-anilino-l-benzyl-4-carboxy-piperidin,dihydrochlorid, smeltepunkt 261-263° C (dek.).
En omrørt suspension af 1500 dele 4-N-anilino-l-benzyl-4-carboxy-piperidin,dihydrochlorid i 3000 dele vand gøres basisk med et overskud af koncentreret natriumhydroxid. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres det udfældede produkt og suspenderes i 1500 dele isvand. Det rå produkt frafiltreres og krystalliseres 3 gange fra vand til dannelse af natrium-4-(phenylamino)-1-(phenyl-methyl)-4-piperidincarboxylat, smeltepunkt +300° C (dek.).
En blanding af 66.4 dele natrium-4-(phenylamino)-l-(phenyl-methyl)-4-piperidincarboxylat i 375 dele hexamethylphosphorsyre-triamid opvarmes til 70° C. Efter afkøling til 10° C tilsættes 31.2 dele iodmethan (let eksoterm reaktion). Det hele omrøres i 21 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med 360 dele me-thylbenzen. Det hele vaskes med vand, og lagene skilles. Den vandige fase vaskes med methylbenzen. De forenede organiske lag vaskes successivt én gang med 300 dele 10¾ natriumhydroxid og to gange med 300 dele vand, tørres, filtreres og inddampes til dannelse af methyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat som en remanens.
En blanding af 47.2 dele methyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl) -4-piperidincarboxylat og 130.1 dele propionsyreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Reaktionsblandingen afkøles, hældes på 1000 dele vand og det hele gøres basisk med ammoniakvand. Produktet ekstraheres med 450 dele trichlormethan. Ekstrakten vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en bian- 42 148960 ding af trichlorraethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes til dannelse af methyl-4-[N-(1-oxo-propyl)-N-phenylamino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat som en remanens.
En blanding af 46.2 dele methyl-4-ΓΝ-(1-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat og 300 dele eddikesyre hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 dele palladium-på-trækul-katalysator. Efter at den beregnede hydrogenmængde er optaget, frafiltreres katalysatoren. Filtratet inddampes og 300 dele vand sættes til remanensen. Det hele gøres basisk med ammoniakvand, og produktet ekstraheres med trichlor-methan. Ekstrakten vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol, mættet med ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen opløses i 140 dele 2,2'-oxybispropan, og opløsningen omrøres med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og krystalliseres to gange fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af methyl-4[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 168.7° C.
Eksempel 2.
En opløsning af 378.5 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidinon og 362.5 dele 3-(trifluormethyl)benzenamin i 1500 dele eddikesyre omrøres i 1 time ved stuetemperatur ved eksoterm reaktion (temperaturen stiger til 40° C). Efter afkøling tilsættes 262.7 dele kaliumcyanid, og det hele omrøres i 4 dage ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på en blanding af knust is og ammoniakvand, og produktet ekstraheres. med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med fortyndet ammoniakvand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og petroleumsether (2:1 efter volumen) til dannelse af 1-(phenylmethyl)- 4- ^[3-(trifluormethyl)phenyl]amino^ -4-piperidincarbonitril, smeltepunkt 96° C.
43 148960
Til 1656 dele koncentreret svovlsyre sættes portionsvis 249.5 dele 1-(phenylmethyl)-4- | [3-(trifluormethyl)-phenyl]amino}- 4-piperidincarbonitril. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på knust is og under afkøling gøres det hele basisk med ammoniakvand. Ved kraftig omrøring udfælder produktet. Den ovenstående vandige fase fradekanteres, og det tilbageblevne faste produkt opløses i tri-chlormethan. Opløsningen rystes med ammoniakvand. Den organiske fase vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens omrøres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres, vaskes med hexan og tørres i vakuum til dannelse af 1-(phenylmethyl)- 4- j[3-(trifluormethyl)-phenyl] aminoj -4-piperidincarboxamid, smeltepunkt 179.3° C.
Til 792 dele koncentreret saltsyre sættes 100 dele 1-(phenylmethyl)-4- £[3-(trifluormethyl)-phenyl]amino-4-piperidincarboxamid. Det hele opvarmes til tilbagesvalingstemperatur under omrøring. 230 dele vand tilsættes efterfulgt af tilsætning af skumdæmpende middel. Omrøring med tilbagesvaling fortsættes i 3.50 timer. Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i en kolbe, og 200 dele vand tilsættes. Det hele gøres stærkt basisk med natriumhydroxid under kraftig omrøring, og der dannes et bundfald. Den ovenstående vandige fase fradekanteres, og det tilbageblevne bundfald opløses i vand. Den resulterende opløsning afkøles og gøres sur med eddikesyre (pH = ca. 7), hvorved produktet udfældes. Det frafiltreres og koges i Ν,Ν-dimethylformamid. Efter afkøling frafiltreres produktet igen, vaskes i rækkefølge med ethanol og 2,2'-oxybispropan og tørres. Den mindre rene fraktion krystalliseres fra Ν,Ν-dimethylformamid. Det rene produkt frafiltreres, vaskes successivt med ethanol og med Ν,Ν-dimethylformamid og tørres ved 140° C til dannelse af 1-(phenylmethyl)-4-[3-(trifluormethyl) phenylamino] -4-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 264.3° C.
Eksempel 3.
En blanding af 150 dele 4-[N-(4-fluorphenyl)amino]-1-(phenylmethy])-4 - piperidincarboxamid, 148960 44 77,5 dele kaliumhydroxid og 660 dele 1,2- ethandiol omrøres og tilbagesvales i 28 timer. Reaktionsblandingen hældes på vand, og det hele gøres surt med eddikesyre til pH = + 6. Det udfældede produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra N,N-dimethylformamid. Det frafiltreres igen og omkrystalliseres fra Ν,Ν-dimethylformamid til dannelse efter tørring af 4-[(4-fluor-phenyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 258.7° C.
Eksempel 4.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 3 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende 4-piperidincarbox-amid i stedet for det der anvendte 4-[N-(4-fluorphenyl)amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxamid fremstilles følgende 4-piperidincarboxylsyrer: 4-[N-(3-methoxyphenyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 211.1° C, 4-[(4-methylphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre , smeltepunkt 270° C og 4-[(4-methoxyphenyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 250° C.
Eksempel 5.
Til en omrørt blanding af 11.5 dele 4-N-anilin0-l-benzyl-4-carboxy-piperidin,dihydrochlorid, 0.24 dele Ν,Ν-dimethylformamid og 14 dele chlorbenzen sættes 2.24 dele thionylchlorid. Efter endt tilsætning omrøres det hele først i 2 timer ved stuetemperatur og opvarmes dernæst til 90-95° C i 45 minutter. Efter afkøling tilsættes 40 dele ethanol.
Det hele omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Overskuddet af ethanol afdampes. Remanensen opløses i fortyndet saltsyre. Denne opløsning ekstraheres først med toluen og derefter gøres basisk med natriumhydroxid efterfulgt af ekstraktion med chloroform. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 120 dele diisopropylether, og gasformig hydrogenchlorid indføres i opløsningen. Det udfældede 45 148960 hydrochlorid frafiltreres, koges i 40 dele 2-propanol og frafil-treres igen fra den varme opløsning. Efter tørring fås rå 4-N-anilino-l-benzyl-4-(ethoxy-carbonyl)-piperidin,dihydrochlorid.
Dette udbytte omkrystalliseres fra en blanding af 24 dele ethanol og 24 dele 2-propanol. Efter filtrering og tørring opnås 4-N-anilino-1-benzy1-4-(ethoxy-carbony1)-piperidin,dihydrochlorid, smeltepunkt 207.5-211° C.
En blanding af 101.5 dele ethyl-4-anilino-l-benzyl-isonipecotat og 292.8 dele propionsyreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Reaktionsblandingen hældes på knust is, og det hele gøres basisk med ammoniakvand. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes successivt med fortyndet ammoniakvand og med vand, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 400 dele 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres 3 gange fra 2-propanol til dannelse af ethyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carboxylat,oxalat, smeltepunkt 196° C.
En blanding af 76 dele ethyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat og 250 dele eddikesyre hydrogeneres ved 20 lbs/sq.inch og ved stuetemperatur med 15 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%.Efter at den beregnede mængde hydrogen er optagen, frafiltreres katalysatoren. Filtratet inddampes og remanensen opløses i vand. Opløsningen gøres basisk med ammoniakvand. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtigé remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 10% methanol som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og vaskes med 2-propanon til dannelse, efter tørring, af ethyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat, oxalat, smeltepunkt 206.8° C.
Eksempel 6.
100 dele natrium-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat opløses i 565 dele vandfri hexamethylphosphorsyre-triamid ved 70-80° C. Opløsningen afkøles til 10° C, og 40.6 dele 46 148960 1-brompropan tilsættes dråbevis. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 25 timer ved stuetemperatur. Dernæst tilsættes methyl-benzen og vand. Den organiske fase skilles, vaskes successivt med vand, 10% natriumhydroxid og igen med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i hexan, og opløsningen får lov til at henstå natten over ved stuetemperatur. Den filtreres og filtratet inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af propyl-4-(phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 192.2° C.
260 dele propionsyreanhydrid sættes dråbevis til 93 dele propyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat under afkøling i et vandbad. Efter endt tilsætning omrøres det hele og tilbagesvales i 6 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen på vand, gøres basisk med ammoniakvand og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i petroleumsether. Opløsningen filtreres og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalatsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og ethanol (10:1 efter volumen) til dannelse af propyl-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]- 1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 169.7° C.
En blanding af 93 dele propyl-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat og 160 dele butanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%.Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol, mættet med gasformig ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 1,1 *-oxybisethan til dannelse af propyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat, hydrochlorid, smeltepunkt 173.3° C.
Eksempel 7.
En blanding af 21 dele 4—N-(N-acetyl-anilino)-l-benzyl-4- '47 148960 (ethoxy-carbonyl)-piperidin, 100 dele ethanol, 6 dele koncentreret saltsyre og 10 dele destilleret vand hydrogeneres ved normalt tryk og ved en temperatur på 40° C i nærværelse af 4 dele palladium-på-trækul-katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, stoppes hydrogeneringen. Trækullet frafiltreres og filtratet inddampes. Det halvfaste stof opløses i vand. Den vandige opløsning gøres basisk med ammoniakvand og ekstraheres med toluen. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 40 dele diisopropylether. Efter afkøling til 0° C opnås der 10.5 dele 4-N-(N-acetyl-anilino)-4-(ethoxy-carbonyl)-piperidin, smeltepunkt 72.4 - 73.8° C.
Eksempel 8.
Til en omrørt opløsning af 98 dele 4-[N-(3-methoxyphenyl)-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre i 660 dele tør hexamethylphosphorsyretriamid sættes portionsvis 9.7 dele natrium-hydrid-dispersion 78% ved eksotermisk reaktion (temperaturen stiger til 40° C). Opløsningen omrøres i 2 timer, og efter afkøling til stuetemperatur tilsættes dråbevis 45 dele iodmethan. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over ved stuetemperatur. 360 dele methylbenzen tilsættes og blandingen vaskes med vand. Den organiske fase skilles, vaskes successivt med en natriumhydroxidopløsning 10% og vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra ethanol til dannelse af methyl-4-[N-(3-methoxyphenyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat, oxalat, smeltepunkt 182.5° C.
Eksempel 9.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 8 og under anvendelse af ækvivalente mængder henholdsvis af et passende 4-piperidincarboxylsyre og iodmethan eller iodethan fremstilles følgende 4-piperidin-carboxylat-syreadditionssalte: ethyl-4-[(4-methylphenyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat, dihydrochlorid, smeltepunkt 213.4° C, 148960 48 methyl-4-[(4-fluorphenyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat ,oxalat, smeltepunkt 168.6° C, methyl-4-[(4-methoxyphenyl) amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat, oxalat, smeltepunkt 177-185° C og methyl-1-(phenylmethyl)-4-(3-(trifluormethyl)phenylamino]- 4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 120.4° C.
Eksempel 10.
75.7 dele 4-[(4-fluorphenyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre opløses i 489 dele tør hexamethylphosphor-syretriamid under opvarmning ved 100° C.. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes 7.07 dele natriumhydrid-dispersion 78% ved eksotermisk reaktion (temperaturen stiger til 40° C). Efter omrøring i 2 timer tilsættes dråbevis 25.2 dele bromethan. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over ved stuetemperatur. Methylbenzen tilsættes og det hele hældes på vånd. Lagene skilles, og den vandige fase ekstraheres med methylbenzen. De forenede organiske faser vaskes med en natriumhydroxidopløsning 10% og med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i l,l'-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra ethanol til dannelse, efter tørring, af 61.4 dele ethyl-4-[(4-fluorphenyl)-aminoJ-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat,dihydrochlorid, smeltepunkt 219.8° C.
Eksempel 11.
En blanding af 32.5 dele methyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl) -4-piperidincarboxylat .og 200 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved skrabning i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum til dannelse af 20 dele 49.
148960 (85%) methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxylat, smeltepunkt 139.1° C.
Eksempel 12.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 11 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer og ved at udføre hydrogeneringsreaktionen i det antydede opløsningsmiddel, fremstilles følgende 4-piperidincarboxylater og syreadditionssalte deraf:
Ved anvendelse af methanol som opløsningsmiddel fremstilles: methyl-4-[3-(trifluormethyl)phenylamino]-4-piperidin-carboxylat, smeltepunkt 98.1° C, methyl-4-[(4-methoxyphenyl)amino]-4-piperidincarboxylat, dihydrochlorid, smeltepunkt 183.7° C og methyl-4-[(4-fluorphenyl)amino]-4-piperidincarboxylat, smeltepunkt 83.7° C.
Ved anvendelse af ethanol som opløsningsmiddel fremstilles: ethyl-4-[(4-methylphenyl)amino]-4-piperidincarboxylat, sesqui-oxalat, smeltepunkt 168.1° C og ethyl-4-[(4-fluorphenyl)amino]-4-piperidincarboxylat, dihydrochlorid, smeltepunkt 187.8° C.
Ved anvendelse af eddikesyre som opløsningsmiddel fremstilles: ethyl-4-anilinoisonipecotat, smeltepunkt 121.8° C.
Eksempel 13.
En blanding af 18.5 dele 2-brompropan, 25 dele ethyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxylat, 25 dele natriumcarbonat, 1 del kaliumiodid og 400 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 60 timer. Reaktionsblandingen afkøles og vaskes med vand. Den organiske fase skilles, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2,2'-oxybispropan og 148960 50 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding af ethanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 20.9 dele (55%) ethyl 1-(1-methylethyl)-4-phenylamino)-4-piperidincarboxylat,dihy-drochlorid, hydrat, smeltepunkt 148.6° C.
Eksempel 14.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 13 og under anvendelse af ækvivalente mængder af udgangsmaterialerne, opnås følgende forbindelser i form af et syreadditionssalt efter behandling med den passende syre: methyl-1-(1-methylethyl)-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxylat, dihydrochlor id, hemihydrat, smeltepunkt 168.7° C.
Eksempel 15.
En blanding af 28.7 dele (2-bromethy1)benzen, 34.7 dele ethyl-4-anilinoisonipecotat, 25 dele N,N-diethylethanamin og 162 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres i 2.5 timer ved 75-80° C. Reaktionsblandingen hældes på 1000 dele vand og produktet ekstraheres 3 gange med 210 dele l,l'-oxybisethan. De forenede ekstrakter vaskes to gange med 200 dele vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 2% methanol som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens krystalliseres fra 2,2'-oxybis-propan til dannelse af ethyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)- 4-piperidincarboxylat, smeltepunkt 65° C.
Eksempel 16.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 15 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, opnås følgende forbindelser i form af et syreadditionssalt efter behandling med den passende syre: methyl-4^[N-(3-methoxyphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 184.7° C, 51- 148960 methy1-4-[(4-fluorphenyl) amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 204.3° C, ethyl-4-[(4-methylphenyl)amino]-l-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,dihydrochlorid, smeltepunkt 187.6° C, methyl-4-[(4-methoxyphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,dihydrochlorid, smeltepunkt 186.9° C, methyl-1-(2-phenylethyl)-4-f3-(trifluormethyl)phenylamino]- 4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 210.1° C og ethyl-4-I(4-fluorphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,dihydrochlorid, smeltepunkt 185.6° C.
' Eksempel 17.
En blanding af 19 dele 4-N-anilino-l-benzyl-4-carboxy-piperidin,dihydrochlorid, 14.4 dele svovlsyre og 64 dele ethanol omrøres og tilbagesvales i 16 timer. Opløsningsmidlet dekanteres. Remanensen opløses i vand. Den vandige opløsning gøres basisk med ammoniakvand og ekstraheres med en blanding af toluen og diiso-propylether. De forenede organiske lag tørres over magnesium-sulfat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 200 dele diisopropylether, og gasformig hydrogenchlorid indføres i opløsningen. Det udfældede hydrochlorid frafiltreres, vaskes med 2-propanol, frafiltreres igen og tørres til dannelse af 11.5 dele 4-N-anilino-l-benzyl-4-(ethoxy-carbonyl)-piperidin,dihydro-chlorid, smeltepunkt 212-214.4° C.
Til en omrørt og tilbagesvalende opløsning af 101.4 dele ethyl-4-anilino-l-benzyl-4-piperidincarboxylat i 640 dele tør benzen sættes dråbevis en opløsning af 172 dele natriumdihydro- . bis(2-methoxyethoxy)aluminat 70% opløsning i benzen, i 160 dele tør benzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 2.5 timer ved 80° C. Reaktionsblandingen afkøles, hældes på isvand, gøres basisk med natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og ether. Saltet frafiltreres, koges i 2-propanol, og efter afkøling frafiltreres produktet. Det koges én gang til i 148960 52 acetonitril, og saltet frafiltreres efter afkøling. Den fri base frigøres på konventionel måde. Efter ekstraktion med ether, vaskes sidstnævnte med vand, tørres og inddampes til dannelse af 4-anilino-l-benzyl-4-piperidinmethanol som en olieagtig remanens.
Eksempel 18.
Til en omrørt blanding af 11 dele 4-anilino-l-benzyl-4-piperidinmethanol og 60 dele hexamethylphosphorsyretriamid sættes portionsvis 1 del natriumhydrid-dispersion 78% ved stuetemperatur. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur tilsættes dråbevis 4.8 dele iodmethan. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på vand og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 3% methanol, mættet med gasformig ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 1,11-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidinamin,dihydrochlorid, smeltepunkt 240.5°C.
Eksempel 19.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 18 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende iodalkan, fremstilles følgende forbindelser: 4-(ethoxymethy1)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-amin,dihydrochlorid, smeltepunkt 238.4° C og N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-(propoxymethyl)-4-piperidin-amin,dihydrochlorid, smeltepunkt 220.2° C.
Eksempel 20.
En blanding af 7 dele 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin og 15 dele propionsyreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen på isvand og gøres basisk med ammoniakvand. Produktet 53 148960 ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalat-saltet i l,l'-oxybisethan og 2-propanol. Det klæbrige salt tritu-reres i 2-propanon. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra 96 dele acetonitril til dannelse af N-[4-(methoxymethyl)-1-(phenyl-methyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 191.2° C.
Eksempel 21.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 20 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, fremstilles: N-[4-(ethoxymethyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 181.2° C og N-phenyl-N-[1-(phenylmethyl)-4-(propoxymethyl)-4-piperidinyl ]-propanamid,oxalat, smeltepunkt 180.3° C.
Eksempel 22.
Til en opløsning af 32 dele 4-anilino-l-benzyl-4-piperidin-methanol i 90 dele benzen sættes 0.2 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzen-methanaminiumchlorid og 150 dele natriumhydroxid 60%. Efter kraftig omrøring tilsættes dråbevis 10.9 dele dimethylsulfat ved en temperatur på under 30° C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved stuetemperatur i 2.5 timer, og derefter i yderligere 1.5 timer efter tilsætning af en anden portion på 2.6 dele dimethylsulfat. Reaktionsblandingen afkøles på isvand, og der tilsættes 200 dele vand. Den organiske fase skilles og den vandige fase ekstraheres med benzen. De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 3% methanol, mættet med ammoniak, som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes til dannelse af 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin som en remanens.
En blanding af 10 dele 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl) -4-piperidinamin og 200 dele eddikesyre hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækulkatalysator 10%. Efter den beregnede mængde hydrogen er optaget, 148960 54 frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens opløses i vand, afkøles og gøres basisk med ammoniakvand. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 10% methanol, mættet med gasformig ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes til dannelse af 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin som en olieagtig remanens.
En blanding af 2 dele 2-bromethylbénzen, 2.2 dele 4-(methoxymethyl) -N-phenyl-4-piperidinamin, 0.1 del kaliumiodid, 1.6 dele natriumcarbonat og 48 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales over week-end'en med vand-separator. Reaktionsblandingen hældes på vand og det organiske lag skilles, vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i l,l'-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafiltreres, krystalliseres fra l,l'-oxybisethan (aktiveret trækul), frafiltreres igen og tørres i vakuum til dannelse af 4-(methoxymethyl) -N-pheny1-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinamin,dihydrochlorid, smeltepunkt 221.4° C.
Eksempel 23.
Til en blanding af 102 dele 4-oxo-l-(2-phenyl)-ethyl)-piperidin, 47 dele anilin og 350 dele eddikesyre sættes dråbevis en opløsning af 36 dele kaliumcyanid i 100 dele vand ved en temperatur på mellem 35 - 45° C ved eksotermisk reaktion. Efter endt tilsætning fjernes afkølingsbadet, og det hele omrørés i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 650 dele ammoniakvand og 500 dele knust is tilsættes. Blandingen ekstraheres med chloroform. Den organiske ekstrakt tørres over kaliumcarbonat, filtreres og inddampes. Remanensen (fast) tritureres i diisopropyl-ether, og efter at have henstået ved stuetemperatur opnåedes 4-anilino-4-cyano-l-(2-phenyl-ethyl)-piperidin, smeltepunkt 120-121° C.
Til 4500 dele svovlsyre sættes portionsvis 710 dele 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarbonitril ved en temperatur på under 25° C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring 55 148960 natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på en blanding af 10.000 dele knust is og 3600 dele ammoniakvand. Produktet ekstraheres med trichlormethan (7500 dele). Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omrøres i 140 dele 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, smeltepunkt 182.5° C.
En blanding af 105 dele 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, 53.7 dele kaliumhydroxid og 275 dele 1,2-ethandiol omrøres og tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen på 1000 dele vand og det hele filtreres over filterhjælpemiddel ("hyflo"). Filtratet gøres stærkt sur med saltsyreopløsning indtil det dannede bundfald opløses. Opløsningen gøres stærkt basisk med en koncentreret natriumhydroxidopløsning ved eksotermisk reaktion og filtreres varm. Natriumsaltet får lov til at krystallisere fra filtratet. Det frafiltreres og omkrystalliseres fra vand til dannelse af 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre, natriumsalt, smeltepunkt + 300° C (dek.).
Eksempel 24.
En opløsning af 62.3 dele 4-(phenylamino)-l-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre, natriumsalt i 28.4 dele af iodmethan omrøres og opvarmes til 100° C. Efter afkøling til 10° C tilsættes dråbevis 340 dele hexamethylphosphorsyretriamid ved let eksotermisk reaktion. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på vand (800 dele) og produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved triturering i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til dannelse af methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat, smeltepunkt 94.9° C.
Eksempel 25.
Ved at følge fremgangsmåden i Eksempel 24 0g i stedet for iodmethan anvende en ækvivalent mængde af henholdsvis iodethan og 56 148960 2- brompropan fremstilles følgende forbindelser: ethyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylat, smeltepunkt 65.4° C, (l-methylethy])-4- (phenylamino) -1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylat, smeltepunkt 78.5° C.
Eksempel 2 6.
Til 300 dele iseddikesyre sættes dråbevis 86 dele methyl- 3- methyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat og 51.12 dele anilin ved en temperatur på under 30° C. Derefter tilsættes dråbevis en opløsning af 39 dele kaliumcyanid i en minimum mængde vand (temperaturen holdes under 25° C). Efter endt tilsætning omrøres det hele ved stuetemperatur weekend'en over. Det udfældede produkt frafiltreres, suspenderes i vand og gøres let basisk. Produktet frafiltreres igen og tørres til dannelse af methyl-4-anilino-4-cyano-3-pipecolin-l-carboxylat, smeltepunkt 96.4 - 129.2° C (dek.).
Til 920 dele koncentreret svovlsyreopløsning sættes portionsvis (hurtigt) 250 dele methyl-4-anilino-4-cyano-3-pipecolin-l-carboxylat under afkøling med isvand for at holde temperaturen under 25° C. Efter endt tilsætning omrøres det hele først i 5 timer ved 50° C og dernæst natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på knust is og gøres basisk med ammoniakvand (temperatur < 30° C). Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes successivt med fortyndet ammoniakvand og med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens krystalliseres fra 200 dele 2-propanol til dannelse af 85 dele af en blanding af cis- og trans-isomere. Det frafiltreres og stilles til side. Filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af successivt trichlormethan, en blanding af trichlormethan og 2% methanol af bian- 148960 57 ding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De således opnåede fraktioner opsamles og kasseres. Den fraktion, der opsamledes efter eluering med en blanding af trichlormethan og 10% af methanol, inddampes. Remanensen krystalliseres fra acetonitril til dannelse af en første fraktion af cis-methyl- 4-(aminocarbonyl)-3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 180° C.
Blandingen med cis- og trans-isomere, som blev stillet til side (se ovenfor), omkrystalliseres fra 640 dele 2-propanol. Bundfaldet, trans,methyl-4-anilino-4-carbamoyl-3-pipecolin-l-carboxy-lat, frafiltreres. Filtratet inddampes og remanensen krystalliseres fra acetonitril til dannelse af en anden fraktion af cis-methyl-4-(aminocarbonyl)-3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidin-carboxylat, smeltepunkt 178.3° C.
En blanding af 30.6 dele cis-methyl-4-(aminocarbonyl)-3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidincarboxylat, 58.8 dele kaliumhydroxid og 270 dele 2-propanol omrøres og tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampes og 400 dele vand tilsættes remanensen. Blandingen inddampes yderligere til fjernelse af alle spor af 2-propanol. Det udfældede produkt frafiltreres og rystes med 3000 dele trichlormethan. Det uopløste produkt frafiltreres og tørres til dannelse af en første fraktion af cis-3-methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid, smeltepunkt 220° C. Modervæsken vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes i vakuum til dannelse af en anden fraktion af cis-3-methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid, smeltepunkt - 220° C.
En blanding af 20.5 dele (2-bromethyl)benzen, 23.3 dele cis-3-methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid, 17.5 dele Ν,Ν-diethylethanamid og 105 dele dimethylacetamid omrøres i 4.5 timer ved 75° C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på 750 dele vand. Det dannede bundfald frafiltreres og opløses i trichlormethan. Opløsningen vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen suspenderes i 2,2'-oxybispropan. Det rå produkt frafiltreres og renses ved søjle-kromatografi over silica-gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% 148960 58 methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes til dannelse af cis-3-methyl-4-(phenyl-amino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, smeltepunkt 187.8° C.
En blanding af 17.5 dele cis-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, 14.3 dele kaliumhydroxid og 74 dele 1,2-ethandiol omrøres og tilbagesvales i 40 timer i et oliebad ved 220-230° C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på 430 dele vand. Blandingen filtreres og filtratet gøres sur med en koncentreret saltsyreopløsning. Det hele gøres stærkt basisk med en koncentreret natriumhydroxidopløsning. Den dannede olie fraskilles og opløses i vand. Opløsningen gøres stærkt basisk med en koncentreret natriumhydroxidopløsning, hvorefter en olie udfældes. Den vandige fase og olien vaskes med l,l'-oxybispropan.
Den vandige fase skilles og mættes yderligere med en koncentreret natriumhydroxidopløsning. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes på filtret med 2-propanon og l,l'-oxybisethan og tørres i vakuum ved 80° C til dannelse af cis-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre-natriumsalt,hydrat.
12.8 dele cis-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre-natriumsalt opløses i 87 dele hexamethyl-phosphorsyretriamid ved 60-70° C. Opløsningen afkøles på isvand til en temperatur på 16° C. D ernæst tilsættes dråbevis 2.43 dele iodmethan ved eksotermisk reaktion (temperaturen stiger til 24° C). Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 200 dele vand, og produktet ekstraheres to gange med methylbenzen. De forenede ekstrakter vaskes nogle få gange med vand, tørres, filtreres og inddampes til dannelse af cis-methyl-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat, smeltepunkt 100.4° C.
Eksempel 27.
13.7 dele methyl-4-anilino-4-cyano-3-pipecolin-l-carboxylat sættes dråbevis til 54 dele af en koncentreret svovlsyre ved eksotermisk reaktion (temperaturen stiger til ca. 45° C). Efter endt 59 148960 tilsætning omrøres blandingen først i 5 timer ved ca. 50° C og dernæst natten over ved stuetemperatur. Knust is (300 dele) tilsættes. Blandingen gøres basisk med natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med chloroform. Det organiske lag tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol til dannelse af trans-methyl-4-anilino-4-carbamoyl-3-pipecolin-1-carboxylat, smeltepunkt 134° C.
En blanding af 47.2 dele trans-methyl-4-anilino-4-carbamoyl- 3-pipecolin-l-carboxylat, 89.6 dele kaliumhydroxid og 410 dele 2-propanol omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen får lov til at afkøle til stuetemperatur natten over. Det dannede bundfald frafiltreres og kasseres. Filtratet inddampes. Remanensen opløses i 400 dele vand. Den resulterende opløsning inddampes til der dannes et bundfald. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet og opløses i trichlormethan. Opløsningen vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes til dannelse af trans-3-methyl-4-(phenyl-amino-4-piperidincarboxamid; smeltepunkt 188° C.
En blanding af 19.4 dele (2-bromethyl)benzen, 22.5 dele trans-3-methyl-4-(phenylamino}-4-piperidincarboxamid, 14.4 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 135 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres i 4 timer ved 70° C. Reaktionsblandingen får lov til at afkøle til stuetemperatur, hældes på 750 dele vand, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes 3 gange med vand, tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes til dannelse af trans-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, smeltepunkt 156.6° C.
En blanding af 5.4 dele trans-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, 2.7 dele kaliumhydroxid og 13.75 dele 1,2-ethandiol omrøres og opvarmes på et oliebad ved 220-230° C i 25 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på 125 dele vand. Det hele filtreres, filtratet gøres surt med en saltsyreopløsning og ekstraheres med trichlormethan. Den vandige fase skilles og gøres basisk med en koncentreret natriumhydroxid- 148960 60 opløsning. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med 2-propanol og 1,1'-oxybispropan og krystalliseres fra en blanding af 20 dele ethanol og 3 dele vand til dannelse af trans-3-methyl- 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre-natriumsalt-hydrat, smeltepunkt 253-254° C.
Til en omrørt og afkålet (10° C) opløsning af 5.6 dele trans-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylsyre-natriumsalt i 38 dele hexamethylphosphorsyretriamid sættes 1 del iodmethan. Omrøring fortsættes først i 15 minutter under stadig afkøling i et vandbad, og dernæst i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 100 dele vand og produktet ekstraheres to gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes 3 gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og 1% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes til dannelse af trans-methy1-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat som en remanens.
Eksempel 28
En blanding af 60 dele phenylmethyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat og 320 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 dele palla-dium-på-trækul-katalysator 10%. Ved tilsætning af en koncentreret ammoniakvandsopløsning opløses bundfaldet, som er dannet under hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet koncentreres. Methanol tilsættes og det hele koncentreres igen. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres produktet og tørres i vakuum ved 120° C til dannelse af 43.7 dele 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 268° C.
Til start af reaktioner! sættes en lille mængde af en opløsning af 78.1 dele iodmethan i 70 dele tør 1,1'-oxybisethan til en omrørt opløsning af 6.9 dele lithium i 70 dele tør 1,1'-oxybisethan. Efter tilsætning af 70 dele tør 1,1'-oxybisethan tilsættes dråbevis resten af opløsningen ved tilbagesvalingstemperatur.
61 148960
Omrøring ved tilbagesvalingstemperatur fortsættes i 30 minutter. Dernæst tilsættes portionsvis 16.2 dele 4-(phenylamino)-l-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre (der indtræffer en voldsom reaktion, hvorved tilbagesvalingstemperaturen opretholdes). Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved tilbagesvalingstemperatur i 1.5 time. Reaktionsblandingen dekomponeres ved den dråbevise tilsætning af 300 dele vand. Den organiske fase skilles, vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. Den første fraktion opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen krystalliseres fra 14 dele 2,21-oxybispropan til dannelse af 1-[4-(phenyl-amino)-l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]ethanon, smeltepunkt 100.6° C.
Eksempel ?g .
Til en omrørt og afkølet (-5° C) suspension af 16.2 dele 4- (phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre i 525 dele tør 1,1'-oxybisethan sættes dråbevis 228.5 dele 1-lithium-butanopløsning 20% i hexan ved 0° C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 3 timer ved 0° C. Reaktionsblandingen dekomponeres ved tilsætning af 300 dele vand. Den organiske fase skilles, vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 2.5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 2,2'-oxybispropan, og opløsningen omrøres med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra petroleumsether til dannelse af l-[4-(phenylamino)-l-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidinyl]-l-pentanon, smeltepunkt 71.3° C.
Eksempel 30 .
En suspension af 76.6 dele af 1-benzyl-4-anilinoisonipecot-syre-dihydrochlorid i vand gøres basisk med natriumhydroxidopløsning. Det hele filtreres og filtratet får lov til at krystallisere.
62 U8960
Produktet frafiltreres og tritureres i isvand. Det frafiltreres igen og vaskes successivt med methanol og diisopropylether og tørres. Fraktionen hydrogeneres yderligere i 400 dele vand og 10 dele palladium-på-trækul-katalysator 5%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Remanensen inddampes to gange til med benzen. Remanensen tørres til dannelse af 4-anilinoisonipecotsyre-natrium-salt.
Til en omrørt og afkølet (is-saltbad) blanding af 12.1 dele 4-anilinoisonipecotsyre, natriumsalt, 200 dele natriumhydroxidopløsning IN og 20 dele tetrahydrofuran sættes dråbevis 6.45 dele ethylchlorformiat i 25 dele tetrahydrofuran i løbet af 15 minutter og ved en temperatur mellem 2 og 5° C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 3 timer i afkølingsbadet. Det hele ekstraheres med ether. Den vandige fase fraskilles og afgasses på en rotationsfordamper uden opvarmning. Blandingen gøres sur med iseddike, hvorefter olien fraskilles. Sidstnævnte omrøres i frisk vand og ekstraheres med chloroform. Ekstrakten vaskes 3 gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether til dannelse af 4-anilino-l-(ethoxycarbonyl)-isonipecotsyre, smeltepunkt 149-156° C.
Fosgengas indføres gennem en omrørt blanding af 29.2 dele 4-anilino-l-(ethoxycarbonyl)isonipecotsyre i 240 dele dioxan ved eksotermisk reaktion (temperaturen stiger til 45° C). Omrøring fortsættes i 30 minutter ved 45° C. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling og fosgengas indføres forsigtigt i 2.5 timer. Nitrogengas indføres i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes i et kogende vandbad i 30 minutter. Den faste remanens tritureres i ether til dannelse af ethyl-2,4-dioxo-l-phenyl-3-oxa-l,8-diazaspiro [4,5]-decan-8-carboxylat, smeltepunkt 210.7° C.
Et "Grignard"-kompleks, ethylmagnesiumbromid, fremstilles på sædvanlig måde, begyndende fra 10.57 dele 1-bromethan og 2.14 dele magnesium i 27 dele tør tetrahydrofuran. Dette kompleks U8960 63 sættes dråbevis til en varm suspension af 25.7 dele ethyl-2,4-dioxo-l-phenyl- 3-oxa-l,8-diazaspiro[4,5]decan-8-carboxylat i 213 dele tør tetrahydrofuran ved eksotermisk reaktion. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Efter afkøling dekomponeres reaktionsblandingen ved dråbevis tilsætning af en ammoniumchloridopløsning. Lagene skilles og den vandige fase ekstraheres med 1,1’-oxybisethan. De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 3% methanol som eluerings-middel. De rer.e fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes til dannelse af ethyl-4-(l-oxopropyl)-4-(phenylamino)-l-piperidin-carboxylat- som en remanens.
En blanding af 10.2 dele ethyl-4~(l-oxopropyl)-4-(phenyl-amino)-1-piperidincarboxylat, 19.8 dele kaliumhydroxid og 90 dele 2-propanol omrøres og tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampes og 200 dele vand tilsættes remanensen. Det hele koncentreres til et volumen på ca. 100 dele. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 10% methanol, forud mættet med ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 1-[4-(phenylamino)-4-piperidinyl]-l-propanon som en remanens.
Eksempel 311.
Til en omrørt og afkølet blanding af 13 dele 2-thiophen-ethanol og 15.3 dele triethylamin i 120 dele methylenchlorid sættes dråbevis 12.7 dele mesylchlorid ved en temperatur på ca. 0° C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 30 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med isvand. Det organiske lag fraskilles, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen optages i et tilsvarende volumen diisopropylether og det hele inddampes igen til dannelse af 2-thiophenethanol-methansulfonatester som en remanens.
En blanding af 4.1 dele 2-thiophenethanol-methansulfonat-ester, 3.5 dele l-[4-(phenylamino)-4-piperidinyl]-l-propanon, 148960 64 5.3 dele natriumcarbonat og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsblandingen på vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den faste remanens krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 1- | 4-(phenylamino)-l-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidinylI -1-propanon, smeltepunkt 127.1° C.
Eksempel 32.
Til en omrørt og forsigtigt tilbagesvalende opløsning af 43 dele ethyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincar-boxylat i 288 dele tør benzen sættes dråbevis en opløsning af 33.9 dele natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat 70% i 72 dele tør benzen uden opvarmning. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 3 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen får lov til at afkøle til stuetemperatur natten over og hældes på 1000 dele isvand. Den resulterende emulsion dekomponeres ved tilsætning af en koncentreret natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskilles og filtreres over et filterhjælpemiddel "hyflo". Filterkagen vaskes grundigt med benzen. Filtratet tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 385 dele 2,2'-oxybispropan. Det rå faste produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra 2-propanol til dannelse af 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinmethanol, smeltepunkt 96.7° C.
Til en omrørt opløsning af 15.5 dele 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinmethanol i 67.5 dele benzen sættes successivt 112.5'dele natriumhydroxid 60% og 0.1 del N,N,N-tri-ethylbenzenmethanaminiumchlorid. Derefter tilsættes dråbevis 6.3 dele dimethylsulfat ved en temperatur på under 32° C og under kraftig omrøring. Det hele omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Yderligere 6.4 dele dimethylsulfat tilsættes i to separate portioner, og efter hver tilsætning omrøres blandingen ved stuetemperatur i henholdsvis 3 og 2 timer. Reaktionsblandingen hældes på 148960 65 vand og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i l,l'-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra ethanol til dannelse af 4~(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinamin,di-hydrochlorid, smeltepunkt 229.8° C.
Eksempel 33.
Til en omrørt opløsning af 24.83 dele 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinmethanol i 128 dele hexamethyl-phosphorsyretriamid sættes portionsvis 2.2 dele natriumhydriddispersion 78% ved en temperatur på under 30° C. Det hele omrøres ved stuetemperatur i 1.20 time. Derefter tilsættes dråbevis 9.11 dele (chlormethyl)benzen ved en temperatur på under 30° C.
Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 400 dele vand og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes 4 gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 20 dele 2-propanol. Det frafiltreres igen og tørres til dannelse af N-phenvl-l-(2-phenylethyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-4-piperidinamin,oxalat, smeltepunkt 159.6° C.
Eksempel 34·
En opløsning af 2.7 dele (2-bromethyl-benzen), 3.1 dele 1-[4-(phenylamino)-4-piperidinyl]-l-propanon og 2.6 dele N,N-diethylethanamin i 18 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres i 4.5 timer ved 80° C. Reaktionsblandingen hældes på 100 dele vand og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en 148960 66 blanding af trichlormethan og 5% af methanol som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olie-agtige remanens krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til dannelse af 1-[4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-1-propanon, smeltepunkt 105.6° C.
Eksempel 35 .
En blanding af 100 dele 1- (ethox^carbonyl)-4-carbamoyl-4-(4-methyl-anilino)-piperidin, 184.8 dele kaliumhydroxid og 800 dele 2-propanol omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen og filtratet inddampes til det er næsten tørt. Efter tilsætning af 400 dele vand fortsættes inddamp-ning til produktet er udfældet. Efter afkøling frafiltreres det og suspenderes i trichlormethan. Det uopløste produkt frafiltreres (filtratet stilles til side) og krystalliseres to gange fra vand.
Det frafiltreres igen, vaskes med 2,21-oxybispropan og tørres til dannelse af en første rå fraktion på 20 dele. Trichlormethan-filtratet (se ovenfor) vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens krystalliseres fra acetonitril til dannelse af en anden fraktion på 26 dele (råt produkt). De forenede rå udbytter (henholdsvis 20 og 26 dele) omkrystalliseres fra vand til dannelse af 4-[N-(4-methylphenyl)amino]-4-piperidincarboxamid, smeltepunkt 180.4° C.
En blanding af 33.35 dele (2-bromethyl)benzen, 35 dele 4-[N-(4-methylphenyl)amino]-4-piperidincarboxamid, 20 dele N,N-diethylethanamin og 225 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres i 4 timer ved 70-80° C. Reaktionsblandingen hældes på vand og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens hældes på vand, hvorefter produktet udfældes. Det frafiltreres og suspenderes to gange i vand. Produktet frafiltreres igen, vaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres til dannelse af 4-[N-(4-methylphenyl)-amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, smeltepunkt 163.1° C.
En blanding af 40 dele 4-[N-(4-methylphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid, 27.5 dele kaliumhydroxid 148960 67 og 330 dele 1,2-ethandiol omrøres og tilbagesvales i 28 timer. Reaktionsblandingen får lov til at afkøle til stuetemperatur natten over og hældes på 600 dele vand. Det hele gøres surt med en saltsyreopløsning. Det olieagtige uopløste produkt frafiltre-res og stilles til side. Filtratet gøres basisk med en natriumhydroxid 60%. Efter afkøling frafiltreres det udfældede produkt og suspenderes i vand. Efter kogning af suspensionen udfældes produktet som en olie og 150 dele trichlormethan tilsættes.
Den organiske fase fraskilles og inddampes. Den faste remanens suspenderes to gange i 160 dele 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af en første fraktion af natrium-4-[N-(4-methylphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat-hemihydrat, smeltepunkt >300° C. Det olieagtige produkt (se ovenfor) koges i trichlormethan. Den organiske fase adskilles og inddampes. Den faste remanens suspenderes 4 gange i 80 dele 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af natrium-4-[N-(4-methylphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylat-hemihydrat, smeltepunkt >300° C.
En blanding af 19 dele natrium-4-[N-(4-methylphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat og 200 dele hexamethyl-phosphorsyretriamid opvarmes til 80° C et stykke tid. Efter afkøling tilsættes 12.3 dele iodmethan dråbevis ved en temperatur under 15° C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 24 timer ved stuetemperatur- Reaktionsblandingen hældes på 600 dele vand og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens hældes på 200 dele vand under omrøring. Den ovenstående vandige fase fradekanteres og den tilbageblevne olie -opløses i trichlormethan. Opløsningen vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 7% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens suspenderes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af methyl-4-(4-methylphenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat, smeltepunkt 94.5° C.
68 U8960
Eksempel36 .
En blanding af 60.1 dele ethyl-4-[{4-methylphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat, 27.6 dele kaliumhydroxid og 150 dele 1,2-ethandiol omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og hældes på vand.
Det hele neutraliseres med eddikesyre. Det udfældede produkt fra-filtreres og krystalliseres fra Ν,Ν-dimethylformamid. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum til dannelse af 43.9 dele (79.2%) 4-[(4-methylphenyl)amino]-l-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxyl-syre, smeltepunkt 264.6° C.
Eksempel 37.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 36 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af henholdsvis methyl-4-[N-(3-methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxa-lat og ethyl-4-[(4-fluorphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperi-dincarboxylat som udgangsmaterialer, fremstilles: 4-[(3-methoxyphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylsyre, smeltepunkt 265.1° C og 4-[(4—fluorphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylsyre, smeltepunkt > 260° C.
Eksempel 38..
Til en omrørt blanding af 17.4 dele lithium i 140 dele tør 1,1'-oxybisethan sættes dråbevis en lille mængde af en opløsning af 193.7 dele iodmethan i 210 dele tør 1,1'-oxybisethan. Efter at reaktionen er begyndt ved opvarmning tilsættes der 420 dele tør 1,11-oxybisethan. Resten af opløsningen tilsættes dråbevis ved tilbagesvalingstemperatur. Omrøring ved tilbagesvaling fortsættes i 45 minutter. Derefter tilsættes portionsvis (hurtigt) 41.8 dele 4-[(4-methylphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylsyre ved eksotermisk reaktion (tilbagesvalingstemperaturen opretholdes). Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved til-bagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen afkøles på et isbad og dekomponeres. ved den dråbevise tilsætning af 1000 dele vand.
Det organiske lag fraskilles og kasseres. Den vandige fase ekstra- 69 1A8960 heres med Ι,Ι'-oxybisethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens krystalliser.es fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til dannelse af 26 dele (62.4%) l-£ 4-[(4-methylphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinylJ ethanon, smeltepunkt 133.7° C.
Eksempel 39.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 38 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, fremstilles følgende forbindelser i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter behandling med den passende syre: 1- I 4-[(4-fluorphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperi-dinyl^ ethanon, smeltepunkt 119.4° C og 1- ^4-[(3-methoxyphenyl)amino]-l-(2-phenylethyl)-4-pipe-ridinylj ethanon,oxalat, smeltepunkt 188° C.
Eksempel 4p.
Til 194 dele Ι,Ι'-oxybisethan sættes 9.1 dele lithium-aluminiumhydrid mens nitrogengas indføres. Dernæst tilsættes dråbevis, under en 2 timers periode, en opløsning af 14.9 dele l-methyl-lH-pyrrol-2-eddikesyre i 105 dele Ι,Ι'-oxybisethan ved eksotermisk reaktion. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i .
8 timer ved tilbagesvalingstemperatur og i 8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøles på et is-saltbad og dekompone-res ved successive dråbevise tilsætninger af 9.5 dele vand, 8.5 dele natriumhydroxid 20% og igen 33.3 dele vand. Det udfældede produkt frafiltreres og suspenderes i Ι,Ι'-oxybisethan. De forenede Ι,Ι'-oxybisethan-faser tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (93:7) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elue-ringsmidlet afdampes til dannelse af 9.5 dele (89%) 1-methyl-lH-pyrrol-2-ethanol som en remanens.
Til en omrørt og afkølet (- 5° C) blanding af 20.7 dele 1-methyl-lH-pyrrol-2-ethanol og 200 dele tør pyridin sættes portionsvis 35.9 dele 4-methylbenzensulfonylchlorid. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 6 timer ved ca. 5° C. Reaktionsblandingen for lov til at stå natten over ved 0° C og hældes på vand. Produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes successivt med 70 148960 en 20% saltsyreopløsning, vand, en 10% natriumcarbonatopløsning og med vand, tørres, filtreres og inddampes til dannelse af 33.4 dele (76.8%) 2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl-4-methylbenzensulfo-nat som en olieagtig remanens.
Fremstilling af slutprodukter
Eksempel 41
En blanding af 6 dele (2-bromethyl)benzen, 8.7 dele methyl-4-phenylamino-4-piperidincarboxylat, 5.4 dele Ν,Ν-diethyl-70-80° C. Reaktionsblandingen hældes på 400 dele vand og produktet ekstraheres med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens omdannes til citratsaltet i 2-propanol. Saltet fra-filtreres og krystalliseres fra 2-propanol til dannelse af methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylat,citrat, smeltepunkt 152.2°c.
Eksempel 42.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 41 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, fremstilles følgende forbindelser i form af et oxalatsalt efter behandling af den frie base med oxalsyre: propyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino] -1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 215.7° C, ethyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat,hemihydrat, smeltepunkt 197.1° C, methyl-4- [N- (l'-oxopropyl) -N-phenylamino] -1- [2- (phenylamino) -ethyl]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 189.1° C, methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat,hemihydrat, smeltepunkt 156.9° C og methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 189.5° C.
148960 71
Eksempel 43 «
En blanding af 3.5 dele l-chlor-4-(2-chlorethyl)benzen, 4.4 dele methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidin-carboxylat, 2.1 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 63 dele N,N-dimethyl- formamid omrøres og opvarmes ved 70-80° C i 8 timer. Reaktionsblandingen afkøles og methylbenzen tilsættes. Det hele filtreres og filtratet inddampes i vakuum. Vand sættes til remanensen og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes successivt med vand, natriumcarbonatopløsning og igen med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 101 methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanon til dannelse af methyl-1-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 200.5° C.
Eksempel 44.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 43 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende substitueret (2-chlorethyl)-benzen i stedet for den der anvendte l-chlor-4-(2-chlorethyl)benzen, fremstilles følgende forbindelser efter dannelse af et syreadditionssalt med en passende syre: methyl-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 169.8° C, methyl-1-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 179.2° C, methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-^ 2-[3-(tri-fluormethyl)phenyl]ethyl^ -4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 177.6° C, methyl-1-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 202.9° C, methyl-1-[2-(3-methylphenyl)ethyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbox'ylat, oxalat, smeltepunkt 184.9 C, methyl-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 189.2° C og 148960 72 methyl-l-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 202.4° C.
Eksempel 45.
En blanding af 3.06 dele 1-iodpropan, 4.4 dele methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat, 0.2 del kaliumiodid, 1.75 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 63 dele methyl-benzen omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Endnu 1 portion af 1 del 1-iodpropan tilsættes og omrøring ved tilbagesvaling fortsættes i 3.40 timer. Reaktionsblandingen afkøles og bundfaldet frafiltreres. Filtratet vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i l,l'-oxybisethan. Opløsningen filtreres og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalatsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-propyl-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 171.2° C.
Eksempel 46.
En blanding af 3.6 dele 1-bromhexan, 5.8 dele methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat, 3.5 dele Ν,Ν-diethylethanamin, 0.1 del kaliumiodid og 45 dele vandfri benzen omrøres og tilbagesvales i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøles, vaskes to gange med 50 dele vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og eluerings-midlet afdampes. Remanensen opløses i 70 dele 2,2'-oxybispropan. Opløsningen omrøres med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalatsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af methyl-1-hexy1-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 263.9° C.
Eksempel 47·
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 46 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende brom-lavere alkan i stedet for den deri anvendte 1-bromhexan, fremstilles følgende forbindelser ved at udføre reaktionen i det angivne opløsningsmiddel : 73 148960
Ved anvendelse af tør benzen som opløsningsmiddel fremstilles: methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-pentyl-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 181.8° C, methyl-l-butyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyiaminoJ-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 186.7° C og methyl-1-(1-methylethyl)-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 163.2° C.
Ved anvendelse af methylbenzen som opløsningsmiddel fremstilles: methyl-l-octyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperi-dincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 143.7° C og methyl-l-heptyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 149.1° C.
Eksempel 48-
Til en omrørt og tilbagesvalende blanding af 3 dele 4-N-(N-acetyl-anilino)-4-(ethoxy-carbonyl)-piperidin, 1.6 dele natrium-carbonat, nogle få krystaller kaliumiodid i 160 dele 4-methyl-2-pentanon sættes dråbevis en opløsning af 2.1 dele l-chlor-2-phenyl-ethan i 16 dele 4-methyl-2~pentanon. Efter endt tilsætning omrøres det hele og tilbagesvales i 72 timer. Efter afkøling tilsættes 100 dele vand. Det organiske lag fraskilles, tørres over magnesium-sulfat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 20 dele 2-propanol. Denne opløsning sættes til en kogende opløsning på 0.9 del oxalsyre-dihydrat i 20 dele 2-propanol, og det hele koges i 5 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur fås 4-N-(N-acetyl-anilino)-4-(ethoxy-carbonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidinoxalat, smeltepunkt 198-199° C.
Eksempel 49.
En blanding af 2 dele l,3-dihydro-2H-inden-2-on, 4.4 dele methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat og 80 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan 148960 74 og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen opløses i 2,2'-oxybispropan. Opløsningen omrøres med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanol til dannelse af methyl-1-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, 2-propanolat, smeltepunkt 206° C.
Eksempel 50.
En blanding af 4.3 dele 4-phenyl-l-cyclohexanon, 4.3 dele methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]“4-piperidincarboxylat og 80 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren. Filtratet inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og 7% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Efter afkøling til -20° C frafiltreres saltet og tørres til dannelse af methyl-4-[N-(1-oxopropyl) -N-phenylamino]-1-(4-phenylcyclohexyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 149.2° C.
Eksempel 51
En blanding af 3.54 dele a-methylphenethylalkohol, methan-sulfonatester, 4.6 dele ethyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat, 3.97 dele natriumcarbonat og 160 dele 4-methyl-2-pentanon omføres og tilbagesvales i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet vaskes to gange med 200 dele vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. Den første fraktion opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Det hele inddampes og det tilbageblevne salt krystalliseres fra" 80 dele 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum ved 120° C til dannelse af * ethyl-1-(l-methyl-2-phenylethyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 201.8° C.
75 148960
Eksempel 5¾.
Ved at anvende fremgangsmåden i Eksempel 51 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer# fremstilles følgende forbindelser: ethyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 210.3° C, methyl-1-(l-methyl-2-phenylethyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 197° C, methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 201.6° C og propyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 230.2° C.
Eksempel 53j.
En blanding af 5.1 dele methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidincarboxylat og 11 dele smørsyre-anhydrid omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, hældes på vand og gøres basisk med ammoniakvand. Produktet ekstraheres med trxchlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses to gange ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2,2'-oxybispropan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres to gange: først fra 2-propanon ved -20° C og dernæst fra 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af methyl-4-[N-(1-oxobutyl)-N-phenylamino]-1(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, hemihydrat, smeltepunkt 186.6° C.
Eksempel 54.
Ved at anvende fremgangsmåden i Eksempel 53 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser med formel (I) i form af syreadditionssalt: isopropyl-4-[N-(oxopropyl)-N-phenylamino]-1- (2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 186.8° C, '76 148960 ethyl-4-[N-(1-oxobutyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 176.4° C,
methyl-4-[N-(4-fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-plperidincarboxylatfoxalat, smeltepunkt 201.1° C
methyl-4-[N-(3-methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 171.5° C, methyl-4-[N-(4-methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 189.3° C, methyl-4-[N-(4-methylphenyl)-N-(1-oxopropyl)amino]-1-(2-phenylethyl.)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 225.7° C, ethyl-4-[N-(4-methylphenyl)-N-(1-oxopropyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 235.8° C, methyl-4-£ N-(1-oxopropyl)-N-[3-(trifluormethy1)phenyl]-amino} -1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 196.7° C, ethyl-4-[N-(4-fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 75.2° C, cis-methyl-3- methyl-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 177° C og trans-methyl-3-methy1-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 161.4° C.
Eksempel 55.
Eh blanding af 3.52 dele ethyl-4-(phenylamino)-l-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidincarboxylat, 1.25 dele cyclopropancarbonylchlorid, 1.8 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 45 dele methylbenzen omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og vaskes med vand. Den organiske fase adskilles, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 2,2'-oxybispropan og opløsningen omrøres med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 2,2'-oxybispropan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af ethy1-4-[N-(cyclopropylcarbonyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 194.8° C.
148960 77
Eksempel 56«
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 55 fremstilles methyl-4-[N-(cyclopropylcarbonyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 197.8° C ved omsætning af methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylat med cyclopropancarbonylchlorid
Eksempel 57.
En blanding af 33.8 dele methyl-4-(phenylamino)-l-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidincarboxylat og 100 dele propionsyreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 6.50 timer. Reaktionsblandingen får lov til at afkøle natten over til stuetemperatur under omrøring og hældes på isvand. Produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses to gange ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel.
Den første fraktion opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen omdannes til citratsaltet i 2-propanol og l,l'-oxybis-ethan. Det olieagtige salt tritureres i en blanding af 2-propanol og l,l'-oxybisethan. Det faste produkt frafiltreres og krystalliseres først to gange fra 2-propanol og dernæst to gange fra 2-propanon. Det frafiltreres igen og tørres i vakuum ved 100° C til-dannelse af en første fraktion på methy1-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,citrat, smeltepunkt 151.9UC.
Den anden fraktion opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen omdannes til citratsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres først fra 2-propanol og dernæst fra 2-propanon til dannelse af en anden fraktion af methyl-4-[N-(1-oxo-propyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat, citrat, smeltepunkt 153.4°C.
Eksempel 58.
A. En varm opløsning af 1.76 dele cis-methyl-3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat og 1.5 dele 78 1 148960 L-(+)-N-[(methylphenyl)sulfonyl]glutaminsyre i 16 dele propanon henstår til krystallisation under afkøling til stuetemperatur.
Det udfældede produkt suges tørt (filtratet sættes til side), vaskes med vand, tørres og krystalliseres fra methanol til dannelse af cis-(+)-methyl-3-methyl~4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,L- (+) -N- [ (4-methylphenyl) sulfonyl] -glutamirat 25 o [a]p = +29.52 (0.5% methanol). Fra dette salt frigøres den frie base med natriumhydroxid i vand og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til dannelse af 0.5 dele (57%) cis-(+)-methyl-3-methy1-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4- piperidincarboxylat, smeltepunkt 112.5° C, [ctj^= +14.3° (c = 0.5% methanol).
Filtratet (se ovenfor) koncentreres til tørhed. Fra det tilbageblevne salt frigøres den frie base med natriumhydroxid i vand og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til D-(-)-N-[(4-methylphenyl)-sulfonylglutaminatsaltet i 2-propanon. Saltet suges tørt, vaskes med vand, tørres, filtreres og krystalliseres fra methanol til dannelse af cis-(-)-methyl-3-methy1-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,D-(-)-N-[(methylphenyl)sulfonyl]glutaminat, [a]^ = -28.83° (0.5% methanol). Den frie base frigøres med natriumhydroxid i vand og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af benzen og hexan til dannelse af 0.5 dele (57%) cis-(-)-methyl- 3-methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat, smeltepunkt 112.5° C; [a]^5 = -13.6° (c = 0.5% methanol).
B. En blanding af 3 dele cis-(-)-methyl-3-methyl-4-(phenylamino) -1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat og 10 dele propion-syreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 30 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på vand. Det hele gøres basisk med ammoniakvand og produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved 79 ·- 148960 søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlorme-than og 2% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Remanensen omdannes til oxalat-saltet i 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af 0.7 dele (16.5%) cis-(+)-methyl-3-methyl- 4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylat,oxalat, smeltepunkt 177.2° Cj [a]^ = +40.4° (0.5% ch3oh).
C. En blanding af 3 dele cis-(+)-methyl-3-methyl-4-(phenyl-amino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat og 10 dele propion-syreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 48 timer. Reaktionsblandingen henstår til afkøling natten over til stuetemperatur, hældes på vand og gøres basisk med ammoniakvand. Produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 2% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalat-saltet i 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Der fås et klæbrigt salt. Den ovennævnte fase fradekanteres og det tilbageblevne salt krystalliseres fra 2-propanol til dannelse af 0.9 dele (21.3%) cis-(-)-methyl-3-methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylethyl)- 4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 176° C; [a]j^ - “40.3° (0.5% CI^OH) .
Eksempel 59 .
Til en omrørt blanding af 5.5 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 1.33 dele natriumcarbonat, 0.1 del kaliumiodid og 45 dele benzen sættes 3 dele 1-brombutan. Det hele omrøres og tilbagesvales i 16 timer. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 10% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet 148960 80 i 1,1'-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af N- [ 1-(i-butyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, hydrochlorid,hemihydrat, smeltepunkt 150.9° C.
Eksempel 60.
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 59 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, og ved at udføre reaktionen i det angivne opløsningsmiddel, fremstilles følgende forbindelser med formel (I) i form af et syreadditionssalt efter behandling med en passende syre:
Med methylbenzen som opløsningsmiddel fremstilles: N-[4-(methoxymethyl)-l-octyl-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid,oxalat, smeltepunkt 162.5° C, N-[l-heptyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid,oxalat, smeltepunkt 168.1° C, N-[l-hexyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid,oxalat, smeltepunkt 177.6° G, N-[4-(methoxymethyl)-l-pentyl-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid,oxalat, smeltepunkt 173° C og
Med 4-methyl-2-pentanon som opløsningsmiddel fremstilles: N-[4-(methoxymethyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, smeltepunkt 85° C, N-(4-(ethoxymethyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, smeltepunkt 82.9° C, N-[4-(methoxymethyl)-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 203.7° C, N-phenyl-N-(1-(2-phenylethyl)-4-(propoxymethyl)-4-piperidinyl] -propanamid,hydrochlorid, smeltepunkt 172.9° C og 148960 81
Med benzen som opløsningsmiddel fremstilles: N-[4-(methoxymethyl)-1-(1-methylethy1)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,hydrochlorid, smeltepunkt 249.2° C.
Eksempel 61.
En blanding af 11 dele N-(2-bromethy1)benzenamin-hydrobromid, 8.3 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 9.1 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 54 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres og opvarmes i 2 timer ved 70-80° C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, hældes på vand og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses to gange ved søjle-kromatografi under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 6% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i l,l'-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 5.3 dele N-^ 4-(methoxymethyl)-1-[2-(phenylamino)ethyl]-4-piperidi-nyl/ -N-phenylpropanamid,dihydrochlorid, smeltepunkt 192.4 C.
Eksempel 62 .
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 61 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, opnås de følgende forbindelser med formel (I) i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter behandling med en passende syre: N-£ 4-(methoxymethyl)-1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-piperi-dinylj -N-phenylpropanamid, smeltepunkt 98.7° C, N-{ 4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4- piperidinyl -N-phenylpropanamid,^ smeltepunkt 93.9° C, methyl-4-[(ethoxycarbonyl)phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat,oxalat, smeltepunkt 206.8° C og ethyl-[4-(methoxymethyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-phenylcarbamat,oxalat, smeltepunkt 190.7° C.
82 , 148960
Eksempel 63 -.
Til en omrørt blanding af 5.5 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 1.33 dele natriumcarbonat og 45 dele benzen sættes 3.7 dele 1-iodpropan og det hele omrøres og tilbagesvales i 14 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olie-agtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 10% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet af-dampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 1,11-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af N-[4-(methoxymethyl)-l-propyl-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid,hydrochlorid, smeltepunkt 224.5° C.
Eksempel 64 .
En blanding af 3.7 dele 1-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzen, 5.5 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 0.1 del kaliumiodid, 2.52 dele N,N-diethylethanamin og 45 dele N,N-dimethylacetamid omrøres i 24 timer ved 70° C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og hældes på vand. Produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 3% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til oxalat-saltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres i vakuum til dannelse af N-{ 4-(methoxymethyl)-l-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinylj -N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 185.3° C.
Eksempel 65 .
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 64 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser: N- £ 1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl-N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 187.4° C og 148960 83 N- I 4-(methoxymethyl)-1-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-4-piperidinylj -N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 189.9° C.
Eksempel 66 .
En blanding af 13 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 26.5 dele natriumcarbonat og 280 dele 4-methyl- 2-pentanon destilleres azeotropt til tørhed. Dernæst tilsættes 20.5 dele 2-thiophenethanol, methansulfonatester og det hele omrøres og tilbagesvales i 12 timer. Reaktionsblandingen vaskes to gange med vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blabding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens omdannes til citratsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af N-{ 4-(methoxymethyl)-l-[2-(2-thienyl)ethyl]— 4-piperidin-ylj-N-phenylpropanamid,citrat, smeltepunkt 130,8°C.
Eksempel 67 .
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 66 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende methansulfonat eller 4-methylbenzensulfonat, opnås de følgende forbindelser med formel (I) i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter behandling med en passende syre: N- I 4- (methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl| -N-phenylpropanamid, smeltepunkt 98.6° C, ved omsætning af N-[4- (methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid med 2—[(2— thienyl)ethyl]methansulfonat; N-[4-(methoxymethyl)-1-(l-methyl-2-phenylethyl)-4-piper-idinyl]-N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 196.8° C, ved omsætning med [l-methyl-2-phenylethyl]methansulfonat; N- ^ 1- [2- (2-furanyl) ethyl] -4- (methoxymethyl) -4-piperidinylj· -N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 178.6° C, ved omsætning med [2-(2-furanyl)ethyl]4-methylbenzensulfonat, og 84 148960 N-|4-(methoxymethyl)-1-[2-(1-naphthalenyl)ethyl]-4-piperidinylj -N-phenylpropanamid; smeltepunkt 109.8° C, ved omsætning med [2-(1-naphthalenyl)ethyl]4-methylbenzensulfonat.
Eksempel68 .
En blanding af 22.3 dele natriumcarbonat og 560 dele 4-methyl-2-pentanon destilleres azeotropt til tørhed i 5 minutter. Dernæst tilsættes 19.3 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid og 22 dele 2-thiophenethanol-4-methylbenzensulfo-nat. Det hele omrøres og tilbagesvales i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 1,1'-oxybisethan og gøres sur med 2-propanol, forud mættet med gasformig hydrogenchlorid. Det dannede hydrochloridsalt fra-filtreres og den frie base frigøres på sædvanlig måde med en natri-umhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes: remanensen størkner ved henstand. Den faste remanens omdannes til citratsaltet i 2-propanon og 1,1'-oxybisethan. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanon til dannelse af N-^4-(methoxymethyl)-l-[2-(2-thienyl)- ethyl]-4-piperidinylj-N-phenylpropanamid,citrat, smp. 136,3°C.
Eksempel 69 .
En blanding af 3.6 dele 2-brom-l-phenyl-l-propanon, 4.1 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 3.5 dele N-(1-methylethyl)-2—propanamin og 80 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilhagesvales i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og bundfaldet frafiltreres. Filtratet inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 3% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens størkner ved triturering i petrole-umsether. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra 2,2'-oxybis-propan. Det frafiltreres igen og tørres til dannelse af N-[l-(l-benzoylethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, smeltepunkt 123° C.
148960 85
Eksempel 70-·
En blanding af 3 dele 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidinamin og 5 dele smørsyreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 8 timer. Reaktionsblandingen hældes på vand og det hele gøres basisk med ammoniakvand. Produktet ekstraheres med trichlor-methan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omrøres i l,l'-oxybisethan med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanon til dannelse af 1.7 dele N-[4-(methoxy-methyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidiny1]-N-phenyIbutanamid,oxalat, smeltepunkt 174.2° C.
Eksempel 71
Til en omrørt blanding af 3.25 dele 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinamin og 36 dele tør methyl-benzen sættes en blanding af 1.25 dele cyclopropancarbonylchlorid og 9 dele tør methylbenzen ved stuetemperatur. Det hele omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreres varm og efter afkøling henstår produktet til krystallisation fra filtratet. Det frafiltreres, vaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres til dannelse af N-[4-(methoxymethyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropancarboxamid,hydrochlorid, smeltepunkt 178.6° C.
Eksemoel 72
En blanding af 5.9 dele N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-4-piperidinyl]propanamid,hydrochlorid og 120 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul-katalysator 10¾.Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget-, frafiltreres katalysatoren og vaskes på filtret med methanol. Filtratet inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved skrabning. Det faste produkt krystalliseres fra 20 dele 2-propanon ved stuetemperatur. Det frafiltreres og om- 148960 86 krystalliseres fra 2-propanol ved 0° C til dannelse af N-[4-(hydroxymethyl) -1- (2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,hydro-chlorid, smeltepunkt 218.4° C.
Eksemoel 73
En blanding af 14.8 dele N- \ 4-(methoxymethyl)-1-[2-(4-nitro-phenyl)ethyl]-4-piperidinylj -N-phenylpropanamid og 200 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele Raney-nikkel-katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elue-ringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i petro-leumsether. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra en lille mængde 2,21-oxybispropan. Det frafiltreres og tørres til dannelse af 8.23 dele N-^l-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinylj·-N-phenylpropanamid, smeltepunkt 106.2° C.
Eksempel 74
En blanding af 4.8 dele 1-[4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]ethanon og 15 dele propionsyreanhydrid omrøres i 5 timer ved 180° C (oliebad). Omrøring fortsættes natten over, mens blandingen henstår til opnåelse af stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på isvand og det hele gøres basisk med koncentreret ammoniakvand. Produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i l,l'-oxybisethan og opløsningen omrøres med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanol til dannelse af N-[4-acetyl-l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl] ;-N-phenylpropanamid,oxalat; smeltepunkt 196.8° C.
Eksempel 75
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 74 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser med formel (I) i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter behandling med en passende syre: N-[4-(1-oxopentyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 200.8° C, 87 U8960 N- j 4-(1-oxopropyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinylJ - ^ o N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 206 C, N-[4-acetyl-l-(2-phenyletnyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbutan-amid,oxalat, smeltepunkt 198.9° C, N-[4-(1-oxopropyl)-1-(2-phenylethy1)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,oxalat, smeltepunkt 215.6° C, N-[4-acetyl-l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(4-methyl-phenyl) -propanamid, smeltepunkt 112.8° C og N- [4-acetyl-l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(4-fluor-phenyl)-propanamid, smeltepunkt 136.1° C.
Eksempel 76
En blanding af 4 dele 1-[4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-1-propanon, 1.35 dele cyclopropancarbonylchlorid, 1.47 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 45 dele methylbenzen omrøres og tilbagesvales natten over. Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsblandingen på vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 3% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanol til dannelse, efter tørring, af N-[4-(1-oxopropyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclo-propancarboxamid,oxalat, smeltepunkt 219.6° C.
Eksempel 77
Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 75 fremstilles N-{4-acetyl-l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropan-carboxamid,oxalat, smeltepunkt 206.8° C, ved omsætning af 1—14— (phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]ethanon med cyclopropancarbonylchlorid.
Eksempel 78
En blanding af 8 dele 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinmethanol og 35 dele propionsyreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen på 148960 88 300 dele isvand, og det hele gøres basisk med natriumhydroxidopløs-ning. Produktet ekstraheres med 1,1’-oxybisethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 140 dele 2,2'-oxybispropan, og opløsningen omrøres med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af N-[4-(hydroxymethyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamidpropanoat,oxalat, smeltepunkt 182° C.
Eksempel 79
Til 57 dele chlormyresyreethylester sættes portionsvis 4,2 dele 1-£ 4-[(4-fluorphenyl)amino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinylj -ethanon ved eksotermisk reaktion. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes ved normalt tryk og remanensen opløses i trichlor-methan. Opløsningen vaskes successivt to gange med 2% natriumhydroxid og én gang med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5) som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet inddampes.
Den olieagtige remanens omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og koges i 2-propanol. Efter afkøling frafiltreres produktet og tørres til dannelse af 3.7 dele (59.87%) ethyl-N-[4-acety1-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]N-(4-fluorphenyl)carbamat, oxalat, smeltepunkt 206.3° C.
Eksempel 80
En blanding af 33.4 dele 2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-ethyl-4-methylbenzensulfonat, 27.6 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl] -N-phenylpropanamid, 31.8 dele natriumcarbonat og 400 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 2.50 timer med vandseparator. Reaktionsblandingen'afkøles til stuetemperatur og vaskes med vand. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 2,2'-oxybispropan og behandles med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og filtratet inddampes.
Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol 148960 8 9 (97:3) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elue-ringsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens krystalliseres fra petroleumsether. Produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til dannelse, efter tørring, af 2.8 dele (7.9%) N- I 4-(methoxymethyl)-l-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]-4-piperidinylj -N-phenylpropanamid, smeltepunkt 82.5° C.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(4-piperidinyl)-N-phenyl-carbamoyl-derivater med formlen: d z eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk optisk isomere former deraf, hvori: Z betegner hydrogen, halogen, C^g-alkyl, C-^-alkyloxy eller trifluormethyl, L betegner alkyl med 3-8 carbonatomer, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, l-(arylcarbonyl)ethyl, 3-aryl-propyl, 2-(arylamino)ethyl, 2-aryl-2-(C1_6-alkylcarb-onyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(C1-6-alkylcarbonyloxy)-l-methyl-ethyl, 4-phenylcyclohexyl eller 2,3-dihydro-lH-inden-2-yl, idet "aryl" betyder phenyl, halogenphenyl, C^g-alkylphe-nyl, C1_6-alkyloxyphenyl, (trifluormethyl)phenyl, nitro-phenyl, aminophenyl, naphthalenyl, 2-pyridinyl, 2-furanyl, 2-thienyl eller l-methyl-lH-pyrrol-2-yl, X betegner hydrogen eller methyl, R betegner C1_6~alkyl, C^g-alkyloxy eller Cg_g-cycloalkyl og R5 betegner a) en carboxylatgruppe med formlen O II -C-O-R6 hvori R6 betegner alkyl eller C1_^-alkenyl, 148930 b) en alkanoylgruppe med formlen O -j-R3 hvori R3 betegner C1_4~alkyl, eller * c) en oxymethylgruppe med formlen -CH2-O-R7 hvori R7 betegner hydrogen eller C1-4-alkyl, KENDETEGNET ved, AT man a) omsætter en forbindelse med formlen "å-L* Ο-. "" hvori Z, X, R og R5 har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen L1Y, hvori L1 har samme betydning som L, idet en arylgruppe dog er forskellig fra aminophenyl, og Y betegner en reaktionsdygtig estergruppe, idet omsætningen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en passende base, til fremstilling af en forbindelse med formlen: ' r-(/° LlV X II \ /'N-C-R (I_a) o~. hvori L^, Z, X, R og R5 har de ovenfor anførte betydninger, 148960 eller b) acylerer en forbindelse med formlen -‘-d? ' \-f 'NH A, (v> 2 hvori L2 har samme betydning som L med undtagelse af 2-arylamino-ethyl, og hvori en arylgruppe er forskellig fra aminophenyl, og R9 betegner a) en gruppe med formlen O -C-O-R6 hvori R6 har den foran anførte betydning. b) en gruppe med formlen: O II -OR3 hvori R3 har den foran anførte betydning, og c) en gruppe med formlen: -ch2-o-r10 hvori R10 betegner en C1_4-alkylgruppe, med et acylha-logenid med formlen R - CO - halogen hvor R har samme betydning som ovenfor, 148960 eller med et anhydrid afledt af syren RCOOH, hvor R har samme betydning som ovenfor, eller et blandet anhydrid i det tilfælde, hvor R betyder C^g-alkyl eller C3_6-cycloalkyl, til fremstilling af en forbindelse med formlen: ,Af. l2-n X II \-f nn— c—-r (I-b) hvori L2, X, R9, Z og R har de ovenfor anførte betydninger, eller c) omsætter en forbindelse med formlen (II) med en forbindelse med formlen OO*0. eller QCr med samtidig katalytisk hydrogenering under anvendelse af en katalysator og et reaktions-inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen X A henholdsvis X _I C—R (I-c-2) 148960 hvori Z, X, R og R5 har de foran anførte betydninger, eller d) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formlen X \-/ N—C—-R under anvendelse af en katalysator i et reaktions-inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen x /-( /CH20H l2'n y( '- N-C-R oi. hvori L2, Z, X og R har de foran anførte betydninger, hvorefter man til fremstilling af en forbindelse, hvori L-sub-stituenten indeholder en aminophenylgruppe, reducerer en ved fremgangsmåderene a), b) eller d) fremstillet tilsvarende forbindelse indeholdende en nitrophenylgruppe ved kendte nitro-til-amin reduktionsmetoder, og/eller om ønsket omdanner en ved fremgangsmåderne a) til d) fremstillet forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, og/eller fremstiller de stereokemisk optisk isomere former deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-[4-(me-thoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl-N-phenyl-pro-panamid med 2-thiophen-ethanol-methansulfonatester og, om ønsket, omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. U8960
3. Fremgangsmåde ifølge krav l til fremstilling af methyl-4-[N-(1-oxopropyl)phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter den tilsvarende 1-usubstituerede forbindelse med (2-bromethyl)benzen og, om ønsket, omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidincar-boxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter den tilsvarende 1-usubstituerede forbindelse med 2-thiophen-ethanol-methan-sulfonatester og, om ønsket, omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af methyl-1- (l-methyl-2-phenylethyl)-4-[N-(1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidin-carboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter den tilsvarende 1-usubstituerede forbindelse med methylphenylethylalkohol-metan-sulfonatester og, om ønsket, omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af methyl-3-methyl-4-[N-(1-oxopropyl)phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-carboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, At man omsætter methyl-3-methyl-4-(phenylamino)-l-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat med propionsyreanhydrid og , om ønsket, omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af cis-methyl- 3-methyl-4-[N-(1-oxopropyl)phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperi-dincarboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter cis-methyl-3-methyl-4-(phenylamino)-l-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylat med propionsyreanhydrid og, om ønsket, omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af methyl-4-[N-(cyclopropylcarbonyl)phenylamino]-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincar-boxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf KEN-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55851175A | 1975-03-14 | 1975-03-14 | |
| US55851175 | 1975-03-14 | ||
| US05/648,685 US3998834A (en) | 1975-03-14 | 1976-01-13 | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
| US64868576 | 1976-01-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK110376A DK110376A (da) | 1976-09-15 |
| DK148960B true DK148960B (da) | 1985-12-02 |
| DK148960C DK148960C (da) | 1986-06-23 |
Family
ID=27071767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK110376A DK148960C (da) | 1975-03-14 | 1976-03-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-piperidinyl)-n-phenyl-carbamoyl-derivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3998834A (da) |
| JP (1) | JPS5946217B2 (da) |
| AT (1) | AT359493B (da) |
| AU (1) | AU503632B2 (da) |
| BG (1) | BG28259A3 (da) |
| CA (1) | CA1080232A (da) |
| CH (1) | CH629486A5 (da) |
| CZ (1) | CZ278060B6 (da) |
| DE (1) | DE2610228A1 (da) |
| DK (1) | DK148960C (da) |
| ES (1) | ES446034A1 (da) |
| FI (1) | FI61481C (da) |
| FR (1) | FR2303546A1 (da) |
| GB (1) | GB1538938A (da) |
| HU (1) | HU172963B (da) |
| IE (1) | IE42512B1 (da) |
| IL (1) | IL49204A (da) |
| IT (1) | IT1057988B (da) |
| LU (1) | LU74511A1 (da) |
| NL (1) | NL185279C (da) |
| NO (1) | NO146162C (da) |
| NZ (1) | NZ180096A (da) |
| PH (1) | PH12746A (da) |
| PL (1) | PL102474B1 (da) |
| PT (1) | PT64898B (da) |
| SE (1) | SE426486B (da) |
| SU (1) | SU1227109A3 (da) |
| YU (1) | YU39960B (da) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179569A (en) * | 1975-03-14 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides |
| US4208418A (en) * | 1975-09-23 | 1980-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides |
| US4225606A (en) * | 1975-09-23 | 1980-09-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides |
| FR2389622B1 (da) * | 1977-05-05 | 1982-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| US4167574A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides |
| US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| FR2608602A1 (fr) * | 1986-12-23 | 1988-06-24 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4849521A (en) * | 1987-11-02 | 1989-07-18 | Boc, Inc. | Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives |
| USRE33495E (en) * | 1987-11-02 | 1990-12-18 | Boc, Inc. | Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives |
| US4791121A (en) * | 1987-11-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US5013742A (en) * | 1987-11-02 | 1991-05-07 | Boc, Inc. | 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US4957929A (en) * | 1987-11-02 | 1990-09-18 | Boc, Inc. | 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds |
| US4921864A (en) * | 1987-11-02 | 1990-05-01 | Boc, Inc. | 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US4801615A (en) * | 1987-12-31 | 1989-01-31 | The Boc Group, Inc. | 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US4791120A (en) * | 1987-12-31 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US5019583A (en) * | 1989-02-15 | 1991-05-28 | Glaxo Inc. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics |
| US5053411A (en) * | 1989-04-20 | 1991-10-01 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US5145967A (en) * | 1989-04-20 | 1992-09-08 | Anaquest, Inc. | Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof |
| US4994471A (en) * | 1989-05-12 | 1991-02-19 | Boc, Inc. | N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US4939161A (en) * | 1989-05-12 | 1990-07-03 | Boc, Inc. | Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides |
| US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US5039804A (en) * | 1989-12-13 | 1991-08-13 | Glaxo Inc. | Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates |
| US5126455A (en) * | 1989-12-13 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates |
| US5214148A (en) * | 1990-12-18 | 1993-05-25 | Glaxo Inc. | Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides |
| US5130321A (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-14 | Glaxo Inc. | Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides |
| FR2676054B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| GB9316863D0 (en) * | 1993-08-13 | 1993-09-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US5489689A (en) * | 1993-09-30 | 1996-02-06 | Mallinckrodt Chemical, Inc. | Preparation of piperidine derivatives |
| US6541021B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
| US6835194B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-12-28 | Durect Corporation | Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners |
| WO2000061557A1 (fr) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 4-hydroxypiperidine ayant un effet anti-arythmique |
| US6635661B2 (en) | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| US7361666B2 (en) * | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| ATE340159T1 (de) * | 1999-12-06 | 2006-10-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur herstellung von alfentanil, sufentanil und remifentanil |
| US7074803B2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-11 | Durect Corporation | Opioid formulations |
| US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
| WO2006030931A1 (ja) * | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体 |
| JP2008088057A (ja) * | 2005-03-23 | 2008-04-17 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体 |
| CN101312949A (zh) * | 2005-11-17 | 2008-11-26 | 马林克罗特公司 | 合成瑞芬太尼的方法 |
| CN101374812A (zh) * | 2006-01-24 | 2009-02-25 | 马林克罗特公司 | 合成瑞芬太尼的方法 |
| EP1867635A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-19 | Kern Pharma, S.L. | Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation |
| US20080009782A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-10 | Alza Corporation | Methods and Devices for Transdermal Electrotransport Delivery of Lofentanil and Carfentanil |
| WO2008005423A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Cambrex Charles City, Inc. | Improved method of making sufentanil |
| CA2670704A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Mallinckrodt Inc. | New process for remifentanil synthesis |
| WO2010027770A1 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Mallinckrodt Inc. | Crystalline forms of sufentanil citrate |
| WO2010053944A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Cambrex Charles City, Inc. | Improved method of making piperidine derivatives |
| WO2012037309A2 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Mallinckrodt Llc | Improved process for the preparation of sufentanil base and related compounds |
| EP2455377B1 (de) | 2010-11-11 | 2014-07-09 | hameln rds gmbh | Synthese von Fentanyl Analoga |
| WO2012075337A2 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Spinal Modulation, Inc. | Directed delivery of agents to neural anatomy |
| SG10201700952XA (en) * | 2013-03-13 | 2017-04-27 | Harvard College | Stapled and stitched polypeptides and uses thereof |
| WO2016100940A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| US10752588B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-08-25 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
| BR112017025115B1 (pt) | 2015-05-27 | 2023-03-14 | Mallinckrodt Llc | Processo para formar citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila |
| CN106854203B (zh) * | 2015-12-08 | 2020-12-01 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法 |
| DK3199523T3 (da) | 2016-01-29 | 2018-11-26 | Bioka S R O | Ny fremgangsmåde til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amidderivater, såsom remifentanil og carfentanil |
| CN108503579B (zh) * | 2018-03-28 | 2021-03-26 | 南京医科大学 | 芬太尼类似物及其应用 |
| CN113214140B (zh) * | 2020-02-03 | 2022-09-09 | 江苏谛奇医药科技有限公司 | 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用 |
| IL299091A (en) | 2020-08-14 | 2023-02-01 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and their medicinal uses |
| CN114262320A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-01 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
| BE623427A (da) * | 1961-10-10 |
-
1976
- 1976-01-13 US US05/648,685 patent/US3998834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-23 NO NO760591A patent/NO146162C/no unknown
- 1976-02-24 NZ NZ180096A patent/NZ180096A/xx unknown
- 1976-02-27 CA CA246,697A patent/CA1080232A/en not_active Expired
- 1976-02-27 SE SE7602740A patent/SE426486B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-09 LU LU74511A patent/LU74511A1/xx unknown
- 1976-03-10 FR FR7606870A patent/FR2303546A1/fr active Granted
- 1976-03-10 GB GB9593/76A patent/GB1538938A/en not_active Expired
- 1976-03-11 DE DE19762610228 patent/DE2610228A1/de active Granted
- 1976-03-11 HU HU76JA00000751A patent/HU172963B/hu unknown
- 1976-03-12 FI FI760646A patent/FI61481C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 CH CH310476A patent/CH629486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 IL IL49204A patent/IL49204A/xx unknown
- 1976-03-12 PH PH18204A patent/PH12746A/en unknown
- 1976-03-12 NL NLAANVRAGE7602612,A patent/NL185279C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 IE IE527/76A patent/IE42512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 CZ CS761632A patent/CZ278060B6/cs unknown
- 1976-03-12 AT AT184676A patent/AT359493B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 DK DK110376A patent/DK148960C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 BG BG7632601A patent/BG28259A3/xx unknown
- 1976-03-12 PL PL1976187910A patent/PL102474B1/pl unknown
- 1976-03-12 PT PT64898A patent/PT64898B/pt unknown
- 1976-03-12 ES ES446034A patent/ES446034A1/es not_active Expired
- 1976-03-12 IT IT48556/76A patent/IT1057988B/it active
- 1976-03-12 SU SU762332950A patent/SU1227109A3/ru active
- 1976-03-12 JP JP51026226A patent/JPS5946217B2/ja not_active Expired
- 1976-03-12 YU YU652/76A patent/YU39960B/xx unknown
- 1976-03-15 AU AU12006/76A patent/AU503632B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148960B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-piperidinyl)-n-phenyl-carbamoyl-derivater | |
| JP3073238B2 (ja) | １−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体 | |
| US7951821B2 (en) | N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy | |
| US6124316A (en) | Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools | |
| US6365602B1 (en) | N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists | |
| CZ362092A3 (en) | Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| US6605618B2 (en) | Heterocyclic beta-3 adrenergic receptor agonists | |
| KR20020079912A (ko) | 신규 화합물 | |
| US7947714B2 (en) | Piperidine glycine transporter inhibitors | |
| CZ227497A3 (cs) | Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US4369184A (en) | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives | |
| CA2468529C (en) | 4-(2-furoyl) aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same | |
| AP709A (en) | Azetidines. | |
| US3041344A (en) | 1-(aroylalkyl)-4-piperidinecarboxamides | |
| SK164297A3 (en) | 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches | |
| WO2007114902A2 (en) | Alkylthiobenzylpiperidine compounds | |
| FI61482B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamider | |
| AU2004226319A1 (en) | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| JP3091844B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| WO2006041635A2 (en) | Arylthiobenzylpiperidine derivatives | |
| JPWO2006080519A1 (ja) | ジアミン誘導体 | |
| DK153474B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-n-(4-piperidyl)-arylacetamidderivater | |
| KR810000430B1 (ko) | 신규 n-아릴-n-(1-l-4-피페리디닐)-아릴아세트 아마이드의 제조방법 | |
| JP2001011073A (ja) | 環状アミド化合物、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |