CZ227497A3 - Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ227497A3
CZ227497A3 CZ972274A CZ227497A CZ227497A3 CZ 227497 A3 CZ227497 A3 CZ 227497A3 CZ 972274 A CZ972274 A CZ 972274A CZ 227497 A CZ227497 A CZ 227497A CZ 227497 A3 CZ227497 A3 CZ 227497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidin
hydroxy
formula
compound
methylbenzyl
Prior art date
Application number
CZ972274A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290898B6 (cs
Inventor
Alexander Alanine
BERND BüTTELMANN
Neidhart Marie Paule Heitz
Emmanuel Pinard
René Wyler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ227497A3 publication Critical patent/CZ227497A3/cs
Publication of CZ290898B6 publication Critical patent/CZ290898B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 4-hydroxypiperidinu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu výroby takových farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro předcházení a pro ošetřování nemocí, zvláště nemocí a poruch souvisejících s neurodegenerativní nadměrnou aktivací (N-methyl-D-aspartát)receptorové (NMDA) receptoru jako jsou akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicovým a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza (ALS) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi.
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv jsou známy ií činné látky, které jsou vhodné pro předcházení a léčení neurodegenerativních stavů, věnuje se výzkumu takových sloučenin stálá pozornost, Vynález se takových účinných látek týká.
Podstata vynálezu
Podstato u ho vzorce I vynálezu je derivát 4-hydroxypiperidinu obecnéR7
(CHA
R10
R8
R9 o;
í <x
CJ o
o
C/X o<
LO· cn kde znamená atom kyslíku, skupinu -NH-, -CH2-, -CH=, -CO2-, -CONH-CONalkylovou, atom síry a skupinu -SO2-,
R1 až R'* na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, a 1ky1su1fonylamidoskupinu, skupinu 1 - i m i da z o 1 y 1 o v 011 , 2-imidazolylovou, 1-(1 , 2,3-triazoly1)ovou nebo acetamidoskupinu,
R 5 , R 6 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo oxoskupinu,
R7 až R10 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou nebo alkoxyskupinu , n 0 nebo 1, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 4 atomy uh1íku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Jsou to (Nmethyl-D-aspartát)receptorové (NMDA) podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci při modulaci neuronální aktivity a plasticity, čímž se podílejí na zprostředkovávání procesů ovlivňujících vývoj CNS jakož také vytváření schopnosti učení a vytváření paměti.
Vedle patologických stavů akutních a chronických forem neurodegenerativní je nadměrná aktivace NMDA receptoru klíčovou okolností pro spouštění odumírání neuronálních buněk. NMDA receptory jsou složeny ze členů dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (což je 8 různých spojených variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Cleny dvou subjednotkových rodů vykazují výrazné rozdělení v různých oblastech mozku. H e teromerní kombinace členů NR-1 s různými podjednotkami NR-2 f
vedou k NMDA receptořům majícím různé farmaceutické vlastnosti. Možné terapeutické indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory zahrnují akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicovým a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza (ALS) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi.
Výrazem alkyl se zde vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina. Případným výrazem nižší v této souvislosti se míní skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem alkoxy se vždy míní shora definovaná alkylová skupina, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku.
Výrazem uvolňovaná skupina se vždy míní obecně pro takový účel používaná skupina, například atom halogenu, alky1sulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina. Nejvýhodnější uvolňovanou skupinou podle vynálezu je atom halogenu.
Výrazem famaceuticky vhodná sůl se vždy míní sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansu1fonová a p-tolensulfonová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých buď symbol R5 nebo R6 nebo oba tyty symboly neznamenají atom vodíku a znamenají hydroxyskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, obsahují a4 lespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Je proto možné vytváření dvou diastereomerů. Vynález zahrnuje racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery.
Jakožto příklady výhodných derivátů 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, se uvádějí
1- [2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin4-ol ,
4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin4-ol,
N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypíperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
N-(4-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]propoxy}fenyl)methansulfonamid, (RS)-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)-l-methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol.
Jakožto příklady výhodných derivátů 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NH-, se uvádějí
2- (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetaraid,
2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyf enyl)acetamid,
Jakožto další příklady výhodných derivátů 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, se uvádějí (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol, (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methyl5 benzyl )piperidin-4-ol, (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol.
Způsob přípravy derivátu 4-hvdroxypiperidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
se sloučeninou obecného vzorce III
R7
l Ιΐυ kde R1 až R10 a X mají shora uvedený význam, n znamená 1, R uvolňovanou skupinu a R6 oxoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
se sloučeninou obecného vzorce V (v;
kde R1 až R10 a n mají shora uvedený význam, R znamená uvolňovanou skupinu a X1 atom kyslíku, skupinu -NH-, N-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom síry, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce
obecného I a i VI?
vzorce III za získání sloučeniny
kde R1 až R 4 a R 7 až R10 mají shora uvedený význam, a Y znamená skupinu -XCH2- nebo -CH2- nebo
d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV čeni nou obecného vzorce VII se slou-
(vn;
za získání sloučeniny obecného vzorce la kde R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam, nebo se debenzyluje sloučenina obecného vzorce VIII
fvm) kde jednotlivé symboly mají shora uvedeny vyznám, přičemž však žádný ze symbolů R7 až R10 neznamená atom halogenu,
f) nechává se reagovat derivát 4-hydroxypi peridinu obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 a 1ky1su1fony lhalogenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku za získání derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 alkylsu1fony 1aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
g) se redukuje derivát 4-hydroxypiperidi nu obecného vzorce I, kde znamená R5 a/nebo Rfe karbonylovou skupinu za získání odpovídající hydroxysloučeniny, nebo
h) se oxiduje derivát 4-hydroxypi peridi nu obecného vzorce I, kde znamená X atom síry za získání odpovídající sulfonylové sloučeniny, nebo
i) se odštěpuje skupina chránící hydroxyskupinu nebo aminoskupinu jakožto substituenty skupin R1 až R4 a
j) popřípadě se převádí získaný derivát 4-hydroxypi per idinu obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kysel i nou.
Při způsobu podle varianty a) se směs sloučeniny obecného vzorce III, například 4-(4-methylbenzyl)piperidin-48 ol, a sloučeniny obecného vzorce II, například N-[4-(2-bromethoxy)fenyl]methansulfonamid, rozpuštěné v 2-butanonu, vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakce se provádí v přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného. Sloučenina obecného vzorce I se pak oddělí o sobě známými způsoby. Pokud jeden ze symbolů R1 až R4 znamená hydroxylovou skupinu, chrání se taková skupina skupinami běžně používanými pro takový účel.
Příklady takových chránících skupin popsal Green T., Protective groups in Organic Synthesis, kapitola 7, John Wiley and Sons, lne. (1981), str. 218 až 287, Jakožto nejvýhodnější pro tento účel se uvádějí benzy1oxyskup ina, terč.-butyldimethylsilyloxyskupina nebo ethyloxykarbonylová skupina. Taková reakce se může provádět o sobě známými způsoby.
Při způsobu podle varianty b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV a sloučenina obecného vzorce V. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce IV pro tento účel jsou odpovídající fenoly a aminy. Tato reakce se provádí v přítomnosti zásady. Výhodnou zásadou je uhličitan draselný, Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin ve vhodném rozpouštědle, jako je například 2-butanon, a získaná sloučenina obecného vzorce I se odděluje o sobě známými způsoby.
Při způsobu podle varianty c) se odpovídající oxiranylfenylový derivát obecného vzorce VI zpracovává sloučeninou obecného vzorce III za získání sloučeniny obecného vzorce la. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol.
Při způsobu podle varianty e) se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 hydroxylovou skupinu. Tento způsob se provádí debenzylací sloučeniny obecného vzorce VIII, za podmínky, že žádný ze symbolů R7 až R10 neznamená atom halogenu. Debenzylace se provádí o sobě známým způsobem.
Například se sloučenina obecného vzorce VIII rozpustí ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou ethanol a ethylacetát a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí.
Při způsobu podle varianty f) se může získat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 nižší alkylsulfonylaminoskupinu. Reakce se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R1 až R4 aminoskupinu, například (RS)-l-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzylpiperidin-4-olu, nižším alkylsulfonylhalogenidem, například methansu1fony 1ch1oridem, ve vhodném rozpouštědle jako v dichlormethanu, v přítomnosti pyridinu při teplotě místnosti.
Při způsobu podle varianty g) se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R5 a/nebo R6 karbonylovou za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde odpovídající symboly znamenají hydroxyskupi nu. Reakce se provádí v přítomnosti kovového hydridu, například lithiumaluminiumhydrídu, o sobě známým způsobem.
Při způsobu podle varianty h) se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X atom síry, oxiduje na odpovídající sulfonylovou sloučeninu. Oxidace se může provádět v přítomnosti potrojné draselné soli monoperoxosu1fátu (OxonuR) při teplotě místnosti.
Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich odstraňování jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Mohou se samozřejmě používat jen takové chránící skupiny, které se mohou odštěpovat za podmínek, které nenarušují ostatní konstrukční prvky sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro farmacfeutické účely.
Výchozí látky pro přípryvu sloučenin obecného vzorce I jsou známy, nebo se mohou připravovat známými způsoby, například podle následujících reakčnícb schémat 1 až 5. Podrobně jsou tyto reakce popsány v příkladu 34 až 70.
Schéma 1
tm) kde R7 až R10 mají shora uvedený význam, R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R12 atom chloru, bromu nebo jodu .
Schéma 2
(V) kde R znamená uvolňovanou skupinu, R1 až R5 a R7 až R 1 0 mají shora uvedený význam, R6 znamená oatom kyslíku nebo hydroxylovou skupinu, η 1 a X1 atom kyslíku, skupinu -NH- nebo atom sí12
Schéma 3
R8
R9 (XVJ
kde R, R1 až Rq a R7 až R10 mají shora uvedený význam.
Schéma 4
( lál?
kde R, R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam
Schéma 5
IVb kde R, R1 až R*1 a R7 až R10 mají shora uvedený význam.
Jak shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou mají hodnotané farmakodynamické vlastnosti. Jsou NMDA receptořové podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci při modulování neuronální aktivity a plasticity, pro které mají klíčovou úlohi při zprostředkovávání procesů podléhajících vývoji CNS jakož také vytváření schopnosti učení a paměti.
Sloučeniny se zkoušejí způsobem podle následujících testů
Test 1
Vazba 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 je [R-(R*, S*)]-a-(4-Hydroxyfenyl)-b-methy1-4(fenylmethyl)-l-piperidinpropanol)
Použije se bílých krysích samců Fullinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku zbaveného cerebelium a medu 11a oblongata Polytronem (počet otáček 10000/min, 30 sekund) ve 25 objemech studeného pufru Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenizát se odstřeďuje při 48000 g 10 minut při teplotě 4 *C. Peleta se resuspenduje pomocí Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 ’C. Po odstředění se peleta homogenizuje v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 *C na dobu nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 *C, odstředí se a peleta se promyje třikrát ve studeném pufru Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v tomtéž pufru a použije se s konečnou koncentrací 200 mg proteinu na mililitr.
Zkoušky vazby 3H-Ro 25-6981 se provádějí s pufrem TrisHCl 50mM, pH 7,4. Pro zkoušky vytěsnění se používá 5 nM 3H-R0 25-6981 a nespecifická vazba se měří pomocí 10 mM tetrahydroisochinolinu a obvykle činí 10 % celku. Inkubační doba je 2 ho16 diny při 4 ’C a zkouška se ukončí filtrací na skleněných filtrech Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard Zurich, Švýcarsko). Filtry se promyji pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se zjišťuje scintilačním čítačem Packard-Top-count microplate scintillation counter· po přidání 40 ml mikroscintu 40 (Canberra Packard S.A.Zurich, Švýcarsko).
Účinek sloučenin se měří pomocí nejméně 8 koncentrací a nejméně jednou opakovaných. Shromážděné normované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetního programu, který poskytuje I C 5 o s jejich relativní horní a dolní 95% konfidenční mezí (RS1, BBN, USA).
Test 2
Vazba 3H-Prazosin
Použije se bílých krysích samců Fiillinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku zbaveného cerebellum a medulla oblongata Polytronem (počet otáček 10000/min, 30 sekund) ve 25 objemech studeného pufru Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pil '7,1. Homogenizát se odstřeďuje při 48000 g 10 minut při teplotě 4 ’ C. Peleta se resuspenduje pomocí Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 ’C. Po odstředění se peleta homogenizuje v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 *C na dobu nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 ’C, odstředí se a peleta se promyje třikrát ve studeném pufru Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v tomtéž pufru a použije se s konečnou koncentrací 200 mg proteinu na mililitr.
Zkoušky vazby 3H-Prazosinu se provádějí s pufrem Tris-HCl 50mM, pH 7,4. Pro zkoušky vytěsnění se používá 0,2 nM 3H-Prazosinu a nespecifická vazba se měří pomocí 100 mM chlorpromazinu. Inkubační doba je 30 minut při teplotě místnosti a zkouška se ukončí filtrací na skleněných filtrech Nhatmann GF/B (Unifilter-96, Canberra Packard S.A. Zurich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se zjišťuje scintilačním čítačem Packard-Top-count microplate scinti 11ati on counter po přidání 40 ml mikroscintu 40 (Canberra Packard S.A.Zurich, Švýcarsko).
Účinek sloučenin se měří pomocí nejméně 8 koncentrací a nejméně jednou opakovaných. Shromážděné normované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetního programu, který poskytuje IC 5 o s jejich relativní horní a dolní 95% konfidenční mezí (RS1, BBN, USA).
Test 3
Elektrofyziologie na rekombinantních receptorech NMDA
Klony cDNA kódující podjednotky NMDAR1C a NMDAR2A receptoru NMDA (názvosloví receptorových podjednotek: Hollmann a Heinemann, 1994, Annu.Re v.Neurose i. 17:31) se izolují z krysích mozků lgtll cDNA knihovny (Sigel a kol., 1994, J. Biol. Chem., 269: 8204). Klon pro subjednotku NMDAR2B receptoru NMDA krysího mozku se získá od S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko). cDNA se transkribujί, začepičkují a dělí poly(A*) (Malherbe a kol. 1990, Mol.Brain. Res., 8:199). K expresi buď kombinace podjednotek NMDAR1C a NMDAR2A nebo NMDAR1C a NMDAR2B se použije oocytů jihoafrických žab (Xenopus laevis). Do každého oocytu se nainjektuje přibližně 3 fmol směsi 1:1 příslušných druhů mRNA. Po čtyřech až pěti dnech se měří proud iontů kanály receptoru nMDA měřením potlačení napětí (Methfessel a kol. 1986, Pfliígers Arch. 407:577 pro způsob exprese oocytů a potlačení napětí). Membránový potenciál byl potlačen na -80 mV a receptory byly aktivovány aplikací modifikovaného Ringerova roztoku , obsahujícího agonisty L-asparatátu (Asp) receptorů NMDA a glycin (Gly). Pro každou kombinaci podjednotek způsobujících různé sensitivity agonistu dvou typů receptorů (2,5 mM Gly pro
NMDARlC-NMDAR2A a 15mM Asp plus 0,2 mM Oly pro NMDARlC-NMDAR2B) byly zvoleny různé koncentrace agonistu. Agonisty se aplikovaly v 15-sekundových intervalech jednou každých 2,5 minut rychlou superfusí oocytu s agonistem obsahujícím roztok a měřila se amplituda agonistem navozeného proudu bezprostředně před koncem každé aplikace. Po řadě počátečních kontrolních aplikací se měřený antagonist přidal do jak bazálního Ringerova roztoku, tak do roztoku obsahujícího agonist. Koncentrace antagonist u aplikovaná na oocyty expresu jící podjednotku NR2A byla 10 mmol/1, zatímco 0,1 mmol/1 bylo aplikováno na NR2B expresující oocyty. Pro každý receptorový subtyp sloučeniny a NMDA bylo testováno 4 až 8 oocytů. Oocyty byly vystaveny působení sloučenin po dobu 5 až 30 minut v závislosti na době potřebné k dosažení rovnovážného bloku recepborového proudu NMDA. Pro každý oocyt je pokles amplitudy proudu vyjádřen jako procento kontrolního proudu měřeného před aplikací sloučeniny. Čísla v tabulce jsou aritmetický průměr těchto percentuálních hodnot. Aktivita některých sloučenin podle vynálezu tudíž vyplývá z následující tabulky I.
Sloučeninami v sloupci I této tabulky, kde se uvádí sloučenina písmenovým znakem a pod lomítkem číslo příkladu, jsou;
A (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol ,
B (S)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-ol ,
C l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin4-ol ,
D 4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin4-ol ,
E N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
F N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
G N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]19 ethoxy)feny])methansulfonamid,
H N-(4-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]propoxy}fenyl)methansulfonamid,
I l-[2-(4-hydroxyfenoxy)-l-methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol ,
J 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
K 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)píperidin-l-yl]-N-(4hydroxyfenyl)acetamid,
L (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl)piperidin-4-ol,
M (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol ,
N (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)~ propyl]piperidin-4-ol,
2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-]-yl]ethylester kyseliny 4-hydroxybenzoové,
P 3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylester kyseliny 4-hydroxybenzoové,
Q N-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid,
R 4-hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-lyl] ethyl Jbenzamid,
S N-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-hydroxybenzamid,
T 4-hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-lyl]propyl]benzamid,
V (E)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)allyl]-4-(4-methylbenzyl)~ piperidin-4-ol .
Tabulka I
I 3H-Ro 25-6981 vazba IC50 (μΜ) 3H- prazosinová vazbalCso (μΜ) ElefctroZysiolog ie % blokování
vlivem vlivem
10 uM NR1C+NR2A ÍLUiM NR1C+NR2B
A/l 0,015 1,5 29 90
B/5 0,060 4,0
C/9 0.010 3,5 31 88
D/10 0,040 3,0
E/ll 0,030 5,0 27 91
F/12 0,060 6,0
G/13 0,030 9,0
H/14 0,040 1,8
1/22 0,040 2,5
J/23 0,070 20,0
K/24 0,040 30,0 10 83
L/30 0,060 7,4
M/31 0,020 9,7 10 89
N/32 0,040 9,2 39 81
0/34 0,010 0,8
P/35 0,003 0,26
Q/36 0,010 5,0
R/37 0,006 5,3 8 42
S/38 0,016 7,3
T/39 0,009 2,3
V/41 0,008 3,0
Skrínováním jsou sloučeniny obecného vzorce I identifikovány jako selektivní blokátory subtypu receptoru NMDA - a u vybraných sloučenin bylo možno prokázat, elektrofyziologickou charakterizací přednost, pro podjednot.kv Ν M D A R - 2 B za použití expresovaných oocytů subtypů klonovaného receptoru NMDA.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu mohou být začleněny do farmaceutických dávkovačích forem, například pro orální nebo parenterální aplikaci s obvyklým farmaceutickým adjuvantem, například s organickými nebo s anorganickými inertními nosiči, jako jsou voda, želatina, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny, polyalkylenglykoly a podobné sloučeniny. Farmaceutické prostředky mohou být použity v pevné formě, například v podobě tablet, čípků, kapslí, nebo v tekuté formě jako roztoky, suspense nebo emulse. Farmaceutické adjuvanty lze přidávat a mohou obsahovat ochranné stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k měnění osmotického tlaku nebo jako pufry. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat, také další terapeuticky účinné látky.
Denní podávaná dávka sloučenin podle obecného vzorce I se mění podle příslušné použité sloučeniny, zvolené cestě podání a příjemce. Reprezentativní způsob podávání sloučenin obecného vzorce I je orální nebo parenterální způsob podávání. Dospělým se orálně podávají sloučeny obecného vzorce I s výhodou v dávce 150 mg až 1,5 g denně. Parenterálně se podávají sloučeniny obecného vzorce I dospělým v dávce 5 až 500 mg denně .
Následující příklady vynález blíže objasňují. Teploty jsou ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-4(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu
Ve směsi ethanolu {20 ml) a ethylacetátu (20 ml) se roz22 pustí (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methyl benzy]) p i p e r idi n-4 -o1 (0,75 g, 1,6 mmol) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolu (30 ml) a ethylacetátu (20 ml). Přidá se 1,1-ekvivalent ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (0,38 g, 58 % teorie) v podobě bezbarvé směsi pevných izomérů E/Z o teplotě tání 93 až 96 ’C a MS: m/e = 372,5 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 1 se připraví sloučeniny podle příkladu 2 až 5.
Příklad 2
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)~ propyl]piperidin-4-olu
Ze (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propy1 ] pi per idin-4-olu o teplotě tání 89 až 91 *C a MS: m/e = 358,4 (M+H+).
Příklad 3
Hydrochlorid (RS)-4-(4-fluorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Ze (RS)-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4fluorbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (RS)-4(4-fluorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 199 až 202 *C a
MS: m/e = 376,4 (M + H+) .
Příklad 4
Hydrochlorid (R)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxyl)propyl]piperidin-4-olu
Ze (R)-4-benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (R)-4-(4-benzyl)1 - [2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propy1]piperidin-4-olu o teplotě tání 77 až 80 *C, [a]20365 =+48,8* (c = 1,0, methanol) a
MS : m/e = 358,5 (M + H+ ) .
Př i klad 5
Hydrochlorid (S)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Z (S)-4-benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (S)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)-propy 1]pi per idin-4-o 1u o teplotě tání 122 až 125 *C, [a]20365 =-48,O*(c= 1,0, methanol) a MS: m/e = 358,5 (M + H+) .
Příklad 6
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]piperidin-4-olu
V ethanolu (20 ml) se rozpustí [(4-nitrofenoxy)methy1]oxiran (1,9 g, 9,7 mmol) a 4-benzy1-4-hydroxypiperidin (2,0 g 10,7 mmol) a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/ methanol, 98:2). Surový olejnatý produkt se rozpustí ve směsi ethylacetát/ethanol (80 ml, 7:1) a přidá se 1,1 ekvivalent ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid ( R S ) - 4 - b e n z y 1 -l-[2-hydroxy- 3 - ( 4 - n i trofenoxy)propy )]piperidin4-olu (3,4 g, 83 % teorie) v podobě bezbarvé směsi pevných i zomérů E/Z o teplotě tání 104 až 106 ’C a
MS : m/e = 387,4 (M + H+) .
Příklad 7
Hydrochlorid (RS)-N-{4-[3-(4-benzyl~4-hydroxypiperidin-l-yl)2-hydroxypropoxy]fenyl-methansulfonamidu
Do suspense hydrochloridu (RS)-l-[3-(4-aminofenoxy)-2hydroxypropy 1]-4-benzy1pi per idin-4-o 1u (0,5 g, 1,3 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a pyridinu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid (0,105 ml, 1,4 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se voda (15 ml) a solanka (15 ml) a směs se extrahuje dich 1 ormethanem ( 5 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 96:4), čímž vznikne bezbarvý olej, který se rozpustí v ethanolu (2 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové a terc.-butylmethylether (50 ml), čímž vznikne hydrochlorid (RS)-N-{4-[3-(4-henzy1-4-hydroxypi per i din-l-yl)-2-hydroxypropoxy]fenylmethansulfonamidu (0,24 g, 38 % teorie) v podobě bezbarvé směsi pevných izomérů.
E/Z o teplotě tání >230 * C (za rozkladu) a MS: m/e = 435,4 (M+H+).
Příklad 8
Hydrochlorid 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin4-olu
Ve směsi methanolu (75 ml) a ethylacetátu (75 ml) se rozpustí 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol (1,35 g, 3,2 mmol) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolu (2 ml) a ethylacetátu (10 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu et.hano 1 ické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid 4-benzyl-l-[2(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-olu (0,85 g, 72% teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplot.ě tání 161 163 ’C a MS : m/e = 328,3 (M + H+).
Obecným způsobem podle příkladu 8 se připraví sloučeniny podle příkladu 9 a 10.
Příklad 9
Fumarát l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (1:0,5)
Z l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-met,hylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví fumarát l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]~ 4-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-olu (1:0,5) o teplotě tání 216 až 218 *C a MS: m/e = 341 (M+) .
Příklad 10
Hydrochlorid 4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-olu
Ze l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid 4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4hydroxyfenoxy)ethy1 ]-piperidin-4-olu o teplotě tání 153 až 155 ’C a MS: m/e = 345 (M+).
Příklad 11
Hydrochlorid N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-lyljethoxy}fenyl)methansulfonamidu
Směs 4-(4-methylbenzy])piperidin-4-olu (0,35 g, 1,7 mmol), N-[ 4-(2 - bromethoxy)feny1]methansu1fonam idu (0,5 g, 1,7 mmol) a uhličitanu draselného (0,25 g, 1,8 mmol) ve 2-butanonu (20 ml) se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 30 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 95:5), čímž vznikne zažloutlá pěna, která se rozpustí v ethanolu (5 ml) a ethylacetátu (10 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne hydrochlorid N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamidu (0,32 g, 41 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání >75 až 78 *C (za rozkladu) a MS: m/e = 419,5 (M+H+).
Obecným způsobem jako podle příkladu 11 se připraví sloučeniny podle příkladu 12 až 14.
Příklad 12
Hydrochlorid N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-lyl]ethoxy}fenyl)methansulfonamidu
Z 4-(4-fluorbenzy1)pi peridin-4-olu a z N—[4— (2-bromethoxy)fenyl]methansulfonamidu se připraví hydrochlorid N—(4—{2— [4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-ethoxy}fenyl)methansu1fonam idu o teplotě tání 131 až 134 *C a
MS: m/e = 423,4 (M + H+) .
Př íklad 13
Hydrochlorid N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-lyl]ethoxy}fenyl)methansulfonamidu
Z 4-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-olu a z N-[4-(2-bromethoxy)fenyl]methansulfonamidu se připraví hydrochlorid N—(4—{2— [4 -(4 -chlor benzyl)-4 -h y droxypiperid in-l-yl]-ethoxy}fenyl)methansulfonamidu o teplotě tání 74 až 77 ’C a
MS: m/e = 439,4 (M+H+).
Příklad 14
Hydrochlorid N-(4-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-lyl]propoxy}fenyl)methansulfonamidu
Z 4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu a z N-[4-(2-brompropox y ) fenyl ]met, hans ulfon amidu se připraví hydrochlorid N—(4—{3— [4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-y]]-propoxy}fenyl)methansulfonamidu MS: m/e = 437,4 (M+H+).
Příklad 15
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-[l,2,4]triazol-lylfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Směs 4-benzyl-l-(3-chlor-2-hydroxypropyl)piperidin-4-olu (0,5 g, 1,8 mmol), 4'-(1 Η-1,2,4-triazo1-1-y1)fenolu (0,5 g,
1,8 mmol) a uhličitanu sodného (0,36 g, 2,6 mmol) ve 2-butanonu (20 ml) se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného a spojí se. Roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml) a ethylacetátu (50 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2hydroxy-3-(4-hydroxyfeny1)-propyl]-piperidin-4-olu (0,69 g, 86 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 198 až
200 '0 a MS: m/e = 409,5 (M+H+).
Příklad 16
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-imidazol-l-ylfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Obecným způsobem podle příkladu 15 se připraví (RS)-4benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-imidazol-l-ylfenoxy)propyl]piperidin4-olu hydrochlorid z (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-imidazo.ll-ylfenoxy)propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 104 až 108 ’C a MS: m/e = 408,6 (M+H+) .
Příklad 17
Hydrochlorid 4-benzyl-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin - 4 - o 1 u
4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin-4-ol (0,432 g, 1 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a v etheru (10 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid 4-benzyl-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)-propyl]piperidin-4-olu (0,30 g, 88 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 64 C a MS: m/e = 342,3 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 17 se připraví sloučeniny podle příkladu 18 až 22.
Příklad 18
Hydrochlorid 4-(4-fluorbenzyl-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]~ piperidin-4-olu
Ze l-[3-(4-benzy]oxyfenoxy)propyl]-4-(4-fluorbenzyl) piperidin-4-olu se připraví hydrocblorid 4-(4-fluorbenzyl-l [3-(4-hydroxyfenoxy)propy]]piperidin-4-olu.
MS : m/e = 360,4 (M + H +).
Příklad 19
Hydrocblorid l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl) piperidin-4-olu
Z l-[3-(3-benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)pipe ridin-4-olu se připraví hydrochlorid l-[3-(3-hydroxyfenoxy) propyl]-4-(4-metbylbenzyl)piperidin-4-olu.
MS : m/e = 3 56,4 (M + H+) .
Příklad 20
Hydrochlorid l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl) piperidin-4-olu
Z l-[3-(2-benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)pipe ridin-4-olu se připraví hydrochlorid 1-[3-(2-hydroxyfenoxy) propyl]-4-(4-methylhenzyl)-piperidin-4-olu.
MS: m/e = 356,4 (M+H+).
Příklad 21
Hydrochlorid l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl) piperidin-4-olu
Z l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)pipe ridin-4-olu se připraví hydrochlorid l-[2-(4-hydroxyfenoxy)et hyl]-4-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-olu.
MS: m/e = 358,3 (M+H+).
Příklad 22
Hydrochlorid 1-[2-(4-hydroxyfenoxy)-l-methylethy]]— 4 —(4 methylbenzyl)piperidin-4-olu
Z l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)-l-methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid l-[2-(4-hydroxy-fenoxy)-l-methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)-piperidin4-olu.
MS: m/e = 356,3 (M + H+ ) .
Příklad 23
Hydrochlorid 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4hydroxyfenyl)acetamidu,
V tetrahydrofuranu (6 ml) se rozpustí 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-y])-N-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]acetamid (0,454 g, 1 mmol) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti systému tetra-n-butylarooniumfluorid/oxid křemičitý (lg, 1,1 mmol, 1,1 mmol/g). Reakce se ukončí přidáním 20% chloridu amonného (20 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x5 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1, pak ethylacetát), čímž vznikne pěna, která se rozpustí v methanolu a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,9 ml). Roztok se zkoncentruje a zbytek se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny v přítomnosti acetonitrilu, čímž vznikne po vychladnutí hydrochlorid 2-(4-benzyl-4hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu (0,27 g, 72 % teorie) v podobě bezbarvé směsi izomerň E/Z o teplotě tání 222 až 225*0 a MS: m/e = 341,5 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 23 se připraví sloučeniny podle příkladu 24 až 27.
Prίk 1 ad 2 4
Hydrochlorid 2-[4-hydroxy-4-(4-methy1berizy])piperidin-l-yl]-N(4-hydroxyfenyl)acetamidu
Z N-[4-terc . -butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy4-(4-methylbenzy1)pi per idi η-1-y1]acetamidu se připraví hydrochlorid 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4hydroxyfenyl)acetamidu o teplotě tání 242 až 243 ’C a
MS: m/e = 355,4 (M+H+).
Příklad 25
Hydrochlorid 2-[4-(4-chlorhenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu
Z N-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]acetamidu se připraví hydrochlorid 2-[4-(4-chlorhenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-N(4-hydroxyfeny1)acetamidu o teplotě tání 205 až 210 ’C a MS: m/e - 375,3 (M+H+).
Příklad 26
Hydrochlorid 2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N(4-hydroxyfenyl)propionadu
Z N-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy4-(4-methylbenzy1)pi per idin-1-y1]propi onam idu se připraví hydrochlorid 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4hydroxyfenyl)propionadmidacetamídu o teplotě tání 257 ’C a MS:m/e = 369,3 (M + H+).
Příklad 27
Hydrochlorid 3-(4-benzyI-4-hydroxypiperidin-1-yl)-N-(4h y d r o x y f e n y 1)p r o p ionamidu
Z 3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethy1si lany1oxy)feny1]prop i onam idu se připraví hydrochlorid 3-(4-benzyl-4-hydroxypíperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)-propionamidu o teplotě tání 140 až 145 ’C a
MS:m/e = 3 55,4 (M + H+ ) .
Příklad 28
Hydrochlorid 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenylamino)ethyl ] piperidin-4-olu
Roztok 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.buty]dimethylsilanyloxy)fenyl]acet,amidu ( 0,97 g, 2,13 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přikape při teplotě místnosti do suspense lithiumáluminiumhydridu (0,162 g, 4,26 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahříváním udržuje 3 hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 ’C a zpracuje se postupně vodou (0,2 ml), 5N roztokem hydroxidu sodného (0,2 ml) a vodou (0,6 ml). Po odpaření tetrahydrofuranu se výsledná pevná látka zfiltruje a promyje se dichlormethanem. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml), spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a míchá se v přítomnosti systému tetra-n-butylamoniumf1uorid/oxid křemičitý (0,5 g, 0,55 mmol, 1,1 mmol/g). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním 20% roztoku chloridu amonného (15 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x 5 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 9:1 pak 4:1), čímž se získá pěna, která se rozpustí v methanolu a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,6 ml). Zbytek se zkoncentruje a rozpustí se v ethanolu. Přidáním etheru se získá hydrochlor i d 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenylamino)ethyl]piperidin4-o lu (0,04 5 g, 5,3 % teorie) v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 130 až 140 Ό a MS:m/e = 327,4 (M+H+).
Příklad 29
Hydrochlorid 4-benzyl-l-[3-(4-hydroxyfenylamino)propyl]piperidin-4-olu
Roztok 3-(4-henzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propionamidu ( 0,71 g, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přikape při teplotě 0 *C do suspense lithiumaluminiumhydridu (0,115 g, 3,02 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu 0 ’C a opatrně se přidá voda (5 ml). Po zředění vodou (20 ml) se reakční směs zpracuje postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x 10 ml), spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 9:1 pak 4:1), čímž se získá pěna, která se rozpustí v methanolu a zpracuje se systémem 1N kyselina chlorovodíková/ether. Zbytek se zkoncentruje a rozpustí se v ethanolu. Přidáním etheru se získá hydrochlorid 4-benzyl-l[3-(4-hydroxyfenylamino)ethyl]-piperidin-4-olu (0,160 g, 26 % teorie) v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 213 až 216 *C a MS :m/e = 341,5 (M+H+).
Příklad 30
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)p r o p y 1 ] p i p e r i d i η - 4 - o ] π (RS)-4-0xirany]methy]fenol (0,12 g , 0,8 mmol) se rozpustí v methanolu (3 ml) a udržuje se zahříváním 3 hodiny na teplotě zpětného toku v přítomnosti 4-hen zyl-4-hydroxypiperidinu (0,19 g’, 1,0 mmol). Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dich1ormethan/methano 1 19:1, pak 9:1 pak 4:1), čímž se získá bílá pěna, která se rozpustí v methanolu (3 ml) a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Roztok se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v methanolu (2 ml). Přidáním etheru se získá hydrochlorid (RS)-4-benzy1-1-[2-hydroxy-3-(4hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-olu (0,112 g, 37 % teorie) v podobě směsi bílých pevných E/Z isomérů o teplotě tání 135 až 136 ’C a MS: m/e = 341 (M+) .
Obecným způsobem podle příkladu 30 se připraví sloučeniny podle příkladu 31 a 32.
Příklad 31
Hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4methylbenzyl)piperidin-4-olu
Z (RS)-4-oxiranylmethylfenolu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4hydroxyfeny1)propy1]-4-(4-methy1benzyl)piper idin-4-olu o teplotě tání 196 až 197 *C a MS:m/e = 355 (M+).
Příklad 32
Hydrochlorid (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-olu
Z (RS)-4-oxiranylmethylfenolu a 4-(4-chlorbenzyl)piperidiη-4-o 1u se připraví hydrochlorid (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-feny])propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 172 až 174 ‘C a MS:m/e = 376,4 (M+H+).
Příklad 33
Hydrochlorid l-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propan-2-onu l-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propan-2-on (0,400 g , 0,88 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 ml) a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti lN-tetra-n-butylamoniumfluoridu (1 ml, 1 mmol). Do reakční směsi se přidá 20% roztok chloridu amonného (15 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikage1u (za použití jako elučního činidla ethylacetátu), čímž se získá žlutý olej, který se rozpustí v methanolu (2 ml) a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Roztok se zkoncentruje, zbytek se rozpustí v isopropanolu a přidá se ether, čímž vznikne hydrochlorid l-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-ly] )-3-(4-hydroxy-feny1)propan-2-onu (0,120 g, 36 % teorie) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 181 *C a MS:m/e = 340,3 (M + H+) .
Příklad 34
2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethylesterhydrochlorid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1)
2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-ethylester kyseliny 4-benzyloxybenzoové (0,63 g, 1,37 ml) se rozpustí v tetrahydrofuranu (12 ml) a udržuje se 8 hodin na teplotě zpětného toku v přítomností palladia na uhlí (10%) (31 mg) za atmosférického t, laku vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se zbytek překrystaluje z ethylacetátu (15 ml). Bílá pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru, čímž se získá 2-[4-hydroxy-4-(4-methy1benzy])pi peridi η-1-y1]ethylesterhydrochlorid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1) (0,2 g, 37 % teorie) v podobě směsi E/Z i somerťi o teplotě tání 151 až 152 *C a MS:m/e=37O,3 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 34 se připraví sloučenina podle příkladu 35.
Příklad 35
3-[4-Hydroxy-4-(4-methy1benzyl)piperidin-l-yl]propylesterhydrochlorid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1)
Ze 3-[4-hydroxy-4~(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propy1esteru kyseliny 4-bezyloxybenzoové se připraví 3-[4-hydroxy-4(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylesterhydroch]orid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1) teplotě tání 178 až 179 ’C a MS:m/e =384,3 (M + H+) .
Příklad 36
N-[2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl]-4-hydroxybenzam i d
Do roztoku 4-henzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinl-yl)ethyl]benzamidu (500 mg, 1,12 mmol) v octové kyselině (20 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 150 mg). Hydrogenace se ukončí po 3 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Výsledkem přidání hydrogenuhličitanu sodného (10% vodný roztok, 2 ml) a extrakce dichlormethanem je N-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl]-437 hydroxybenzamid ( 399 mg, 95 % teorie) v podobě světle žluté pevné látky.
Příklad 37
Hydrochlorid 4-hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]benzamidu (1 :1)
Do roztoku 4-benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl)ethyl]benzamidu (780 mg, 1,7 mmol) v octové kyselině (20 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 145 mg). Hydrogenace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a přidá se nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru. Sraženina se od filtruje, čímž vznikne hydrochlorid 4-hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidinl-yl]ethyl]benzamidu (1:1) (460 mg, 67 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS:m/e = 369 (M+H+).
Příklad 38
N-[3 -(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl(propyl]-4-hydroxybenzam i d
Do roztoku N-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]4-benzyloxybenzamidu (185 mg, 0,40 mmol) v octové kyselině (5 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 50 mg). Hydrogenace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž vznikne N-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l38 y1)propy 1]-4-hydroxybenzamid (130 mg, 87 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS:m/e = 369 (M+H+).
Příklad 39
4-Hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propyllbenzamid
Do roztoku 4-benzyloxy-N-[3-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl)propyl]benzamidu (220 mg, 0,46 mmol) v octové kyselině (5 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 50 mg). Hydro genace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž vznikne 4-hydroxy-N-[3-[4 hydroxy-4-(4-methylbenzy])piperidin-l-yl]propyl]benzamid (178 mg, 73 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
MS:m/e = 383 (M + H+) .
Příklad 40
4-Hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]-N-methylbenzamid
Do roztoku 4-benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)pi per idin-1-y1)ethy1]-N-methy1benzamidu ( 226 mg, 0,48 mmol) v octové kyselině (6 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 50 mg). Hydrogenace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž vznikne 4-hydroxyN -[2 -[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]-N-methylbenzamid (135 mg, 74 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
MS :m/e = 383 (M + H +) .
Příklad 41 (E)-l-[3-(4-Hydroxyfenyl)allyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin4-ol
Do suspense lithiumáluminiumhydridu (324 mg, 3,0 ekv.) a tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá v prostředí agronu roztok (E)-l-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)pi per idi η-1-y1]-3-(4-hydroxyfeny1)propenonu (1,0 g, 2,85 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 5-hodinovém míchání se opatrně přidá 20% roztok chloridu amonného (20 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem . Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Olejnatý zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methano 1/25% vodný amoniak 140:10:1), čímž se získá (E)-1-[3-(4-hydroxyfeny1)ally1]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (474 mg, 49 % teorie) v podobě bílé pěny.
MS :m/e = 338 (M + H + ) .
Příprava meziproduktň
Příklad 42
4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl]piperidinethylester kyseliny 1-karboxylové
Roztok l-ethoxykarbonyl-4-piperidonu (39 ml, 0,26 mol) v diethyletheru (150 ml) se přikape při teplotě místnosti do roztoku připraveného rozpuštěním 4-methylbenzylbromidu (237 g, 1,28 mol) a hořčíku (31,2 g, 1,28 mol) v diethyletheru (300 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti po dobu 45 minut za stálého míchání a směs se pak udržuje zahříváním 5 hodin na teplotě zpětného toku. Ochladí se na teplotu 0 *C, zředí se diethyletherem (700 ml.) a hydrolyzuje se nasyceným roztokem hydroch1oridu amonného (200 ml) a vodou (350 ml). Nerozpustný materiál se odstraní filtrací cel i tem a zbytek se promyje dvakrát diethyletherem (2x500 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 2:1), čímž se získá 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl]piperidinethylester kyseliny 1-karhoxylové (70,5 g, 99 % teorie) v podobě zažloutlého oleje MS:m/e = 278 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 42 se připraví sloučenina příkladu 43.
Příklad 43
Ethyl ester 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové kyseliny
Ethyl ester 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové kyseliny se připraví z l-ethoxykarbonyl-4-piperidonu a z 4-fluorbenzylbromidu.
Příklad 44
4-(4-Methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs ethylesteru 4-(4-fluorbenzy1)-4-hydroxypi per idin-1karboxylové kyseliny (70,5 g, 0,25 mol) a hydroxidu sodného (26 g, 0,65 mol) v ethanolu (350 ml) a vody (50 ml) se zahříváním udržuje 2 dny na teplotě zpětného toku. Přidá se hydroxid sodný (20 g, 0,50 mol) a před ochazením na teplotu místnosti a odpařením rozpouštědla se započne s udržováním na teplotě zpětného toku zahříváním po další den. Zbytek se vyjme do
-41dichlormethanu (700 ml) a vody (1 1), organická fíze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dich1ormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zhytek vykrystaluje z n-hexanu, čímž se získá 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (34 g, 66 % teorie) v podobě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 118 až 121 ’C a MS: m/e = 206 (M+).
Obecným zpíisobem podle příkladu 44 se připraví sloučenina podle příkladu 45 a 46.
Příklad 45
4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-ol
4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-4-ol se připraví z ethylesteru 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-kyrboxylové kyseliny.
Příklad 46
4-(4 -M ethoxy benzyl)piperidin-4-ol
4-(4-Methoxybenzy1)piperidin-4-o 1 se připraví z ethylesteru 4-(4-methoxybenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-kyrboxylové kyseliny.
Příklad 47 (R)-{[4-Fenylmethoxy)fenoxy]methyl}oxiran
Směs hydrochinonmonobenzyletheru (1,7 g, 8,5 mmol) a tetramethylamoniumchloridu (0,19 g, 1,7 mmol) v (S)-epichlorhydrinu (2,0 ml, 25,4 mmol) se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Přidá se voda (30 ml) a dichlormethan (50 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouš4 2 tědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylether, 3:1), čímž se získá (R)-{[4-fenylmethoxy)fenoxy]methyl}oxiran (1,1 g, 50 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 70 až 73 *0, [oc]2Od = -8,1’ (c = l,0, methanol) a MS:m/e = 256 (M+) .
Příklad 48 (RS)-l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs (RS)-l-chlor-[3-(4-(benzyloxy)fenoxy]-2-propanolu (1,0 g, 3,4 mmol), 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (0,70 g,
3,4 mmol) a uhličitanu draselného (0,50 ml, 3,6 mmol) ve 2-butan o nu se udržuje zahříváním 2 dny na teplotě zpětného toku. Ochladí se na teplotu místnosti, přidá se 50 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol, 98:2), čímž se získá (RS )-1-[3-(4-benzy1oxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-methyl-benzyl)piperidin-4-ol (0,75 g, 48 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky,
MS :m/e = 462,5 (Μ + H+) .
Obecným způsobem podle příkladu 48 se připraví sloučenina podle příkladu 49 a 50.
Příklad 49 (RS)-4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-ol (RS)-4-benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]4 3 piperidin-4-ol se připraví z (RS)-l-chlor-[3-(4-benzyloxy)fenoxy]-2-propanolu a z 4-benzy1-4-hydroxypi per idi nu.
Příklad 50 (RS)-l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol (RS)-l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-fluorbenzy1)-pi peridin-4-o 1, MS:m/e = 466,5 (M + H+), se připraví z (RS)-1-chlor-[3-(4-benzy1oxy)fenoxy]-2-propanolu a z 4-(4fluorbenzy1)per idin-4 olu. (příklad 37).
Příklad 51 (R) -4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-ol (R)-{[3-(4-FenyImethoxy)fenoxy]methy1}oxi ran (0,55 g, 2,2 mmol) a 4-benzy1-4-hydroxypiperidin (0,49 g, 2,4 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 9:1), čímž se získá (R)-4-benzy1-1-[3-(4-benzy1oxyfenoxy)-2-hydroxypropy1]piperidin-4-ol (0,85 g, 88 % teorie) v podobě bezbarvého oleje. MS:m/e = 448,5 (M+H+)
Příklad 52 (S) -4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperid i n-4-ol (S)-{[3-(4-fenylmethoxy)fenoxy]methy1}oxi ran (0,55 g, 2,2 mmol) a 4-benzy1-4-hydroxypiperidin (0,49 g, 2,4 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na
4 silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 9:1), čímž se získá (S)-4-benzy1-1-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropy]]piperidin-4-ol (0,89 g, 92 % teorie) v podobě bezbarvého oleje. MS:m/e = 448,5 (M+H+)
Příklad 53
Hydrochlorid (RS)-l-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzylpiperidin-4-olu
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propy 1]pi per idin-4-olu (3,0 g, 7,1 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (250 ml) a methanolu (80 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolu (20 ml) a v ethylacetátu (40 ml), čímž se získá hydrochlorid (RS)-l-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzylpiperidin-4-olu (2,5 g, 90 % teorie) v podobě béžové směsi pevných E/Z isomerů o teplotě tání 93 až 95 *C a
MS:m/e = 357,4 (M+H+)
Příklad 54
4-Benzyl-l-(3-chlor-2-hydroxypropyl)piperidin-4-ol (rac)-Epichlorhydrin (2,5 ml, 31 mmol), rozpuštěný v diethyletheruu (10 ml) se přidá při teplotě místnosti do suspenze 4-benzy1-4-hydroxypi per idi nu (6,0 g, 31 mmol) v diethyletheru (40 ml) a dichlormethanu (40 ml) . Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se voda (50 ml) a dichlormethan (50 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštěedlo se odapří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 9:1), čímž se získá 4-benzyl-(l-3-chlor-2-hydro4 5 xypropyl)piperidin-4-ol (1,0 g , 13 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 194 až 195 ’C a MS:m/e = (M+H+)
Příklad 55
4-Benzyl-l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol
Směs 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,62 g, 3,3 mmol),
1-(2-bromethoxy)-4-(fenylmethoxy)benzenu (1,0 g, 3,3 mmol) a uhličitanu draselného (0,9 g, 6,5 mmol) v 2-butanonu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 30 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 4-benzy1-1-[2-(4-benzy1oxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol (1,35 g, 99 % teorie) v podobě nažloutne pevné látky. 195 * C a MS:m/e = 418,4 (M+H+)
Obecným způsobem podle příkladu 55 se připraví sloučenina podle příkladu 56 až 63.
Příklad 56 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-o l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin 4-ol, MS:ra/e = 432,6 (M+H+), se připraví z 1-(2-bromethoxy)-4 (benzyloxy)benzenu a z 4-(4-methylbenzy1)pi peridin-4-olu.
Příklad 57 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin4-ol, MS:m/e = 436,5 (M + H+) se připraví z 1-(2-bromethoxy)-446 (benzyloxy)benzenu a z 4-(4-fluorbenzy1)piperidin-4-olu.
Příklad 58
4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin-4-ol
4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin-4-ol, MS:m/e = 432,6 (M + H+), se připraví z 1-(2-brompropoxy)-4-(benzy loxy)benzenu a z 4-benzy1pi per idin-4-olu.
Příklad 59 l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol, MS:m/e = 450,5 (M+H+), se připraví z 1-(3-brompropoxy)-4-(benzyloxy)benzenu a z 4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 60 l-[3-(3-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin4-ol l-[3-(3-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, MS:m/e = 446,5 (M+H+), se připraví z 1-(3-brompropoxy)-3-(fenylmethoxy)benzenu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4olu.
Příklad 61 l-[3-(2-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin4-ol l-[3-(2-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, MS:m/e = 446,5 (M+H+), se připraví z l-(3-brompropoxy)-2-(benzyloxy)benzenu a z 4-(4-methylbenzy1)pi peridin-4-olu
Příklad 62 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxylbenzyl)piperidin4 - o 1 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4~methoxylbenzyl)piperidin-4-ol, MS:m/e = 448,5 (M+H+), se připraví z 1-(2-bromet~ hoxy)-4-benzyloxy)benzenu a z 4-(4-methoxybenzyl)piperidin-4olu .
Příklad 63 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxylbenzyl)piperidin4-ol l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxylbenzyl)piperidin-4-ol, MS:m/e = 446,4 (M+H+), se připraví z 2-[4-hydroxy4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-l-methylethylesteru kyseliny methansulfonové a z 4-benzyloxyfenolu.
Příklad 64
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxyfenyl]acetamid
N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chloracetamid (1,14 g, 3,8 mmol) se rozpustí v dimethylformaraidu (12 ml) a míchá se po dobu 19 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti triethylaminu (0,79 ml, 5,7 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,87 g, 4,56 mmol). Reakční směs se zkoncentruje, rozpustí se v dichlormethanu a promyje se vodou (2 x 30 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1 a pak ethylacetátu), čímž se získá 2-(4-benzy1-4-hydroxypiperidin-1-y1)-N-[4-(terc . butyldimethy1si 1any1oxyfeny1]acetamid (1,32 g, 78 % teorie) v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 105 až 108 ‘C a MS:m/e = 455,5 (M+H+)
Obecným způsobem podle příkladu 63 se připraví sloučenina podle příkladu 65 až 68.
Příklad 65
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4methylbenzyl)piperidin-l-yl]acetamid
N-[4-(terc.-Butyldímethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy4-(4-methy1benzy1)pi peridi η-1-y1]acetam id o teplotě tání 136 až 138 *C a MS:m/e = 468 (M+H+) se připraví z N-[4-(terc.-butyld imethyls i lanyloxy)f enyl]-2-chloracetamidu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 66
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]acetamid
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-(4-chlorbenzy1)-4-hydroxypi peridi η-1-y1]acetamid o teplotě tání 135 až 136 ’C a MS : m/e = 489,4 (M+) se připraví z N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)feny1]-2-chloracetamidu a z 4-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 67 (RS)-N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propionamid (RS)-N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-y1]propionamid o teplotě tání 134 až 138 ’C a MS:m/e = 483,3 (Μ + H+) se připraví z (RS) N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chlorapropionamidu a z 4 - ( 4 - m e t h y 1 b e n z y ] ) p i p e r i d i n - 4 - o 1 u .
Příklad 68
3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)fenyl]propionamid
3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethy1si lany1oxy)feny1]prop i onam id MS:m/e = 468 (M+) se připraví z N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-3-chlorpropionamidu a z 4-benzyl-4-hydroxypiperdinu.
Příklad 69
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chloracetamid
4-terc.-Buty1dimethylsi lanyloxy)fenylam in (2,23 g, 10 mmol) se rozpustí v acetonu (25 ml). Přidá se po kapkách uhličitan sodný (3,2 g, 30 mmol), chloracetylchlorid (0,96 ml, 12 mmol). Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním vody (100 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1 a pak systému hexan/ethylacetát 4:1), čímž se získá N—[4— (terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chloracetamid (2,55 g, 71 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 107 až 108 *C a MS:m/e = 299 (M+)
Obecným způsobem podle příkladu 69 se připraví sloučenina podle příkladu 70 a 71.
Příklad 70 (RS)-N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl ]-2-chlorpropion amid (RS ) - N-[4 -(terč.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chlorpropionamid o teplotě tání 74 až 75 Ό a MS:m/e = 313 (M+) se připraví z 4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenylaminu a z (RS)
2-chlorpropionylchloridu.
Příklad 71
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-3-chlorpropionam id
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-3-chlorpropionamid o teplotě tání 126 *C a MS:m/e = 313 (M+) se připraví z 4-1erc.-buty1dimethy1si lany 1oxy)feny1ami nu a z 3-chlorpropionylchloridu.
Příklad 72
-(terč.-Butyldimethylsilanyloxy)fenylamin terc.-Butyldimethyl-(4-nitrofenoxy)silan (7,3 g, 2,9 mmol) se rozpustí v methanolu (75 ml) a hydřogenuje se v přítomnosti palldia na uhlí (10%, E 101, N/D) při teplotě místnosti za tlaku okolí po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 4-(terc.-butyldimethylsi lanyloxy)fenylam in (6,4 g, 99 % teorie) v podobě lehce žlutého oleje, MS:m/e = 223 (M+)
Příklad 73 terc.-Butyldimethyl-(4-nitrofenoxy)silan
4-Nitrofenol (5,6 g , 40 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a míchá se při teplotě místnosti v přítomnosti terč.-butyldimethylsilylchloridu (7,8 g, 52 mmol), 4-dimethylaminopyridi nu (1,1 g, 0,8 mmol) a triethylaminu (7,2 ml, 52 mmol). Udržuje se po dobu 30 minut na teplotě místnosti, reakční směs se promyje vodou (2 x 200 ml) a vzniklá vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether 9:1), čímž se získá terc.-butyldimethy1-(4-nitrofenoxy)silan (10 g, 100 % teorie) v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 36 až 38 ’C a MS:m/e = 253 (M+)
Příklad 74 l-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-[4-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propan-2-on
Do roztoku oxalylchloridu (0,28 ml, 3,3 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při teplotě -78 'C přidá po kapkách dimethylsulfoxid (0,47 ml, 6,6 mmol).Po 30 minutách se přidá roztok (RS)-4-benzyl-l-{3-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2hydroxypropy1}pi per idin-4-olu (0,75 g, 1,65 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Udržuje se po dobu jedné hodiny na teplotě -78 ’C, přidá se triethylamin (1,8 ml, 13,2 mmol) a reakční směs se nechá ohřát pomalu na teplotu místnosti. Po jedné hodině se přidá 20% roztok chloridu amonného (15 ml), získaná vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1 a pak ethylacetát), čímž se získá l-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-[4-(terc.-butyldimethylsílanyloxy)fenyl]propan-2-on (0,4 g, 54 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS:m/e = 454,5 (M + H+)
Příklad 75 (RS)-l-(4-Benzyl-l-{3-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]2-hydroxypropyl)piper idin-4-ol (RS)-terc.-Butyldimethyl-(4-oxiranylmethylfenoxy)silan (0,62 g, 2,34 mmol) se rozpustí v methanolu (8 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti v přítomnosti 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,9 g, 4,68 mmol). Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1 a pak dichlormethan/methanol 19:1), čímž se získá (RS)-l-(4-Benzyl-l-{3-[4terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-ol (0,95 g, 90 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS:m/e = 456,5 (Μ + H+)
Příklad 76 (RS)-terc.-Butyldimethyl-(4-oxiranylmethylfenoxy)silan (RS)-4-0xi ranýlmethy1fenol (1 g, 6,66 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a míchá se při teplotě místnosti v přítomnosti terc.-butyldimethy1silylehloridu (1,3 g, 8,66 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (0,018 g, 0,15 mmol) a triethylaminu (1,2 ml, 8,66 mmol). Udržuje se po dobu 22 hodin na teplotě místnosti, reakční směs se promyje vodou (2x 100 ml) a vzniklá vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1), čímž se získá (RS)terc.-butyldimethy1-(4-oxiranylmethy1fenoxy)si lan (1,44 g, 82 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS:m/e = 264 (M+)
Příklad 77 (RS)-4-0xiranylmethylfenol
4-Allylfenol (8,9 g, 66,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (180 ml). Přidá se hydrogenuhličitan sodný (8,4 g, 99,5 mmol), m-ch1orperoxybenz o ová kyselina 70% (18 g, 73 mmol) po částech, další hydrogenuhličitan sodný (8,4 g, 99,5 mmol) a m-chlorperoxybenzoová kyselina 70% (18 g, 73 mmol). Po 17 hodinách se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a získaná vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasycenýnm roztokem thiosíranu sodného (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatograřuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1, pak 1:1), čímž se získá (RS)-4-oxiranyImethy1fenol (3,77 g, 38 % teorie) v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 54 až 57 *C. MS:m/e = 150 (M+)
Příklad 78
4-Allylfenol
Do roztoku 4-ally1aniso1u (14,6 ml, 95 mmol) v dichlormethanu (300 ml) o teplotě -78 * C se přidá po kapkách bromid boritý (100 ml, 0,1 mmol, 1 mol/1) v dichlormethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu 0 ’C a pomalu se přidá voda (90 ml). Získaná vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatograřuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1), čímž se získá 4-yllylfenol (11,3 g, 89 % teorie) v podobě purpurového oleje. MS:m/e = 134 (M+)
Příklad 79
2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethylester
4-benzyloxybenzoové kyseliny
Kyselina 4-benzyloxybenzoová (0,68 5 g , 3 mmol) se r o z pus· a po částech se přidá 3,6 mmol). Reakční směs se po dobu 20 minut Přidá se roztok až 6 0 tí v dimethylformamidu (6 ml) l,l'-karbonyldiimidazol (0,58 g, zahříváním udržuje na teplotě 55 a pak se ochladí na teplotu místnosti. l-(2-hydroxyethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (0,78 g, 3,3 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 23 hodin při teplotě místnosti a 4 hodiny při teplotě 60 ’C. Přidá se voda (50 ml) a pak dichlormethan. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního dichlormethan/methanol 19:1), čímž se získá (4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethylester 4-benzyloxybenzoové kyseliny (0,65 g, 47 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tánmí 102 *C. MS:m/e = 460,3 (M+H+) činidla systému 2-[4-hydroxy-4Obecným způsobem podle příkladu 79 se připraví sloučenina podle příkladu 80.
Příklad 80
3- [4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylester
4- benzyloxybenzoové kyseliny
3-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylester
4-benzyloxybenzoové kyseliny MS:m/e = 474,4 (M+H+) se připraví z l-(3-hydroxypropyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 81 l-(2-Hydroxyethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs obsahující 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (5,1 g,
5 mmol), 2-brometha no I (1,8 ml, 25 mmol) a uhličitan draselný (5,2 g, 37,5 mmol) ve 2-butanonu (120 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Přidá se voda (30 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methano] 9:1 + hydroxid amonný (1 %)), čímž se získá 1(2-hydroxyethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (4,3 g, 73 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS:m/e - 235,3 (M+)
Obecným způsobem podle příkladu 81 se připraví sloučenina podle příkladu 82.
Př íklad 82 l-(3-Hydroxypropyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol l-(3-Hydroxypropyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, MS:m/e = 263,3 (M+) se připraví z 4-(4-methylbenzy1)piperidin4-olu a z 3-brom-l-propanolu.
Příklad 83
4-Benzyloxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
Roztok 4-benzyloxybenzoové kyseliny (20 g, 87,6 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazolu (14,9 g, 91,8 mmol) a dimethy1formamidu (80 ml) se míchá při teplotě 50 *C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu 0 ’ C a přidá se ethanolamin (25% roztok ve vodě, 81,2 g). Po 45 minutách se vytvořená sraženina odfiltruje, čímž se získá 4-benzyloxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid (22,49 g, 94,5 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
MS:m/e = 271 (M+)
6
Příklad 84
4-Benzyloxy-N-(2-chlorethyl)benzamid
Fosgen se probublává suspenzí 4-benzyloxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamidu (22,49 g, 82,8 mmol) v dioxanu (130 ml) až do rozpuštění veškeré pevné látky. Nadbytek fosgenu se odstraní proudem oxidu uhličitého. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se suší po dobu jedné hodiny při teplotě 100 ’C. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 4-benzyloxy-N-(2-chlorethy1)benzamid (16,3 g, 68 % teorie) .
Příklad 85
4-Benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)ethyl]benzam i d
Směs 4-benzyloxy-N-(2-chlorethy1]benzamidu (2,1 g, 7,25 mmol), 4-benzy1-4-hydroxypi per idi nu ( 1,386 g, 7,25 mmol), uhličitanu draselného (2,0 g, 14,5 mmol) a 2-hutanonu (40 ml) se míchá při teplotě 60 ’ C po dobu 15 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografu je na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 95:5 až 9:1), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)ethyl]benzamid (680 mg, 21 % teorie) v podobě žluté pevné látky.
MS:m/e = 445 (M+H+)
Příklad 86
4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]benzamid
Směs 4-benzyloxy-N-(2-chlorethyl]benzamidu (2,0 g, 6,9 mmol), 4-hydroxy-4-(4-methylbenzy1)pi peridi nu (1,06 g, 5,18 mmol), uhličitanu draselného (1,43 g, 10,35 mmol) a 2-butanonu (40 ml) se míchá při teplotě 60 * C po dobu 15 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 95:5 až 9:1), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethy1]benzamid (445 mg, 19 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky. MS:m/e = 459 ( Μ + H + )
Příklad 87
4-Benzyloxy-N-(3-chlorpropyl)henzamid
Roztok 4-benzyloxybenzoové kyseliny (5,0 g, 21,9 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazolů (3,6 g, 1,05 ekv.) a dimethylformamidu (50 ml) se míchá při teplotě 50 ’C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místností a přidá se 3-chlorpropylaminhydrochlorid (3,4 g, 26,1 mmol) a uhličitan sodný (3,5 g, 32,0 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 45 minut. Po přidání vody se směs extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 4-benzyloxy-N-(3-chlorpropy1)benzamid (5,44 g, 85 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS:m/e = 304 (M+H+)
Příklad 88
N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-benzyloxybenzamid
Směs 4-benzyloxy-N-(3-ch1orpropyl)benzamidu (0,5 g, 1,64 mmol), 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,315 g, 1,65 mmol), uhličitanu draselného (0,45 g, 3,29 mmol) a 2-butanonu (10 ml) se míchá při teplotě 60 ’C po dobu 48 hodin. Po přidání vody se
8 směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlořmethan/methano 1 95:5 až 9:1), čímž se získá N—[3—(4 — henzyl-4-hydroxypiperidin-l-y])propyl]-4-henzyloxybenzamid (185 mg, 25 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky.
MS:m/e = 459 (M+H+)
Příklad 89
4-Benzyloxy-N-[3-[4-hydroxy-4~(4-methylbenzy])piperidin-l-yl]propyljbenzamid
Směs 4-ben zy 1 oxy-N - ( 3 - ch 1 or pr opy 1 ) hen zam i cl u (0,5 g, 1,64 mmol), 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidinu (0,34 g, 1,65 mmol), uhličitanu draselného (0,45 g, 3,29 mmol) a 2-butanonu (10 ml) se míchá při teplotě 60 ’C po dobu 48 hodin. Po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dich1ormethan/methano 1 95:5 až 9:1), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propy1]benzamidu (220 mg, 28 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky. MS:m/e = 473 (Μ + H +)
Př íklad 90 l-(2-Methylaminoethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidinu (1,56 g, 7,6 mmol), uhličitanu sodného (0,89 g, 8,4 mmol), N-methyIchloracetamidu a acetonu (14 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se do suspenze přidá voda. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se, čímž se
9 získá zbytek, který po triturovani s etherem poskytuje 1,3 g bílé krystalické látky. Tato látka se přidá po částech do míchané suspenze lithiumaluminiumhydridu (350 mg, 9,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě 0 ’C. Míchá se přes noc při teplotě místnosti a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, reakční směs se ochladí na teplotu 0 ’C a pečlivě se p ř sodného a opět voda (vždy 1 rozpouštědlo se odpaří, přiidá hanem se po vysušení (síranem získá l-(2-methylaminoethyl)-4 (480 mg), MS:m/e = 263 (M+H+)
Příklad 91 idá voda, 15% roztok hydroxidu ml). Reakční sěs se zfiltruje, se voda a extrakcí dichlormetsodným) , filtraci a odpaření (4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]-N-methylbenzamid
Směs 4-benzy1oxybenzoové kyseliny (265 mg, 1,16 mmol), 1 , 1 '-karbony1di imidazolu (197 mg, 1,21 mmol) a dimethylformamidu (7 ml) se míchá při teplotě 50 *C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1-(2methylaminoethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (335 mg, 1,27 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Po přidání vody se směs extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 95:5), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl] N-methylbenzamid (226 mg) v podobě bledě žlutého olej'e. MS:m/e = 473 (M+H+)
Příklad 92 (E)-l-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-methoxyfeny1)propenon
Směs 4-methoxyskořicové kyseliny (3,0 g, 16,8 mmol), , 1 ' -karbony 1 d i i m i <la zolu (2,78 g, 1,05 ekv.) a dimethylformamidu (50 ml) se míchá při teplotě 50 *C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxypiperidin (3,63 g, 1,05 ekv.) a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Po přidání vody se směs extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se, čímž. se získá (E)-l-[4-hydroxy-4-(4met.hylbenzyl)piperirlin-l-yl]-3-(4-methoxyfenyl)propenon (5,87 g, 95 % teorie)) v podobě bílé pěny. MS:m/e = 365 (M+)
Příklad 93 (E)-l-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-hydxyfenyl)propenon
Do roztoku (E)-l-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-ly1 ] -3-(4-metboxyfeny1)propenonu (1,68 g, 4,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) o teplotě 0 *C se přidá 1M roztok bromidu boritého v diehlormethanu (9,2 ml, 2,0 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin, přidá se voda (50 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá (E)-l-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-hydxyfenyl)propenon (1,423 g, 88 % teorie) v podobě bílé pěny. MS:m/e = 351 (M+)
Přípravu farmaceutických prostředků objasňují následující př í klady:
Příklad 94
Příprava tablet (formulace za mokra)
Čís- Složka mg/tahleta
1 o 5 mg 2 5 mg 100 mg 500 mg
1 sloučenina obecného vzorce I 5 25 100 500
2 bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 mikrokrystalická celulóza 30 30 30 150
5 stearát hořečnatý 1 1 1 1
celkem 167 167 167 83 5
Způsob výroby
1 . Smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a a granulují se s čištěnou vo-
dou .
2 . Granulát se suší při teplotě 50 ’C.
3 . Grnulát se vede vhodným mlecím zařízením.
5 . Přidá se složka 5, tři minuty se mísí a směs se slisuje na
tablety .
Příklad 95
Příprava kapslí
Cis- Složka mg/kaps1e
1 o 5 mg 2 5 mg 100 mg 500 mg
1 sloučenina obecného vzorce I 5 25 100 500
2 bezvodá laktóza DTG 1 59 123 148 —
3 kukuřičný škrob 25 35 40 70
4 mastek 10 15 10 25
5 stearát hořečnatý 1 2 2 5
celkem 200 200 300 600
Způsob výroby
1. Mísí se složky 1, 2 a 3 ve vhodném mixeru po dobu 30 minut.
2. Přidá se složka 4 a 5 a mísí se tři minuty.
3. Směs se plní do vhodných kapslí.
Průmyslová využitelnost
Derivát 4-hydroxypiperidinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí, které zahrnují akutní formy způsobené neurodegeneracί, například mozkovou mrtvicí a mozkovým traumatem a chronické formy neurodegenerace jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriální sklerózou a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I
    L 6 .ΠΛ L l OlgOQ
    9 5: 9 r, 9 o •f-o nicpMjwwewW***’''’ kde znamená X atom kyslíku, skupinu -NH-, -OH2-, -CH=,
    -CONalkylovou, atom síry a skupinu -SO2-,
    R1 až R 4 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, a m i noskupinu, nitroskupinu, alky1su1fony lam idoskupinu, skupinu 1-iroidazolylovou, 2-imidazolylovou, 1-(1,2,3triazolyl)ovou nebo acetamidosku pinii,
    R5,R6 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo oxoskupinu,
    R7 až R10 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou nebo alkox y s k 11 p i n u , n 0 nebo 1
    C02-, -CONHpřičemž alky] a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Derivát 4-hydroxypi per idi nu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    Derivát. 4-hydr oxy p i. per id í nu podle nároku 1 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol,
  3. 4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol,
    N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)píperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
    N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
    N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzy])-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}feny] )met,hansu 1 fonamid,
    N-(4-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypÍperidin-l-yl]propoxy}fenyl)methansulfonamid,
    1- [2-(4-hydroxyfenoxy)-l-methýlethyl]-4-(4-methylbenzyl)~ piperidin-4-ol .
    4. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 5. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího
    2- (4-henzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetam id ,
    2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
  5. 6. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CH2- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  6. 7. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol , (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, (RS)-4-(4-chlorbenzy])-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]p i per i d i n-4 - o 1 ,
  7. 8. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom síry nebo skupinu -SO2- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  8. 9. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CH= a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  9. 10. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C 0 2 - a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  10. 11. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CONH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  11. 12. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CONalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  12. 13. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí založených na terapeutické indikaci NMDA receptorového podtypu specifických blokátorů, které zahrnují akutní formy způsobené neurodegeneracί , například mozkovou mrtvicí a mozkovým traumatem a chronické formy neurodegenerace jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriální sklerózou a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, a farmaceuticky inertní nosič.
  13. 14. Způsob přípravy derivátu 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím , že a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II ( II) se sloučeninou obecného vzorce III kde R1 až R10 a X mají shora uvedený význam, n znamená 1, R uvolňovanou skupinu a R6 oxoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, nebo
    b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde R1 až R10 a n mají shora uvedený význam, R znamená u67 volňovanou skupinu a X1 atom kyslíku, skupinxi -NH-, N-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom síry, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce obecného
    Ia vzorce III (ví;
    za získání sloučeniny kde R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam, a Y znamená skupinu - X C H 2 - nebo -CH2- nebo
    d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VIT (VHJ za získání sloučeniny obecného vzorce Ia kde R1 až R1· a R7 až R 1 0 mají shora uvedený význam, nebo
    e) se debenzyluje sloučenina obecného vzorce VIII kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, přičemž však žádný ze symbolů R 7 až R 1 0 neznamená atom halogenu,
    f) nechává se reagovat derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 a 1ky1su1fony lha 1ogenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku za získání derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená R 1 až R 4 alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    g) se redukuje derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R5 a/nebo R6 karbonylovou skupinu za získání odpovídající hydroxysloučeniny, nebo
    h) se oxiduje derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X atom síry za získání odpovídající sulfonylov é sloučeniny, nebo
    i) se odštěpuje skupina chránící hydroxyskupinu nebo aminoskupinu jakožto substituenty skupin R1 až R4 a
    j) popřípadě se převádí získaný derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kysel i nou.
    13. Derivátu 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce J jako léčivo pro ošetřování nemocí založených na terapeutické indikaci NMDA receptorového podtypu specifických blokátorů, které zahrnují akutní formy způsobené neurodegeneracί, například mozkovou mrtvicí a mozkovým traumatem a chronické formy neurodegenerace jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriální sklerózou a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi»
CZ19972274A 1996-07-19 1997-07-17 Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ290898B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96111660 1996-07-19
EP97105366 1997-04-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ227497A3 true CZ227497A3 (cs) 1998-02-18
CZ290898B6 CZ290898B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=26142078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972274A CZ290898B6 (cs) 1996-07-19 1997-07-17 Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5889026A (cs)
EP (1) EP0824098B1 (cs)
JP (1) JP3179050B2 (cs)
KR (1) KR100235804B1 (cs)
CN (1) CN1120154C (cs)
AR (2) AR007898A1 (cs)
AT (1) ATE207899T1 (cs)
AU (1) AU719352B2 (cs)
BR (1) BR9704031A (cs)
CA (1) CA2210044C (cs)
CO (1) CO4900064A1 (cs)
CZ (1) CZ290898B6 (cs)
DE (1) DE69707782T2 (cs)
DK (1) DK0824098T3 (cs)
ES (1) ES2164967T3 (cs)
HK (1) HK1009124A1 (cs)
HR (1) HRP970394A2 (cs)
HU (1) HUP9701194A3 (cs)
ID (1) ID19632A (cs)
IL (1) IL121299A (cs)
MA (1) MA24274A1 (cs)
MX (1) MX9705387A (cs)
NO (1) NO308657B1 (cs)
NZ (1) NZ328330A (cs)
PE (1) PE86398A1 (cs)
PL (1) PL321201A1 (cs)
PT (1) PT824098E (cs)
RU (1) RU2178412C2 (cs)
SG (1) SG60085A1 (cs)
TR (1) TR199700659A2 (cs)
TW (1) TW498067B (cs)
UY (1) UY24625A1 (cs)
YU (1) YU30197A (cs)
ZA (1) ZA976224B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
MXPA00011889A (es) * 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina
BR9915735A (pt) 1998-11-20 2001-09-04 Hoffmann La Roche Antagonistas receptores de ccr-3 de piperidina
TWI254043B (en) * 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
US6432985B2 (en) * 2000-04-25 2002-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
PA8525601A1 (es) * 2000-08-21 2002-04-25 Hoffmann La Roche Profarmacos de (3s,4s)-4-bencil-1-[2-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-etil]-piperidin-3-ol
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
MXPA04000737A (es) * 2001-07-24 2004-07-08 Richter Gedeon Vegyeszet Derivados de piperidina como antagonistas receptores de nmda.
EP1450811B1 (en) * 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
US6951884B2 (en) * 2002-06-12 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorobenzamides and uses thereof
WO2005030720A1 (ja) * 2003-09-25 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
CA2543287A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
US8420680B2 (en) * 2007-06-29 2013-04-16 Emory University NMDA receptor antagonists for neuroprotection
US7869022B2 (en) 2007-07-18 2011-01-11 Asml Netherlands B.V. Inspection method and apparatus lithographic apparatus, lithographic processing cell, device manufacturing method and distance measuring system
EP2296658A4 (en) * 2008-05-09 2014-01-15 Univ Emory ANTAGONISTS OF NMDA RECEPTORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS
US7874106B2 (en) * 2009-02-13 2011-01-25 Ykk Corporation Of America Sill flashing and end dam assembly
BR112012009123A2 (pt) * 2009-10-19 2017-09-19 Amicus Therapeutics Inc novas composições para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios de depósito lisossômico
ES2617192T3 (es) * 2009-10-19 2017-06-15 Amicus Therapeutics, Inc. Nuevas composiciones para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2099339C1 (ru) * 1990-02-06 1997-12-20 Пфайзер Инк. Производные пиперидина
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
TW281670B (cs) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
ATE183184T1 (de) * 1994-01-31 1999-08-15 Pfizer Neuroprotektive chroman verbindungen
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ID19632A (id) 1998-07-23
DK0824098T3 (da) 2002-02-18
AR007898A1 (es) 1999-11-24
TW498067B (en) 2002-08-11
NZ328330A (en) 1998-05-27
NO973337D0 (no) 1997-07-18
HRP970394A2 (en) 1998-06-30
CA2210044C (en) 2006-02-14
CA2210044A1 (en) 1998-01-19
US5889026A (en) 1999-03-30
SG60085A1 (en) 1999-02-22
KR980009244A (ko) 1998-04-30
PT824098E (pt) 2002-04-29
BR9704031A (pt) 1998-12-29
DE69707782T2 (de) 2002-06-20
PE86398A1 (es) 1998-12-10
HU9701194D0 (en) 1997-09-29
EP0824098B1 (en) 2001-10-31
ZA976224B (en) 1998-01-19
YU30197A (sh) 1999-12-27
TR199700659A2 (xx) 1998-02-21
NO973337L (no) 1998-01-20
ATE207899T1 (de) 2001-11-15
CO4900064A1 (es) 2000-03-27
KR100235804B1 (ko) 1999-12-15
EP0824098A1 (en) 1998-02-18
MX9705387A (es) 1998-01-31
CN1171396A (zh) 1998-01-28
IL121299A0 (en) 1998-01-04
HUP9701194A2 (hu) 1999-05-28
ES2164967T3 (es) 2002-03-01
IL121299A (en) 2001-12-23
MA24274A1 (fr) 1998-04-01
UY24625A1 (es) 2000-12-29
JPH1067742A (ja) 1998-03-10
JP3179050B2 (ja) 2001-06-25
NO308657B1 (no) 2000-10-09
PL321201A1 (en) 1998-02-02
AU719352B2 (en) 2000-05-04
HUP9701194A3 (en) 1999-06-28
CN1120154C (zh) 2003-09-03
RU2178412C2 (ru) 2002-01-20
CZ290898B6 (cs) 2002-11-13
AR007897A1 (es) 1999-11-24
HK1009124A1 (en) 1999-05-28
DE69707782D1 (de) 2001-12-06
AU2875697A (en) 1998-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ227497A3 (cs) Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA97005387A (en) Derivatives of the 4-hidroxi-piperid
US6288068B1 (en) Muscarinic antagonists
US5620989A (en) 4-Arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonsits
US5661162A (en) 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperdines as tachykinin receptor antagonists
US5968956A (en) Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
US5674881A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5606065A (en) Process for preparing N-alkylene piperidino compounds and their enantiomers
US6506901B2 (en) Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
EA001323B1 (ru) 4-замещенные аналоги пиперидина и их использование в качестве подтип-селективных антагонистов рецепторов nmda
US5864039A (en) Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
CA2454613A1 (en) Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
US20030040530A1 (en) Phenoxypropanolamines, method for producing them and pharmaceutical compositions containning them
EP0846683B1 (en) 4-Hydroxy-piperidine derivatives
US6022971A (en) Azetidines
CA2220649C (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
NO300539B1 (no) alfa,omega-diarylalkanderivater, med terapeutisk aktivitet for behandling og forhindring av sirkulasjonssykdommer og psykoser, og farmasöytiske preparater inneholdende disse derivater
IL133079A (en) Salts-1 (-2-acetylimidazole-1-ylalkyl), as tachykinin antagonists, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6060485A (en) Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it
US6011032A (en) Heterocyclic compounds for treating myocardial ischemia
WO2004006923A1 (en) Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression for the treatment of hypercholesterolemia

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030717