TW498067B - 4-hydroxy-piperidine derivatives - Google Patents

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Bernd Buettelmann
Marie-Paule Heitz Neidhart
Emmanuel Pinard
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Description

Α7 Β7 五 、發明説明（1 ) · 本發明係關於下通式之化合物
闩7
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中 、 X 爲- 0-，-NH-，-CH2’-CH=’-C〇2-， -CONH-，-CON(低'坑基）-，-S-，及麵s〇2-; R * R各爲氫，鹵素，經基’胺基’硝基，低燒基-橫酉蠢 胺基，1-或2_咪唑基，1-(1，2,4_三唑基）或乙醯 胺基； R' R6 .各爲氫，低烷基，經基，低燒氧基，或氧基； R7-R1G各爲氫，低烷基，鹵素，·三氟甲基，或低垸氧 基； η 爲0或1 ; 及其醫藥可接受酸加成鹽。 式I化合物及其鹽係以有用之治療性質爲特徵。本發明化 合物爲NMD A (Ν -甲基-D-天冬胺酸）-受體亞型選擇性阻斷 劑，其主要功能在於調節神經元活性及成形性化洳以办） ，使其在調節CN S發展以及學習及記憶形成過程中擔任要 角。 在急性及慢性形式神經退化之病理症政下，NMDA受體 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498067 A7 B7 五、發明説明（2 之過度活化爲引發神經元細胞死亡之主要因素。nmda受 體包括二種次單元族，即來自不同基因之NR-1(8種不同 枯接變異物）MR-2(MD)、種次單元族之成員顯示分 布於不同腦區域。NR]次單元與不同NR_2次單元之異琴 元組合產生顯示不同醫藥性質之nmda受體。nmda受體 亞型特定阻斷劑之可能治療適應症包括急性形式神經退化 (例如，由中風及大腦創傷所引起），及慢性形式神經线 化，如阿滋海默症，[金森氏症，亨丁頓氏症，als(肌萎 縮性側索硬化），及與細菌或病毒㈣有關之神經退化。 本發明之目的爲式Ϊ化合物及其醫藥可接受酸加成鹽，式 I化合物及其鹽之製備’含有幻化合物或其醫藥可接受齡 加成鹽之藥物，該藥物之製造，及式1化合物及其醫藥可指 受酸加成鹽控制或預防疾病（特別是上述疾病）以及製造到 應藥物之用途。 本説明書中所用之-般術語之定義如下，不論該術語琴 獨或組合出現。 本文中所用之術語「低烷基」表含有個碳原子之違 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鏈或分支鏈烷基，例如曱基，乙基，丙基，異丙基， 基，等。 術語「函素」表氯，碘，氟，及溴。 術V*吾「低燒乳基」表燒基爲如上述定義之基。 術語「離去基」具有習用之意義，例如，自素，燒基哼 醯氧基，芳基磺醯氧基等。本發明中最佳之離去基爲産 素0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4^^067 A7 ------^____B7 五、發明説明（3 ) 術m「醫藥可接受酸加成鹽」包括無機及有機酸之鹽， ^二孤I，硝酸，硫酸，磷酸，擰檬酸，曱酸，反式丁烯 酸順式丁烯二酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸， 對-曱苯橫酸等之鹽。 弋口物，其中R或11或二者不爲氫且表羥基或低烷基 者，含有至少一個不對稱碳原子。因此，可形成二種非對 映體。本發明包括消旋混合物及其相應對映體。 X表0之較佳化合物之實例爲： 1 [2-(4-¾基-苯氧基）_乙基卜4_(4_甲基-苯曱基）_六氫 吡啶-4 -醇; 4-(4-乳-苯甲基羥基·笨氧基卜乙基]·六氫毗 啶-4-醇； N-(4-{2-[4-羥基-4-(4-曱基_苯甲基）·六氫吡啶_卜 基l·乙氧基卜苯基）-甲磺醯胺； N-(4-(2 44-(4-氟-苯曱基）-4-羥基_六氫吡啶二卜基]· 乙氧基卜苯基）-曱磺醯胺； N-(4-{2-[4-(4 -氣-苯甲基）-4-羥基_六氫吡啶-^基卜 乙氧基}-苯基）-甲績酿胺； N-(4-{3-[4-(4 -氟-苯甲基）-4-羥基-六氫吡啶-卜基]- 丙氧基卜苯基）-甲磺醯胺； (RS)-l-[2-(4-^基-苯氧基）-1-甲基-乙基）_4·(4·甲基 -苯曱基）-六氫叶b淀-4-醇。 X表NH之較佳化合物之實例爲： 2-(4 -苯甲基-4-¾基-穴氫外b咬…1_基）以-(4-輕基-苯 -6- 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填{^頁) 裝· ι·ν 訂U! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 A7 B7 五、發明説明（4 基）-乙醯胺； 2-[4-羥基-4-(4-甲基-苯甲基）-六氫吡凌-1-基]-^、（4- 羥基-苯基）-乙醯胺。 X表CH2之較佳化合物之實例爲： (RS)-4 -苯曱基_ι_[2·經基_3_(4_輕基-苯基）_丙基]-六 氫吡啶-4-醇； (RS)-l-[2-# 基 羥基'苯基）_ 丙基]-4_(4_ 曱基_ 苯曱基）-六氫p比淀-4-醇； (RS)-4-(4-氯-苯甲基）_ι_[2-羥基_3-(4-羥基-苯基）_ 丙基]-六氫批啶-4 -醇。 本發明之式I化合物及其醫藥可接受鹽可以此技藝已知之 方法（例如下述方法）製備，其包括 a)下式之化合物
(CH2)i
II (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與下式之化合物反應
III
i I 干 - * 公 97 2 498067 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
498067 A7 B7 五、發明説明（6 與式III之化合物反應，產生下式之化合物 R1 R3
OH R4
OH
R8 R9 R10 la 其中R^R4及117-111()具有上述意義，Y表-XCH2-或 -CH2-，或 d)式IV之化合物與下式之化合物反應 R7
OH ,R8 〇
kR9 R10 νπ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產生式la之化合物，其中R^R4及R7-R1G具有上述意義 或 e)下式之化合物去苯甲基
其中取代基具有上述意義，但R7-R1G均不爲鹵素，或 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498067 A7 _______B7_ 五、發明説明（7 ) f) 式I中之Ri-R4之一爲胺基之化合物與低烷基-磺醯基鹵反 應，產生式I中Ri-R4之一爲低烷基-磺醯基-胺基之化合 物，或 g) 還原式I中R。及/或116表鍰基之化合物，產生對應之經 基化合物，或 h) 氧化式I中X表-S-之化合物，產生對應之續g蠢基（_s〇2-) 化合物，或 i) 裂解取代基R、R4中存在之羥基或胺基保護基，及 j )若需要，所獲得之式I化合物轉化爲醫藥可接受酸加成 鹽。 依據方法a)，式III化合物，例如4-(4 -甲基-苯曱基）-六 氫峨咬_ 4 -醇，及式11化合物，例如n - [ 4 - (2 -溴乙氧基）-苯基]-甲磺醯胺，之混合物溶於2 - 丁酮中，回流約1 2小 時。此反應在鹼（例如碳酸鉀）存在下進行。然後式I化合物 以習知方式分離。當式II中rLr4之一爲羥基時，這些基以 習用基保護。 這些基之员例述於 Green，T·，Protective Groups in Organic Synthesis，Chapter 7，John Wiley and Sons, Inc· (1981) ρρ· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 218-2 87頁。最佳爲苯甲氧基，第三丁基-二曱基-矽烷氧 基，或乙氧基羰基。此反應可以已知方法進行。 方法b)述及一種由式IV化合物與式ν化合物反應獲得式j 化合物之方法。 式IV之較佳化合物爲對應之酚及胺。 此反應係在鹼存在下進行。較佳爲後.酸鉀。反應在適合 ---------—_______ -10 ** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公羞了'一·"----- 五、發明説明（8 ) 1 2小時’然後所獲得之化合物以 落劑（如2 - 丁酮）中回流约 ¥知方式分離。 依據方法C) ’式…之對應環氧乙燒基_苯基衍生物以式 m化合物處理，獲得式13之對應化合物。此反應於適合溶 劑（如甲醇或乙醇）中進行。 、方法e)述及-種獲得式ItRLR4之—爲㈣之化合物之 ^法。此万法係由式VIII化合物去苯甲基化而進行，但 R7-R1G均不爲自素。此去苯甲基化係m方式進行。例 如，式VIII化合物溶於適合溶劑或溶劑混合物（如乙醇及 醋酸乙g旨）中’在Pd/C存在下於室溫及大氣壓力氯化。 依據方法f)，可獲得式！化合物，其中rLr4之一爲低燒 基-績驗基-胺基。此反應係由式I化合物，其中rLR4之一 馬胺基，例如（RS)_b[3-(4-胺基-苯氧基）_2_羥基-丙 基]-4-苯曱基-六氫吡啶-仁醇，以低烷基_磺醯基鹵（如甲 飧醯基氯）於適合溶劑（如二氯甲烷）中在吡啶存在下於室溫 處理而進行。 万法g)述及式I中R5及/或反6表羰基之化合物還原，產生 對應之羥基化合物。此方法係在金屬氫化物（如UA1H4)存 在下以習知方式進行。 依據方法h)，式I中X表-s_之化合物氧化，產生對應之 績酿基（S 0 y)化合物。氧化可在Oxone®( —過硫酸鉀三聚 鹽）存在下於室溫進行。 適合保護基及其裂解方法爲熟習技藝人士周知，當然僅 可使用在不影響化合物之其他結構元素之條件下進行之方 本紙張尺度顧 t關^iiTcNS ) Α4^7ΐΟΧ297^ίΤ 498067 A7 B7 五、發明説明（9 ) 法裂解之保護基。 ^ 式I化合物之酸加成鹽特別適合醫藥用途、 製備式I化合物之起始物質爲已知，或可以已知方法製 備，例如依據下列反應圖1 - 5。這些反應詳述於實例3 4 - 7 0 中 0 圖1 (請先閎讀背Φ之注意事項再填I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498067 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
498067 A7 B7 五、發明説明（11 ) 圖 R7
R8 R9
XV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式中R，R^R4及R7-R10如上述 R1 R3 R8 R9
ΌΗ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498067 A7 B7 五、發明説明（12 ) 圖4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1
式中R^R4，R，η及R7-R1G如上述。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r-丨 訂r -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498067 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
498067 A7 B7 五、發明説明（14 ) 其中R ’ rLr4，1^7-1^10及11具有上述意義。 如上述，式I化合物及其醫藥有用酸加成鹽具有有用之藥 理動力學性質。彼等爲NMDA受體亞型選擇性阻斷劑，其 主要功能在於調節神經元活性及成形性，使其在調節CN s 發展以及學習及記憶形成過程中擔任要角。 化合物係依據下列試驗研究。 方法1 jjj-Ro』j^-6981 转_合 R〇 25 -6981 爲[R_(R*，s*)]-a-(4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 羥基-苯基）-b -甲基- 4- (苯基-甲基）_卜六氫吡啶丙醇） 使用重150 - 200克之Fullinsdorf白子雄鼠。膜係由全腦去 除小腦及延髓於25體積冷Tris_HC丨5〇 mM，EDTA 10 mM，pH 7· 1 緩衝液中以 p〇iytr〇n (1〇 〇〇〇 rpm , 3 〇 秒）均質 化而製備。均質液於4 X：在48,000離心1 〇分鐘。顆粒使用 Polytron再懸浮於相同體積緩衝液中，均質液在3 7 t培育 1 0分鐘。在離心後，顆粒於相同緩衝液中均質化，在_ 8 〇 °C冷凍至少1 6小時，但不超過1 〇天。爲進行結合分析，均 質液在3 7 °C解凍，離心，顆粒如上述於Tris-Hci 5 mM , pH 7.4冷緩衝液中洗三次。最後顆粒再懸浮於相同緩衝液 中，以最終濃度200毫克蛋白質/毫升使用。
2 5-6981 結合實驗係使用 Tris-HCl 50 niM，pH 7.4緩衝液進行。使用5 ηΜ 3 H-Ro 25-6981進行置換實 骚’非特異結合係使用1 〇 mM四氫異喹啦測量，通常計數 爲總量之1 0%。培育時間爲在4。(：歷2小時，在Whatmann / B 玻璃纖維滤器（Unifilter-96，Packard > Zurich ? _ - _ - 17-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 498067 A7 B7 五、發明説明（15 )
Switzerland)上過；慮而停止分析。滤器以冷緩衝液洗5次。 滤器上放射活性係在加入40毫升microscint 40 (Canberra Packard S. A.，Zurich，Switzerland)後於Packard Top-計數微 板閃爍計數器上計數。 化合物之作用係使用最小8個濃度測量，重複至少一次。 所收集之正規値係使用非線性回歸計算程式分析，其提供 I C 5〇，具有相對上及下9 5 %信賴限度（R S 1，B B N， USA)。 方法2 3 Η - Prazosine 結合 使用重150 - 200克之Fullinsdorf白子雄鼠。膜係由全腦去 除小腦及延髓於25體積冷Tris-HCl 50 mM， EDTA 10 mM ’ pH 7· 1 緩衝液中以 Polytron (10,000 rpm，3 0 秒）均質 化而製備。均質液於4°C在48,000離心10分鐘。顆粒使用 Polytron再懸浮;^相同體積緩衝液中，均質液在3 7 °C培育 1 0分鐘。在離心後，顆粒於相同緩衝液中均質化，在-8 0 °C冷凍至少1 6小時，但不超過1 0天。爲進行結合分析，均 質液在3 7 °C解凍，離心，顆粒如上述於Tris-HCl 5 mM， pH 7.4冷緩衝液中洗三次。最後顆粒再懸浮於相同緩衝液 中’以最終濃度200毫克蛋白質/毫升使用。 3 H-Prazosine 結合實驗係使用 Tris-HCl 50 mM，pH 7.4 緩 衝液進行。使用0.2 nM 3 Η - Prazosine進行置換實驗，非特 異結合係使用100 mM Chlorpromazine測量。培育時間爲在 室溫歷3 0分鐘，在Whatman GF/B玻璃纖維濾器（Unifilter- -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 9 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 A7 B7 五、發明説明（16 ) 96，Packard，Zurich，Switzerland)上過濾而停止分析0 濾、器以冷緩衝液洗5次。滤器上放射活性係在加入4 0毫升 microscint 40 (Canberra Packard S. A., Zurich, Switzerland) 後於Packard Top-計數微板閃爍計數器上計數。化合物之 作用係使用最小8個濃度測量，重複至少一次。所收集之 正規値係使用非線性回歸計算程式分析，其提供1C 5〇，具 有相對上及下9 5 %信賴限度（R S 1，B B N，U S A)。 方法3 重組NMDA受體之電生理學 NMDA受體之次單元NMDAR1C及NMDAR2A之cDNA純 系編碼（參見 Hollmann and Heinemann，1994，Annu. Rev· Neurosci. 17 : 31 for nomenclature of NMDA receptor subunits)由已公開之鼠腦lgtll cDNA庫分離（Sigel et al., 1994, J· Biol· Chem· 269 : 8204)。鼠腦NMDA 受體之次單 元NMDAR2B 之純系獲自 S. Nakanishi (Kyoto，Japan)。這些 cDNAs係如前述轉錄，力口端，及力口聚（A +)尾（Malherbe et al·，1990, Mol· Brain Res. 8 : 199)。使用南非青蛙（Xenopus laevis )之卵母細胞以表現NMD A R1C及NMD A R2 A次單元之 組合或NMDAR1C及NMDAR2B次單元之組合。各mRNA之 1 : 1混合物約3 fmol注入各卵母細胞。4至5天後，經 NMDA受體通道之離子流以電壓夾實驗測量（參見 Methfessel et al., 1986, Pflugers Arch. 407 ： 577 for the methods of oocyte expression and voltage-clamping) 0 膜電 位夾於-80 mV，受體係由施加含有NMDA受體激發劑L-天 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 25>7公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 A7 B7 五、發明説明（17 冬胺酸（Asp)及甘胺酸（Gly)之改良Ringer溶液活化。各次 單元組合選擇不同激發劑濃度，以計數二種受體之不同激 發劑敏感性（70 mM Asp加2.5 mM Gly用於NMDAR1C-NMDAR2A，15 mM Asp 加 0.2 mM Gly 用於NMDAR1C-NMDAR2B)。激發劑每隔1 5秒施用一次，每次2.5分鐘以 含激發劑之溶液迅速重複灌注卵母細胞，激發劑所引發之 電流幅度在各施加結束之前立即測量。在一系列之最初控 制施加後，欲測試之拮抗劑加入基本Ringer溶液及含激發 劑之溶液中。施加於表現N R 2 A次單元之卵母細胞之拮抗 劑濃度爲10毫莫耳/升，施加於表現NR2B次單元之卵母 細胞之拮抗劑濃度爲0.1毫莫耳/升。4至8個卵母細胞用 於測試各化合物及NMDA受體次單元。卵母細胞暴露於各 化合物歷5至3 0分鐘，依達到NMDA受體電流之平衡區域 所需之時間而定。對於各卵母細胞，電流幅度之降低係以 施加化合物前所測量之控制電流之百分率表示。表中數字 爲這些百分率値之數學平均値。所測得之本發明之一些化 合物之活性示於下表中。 請 先 閱 讀 背 面 I 事 項 再 填 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 化合物/ 實例 3H-Ro 25-6981 結合IC50(" M) 3H-prazosine 結合IC5〇h Μ) 電生理學，阻斷％ \0μΜ NR1C+NR2A ΟΛμΜ NR1C+NR2B A/1 0.015 1.5 29 90 B/5 0.060 4.0 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498067 A7 B7 五、發明説明（18 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C/9 0.010 3.5 31 88 D/10 0.040 3.0 E/11 0.030 5.0 27 9.1 F/12 0.060 6.0 G/13 0.030 9.0 H/14 0.040 1.8 1/22 0.040 2.5 J/23 0.070 20.0 K/24 0.040 30.0 10 83 L/30 0.060 7.4 M/31 0.020 9.7 10 89 N/32 0.040 9.2 19 81 0/34 0.010 0.8 P/35 0.003 0,26 Q/36 0.010 5.0 R/37 0.006 5.3 8 42 S/38 0.016 7.3 T/39 0.009 2.3 V/41 0.008 3.0 •在此表中，各化合物爲： A (RS)-l-[2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基）-丙基]-4-(4 -甲 基-苯甲基）-六氫吡啶-4 -醇； -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 冬 I 再 填 頁 498067 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —--------- _ D / 五、發明説明（19 ) B (S)-4·苯甲基羥基-3-(4-羥基-苯氧基）-丙基]-六氫峨淀-4 -醇； C 1-[2-(4-羥基-苯氧基）·乙基]-4_(4_甲基-苯曱基）_六 氫吡啶· 4 -醇； D 4-(4 -氟-苯甲基羥基-苯氧基）_乙基]•六氫 吡啶-4-醇； E ^(4-{2-[4_羥基- 4- (4 -甲基-苯曱基）-六氫吡啶-1- 基]"乙氧基}-苯基）-曱橫gg胺； F N-(4-{2-[4-(4 -氟-苯甲基）-4 -羥基-六氫吡啶-1- 基]-乙氧基}•苯基）·曱磺醯胺； G N-(4-{2-[4-(4 -氯-苯甲基）-4 -羥基-六氫吡啶-1 -基l·乙氧基}-苯基）-甲磺醯胺； Η N-(4-{3-[4-(4 -氟-苯曱基）-4-羥基-六氫吡啶-1- 基]-丙氧基卜苯基）-甲磺醯胺； I 1_[2-(4-备基-苯氧基）-1_甲基-乙基）_4-(4 -甲基-苯 甲基）-六氫ρ比症-4-醇； J 2-(4-苯甲基-4-羥基-六氫吡啶-1-基）-N-(4-羥基-苯 基）*乙醯胺； Κ 2-[4-羥基-4-(4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶-卜基；1-N-(4 -羥基-苯基）-乙醯胺； L (RS)-4-苯甲基-l-[2-羥基-3-(4-羥基-苯基）-丙基]· 六氫p比咬-4 -醇； Μ (RS)-l-[2 -經基- 3- (4-¾基-苯基）-丙基]-心（4 -甲基 -苯甲基）-六氫吡啶-4 -醇； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） A7 ^_B7_ 五、發明説明（20 ) N (RS)-4-(4 -氯-苯甲基）-l-[2 -羥基- 3-(4.-羥基-苯 基）_丙基]-六氫p比淀-4-醇； 〇 4-罗呈基-苯甲酸2-[4-經基- 4- (4 -甲基-苯甲基）-六氣 口比咬-1 -基]-乙酉旨； P 4-羥基-苯甲酸3-[4-羥基-4-(4_甲基-苯甲基）-六氳 p比淀-1 -基]-丙酉旨； Q N-[2-(4 -苯甲基-4-羥基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-4 -羥 基-苯甲醯胺； R 4·羥基-N-[2-[4-羥基-4-(4 -甲基-苯甲基）_六氫吡啶-1-基]-乙基]-苯甲醯胺； S N-[3-(4_苯甲基-4-經基-六氫p比淀-1-基）-丙基]-4-¾ 基-苯甲醯胺； T 4-¾基·N-[3-[4-^基-4-(4 -曱基-苯曱基）-六氯p比症_ 1 -基）-丙基]-苯甲醯胺； V (E)-l-[3-(4-羥基-苯基）-烯丙基卜4-(4 -曱基-苯甲 基）-鼠p比淀-1 -醉。 由篩選，式I化合物可確認爲NMDA受體亞型選擇性阻斷 劑，對於所選擇之化合物，NMDAR-2B次單元之優先性可 以使用選殖之NMDA受體亞型表現之卵母細胞之電生理學 特徵證明。 本文中所述之式I化合物及其鹽可併入標準醫藥劑型中， 例如，與一般醫藥佐劑物質，如有機或無機惰性載劑物 質，如水，明膠，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，滑石，植物 油’膠’聚次燒基一醇等’口服或非經腸施用。醫藥製劑 _____ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '—---— (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 訂-丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 A7 B7 五、發明説明（21 ) 可以固體形式，例如鍵，栓劑，膠囊，或液體形式，例如 落液，感浮液，或乳液，使用。醫藥佐劑物質可加入，包 括防腐劑，安定劑，濕潤劑，乳化劑，改變滲透壓之鹽， 或用作緩衝液之鹽。醫藥製劑亦可含有其他治療有^物 式I化合物之每天施用劑量依所使用之特定化合物，所選 擇之施用途徑，及病人而定。式Ϊ化合物施用方法之代表爲 口服及非經腸施用途徑。式I化合物之口服調配物較佳以每 天150毫克至1.5克範圍内劑量施用於成人。式I化合物之非 經腸施用調配物較佳以每天5至500毫克範圍内劑量施用於 成人。 下列實例係詳細例示本發明。所有溫度係濟氏度數。 實例1 1 二12-羥基-3二(4-羥基-苯氧基-甲 I- 苯甲基）-六氫口比淀-4-醇鹽酸鹽 (1^)-1-[3-(4-苯曱氧基-苯氧基）-2-羥基-丙基]-4_(4_ 曱基-表氧基）-六氫ρ比淀-4-醇（0.75克，1.6亳莫耳）溶於乙 醇（20毫升）及醋酸乙酯（20毫升）之混合物中，在？(1/〇：存 在下於室溫及大氣壓'力下鼠化。在過；慮及溶劑蒸發後，歹歲 餘物溶於乙醇（30毫升）及醋酸乙醋（20毫升）中。^ 1各量 乙醇化HC1加入，獲得（RS)-l-[2-羥基基·苯氧 基）-丙基]_4_(4 -曱基-豕甲基）-六氫ρ比淀·4·醇鹽酸骑 (〇. 3 8克’ 5 8 %) ’呈E / Ζ異構物之典色固體混合物，溶點 93 -96〇C，MS : 1^/6 = 372.5 (Μ+Η+) 〇 _ -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 I» 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------------B7 五、發明説明（22 ) ~ ：-一~— 依據貝例1之般方法，製備實例2至實例5之化合物。 實例2 羥基-笨氣基）_两甚卜士 氫p比淀-4-醇鹽酸鹽 標題化合物，熔點 89_9rc，MS : m/e = 358 4 (μ+η+)， 係由（RS )-4-苯曱基苯甲氧基-苯氧基卜2 _羥基- 丙基]-六氫ρ比淀·4 -醇製備。 實例3 _(4二氟羥基-3 _(4_羥基-苯氣某 丙基1 -六氫p比症-4 -醇鹽酸鹽 標題化合物，熔點199 · 2〇2 t，MS : m/e = 376 4 (M+H+)，係由（RS卜l-[3-(4-苯甲氧基-苯氧基卜2-羥基_ 丙基]-4-(4 -氟-苯曱基）-六氫峨淀醇製備。 實例4 - 4_苯甲基-1-『2 -羥基- 3- (4 -羥基-苯氧基丙某卜六 氫吡啶-4 -醇鹽酸鹽 標題化合物，熔點 7 7-8 0°C，[a]f65= + 48.8。（c=l.〇，曱 醇），MS ·· m/e = 358.5 (M+H+)，係由（R)-4 -苯甲基-1 -[3 -(4 -苯甲氧基-苯氧基）-2-羥基-丙基]-六氫吡啶-4 -醇製 備。 實例5 (S)-4 -木曱基- 基- 3- (4-¾基-苯氧基丙基六氮 吡啶-4 -醇鹽酸鹽 標題化合物，熔點 122 - 125 °C、，[α]二=-4 8.8。（c=1.0， ____-25-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ' I---------批衣|麗 (請先閲讀背vg之注意事項再填頁)
、1T 498067 第86108797號專利申請案 中文說明書修正頁(91年3月） A7 一 ______ 五、發明説明{Μ 修上. I Φ-
Ufl t,- 甲醇），MS : m/e = 358.5 (M+H+),係由（s)-4-苯甲基 _卜 [3-(4 -苯甲氧基-苯氧基）-2-藉基-丙基]-六氫?比唉_4_醇製 備。 實例6 CE· s) -4 -冬甲基-1 -『2 -喪基-3 - (4 硝基-装氧|丙某卜六 氫外[:咬-4 -醇鹽醢轉 襄 [(4 -硝基丰氧基）甲基]_ J哀氧乙燒（ι·9克，9/7毫莫耳）及 4-苯甲基-4-羥基-六氫吡啶（2.0克，ΐ〇·7毫莫耳）溶於乙醇 (20毫升）中，回流2小時。在溶劑蒸發後，殘餘物在矽膠上 層析（CH2Cl2-MeOH ’ 98 : 2)。粗油狀產物溶於酷酸乙酯-乙醇（80毫升，7 : 1)中，1.1當量乙醇化HC1加入，獲得 (RS)-4 -苯甲基羥基-3-(4-硝基-苯氧基）-丙基卜六 氫吡啶_4_醇鹽酸鹽（3.4克，83%)，呈E/Z異構物之無色
固體混合物，熔點 104 - 1〇6 °C ，MS : m/e = 3874 (M+H+)。 實例7 l£S)-N-{4，「3-(4-苯甲基-4-羥某-六氤吡啶-1-某19^ 基丙氧基1-笨某卜甲福g蠢胺鹽酸鹽 曱磺醯基氯（0.105毫升，1.4毫莫耳）加入（RS)-l-[3-(4- 胺基-苯氧基）-2-羥基-丙基]-4 -苯甲基-六氫吡啶-4-醇鹽 酸鹽（0.5克，1·3亳莫耳）於CH2Cl2(l〇毫升）及吡啶（5毫升） 中在室溫之懸浮液内。混合物在室溫攪拌過夜，水（丨5亳升） 及鹽水（15毫升）加入，混合物以ch2C12(5x25毫升）萃 取。有機相收集，以NajC»4乾燥，溶劑蒸發。殘餘物在矽 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐） 膠上層析（醋酸乙酯-MeOH，9 6 : 4 )，獲得無色油，其溶 於乙醇（2毫升）中。1·1當量乙醇化HC1及第三丁基甲基醚 (50毫升）加入，獲得（RS)-N-{4-[3-(4-苯甲基·4_羥基· 六氫吡啶-1-基）-2 -羥基-丙氧基]-苯基卜曱磺醯胺鹽酸鹽 (0.24克，38%)，呈Ε/Ζ異構物之無色固體混合物，熔點 >230。(：（分解），MS : m/e = 435.4 (Μ+Η+)。 實例8 4-豕甲基-1-[2-(4-#呈基-苯氧基）-乙基1-六氫t?比症-4-醇鹽 酸鹽 4 -苯甲基- l- [2-(4 -苯甲氧基-苯氧基）_乙基]-六氫吡啶-4-醇（1.35克，3.2毫莫耳）溶於甲醇（75毫升）及醋酸乙酯 (75毫升）之混合物中，在pd/C存在下於室溫及大氣壓力 下氫化。在過濾及溶劑蒸發後，殘餘物溶於乙醇（2毫升）及 醋酸乙酯（10毫升）中。1.1當量乙醇化HC1加入，獲得4-苯 曱基- l- [2-(4 -羥基-苯氧基）-乙基]-六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽 (〇·85 克，72%)，呈無色固體，熔點 161 _ 163 °C，MS : m/e = 328.3 (M+H + )。 依據實例8之一般方法，製備實例9至實例1 〇之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例9 基-苯氧基乙基ι_4_(4_甲美-芙甲基六氫说 噢-4-醇&式丁烯二酸鹽Π : 〇5、 標題化合物，熔點 216 - 218°C，MS ·· m/e = 341 (Μ+)，係 由l-[2-(4-苯甲氧基-苯氧基）_乙基卜4_(4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶-4-醇製備。 -- --27- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 498067 A7 _____ B7 五、發明説明（25 ) 實例1 0 4-(4-氟二苯甲基）-1-丨2-(4-羥基-笨氣某V乙基1-六氫吡啶 -4-醇鹽酸鹽 標題化合物，熔點 153 - 155°C，MS : m/e = 345 (M+)，係 由卜[2-(4-苯甲氧基-苯氧基乙基]_4_(4_氟-苯曱基）·六 氫吡啶-4 -醇製備。 實例1 1 N二(1丨4 -羥基-4 -(甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1 -基1乙氣 基丨-苯基）-甲續酿胺鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(4 -甲基-苯甲基）_六氫？比淀_4 -醇（0.35克，1.7毫莫 耳），N-[4-(2 -溴乙氧基）-苯基卜甲磺醯胺（〇·5克，1·7毫 莫耳）及碳酸鉀（0.25克，1.8毫莫耳）於2_ 丁酮（20毫升）中 之混合物回流過夜。冷卻至室溫，3 0毫升Η2〇加入，有機 相分離。水相以醋酸乙酯萃取二次。然後有機相聚集，以 N a j Ο4乾燥，溶劑蒸發。殘餘物在矽膠上層析（c η 2c 1 MeOH，9 5 ·· 5 )，獲得黃色泡沫，其溶於乙醇（5毫升）及醋 酸乙酯（10毫升）中。11當量乙醇化HC1加入，獲得 {2-[4-#垔基- 4- (4 -曱基-苯甲基）-六氫p比淀-1-基]乙氧 基卜苯基）-甲磺醯胺鹽酸鹽（0.32克，41%)，呈無色固 體，熔點 >75 -7 8°C(分解），MS ·· m/e = 419.5 (M+H+)。 依據實例1 1之一般方法，製備實例1 2至實例1 4之化入 實例1 2 θ-(4.{2_[4-(4·氣·苯甲基）_4_岁莖基-六氯ρ比咬·1 乙 —~_-_28ζ__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八视^ ( 210X297公餐) "''~- 五、發明説明（26) 氧基卜苯基甲磺醯胺 標題化合物，熔點131 _ , C，MS ·· m/e = 423.4 (M+H+)，係由4 - (4 -氟-笨甲其、、斤， ^ ’ 不〒基）-六氲外匕淀-4-醇及！^-[4- (2 -溴乙氧基）·苯基]•甲續醯胺製備。 實例1 3 ^基六氫吡啶^基卜乙 氧基卜苯基）-甲磺醯胺鹽 標題化合物，熔點74-7rC，Ms : m/e = 439 4 (M+旷）， 係由4 - (4 -氣-苯甲基）-六氫吡啶_ 4 -醇及N _ [ 4 · (2 •溴乙氧 基）-苯基]-甲磺醯胺製備。 實例1 4 Η-(4- {3-丨4-(4-·_1:苯甲羞上土^經基-六氫吡啶-i•基卜丙 氧基卜苯基甲磺醯胺鹽酸鳝 標題化合物，MS : m/e = 437.4 (M+H+)，係由 4-(4-氟_ 苯甲基）-六氫吡啶-4 -醇及N-[4-(2 -溴丙氧基）-苯基]-甲 續St胺製備。 實例15 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (RS)-4 -苯甲基-1-[2-#莖基-3-(4-[~1.2·4~[三峻-1-基-苯氧 基丙基1-六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽 4 -苯曱基-1-(3 -氣-2-¾基-丙基）-六氫峨淀_4_醇（0.5 克，1 · 8毫莫耳），4 ’ - ( 1 Η - 15 2，4 -三峻-1 _基）_酉分（〇 5克， 1.8毫莫耳）及竣酸鉀（〇·36克，2.6毫莫耳）於2-丁酮（20毫升） 中之混合物回流過夜。冷卻至室溫，5 0毫升Η20加入，有 機相分離。水相以醋故乙醋卒取一次。然後有機相以2 Ν氮 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） 498067 A7 _____B7 五、發明説明（27 ) 氧化鈉溶液洗，聚集。溶液以NasS Ο4乾燥，溶劑蒸發。殘 餘物落於乙醇（10¾升）及醋故乙醋（50¾升）中。1 1當量 乙醇化HC1加入，獲得（RS)-4-苯甲基-l-[2-經基_3-(4_ [1，2,4]三峻-1-基-苯氧基）-丙基]-六氫峨淀_4-醇鹽酸鹽 (〇 · 6 9克’ 8 6 %) ’王E / Z異構物之無色固體混合物，溶點 198 - 200〇C，MS : m/e = 409.5 (M+H+)。 實例1 6 (RS)-4 -苯甲基坐基- 3- (4 -味峻-1-基-笨氧基丙 基1-六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽 標題化合物，熔點 104 -108 T：，MS : m/e = 408j (M+H + )，係依據實例1 5之一般方法由4 -苯甲基_ ^ ( 3 _氣_ 2-¾基-丙基）風p比咬-4 -醇及4-(1-味峻基）_g分製備。 實例1 7 4 -苯曱基_1義[~3-(4_經基·苯氧基)_丙基-六氮p比淀_4_醇鹽 酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-苯曱基-i-[3-(4-苯甲氧基-苯氧基）-丙基;μ六氫吡啶_ 4-醇（0.432克，1毫莫耳）溶於MeOH(50毫升）中，在Pd/ C存在下於室溫及大氣壓力鼠化。在過滤及溶劑蒸發後， 殘餘物溶於THF(3毫升）及醚（10毫升）中。1.1當量乙醇化 HC1加入，獲得4-苯甲基-l-[3-(4-羥基-苯氧基）·丙基卜 六氫吡啶-4 -醇鹽酸鹽（0·30克，88%)，呈無色固體，熔點 64〇C，MS : m/e二342.3 (Μ+Η+)。 依據實例1 7之一般方法，製備實例1 8至實例2 2之化合 士勿。 __-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 哪υ67 A7 B7 五、發明説明（28) 實例1 8 萎曱基）-1-丨3-(4 -羥基-苯氧基丙某卜六氫吡啶 才示題化合物，MS : m/e = 360.4 (Μ+Η+)，係由卜[3 - (4- 苯甲氧基-苯氧基）-丙基]_4-(4-氟-苯甲基）_六氫吡啶_4· 醇製備。 實例1 9 基-苯氧基）-丙基]-4-(4 -甲基-笨甲基六氫吡 產_- 4 -醇鹽醢輮 標題化合物，MS : m/e = 356.4 (M+H+)，係由 ^[3-(3- 苯甲氧基-苯氧基）-丙基]-4-(4-曱基-苯曱基）_六氫吡啶-4_醇製備。 實例2 0 基-苯氧基丙基卜4-(4-甲某-笨甲某I六氪吡 啶-4-醇鹽_鹱， 標題化合物，MS : m/e = 356.4 (M+H+)，係由 1 - [ 3 - (2 · 苯甲氧基-苯氧基）-丙基]-4-(4-曱基-苯甲基）_六氫吡啶_ 4-醇製備。 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 實例2 1 1^1 2-(4 -羥基-苯氧基）-乙基1-4-(4 -曱氣基-笨甲基六氫 吡啶-4 -醇鹽酸輮 標題化合物，MS : m/e = 358.3 (M+H+)，係由 l-[2-(4-苯甲氧基-苯氧基）-乙基]-4- (4 -曱氧基-苯甲基）_六氫p比淀 -4-醇製備。 _— _-31 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 498067 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 、發明説明（29 實例2 2 羥基-笨氧基Μ -曱基-乙基卜4-(4 -甲基-苯甲 基）-六氫吡啶-4 -醇鹽酸鹽 標題化合物，MS : m/e = 356.3 (M+H+)，係由 1-[2-(4-苯曱氧基-苯氧基）-1-甲基-乙基]-4-(4 -曱氧基-苯甲基）-六氫吡啶-4 -醇製備。 實例2 3 苯甲基· 4 -輕基-六氫p比淀-1-基）基-苯基）- L酶胺鹽醢n 2-(4 -苯甲基-4-羥基-六氫吡啶-卜基）-N-[4-(第三丁基 •二曱基矽烷氧基）-苯基卜乙醯胺（0.454克，1毫莫耳）溶於 THF(6毫升）中，在室溫於氟化四正丁基銨/Si〇2(i克， 1-1毛莫耳’ 1.1¾莫耳/克）存在下彳覺掉18小時。反應混合 物以2 0 % NHUC1 (2 0毫升）淬火，水相以醋酸乙酯（3 X 5毫 升）萃取。合併之有機相以Na2SO4乾燥，濃縮。殘餘物在 石夕膠上層析（己烷_醋酸乙酯1 : 1，然後醋酸乙酯），獲得 泡沫，其溶於MeOH中，以IN HC1(0.9毫升）處理。溶液濃 縮’殘餘物在乙腈存在下回流2小時，在冷卻後，獲得2 _ (4-苯曱基-4-羥基-六氫吡淀基卜Ν_(4·羥基_苯基卜乙 醯胺鹽酸鹽(0.27克’ 72%) ’呈Ε/ζ異構物之無色固體混 合物，熔點 222 - 225°C .，MS : m/e = 44i.5 (Μ+ΙΤ：)。 依據實例23之一般方法，製備實例24至實例27之化合 物0 實例2 4
498067 A7 _______B7__ 五、發明説明（30 ) 2 -丨4 -羥基-4 - ( 4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶'1 -基]-N - (4 - ¾ 基-笨基乙醯胺鹽酸鹽 標題化合物，熔點 242 - 243 °C，MS : m/e = 355.4 (M+H+)，係由N-[4_(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基]_ 2-[4 -羥基- 4- (4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1-基]-乙醯胺製 實例2 5 2-『4-(4-氯-苯甲基）-4-羥基·六氫吡啶-卜基羥基 -苯基）-乙醯胺鹽酸鹽 標題化合物，熔點 205 - 21〇°C，MS : m/e = 375.3 (M+H + )，係由N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基]· 2-[4-(4 -氣·表甲基）-4-¾基-7T鼠口比咬-1·基]-乙酿胺製 實例2 6 2- 『4-羥基-4-(4-甲基-苯曱基）-六氫吡啶-1-基1-1^-(4-羥 基-苯基）-丙醯胺鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物，熔點 257°C，MS : m/e = 369.3 (M+H+)，係 由N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基]-2-[4-羥基-4-(4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1-基卜丙醯胺製備。 實例2 7 3- (4-苯曱基-4-羥基-六氫吡啶-1-基）-N-(4-羥基-苯基）- 丙醯胺鹽酸鹽 標題化合物，溶點 140-145 Ό ，MS ·· m/e = 355.4 (M+H+)，係由3 - (4 -苯甲基-4- II基-六氫外t:淀-1 -基）-N- -----33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498067 A7 —；_ B7 ____ 五、發明説明（31 ) [4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯基]-丙醯胺製備。 實例2 8 4 -苯甲基-1-丨2-(4-¾基-笨基胺基乙基1-六氮？比淀-4-醇 鹽酸鹽 2-(4-苯曱基-4-羥基-六氫吡啶_1_基）-N-[4-(第三丁基 -二甲基矽烷氧基）-苯基]-乙醯胺（0.97克，2.13毫莫耳）於 丁1^(5毫升）中之溶液逐滴加入1^八1114(0.162克，4.26毫莫 耳）於T H F (5毫升）中之室溫懸浮液内。在室溫2 0小時後， 反應混合物回流3小時。反應混合物冷卻至〇 °C，依序以 Η2〇（0·2 毫升），5NNaOH(0.2 毫升），及Η2Ο(0·6 毫升）處 理。在THF蒸發後，生成之固體過濾，以CH2C12洗。水相 以CH2Cl2(3xlO毫升）萃取，合併之有機相以Na2S04乾 燥，濃縮。殘餘物溶於CH2C12(5毫升）中，在氟化四正丁 基銨/Si〇2(0.5克，0.55毫莫耳，1.1毫莫耳/克）存在下攪 拌。在室溫4小時後，反應混合物以20% NH4C1( 1 5毫升） 淬火，水相以CH2C12(2x5毫升）萃取。合併之有機相以 Na2S04乾燥，濃縮。殘餘物在梦膠上層析（cH2Cl2-MeOH 9 : 1 ’然後4 : 1)，獲得泡沫，其溶於MeOH中，以IN HCl(0.6t升）處理。溶液濃縮，殘餘物溶於Et〇H中。加入 醚，獲得4-苯甲基-1-[2-(4-羥基-苯基胺基）_乙基μ六氫 吡啶-4_醇鹽酸鹽（0.045克，5.3%)，呈灰褐色固體，熔點 130 - 140〇C，MS : m/e = 327.4 (Μ+Η+)。 實例2 9 1^^基_1-「3-(4-羥基-苯基胺基）-丙基卜六氤毗啶_4_醢 _______ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ ~~ (請先閱讀背面之注意事項再填· •裝！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 A7 B7 五、發明説明（32 ) 3-(4 -苯曱基- 4-¾基-六氫吡啶-1-基）-N-[4-(第三丁基 -二曱基矽烷氧基）-苯基]-丙醯胺（Ο·?1克，L51毫莫耳）於 THF(4毫升）中之溶液逐滴加入LiAlH4(〇.115克，3.02毫莫 耳）於T H F ( 4毫升）中之0 °C懸浮液内。反應混合物回流3 0 分鐘，冷卻至> 〇 °C，小心以H20(5毫升）淬火，在以 H20 (20毫升）稀釋後，反應混合物依序以2N马(：1及飽和 NaHC03處理。水相以CH2Cl2(3xlO毫升）萃取，合併之有 機相以Na2S04乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上層析 (CH2Cl2-MeOH 9 ·· 1，然後4 ·· 1)，獲得泡沫，其溶於 MeOH中，以過量HC1/醚處理。溶液濃縮，殘餘物溶於 EtOH中。加入醚，獲得4-苯甲基-1-[3-(4-羥基-苯基胺 基）-丙基]六氫吡啶_4_醇鹽酸鹽（0.160克，26%)，呈灰 褐色固體，熔點 213 - 216°C，MS : m/e = 341.5 (M+H+)。 實例3 0 (RS)-4 -私曱基無基-3-(4-¾基-苯基）_丙基卜六氮 吡啶-4 -醇鹽酸鹽 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再
頁 訂 ‘線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (RS)-4-環氧乙烷基曱基-酚（0.12克，0.8毫莫耳）溶於 MeOH(3毫升）中，在4-苯曱基-4-羥基-六氫吡啶（〇·19 克，1·〇毫莫耳）存在下回流3小時。反應混合物濃縮，殘餘 物在矽膠上層析（CH2Cl2-MeOH 19 : 1，然後9 : 1，然後 4 : 1 )，獲得白色泡沫，其溶於MeOH (3毫升）中，以1N HC1 (0.5¾升）處理。溶液濃縮’殘餘物溶於MeOH (2毫升） 中。加入醚，獲得（RS)-4-苯甲基-1-[2-羥基-3-(4-羥基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 498067 A7 ------B7 _ 五、發明説明（33.) 苯基）-丙基]-六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽（〇112克，3 7%)，呈E /Z異構物之白色固體混合物，熔點135 - 136Ό，MS ·· m/e = 341 (M+H+) ° 依據實例3 0之一般方法，製備實例3 1至實例3 2之化合 物0 實例3 1 (As ) - 1 - [ 2 -護基-3 - (4 -輕基-菜篡、-¾某1-4-( 4-甲基-赛 甲基）-六氫吡啶-4 -醇鹽酸鹽 標題化合物，溶篇 196 - 197°C，MS : m/e = 355 (M+)，係 由（RS)-4 -環氧乙烷基曱基-酚及4-(4 -甲基-苯甲基）-六氫 叶匕淀-4 -醇製備。 實例3 2 (R S)-4-(4·氣-苯甲基)-1 -「2 -某- 3- (4 -經某-苯基）-丙 基1-六氫吡啶-4 -醇鹽酸鹽 標題化合物，溶點 172 - i74°C，MS : m/e = 376.4 (Μ+ίΓ)，係由（RS)-4-環氧乙烷基甲基-酚及4-(4-氣-苯甲 基）-六氫咐淀-4 ·醇製備。 實例3 3 1-(4 -苯甲基-4-¾基一六氯p比淀-i_基莖基-苯基）-丙-2 -酮鹽酸鹽 1-(4 -苯甲基- 4- #基-六氫τ?比淀_1-基）-3-[4 -第二丁基-二甲基矽烷氧基）-苯基]-丙-2-酮（0.400克，〇·88毫莫耳）溶 於THF(4毫升）中，在室溫於in氟化四正丁基銨（1毫升， 1毫莫耳）存在下攪摔16小時。反應混合物以20% -36- 本紙琅尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填. 頁 ij 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 A7 B7 五、發明説明（34 ) NH4C1( 1 5毫升）淬火，水相以醋酸乙酯（3x20亳升萃取）。 合併之有機相以N a2S Ο 4乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上層析 (醋酸乙酉旨）’獲得黃色油，其溶於Me〇H (2毫升）中，以1N HC1(0.5毫升）處理。溶液濃縮，殘餘物溶於i_pr〇H中，醚 加入，獲得1-(4 -苯甲基-4-羥基-六氫吡啶-1-基）-3-(4-羥基-苯基）-丙-2·酮鹽酸鹽（0.120克，36%)，呈白色固 體，熔點 180 - 181Ό，MS : m/e = 340.3 (M+H + )。 實例3 4 丄二經基-苯甲酸2-『4-羥基-4-(4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶_ 1 -基1 -乙酯鹽酸鹽Π : Π 4 -苯甲氧基-苯甲酸2-[4 -藉基- 4- (4 -苯基-苯甲基）_六 氫口比咬·1-基]-乙g旨（0.63克，1.37毫莫耳）溶於THF(12毫 升）中，在Pd/C( 10%)(3 1毫克）存在下於氫大氣壓力下回 流8小時。在催化劑過遽及溶劑蒸發後，殘餘物在醋酸乙 酯（1 5毫升）存在下結晶。白色固體溶於τ H F ( 1 0毫升）中， H C 1於醚中之飽和溶液加入，獲得4 -輕基-苯甲酸2 - [ 4 -輕 基-4-(4 -甲基-苯曱基）-六氫吡啶-1-基]-乙酯鹽酸鹽（〇2 克，3 7 %)，呈E / Ζ異構物之無色固體混合物，熔點151_ 152〇C，MS : m/e = 370.3 (Μ+Η+)。 依據實例3 4之一般方法，製備實例3 5之化合物。 實例3 5 羥基-苯甲酸3-J& -羥基-4-(4 -甲篡-苯曱基六氫吡啶_ 1 -基1-丙酯鹽酸鹽（1 : 1)' 標題化合物，熔點 178 - 179 °C，MS : = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
頁 ij 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 第861〇8797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月） A7 ----&9—| 五、發明説明（35 ) 修上 ‘ 年 Η 曰 補元 8θ·ΐ2. V4 (M+H ) ’係由4 -苯甲氧基-苯甲酸3-[4_輕基-甲基_ 苯甲基）-六氫说淀-1-基]-丙酯製備。 實例3 6 N -丨2 -.L4 -苯甲基4 -羥基_ 皇吡啶-i _某）_乙某4 -淼莘· 笨甲醯胺 鈀/炭（10%，150毫克）加入4-苯甲氧基- N- [2-(4 -幾 基-4_苯基-六氫外1：咬-1-基）·乙基卜苯甲醯胺（5〇〇毫克， 1.12¾莫耳）於醋酸（20毫升）中之溶液内。在3小時後氫化 完全。催化劑經celite過濾移除’溶劑蒸發。碳酸氫納 (1 0 %水溶液，2毫升）加入，以二氯甲烷萃取，獲得N _[ 2 _ (4 -苯曱基-4-羥基-六氫吡啶-1_基）·乙基]-4-羥基-苯甲醯 胺（399毫克，95%)，呈淡黃色固體。 實例3 7
4·羥基- Ν-Γ2·丨4-羥基- 4-M -甲基笨甲基六氤吡嗆_】· 基1-乙基1 -笨甲醯胺鹽酸鹽（1 : U 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈀/炭（10%，145毫克）加入4-苯甲氧基-N-[ 2-(4-羥 基-4·(4_甲基·苯甲基）-7^氮0比淀-1-基）-乙基]•苯甲酿胺 (780毫克，1.7毫莫耳）於醋酸（20毫升）中之溶液内。在4 小時後氫化完全。催化劑經celite過濾移除，溶劑蒸發。碳 酸氫鈉（1 0 %水溶液，2毫升）加入，水層以二氯甲烷萃 取。有機層乾燥（Na2S04)，過濾，蒸發。殘餘物溶於二氯 甲烷（3毫升）中，飽和H C 1於醚中加入。沉澱物過濾，獲得 4-羥基-Ν-[2·[4_羥基-4-(4_甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1-基]-乙基]-苯甲醯胺鹽酸鹽（1 : 1)(460毫克，67%)， -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 498067
五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 呈白色固體。MS ·· m/e = 369 (M+H+)。 實例3 8 N _[ 3 - ( 4 -苯甲基-4經基-六氫吡淀-1 -基八丙基1 _ 4 _勒其_ 苯甲醯胺 鈀/炭（10%，50毫克）加入N-[3-(4 -苯甲基-4-經基-六 氲p比咬-1-基）-丙基]-4 -苯甲氧基-苯甲酸胺（185毫克， 0.40毫莫耳）於醋酸（5毫升）中之溶液内。在4小時後氫化完 全。催化劑經celite過濾移除，溶劑蒸發。碳酸氫鈉（丨〇 % 水溶液，2毫升）加入，水層以二氯曱燒萃取。有機層乾燥 (Na2S04)，過濾，蒸發，獲得N-[3-(4-苯甲基_4-輕基· 比淀-1-基]-丙基]-4-¾基·苯甲酿胺（130毫克， 8 7%)，呈白色固體。MS : m/e = 369 (Μ+Η + )。 實例3 9 4一-無基-1^-「3-「4-無基-4-(4-甲基-苯甲基）-六氯吨咬_1- 基）-丙基1-苯甲醯胺 鈀/炭（10%，50毫克）加入4-苯曱氧基 4-(4 -曱基-苯曱基）-六氫ρ比淀-1-基）-丙基]苯甲醯胺（220 t克，0.46毫莫耳）於醋酸（5毫升）中之溶液内。在4小時後 氫化完全。催化劑經celite過濾、移除，溶劑蒸發。竣酸氫鈉 (1 0 %水溶液，2毫升）加入，水層以二氣甲烷萃取。有機 層乾燥（Na2S〇4) ’過滤’条發。獲得4 -鼠基->|-[3-[4-經 基-4-(4 -甲基-表曱基氯p比淀-1-基]-丙基]-苯甲酿胺 (178毫克，73%)，呈白色固體。MS ·· m/e = 383 (M+H+)。 實例4 0 請 先 閎 讀 背 注 3 頁 訂 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（37 1-羥基-心[2_丨4_羥基'4-(4-甲基-苯甲基丄1六氫吡啶-1· 基）乙基1_N_曱基-苯甲酸胺 鈀/炭（10%，60亳克）加入4-苯甲氧基-N_[2-(4_羥基· 4-(4 -甲基-表曱基）-六氫p比淀-1-基）_乙基]·ν_曱基-苯甲 醯胺（226毫克，0.48毫莫耳）於醋酸（6毫升）中之溶液内。 在4小時後氫化完全。催化劑經ceiite過攄移唆，溶劑蒸 發。碳酸氫鈉（1 0 %水溶液，2毫升）加入，水層以二氯曱 烷萃取。有機層乾燥（Na2S04)，過濾，獲得4-羥基-N-[2-[4·羥基- 4-(4-曱基-苯甲基）-六氣基乙 基]N -曱基-苯甲醯胺（135毫克，74%)，呈白色固體。 MS : m/e 二 383 (M+H+)。 實例4 1 ) - 1 - [ 3 - ( 4 -羥基-苯基）-烯丙基1-4-(4 -甲基-笨甲基六 氫吡啶-4 -醇 在氫化鋁鋰（324毫克，3·0當量）及THF(50毫升）之懸浮 液内在室溫於氬下緩慢加入（E ) _ 1 _[ 4 -羥基-4 - ( 4 -曱基-苯 曱基）-六氫吡啶-1-基]-3-(4-羥基-苯基）-丙烯酮（1.0克， 2.85¾莫耳）於THF(10毫升）中之溶液内。在攪:掉5小時 後’ 2 0 %氣化按落液（2 〇毫升）小心加入，水層以二氯曱燒 萃取。有機層乾燥（Na2SO4)，過濾，蒸發。油狀殘餘物以 層析（矽膠，二氯甲烷-曱醇-25%氨水140 : 1 0 : 1)純化， 獲得（£)-1-[3-(4-羥基-苯基）-烯丙基]-4-(4_甲基-苯甲 基）-六氫吡啶-4 -醇（474毫克，4 9 % )，呈白色泡沫。M S : m/e = 338 (Μ+Η+)。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21GX297公羡 498067 A7 见 第861〇8?97號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月） 五、發明説明（38 ) K丨I、·[. 1 f 年.Η 叫 I擁見你V2. U1 中間物之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例42 4-與基-斗二(·4 -甲杲-苯甲蓽）二六氫吡唸_彳_淼_ Α酯 1-乙氧基羰基-4_六氫吡啶酮（39毫升，〇 26莫耳）於二乙 醚（150¾升）中之溶液在室溫逐滴加入4-甲基-苯甲基溴 (237克，1.28莫耳）及Mg(312克，128莫耳）於二乙醚 (300毫升）中之溶液内。室溫維持45分鐘，並攪拌，然後 混合物回流5小時。冷卻至〇。〇，以二乙醚（7〇〇毫升）稀 釋，以飽和氯化氫銨溶液（2〇〇毫升）及水（350毫升）水解。 不溶性物質經Celite過濾移除，殘餘物以二乙醚（2x5〇〇毫 升）洗二次’有機相分離。水層以二乙醚萃取，有機相聚 集，以MgSCU乾燥，溶劑蒸發。殘餘物在矽膠上層析（己 烷，醋酸乙酯，2 : 1)，獲得4-羥基-4-(4-甲基-苯甲基 六氫吡啶-1-羧酸乙酯（70·5克，99%)，呈黃色油，MS : m/e = 278 (M+H+)。 依據實例42之一般方法，製備實例43之化合物。 實例4 3 4-(4 -跳-本甲基）_4·與基-六氫ρ比違-1-教酸乙酉§ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物係由1 -乙氧基羰基-4 -六氫吡啶酮及4 -氟-苯 甲基溴製備。 實例4 4 基-笨甲某V六氤吡啶-4-醇 4-羥基-4-(4 -甲基-苯曱基）-六氫吡啶-1-羧酸乙酯（70.5 克，0.25莫耳）及氫氧化鈉（26克，0.65莫耳）乙醇（350毫升〕 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 第861〇8797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月）
五、發明説明（39 )
及水（5 0毫升）中之混合物回流2天。氫氧化鈉（2〇克，〇 5〇 莫耳）加入，再回流1天，然後冷卻至室溫及蒸發溶劑。殘 餘物以CHKhpOO亳升）及水（1升）吸收，有機相分離，水 相以CHKh萃取。有機相聚集，以MgS〇4乾燥，溶劑蒸 發。殘餘物由正己烷中結晶，獲得4·(4·甲基-苯曱基）_六 氫吡啶-4.醇（34克，66%)，呈灰白色固體，熔點118- 121〇C，MS : m/e = 206 (Μ+)。 依據實例4 4之一般方法，製備實例4 5至實例4 6之化合 物。 實例4 5 -乱-苯甲基V六量，比<-4 -酶 標題化合物係由4-(4-氟-苯甲基卜仁羥基_六氫吡啶_卜 叛酸乙酯製備。 實例4 6 1^-甲氧基-茉甲篡六氤吡唸_4-畔 標題化合物係由4-(4-甲氧基_苯甲基）_4_羥基-六氫吡 啶-1 _羧酸乙酯製備。 實例4 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯氧基，甲^!·環氫乙烷 氫醌一苯甲基酯（1.7克，8·5毫莫耳）及氯化四甲基銨 (〇. 19克，1·毫莫耳）於（S)·表氯醇（2 〇毫升，25 5毫莫耳） ^之混合物在室溫攪拌4天。H2〇(3〇毫升）&CH2Cl2(5〇 耄升）加入，有機相分離。水相以CH2Cl2萃取二次。然後 有機相聚集，以NasSO4乾燥，蒸發溶劑。殘餘物在矽膠上 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 第86108797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月） A7 B7 五、發明説明（4C))傅 幂、年 β 補充89· 12Μ尤 層析（己烷-Et20，3 : 1)，獲得（R)-{[4-(苯基甲氧基）苯 氧基]甲基}-環氧乙燒（1 · 1克，5 · 0 % )，呈無色固體，溶點 70-73 °C ’ [a]D20=-8.1。（c=1.0，甲醇），MS : m/e = 256 (M+)。 實例4 8 (1^)-1二[1.(4_苯甲氧基-苯氣某）_2-羥某-丙甚卜 基-苯甲基六氳17比冷- _ (RS)-l -氣- 3·[4-(苯甲氧基）苯氧基]_2_丙醇（1〇克， 3.4¾¾耳）’ 4_(4·甲基·苯甲基）-六氫ρ比咬_4-醇（0.70 克，3.4毫莫耳），及碳酸鉀（〇·5〇克，3.6毫莫耳）於2-丁酮 中之混合物回流2天。冷卻至室溫，5 0毫升Η 2〇加入，有 機相分離。水相以醋酸乙酯萃取二次。然後有機相聚集， 以N a〗S 〇4乾燥，溶劑蒸發。殘餘物在秒膠上層析 (CH2Cl2-MeOH，98 ·· 2)，獲得（RS)-l-[3-(4-苯甲氧基_ 冬乳基）-2-¾基-丙基]-4-(4 -甲基-苯甲基）-六氯咐淀_4_ 醇，呈無色固體（0.75 克，48%)。MS : m/e = 462.5 (M+H+) 〇 依據實例4 8之一般方法，製備實例4 9至實例5 0之化合 物。 實例4 9 CRS )-4.-.苯甲基-1-丨3-(4-苯甲氧基-茉氫某羥基.丙 基1_六氮口比咬-4-碎 標題化合物係由（RS)-l-氯-3·[4-(苯甲氧基）苯氧基卜 2-丙醇及4_苯甲基-4-羥基-六氫吡啶製備。 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ 498067 A7 B7 第86108797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月）
五、發明説明（41 實例5 0 (R S ) - 1 - [ 3 - (4 -策甲氣基-苯氧某V 2 -與某-丙某1 - 4 - ί 4 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 氣-4-苯甲基六氮口比咬一4_醇 標題化合物，MS : m/e = 466.5 (M+H+)，係由（RS) - 1 -氯-3-[4-(苯甲氧基）苯氧基]-2 -丙醇及4-(4 -氟·苯甲基）-六氫卩比淀-4 -醇製備（實例4 5 ) 〇 實例5 1 苯甲基-14 34 4-苯甲氲某-笨氣某）-2-蕤基-丙 基1 -六氤外1:遗-4 ·碎 (R) -{[4-(苯基甲氧基）苯氧基]甲基卜環氧乙烷（0 55 克’ 2.2¾莫耳）及4 -苯甲基- 4- ¾基-六氫π比淀（0.49克， 2.4毫莫耳）溶於乙醇（1 〇毫升）中，回流2小時。在溶劑蒸發 後，殘餘物在矽膠上層析（醋酸乙酯-Me〇H，9 : 1 )，獲得 (R) -4-苯甲基苯甲氧基-苯氧基）_2·羥基-丙 基]-六氫吡啶-4-醇（0·85克，88%)，呈無色油。MS : m/e = 448.5 (M+H+)。 實例5 2 _ 4 -苯甲基 1 -『3 - (4 •苯f氧基-茉氫某、_ ? _與某-丙基]_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六氫吡啶-4 - _ (S) -{[4-(苯基甲氧基）苯氧基]甲基卜環氧乙烷（〇55 克，2 · 2毫莫耳）及4-苯甲基·4_羥基_六氫吡啶（〇 49克， 2.4耄莫耳）溶於乙醇（丨〇毫升）中，回流2小時。在溶劑蒸發 後’殘餘物在矽膠上層析（醋酸乙酯_Me〇H，9 : 1 )，獲得 (S) -4 -苯甲基- ΐ- [3-(4·苯甲氧基·苯氧基卜2_羥基-丙基卜 44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210^97公釐） 五、發明説明（42 ) 六氫吡啶-4-醇（0.89克，92%)，呈無色油。MS : m/e二448.5 (M+H十）, 實例5 3 (118)-1-[3-(4-胺基_苯氧基）-2-經基-丙篡卜4_苯甲基_六 氫吡啶-4 -醇鹽酸鹽 (RS)-4 -苯曱基-羥基- 3- (4 -硝基-苯氧基丙基]_ 六氫吡淀-4-醇鹽酸鹽（3.0克，7.1毫莫耳）溶於乙醇（250毫 升）及Me〇H(80毫升）之混合物中，在pd/c存在下於室溫 及大氣壓力下氫化。在過濾及溶劑蒸發後，殘餘物溶於乙 醇（2 0毫升）及醋酸乙酯（4 0毫升）中，獲得（r s ) - 1 - [ 3 - (4 -胺基-木氧基）-2-¾基·丙基]-4 -豕甲基-六氯p比咬-醇鹽 酸鹽（2.5克，90%)，呈E/Z異構物之灰褐色固體混合 物，溶點 93 -95°C，MS ·· m/e = 357.4 (M+H+)。 實例5 4 4 -本甲基-1-(3 -氣- 2-¾基-丙基）_六氮t?比咬·4·醇 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (rac) -表氣醇（2.5毫升，31毫莫耳）溶於二乙醚（1〇毫升） 中，在室溫加入4-苯甲基-4-羥基-六氫吡啶（6·〇克，3 1亳 莫耳）於二乙醚（40毫升）及CH2C12( 40毫升）中之懸浮液 内。混合物在室溫攪拌過夜，水（50毫升）及CH2Cl2(5〇亳 升）加入，有機相分離。水相以C Η β 12萃取，有機相聚 集，以N asS Ο4乾燥，溶劑蒸發。殘餘物在矽膠上層析（醋 酸乙酯-MeOH，9 : 1)，獲得4·苯曱基-1-(3-氣-2-羥基· 丙基）·六氫吡啶-4-醇（1.0克，13%)，呈無色固體，熔點 194 - 195°C，MS : m/e = 206 (M+H+)。
___ - AR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498067 第86108797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月） A7 B7 五、發明説明（43 ) 丨修止 1丨摘 實例5 5 k苯甲基笨甲氣某-苽氫某乙基1-六氤吡啶-4- §1 4-苯甲基-4-¾基-六氫吡淀（0.62克，3.3亳莫耳）， (2 -溴乙氧基）-4-(苯基甲氧基）-苯（1.0克，3.3毫莫耳）及 碳酸4甲（0.9克，6.5毫莫耳）於2-丁酮（15毫升）中之混合物 回流過夜。冷卻至室溫，3 0毫升Η 20加入，有機相分離。 水相以醋酸乙酯萃取二次。然後有機相聚集，以Na2SO 4乾 燥，溶劑蒸發，獲得4 _苯甲基_ 1 - [ 2 - (4 -苯甲氧基-苯氧 基）-乙基]-六氫吡啶-4-醇，呈黃色固體（1·；35克，99%)。 MS : m/e = 418.4 (Μ+Η+)。 依據實例5 5之一般方法，製備實例5 6至實例6 3之化合 物。 實例5 6 I^L2-(4-苯甲氣基-茉氣某V乙基1-4-(4-甲基-茉甲其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 _氫口比症-4 -醇 標題化合物，MS : m/e = 432.6 (M+H+)，係由1-(2-溴乙 氧基）-4-(苯甲氧基）-苯及4-(4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶_ 4-醇製備。 實例5 7 笨甲氧基-笨氧基）·乙某1_4“4-氟-笨甲^>六I ?比咬-4 - Sf· 標題化合物，MS : m/e = 43 6.5 (M+H+)，係由1 - (2 -溴乙 氧基）-4-(苯甲氧基）-苯及4-(4 -氟-苯甲基）-六氫吡啶-4_ -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 ^ 及、發明説明（44 ) 醇製備。 實例5 8 曱基二L· [ 3 - (4 -苯甲氧_碁-苯氧基）_丙某卜六^4 _ 標題化合物，MS ·· m/e = 432.6 (M+H+)，係由1 _(2•溪丙 氧基）-4-(苯曱氧基）-苯及4 -苯甲基-六氫p比淀_4-醇製備。 實例5 9 - (4 -苯曱氧基-苯氧基）-丙基1-4-(4 -氟-笨甲基六葡 醇 標題化合物’ MS : m/e = 450.5 (M+H + )，係由1_(3_溪丙 氧基）-4-(苯曱氧基）-苯及4-(4 -氟-苯甲基）_六氫η比淀-4_ 醇製備。 實例6 0 jjJ^3 - (3 -苯曱氧基-苯氧基）-丙基1-4-(4 -甲基-笨甲基）_六 复^比啶-4 -醇 標題化合物，MS : m/e = 446.5 (M+H+)，係由1 _(3 -溴丙 氧基）-3-(苯甲氧基）-苯及4-(4-曱基-苯甲基）·六氫吡啶_ 4-醇製備。 實例6 1 丨3-(2 -苯曱氧基-苯氧基）-丙基1-4-(4 -曱某-宏甲基）-六 氫吋匕淀 4 -醇 •標題化合物，MS ·· m/e = 446.5 (M+H+)，係由卜（3-溴丙 氧基）-2-(苯甲氧基）-苯及4-(4 -甲基-笨甲基）_六氫说咬-4-醇製備。 ____,__- 47 -______^_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------辦衣II (請先閱讀背心之注意事項再填頁) 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498067 A7 _______B7 五、發明説明（45 ) 實例6 2 卜丨2 - (4二签甲氧基-苯氧基乙基甲氧基·苯曱基）_ 六氫地咬-4 -醇 標題化合物’ MS : m/e = 448.5 (M+H+)，係由1-(2 -溴乙 氧基）-4-(苯甲氧基）_苯及4气4_曱氧基_苯甲基卜六氫吡啶 -4 -醇製備。 實例6 3 卜丨2-(4-苯甲氧基-笨氧基）_乙基Ί_4-(4 -曱氧基-苯曱基）- 六氫口比淀-4 _醇 標題化合物，MS : m/e = 446.4 (M+H+)，係由甲磺酸2-[4-經基-4-(4 -曱基-苯曱基六氫吡啶-^基卜^甲基乙基 酯及4 -苯甲氧基-酚製備。 實例6 4 2:_.(_4二姜甲基-4-羥基-六氫吡啶-i_某）-Ν-Γ4-Γ第三丁 二甲基-矽烷氧基）-苯基1 -乙醯脖 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-[4-(第三丁基·二甲基·矽烷氧基）_苯基]-2_氯-乙醯胺 (1.14克，3.8毫莫耳）溶於DMF(12毫升）中，在室溫於三 乙胺（0.79毫升，5.7毫莫耳）及4-苯甲基-4-羥基六氫吡啶 (0.87克’ 4.56毫莫耳）存在下攪拌丨9小時。反應混合物濃 縮’溶於C H 2C 12中，以Η 20 (2 X 3 0毫升）洗。有機相以 N a jO 4乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上層析（己烷·醋酸乙酯 1 · 1 ’然後醋酸乙g旨），獲得2_(4_苯曱基- 4-¾基-六氫巧匕 淀-1-基）-N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基苯基]-乙醯 胺（1·32 克，78%)，黃色固體，熔點 105 - l〇8°C，MS : -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 498067 第86108797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月） A? B7 五、發明説明（46 ) ： t— — — !
「’ U 卜； -ϊ ；ΐ';：?Λ - Γ , · : ^ ρ.，….、 m/e = 455.5 (Μ+Η+) ο 依據實例6 4之一般方法，製備實例6 5至實例6 8之化合 物。 實例6 5 Ν -丨4 “第三丁基-二甲墓·矽烷氣某苽某1- 2 - Γ 4 -蕤基-4 -Γ 4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶_ 1 -甚1 - λ醯眩 標題化合物，熔點 136 - 13 8°C，MS : m/e = 468 (Μ+)，係 由N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基苯基]-2 -氯-乙醯胺 及4 - ( 4 -甲基-本甲基）-穴氣卩比咬 4 -醇製備。 實例6 6 N -『4二(_第又丁基-二甲基-矽烷氫某I苯某卜2-Γ4-Γ4 -氯-笨 甲基）_ 4 _ #基六邀‘口比咬-1 -甚Ί 乙g產脖 標題化合物，溶點 135 - 136°C，MS : m/e = 489.4 (M+)， 係由N-[4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）·苯基]-2 -氯-乙醯 胺及4-(4 -氯-苯曱基）-六氫p比淀-4-醇製備。 實例6 7 (卫S)-N-r4“第三丁_基-二甲基矽烷氫某I芡m-「4-羥 基- 4- (4 -甲基-苯甲基六氪p比咬-1-基1-丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物，熔點 134 - 138 °C，MS : m/e = 483.3 (M+H+)，係由（RS)-N-[4_(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基]-2 -氯-丙醯胺及4-(4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶-4_醇 製備。 實例6 8 h(4 -笨甲某-4-蕤基··六氤吡啶-1-某第三丁某- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498067 第8610δ797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月）
五、發明説明（47 if基-矽烷氧基）-茉基1 -丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物，MS : m/e = 468 (M+)，係由N-[4-(第三丁 基-二甲基-矽烷氧基）-苯基]-3 -氯-丙醯胺及4 -苯甲基- 4-輕基六氫吡啶製備。 實例6 9 1丨_4-(第基-二甲基-矽烷氧基苯某1_2_氣-乙醯胺 4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基胺（2 23克，1〇毫 莫耳）溶於丙酮（25毫升）中。在Na2C〇3(3.2克，30毫莫耳） 加入後，氯乙醯基氯（0.96毫升，1 2毫莫耳）逐滴加入。在 i hzL 1小時後，反應混合物以Η 2 0 ( 1 〇 〇毫升）泮火，水相以 CH2Cl2(3xl〇毫升）萃取。合併之有機相以Na2s〇4乾燥， 濃縮。殘餘物在矽膠上層析（己烷-醋酸乙酯9 : 1，然後己 烷-醋酸乙酯4 : 1)，獲得N-[4-(第三丁基-二甲基_矽烷氧 基）-苯基]-2 -氯-丙酿胺（2.55克，71%)，呈無色固體，燦 點 107 - 108。(：，MS : m/e = 299 (M+)。 依據貫例6 9之一般方法，製備實例7 〇至實例7 i之化合 物。 實例7 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (第三丁基-:^::^：^^基）_茉某 醯胺 “題化合物’溶點74 - 7 5 C ’ M S : m/e = 3 13(M+)，係由 4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯基胺及（Rs)_2·氯丙醯 基氯製備。 實例7 1 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公缝） 哪U67 A7 B7 五 、發明説明（48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0二[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-茉基卜3-魏胺 標題化合物，熔點126°C，MS : m/e = 313(M+)，係由4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基胺及3 -氯丙醢基氯製 備。 實例7 2 4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯基胺 第三丁基-二曱基-(4-硝基-苯氧基）-矽烷（7·3克，2.9毫 莫耳）溶於MeOH(75毫升）中，在Pd/C(10%，Ε 101 N/D)存 在下於室溫及大氣壓力下氫化1小時。催化劑過濾，溶劑 蒸發，獲得4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基胺（6.4 克，99%)，呈淡黃色油。MS ·· m/e = 223 (1VT)。 實例7 3 第三丁基-二甲基-(4 -硝基-苯氧基）-矽烷 4-硝基酚（5.6克，40毫莫耳）溶於CH2C12(200毫升）中， 在室溫於四丁基二甲基-矽烷基氯（7.8克，52毫莫耳），4-二甲胺基吡啶（0.1克，0.8毫莫耳）及三乙胺（7.2毫升，52 毫莫耳）存在下攪拌。在室溫3 0分鐘後，反應混合物以 H20(2x200毫升）洗，生成之水相以CH2C12(100毫升）萃 取。合併之有機相以Na2SO4乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上 層析（己烷-醚9 : 1 )，獲得第三丁基-二甲基-(4 -硝基-苯氧 基）-矽烷（10克，100%)，呈黃色固體，熔點3 6-3 8 °C， MS : m/e = 253 (M+)。 實例7 4 1-(4-苯甲基-4-羥基-六氫吡啶-1-基）-3-『4-(第三丁某-二
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 請 先 閎 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再
訂 498067 A7 ____ -- --- 〜 五、發明説明（49 ) _甲基-矽烷氧基）-苯基卜丙-2-酮 在草醯基氯（0.28毫升，3.3毫莫耳）於CH/hM亳升）中 在-78 °C之溶液内逐滴加入DMSO(〇.47毫升，6·6毫莫 耳）。在30分鐘後，（RS)-4 -苯甲基-1-{3_[4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-苯基]-2-羥基-丙基}-六氫吡啶-4-醇 (0.75克，1.65毫莫耳）於CH2C 12(4毫升）中之溶液加入。 在-78°C歷1小時後，三乙胺（1.8毫升，13.2毫莫耳）加入， 反應混合物緩慢加熱至室溫。在1小時後，2 0 % NH4C 1 (1 5 毫升）加入，生成之水相以CH2C12( 3x30毫升）萃取。合併 之有機相以Na2SO4乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上層析（己 烷-醋酸乙酯1 : 1，然後醋酸乙酯），獲得1 - (4 -苯曱基-4 -經基-六氫p比症-1-基）-3-[4-(第三丁基-二甲基-石夕垸氧 基）-苯基]-丙-2·酮（0.4克，54%)，呈黃色油，MS : m/e = 454.5 (M+H+)。 實例7 5 (RSV4 -苯甲基丨4-(第三丁基-二甲基-矽烷氣 苯基卜2 -羥基-丙基卜六氫吡啶-4-醇 (RS) -第三丁基-二甲基-(4-環氧乙烷曱基-苯氧基）-石夕燒 (0.62克，2.34毫莫耳）溶於1^〇11(8毫升）中，在室溫於4_ 苯甲基-4-經基-六氫p比咬（〇·9克，4.68毫莫耳）存在下授掉 過夜。反應混合物濃縮，殘餘物在矽膠上層析（己烷-醋酸 乙酯 1 ·· 1，然後 CH2Cl2-MeOH 19 : 1)，獲得（RS)-4-笨 甲基-1-{3-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯基]·2·幾 基-丙基卜六氫吡啶-4-醇（0.95克，90%)，呈黃色油， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八规^ ( 210X2^^釐) ""'' f請先閱讀背面乏注意事項再填1 丨r-丨
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^__B7 五、發明説明（50 ) MS ： m/e = 456.5 (M+H+) ° 實例7 6 S )-第三丁基-二甲基-_( 4 -環氧乙虎甲基-芝氧基）_矽虎 (RS )-4 -環氧乙烷甲基-驗（1克，6.66毫莫耳）溶於 CH2Ch(50毫升）中，在室溫於第三丁基二甲基矽烷基氯 (1.3克，8.66毫莫耳）’4-二甲基-胺基咐；咬（〇〇18克，〇15毫 莫耳）及三乙胺（1.2毫升，8.66毫莫耳）存在下攪掉。在室 溫22小時後，反應混合物以Ηβ (2 X 100毫升）洗，生成之 水相以CHAIK 100毫升）萃取。合併之有機相以Na2s 04乾 燥，濃縮。殘餘物在石夕膠上層析（己燒-醋酸乙酯9 : 1)， 獲得（RS) -第三丁基-二甲基- (4 -環氧乙烷曱基-苯氧基）_ 石夕燒（1.44 克，82%)，呈黃色油，MS : m/e = 264 (M+)。 實例7 7 (RS)-4-環氧乙烷甲基-酚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-烯丙基酚（8.9克，66.3毫莫耳）溶於（：112(：12(180毫升） 中。在价11(：03(8.4克，99.5毫莫耳）加入後，間-氯過苯甲 酸70%(18克，73毫莫耳）逐份加入。在室溫6小時後， NaHC03(8.4克，99.5毫莫耳）及間-氯過苯甲酸7〇〇/〇(18 克，7 3毫莫耳）再加入。在1 7小時後，反應混合物以飽和 NaHC03(200毫升）洗，生成之水相以ch2C12(3 X 1 0毫升） 萃取。合併之有機相以飽和Na2S203(2X 100毫升）洗，以 Na 4 Ο 4乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上層析（己烷-醋酸乙酯 9:1，然後1:1)，獲得（1^)-4-環氧乙烷甲基-酚（3.77 克，3 8%)，呈黃色油，熔點 54-57 °C，MS : m/e= 150 ____；_ -53- 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) Α4· ( 210X297公釐) -- 498067 A7 B7 五、發明説明（51 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (M+) 〇 實例7 8 4 -烯丙基酚 在4-烯丙基苯甲醚（14.6毫升，95毫莫耳）於(：112€12(300 毫升）中之-7 8°C冷溶液内逐滴加入BBi*3(100毫升，（^莫 耳，1莫耳/升於CHWh中）。然後反應混合物加熱至室 溫。在1小時後，反應混合物冷卻至〇°C，緩慢以Η2〇(90 毫升）淬火。生成之水相以CHeid 2x100毫升）萃取。合併 之有機相以Na2SO4乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上層析（己 烷-醋酸乙酯9 : 1)，獲得4-烯丙基酚（11.3克，89%)，呈 紫色油，MS : m/e= 134 (M+)。 實例7 9 4 -苯曱氧基-笨甲酸2 -『4 -羥基- 4- (4 -甲基-苯甲基六t 口比症-1 -基）-乙酉旨 4-苯甲氧基-苯曱酸（0.685克，3毫莫耳）溶於DMF(6亳 升）中，1，1’-羰基二咪唑（0.58克，3.6毫莫耳）逐份加入。 反應混合物加熱至5 5 - 6 0 °C歷2 0分鐘，然後冷卻至室溫。 1-(2-羥基-乙基）-4-(4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶-4-醇 (0.78克，3·3毫莫耳）於DMF (2毫升）中之溶液加入。反應 混合物在室溫攪拌23小時，在60°C攪拌4小時。Η2Ο(50亳 升）加入，然後C H2C丨2加入。有機相以飽和NaHC〇3洗，以 Na2S04乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上層析（CH2Cl2-MeOH，19 : 1)，獲得4-苯甲氧基-苯甲酸2-[4-羥基-4、 (4-甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1-基）-乙酯（0.65克，47%)， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 論 頁 丨裝 訂 54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 498067 第86108797號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月） 八7 五、發明説明（52 ) p ^ 呈無色固體，熔點 l〇2t：，MS : m/e = 460.3 (M+H+)。 依據實例79之一般方法，製備實例8〇之化合物。 實例8 0 生甲乳某-苯甲酸3-[4·與某甲基-苯甲某）-p比淀-1 -基）-雨酷 標題化合物，MS : m/e = 474.4 (M+H+)，係由卜（3-羥 基-丙基）-4-(4 -甲基-苯甲基）_六氫吡啶_4_醇製備。 實例8 1 !_- (2 _巍某-乙基） 4 - Γ4 -甲某-苯甲某）_六氳毗啶_ 4 -醇 4-(4·甲基-苯甲基）_六氫吡啶_4•醇（5」克，25毫莫 耳），2_溴乙醇（1.8亳升，25亳莫耳），及K2C03(5.2克， 37.5毫莫耳）於2 - 丁酮（120毫升）中之混合物回流2 2小時。 Η 2〇 ( 3 0毫升）加入，水相以醋酸乙酯萃取。合併之有機相 以NaJCU乾燥’濃縮。殘餘物在矽膠上層析（CHAh-MeOH ， 9 : 1+ΝΗ4ΟΗ(1%)) ， 獲得 1-(2-羥基-乙基）-4-(4-甲基·苯甲基）-六氫吡啶-4-醇（4.3克，73 %)，呈黃色 油，MS : m/e = 235.3 (Μ+)。 依據實例8 1之一般方法，製備實例8 2之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 2 1-Π-羥基-丙某）-4-Γ4 -甲基-苯甲某六氫吡啶-4 -醇 標題化合物，MS : m/e = 263.3 (Μ+)，係由4_(4-甲基-苯 甲基）-六氫吡啶-4-醇及3 -溴-1_丙醇製備。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 貫例8 3 I：：#甲氧基-N-(2-羥基-乙基l苯甲醯胺 4 -苯曱氧基-苯甲酸（20克，87.6毫莫耳），1，Γ-羰基二 咪峻（14.9克，91·8毫莫耳）及DMF(80毫升）之溶液在50°C 攪拌1小時。溶液冷卻至〇 °C，乙醇胺（2 5 %於水中，81.2 克）加入。在45分鐘後，沉澱物過濾，獲得4-苯甲氧基_N-(2 -羥基-乙基）_苯曱醯胺（22.49克，94.5%)，呈白色固 體，MS : m/e = 271 (M+)。 實例8 4 4_二苯甲氧基-N - (2 -氣-乙基）-笨甲醯胺 光氣冒泡通入4 -苯甲氧基- N- (2 -羥基-乙基）-苯甲醯胺 (22.49克，82.8毫莫耳）於二氧陸圜（130毫升）中之懸浮液 内，直到所有不溶性物質溶解爲止。過量光氣以二氧化碳 流移除。溶劑在減壓下移除，殘餘物在100。(：乾燥1小時。 粗產物由醋酸乙酯中再結晶，獲得4 -苯曱氧基-N-(2-氯-乙基）-苯曱醯胺（16.3克，68%)。 實例8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 -苯甲氧基-N-丨2-(4-#呈基-4-苯基-六氫π比淀-1-某、 基卜苯甲醯胺 4-苯甲氧基氯-乙基）-苯甲醯胺（2.1克，7·25毫莫 耳），4 -苯甲基-4-羥基·六氫吡啶（1.386克，7.25毫莫 耳），K2CO3(2.0克，14.5毫莫耳）及2-丁酮（40毫升）之混 合物在6 0 °C攪拌1 5小時。在水加入後，混合物以醋酸乙酉旨 萃取。有機層乾燥（NajO4)，過濾，蒸發。殘餘物以層析 -56-
五、發明説明（54 ) 純化（矽膠，二氯曱烷-甲醇，由9 5 : 5至9 : 1 )，獲得4 -苯 甲氧基-N-[2-(4 -羥基-4-(4 -甲基·苯甲基）·六氫吡啶-1-基）_乙基]-苯甲醯胺（680毫克，2 1%)，呈淡黃色固體， MS : m/e = 445(M + H+)。 實例8 6 苯甲氧基· N -『2 - (4 -羥基-4 - (4 -曱某-苽甲D -六新毗啶 二1-基）-乙基1-苯甲酿胺 4 -苯曱氧基-N-(2 -氣-乙基）-苯甲醯胺（2 0克，6.9毫莫 耳）’ 4-經基-4-(甲基-苯甲基）_六氫吡啶（丨〇6克，518毫 莫耳）’碳酸鉀（1.43克，10.35毫莫耳）及2-丁酮（40毫升） 之混合物在6 0 °C攪拌1 5小時。在水加入後，混合物以醋酸 乙酯萃取。有機層乾燥（Na2SO 4)，過濾，蒸發。殘餘物以 層析純化（石夕膠，二氯曱燒·甲醇，由9 5 : 5至9 : 1 )，獲得 4 -苯甲氧基- N- [2-[4 -羧基- 4- (4 -甲基-苯甲基）-六氫吡啶 -1-基]-乙基]-苯曱醯胺（445毫克，1 9%)，呈淡黃色固 體，MS : m/e = 459(M + H十）。 實例8 7 4 -表甲氧基-N-(3 -氣-丙基）-苯甲酿胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-苯曱氧基-苯甲酸（5.0克，21.9毫莫耳），1,1，-羰基二 咪唑（3.6克，1.05當量）及DMF(50毫升）之混合物在50°C 攪拌1小時。在冷卻至室溫後，3 -氣丙胺鹽酸鹽（3.4克， 26.1毫莫耳）及碳酸鈉（3.5克，32.0毫莫耳）加入，繼續攪拌 4 5分鐘。在水加入後，混合物以醚萃取。有機層乾燥 (Na2S04)，過濾，蒸發，獲得4 -苯曱氧基- N-(3 -氯-丙 __-57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 498067 A7 —_____B7__ 五、發明説明（55 ) 基）-苯甲醯胺（5.44克，85%)，呈白色固體，MS : m/e = 304(M + H+) 〇 實例8 8 U3-(4 -苯甲基-4-¾基-六氫p比淀-1-基）-丙基1-4 -笨甲 氧基-苯甲醯胺 4-苯甲氧基-N-(3-氣-丙基）-苯甲醯胺（0.5克，1.64毫莫 耳），4 -苯曱基-4-羥基-六氫吡啶（0.315克，1.65毫莫 耳），碳酸鉀（0,45克，3.29毫莫耳）及2-丁酮（10毫升）之混 合物在6 0 °C授拌4 8小時。在水加入後，混合物以醋酸乙酯 萃取。有機層乾燥（Na2s〇4)，過濾，蒸發。殘餘物以層析 純化（矽膠，二氯甲烷-甲醇，由95 : 5至9 : 1)，獲得N· [3-(4-苯曱基-4-羥基-六氫吡啶-丨-基）_丙基]-4-苯甲氧基 -苯曱醯胺（185毫克，25%)，呈淡黃色固體，MS m/e = 459(M + H+) 〇 實例8 9 氧基-Ν：ϋ-[4-羥基-4-(4 -甲基-苯甲基）六氫吡啶-1^3 -丙基卜笨甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-苯甲氧基-N-(3-氣-丙基）-苯甲醯胺（〇·5克，1.64毫莫 耳）’ 4-¾基- 4- (甲基—苯曱基）_六氫ρ比咬（0.34克，1.65毫 莫耳），碳酸鉀（0.45克，3.29毫莫耳）及2_ 丁酮（10毫升）之 混合物在60°C攪拌48小時。在水加入後，混合物以醋酸乙 醋萃取。有機層乾燥（NaJO4)，過濾，蒸發。殘餘物以層 析純化（矽膠，二氯甲烷-甲醇，由9 5 : 5至9 ·· 1)，獲得4 -苯甲氧基-N-[3-[4-羥基-4-(4 -甲基-苯曱基）-六氫吡啶_ 58 尽、，氏張尺度適用巾關家縣（CNS ) A4規格（2數297公 498067 A7 ________ B7 五、發明説明（56 ) " ~^ ^ 1-基]-丙基]-苯甲醯胺（220毫克，28%)，呈淡黃色固體， MS ： m/e = 473(M + H+)- 實例9 0 _L-(2·甲胺基-乙基）-4-(4 -曱基-笨甲基六氫p比淀_4 4-羥基-4-(4-曱基-苯甲基）-六氫吡啶（丨56克，7.6毫莫 耳），碳酸鈉（0.89克，8.4毫莫耳），曱基-氯-乙醯胺及 丙酮（1 4毫升）之混合物在室溫攪掉4 8小時。在溶劑蒸發 後，水加入漿液中。水層以醚萃取，'有機層乾燥 (NaAO4)，過濾，蒸發，獲得殘餘物，其以醚碾製，獲得 1 ·3克白色結晶物質。然後逐份加入氫化鋁鋰（35〇毫克， 9.2毫莫耳）於THF (30毫升）中在〇°C之攪拌懸浮液内。在 室溫攪摔過夜及在回流溫度加熱1小時後，反應混合物冷 卻至0 °C，水，1 5 %氫氧化鈉，及水（每次1毫升）小心加 入。過濾，濾液之溶劑蒸發，加入水，以二氯甲烷萃取， 在乾燥（Na2S 04)，過濾，及蒸發後，獲得1-(2-甲胺基-乙 基）-4-(4-甲基-苯甲基）-六氫吡啶-4-醇（480毫克），MS : m/e = 263 (M+H+) ° 實例9 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -表曱氧基_N -丨2 -丨4-¾基-4-(4 -甲基-苯甲基）·κ氨p比咬 -1-基1-乙基1-N -甲基-苯甲醯胺 4-苯曱氧基-苯甲酸（265毫克，1.16毫莫耳），1，1、羰基 二咪唑（197毫克，1.21毫莫耳）及DMF(7毫升）之混合物在 5(TC攪摔1小時。在冷卻至室溫後，-甲胺基-乙基）-4-(4-甲基-苯曱基）-六氫吡啶-4-醇（335毫克，1·27毫莫耳） ___-59-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498067 Α7 Β7 五、發明説明（57 ) 加入，繼續攪拌1小時。在水加入後，混合物以醚萃取。 有機層乾燥（N a 2S Ο 4)，過濾，蒸發。殘餘物以層析純化 (矽膠，二氯甲烷-甲醇95 : 5)，獲得4 -苯甲氧基_N-[2-[4-¾基- 4- (4 -曱基-苯甲基）-六氫p比淀-1-基卜乙基]-曱 基-苯曱醯胺（226毫克），呈淡黃色固體，MS : m/e = 473 (M + H+) 〇 實例9 2 (£)-1-『4-羥基-4-(4-甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1-某1_^1 (4 -曱氧某-苽某丙晞酮 4-曱氧基桂皮酸（3.0克，16.8毫莫耳），1，1、羰基二咪唑 (2.78克，ΐ·〇5當量）及DMF(50毫升）之混合物在50°C攪拌 1小時。在冷卻至室溫後，4-(4-曱基-苯甲基）_4_羥基六 氫吡啶（3.63克，1.05當量）加入，繼續攪拌1小時。然後水 加入，混合物以醚萃取。乾燥（N a β Ο 4)，過濾，有機層蒸 發，獲得（E)-l-[4-羥基-4-(4-甲基-苯甲基）-六氫吡啶_ 1-基]-3-(4-曱氧基-苯基）-丙烯酮（5.87克，95%)，呈白 色泡沫。MS : m/e = 365 (M')。 實例9 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (£)-1-『4-鞀某-4-(4-甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1-基1-」^ (4 -羥基-茉某）-丙烯酮 在（E)-l-[4-羥基-4-(4-甲基-苯甲基）-六氫吡啶-1-基卜 3-(4-甲氧基-苯基）-丙烯酮（1.68克，4.6毫莫耳）於二氣曱 烷（5 0毫升）中於0 °C之溶液内加入1 Μ三溴化硼於二氣甲烷 中之溶液（9.2毫升，2.0當量）。在室溫攪拌4小時後，水 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498067 A7 B7 五、發明説明（58 ) (5 0毫升）及碳酸氫鈉水溶液（2 0亳升）加入，水層以二氯甲 烷萃取。有機層乾燥（NajO4)，過濾，蒸發，獲得（E)-l-[4 -經基- 4- (4 -甲基-苯甲基）-六氫吨咬-1-基]-3-(4 -經基- 苯基）-丙烯酮（ 1.423克，88%) ’呈白色 泡沫。 MS : m/e = 351 (M+) 〇 實例9 4 錠調配物（濕顆粒L .成份 毫克/錠 5毫克 25毫克100毫克 500毫克 1.式I化合物 5 25 100 500 2.無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4.微晶纖維素 30 30 30 150. 5.硬脂酸鎂 1 1 1 1 總共 167 167 167 835 製造程序 1 . 混合成份1，2， 3及4，以純水製成顆粒 〇 2. 顆粒在5 0 °C乾燥 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.顆粒通過適合之碾磨裝置。 4 ·加入成份5，混合3分鐘；在適合壓機上壓縮 -61 - 498067 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. 498067 月 6 年 案(91 請本 申正 利修 專圍 見说 797糊 08請 861ct ο文 第中 A BCD 六、申請專利範圍 1 翁上 Λ Λ $. % ft a 補充 91· 6. 2¾ 公告木 1. 一種下式之化合物：. 其中 X 為-〇-，-NH-，-CH2，-CH=，-C02-， -CONH-及-CON(CrC6 烷基）-; Rl-R4各為氫，羥基，胺基，硝基，CVC6烷基-磺醯 胺基，1-或2 -咪唑基或1-(1，2,4 -三唑基）； R5，R6各為氫，CVC6烷基，經基，或氧基； R7-R10各為氫，Ci-Cs烷基，鹵素，或(^-(^烷氧基； n 為0或1 ; 及其醫藥可接受酸加成鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為-ο-。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： 1-[2-(4-羥基-苯氧基）-乙基]-4-(4 -甲基-苯甲基）_六 氫吡啶-4-醇； 4-(4-氟-苯甲基）-ΐ-[2-(4·羥基-苯氧基）-乙基]-六氫 吡啶-4-醇； Ν-(4-{2-[4-羥基-4-(4-甲基-苯曱基）-六氫吡啶-^ 基]-乙氣基}-表基）-甲續酿胺； -1 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2l〇x 297公爱）
    ρουο/ Α8 Β8 C8 申請專利範圍 Ν~(4·{2-[4-(4 -氟-苯甲基）-4-羥基·六氫吡啶-1·基]-乙氧基}•苯基）_甲磺醯胺； ^^(4-{2-[4-(4-氯-苯甲基）-4-羥基-六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-苯基）-甲橫醯胺； Ν·(4·{3-[4-(4-氟-苯甲基）-4-羥基-六氫吡啶-1-基]-丙氧基}-苯基）_甲橫酿胺； 1- [2-(4-羥基-苯氧基）-^甲基-乙基]-4-(4 -甲基-苯 甲基）-六氫ρ比淀·4_醇。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中又為-NH-。 5·根據申请專利範圍第4項之化合物，其係選自下列： 2- (4 -苯甲基_4-經基-六氫外1：咬-1-基）_Ν-(4-魏基-苯 基）-乙醯胺； 2-[4-幾基- 4- (4 -曱基-苯曱基-六氫吡啶-1-基]·ν·(4- 幾基-苯基）-乙醯胺。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為_ch2·。 7·根據申凊專利範圍第6項之化合物，其係選自下列： (RS)-4 -苯曱基- -經基- 3- (4-經基-苯基）_丙基卜 六氫吡啶-4 ·醇； (RS)-l-[2-·^基- 3- (4-經基-苯基）-丙基卜4-(4 -甲基· 苯甲基）-六氫巧1:^-4 -醇； (RS)-4-(4-氯-苯甲基）-l-[2-羥基-3-(4-羥基-苯基）- 丙基]-六氫吡啶-4-醇。 8·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中父為_(：11=。 9·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中X4-C〇2_。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 498067 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中XA_c〇NH·。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中乂為_c〇N (C^C,烷基）-。 12· —種用於治療1^]^1)入受體亞型特定阻斷劑之治療適應症 之疾病之醫藥組合物，含有一或多種根據申請專利範圍 第1至11項中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽及一種 惰性載劑，用於治療疾病。 13·根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，疾病包括急性 及k性形式神經退化，與細菌硬化有關及與細菌或病毒 感染有關之神經退化 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中急性及慢 性形式神經退化包括中風、大腦創傷、阿滋海默症、巴 金森氏症、亨丁頓氏症及肌萎縮性側索硬化（AlS)。 15. —種製備根據申請專利範圍第1項之式丨化合物之方法， 此方法包括 a)下式之化合物
    與下式之化合物在驗存在下反應 本紙張尺度適用中國國家標準(cns) --:-- 圍範利專 請 申 A BCD
    HI 其中mx具有中請專利範圍第Θ中所述之意義 η為1，R為離去基，R6為氧基或羥基，或 b)下式之化合物 -
    x!h R3' R4 IV 與下式之化合物在鹼存在下反應 R6 R
    (CH2)n R5 R7
    R8 R« V 其中R^R10及η具有申請專利範圍第1項中所述之意義， R具有上述意義，X1為-〇-，-ΝΗ-，-N-c - C〆處基，或 -S-，或 c)下式之化合物 -4 - 49806： 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 R1
    〇 VI 與式III之化合物反應，產生下式之化合物
    R7
    la 其中R^R4及R7-R1G具有申請專利範圍第1項中所述之意 義，Y表-XCH2-或-CH2-，或 d)式IV之化合物與下式之化合物反應 〇 八L
    νπ 產生式la之化合物，其中Ri-R4及R7-R10具有申請專利 範圍第1項中所述之意義，或 e)下式之化合物去苯甲基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 498067 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    VM 其中取代基具有上述意義，但R7_r 10均不為鹵素，或 f) 式1中之r1-r4之一為胺基之化合物與CrC6烷基-磺醯 基齒反應’產生式I中Ri-R4之—為Cl-C6烷基-磺醯基-胺基之化合物，或 g) 在金屬氧化物存在下還原式ItR5及/或R6表羰基之化 合物，產生對應之經基化合物，或 h) 裂解取代基R^R4中存在之羥基或胺基保護基。 16·根據申請專利範圍第1 5項之方法，其更包括 i) 將所獲得之式I化合物轉化為醫藥可接受酸加成鹽。 Π根據申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物，係由 根據申請專利範圍第1 5項之方法製備。 18·根據申請專利範圍第1至丨丨項中任一項之化合物，其係 用於治療NMDA受體亞型特定阻斷劑之治療適應症之疾 病，其包括急性及慢性形式神經退化及與細菌或病毒感 染有關之神經退化，或用於製造含有該化合物之藥物。 19·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中急性及慢性形 式神經退化包括中風、大腦創傷、阿滋海默症、巴金森 氏症、亨丁頓氏症及肌萎縮性側索硬化（ALS)。 -6 - 本纸張尺度適财g S冢標準(CNS) A4規格(210X297公：---——
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