CN1120154C - 4－羟基－哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下列通式化合物和其药用酸加成盐。其中X为-O-，-NH-，CH2-，-CH＝，-CO2-，-CONH-，-CON(低级烷基)-，-S-和-SO2-；R1-R4各自独立地选自氢原子，卤素，羟基，氨基，硝基，低级烷基-磺酰氨基，1-或2-咪唑基1-(1，2，4-三唑基)或乙酰氨基；R2，R6各自独立地选自氢原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基或氧代；R7-R10各自独立地选自氢原子，低级烷基，卤原子，三氟甲基或低级-烷氧基；n为0或1；本发明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬酸氨)受体亚型选择性阻断剂。

Description

4-羟基-哌啶衍生物
本发明涉及下列通式化合物和其药用酸加成盐。其中X   为-O-，-NH-，CH2-，-CH＝，-CO2-，-CONH-，-CON(低级烷基)-，-S-和
-SO2-；R1-R4各自独立地选自氢原子，卤素，羟基，氨基，硝基，低级烷基-磺
 酰氨基，1-或2-咪唑基，1-(1，2，4-三唑基)或乙酰氨
 基；R5，R6各自独立地选自氢原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基或氧代；R7-R10各自独立地选自氢原子，低级烷基，卤原子，三氟甲基或低级
  烷氧基；n     为0或1；
式I化合物和其盐显示有价值的治疗特性。本发明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型选择性阻断剂，该受体在调节神经元的活性和可塑性中起关键作用，从而使其在调节CNS的发展和学习和记忆的形成中起着关键作用。
在神经变性的急性和慢性形式的病理状态下，NMDA受体的活性过度是触发神经元细胞死亡的关键因素。NMDA受体是由来源于不同基因的两个被称为NR-1(8种不同剪接变体)和NR-2(A至D)的亚族成员组成的。这两个亚
族成员在大脑的不同区域有不同的分布。NR-1与不同的NR-2亚单位的异侧组合导致NMDA受体显示不同的药理学特性。NMDA受体亚型特异性阻断剂的可能的治疗适应症包括由中风和大脑损伤引起的神经变性的急性形式以及神经变性的慢性形式，如阿尔茨海默疾病，帕金森氏疾病，亨廷氏舞蹈病，ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化)和与细菌或病毒感染相关的神经变性。
本发明的目的分别是式I化合物和其药用酸加成盐，式I化合物和其盐的制备方法，含有式1化合物和其药用酸加成盐的药物，该药物的制备和式I化合物和其盐在控制或预防疾病，特别是前面所述的疾病和失调的用途，和相应药物的制备。
下列一般术语的定义用于本发明说明书，不论该术语是单独出现还是联合出现。
此处所用的术语“低级烷基”是指直链-或支链-的含有1至4个碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。
术语“卤素”是指氯，碘，氟和溴。
术语“低级烷氧基”是指其中烷基部分为上述定义的基团。
术语“离去基团”是指通常使用的，例如卤素，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等。本发明最优选的离去基团是卤素。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸，例如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等生成的盐。
其中R5或R6之一或两者均不为氢原子而代表羟基或低级酸烷基的式I化合物中，含有至少1个不对称碳原子。因此，可形成两个非对映异构体。本发明包括外消旋混和物和相应的对映体。
其中X代表0的优选化合物实例是：
1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；
4-(4-氟-苄基)-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇；
N-(4-{2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[4-(4-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{3-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
(RS)-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇。
其中X表示NH的优选化合物的实例是：
2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺；
其中X代表CH2的优选化合物的其它实例是：
(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇；
(RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；
(RS)-4-(4-氯-苄基)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇。
本发明的式I化合物和其药用盐可以用本领域的已知方法制备，例如下述方法，其包括a)使下式化合物与下式化合物反应
其中R1-R10和X定义如上，n是1，R是离去基团和R6是氧代或羟基，或b)使下式化合物
Figure C9711470700112
与下式化合物反应
其中R1-R10，n和R定义如上，和X1是-O-，-NH-，-N-低级-烷基-或-S-，或c)使下式化合物与
Figure C9711470700121
与式III化合物反应得到下式化合物
Figure C9711470700122
其中R1-R4和R7-R10定义如上，Y是-XCH2-或-CH2-或d)使式IV化合物与下式化合物反应得到式Ia化合物，其中R1-R4和R7-R10定义如上，或e)使下式化合物脱苄
其中取代基定义如上，条件是R7-R10不为卤素，或f)使其中R1-R4之一为氨基的式I化合物与低级-烷基-磺酰卤反应得到式I化合物，其中R1-R4为低级烷基-磺酰基-氨基，或g)还原其中R5和/或R6代表羰基的式I化合物得到相应的羟基化合物，或h)氧化其中X代表-S-的式I化合物得到相应的磺酰基(-SO2-)化合物，或i)脱去取代基R1-R4代表的羟基或氨基的保护基，和j)如果需要，将式I化合物转化成其药用酸加成盐。
根据方法变化a)将式III化合物，例如4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇，和式II化合物，例如N-[4-(2-溴 乙氧基)-苯基]-甲磺酰胺的混和物溶于2-丁酮中，回流大约12小时。该反应在碱。例如碳酸钾存在下进行。然后用常规方法分离得到式I化合物。当式II中R1-R4之一为羟基时，该基团用常规方法保护。
这些保护基见Green，T.，有机合成中的保护基，第7章，John Wiley和Sons Inc.(1981)pp.218-287。最优选苄氧基，叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基或乙氧基羰基。该反应可以用已知方法完成。
方法变化b)叙述通过使式IV化合物与式V化合物反应得到式I化合物的方法。
优选的式IV化合物是相应的苯酚和胺。
该反应是在碱存在下进行。优选碳酸钾。反应在适宜的溶剂，如2-丁酮中回流大约12小时再将所得化合物用常规方法分离。
根据方法变化c)将相应的式VI的环氧乙烷-苯基衍生物与式III化合物反应得到相应的式Ia化合物。该反应在适宜的溶剂，例如甲醇，或乙醇中进行。
方法变化e)叙述得到其中R1-R4之一为羟基的式I化合物的方法。该方法是通过条件是R7-R10不为卤素的式VIII化合物脱苄完成的。脱苄是用常规方法进行的。例如将式VIII化合物溶解在适宜的溶剂或混合溶剂例如乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，在钯-炭存在下在室温和大气压下氢化。
根据方法变化f)可以得到其中R1-R4之一为低级-烷基-磺酰基-氨基的式I化合物。该反应是通过使其中R1-R4之一为氨基的化合物，例如(RS)-1-[3-(4-氨基-苯氧基)-2-羟基丙基]-4-苄基-哌啶-4-醇，与低级-烷基磺酰卤，例如甲磺酰氯在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，在吡啶存在下在室温进行反应而完成的。
方法变化g)叙述的是还原其中R5和/或R6代表羰基的式I化合物得到相应的羟基化合物的方法。该方法是在金属氢化物，例如LiAlH4存在下，用常规方法完成的。
根据方法变化h)将其中X代表-S-的式I化合物氧化得到相应的磺酰基(SO2-)化合物。该氧化反应在过硫酸氢钾(单过硫酸钾三聚盐)存在下在室温进行。
适宜的保护基和脱保护的方法是本领域普通技术人员所熟悉的，虽然该方法只有在脱保护时化合物结构中的其它部分不受影响的条件下才能使用。
式I化合物的酸加成盐是指特别适宜作药用的。
制备式I化合物的起始原料是已知的或可以用已知方法，例如根据下列反应路线1-5的方法制备。这些反应在实施例34-70有更详细的叙述。
                       路线1
Figure C9711470700151
其中R7-R10如上，R11是低级烷基， R12是Cl，Br或I。
                 路线2
其中R是离去基团，R1-R5，和R7-R10定义如上，R6是＝O或OH，n是1和X1是-O-，-NH-或-S-。
                          路线3
Figure C9711470700162
其中R，R1-R4和R7-R10定义如上。
                 路线4
Figure C9711470700172
其中R1-R4，R，n和R7-R10定义如上。
                  路线5
Figure C9711470700181
Figure C9711470700191
其中R，R1-R4，R7-R10和n定义如上。
如前所述，式I化合物和其药用酸加成盐具有有价值的药效学特性。它们是NMDA-受体亚型的选择性阻断剂，该受体在调节神经元活性和可塑性中起关键作用，从而使其调节在CNS的发展和学习和记忆的形成中起着关键作用。
根据下述试验研究化合物的药理活性。
方法1 3H-R 0  25-6981结合(R0 25-6981是[R-(R*，S*)]-a-(4-羟基-苯基)-b-甲基-4-(苯基-甲基)-l-哌啶-丙醇)
使用体重在150-200g之间的雄性Fullinsdorf白化体大鼠。通过将除去小脑和延髓的大脑用Polytron(10.000转/分。30秒)在25倍体积的冷Tris-Hcl 50mM，EDTA 10mM，PH 7.1的缓冲液中均化制备膜。将均浆在4℃以48.000g离心10分钟。将沉淀用Polytron再悬浮在相同体积的缓冲液中，并将均浆于37℃保温10分钟，离心后将沉淀在相同的缓冲液中均化，再于-80℃冷冻至少16小时但不超过10天。将用于结合测定的均浆在37℃解冻，离心并将沉淀用上述冷的Tris-HCl 5mM，PH 7.4缓冲液洗涤三次，将最后的沉淀再悬浮于相同的缓冲液中，以最终浓度200mg蛋白质/ml使用。
3H-R0-25-6981结合实验用Tris-HCl 50mM，PH 7.4的缓冲液进行。对于替代实验，使用5nM的3H-R025-6981，用10mM的四氢异喹啉测定非特异性结合，通常为总数的10％。在4℃的培育时间为2小时，通过在WhatmannGF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96，Packard Zurich，瑞士)上过滤而停止测定。将过滤器用冷的缓冲液洗涤5次。过滤器上的放射性通过加入40ml的微闪烁40(microscint 40)(Canberra Packard S.A.，Zurich，瑞士)后在Packard Top-count微板闪烁计数器上计算。
化合物的效果用8个浓度的最低值测定并且至少重复一次。集合的归一化值用非线性回归计算方程分析，得到它们相应的高于和低于95％可信限(RS1，BBN，USA)的IC50值。
方法2 3H-哌唑嗪结合
使用体重在150-200g之间的雄性Fullinsdorf白化体大鼠。通过将除去小脑和延髓的大脑用Polytrron(10.000转/分。30秒)在25倍体积的冷Tris-Hcl 50mM，EDTA 10mM，PH 7.1的缓冲液中均化制备膜。将均浆在4℃以48.000g离心10分钟。将沉淀用Polytron悬浮在相同体积的缓冲液中，并将均浆于37℃保温10分钟，离心后将沉淀在相同的缓冲液中均化，再于-80℃冷冻至少16小时但不超过10天。将用于结合测定的均浆在37℃解冻，离心并将沉淀用上述冷的Tris-HCl 5mM，PH 7.4缓冲液洗涤三次，将最后的沉淀再悬浮于相同的缓冲液中，以最终浓度200mg蛋白质/ml使用。
3H-哌唑嗪结合实验用Tris-HCl 50mM，PH7.4的缓冲液进行。对于替代实验使用0.2nM的3H-哌唑嗪，用100mM的氯丙嗪测定非特异性结合，在室温的培育时间为30分钟，通过在Whatmann GF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96，Packard Zurich，瑞士)上过滤而停止测定。将过滤器用冷的缓冲液洗涤5次。过滤器上的放射性通过加入40ml的微闪烁40(microscint 40)(Canberra Packard S.A.，Zurich，瑞士)后在PackardTop-count微板闪烁计数器上计算。化合物的效果用8个浓度的最低值测定并且至少重复一次。集合的归一化值用非线性回归计算方程分析，得到它们相应的高于和低于95％可信限(RS1，BBN，USA)的IC50值。
方法3 重组NMDA受体的电生理学
将编码NMDA受体的亚单位NMDAR1C和NMDAR2A的cDNA克隆(见Hollmanm和Heinemann，1994，Annu.Rev.Neurosci，17：31的NMDA受体亚单位的命名规则)从大鼠大脑lgt11 cDNA库中分离出来，该库公开于别处(Sigel et al.，1994，J.Biol.Chem.269：8204)。用于鼠大脑NMDA受体的亚单位NMDAR2B的克隆从S.Nakanish(Kyoto，Japan)得到。用前述方法将cDNAs转录，加帽和加多聚(A+)的尾(Malherbe.et al.1990，Mol.brainRes.8：199)。将南非蛙(非州爪蟾)的卵母细胞用于表达NMDAR1C和NMDAR2A亚单位或NMDAR1C和NMDAR2B的结合。将大约3f摩尔(fmol)的1∶1的各种mRNA的混合物注射到每个卵母细胞中。4至5天后，用电压夹实验(见Methfessel et al.，1986，Pflugers Arch，407：577的卵母细胞表达和电压夹方法)测定通过NMDA受体通道的离子流。将膜电势夹至-80mV并用含有NMDA-受体激动剂L-天冬氨酸(Asp)和甘氨酸(Gly)的改良林格溶液激活受体。选择不同的激动剂浓度用于各亚单位的组合以计算两种类型受体对不同激动剂的敏感性(70mMAsp加2.5mMGly用于NMDAR1C-NMDAR2A和15mMAsp加0.2mM Gly用于NMDAR1C-NMDAR2B)。在每2.5分钟内以15秒的间隔加激动剂，通过卵母细胞与含有激动剂的溶液的快速融合并在每一次使用结束前立刻测定激动剂引起的放大电流。在一系列对照实验之后，将要试验的拮抗剂加入基态林格溶液和含激动剂的溶液中，用于卵母细胞表达NR2A亚单位的拮抗剂浓度是10mmol/l，同时用于NR2B表达卵母细胞的浓度为0.1mmol/l。每个化合物和NMDA受体亚型用4至8个卵母细胞进行试验，根据达到NMDA受体平衡阻断电流所需的时间，将卵母细胞曝露于化合物中5至30分钟。对于每个卵母细胞，电流放大的降低用在使用化合物之前所测定对照电流的百分数来表示。表中的数据是这些百分数值的算术平均值。这样确定的本发明化合物的活性见下表。
                             表1
化合物/实施例   3H-R025-6981结合IC50(μM) 3H-哌唑嗪结合IC50(μM) 电生理学，                被阻断％10μM                   0.1μMNR1C+NR2A                NR1C+NR2B
    A/1     0.015     1.5     29     90
    B/5     0.060     4.0
    C/9     0.010     3.5     31     88
    D/10     0.040     3.0
    E/11     0.030     5.0     27     91
    F/12     0.060     6.0
    G/13     0.030     9.0
    H/14     0.040     1.8
    I/22     0.040     2.5
    J/23     0.070     20.0
    K/24     0.040     30.0     10      83
    L/30     0.060     7.4
    M/31     0.020     9.7     10     89
    N/32     0.040     9.2     19     81
    0/34     0.010     0.8
    P/35     0.003     0.26
    Q/36     0.010     5.0
    R/37     0.006     5.3     8     42
    S/38     0.016     7.3
    T/39     0.009     2.3
    V/41     0.008     3.0
在此表中各化合物是：A   (RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；B   (S)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-醇；C   1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；D   4-(4-氟-苄基)-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇；E   N-(4-{2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺；F   N-(4-{2-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺；G   N-(4-{2-[4-(4-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺；H   N-(4-{3-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-甲磺酰胺；I   1-[2-(4-羟基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；J   2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺；K   2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺；L   (RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇；M   (RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；N   (RS)-4-(4-氯-苄基)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇；O   4-羟基-苯甲酸2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]乙酯；P   4-羟基-苯甲酸3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]丙酯；Q   N-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-4-羟基-苯甲酰胺；R   4-羟基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基]-苯甲酰胺；S   N-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基-]-4-羟基-笨甲酰胺；T   4-羟基-N-[3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-丙基]-苯甲酰胺；V   (E)-1-[3-(4-羟基-苯基)-烯丙基]4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇
通过筛选被认为是NMDA受体亚型的选择性阻断剂的式I化合物-可以通过用被卵母细胞表达的克隆NMDA受体亚型的电生理学特性证明优选对NMDAR-2B亚类的选择化合物。
此处所述的式I化合物和其盐，可以制成标准的药物制剂形式，例如，加入常用的药物辅助材料制成口服或胃肠外使用的制剂，这些辅助材料例如是无机或有机的惰性载体材料，如水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，树胶，聚亚烷基二醇等。药物制剂可以包括固体形式，例如片剂，栓剂，胶囊，或液体形式，例如溶液，悬浮液，乳剂。可加入的药物辅助材料包括防腐稳定剂，湿润剂或乳化剂，可以改变渗透压或用作缓冲剂的盐。药物制剂也可含有其它治疗活性物质。
式I化合物的日服剂量根据所用的具体化合物，所选择的服药途径和患者而变化。服用式I化合物的典型方法是通过口服和胃肠外服药途径。式I化合物的口服制剂对成人的剂量范围优选150mg至1.5g/每天。式I化合物的胃肠外制剂对成人的剂量范围优选5至500mg/每天。
下列实施例用于更详细地说明本发明。所有温度均是指摄氏度。
                        实施例1(RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基- 苄基)-哌啶-4-醇盐酸盐
将(RS)-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(0.75g，1.6mmol)溶解在乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中并在室温和大气压下在钯炭存在下氢化。过滤和蒸发溶剂后将残余物溶解在乙醇(30ml)和乙酸乙酯(20ml)中。加入1.1当量的乙醇HCl得到(RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇盐酸盐(0.38g，58％)，为E/Z异构体的无色固体混合物，m.p.93-96℃和MS：m/e＝372.5(M+H+)。
下列实施例2至实施例5的化合物用实施例1的一般方法制备。
                      实施例2(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-哌 啶-4-醇盐酸盐
标题化合物，m.p.89-91℃和MS：m/e＝358.4(M+H+)，从(RS)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-醇制备。
                       实施例3(RS)-4-(4-氟-苄基)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙 基]-哌啶-4-醇盐酸盐
标题化合物，m.p.199-202℃和MS：m/e＝376.4(M+H+)，从(RS)-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇制备。
                       实施例4(R)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-哌啶 -4-醇盐酸盐
标题化合物，m.p.77-80℃，[α]365 20＝+48.80(c＝1.0，甲醇)和MS：m/e＝358.5(M+H+)，从(R)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-醇制备。
                       实施例5(S)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氢基)-丙基]-哌啶 -4-醇盐酸盐
标题化合物，m.p.122-125℃，[α]365 20＝-48.00(c＝1.0，甲醇)和MS：m/e＝358.5(M+H+)，从(S)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-醇制备。
                实施例6(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-哌 啶-4-醇盐酸盐
将[(4-硝基苯氧基)甲基]-环氧乙烷(1.9g，9.7mmol)和4-苄基-4-羟基-哌啶(2.0g，10.7mmol)溶解在乙醇(20ml)中并回流2小时。蒸发溶剂后将残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH，98∶2)。将粗品，油状产物溶解在乙酸乙酯-乙醇(80ml，7∶1)并加入1.1当量乙醇HCl得到(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(3.4g，83％)，为无色E/Z异构体固体混合物，m.p.104-106℃和MS：m/e＝387.4(M+H+)。
                        实施例7(RS)-N-{4-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-羟基 -丙氧基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐
室温下将甲磺酰氯(0.105ml，1.4mmol)加入(RS)-1-[3-(4-氨基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-苄基-哌啶-4-醇盐酸盐(0.5g，1.3mmol)的CH2Cl2(10ml)和吡啶(5ml)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜，加入水(15ml)和盐水(15ml)并将混合物用CH2Cl2(5×25ml)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残余物用硅胶层析(乙酸乙酯-MeOH，96∶4)，将所得油状物溶解在乙醇(2ml)中，加入1.1当量的乙醇HCl和叔-丁基甲基醚(50ml)得到(RS)-N-{4-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐(0.24g，38％)，为无色E/Z异构体的固体混合物，m.p.＞230℃分解和MS：m/e＝435.4(M+H+)。
                        实施例84-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇盐酸盐
将4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇(1.35g，3.2mmol)溶解在MeOH(75ml)和乙酸乙酯(75ml)的混合物中并在室温和大气压下在钯炭存在下氢化。过滤并蒸发溶剂后将残余物溶解在乙醇(2ml)和乙酸乙酯(10ml)中。加入1.1当量的乙醇HCl得到4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(0.85g，72％)为无色固体，m.p.161-163℃和MS：m/e＝328.3(M+H+)。
下列实施例9至10的化合物根据实施例8的一般方法制备。
                    实施例91-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4 -醇富马酸盐(1∶0.5)
标题化合物，m.p.216-218℃和MS：m/e＝341(M+)，从1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备。
                  实施例104-(4-氟-苄基)-l-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4- 醇盐酸盐
标题化合物，m.p.153-155℃和MS：m/e＝345(M+)，从1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇制备。
                  实施例11N-(4-{2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙氧基} -苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
将4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(0.35g，1.7mmol)，N-[4-(2-溴甲氧基)-苯基]-甲磺酰胺(0.5g，1.7mmol)和碳酸钾(0.25g，1.8mmol)与2-丁酮(20ml)的混和物回流过夜。将其冷至室温，加入30mlH2O并分离出有机相。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH，95∶5)，将得到的黄色泡沫溶解在乙醇(5ml)和乙酸乙酯(10ml)中。加入1.1当量的乙醇HCl得到N-(4-{2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐(0.32g，41％)，为无色固体，m.p.＞75-78℃分解和MS：m/e＝419.5(M+H+)。
下列实施例12至14的化合物用实施例11的一般方法制备。
                           实施例12N-(4-{2-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基} -苯基)甲磺酰胺盐酸盐
标题化合物，m.p.131-134℃和MS：m/e＝423.4(M+H+)，从4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇和N-[4-(2-溴甲氧基)-苯基]-甲磺酰胺制备。
                 实施例1313N-(4-{2-[4-(4-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基} -苯基)甲磺酰胺盐酸盐
标题化合物，m.p.74-77℃和MS：m/e＝439.4(M+H+)，从4-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇和N-[4-(2-溴甲氧基)-苯基]-甲磺酰胺制备。
                   实施例14N-(4-{3-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丙氧基} -苯基)甲磺酰胺盐酸盐
标题化合物，MS：m/e＝437.4(M+H+)，从4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇和N-[4-(2-溴丙氧基)-苯基]-甲磺酰胺制备。
                   实施例15(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧 基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐
将4-苄基-1-(3-氯-2-羟基-丙基)-哌啶-4-醇(0.5g，1.8mmol)，4’-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯酚(0.5g，1.8mmol)和碳酸钾(0.36g，2.6mmol)与2-丁酮(20ml)d的混和物回流过夜。将其冷至室温，加入50mlH2O并分离出有机相。水相用乙酸乙酯萃取两次。有机相用2N氢氧化钠溶液洗涤后合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将残余物溶解在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(50ml)中，加入1.1当量的乙醇HCl得到(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-丙基]哌啶-4-醇盐酸盐(0.69g，86％)，为无色E/Z异构体固体混和物，m.p.198-200℃和MS：m/e＝409.5(M+H+)。
                      实施例16(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-丙 基]-哌啶-4-醇盐酸盐
标题化合物，m.p.104-108℃和MS：m/e＝408.6(M+H+)，是从4-苄基-1-(3-氯-2-羟基-丙基)-哌啶-4-醇和4-(1-咪唑)-苯酚用实施例15的一般方法制备。
                      实施例174-苄基-1-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐
将4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-醇(0.432g，1mmol)溶解在MeOH(50ml)中并在室温和大气压下在钯炭存在下氢化。过滤并蒸发溶剂后将残余物溶解在THF(3ml)和乙醚(10ml)中。加入1.1当量的乙醇HCl得到4-苄基-1-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(0.30g，88％)为无色固体，m.p.64℃和MS：m/e＝342.3(M+H+)。
下列实施例18至22的化合物用实施例17的一般方法制备。
                       实施例184-(4-氟-苄基)-1-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4- 醇盐酸盐
标题化合物，MS：m/e＝360.4(M+H+)，从1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇制备。
               实施例191-[3-(3-羟基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基）-哌啶-4 -醇盐酸盐
标题化合物，MS：m/e＝356.4(M+H+)，从1-[3-(3-苄氧基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备。
              实施例201-[3-(2-羟基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4 -醇盐酸盐
标题化合物，MS：m/e＝356.4(M+H+)，从1-[3-(2-苄氧基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备。
              实施例211-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4 -醇盐酸盐
标题化合物，MS：m/e＝358.3(M+H+)，从1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇制备。
              实施例221-[2-(4-羟基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(4-甲基-苄基) -哌啶-4-醇盐酸盐
标题化合物，MS：m/e＝356.3(M+H+)，从1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇制备。
                实施例232-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-乙酰 胺盐酸盐
将2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-乙酰胺(0.454g，1mmol)溶解在THF(6ml)中并在室温和氟化四-正-丁基铵/SiO2(1g，1.1mmol/g)存在下搅拌18小时。将反应用20％ NH4Cl(20ml)猝灭并将水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯1∶1然后乙酸乙酯)，将所得泡沫溶解在MeOH中并用1N HCl(0.9ml)处理。将溶液浓缩并将残余物在乙腈存在下回流2小时，冷却后得到2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(0.27g，72％)为无色E/Z异构体固体混合物，m.p.222-225℃和MS：m/e＝341.5(M+H+)。
下列实施例24至27的化合物用实施例23的一般方法制备。
                       实施例242-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基- 苯基)-乙酰胺盐酸盐
标题化合物，m.p.242-243℃和MS：m/e＝355.4(M+H+)，从N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺制备。
                       实施例252-[4-(4-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-苯 基)-乙酰胺盐酸盐
标题化合物，m.p.205-210℃和MS：m/e＝375.43(M+H+)，从N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-[4-(4-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酰胺制备。
                实施例262-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基- 笨基)-丙酰胺盐酸盐
标题化合物，m.p.257℃和MS：m/e＝369.3(M+H+)，从N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-丙酰胺制备。
                实施例273-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-丙酰 胺盐酸盐
标题化合物，m.p.140-145℃和MS：m/e＝355.4(M+H+)，从3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-丙酰胺制备。
                实施例284-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氮基)-乙基]-哌啶-4-醇盐酸盐
将2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-乙酰胺(0.97g，2.13mmol)的THF(5ml)溶液滴加到在室温下的LiAlH4(0.162g，4.26mmol)的THF(5ml)悬浮液中，室温搅拌20小时后，将反应混合物再回流3小时。将反应混合物冷却至0℃，依次用H2O(0.2ml)，5N NaOH(0.2ml)和H2O(0.6ml)处理。蒸发THF后将所得固体过滤并用CH2Cl2洗涤，水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(5ml)中并在氟化四-正-丁基铵/SiO2(0.5g，0.55mmol，1.1mmol/g)存在下搅拌。室温放置4小时后，将反应用20％ NH4Cl(15ml)猝灭并将水相用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH9∶1然后4∶1)，将所得泡沫溶解在MeOH中并用1N HCl(0.6ml)处理。将溶液浓缩并将残余物溶解在EtOH中。加入乙醚后得到4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氨基)-乙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(0.045g，5.3％)为米黄色固体，m.p.130-140℃和MS：m/e＝327.4(M+H+)。
                实施例294-苄基-1-[3-(4-羟基-苯氨基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐
将3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-丙酰胺(0.71g，1.51mmol)的THF(4ml)溶液滴加到在0℃的LiAlH4(0.115g，3.02mmol)的THF(4ml)悬浮液中，将反应混合物室温搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，并用H2O(5ml)小心地将反应猝灭。用H2O(20ml)稀释后，依次用2N HCl和饱和NaHCO3处理。水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH9∶1然后4∶1)，将所得泡沫溶解在MeOH中并用过量HCl/乙醚处理。将溶液浓缩并将残余物溶解在EtOH中。加入乙醚后得到4-苄基-1-[3-(4-羟基-苯氨基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(0.160g，26％)为米黄色固体，m.p.213-216℃和MS：m/e＝341.5(M+H+)。
                          实施例30(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶- 4-醇盐酸盐
将(RS)-4-环氧乙烷基甲基-苯酚(0.12g，0.8mmol)溶解在MeOH(3ml)中并在4-苄基-4-羟基-哌啶(0.19g，1.0mmol)存在下回流3小时。将反应混合物浓缩并将残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH19∶1，然后9∶1，然后4∶1)，将所得白色泡沫溶解在MeOH(3ml)中并用1N HCl(0.5ml)处理。将溶液浓缩并将残余物溶解在MeOH(2ml)中。加入乙醚后得到(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(0.112g，37％)为E/Z异构体的白色固体混合物，m.p.135-136℃和MS：m/e＝341(M+)。
下列实施例31至32的化合物用实施例30的一般方法制备。
                实施例31(RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-4-(4-甲基-苄 基)-哌啶-4-醇盐酸盐
标题化合物，m.p.196-197℃和MS：m/e＝355(M+)，从(RS)-4-环氧乙烷基甲基-苯酚和4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备。
               实施例32(RS)-4-(4-氯-苄基)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基] -哌啶-4-醇盐酸盐
标题化合物，m.p.172-174℃和MS：m/e＝376.4(M+H+)，从(RS)-4-环氧乙烷基甲基-苯酚和4-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇制备。
               实施例331-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烷 -2-酮盐酸盐
将1-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-丙烷-2-酮(0.400g，0.88mmol)溶解在THF(4ml)中并在室温和1N氟化四-正-丁基铵(1ml，1mmol)存在下搅拌16小时。将反应用20％ NH4Cl(15ml)猝灭并将水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用硅胶层析(乙酸乙酯)，将所得黄色油状物溶解在MeOH(2ml)中并用1N HCl(0.5ml)处理。将溶液浓缩并将残余物溶解在异丙醇中然后加入乙醚得到1-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烷-2-酮盐酸盐(0.120g，36％)为白色固体，m.p.180-181℃和MS：m/e＝340.3(M+H+)。
                     实施例344-羟基-苯甲酸2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基] 乙酯盐酸盐(1∶1)
将4-苄氧基-苯甲酸2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]乙酯(0.63g，1.37mmol)溶解在THF(12ml)中并在Pd/C(10％)存在下在氢气压下回流8小时。过滤催化剂并蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯(15ml)结晶。将所得白色固体溶解在THF(10)中并加入饱和的HCl乙醚溶液得到4-羟基-苯甲酸2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]乙酯盐酸盐(0.2g，37％)为无色E/Z异构体固体混合物，m.p.151-152℃和MS：m/e＝370.3(M+H+)。
下列实施例35的化合物用实施例34的一般方法制备。
                   实施例354-羟基-苯甲酸3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基] 丙酯盐酸盐(1∶1)
标题化合物，m.p.178-179℃和MS：m/e＝384.3(M+H+)，从4-苄氧基-苯甲酸3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]丙酯制备。
                   实施例36N-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]4-羟基-苯甲酰 胺
将钯炭(10％，150mg)加入4-苄氧基-N-[2-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺(500mg，1.12mmol)的乙酸(20ml)溶液中。3小时后氢化完全。用硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂。加入碳酸氢钠(10％水溶液，2ml)并用二氯甲烷萃取得到N-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-4-羟基-苯甲酰胺(399mg，95％)，为浅黄色固体。
                  实施例374-羟基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基)- 乙基]-苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
将钯炭(10％，145mg)加入4-苄氧基-N-[2-(4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺(780mg，1.7mmol)的乙酸(20ml)溶液中。4小时后氢化完全。用硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂。加入碳酸氢钠(10％水溶液，2ml)，水相用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(3ml)中并加入饱和HCl乙醚溶液。将沉淀过滤得到4-苄氧基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)(460mg，67％)，为白色固体。MS：m/e＝369(M+H)+。
                     实施例38N-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-4-羟基-苯甲 酰胺
将钯炭(10％，50mg)加入N-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-4-苄氧基-苯甲酰胺(185mg，0.4mmol)的乙酸(5ml)溶液中。4小时后氢化完全。用硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂。加入碳酸氢钠(10％水溶液，2ml)，水相用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到N-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-4-羟基-苯甲酰胺(130mg，87％)，为白色固体。MS：m/e＝369(M+H)+。
                   实施例394-羟基-N-[3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基)- 丙基]-苯甲酰胺
将钯炭(10％，50mg)加入4-苄氧基-N-[3-[4-羟基-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-丙基]-苯甲酰胺(220mg，0.46mmol)的乙酸(5ml)溶液中。4小时后氢化完全。用硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂。加入碳酸氢钠(10％水溶液，2ml)，水相用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到4-羟基-N-[3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基)-丙基]-苯甲酰胺(178mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝383(M+H)+。
               实施例404-羟基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基)- 乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
将钯炭(10％，60mg)加入4-苄氧基-N-[2-[4-羟基-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺(226mg，0.48mmol)的乙酸(6ml)溶液中。4小时后氢化完全。用硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂。加入碳酸氢钠(10％水溶液，2ml)，水相用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到4-羟基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺(135mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝383(M+H)+。
                 实施例41(E)-[3-(4-羟基-苯基)-烯丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶 -4-醇
在氢化铝锂(324mg，3.0eq)和THF(50ml)的悬浮液中在室温和氩气下，缓缓加入(E)-1-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酮(1.0g，2.85mmol)的THF(10ml)溶液。搅拌5小时后，小心加入20％的氯化铵溶液(20ml)，水相用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将油状残余物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇-25％氨水140∶10∶1)得到(E)-1-[3-(4-羟基-苯基)-烯丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶4-醇(474mg，49％)，为白色泡沫。MS：m/e＝338(M+H)+。合成中间体：
                  实施例424-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-甲酸乙酯
将1-乙氧基羰基-4-哌啶酮(39ml，0.26)的乙醚(150ml)溶液在室温下滴加到由4-甲基-苄基溴化物(237mg，1.28mol)和Mg(3.12g，1.28mol)制备的乙醚(300ml)溶液中。在室温搅拌45分钟然后再将混合物回流5小时。冷却至0℃。用乙醚(700ml)稀释并用饱和氯化铵(ammoniumhydrochloride)溶液(200ml)和水(350ml)水解。用硅藻土过滤除去可溶性材料，将残余物用乙醚(2×500ml)洗涤两次并分离出有机相。水相用乙醚萃取，合并有机相，用MgSO4干燥并蒸发溶剂，将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，2∶1)得到4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-甲酸乙酯(70.5g，99％)，为黄色油状物，MS：m/e＝278(M+H+)。
下列实施例35的化合物用实施例34的一般方法制备。
                   实施例434-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯
标题化合物从1-乙氧羰基-4-哌啶酮和4-氟-苄基溴化物制备。
                   实施例444-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇
将4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-甲酸乙酯(70.5g，0.25mol)和氢氧化钠(26g，0.65mol)的乙醇(350ml)和水(50ml)溶液回流2天。加入氢氧化钠(20g，0.50mol)再回流1天，冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物用CH2Cl2(700ml)和水(11)溶解，分离出有机相并将水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用MgSO4干燥并蒸发溶剂，将残余物用正己烷结晶得到4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(34g，66％)，为浅白色固体，m.p.118-121℃和MS：m/e＝206(M+)。
制备实施例37至38的化合物用实施例36的一般方法。
                 实施例454-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇
标题化合物从4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。
                 实施例464-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇
标题化合物从4-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。
                 实施例47(R)-{[4-(苯基甲氧基)苯氧基]甲基}-环氧乙烷
将氢化苯醌单苄醚(1.7g，8.5mmol)和氯化四甲基铵(0.19g，1.7mmol)的(S)-表氯乙醇(epichlorohydrine)(2.0ml，25.5mmol)室温搅拌4天。加入H2O(30ml)和CH2Cl2(50ml)，分离出有机相，将水相用CH2Cl2萃取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂，将残余物用硅胶层析(己烷-Et2O，3∶1)得到(R)-{[4-(苯基甲氧基)苯氧基]甲基}-环氧乙烷(1.1g，50％)，为无色固体，m.p.70-73℃，[α]D 20＝-8.10(c＝1.0，甲醇)和MS：m/e＝256(M+)。
                  实施例48(RS)-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-(4-甲基 -苄基)-哌啶-4-醇盐酸盐
将(RS)-1-氯-3-[4-(苄氧基)苯氧基]-2-丙醇(1.0g，3.4mmol)，4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(0.70g，3.4mmol)和碳酸钾(0.50g，3.6mmol)的2-丁酮混合物回流2天。将其冷却至室温，加入50ml H2O并分离出有机相。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH，98∶2)得到(RS)-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇盐酸盐((0.75g，48％)为无色固体。MS：m/e＝462.5(M+H+)。
制备实施例41至42的化合物用实施例40的一般方法。
                      实施例49(RS)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌 啶-4-醇
标题化合物从(RS)-1-氯-3-[4-(苄氧基)苯氧基]-2-丙醇和4-苄基-4-羟基-哌啶制备。
                     实施例50(RS)-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-(4-氟- 苄基)-哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝466.5(M+H+)从(RS)-1-氯-3-[4-(苄氧基)苯氧基]-2-丙醇和4-(4-氟-苄基)-哌啶4-醇(实施例37)制备。
               实施例51(R)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌 啶-4-醇
将(R)-{[4-(苯基甲氧基)苯氧基]甲基}-环氧乙烷(0.55g，2.2mmol)和4-苄基-4-羟基-哌啶(0.49g，2.4mmol)溶解在乙醇(10ml)中并回流2小时。蒸发溶剂后将残余物用硅胶层析(乙酸乙酯-MeOH，9∶1)得到(R)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-醇((0.85g，88％)为无色油状物。MS：m/e＝448.5(M+H+)。
               实施例52(S)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌 啶-4-醇
将(S)-{[4-(苯基甲氧基)苯氧基]甲基}-环氧乙烷(0.55g，2.2mmol)和4-苄基-4-羟基-哌啶(0.49g，2.4mmol)溶解在乙醇(10ml)中并回流2小时。蒸发溶剂后将残余物用硅胶层析(乙酸乙酯-MeOH，9∶1)得到(S)-4-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-醇(0.89g，92％)为无色油状物。MS：m/e＝448.5(M+H+)。
               实施例53(RS)-1-[3-(4-氨基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-苄基-哌啶 -4-醇盐酸盐
将(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(3.0g，7.1mmol)溶解在乙醇(250ml)和甲醇(80ml)混合物中在室温和大气压下在钯炭存在下氢化。过滤并蒸发溶剂后将残余物溶解在乙醇(20ml)和乙酸乙酯(40ml)中得到(RS)-1-[3-(4-氨基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-苄基-哌啶-4-醇盐酸盐(2.5g，90％)为米黄色E/Z异构体固体混合物，m.p.93-95℃和MS：m/e＝357.4(M+H+)。
                  实施例544-苄基-1-(3-氯-2-羟基-丙基)-哌啶-4-醇
将外消旋表氯乙醇(2.5ml，31mmol)溶解在乙醚(10ml)中并在室温下加到4-苄基-4-羟基-哌啶(6.0g，31mmol)的乙醚(40ml)和CH2Cl2(40ml)悬浮液中。将混合物室温搅拌过夜，加入水(50ml)和CH2Cl2(50ml)后分离出有机相。水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将残余物用硅胶层析(乙酸乙酯-MeOH，9∶1)得到4-苄基-1-(3-氯-2-羟基-丙基)-哌啶-4-醇(1.0g，13％)为无色固体。m.p.194-195℃和MS：m/e＝(M+H+)。
                 实施例554-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇
将4-苄基-4-羟基-哌啶(0.62g，3.3mmol)，1-(2-溴乙氧基)-4-(苯基甲氧基)-苯(1.0g，3.3mmol)和碳酸钾(0.9g，6.5mmol)在2-丁酮(15ml)的混和物回流过夜。冷至室温，加入30ml水并分离出有机相。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到黄色固体4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇(1.35g，99％)。MS：m/e 418.4(M+H+)。
实施例48至55的化合物用实施例47的一般方法制备。
                     实施例561-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基) -哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝432.6(M+H+)，是从1-(2-溴甲氧基)-4-(苄氧基)-苯和4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
                    实施例571-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-4-(4-氟-苄基)- 哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝436.5(M+H+)，是从1-(2-溴甲氧基)-4-(苄氧基)-苯和4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
              实施例584-苄基-1-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝432.6(M+H+)，是从1-(2-溴丙氧基)-4-(苄氧基)-苯和4-苄基-哌啶-4-醇制备的。
              实施例591-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-4-(4-氟-苄基)-哌 啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝450.5(M+H+)，是从1-(3-溴丙氧基)-4-(苄氧基)-苯和4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
              实施例601-[3-(3-苄氧基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)- 哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝446.5(M+H+)，是从1-(3-溴丙氧基)-3-(苯基甲氧基)-苯和4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
              实施例611-[3-(2-苄氧基-苯氧基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)- 哌啶-4-醇标题化合物，MS：m/e＝446.5(M+H+)，是从1-(3-溴丙氧基)-2-(苄氧基)-苯和4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
               实施例621-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基) -哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝448.5(M+H+)，是从1-(2-溴乙氧基)-4-(苄氧基)-苯和4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
               实施例631-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基) -哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝446.4(M+H+)，是从甲磺酸2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-1-甲基乙酯和4-苄氧基-苯酚制备的。
               实施例642-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-[4-(叔丁基-二甲基- 甲硅烷氧基)-苯基]-乙酰胺将N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-氯-乙酰胺(1.14g，3.8mmol)溶解在DMF(12ml)中并在室温及三乙胺(0.79ml，5.7mmol)和4-苄基-4-羟基哌啶(0.87g，4.56mmol)存在下搅拌19小时。将反应混合物浓缩，再溶解在CH2Cl2并用H2O(2×30ml)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，1∶1然后乙酸乙酯)得到2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-乙酰胺(1.32g，78％)为黄色固体，m.p.105-108℃和MS：m/e＝455.5(M+H+)。
制备实施例57至60的化合物用实施例56的一般方法。
               实施例65N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-[4-羟基-(4 -甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
标题化合物，m.p.136-138℃和MS：m/e＝468(M+)，是从N-[4-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-氯-乙酰胺和4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
              实施例66N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-[4-(4-氯- 苄基)-羟基-哌啶-1-基]-乙酰胺
标题化合物，m.p.135-136℃和MS：m/e＝489.4(M+)，是从N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-氯-乙酰胺和4-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
              实施例67(RS)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-[4-羟 基-(-4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-丙酰胺
标题化合物，m.p.134-138℃和MS：m/e＝483.3(M+H+)，是从(RS)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-氯-丙酰胺和4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备的。
              实施例683-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-[4-(叔丁基-二甲基 -甲硅烷氧基)-苯基]-丙酰胺
标题化合物，MS：m/e＝468(M+)，是从N-[4-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-3-氯-丙酰胺和4-苄基-4-羟基哌啶制备的。
              实施例69N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-氯-乙酰胺
将4-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯胺(2.23g，10mmol)溶解在丙酮(25ml)中，加入Na2CO3(3.2g，30mmol)后，滴加氯代乙酰氯(0.96ml，12mmol)，保持室温1小时后将反应用H2O(100ml)猝灭并将水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，9∶1，然后己烷-乙酸乙酯4∶1)得到N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-氯-乙酰胺(2.55g，71％)为无色固体，m.p.107-108℃和MS：m/e＝299(M+)。
制备实施例62至63的化合物用实施例61的一般方法。
                   实施例70(RS)-N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-氯-丙酰 胺
标题化合物，m.p.74-75℃和MS：m/e＝313(M+)，是从4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯胺和(RS)-2-氯丙酰氯制备的。
                   实施例71N-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-3-氯-丙酰胺
标题化合物，m.p.126℃和MS：m/e＝313(M+)，是从4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯胺和3-氯丙酰氯制备的。
                  实施例724-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯胺
将叔丁基-二甲基-(4-硝基-苯氧基)-硅烷(7.3g，2.9mmol)溶解在MeOH(75ml)中并在室温和大气压下在钯炭(10％，E101N/D)存在下氢化1小时。过滤催化剂并蒸发溶剂得到4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯胺(6.4g，99％)为浅黄色油状物，MS：m/e＝223(M+)。
                 实施例73叔丁基-二甲基-(4-硝基-苯氧基)-硅烷
将4-硝基苯酚(5.6g，40ml)溶解在CH2Cl2(200ml)中并在叔丁基二甲基-甲硅烷基氯化物(7.8g，52mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g，0.8mmol)和三乙胺(7.2ml，52mmol)存在下在室温搅拌。室温30分钟后将反应混合物用H2O(2×200ml)洗涤并将所得水相用CH2Cl2(100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(己烷-乙醚，9∶1)得到叔丁基-二甲基-(4-硝基-苯氧基)-硅烷(10g，100％)为黄色固体，m.p.36-38℃和MS：m/e＝253(M+)。
                  实施例741-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-3-[4-(叔丁基-二甲基 -甲硅烷氧基)-苯基]-丙烷-2-酮
在-78℃往草酰氯(0.28ml，3.3mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中滴加DMSO(0.47ml，6.6mmol)。30分钟后加入(RS)-4-苄基-1-{3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-羟基-丙基}-吡啶-4-醇(0.75g，1.65mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液。在-78℃再过1小时之后，加入三乙胺(1.8ml，13.2mmol)并将反应混合物缓慢加热至室温。1小时后，加入20％的NH4Cl(15ml)溶液，将所得水相用CH2Cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，1∶1然后乙酸乙酯)得到1-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-丙烷-2-酮(0.4g，54％)，为黄色油状物，和MS：m/e＝454.5(M+H+)。
                 实施例75(RS)-4-苄基-1-{3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基] -2-羟基-丙基}-哌啶-4-醇
将(RS)-叔丁基-二甲基-(4-环氧乙烷基甲基-苯氧基)硅烷(0.62g，2.34mmol)溶解在MeOH(8ml)中在室温和4-苄基-4-羟基-吡啶(0.9g，4.68mmol)存在下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，1∶1然后CH2Cl2-MeOH19∶1)得到(RS)-4-苄基-1-{3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-醇(0.95g，90％)，为黄色油状物，和MS：m/e＝456.5(M+H+)。
                   实施例76(RS)-叔丁基-二甲基-(4-环氧乙烷基甲基-笨氧基)-硅烷
将(RS)-4-环氧乙烷基甲基-苯酚(1g，6.66mmol)溶解在CH2Cl2(50ml)中并在室温和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.3g，8.66mmol)，4-二甲基-氨基吡啶(0.018g，0.15mmol)和三乙胺(1.2ml，8.66mmol)存在下搅拌。在室温22小时后将反应混合物用H2O(2×100ml)洗涤并将所得水相用CH2Cl2(100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，9∶1)得到(RS)-叔丁基-二甲基-(4-环氧乙烷基甲基-苯氧基)-硅烷(1.44g，82％)，为黄色油状物，和MS：m/e＝264(M+)。
                    实施例77(RS)-4-环氧乙烷基甲基-苯酚
将4-烯丙基苯酚(8.9g，66.3mmol)溶解在CH2Cl2(180ml)中。加入NaHCO3(8.4g，99.5mmol)后，滴加70％的间-氯过苯甲酸(18g，73mmol)。室温6小时后，加入NaHCO3(8.4g，99.5mmol)后再分批加入70％的间-氯过苯甲酸(18g，73mmol)。17小时后将反应混合物用饱和NNaHCO3(200ml)洗涤并将所得水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取。将合并的有机相用饱和Na2S2O3(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，9∶1然后1∶1)得到(RS)-4-环氧乙烷基甲基-苯酚(3.77g，38％)为黄色固体，m.p.54-57℃和MS：m/e＝150(M+)。
                   实施例784-烯丙基苯酚
在-78℃往4-烯丙基茴香醚(14.6ml，95mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中滴加BBr3(100ml，0.1mol，1mol/1 CH2Cl2)。将反应混合物加热至室温。1小时后将反应混合物冷却至0℃并用H2O(90ml)缓慢猝灭。将所得水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(己烷-乙酸乙酯，9∶1)得到4-烯丙基苯酚(11.3g，89％)为紫色油状物MS：m/e＝134(M+)。
                    实施例794-苄氧基-苯甲酸2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基] -乙酯
将4-苄氧基苯甲酸(0.685g，3mmol)溶解在DMF(6ml)中，分批加入1，1′-羰基二咪唑(0.58g，3.6mmol)。将反应混合物加热至55-56℃ 20分钟。然后冷却至室温。加入1-(2-羟基-乙基)-4-(4-甲基苄基)吡啶-4-醇(0.78g，3.3mmol)的DMF(2ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌23小时并于60℃搅拌4小时。加入H2O(50ml)，然后加入CH2Cl2。将有机相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH，19∶1)得到4-苄氧基-苯甲酸2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-辰啶-1-基]-乙酯(0.65g，，47％)为无色固体，m.p.102℃和MS：m/e＝460.3(M+H+)。下列实施例72+aaa的化合物用实施例71+aaa的一般方法制备。
                 实施例804-苄氧基-苯甲酸3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基] -丙酯
标题化合物，MS：m/e＝474.4(M+H+)，从1-(3-羟基-丙基)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇制备。
                 实施例811-(2-羟基-乙基)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇
将含有4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(5.1g，25mmol)，2-溴乙醇(1.8ml，25mmol)和K2CO3(5.2g，37.5mmol)的2-丁酮(120ml)溶液回流22小时。加入H2O(30ml)并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶层析(CH2Cl2-MeOH 9∶1+NH4OH(1％))得到1-(2-羟基-乙基)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(4.3g，73％)为黄色油状物，MS：m/e＝235.3(M+)。
下列实施例74+aaa的化合物用实施例73+aaa的一般方法制备。
                    实施例821-(3-羟基丙基)-4-(4-甲基苄基)-哌啶-4-醇
标题化合物，MS：m/e＝263.3(M+)，从4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇和3-溴-1-丙醇制备。
                    实施例834-苄氧基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
将4-苄氧基苯甲酸(20g，87.6mmol)，1，1-羰基二咪唑(14.9g，91.8mmol)和DMF(80ml)的溶液在50℃搅拌1小时。将溶液冷却至0℃，加入乙醇胺(25％水溶液，81.2g)。45分钟后，将沉淀过滤得到4-苄氧基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(22.49g，94.5％)，为白色固体，MS：m/e＝271(M+)。
                    实施例844-苄氧基-N-(2-氯-乙基)-苯甲酰胺
将光气鼓入4-苄氧基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(22.49g，82.8mmol)的二噁烷(130ml)悬浮液中直至所有的不溶性材料溶解。将过量的光气用二氧化碳蒸汽除去。减压除去溶剂，将残余物在100℃干燥1小时。粗品用乙酸乙酯重结晶得到4-苄氧基-N-(2-氯-乙基)-苯甲酰胺(16.3g，68％)。
                    实施例854-苄氧基-N-[2-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-苯 甲酰胺
将4-苄氧基-N-(2-氯-乙基)苯甲酰胺(2.1，，7.25mmol)，4-苄基-4-羟基-哌啶(1.386g，7.25mmol)，碳酸钾(2.0g，14.5mmol)和2-丁酮(40ml)的混合物在60℃搅拌15小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。将残余物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷甲醇从95∶5至9∶1)得到4-苄氧基-N-[2-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺(680mg，21％)为浅黄色固体。MS：m/e＝445(M+H)+。
                   实施例864-苄氧基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基] -乙基]-苯甲酰胺
将4-苄氧基-N-(2-氯-乙基)-苯甲酰胺(2.0g，6.9mmol)，4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶(1.06g，5.18mmol)，碳酸钾(1.43g，10.35mmol)和2-丁酮(40ml)的混合物在60℃搅拌15小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。将残余物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇从95∶5至9∶1)得到4-苄氧基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基]-苯甲酰胺(445mg，19％)为浅黄色固体。MS：m/e＝459(M+H)+。
                  实施例874-苄氧基-N-(3-氯-丙基)-苯甲酰胺
将4-苄氧基苯甲酸(5.0g，21.9mmo l)，1，1-羰基二咪唑(3.6g，1.05eq.)和DMF(50ml)在5 0℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入3-氯丙胺盐酸盐(3.4g，26.1mmol)和碳酸钠(3.5g，32.0mmol)并搅拌45分钟。加入水后，将混合物用乙醚萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发得到4-苄氧基-N-(3-氯-丙基)-苯甲酰胺(5.44g，85％)为白色固体。MS：m/e＝304(M+H)+。
                 实施例88N-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-4-苄氧基-苯 甲酰胺
将4-苄氧基-N-(3-氯-丙基)-苯甲酰胺(0.5g，，1.64mmol)，4-苄基-4-羟基-哌啶(0.315g，1.65mmol)，碳酸钾(0.45g，3.29mmol)和2-丁酮(10ml)的混合物在60℃搅拌48小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。将残余物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇从95∶5至9∶1)得到N-[3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-4-苄氧基-苯甲酰胺(185mg，25％)为浅黄色固体。MS：m/e＝459(M+H)+。
                     实施例894-苄氧基-N-[3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基] -丙基]-苯甲酰胺
将4-苄氧基-N-(3-氯-丙基)-苯甲酰胺(0.5g，，1.64mmol)，4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶(0.34g，1.65mmol)，碳酸钾(0.45g，3.29mmol)和2-丁酮(10ml)的混合物在60℃搅拌48小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。将残余物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇从95∶5至9∶1)得到4-苄氧基-N-[3-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-丙基]-苯甲酰胺(220mg，28％)为浅黄色固体。MS：m/e＝473(M+H)+。
                     实施例901-(2-甲基氨基-乙基)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇
将4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶(1.56g，7.6mmol)，碳酸钠(0.89g，8.4mmol)，N-甲基-氯-乙酰胺和丙酮(14ml)在室温搅拌48小时。蒸发溶剂后，往浆液中加入水，水层用乙醚萃取，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发并将所得残余物用乙醚研制得到1.3g白色晶体物质。然后将其在搅拌下分批加入0℃的氢化铝锂(350mg，9.2mmol)的THF(30ml)溶液。室温搅拌过夜后，加热至回流温度1小时，将反应冷却至0℃并小心加入水，15％氢氧化钠，又加水(每次1ml)。过滤，从滤液中蒸发溶剂加入水并用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发后得到1-(2-甲基氨基-乙基)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(480mg)。MS∶m/e＝263(M+H)+。
                   实施例914-苄氧基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基] -乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
将4-苄氧基苯甲酸(265mg，1.16mmol)，1，1-羰基二咪唑(197mg，1.21mmol)和DMF(7ml)的混合物在50℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入1-(2-甲基氨基-乙基)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(335mg，1.27mmol)并继续搅拌1小时。加入水后，将混合物用乙醚萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。将残余物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇95∶5)得到4-苄氧基-N-[2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺(226mg，)为浅黄色油状物。MS：m/e＝473(M+H)+。
                     实施例92(E)-1-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-3-(4- 甲氧基-苯基)-丙烯酮
将4-甲氧基肉桂酸(3.0g，16.8mmol)，1，1-羰基二咪唑(2.78g，1.05eq.)和DMF(50ml)的溶液在50℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入4-(4-甲基-苄基)-4-羟基-哌啶(3.63g，1.05eq.)并继续搅拌1小时。然后加入水，将混合物用乙醚萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发得到(E)-1-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(5.87g，95％)为白色泡沫。MS：m/e＝365(M)+。
                   实施例93(E)-1-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-3-(4- 羟基-苯基)-丙烯酮
往(E)-1-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(1.68g，4.6mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中在0℃加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(9.2ml.2.0eq.)。室温搅拌4小时后，加入水(50ml)和碳酸氢钠水溶液(20ml)，水层用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发得到(E)-1-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-3-(4-羟基-苯基)-丙烯酮(1.423g，88％)为白色泡沫。MS：m/e＝351(M)+。
                                           实施例94
                                         片剂(湿颗粒)项目                 成分                                  mg/片
                                         5mg  25mg  100mg 500mg1.                 式I化合物                 5    25    100   5002.                 乳糖无水DTG               125  105   30    1503.                 Sta-Rx 1500               6    6     6     304.                 微晶纤维素                30   30    30    1505.                 硬酯酸镁                  1   1    1    1
               总合                      167  167   167   835
制备方法1.将项目1，2，3，和4混合并用纯水粒化。2.将颗粒在50℃干燥。3.将颗粒通过适宜的研磨机。4.加入项目5并混合3分钟；用适宜的压片机压片。
                    实施例95
                                     胶囊剂项目        成分                                     mg/片
                                     5mg 25mg 100mg 500mg1.          式I化                        5   25   100   5002.          含水乳糖                     159 123  148   ---3.          玉米淀粉                     25  35   40    704.          滑石粉                       10  15   10    255.          硬酯酸镁                     1  2   2    5
        总合                         200 200  300   600
制备方法1.将项目1，2和3在适宜的混合器中混合30分钟。2.加入项目4和5并混合3分钟。3.将其填入适宜的胶囊中。4.加入项目5并混合3分钟；用适宜的压片机压片。

Claims (15)

1.下式化合物或其药用酸加成盐
Figure C9711470700021
其中X为-O-，-NH-，-CH2-，-CH＝，-CO2-，-CONH-，-CON(低级烷基）-，-S-或-SO2-；R1-R4各自独立地选自氢原子，卤素，羟基，氨基，硝基，低级-烷基-磺酰氨基，
1-或2-咪唑基，1-(1，2，4-三唑基）或乙酰氨基；R5，R6各自独立地选自氢原子，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基或氧代；R7-R10各自独立地选自氢原子，低级-烷基，卤素，三氟甲基或低级-烷氧基；n为0或1。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是-O-。
3.根据权利要求1的化合物，其中化合物选自下列：
1-[2-(4-羟基-苯氧)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；
4-(4-氟-苄基)-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇；
N-(4-{2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[4-(4-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基)-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{3-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
1-[2-(4-羟基-苯氧基)-1-甲基-乙基]4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇。
4.根据权利要求1的化合物，其中X是-NH-。
5.根据权利要求4的化合物，其中化合物选自下列：
2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺和
2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺。
6.根据权利要求1的化合物，其中X是-CH2-。
7.根据权利要求6的化合物，其中化合物选自下列：
(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇；
(RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；
(RS)-4-(4-氯-苄基)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇；
8.根据权利要求1的化合物，其中X是-S-或-SO2-。
9.根据权利要求1的化合物，其中X是-CH＝。
10.根据权利要求1的化合物，其中X是-CO2-。
11.根据权利要求1的化合物，其中X是-CONH-。
12.根据权利要求1的化合物，其中X是-CON(低级烷基)。
13.含有任一权利要求1-12的化合物或其药用盐和惰性载体的用于治疗疾病的药物组合物。
14.制备权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使下式化合物
Figure C9711470700041
与下式化合物反应
Figure C9711470700042
其中R1-R10和X与权利要求1定义相同，n是1，R是离去基团和R6是氧代或羟基，或b)使下式化合物与下式化合物反应
Figure C9711470700052
其中R1-R10和n与权利要求1定义相同，R定义如上和X1是-O-，-NH-，-N-低级烷基-或-S-，或c)使下式化合物与与式III化合物反应得到下式化合物
Figure C9711470700061
其中R1-R4和R7-R10与权利要求1定义相同，Y是-XCH2-或-CH2-或d)使式IV化合物与下式化合物反应
Figure C9711470700062
得到式Ia化合物，其中R1-R4和R7-R10与权利要求1定义相同，或e)使下式化合物脱苄
其中取代基定义如上，条件是R7-R10不为卤素，或f)使其中R1-R4之-为氨基的式I化合物与低级烷基-磺酰卤反应得到式I化合物，其中R1-R4为低级烷基-磺酰基-氨基，或g)还原其中R5和/或R6代表羰基的式I化合物得到相应的羟基化合物，或h)氧化其中X代表-S-的式I化合物得到相应的X代表-SO2-的化合物，或i)脱去取代基R1-R4代表的羟基或氨基的保护基，和j)如果需要，将式I化合物转化成其药用酸加成盐。
15.根据权利要求1-12任一项的化合物的用途，用于制备含有这些化合物的治疗基于NMDA受体亚型特异性阻断剂的适应症，包括由中风和大脑损伤引起的神经变性的急性形式，和神经变性的慢性形式，包括阿尔茨海默疾病、帕金森氏疾病、亨廷氏舞蹈病、ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化)和与细菌或病毒感染相关的神经变性的药物。
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