FI113172B - Bifenyylijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet - Google Patents

Bifenyylijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI113172B
FI113172B FI951417A FI951417A FI113172B FI 113172 B FI113172 B FI 113172B FI 951417 A FI951417 A FI 951417A FI 951417 A FI951417 A FI 951417A FI 113172 B FI113172 B FI 113172B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
ethyl
phenylpiperazine
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
FI951417A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI951417A (fi
FI951417A0 (fi
Inventor
Masahiro Yonaga
Masataka Ueno
Makoto Komatsu
Kozo Akasaka
Norio Minami
Naoyuki Shimomura
Yoshiharu Yamanishi
Kunizo Higurashi
Akiharu Kajiwara
Kohshi Ueno
Satoshi Nagato
Noritaka Kitazawa
Yoshismasa Machida
Yuki Komatsu
Toshikazu Shimizu
Atsushi Nagoka
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI951417A0 publication Critical patent/FI951417A0/fi
Publication of FI951417A publication Critical patent/FI951417A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113172B publication Critical patent/FI113172B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

11317?
Bi f enyy li johdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet - Bifenylderivat, för-faranden för framställning av desamma och användning av de-samma samt nya mellanprodukter
Keksinnön käyttöala Tämä keksintö koskee bifenyylijohdannaisia. Tarkemmin se koskee bifenyylijohdannaisia, joilla on dopamiini 2 -reseptori-antagonismi ja/tai serotoniini 2 -reseptoriantagonismi, ja jotka ovat kliinisesti käyttökelpoisia terapeuttisina aineina ja parantavina aineina mielen sairauksiin, kuten aivoverisuonisairauksiin, seniilidementiasta johtuvaan aggressiivisen käyttäytymiseen, mielen kiihottumiseen, vaellushimoon, hourailuun, hallusinaatioihin, liikuntapakkoon, skitsofreniaan, emotionaalisiin häiriötiloihin, depressioon, neuroosiin, psykofysiologisiin sairauksiin ja tuskaneuroosiin.
Tekniikan tason kuvaus
Mielen sairauksia, kuten aivoverisuonisairaus ja dementia, ' ( tavataan usein iäkkäillä ihmisillä, ja niistä tulee merkittävä ongelma ikääntyvän yhteiskunnan kannalta tarkasteltuna. Monissa tapauksissa näihin sairauksiin liittyy mielen ja/tai käy- • * töksen häiriöitä, jotka erityisesti ilmenevät hourailuna, hal- ·,· · lusinaatioina, liikkumispakkona, vaeltelupakkona, mielen kii- : hottumisena tai muunlaisena löydöksenä tai oireena. Nämä löy dökset ja oireet eivät vaikuta haitallisesti ainoastaan potilaaseen itseensä, vaan myös vaativat jokapäiväistä hoitamista, ", jolloin potilaan ympärillä olevat ihmiset saavat kantaakseen ’ raskaan taakan. Näissä olosuhteissa ei vain potilaat ja heidän ' ’ perheensä, vaan myös yhteiskunta odottavat kliinisesti erit- • ’· täin käyttökelpoisen lääkkeen kehittämistä, jolla voidaan hoi taa edellämainittuja mielen sairauksia lääketieteellisesti.
Vain Tiapride on nykyään hyväksytty terapeuttiseksi ja parantavaksi aineeksi edellämainittuhin sairauksiin, ja Haloperi- 2 113177’ dolia, joka on skitsofrenialääke, käytetään myös, vaikka sairaudet eivät kuulukaan niihin indikaatioihin, joihin lääke tehoaa.
Uusina yhdisteitä, joilla on antipsykoottinen vaikutus, on EP-A-julkaisussa nro 196132 esitetty bentsisotiatsolijohdannaisia ja bentsisoksatsolijohdannaisia, ja US-patentissa nro 5021421 on esitetty pyridiinijohdannaisia.
Tiapride ja Haloperidol ovat lääkkeitä, joilla on dopamiini 2 (D2) reseptoriantagonismi. Tämäntyyppisen lääkkeen ongelma on se, että se aiheuttaa ekstrapyramidaalisen oireyhtymän, johon kuuluu dystonia (hypermyotonia tai lihasten alijänteys), lihasten vajaatoiminta (akineesi), lihasten liikatoimisuus (epänormaali liikkuminen) ja niin edelleen, haitallisena reaktiona, vaikka lääke onkin kliinisesti tehokas.
Risperidoni, joka on edustava esimerkki bentsisoksatsolijohdannaisesta edelläolevasta EP-A-julkaisusta nro 196132, on USA:ssa, Iso-Britanniassa ja Kanadassa hyväksytty skitsofre-nialääkkeeksi. Tämän lääkkeen ongelmana on kuitenkin se, että , verenpaine laskee haittareaktiona, joka johtuu lääkkeen suu- ; resta oq-salpaaja-aktiivisuudesta, ja QTc-väli elektrokardio- , grammissa pitenee aiheuttaen sydämen lyöntien epäsäännölli- ; syyttä, mikä ei ole toivottavaa erityisesti silloin, kun lää kettä annetaan iäkkäälle ihmiselle.
Edelläolevassa US-patentissa nro 5021421 esitetyllä pyridiini-johdannaisella on myös voimakas dopamiini 2 -reseptoriantagonismi, ja sen pelätään siksi aiheuttavan ekstrapyramidaali-sen oireyhtymän, kuten Tiapride ja Haloperidol. Lisäksi pyri- » diinijohdannaista ei ole käytetty vielä kliinisesti, niin että iitij· sen turvallisuus pidemmässä käytössä ei ole selvää.
; Kuten edellä kuvattiin, ei mielen sairauksiin, kuten aivove- risuonisairauksiin, seniilidementiasta johtuvaan aggressiivisen käyttäytymiseen, mielen kiihottumiseen, vaellushimoon, hourailuun, hallusinaatioihin, liikuntapakkoon, skitsofreni- 113172 3 aan, emotionaalisiin häiriötiloihin, depressioon, neuroosiin, psykofysiologisiin sairauksiin ja tuskaneuroosiin, ole löydetty mitään terapeuttista tai parantavaa ainetta, jolla on suuri kliininen käyttökelpoisuus ja joka on erittäin turvallinen.
Keksintö
Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön uusia bi-fenyylijohdannaisia ja niiden farmakologisesti sopivia suoloja, joilla on dopamiini 2 -reseptoriantagonismi ja/tai sero-toniini 2 -reseptoriantagonismi, jotka ovat kliinisesti käyttökelpoisia terapeuttisina ja parantavina aineina mielen sairauksiin, ovat tekniikan tason dopamiini 2 -reseptorianta-gonisteja, kuten Tiapridea ja Haloperidolia, parempia mitä tulee haitalliseen ekstrapyramidaaliseen oireyhtymään, eikä niillä ole edellämainitun bentsisoksatsolijohdannaisen (kuten Risperidonin) aiheuttamia haitallisia reaktioita, esimerkiksi verenpaineen laskua ja sydämen sykinnän epäsäännöllisyyden aiheutumista.
Tämän keksinnön toinen tarkoitus on tarjota käyttöön menetel-·;· miä edelläkuvattujen bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi.
Tämän keksinnön muu tarkoitus on tarjota käyttöön fenyylipi-; peratsiinijohdannaisia ja niiden suoloja, jotka ovat käyttö- kelpoisia välituotteina edellä kuvattujen bifenyylijohdannais-• ten ja niiden farmakologisten suolojen valmistuksessa.
: Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet laajoja tutkimuksia löytääkseen äärimmäisen turvallisen ja käyttökelpoisen tera-: peuttisen ja parantavan aineen mielen sairauksiin, jolla ai- ; neella on dopamiini 2 -reseptoriantagonismi ja joka ei aiheuta ekstrapyramidaalista oireyhtymää, verenpaineen laskua, sydämen : : sykinnän epäsäännöllisyyttä tai muita haitallisia reaktioita, | ja ovat kiinnittäneet huomiota yhdisteisiin, joilla on sekä dopamiini 2 -reseptoriantagonismi että serotoniini 2 -reseptoriantagonismi. Tuloksena näistä tutkimuksista he ovat havain- 11317? 4 neet, että spesifeillä bifenyylijohdannaisilla ja niiden farmakologisesti sopivilla suoloilla, jotka ovat uusia yhdisteitä, on erinomainen terapeuttinen ja parantava vaikutus mielen sairauksiin, ja ne ovat erittäin turvallisia, jolloin edellä olevat ongelmat saadaan ratkaistua. Tämä keksintö on tehty tämän löydöksen pohjalta.
Niinpä tämä keksintö tarjoaa käyttöön bifenyylijohdannaisen, jota esittää seuraava kaava (I), tai sen farmakologisesti sopivan suolan: R\ / \ 5 n N-R5 ipV v_y
Jr
' I
R (i) t>i. jossa R1 on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksyy li ryhmä, amino- , ryhmä, syanryhmä, pyrrolidyyliryhmä, alempi alkyyliryhmä, ha- logenoitu alempi alkyyliryhmä, syan-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, amino-alempi alkyyliryhmä, syk-: loalkyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, alempi alkoksialkyy- v · liryhmä, halogenoitu pyridyylialkyyliryhmä, alempi alkyylikar- bonyylialkyyliryhmä, pyridyylialkoksialkyyliryhmä, sykloalkyy-: · : lioksialkyyliryhmä, fenyylialkyylioksialkyyliryhmä, alkenyyli- oksialkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alkyyliryhmä, alempi alkoksialkoksialkyyliryhmä, (fenyyli)(hydroksi)alkyyliryhmä, (hydroksi)(pyridyyli)alkyyliryhmä, sykloalkyylialkoksi-alkyyliryhmä, alkenyyliryhmä, halogenoitu alkenyyliryhmä, al-kynyyliryhmä, halogenoitu fenyylialkyyliryhmä, halogenoitu : hydroksi-iminofenyylialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halo genoitu alempi alkoksiryhmä, alempi alkoksialkoksiryhmä, fe-nyyliryhmä, furanyyliryhmä, pyridyyliryhmä, formyyliryhmä, 11317? 5 alempi alkyylikarbonyyliryhmä, pyridyylikarbonyyliryhmä, fe-nyylialkyylikarbonyyliryhmä, sykloalkyylialkyylikarbonyyli-ryhmä, pyridyylialkyylikarbonyyliryhmä, halogenoitu fenyyli-alkyylikarbonyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, alempi alkyyliaminoryhmä, alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä, halogenoitu alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä, fenyylisulfonyyli-aminoryhmä, halogenoitu fenyylisulfonyyliaminoryhmä, fenyyli-alkyylisulfonyyliaminoryhmä, sykloeetteriryhmä, alempi syklinen asetaaliryhmä, alempi syklinen tioasetaaliryhmä, alempi alkyylisulfinyyliryhmä, fenyylialkyylisulfinyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, sykloalkyylisulfonyyliryhmä, aminosul-fonyyliryhmä, alempi alkyyliaminosulfonyyliryhmä, fenyyliami-nosu1fonyyliryhmä, pyrrolidyylisulfonyyliryhmä, sykloalkyyli-aminosulfonyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyylisulfonyyli-ryhmä, halogenoitu fenyylioksi-alempi alkyylisulfonyyliryhmä tai syaani-alempi alkyylisulfonyyliryhmä; R2 ja R3 voivat olla toistensa kanssa samoja tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, syaaniryhmä, hydroksyy-liryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai halogenoi-tu alempi alkoksiryhmä; R1 on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-iminometyyliryhmä tai formyyli-, , ryhmä; j a * R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyy liryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, pyridyylialkyyliryhmä ; ,· tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä, , ; edellyttäen, että kaavan (I) mukainen yhdiste ei ole ; l-metyyli-4-(6-metyyli-3-bifenylyyli)-piperatsiini, 1-(6-metyyli-3-bifenylyyli)-piperatsiini, : : l-bentsyyli-4-(6-metyyli-3-bifenylyyli)-piperatsiini tai 1-(3-bifenylyyli)-piperatsiini.
113172 6
Edellä kuvattujen bifenyylijohdannaisten ja niiden farmakologisesti sopivien suolojen joukossa edullisia ovat ne, joita esittää seuraava kaava (II), ja niiden farmakologisesti sopivat suolat: R1 \ J ^N-R5
W
R2 Ä y r4 jossa R1, R2, R3, R* ja R5 ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
Edellä kuvattujen bifenyylijohdannaisten ja niiden farmakologisesti sopivien suolojen joukossa erityisen edullisia ovat ne edelläolevan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halo-genoitu alempi alkyyliryhmä tai alempi alkyylisulfonyyliami-j .. noryhmä; R2 on halogeeniatomi tai alempi alkoksiryhmä; R3 on • halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä tai syanryhmä; R4 on vetyatomi tai halogeeniatomi; R5 on vetyatomi, alempi alkyyli-. ryhmä tai hydroksi-alempi alkyyliryhmä; sekä niiden farmakolo- ; ,·. gisesti sopivat suolat.
Edellä kuvattujen bifenyylijohdannaisten ja niiden farmakologisesti sopivien suolojen joukossa erityisen edullisia ovat : ·’ seuraavan kaavan (II') mukaiset yhdisteet ja niiden farmakolo- gisesti sopivat suolat: 11317? 7 R\ / \ 5 .N N-R5 fPY V_7 i R (II') jossa R1 on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, amino-ryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogenoitu alempi alkoksiryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksialkoksiryhmä, fenyyliryhmä, furanyyliryhmä, pyridyyliryhmä, halogenoitu pyridyylialkyyli-ryhmä, syaani-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, amino-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, syaaniryhmä, formyyliryhmä, alempi alkyylikarbonyyliryhmä, fenyylialkyylikarbonyyliryhmä, sykloeetteriryhmä, alkenyyli-ryhmä, alkynyyliryhmä, alempi alkyylisulfinyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, alempi alkyyliaminosulfonyyliryhmä, : fenyyliaminosulfonyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliaminoryh- * mä, halogenoitu alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä tai fenyy- lisulfonyyliaminoryhmä; R2 ja R3 voivat olla toistensa kanssa samat tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogenoitu alempi alkoksiryhmä tai syaaniryhmä; R4 on vetyatomi tai halogeeniatomi; ja R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksikarbo-; nyyliryhmä.
„ 113172
Lisäksi tämä keksintö tarjoaa käyttöön terapauttisen ja parantavan aineen mielen sairauksiin, joka käsittää yllämainitun kaavan (I) mukaisen bifenyylijohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan vaikuttavana aineosana.
Lisäksi tämä keksintö tarjoaa käyttöön farmakologisen koostumuksen, joka käsittää terapeuttisesti tai parantavasti vaikuttavan määrän edellämainittua kaavan (I) mukaista bifenyylijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa, sekä farmakologisesti sopivan kantajan; ja edellä mainitun kaavan (I) mukaisen bifenyylijohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan käytön lääkkeen valmistukseen, joka lääke on tarkoitettu hoitamaan tai parantamaan sairautta, jota vastaan dopamiini 2 -reseptoriantagonismi ja/tai serotoniini 2 -resep-toriantagonismi on tehokas.
Lisäksi tämä keksintö tarjoaa käyttöön menetelmiä edellä mainittujen bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi, joita spesifisesti kuvataan jäljessä.
Tämä keksintö tarjoaa käyttöön fenyylipiperatsiinijohdannai-; . sen, jota esittää seuraava yleiskaava (XXVII), tai sen suolan: < ! nIO XV. / ^ ..
R \_--N N-FT
γ I w i’·’; Br (XXVII) jossa R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, syanryhmä, hydroksyy-liryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai halogenoi-: tu alempi alkoksiryhmä; R10 on halogenoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, halogeeniatomi, alempi alkyyli-sulfonyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, karboksyyli-ryhmä, alkenyyliryhmä, (pyridyylitio)karbonyyliryhmä tai alem- 113172 9 pi asyyliryhmä; ja R11 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halo-genoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, tri(alempi alkyyli)silyylioksi-alempi alkyyliryhmä, pyridyyli-alkyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä.
Edellä kuvattujen fenyylipiperatsiinijohdannaisten joukossa edullisia ovat ne, joita esittää edelläoleva kaava (XXVII), jossa R2 on kuten edellä määriteltiin; R10 on halogenoitu alempi alkyyliryhmä tai hydroksi-alempi alkyyliryhmä; ja R11 on vety-atomi tai hydroksi-alempi alkyyliryhmä, sekä niiden suolat.
Edellä kuvattujen fenyylipiperatsiinijohdannaisten ja niiden suolojen joukossa erityisen edullisia ovat ne edelläolevan kaavan (XXVII) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogenoitu alempi alkoksiryhmä tai syanryhmä; R10 on halogenoitu alempi alkyyliryhmä tai hydroksi-aiempi alkyyliryhmä; ja R11 on vetyatomi tai hydroksi-alempi alkyyliryhmä, ja niiden suolat.
Tämän keksinnön muu piiri ja sovellettavuus ilmenevät tässä : ·,. jäljessä tulevasta yksityiskohtaisesta selityksestä. Tulisi ·>··· kuitenkin ymmärtää, että yksityiskohtainen selitys ja spesifi- set esimerkit, jotka samalla kun esittävät keksinnön edullisia toteutusmuotoja, on annettu vain valaisutarkoituksessa, koska ; tästä yksityiskohtaisesta kuvauksesta alan ammattimiehille ilmenevät erilaiset muutokset ja modifikaatiot, jotka keksin-‘ nön hengessä ja piirissä voidaan tehdä.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Edellä olevien kaavojen suhteen annetuissa määritelmissä eri-tyisiä esimerkkejä halogeeniatomista ovat klooriatomi, fluo-. riatomi, bromiatomi ja jodiatomi, joiden joukossa fluoriatomi : ja klooriatomi ovat edullisia. Erityisiä esimerkkejä alemmasta • alkyyliryhmästä ovat a1kyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliryhmä, etyyliryhmä, n-propyyliryhmä, i-propyyli-ryhmä, n-butyyliryhmä, i-butyyliryhmä, t-butyyliryhmä, pentyy- 113172 10 liryhmä ja heksyyliryhmä; halogenoitu alkyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, jossa ainakin yksi halogeeniatomi korvaa vetyatomia, ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat fluori-metyyliryhmä, difluorimetyyliryhmä, trifluorimetyyliryhmä, fluorietyyliryhmä, fluoripropyyliryhmä, klooributyyliryhmä ja klooripentyyliryhmä; alempi alkoksiryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, johon on sitoutunut happiatomi, ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat metoksiryhmä, etoksiryhmä ja propoksiryhmä; halogenoitu alempi alkoksiryhmä on edellä kuvattu alkoksiryhmä, jossa ainakin yksi halogeeniatomi korvaa vetyatomia, ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat fluorimetoksi-ryhmä ja kloorietoksiryhmä; alempi alkoksialkyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, jossa alempi alkoksiryhmä korvaa vetyatomia, ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat metok-simetyyliryhmä, metoksietyyliryhmä ja metoksipropyyliryhmä; alempi alkoksialkoksiryhmä on edellä kuvattu alempi alkoksiryhmä, jossa alempi alkoksiryhmä korvaa hiiliatomiin sitoutunutta vetyatomia, ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat metok-simetoksiryhmä, metoksietoksiryhmä ja metoksipropoksiryhmä; erityisiä esimerkkejä fenyylialkyyliryhmästä ovat bentsyyli-ryhmä, fenetyyliryhmä ja fenyylipropyyliryhmä; syaani-alempi alkyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, jossa ainakin yksi syaaniryhmä korvaa vetyatomia; hydroksi-alempi alkyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, jossa tii,; ainakin yksi hydroksyyliryhmä korvaa vetyatomia; amino-alempi . . alkyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, jossa ainakin yksi aminoryhmä korvaa vetyatomia; alempi alkoksi-·’ ’ karbonyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkoksiryhmä, johon on sitoutunut karbonyyliryhmä, ja erityisiä esimerkkejä siitä ; .· ovat metoksikarbonyyliryhmä ja etoksikarbonyyliryhmä; alempi a lkyyli karbonyyli ryhmä on alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja johon on sitoutunut karbonyyliryhmä, ja eri-; tyisiä esimerkkejä siitä ovat asetyyliryhmä, propionyyliryhmä, butyryyliryhmä ja valeryyliryhmä; erityisiä esimerkkejä syklo-; eetteriryhmästä ovat tetrahydrofuranyyliryhmä ja tetrahydro- j pyranyyliryhmä; erityisiä esimerkkejä alkenyyliryhmästä ovat vinyyliryhmä, propenyyliryhmä ja butenyyliryhmä; erityinen esimerkki alkynyyliryhmästä on propargyyliryhmä; alempi „ 113172 11 alkyylisulfinyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, johon on sitoutunut su1finyyliryhmä (-S0-), ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat metaanisulfinyyliryhmä ja etaanisulfi-nyyliryhmä; alempi alkyylisulfonyyliryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, johon on sitoutunut su1fonyyliryhmä (-S02-) , ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat metaanisulfonyyliryhmä ja etaanisulfonyyliryhmä; alempi alkyyliaminosulfonyyliryhmä on aminosulfonyyliryhmä (>NS02-) , jossa N-atomiin on sitoutunut edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä ja yksi vetyatomi, tai kaksi edellä kuvattua alempaa alkyyliryhmää, ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat metyyliaminosulfonyyliryhmä ja dimetyyliaminosulfonyyliryhmä; fenyyliaminosulfonyyliryhmä on aminosulfonyyliryhmä, jossa N-atomiin on sitoutunut yksi tai kaksi fenyyliryhmää, ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat fe-nyyliaminosulfonyyliryhmä ja difenyyliaminosulfonyyliryhmä; alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä on edellä kuvattu alempi alkyyliryhmä, johon on sitoutunut sulfonyyliaminoryhmä (-SOjNH-) , ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat metaanisulfo-nyyliaminoryhmä, etaanisulfonyyliaminoryhmä, propaanisulfo-nyyliaminoryhmä ja butaanisulfonyyliaminoryhmä; halogenoitu alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä on edellä kuvattu alempi alkyylisulf onyyliaminoryhmä, jossa ainakin yksi halogeeniatomi ; ·| korvaa vetyatomia; fenyylisulfonyyliaminoryhmä on edellä ku- ,vattu fenyyliryhmä, johon on sitoutunut sulfonyyliaminoryhmä (-SOjNH-), ja erityisiä esimerkkejä siitä ovat bentseenisulfo- t · . . nyyliaminoryhmä ja tolueenisulfonyyliaminoryhmä; syklinen ase- • « · taaliryhmä on ts. alkyylidioksimetyyliryhmä, ja esimerkkejä siitä ovat 1,3-dioksolan-2-yyliryhmä ja 1,3-dioksan-2-yyli-ryhmä; ja syklinen tioasetaaliryhmä on ts. alkyyliditiometyy-: .* liryhmä, ja esimerkki siitä on 1,3-ditian-2-yyliryhmä. Erityi- sen edullista on, että R1 on halogenoitu alempi alkyyliryhmä tai alempi alkyylisulf onyyliaminoryhmä, R2 on halogeeniatomi tai alempi alkoksiryhmä, R3 on halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä tai syaaniryhmä, R4 on vetyatomi tai halogeeniatomi ja R5 ; on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai hydroksi-alempi alkyyli- • ryhmä. Lisäksi on edullista, että kaavan - (CH2)-piperatsiini-R5 esittämä substituentti on sitoutunut 1,11-bifenyylirungon 3- 11317/ 12 asemaan, vaikka substituution asemaa ei erityisesti ole rajoitettu .
Spesifisempiä esimerkkejä edelläolevan kaavan (I) tai (II) mukaisista bifenyylijohdannaisista tämän keksinnön mukaan ovat seuraavat yhdisteet, vaikka edelläolevan kaavan (I) tai (II) mukaista johdannaista ei ole rajoitettu niihin: (1) 1-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)fenyy-lipiperatsiini, (2) 1-(2-hydroksietyyli-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (3) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etoksikarbonyyli]-fenyylipiperatsiini, (4) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-amino]fenyylipiperatsiini , (5) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (6) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli-4-kloori-5-etaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (7) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-butaanisulfonyyli-amino] f enyylipiperatsiini, (8) l-metyyli-4 - [3 - (2-syaanifenyyli) -4-kloori-5 - (1-fluoripro-pyyli) ] f enyylipiperatsiini, (9) l-etyyli-4 - [3 - (2-syaanifenyyli) -4-kloori-5- (1-fluoripro- • · . , pyyli)]fenyylipiperatsiini, (10) l-metyyli-4-[3-(2-kloorif enyyli)-4-kloori-5-(1-fluori- ’· ’ propyyli)]fenyylipiperatsiini, (11) 1-(2-hydroksietyyli)-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5- : .· (1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (12 ) l-etyyli-4- [3 - (2-kloorifenyyli) -4-kloori-5- (1-f luoripro-PYyli) ] f enyylipiperatsiini, . (13) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyy- li)]fenyylipiperatsiini, • (14) 1-(2-hydroksietyyli)-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluo- j ripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (15) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, 113172 13 (16) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (17) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (18) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-butaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (19) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-etaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (20) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (21) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-butaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (22) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-etaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (23) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (24) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-butaanisul-fonyyli]fenyylipiperatsiini, (25) l-etyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (26) l-etyyli-4 - (3-fenyyli-4-metoksi-5-kloorimetyyli) f enyyli- ....: piperatsiini, (27) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[1-fluori-(4-pentenyy-li) ] }fenyylipiperatsiini, * « , , (28) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluoributyyli)]- » I ft « * ft '(!,* f enyylipiperatsiini,
• · I
·* (29) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluoripentyyli)]- fenyylipiperatsiini, : (30) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoributyyli)]- : ,fenyylipiperatsiini, .,,,: (31) l-etyyli-4 - [3 - (2-tolyyli) - 4-fluori-5- (1-f luoributyyli) ] - 1 * fenyylipiperatsiini, . (32) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluori-3-metyyli- • butyyli)]fenyylipiperatsiini, (33) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluorietyyli) ]-fenyylipiperatsiini, 113172 14 (34) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoributyyli )]-fenyylipiperatsiini, (35) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoribu tyyli) ]fenyylipiperatsiini, (36) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1,1-difluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (37) l-etyyli-4-(3,5-difenyyli-4-metoksi)fenyylipiperatsiini, (38) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi)fenyylipiperatsiini, (39) l-etyyli-4-(3,5-difenyyli-4-hydroksi)fenyylipiperatsiini, (40) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-propyyli)fenyylipiperatsiini , (41) l-etyyli-4-(3,5-difenyyli-4-isopropoksi)fenyylipiperatsiini , (42) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-isopropoksi)fenyylipiperatsiini, (43) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-hydroksi)fenyylipiperatsiini, (44) l-etyyli-4-[2-metoksi-3-fenyyli-5-(3-hydroksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (45) l-hydroksietyyli-4-(3,5-difenyyli-4-metoksi)fenyylipiperatsiini , (46) l-etyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli)]-fenyylipiperatsiini, > (47) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-hydroksietyyli)]- fenyylipiperatsiini, ; (48) l-etyyli-4-[2-metoksi-3-fenyyli-5-(2-hydroksietyyli)]- fenyylipiperatsiini, (49) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-metoksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (50) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-metoksimetoksi-propyyli)]fenyylipiperatsiini, .· (51) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-etyyli)fenyylipiper- ; atsiini, ; (52) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-syaanipropyyli)]- fenyylipiperatsiini, : (53) 1-(2-fluorietyyli)-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5- i propyyli]fenyylipiperatsiini, (54) l-etyyli-4-[3-(4-metoksifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]-fenyylipiperatsiini, 15 113172 (55) l-etyyli-4-(3 — fenyyli-4-metoksi-5-metoksikarbonyyli) -fenyylipiperatsiini, (56) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-hydroksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini , (57) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-fluorietyyli)]-fenyylipiperatsiini, (58) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (59) l-etyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-isopropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (60) l-etyyli-4-[3-(4 — fluorifenyyli)-4-metoksi-6-isopropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (61) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-hydroksi-isopropyy-li )]fenyylipiperatsiini, (62) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-butoksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (63) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-propionyyli)fenyylipi-peratsiini, (64) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-hydroksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (65) l-etyyli-4-[3-(2-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]-fenyylipiperatsiini, ,( 66 ) l-etyyli-4 - [3 - (4- tri fluor ime tyyli fenyyli ) - 4-metoksi-5-,:. propyyli] f enyylipiperatsiini , (67) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluori-isopropyy-, . li)]fenyylipiperatsiini, ;; · (68) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-hydroksi-isopropyy- ' li) ] fenyylipiperatsiini , (69) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluoripropyyli)]-'.· f enyylipiperatsiini, i : (70) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-syaani)fenyylipiper- atsiini, (71) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-furanyyli)]fenyyli-piperatsiini , • · (72) l-etyyli-4-[3-(2,4-difluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyy- _ li ] f enyylipiperatsiini , (73) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyyli)fenyy-lipiperatsiini, 113172 16 (74) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(4-fluorifenyyli)-asetyyli]fenyylipiperatsiini, (75) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-hydroksifenetyyli)]-fenyylipiperatsiini, (76) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-tetrahydrofuranyy-li)]fenyylipiperatsiini, (77) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluorifenetyyli)]-fenyylipiperatsiini, (78) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-pyridyyli)]fenyyli-piperatsiini, (79) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[4-fluori-(1-hydroksi-imino)fenetyyli]}fenyylipiperatsiini, (80) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[l-fluori-2-(2-pyridyyli) etyyli] }fenyylipiperatsiini, (81) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-propenyyli)]fenyylipiperatsiini , (82) l-etyyli-4-[3-(3-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]-fenyylipiperatsiini, (83) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-hydroksimetyyli)fenyylipiperatsiini , (84) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(4-pyridyyli)asetyyli]- : fenyylipiperatsiini, ·; > (85) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-metaanisulfinyyli) - .:. fenyylipiperatsiini , ....: (86) l-etyyli-4- (3-fenyyli-4-metoksi-5-etaanisulfinyyli) fenyy- j lipiperatsiini,
« · I
(87) l-etyyli-4 - (3-fenyyli-4-metoksi-5-formyyli) fenyylipiper- » · » • · > ' atsiini, (88) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1,3-dioksan-2-yyli)]- .* f enyylipiperatsiini, * (89) l-etyyli-4 - (3-fenyyli-4-metoksi-5-syklopropaaniasetyyli) - fenyylipiperatsiini , (90) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-pyridyylikarbonyy-• li)]fenyylipiperatsiini, :: (91) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-amino)fenyylipiperat- siini (92) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-etoksikarbonyyli-etyyli)]fenyylipiperatsiini 11317? 17 (93) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-pyridyyli)hydroksi-metyyli]fenyylipiperatsiini (94) l-etyyli-4-(3-fenyyli-5-propyyli-6-metoksi)fenyylipiperatsiini (95) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-asetyylietyyli)]-fenyylipiperatsiini, (96) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[1-(2-pyridyylimetok-si)propyyli]}fenyylipiperatsiini, (97) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-metoksi-5-propyyli]fenyylipiperatsiini , (98) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-propyyliamino)fenyylipiperatsiini , (99) 1-(3-fenyyli-4-hydroksi-5-fenyyliasetyyli)fenyylipiperatsiini , (100) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-bentsyylisulfinyyli)-fenyylipiperatsiini, (101) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-bentseenisulfonyyli-amino)fenyylipiperatsiini, (102) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[1-fluori-2-(4-pyri-dyyli) etyyli]}fenyylipiperatsiini, (103) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(N-etaanisulfonyyli-N- : ' , metyyliamino)]}fenyylipiperatsiini, ·;* ; (104) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-etyyliaminosulfonyy- li)fenyylipiperatsiini, ,,.: (105) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-aminosulfonyyli)fenyy- : _ lipiperatsiini, (106) 1- (3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyyli) fenyylipiperatsiini, (107) l-bentsyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyyli) -fenyylipiperatsiini, (108) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]- : fenyylipiperatsiini, (109) l-hydroksietyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyyli) fenyylipiperatsiini, : : (110) l-etyyli-4-[3-fenyyli-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiper- ; atsiini, (111) l-etyyli-4-(3-fenyyli-5-propionyyli)fenyylipiperatsiini, 113172 18 (112) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (113) l-etyyli-4-[3-(2-metoksifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]-fenyylipiperatsiini, (114) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli)fe-nyylipiperatsiini, (115) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-dimetyyliaminosul-fonyyli)fenyylipiperatsiini, (116) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-pyrrolidinyylisul-fonyyli)]fenyylipiperatsiini, (117) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(2,2,2-trifluori-etyyli)sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (118) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(4-fluorifenyyli-sulfonyyliamino)]fenyylipiperatsiini, (119) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1-hydroksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (120) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-kloori-5-etaanisulfonyyli)fenyylipiperatsiini , (121) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-kloori-5-propionyyli)fenyylipiperatsiini , (122) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-pyrrolidyyli-sulfonyyli) ] fenyylipiperatsiini, ·;' ; (123) l-etyyli-4 - {3 - [2- (4-fluoritolyyli) ] -4-kloori-5- (1-fluo- .:. ripropyyli) } f enyylipiperatsiini , .,,,: (124) l-etyyli-4 - [ 3 - (2-metoksif enyyli) - 4-kloori-5 - (1-fluori- ; · propyyli) ] f enyylipiperatsiini , (125) l-etyyli-4-[3-(2,4-difluorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluo-ripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (126) l-etyyli-4-[3-(2-metoksimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1- ! ·* fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, 1.,. (127) l-etyyli-4-{3-[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloori-5-syklopro- paaniaminosulfonyyli} fenyylipiperatsiini , (128) l-etyyli-4 - [3-fenyyli-4-kloori-5- (1-metyylipropyyli) ] -fenyylipiperatsiini, : ' : (129) l-etyyli-4-{3-[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloori-5-syklopro- : : pyylimetyylisulfonyyli}fenyylipiperatsiini, (130) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-fluori-5-etaanisulfonyyli)fenyylipiperatsiini , 113172 19 (131) 1-[3-(4-pyridyyli)propyyli]-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1 — fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (132) l-propyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli ) ]fenyylipiperatsiini , (133) l-etyyli-4-[3-(2-hydroksimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (134) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyy-liamino]fenyylipiperatsiini, (135) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-dimetyyliaminosul-fonyyli]fenyylipiperatsiini, (136) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-fluori-5-metaanisulfonyyli]-fenyylipiperatsiini, (137) l-etyyli-4-[3-(2-kloori-4-fluorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli))fenyylipiperatsiini, (138) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-etyylipropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (139) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-metaanisulfonyyli]-fenyylipiperatsiini, (140) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyy-li]fenyylipiperatsiini, (141) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluori-4-pen-tenyyli) ] fenyylipiperatsiini, ; (142 ) l-etyyli-4 - [3 - (2-tolyyli) -4-kloori-5-propyyliaminosul- .:. fonyyli] fenyylipiperatsiini , (143) l-etyyli-4- [3- (2-tolyyli) -4-kloori-5-etaanisulfonyyli] - . . fenyylipiperatsiini, (144) l-etyyli-4 - [3 - (2-kloorifenyyli) -4-kloori-5- (2,2,2-tri- * fluorietyyli)sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (145) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-syaani-5-(1-fluoripropyy- ; .* li) ] fenyylipiperatsiini, (146) l-etyyli-4 - [3 - (3-tolyyli) -4-kloori-5- (3-klooripropyyli) - . ..: sulfonyyliamino] fenyylipiperatsiini , ,,,,: (147) l-etyyli-4- [3- (2-tolyyli) -4-kloori-5-fenyyliaminosul- fonyyli]fenyylipiperatsiini, : : (148) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-bentsyylioksimetyy- • li]fenyylipiperatsiini, (149) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propoksimetyyli]-fenyylipiperatsiini, 113172 20 (150) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(4-pyridyyli)metok-simetyyli]fenyylipiperatsiini, (151) l-etyyli-4-{3 — fenyyli-4-metoksi-5-propaanisulfonyyli) -fenyylipiperatsiini, (152) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-butaanisulfonyyli)-fenyylipiperatsiini, (153) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-fluorietaani)sulfonyyli] fenyylipiperatsiini, (154) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etoksimetyyli]-fe-nyylipiperatsiini, (155) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-hydroksibutyyli] fenyylipiperatsiini (156) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-allyylioksimetyy-li]fenyylipiperatsiini, (157) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-syklopropyylimetok-simetyyli]fenyylipiperatsiini, (158) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-pyrrolidinyy-li)]fenyylipiperatsiini, (159) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoribu-tyyli)]fenyylipiperatsiini, (160) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-bentsyyli-sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, : (161) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul- , fonyyli]fenyylipiperatsiini, (162) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[3-(4-fluorifenoksi)- , . propaani]sulfonyyli)fenyylipiperatsiini, (163) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-isopropyyli-sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (164) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-syaanietyylisul- ; V fonyyli)]fenyylipiperatsiini, ' "/· (165) l-etyyli-4- (3-fenyyli-4-kloori-5-propaanisulfonyyliami- no) f enyylipiperatsiini, (166) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-difluorimetyyli]-fenyylipiperatsiini, ;· (167) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1,1-difluoripropyy- ,] li)] f enyylipiperatsiini, (168) l-etyyli-4-[3-(4-metoksifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, 113172 21 (169) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-metaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (170) l-etyyli-4-[3-(2,4-dikloorifenyyli)-4-kloori-5-propaani-sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (171) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaaniditio]-fe-nyylipiperatsiini, (172) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1,3-ditian-2-yyli)]-fenyylipiperatsiini, (173) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyyli-aminometyyli]fenyylipiperatsiini, (174) l-metyyli-4-[3-(4 — fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propaani-sulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (175) l-etyyli-4-[3-(2-etyylifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (176) l-hydroksietyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (177) l-etyyli-4-[3 -(2-formyylifenyyli)-4-kloori-5-propaani-sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (178) l-etyyli-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (179) 1-(2-pyridyylietyyli)-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi- 5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, •; (180) 1- (2-pyridyylimetyyli) - 4- [3- (4-fluorif enyyli) -4-metoksi- 5-etaanisulf onyyli ] f enyylipiperatsiini , (181) 1- (3-pyridyylimetyyli-4- [3- (4-fluorif enyyli) -4-metoksi- • · ; 5-etaanisulf onyyli ] f enyylipiperatsiini , ‘1.·.’ (182) 1- (4-pyridyylietyyli) - 4- [3 - (4-fluorif enyyli) -4-metoksi- * · • 5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (183) 1-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli]-f enyylipiperatsiini , (184) 1- (2-f luorietyyli) - 4- [3 - (4-fluorif enyyli) - 4-metoksi-5-etaanisulf onyyli ] f enyylipiperatsiini , (185) l-etyyli-4- [3- (2-kloorifenyyli) -4-kloori-5- (1-propenyy- . li)]fenyylipiperatsiini, : (186) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-klooripro- 1; pyyli)]fenyylipiperatsiini, (187) l-metyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, 113172 22 (188) 1-metyyli-4-[3-(2-hydroksimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (189) l-etyyli-4-[3-(2-fluorimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (190) l-metyyli-4-{3-(2-fluorimetyylifenyyli)-4-kloori-5-[1-fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiini, (191) l-etyyli-4-{3-[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloori-5-[1-fluoripropyyli ] }fenyylipiperatsiini, (192) 1-[2-(2-pyridyyli)etyyli]-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (193) 1-[2-(2-pyridyyli)etyyli]-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloo-ri-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (194) l-etyyli-4-[3-(2,6-ksylyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli) ]fenyylipiperatsiini, (195) l-etyyli-4-{3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-4-kloori-5-[1-fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiini, (196) l-etyyli-4-[3-(2-etyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli) ]fenyylipiperatsiini, (197) 1-(2-hydroksietyyli)-4-[3 -(2-etyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (198) 1-(2-hydroksietyyli)-4-{3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-4-kloori-5- [1-f luoripropyyli] } f enyylipiperatsiini, ;; (199) l-metyyli-4-{3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-[ 1-fluoripropyy- li] } f enyylipiperatsiini ja (200) 1- (2-hydroksietyyli) —4—{3— [2— (4-fluoritolyyli) ] -4-kloo-. '· ri-5-[1-fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiini.
Tämän keksinnön mukaisen kaavan (I) tai (II) esittämä bifenyyli johdannainen voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä, vaikka johdannaisen valmistusmenetelmät eivät rajoitu niihin.
,.: (1) kaavan (I) tai (II) mukaiset bifenvvlijohdannaiset, joissa .,; R1 on halogenoitu alempi alkvvlirvhmä, R3 on svaaniryhmä ja Rs on hvdroksi-alempi alkvvlirvhmä : Fenyylipiperatsiinijohdannainen (III) suojataan suojatun fe- nyylipiperatsiinijohdannaisen (IV) muodostamiseksi; johdannaisen (IV) annetaan reagoida alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, 113172 23 jolloin muodostuu suojattu hydroksialkyylifenyylipiperatsiini-johdannainen (V); johdannaisen (V) annetaan reagoida haloge-noivan aineen, kuten heksafluoripropeenidietyyliamiinin, di-etyyliaminorikkitrifluoridin (tässä jäljessä käytetty lyhennettä "DAST"), tionyylikloridin ja sulfuryylikloridin, kanssa suojatun halogenoidun alkyylifenyylipiperatsiinijohdannaisen (VI) muodostamiseksi; johdannaisen (VI) annetaan reagoida 2-(1,3,2-dioksaborinan-2-yyli)bentsaldehydin kanssa tetrakis-(trifenyylifosfiini)palladiumin (O) ja cesiumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin muodostuu halogenoitu alkyylibifenyylipipe-ratsiinijohdannainen (VII); johdannaisen (VII) annetaan reagoida hydroksiamiinin kanssa, jolloin syntyy suojattu halogenoitu alkyylioksiimibifenyylipiperatsiinijohdannainen (VIII); johdannaisen (VIII) annetaan reagoida etikkahappoan-hydridin kanssa pyridiinin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, jolloin muodostuu suojattu halogenoitu alkyylisyaa-nibifenyylipiperatsiinijohdannainen (IX); johdannainen (IX) käsitellään hapolla halogenoidun alkyylisyaanibifenyylipiperatsiini johdannaisen (X) muodostamiseksi; ja johdannaisen (X) annetaan reagoida halogenoidun alkanolin kanssa.
; 1. Suojatussa hydroksialkyylifenyylipiperatsiinijohdannaisessa (V) ja sen jälkeisissä yhdisteissä voi kussakin olla molekyy- ·. liin kuuluva asymmetrinen hiiliatomi, ja kohdeyhdiste voidaan tarvittaessa valmistaa optisesti aktiivisena yhdisteenä joko ; vastaavan yhdisteen optisella resoluutiolla tai asymmetrisellä synteesillä. Optisessa resoluutiossa voidaan käyttää optisesti f » i aktiivista cis-2-bentsamidosykloheksaanikarboksyylihappoa (tässä jäljessä lyhennetty "cis-happo"), optisesti aktiivista dibentsoyyliviinihappoa (tässä jäljessä lyhennetty "DBTA"), ...* di-p-toluoyyliviinihappoa (tässä jäljessä lyhennetty "DTTA") ja vastaavaa reagenssina optista resoluutiota varten.
113172 24 Tämä menetelmä kuvataan seuraavan reaktiokaavion avulla: »5oocrrOH Ä£“fesium'
Ri>V suojaus^ R,AjJ __ /ΤΙΙΛ ΒΓ (II1) (IV) R2~-yi^N^N —R3 DAST ^-γί^γ-Ν^Ν —R3 Pd(0) " R2/V ^ ^ 9^
B' (V) Br (VI) l£W
,__ R4 CHO
/ \ . /—V
N — R3 r» n N—R3 f II v—f \ / etikkahappcanhydridi H2noh 2 JLjJ w FF y h T -*- h y -► r^jj (VII) (VIII) pyridiini ja L I) 4-dimetyyliaminopyridiini
R* CH0 r4 ~ CHNOH
R9rYNwN-Rsu0jauksen^^YO-H hal°genoitu alkanoli r2^V _p6isto -*-(!,) 1 I trietyyliamiini Γ1 (IX) Γιΐ (X) r4//\n r4^\n jossa R5, R4, R6, R3, R2 ja R9 ovat kukin kuten edellä määritel-tiin.
(2) kaavan (I) tai (II) mukaiset bifenvvlijohdannaiset, joissa .R1 on halogenoitu alempi alkvvlirvhmä. R7 on yksi monista svaa- 11 . nirvhmän sisältävistä ryhmistä ia R8 on yksi monista hvdroksi- • · . . alempi alkvvlirvhmän sisältävistä ryhmistä • > I · a « · ’** ‘ Nämä bifenyylijohdannaiset voidaan valmistaa jollakin seuraa- vista menetelmistä:
I · I
nitrobentsoehappoesterijohdannainen (XIV) hydrolysoidaan 2 bentseenijohdannaisen (XVII) muodostamiseksi; tämä johdannai- 3 dannainen (XVI) käsitellään hapolla tai emäksellä asyylinitro- 4 . kloridijohdannainen (XV); tämän johdannaisen (XV) annetaan 5 ja saadun tuotteen annetaan reagoida klooraavan aineen, kuten 6 ’) malonihappoesterijohdannaisen (XVI) muodostamiseksi; tämä joh 7 tii; oksalyylikloridin, kanssa, jolloin muodostuu nitrobentsoyyli- 8 : : reagoida alkyylimalonihappoesterin kanssa emäksen läsnäollessa 25 113172 nen (XVII) pelkistetään natriumboorihydridillä, di-isopinokaa-nifenyyliboori-B-kloridilla (Dip-kloridi) tai vastaavalla; saadun tuotteen annetaan reagoida halogenoivan aineen kanssa halogenoidun alkyylinitrobentseenijohdannaisen (XVIII) kanssa; tämä johdannaienn (XVIII) pelkistetään halogenoiduksi alkyy-lianiliinijohdannaiseksi (XIX); tämän johdannaisen (XIX) annetaan reagoida bis(2-kloorietyyli)amiinin kanssa, jolloin muodostuu halogenoitu alkyylifenyylipiperatsiinijohdannainen (XX); tämän johdannaisen (XX) annetaan reagoida 2-(1,3,2-diok-saborinan-2-yyli)bentseenijohdannaisen tai vastaavan kanssa trifenyylifosfiinipalladiumin [Pd(PPh3)J ja trikaliumfosfaatin kanssa bifenyylipiperatsiinijohdannaisen (XXI) muodostamiseksi; ja tämän johdannaisen (XXI) annetaan reagoida halogenoidun alkanolin tai vastaavan kanssa.
Halogenoidussa alkyylinitrobentseenijohdannaisessa (XVIII) ja sitä seuraavissa yhdisteissä saattaa jokaisessa olla molekyylissään asymmetrinen hiiliatomi, ja kohdeyhdiste voidaan tarvittaessa valmistaa optisesti aktiivisena aineena joko vastaavan yhdisteen optisella resoluutiolla tai asymmetrisellä synteesillä .
(ii) Nitrobentsoehappojohdannaisesta (XIV) saatu fenyylipiper- » * atsiinijohdannainen (III) suojataan suojatun piperatsyylibent-soehappojohdannaisen (XXII) saamiseksi; tämän johdannaisen (XXII) annetaan reagoida 2-merkaptopyridiinin tai vastaavan : kanssa aktiivisen esterin saamiseksi; tämän esterin annetaan
> I I
V ' reagoida Grignard-reagenssin, kuten alkyylimagnesiumbromidin, kanssa suojatun asyylifenyylipiperatsiinijohdannaisen (XXIII) • saamiseksi; tämä johdannainen (XXIII) pelkistetään natriumboo- : rihydridin tai vastaavan avulla, jolloin syntyy suojattu hyd- roksialkyylifenyylipiperatsiinijohdannainen (V); tämän johdan-, naisen (V) annetaan reagoida halogenoivan aineen kanssa suoja tun halogenoidun alkyylifenyylipiperatsiinijohdannaisen (VI) : muodostamiseksi; tästä johdannaisesta (VI) poistetaan suojaus, ,· jolloin syntyy halogenoitu alkyylifenyylipiperatsiinijohdan nainen (XX); ja tämä johdannainen (XX) käsitellään samalla tavalla kuin menetelmässä (i).
26 113172
Suojatussa hydroksialkyylifenyylipiperatsiinijohdannaisessa (V) ja sitä seuraavissa yhdisteissä saattaa jokaisessa olla molekyylissään asymmetrinen hiiliatomi, ja kohdeyhdiste voidaan tarvittaessa valmistaa optisesti aktiivisena aineena joko vastaavan yhdisteen optisella resoluutiolla tai asymmetrisellä synteesillä.
(iii) Dibromianiliinijohdannaisen (XXIV) annetaan reagoida bis(2-kloorietyyli)amiinin kanssa dibromifenyylipiperat-siinijohdannaisen (XXV) muodostamiseksi; tämä johdannainen (XXV) suojataan suojatun dibromifenyylipiperatsiinijohdannai-sen (XXVI) muodostamiseksi; tämä johdannainen (XXVI) muutetaan suojatuksi hydroksialkyylifenyylipiperatsiinijohdannaiseksi (V) joko antamalla johdannaisen (XXVI) reagoida emäksen ja happoanhydridin kanssa suojatun asyylifenyylipiperatsiinijohdannaisen (XXIII) saamiseksi ja muuttamalla johdannainen (XXIII) johdannaiseksi (V), tai antamalla johdannaisen (XXVI) reagoida emäksen ja alemman alifaattisen aldehydin kanssa; ja tämä johdannainen (V) käsitellään samalla tavalla kuin menetelmässä (ii) .
• I
• i 7 * « « » *
t * « I
* * 5 f * * t
t I
113172 27 Näitä menetelmiä (i) - (iii) voidaan kuvata seuraavan reak-tiokaavion avulla: 12°
Et00cXX^_.N02 ClOC^^^NOz EtOOC-^-^NO-,!
EtOOC^^^jTjf _- jC J -<- X^JT \
EtOOC. nl2 R2-^T i)hydrolyysäR2^y \
Br c.nrw'-'*-0 Br 2 »Klooraava Br \ ttuuo aine /VTV\ ^ (XVI) +emäs (xv) (X 5 (HI) happo emäs (R7)20 / hydrolyysi / O 0 ρΐζΑζ^Ν^Νη7 HOOCvQ^N^NR7 6r Br 1»konversio ak- Br (XVII) (XXIII) "-feigii31 es-(XXll) 1) pelkistys EtMgBr 2) nalogenoivc aine j ·, /—v R9^J^n°2 R8^i^N/_ANR7 Βγ^^,ν NR7 «p? ~ <««>
Br Br Br \ (R7h0 (XVI13) (V) \ /—^ . I ^ <x™ R 'vi£\rN NR7 Bt :· I ! IJ w HN(CH2CH2CI)2 \ 1 R2^T R2/T Br^^-NHz N": Br Br [ jj
, (XIX) (VI) R2/kT
.,;·* / Br ...... HN(CH2CH2CI)2 /^hydrolyysi i R WN\_/NH Pd(PPh3)4. K3PO4 R 'Τ?Γν|ΓΝ''—'NH E^L+emas :i·: r2-V -^r2/T --
Br O-0·0 U) (XX) R3 ~ R4 3^Xn<
* · R M
(xxi) * > jossa R2, R3, R4, R7 ja R8, ovat kukin kuten edellä määriteltiin; » * . R12 on alempi alkyyliryhmä; L on poistuva ryhmä; ja Ph esittää • 1 1 fenyyliryhmää.
113172 28 (3) kaavan (I) tai (II) mukaiset bifenwliiohdannaiset, joissa R1 on alempi alkvvlisulfonvvliaminorvhmä ia R3 ia R5 ovat toistensa kanssa samoja tai erilaisia ia kumpikin on alempi alkvv-lirvhmä tai vastaava
Fenyylipiperatsiinijohdannaisen (III) annetaan reagoida alkyy-lihalogenidin kanssa, jolloin muodostuu fenyylialkyylipiperat-siinijohdannainen (XI); johdannaisen (XI) annetaan reagoida tolyyliboorihapon kanssa palladiumasetaatin läsnäollessa, jolloin syntyy bifenyylialkyylipiperatsiinijohdannainen (XII); johdannainen (XII) hydrolysoidaan; tämän hydrolyysin tuotteen annetaan reagoida etyylikloorikarbonaatin kanssa trietyyli-amiinin läsnäollessa; saadun tuotteen annetaan reagoida nat-riumatsidin ja emäksen kanssa peräkkäin, jolloin syntyy amino-bifenyylialkyylipiperatsiinijohdannainen (XIII); ja johdannaisen annetaan reagoida alkyylisulfonyylihalogenidin kanssa.
Tätä prosessia kuvataan seuraavan reaktiokaavion avulla: Γ ' R'OOCy^N^NH R6 OOC^^^h-r» Pc1(oac)2 A1 w ·**·' L on poistuva' l^il
·· .: (III) ryhmä (XI) LJJ
: R4/R3 ivl R‘oocYs’VNC/N-t k h , ^r^v^n-r’ • JL Π N—' 1) hydrolyysi T |J \ /
R2 r2^T
JL 2) etyylikloori- R I
·*·’; I || karbonaatti .··*. 4/Ά 3 3) trietyyliamiini R R 4) happo r3 (XII> 5) emäs (XIII) ^ (II) » » jossa R2, R3, R4, R6 ja R9 ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
29 115172 Tämän keksinnön bifenyylijohdannaiset voidaan valmistaa esim. tunnetuista 2-fenyyli-[l,3,2]-dioksaborinaanijohdannaisista ja tunnetuista fenyyliboorihappojohdannaisista, joista annetaan jäljessä erään edellä kuvatun valmistusmenetelmän mukaisia spesifisiä esimerkkejä.
Seuraavat 2-fenyyli-[1,3,2]-dioksaborinaanijohdannaiset ja fenyyliboorihappojohdannaiset voidaan valmistaa myös tunnettujen synteesimenetelmien mukaan.
Spesifisiä esimerkkejä 2-fenwli-r1.3,21-dioksaborinaanijohdannaisista (suluissa on annettu CAS-rekisterinumerot) (1) 2-fenyyli-[1,3,2]-dioksaborinaani [4406-7-3], (2) 2-(4-fluorifenyyli)-[1,3,2]-dioksaborinaani [156942-21-1], (3) 2-(4-bromifenyyli)-[1,3,2]-dioksaborinaani [54947-91-0], (4) 2-(4-metoksifenyyli)-[1,3,2]-dioksaborinaani [155826-85- 0]/ (5) 2-(4-syaanifenyyli)-[l,3,2]-dioksaborinaani [152846-62-3], (6) 2-(2-metoksifenyyli)-[1,3,2]-dioksaborinaani [141522-26-1] ja (7) 2-(2,4-dikloorifenyyli)-[1,3,2]-dioksaborinaani [73852-21- ‘ 8].
= t f ; · * * Spesifisiä esimerkkejä fenvvliboorihappojohdannaisista (su- i luissa annettu CAS-rekisterinumerot1 < < · • « » (I) fenyyliboorihappo [98-80-6], ’ (2) 2-fluorifenyyliboorihappo [1993-03-9], III i , (3) 3-fluorifenyyliboorihappo [768-35-4], (4) 4-fluorifenyyliboorihappo [1765-93-1], *'·* (5) 2-kloorifenyyliboorihappo [3900-89-8], * i t (6) 3-kloorifenyyliboorihappo [63503-60-6], (7) 4-kloorifenyyliboorihappo [1679-18-1], ·, S (8) 3-bromifenyyliboorihappo [89598-96-9], (9) 4-bromifenyyliboorihappo [5467-74-3 tai 130869-99-7], (10) 4-jodifenyyliboorihappo [5122-99-6], (II) 2-syaanifenyyliboorihappo [138642-62-3], 113172 30 (12) 3-syaanifenyyliboorihappo [150255-96-2], (13) 4-syaanifenyyliboorihappo [126747-14-6], (14) 2-trifluorimetyylifenyyliboorihappo [1423-27-4], (15) 3-trifluorimetyylifenyyliboorihappo [1423-26-3], (16) 4-trifluorimetyylifenyyliboorihappo [128796-39-4], (17) 2-etyylifenyyliboorihappo [90002-36-1], (18) 3-etyylifenyyliboorihappo [90555-65-0], (19) 4-etyylifenyyliboorihappo [63139-21-9], (20) 2-formyylifenyyliboorihappo [40138-16-7], (21) 3-formyylifenyyliboorihappo [87199-16-4], (22) 4-formyylifenyyliboorihappo [87199-17-5], (23) 2-hydroksifenyyliboorihappo [87199-14-2], (24) 3-hydroksifenyyliboorihappo [87199-15-3], (25) 4-hydroksifenyyliboorihappo [59106-93-2], (26) 2-metoksifenyyliboorihappo [5720-06-9], (27) 3-metoksifenyyliboorihappo [10365-98-7], (28) 4-metoksifenyyliboorihappo [5720-07-0], (29) 2,4-dikloorifenyyliboorihappo [68716-47-2], (30) 2,3-difluorifenyyliboorihappo [121219-16-7], (31) 2,3,4-trimetoksifenyyliboorihappo [118062-05-8], (32) 2-fluori-3-trifluorimetyylifenyyliboorihappo [157834-21- 4], '·· (33) 3,4-dikloor if enyyliboorihappo [151169-75-4], :(34) 2,3-dikloorifenyyliboorihappo [151169-74-3], •:· (35) 3-trifluorimetyyli-4-metoksifenyyliboorihappo [149507-36- 8], : (36) 3-fluorimetyyli-4-metoksifenyyliboorihappo [149507-26-6], (37) 3-kloori-4-fluorifenyyliboorihappo [144432-85-9], (38) 3-fluori-4-kloorifenyyliboorihappo [137504-86-0], ., (39) 2,4-difluorifenyyliboorihappo [144025-03-6], ·;· · (40) 2,4-di(trifluorimetyyli)fenyyliboorihappo [153254-09-2], (41) 3-metoksi-4-kloorifenyyliboorihappo [89694-47-3], (42) 2,4-dimetoks if enyyliboorihappo [133730-34-4], . ··. (43) 3,4-dimetoksifenyyliboorihappo [122775-35-3], (44) 2,3-dimetoksifenyyliboorihappo [40972-86-9], (45) 2-formyyli-4-metoksifenyyliboorihappo [139962-95-1] ja (46) 3-formyyli-4-metoksifenyyliboorihappo [121124-97-8].
113172 31
Vaika tämän keksinnön mukainen bifenyylijohdannainen voikin esiintyä stereoisomeerinä, ei tämä keksintö ole tässä suhteessa rajoitettu, vaan johdannainen voi olla mikä tahansa isomee-rinsä tai seos niistä. Lisäksi tämän keksinnön bifenyylijohdannainen voi esiintyä minä tahansa geometrisenä isomeerinään tai niiden seoksena.
Tämän keksinnön mukaisen bifenyylijohdannaisen farmakologisesti sopiva suola käsittää epäorgaaniset happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti, hydrobromidi, hydro-jodidi, perkloraatti ja fosfaatti; orgaaniset happoadditiosuolat, kuten Oksalaatti, maleaatti, fumaraatti ja suk-kinaatti; sulfonihapon additiosuolat, kuten metaanisulfonaat-ti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisul-fonaatti ja kamferisulfonaatti; ja aminohappoadditiosuolat.
Tämä keksintö koskee myös fenyylipiperatsiinijohdannaista, jota esittää edelläoleva kaava (XXVII) tai sen suolaa. Suolan lajia ei ole rajoitettu. Kaavan (XXVII) mukainen fenyylipiperatsiini johdannainen on uusi ja on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa tämän keksinnön kaavan (I) tai (II) mukaista bifenyylijohdannaista.
*· · Spesifisiä esimerkkejä kaavan (XXVII) mukaisesta fenyylipiper-atsiinijohdannaisesta ovat seuraavat yhdisteet, vaikka johdan-·:*·· nainen (XXVII) ei rajoltukaan niihin: (1) 1-[ 3-bromi-4-kloori-5-(1-hydroksietyyli) ] fenyylipiperatsiini, . . (2) l-[3-bromi-4-kloori-5-(1-hydroksipropyyli)]fenyylipiper- atsiini, (3) l-[3-bromi-4-kloori-5-(1-hydroksibutyyli)]fenyylipiper- ;Y: atsiini, (4) l-[3-bromi-4-kloori-5-(1-hydroksipentyyli)]fenyylipiper- * I » ,·, atsiini, i i · (5) l-[3-bromi-4-kloori-5-( 1-hydroksiheksyyli) ]fenyylipiper- • '· atsiini, 32 11 ό 17 2 (6) 1-hydroks imetyy1i-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (7) l-hydroksietyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (8) l-hydroksipropyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (9) l-hydroksibutyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (10) l-hydroksipentyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (11) l-hydroksiheksyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (12) l-hydroksietyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-klooripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (13) l-hydroksietyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-bromipropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (14) l-hydroksietyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-jodipropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (15) l-(t-butoksi)karbonyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluori-propyyli)]fenyylipiperatsiini, (16) l-etoksikarbonyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, : *· (17) l-bentsyylioksikarbonyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluo- ripropyyli)]fenyylipiperatsiini, ·|· (18) l-formyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]- fenyylipiperatsiini, ; .·, (19) l-asetoksi-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]- fenyylipiperatsiini, (20) l-bentsyyli-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, : (21) l-(2-trimetyylisilyylioksietyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5- • : (1-hydroksipropyyli)]fenyylipiperatsiini, .' (22) 1-(2-trimetyylisilyylioksietyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5- , · · ·. (1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (23) l-(2-trimetyylisilyylioksietyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-klooripropyyli) ]fenyylipiperatsiini, (24) l-(2-trimetyylisilyylioksietyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-bromipropyyli)]fenyylipiperatsiini, 33 11317? (25) 1-(2-trimetyylisilyylioksietyyli) -4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-jodipropyyli)]fenyylipiperatsiini, (26) 1-(3,5-dibromi-4-kloori)fenyylipiperatsiini, (27) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(3,5-dibromi-4-metoksi)fenyylipiperatsiini , (28) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(3,5-dibromi-4-kloori)fenyylipiperatsiini , (29) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (30) 1-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonyyli)fenyylipiperatsiini, (31) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikar-bonyyli)fenyylipiperatsiini, (32) l-etyyli-4-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonyyli)fenyylipiperatsiini, (33) l-[3-bromi-4-kloori-5-(1-propenyyli)]fenyylipiperatsiini, (34) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-karboksi)-fenyylipiperatsiini, (35) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5-(2-pyridyy-litio)karbonyyli]fenyylipiperatsiini ja (36) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-propionyy-li)fenyylipiperatsiini.
·:*·: Tämän keksinnön yhdisteellä on äärettömän korkea LD50-arvo ja ·· äärettömän korkea turvallisuus.
: .·. Tämän keksinnön mukaista bifenyylijohdannaista tai sen farma- kologisesti sopivaa suolaa voidaan käyttää vaikuttavana aine-* osana mielen sairauksiin tarkoitetussa terapeuttisessa ja pa rantavassa aineessa. Esimerkkejä mielen sairauksista ovat ai-: voverisuonisairaudet, seniilidementiasta johtuva aggressiivi- : nen käyttäytyminen, mielen kiihottuminen, vaellushimo, hourai- lu, hallusinaatiot, liikuntapakko, skitsofrenia, emotionaali-,··*. set häiriötilat, depressio, neuroosi, psykofysiologiset sai raudet ja tuskaneuroosit. Toisin sanoen sairaudet, joita vas-v taan tämän keksinnön mukaista bifenyylijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa voidaan kliinisesti käyttää.
113172 34 ovat niitä, joita vastaan dopamiini 2 -reseptoriantagonismi ja/tai serotoniini 2 -reseptoriantagonismi on tehokas.
Tämän keksinnön yhdisteen annostusmuotoja ovat valmisteet oraalisesti annettavaksi, kuten jauhe, hienot rakeet, rakeet, tabletit, päällystetabletit ja kapselit; ulkoisesti käytettävät valmisteet, kuten lääkevoide, laastari ja peräpuikko; ja injektio. Toisin sanoen, tämän keksinnön farmakologinen koostumus käsittää terapeuttisesti tai parantavasti vaikuttavan määrän edellä kuvattua bifenyylijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa ja farmakologisesti sopivan kantajan.
Nämä valmisteet voidaan kukin valmistaa käyttäen tavanomaista kantajaa, täyteainetta tai kantaja-ainetta ja tavanomaisen menetelmän mukaan. Tämän keksinnön mukainen oraalisesti annettavaksi tarkoitettu valmiste valmistetaan lisäämällä kantaja tai täyteaine ja tarpeen vaatiessa sideaine, hajotusaine, luistoaine, väri ja/tai makuaine bifenyylijohdannaiseen tai sen farmakologisesti sopivaan suolaan ja muotoilemalla saatu seos jauheeksi, hienoiksi rakeiksi, rakeiksi, tableteiksi, päällystetableteiksi, kapseleiksi tai vastaaviksi.
Esimerkkejä kantajasta tai täyteaineesta ovat laktoosi, mais-sitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, mannitoli, sorbitoli, ki-··· teinen selluloosa ja piidioksidi; esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyylieetteri, metyyliselluloo-: sa, etyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, gelatiini, shel- ·;·, lakka, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyylisel- luloosa, polyvinyylipyrrolidoni, polypropyleeniglykoli-poly-. . oksietyleeni-massapolymeeri ja meglumiini; esimerkkejä hajo- · tusaineesta ovat tärkkelys, agar-agar, gelatiini jauhe, kitei-'·* ‘ nen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini, pektiini ja kalsiumkarboksime-tyyliselluloosa; esimerkkejä luistoaineesta ovat magnesium-stearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, piidioksidi ja kove-·'·' tetut kasviöljyt; esimerkkejä väreistä ovat farmaseuttisiksi ·: lisäaineiksi hyväksytyt; ja esimerkkejä makuaineista ovat kaa kao jauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttuöljy, borneoli ja 113172 35 jauhettu kanelinkuori. Luonnollisesti tabletit ja rakeet voivat olla sopivasti päällystettyjä sokerilla tai vastaavalla tarvittaessa.
Tämän keksinnön mukainen injektio valmistetaan lisäämällä pH-säätäjää, liuotusainetta, isotonisoijaa ja tarpeen vaatiessa apuliuotusainetta ja/tai stabiloijaa bifenyylijohdannaiseen tai sen farmakologisesti sopivaan suolaan, ja muodostamalla saatu seos tavanomaisella tavalla.
Menetelmää tämän keksinnön mukaisen, ulkoisesti käytettävän valmisteen valmistamiseksi ei ole rajoitettu, mutta se voi, olla tavanomainen menetelmä. Pohjamateriaali tähän valmisteeseen voi muodostua erilaisista aineista, joita tavallisesti käytetään lääkevalmisteissa, lääkkeenomaisissa tuotteissa, kosmetiikassa ja niin edelleen.
Spesifisiä esimerkkejä ulkoisesti käytettävään valmisteeseen käytetystä pohjamateriaalista ovat eläin- ja kasviöljyt, mineraaliöljyt, esteriöljyt, vahat, korkeammat alkoholit, rasvahapot, silikoniöljyt, pinta-aktiiviset aineet, fosfolipidit, alkoholit, moniarvoiset alkoholit, vesiliukoiset polymeerit, : ‘ savimineraalit ja puhdistettu vesi, ja esimerkkejä materaalis- : ta, jota valinnaisesti käytetään tarvittaessa, ovat pH-säätä- jät, antioksidantit, kelatoiva aineet, antiseptiset aineet, ·:··! sienilääkkeet, väriaineet ja hajusteet, vaikka aine ei ole : rajoitettu niihin. Ulkoisesti käytettävä valmiste voi edelleen • :*. sisältää jakaantumista aiheuttavia aineita, verenkiertoa lisäävää ainetta, desinfektioainetta, tulehduksenvastaista ai-, . netta, soluaktivaattoria, vitamiinia, aminohappoa, humektant- '·;/ tia ja/tai keratolyyttistä ainetta. Edelläolevia pohjamateri- ’·[ * aaleja käytetään kutakin sellainen määrä, että ulkoisesti käy-tettävään valmisteeseen tulee tavallisesti ennalta määrätty :'"; konsentraatio.
’·' Tämän keksinnön mukaisen bifenyyli johdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan annos vaihtelee riippuen oireista ja niiden asteesta, iästä, komplikaatiosta ja niin edelleen, 113172 36 eikä sitä voida sen takia rajoittaa. Edelleen annos vaihtelee myös riippuen suolan lajista tai antotavasta. Annos aikuiselle on yleensä 0,01-1000 mg, edullisesti 0,1-500 mg, vielä edullisemmin 0,5-100 mg, joka annetaan oraalisesti, suonensisäisesti, peräpuikkona tai ihon kautta.
Preparatiivisissa esimerkeissä seuraavassa kuvataan spesifisesti 2-fenyyli-[1,3,2]-dioksaborinaanijohdannaisen valmistusmenetelmiä, jotka ovat välttämättömiä tämän keksinnön suorittamiselle. Muita johdannaisia voidaan myös valmistaa samanlaisilla tavoilla.
Preparatiiviset esimerkit
Preparatiivinen esimerkki 1: 2-Svaanifenyvliboorihapon synteesi B(OH)2 (Λ/Ν *·· 12,4 ml t-butyylilitiumin 1,6 M liuosta n-pentaanissa lisät- tiin pisaroittain 23 ml:aan THF -76°C:ssa noin 10 minuutissa, j .·. Sitten saatuun liuokseen lisättiin pisaroittain liuos, jossa ... oli 2,0 g (11,0 mmol) 2-bromibentsonitriiliä 3,0 ml:ssa THF, lämpötilassa -76°C noin 20 minuutissa, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain 2,3 ml (19,8 mmol) trimetoksiboraania 7 minuutis-:·: * sa. Saatua seosta sekoitettiin -76°C:ssa 20 minuuttia, jonka ' jälkeen lisättiin 13,8 ml 2 N vetykloridihappoa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja uutettiin etyyli-,···. asetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml metyleeni-kloridia ja 15 ml n-heksaania. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia sakan saamiseksi. Sakka otettiin 113172 37 talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 g otsikon yhdistettä (saanto: 55,7 %).
s.p.: 237-240°C
iH-NMR (400MHz, CDClg) ; δ(ρριη) 7.5-8.1(5H, m), 8.77(1H, m).
^H-NMR(400MHz, CDC13+D20); 6(ppm) 7.56(1H, dd, J=6.2, 7.3Hz), 7.64 (1H, dd , J = 6.2, 7.3Hz), 7.7K1H, d, .J = 7.3 H z), 8.05(1H, dd, J = 7.3Hz).
IRtcm"1, nujol): 2200
Preparatiivinen esimerkki 2: 2-(1,3,2-Dioksaborinan-2-wli)-bentsonitriilin synteesi n <V°
Jy
·: ί kJ
·*··* 543 mg (3,7 mmol) 2-syaanifenyyliboorihappoa lisättiin liuok- ; ,·. seen, jossa oli 280 mg (3,7 mmol) 1,3-propaanidiolia 5,4 ·:·. mlsssa metyleenikloridia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tuntia, jonka jälkeen muodostunut vesi poistet-, . tiin. Saatu seos tislattiin liuottimen poistamiseksi alipai- : neessa, jolloin saatiin 0,7 g otsikon yhdistettä (saanto: V : 100%).
:Y: s.p.: 45-48°C
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 2.1K2H, m), 4.23( 4H, d, J = 5.5Hz) , 7.48QH, dd, J = 7.6, 7.6Hz), • 7.54(1H, dd, J = 7.6, 7.6Hz), 7.68(1H, d, J = 7.6Hz), 7.87(1H, dd, J=7.6Hz).
MS m/z: 188[MH] + .
113172 38
Seuraavassa annetaan esimerkkejä tämän keksinnön valaisemiseksi spesifisesti, vaikka on tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö ei rajoitu vain näihin esimerkkeihin.
Esimerkit
Esimerkki 1: 5-Nitrosalisvlaatin synteesi 02Η5ΟΟΟ.^^Ν02
XJ
HO
1,5 kg (8,2 mol) 5-nitrosalisyylihappoa liuotettiin 2000 ml s aan trietyyliortoformaattia. Saatua seosta palautusjäähdytettiin kuumentaen 3 tuntia muodostuneen etanolin poistamiseksi tislaamalla. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Saatu jäännös kiteytettiin isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin 1,74 kg otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
: '·· s.p.: 85°C
;;· ^-NMR (400MHz , CDClg) ; δ (ppm) ‘ 11.5 (1H , s), 8.9 (1H , d), 8.3 (1H , d-d), 7.1( 1H , d). 4.5 ( 2H , q). 1.5(3H, t).
i ; i : :
Esimerkki 2: Etwli-3-bromi-5-nitrosalisvlaatin synteesi C^sOOC^^nq,
s V
.· ho y
Br > » » 1,74 kg (8,2 mol) etyyli-5-nitrosalisylaattia ja 700 g kalium- 113172 39
asetaattia liuotettiin 5000 ml saan etikkahappoa. Saatuun liuokseen lisättiin pisaroittain 1,312 kg bromia huoneenlämmössä 1 tunnissa. Sen jälkeen saatua seosta sekoitettiin edelleen tunti ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Saatu liuos pestiin vedellä, dehydrattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,38 kg otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, s.p.: 108°C
1H-NMR (400MHz, CDClg) ; 5(ppm) 12.3QH, s), 8.9(1H, d), 8.6(1H, d), 4.5(2H, q), 1.5(3H, t).
Esimerkki 3i Etyyli-2-kloori-3-bromi-5-nitrobentsoaatin synteesi C2HsOOC N 02
c,V
... Br I I > < t ·;··· 2,38 kg (8,3 mol) etyyli-3-bromi-5-nitrosalisylaattia liuotet- { tiin 3000 ml jaan DMF, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain I « I « :·, 1,26 kg fosforioksikloridia huoneenlämmössä. Saatu seos kuu mennettiin 90°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa kuumennuk-, . sessa 10 tuntia. Saatu seos jäähdytettiin ja konsentroitiin ·'*· : sitten alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaat- ·' ' tiin ja saatu liuos pestiin vedellä, dehydrattiin ja konsent-roitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,25 kg otsikon yhdis-tettä värittömänä öljynä.
',0 *H-NMR (400MHz, CDClg) ; ö(ppm) 8.6(1H, d) , 8.5(1H. d).
' *’*ΐ 4.5 (2H , q) , 1.4 (3H , t).
113172 40
Esimerkki 4: EtvYli-2-kloori-3-bromi-5-aminobentsoaatin synteesi
C2H5OOC
&
Br 2,25 kg (7,3 mol) etyyli-2-kloori-3-bromi-5-nitrobentsoaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 4000 ml konsentroitua vetyklo-ridihappoa ja 4000 ml etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 1 kg rautajauhetta pienissä erissä massan lämpötilan pitämiseksi 80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, jonka jälkeen lisättiin kylläistä suolaliuosta. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,8 kg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
1H-NMR(400MHz , CDC13) ; 6(ppm) 7.K1H, d), 6.9 (1H , d), 4.4(2H, q), 3.9(2H, s), 1.2(3H, t).
': "· Esimerkki 5: l-(3-Bromi-4-kloori-5-etoksikarbonwli^fenvvli- ;;· piperatsiinihvdrokloridin synteesi j
C2H5OOCv ^N H
# x?- -
Br • · « *
» I
i ; > > * * » 1,8 kg (6,5 mol) etyyli-2-kloori-3-bromi-5-aminobentsoaattia . ja 1,2 kg (6,7 mol) bis(2-kloorietyyli)amiinihydrokloridia liuotettiin 5000 ml:aan o-diklooribentseeniä. Saatua liuosta 113172 41 palautusjäähdytettiin kuumentaen 3 tuntia ja jäähdytettiin sen jälkeen antamalla seistä, jolloin saostui kiteitä. Nämä kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2.4 kg otsikon suolaa, s.p.: 250°C tai enemmän hl-NMR (400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.2(1H, d), 7.1(111, d), 4.4(2H, q), 3.2(4H, m), 3.0(4H, m), 1.4(3H, t).
Esimerkki 6: 1-(t-Butoksikarbonwli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonyvli)fenvvlipiperatsiinin synteesi
O
/^Λ X
C2H5OOCv _ N N O--
Br 880 g (2,3 mol) l-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonyyli)fenyy-; " lipiperatsiinihydrokloridia suspendoitiin seokseen, jossa oli 500 g (5 mol) trietyyliamiinia ja 2000 ml asetonitriiliä, jon-ka jälkeen lisättiin pisaroittain 500 g di-t-butyylikarbonaat-tia jäillä jäähdyttäen. Kun tiputus oli suoritettu, saatua I seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämmössä yksi tunti ja ;·. konsentroitiin sitten. Saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja kon-. , sentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös kiteytettiin isopro- λ pyylieetteristä, jolloin saatiin 1 kg otsikon yhdistettä vä- 1 * ' rittöminä kiteinä.
V: s.p.: 115 °C
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; «(ppm) 7.2(1H, d), 7.1(1H, d), 4.4 ( 2H , q), 3.6 (4H , t), 3.2(4H, t), 1.5(9H, s), ' * 1.4(3H, t).
42 11317?
Esimerkki 7: l-it-Butoksikarbonwli^-4-r3-bromi-4-kloori-5-f1-hvdroksipropwlil fenwlipiperatsiinin synteesi
IH A
1" cr ]
Br 1 kg (2,23 mol) 1-(t-Butoksikarbonyyli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonyyli)fenyylipiperatsiinia liuotettiin 4000 ml:aan THF, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain 5,5 mol etyylimag-nesiumbromidia jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämmössä yön yli, jonka jälkeen lisättiin am-moniumkloridin kylläistä vesiliuosta. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1 kg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.1(1H, d), 7.05(111, d), ‘ . 5.0(1H, m), 3.6(4H, t), 3.1(4H, t), 1.6(2H, m), 1*1 a * 1.5 ( 9H , s), 1.0 ( 3H , t).
• n t · I t a t ‘ * \'r‘ Esimerkki 8: l-(t-Butoksikarbonwli1 -4-Γ3-bromi-4-kloori-5-11- * > « ' fluoripropwlil1fenvvlipiperatsiinin synteesi il: F /-\ 11 ·. V: --
Cl/|^ ·,; Br 113172 43 1 kg (2,3 mol) l-(t-butoksikarbonyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-hydroksipropyyli)]fenyylipiperatsiinia liuotettiin 2000 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain 425 g (2,6 mol) dietyyliaminorikkitrifluoridia (DAST) -70°C:ssa. Kun tiputus oli suoritettu, saatua seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia ja kaadettiin veteen. Vesi-faasi uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (etyyliasetaatilla ja heksaanilla), jolloin saatiin 900 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
^H-NMR(400MHz , CDClj) ; 6(ppm) 7.1(1H, d) , 7.0 (1H , d), 5.7(1H, m), 3.6(4H, m), 3.2(4H, m), 1.8(2H, m), 1.5(9H, m), 1.0(3H, t) .
Esimerkki 9: l-it-Butoksikarbonwli^-4-r3-(2-formwlifenwlil- 4-kloori-5-(1-f luoripropwli\1 fenvvlipiperatsiinin synteesi
: · O
F y-\ Jf 5 + 5 : : Cl J^CH0
(J
> » *
* » I
5 f » · ( t t I *
• * I
f 174 g (0,4 mol) l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiinia, 114 g (0,6 mol) 2-(l,3,2-dioksaborinan-2-yyli)bentsaldehydiä (10), joka on ku-vattu julkaisussa Synlett, (3), 207-210, 1992, 1 g tetrakis-, i (trifenyylifosfiini)palladiumia (0) ja 195 g (0,6 mol) cesium- karbonaattia liuotettiin 1000 ml:aan DMF ja saatu liuos pidet- 113172 44
tiin 100°C:ssa 3 tuntia reaktion tapahtumiseksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin sitten veteen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla ja uudelleenki-teytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 165 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, s.p.i 135°C
!H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 9.8(1H, d), 8.0(1H, m).
7.7(1H, m), 7.5(1H, m), 7.3(1H. m), 7.1(1H, d), 6.8(1H, d), 5.8(1H, m), 3.6(4H, m), 3.2(4H, m), 1.9(2H, m), 1.5(9H, s), 1.1(3H, t).
Esimerkki 10: l-ft-Butoksikarbonyyli^-4-r3-f2-hvdroksi-imino-metvylifenwli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli\1 fenvvlipiper-atsiinin synteesi
O
F r~\ 1 _J* 0--
Js^CHNOH
165 g (0,36 mol) l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-[3-(2-formyyli-/. /· fenyyli)-4-kloori-5-( 1-f luoripropyyli) ] fenyylipiperatsiinia ja 50 g (0,72 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia liuotettiin 100 ml:aan 5 N NaOH:n vesiliuosta, jonka jälkeen lisättiin 200 ml * etanolia. Saatua seosta palautusjäähdytettiin ja konsentroi- • * tiin alipaineessa. Jäännös jaettiin veteen ja etyyliasetaat tiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsent- 113172 45 roitiin alipaineessa, jolloin saatiin 154 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
*H-NMR (400MHz, CDC13) ; «(ppm) 8.0 (1H , m), 7.8.(111, d), 7.6(1H, m), 7.4(1H, m), 7.2(1H, m), 7.1(1H, m), 6.7(1H, m), 5.8(1H, m), 3.6(4H, m), 3.2(4H, m), 1.9(2H, m), 1.5(9H, s), 1.1(3H, t).
Esimerkki 11: l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-r3-(2-syaanifenwli^- 4-kloori-5- (1-fluoripropwli) 1 fenwlipiperatsiinin synteesi
O
f 4Ά Xn I N N O-- t ’·' * 154 g (0,32 mol) l-(t-butoksikarbonyyli)-4-[3-(2-hydroksi-imi- |·* nometyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiper- ·:··: atsiinia ja 40 g Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettiin • seokseen, jossa oli 100 ml etikkahappoanhydridiä ja 100 ml pyridiiniä. Saatu liuos kuumennettiin 100°Cieen ja pidettiin tässä lämpötilassa tunti reaktion saamiseksi tapahtumaan.
. . Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin sitten natriumvetykar-bonaatin kylläiseen vesiliuokseen. Saatu seos uutettiin etyy-*·’ liasetaatilla, jolloin saatiin 140 g otsikon yhdistettä värit- : : _: töminä kiteinä.
s.p.s 120 °C
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.8(111, d), 7.6(1H, t), 7.5 (1H , t), 7.4 (1H , d), 7.1(1H, d) , 6.8(1H, d) , 5.9 (1H , m), 3.6 (4H , m), 3.2(411, m), 2.0(211, m), 1.5 ( 911, s ) , 1.1 ( 311, t) .
113172 46
Esimerkki 12: l-r3-(2-Svaanifenwli)-4-kloori-5-fl-fluoripro-pwlil 1 fenyvlipiperatsiinin synteesi F /-\
_^NH
«V
cr
140 g (0,3 mol) l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-[3-(2-syaanifenyy-li)-4-kloori-5-(l-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiinia liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml trifluorietikkahappoanhyd-ridiä ja 500 ml kloroformia. Saatua liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C 5 tuntia ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ja heksaanis-ta, jolloin saatiin 100 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, s.p.: 159 °C
: ‘‘ 1H-NMR(400MHz, CDClj) ; «(ppm) 7.8(1H. d). 7.6(1H, t).
... 7.5 (1H , t), 7.4 (1H , d), 7.1QH, d) , 6.8(1H, d), 5.9 (1H , m), 3.5 (1H , b-s), 3.2(4H, m), 3.0(4H, m), 1.9(2H, m) , 1.1(3H, t) .
. . Esimerkki 13: 1-f2-Hvdroksietwli)-4-r3-(2-svaanifenwli)-4-kloori-5-(1-fluoripropwli) 1 fenyvlipiperatsiinin synteesi
-0 I
! : . 1 _ N N
2 ^Crw ·.: Cl
X.CN
f T
113172 47 32,1 g (0,09 mol) l-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluori-propyyli)]fenyylipiperatsiinia, 12,5 g 2-bromietanolia ja 20 g trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml saan DMF. Saatu liuos kuumennettiin 50°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 24 tuntia reaktion saamiseksi tapahtumaan. Reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin sitten etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatti-faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (metyleenikloridi/metanoli-seoksella), jolloin saatiin 22 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. Tämä öljyinen tuote erotettiin optisesti aktiivisen kolonnin avulla (+)-kiertävän fraktion talteensaamiseksi. Näin saatiin 10 g optisesti aktiivista otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. Tämä tuote käsiteltiin vetykloridihapolla, jolloin saatiin sen suola. Tuote uudelleenkiteytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridi värittöminä kiteinä, s.p. (hydrokloridi): 244-245°C [a]D= + 6.3° (c = 1.03, MeOH) (hydrokloridi) ^-NMR (400MHz, CDClg) ; δ(ρριη) 7.8(1H, d), 7.6(1H, t).
7.5(1H, t). 7.4(1H, d), 7.1(1H, d), 6.8(1H, d), 5.8(1H, m), 3.7(2H, t), 3.3(4H, ra), 2.7(4H, m), ·:·: 2.6 ( 2H , t), 1.9 ( 2H , m), 1.1 ( 3H , t).
• · · t
Esimerkki 14: l-Etwli-4-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonw-li)fenyylipiperatsiinin synteesi I ·
C2H5OOC. N
s XX“
Br •" 347 g (1 mol) l-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonyyli)fenyyli- piperatsiinihydrokloridia liuotettiin 1000 ml:aan DMF, jonka 113172 48 jälkeen lisättiin 207 g (lf5 mol) kaliumkarbonaattia ja 120 g (1,1 mol) etyylibromidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli, jonka jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 338 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; Ö(ppm) 7.2(1H, d), 7.1(1H, d), 4.4(2H, q), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.4(3H, t) , 1.1(3H, t) .
Esimerkki 15: l-Etwli-4-r3-(2-tolvyli)-4-kloori-5-etoksvyli-karbonvvlilfenvvlipiperatsiinin synteesi /“λ C2H5OOC. .N N ^ 2 5 \_/ C|/|^ , 338 g (0,9 mol) l-Etyyli-4-(3-bromi-4-kloori-5-etoksikarbonyy- li)fenyylipiperatsiinia ja 136 g (1 mol) 2-tolyyliboorihappoa . - [CH3C6H4B(OH)3] liuotettiin 3000 ml:aan DMF, jonka jälkeen li- sättiin 20 g palladiumasetaattia, 55 g trifenyylifosfiinia ja ·. 35 g trietyyliamiinia. Saatua seosta sekoitettiin 100°C:ssa yön yli, jäähdytettiin ja jaettiin etyyliasetaattiin ja ve-iteen. Etyyliasetaattifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja kon-sentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silika- « i t , geelipylväskromatografiällä (metyleenikloridi/etanolilla), • · jolloin saatiin 221 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
11317? 49 ^-NMR (400MHz, CDClj) ; δ(ppm) 8.0(1H, s), 7.3-7.K4H. m), 6.8(1H, d), 4.4(2H, q), 3.2(1H, m), 2.6(4H, m) , 2.5(2H, q), 1.4(3H, t), 1.2(3H, t), 1.1(3H, t).
Esimerkki 16: l-Etwli-4-r3-f 2-1:olwli)-4-kloori~5-ainino1-fenwlipiperatsiinin synteesi h2n^x.n n^·
T I
ClV
193 g (0,5 mol) l-Etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etoksyy-likarbonyyli]fenyylipiperatsiinia liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml 5 N NaOH ja 500 ml metanolia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu seos liuotettiin 300 ml:aan DMF, jonka jälkeen lisättiin 61 g (0,6 mol) trietyyliamiinia, 65 g (0,6 mol) etyy-! likloorikarbonaattia pisaroittaan saatuun seokseen jäillä jäähdyttäen. Näin saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 39 g (0,6 mol) natriumatsi-·, dia. Saadun seoksen annettiin reagoida 2 tuntia ja kaadettiin sitten veteen, jolloin saostui valkoisia kiteitä. Nämä valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin vä-littömästi 500 ml:aan tolueenia. Saatua liuosta kuumennettiin 1 : yksi tunti, jonka jälkeen lisättiin 300 ml konsentroitua vety- kloridihappoa. Saatu seos pidettiin kuumentamalla 100°C:ssa yksi tunti, jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi 8 N NaOH:11a ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jään 113172 50 nös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 83 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
1H-NMR(400MHz> CDClj) ; 6(ppm) 7.3-7.K4H, m), 6.3(1H, m), 6.2(1H, m), 4.0(2H, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.4(2H, q) , 2.2(3H, m) , 1.1(3H, m) .
Esimerkki 17: l-Etwli-4-Γ 3-(2-tolwli1-4-kloori-5-pro-paanisulfonwliaminolfenvvlipiperatsiinihvdrokloridin synteesi H /-^ /v
N
o*% ΥΎ W
α/Ί[ * hci 3,3 g (10 mmol) l-Etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-amino]-fenyylipiperatsiinia liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä, jonka jälkeen lisättiin 2,9 g (20 mmol) propaanisulfonyylikloridia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli ja jaettiin ** veteen ja etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattifaasi pestiin ve- : dellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jään- : nös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (mety- leenikloridi/etanolilla), jolloin saatiin 2,6 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. Tämä öljy käsiteltiin vetykloridiha-polla sen hydrokloridin saamiseksi, ja tuote uudelleenki-teytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdis-, te valkoisina kiteinä,
s.p.s 135 eC
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.3(4H, m), 7.0(1H, d), 6.8 (1H, m), 4.8(1H, t), 4.4(2H, d), 3.2(4H, m), 2.9(2H, m). 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 2.1(3H, s), 1.8 ( 2H , m), 1.1 ( 3H , t), 1.0 ( 3H , t).
113172 51
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 17, paitsi että propaanisulfonyylikloridi korvattiin etaanisulfonyylikloridilla tai butaanisulfonyylikloridilla.
Esimerkki 18: l-Etwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-etaanisul-fonwliaminol fenwlipjperatsiini σ
S.p.i 155 °C
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.7-7.2(4H, m), 7.1(111, d), 6.6 (1H , m), 3.7 ( 2H , q), 3.3(4H, m), 2.4(211, q).
: ‘ · 2.1 ( 3H , s ) , 1.4 ( 3H , t) , 1.2 ( 3H , t) , 1 . 1 ( 311, t) .
i ; ; Esimerkki 19: l-Etvyli-4-r3-(2-tolwli^-4-kloori-5-butaanisul- i' Γ; fonvvliaminolfenyylipiperatsiini I T N /
;;;; 0 c,V
σ 11317? 52
s.p.: 175 °C
^-NiMR (400MHz , CDClg) ; δ (ppm) 7.7-7.2(4H, rn) , 7.1(111, d). 6.6 (1H , d) , 3.2(411, m), 3.1 ( 2H , m), 2.6(4H, m) .
2.5(2H, q), 2.1(3H, s), 1.8(2H, m), 1.4(2H, m), 1.1(3H, t), 0.9(3H, t).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin värittöminä öljyinä vastaavasti 85:n ja 90%:n saannoilla samalla tavalla kuin esimerkissä 13, paitsi että 2-bromietanoli korvattiin metyylijodidilla tai etyylijodidilla.
Esimerkki 20: l-Metwli-4-r3-(2-svaanifenwli)-4-kloori-5-(l-fluoripropyyli)1fenvvlipiperatsiini i ^ ϋ σ » : ‘ 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.8(1H, d), 7.65(111, t), 7.5 (1H , t), 7.4 (1H , d), 7.1(1H, d), 6.8(111, d), t : : 5.8(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.4(3H, s), • 2.0(2H, m) , 1.1(3H, t) .
Esimerkki 21: l-Etwli-4-r3-(2-svaanifenwli)-4-kloori-5-(l-f luoripropyyli) 1 fenvvlipiperatsiini V ? /"λ
c| T
a 113172 53 !H-N1V1R(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.8(1H, d), 7.6(1H, t), 7.5 (1H , t), 7.0 (1H , d), 7.1 (1H , d) , 6.8(111, d), 5.8(1H, m), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q).
2.0 ( 3H , m), 1.2 (3H , t), 1.K3H, t).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttämällä esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, paitsi että 2-(1,3,2)-dioksaborinan-2-yyli)bentsaldehydi korvattiin 2-kloorifenyyli-l,3,2-dioksabo-rinaanilla, ja sen jälkeen käyttäen esimerkissä 12 tai 13 kuvattua menetelmää.
Esimerkki 22; l-Metyvli-4-r3-(2-kloorifenwli)-4-kloori-5-(l-fluoripropwli) 1 fenyvlipjperatsiini 1 ^ v. JL N N—
f T
» I * ^-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.5(1H, m), 7.3(2H, m), ! '···'. 7.2 (1H, ra), 7.1 (1H, d), 6.8(1H, s), 5.8(1H, m), 3.2(4H, m), 2.3(3H, s), 2.0(3H, m), 1.0(3H, t).
t * *
t < I
e # *
Esimerkki 23: l-(2-Hvdroksietwli)-4-('3-(2-kloorifenwli)-4-, kloori-5-( 1-fluoripropyyli) 1 fenyvlipjperatsiini r I ΓΛ^^ΟΗ if 11317? 54 ^H-NMR (400MHz, CDCl-j) ; δ (ppm) 7.5(1H, m) , 7.3(211, m).
7.2 (1H , m) , 7.05 (1H , d) , 6.8(1H, d), 5.8(111, in) , 3.2( 4H, m) , 2.6( 4H, m) , 2.5(2H, q), 2.0(211, m), 1.2(3H, t), 1.1(3H, d-t).
Esimerkki 24: l-Etwli-4-f 3- (2-klooritenwli) -4-kloori-5-(1- f luoripropwli) l fenwlipiperatsiini F, A-\ \ JL ^ N N ^ aTXw
Cl I
rYcl ^H-NMR (400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 7.5-7.2 (411, in), 7.1(111, ; d), 6.8(111, m) , 5.8(1H, rn), 3.7(411, m) , 3.2(411, rn), 2.7( 4H , m) , 2.6 ( 2H , m) , 2.0(211, m) , 1.6QH, b-s), ·:··: 1.1(3H, d-t).
i : : ! : : Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimer kissä 9, paitsi että 2-(l,3,2)-dioksaborinan-2-yyli)bentsalde- ·, ,·. hydi korvattiin 2-tolyyli-l, 3,2-dioksaborinaanilla.
> , * ·
Esimerkki 25; l-Metwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-( 1-fluori-,v propvvli)lfenvvlipiperatsiini ;·: «f /~\ — a 11317? 55 ^-NMR ( 400MHz , CDClg) ; δ(ρριη) 7.3-7.2 ( 3H , m) , 7.1(111. m), 7.0(1H, d). 6.7(1H, d). 6.8(1H, m). 3.2(4H, m).
2.6 (4 H , m), 2.3 ( 3H , s), 2.1 ( 3H , d) , 1.9(211, in), 1.1(3H, m).
Esimerkki 26: l-(2-Hvdroksietwli)-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori- 5-( 1-fluoripropwli) 1 fenwlipiperatsiini 1h-NMR( 400MHz, CDClg) ; *(ppm) 7.3-7.2 (3H, m), 7.1(111, ;'*· m)’ 7'0(1H> d). 6.7( 1H, d) , 5.8( 1H, rn), 3.7(2H, t), 3.2(4H, m), 2.7(2H, t), 2.6(2H, t), 2.1(3H, d), ", 1·9(2H, m), 1.1(3H, m).
i : : t : :
Esimerkki 27: l-Etwli-4-r3-(2-t.olwli)-4-kloori-5-( 1-fluori-j ,·. propyyli) 1 fenwlipiperatsiini ::: Cl σ 113172 56 %-NMR (400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 7.3-7.2 (3H, m) , 7.1(111, m), 7.0(1H, d), 6.7(1H, d), 5.8(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6( 4H , m) , 2.5( 2H , q), 2.1 ( 3H , d), 1.9(2H, in), 1.15(3H, t), 1.05(3H, m).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin ensin samalla tavalla kuin esimerkissä 14, paitsi että etyylibromidi korvattiin metyyli-jodidilla, sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 15, jolloin käytettiin 2-tolyyliboorihappoa tai se korvattiin 2-klooribo-ronihapolla.
Esimerkki 28; l-Metwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-etaani-sulfonyyliamino'1 fenvylipiperatsiini H / \ vv. N .N N—
Os;y^Y
0 0 X J
c|/y 1H-NMR( 400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.3 (4H, m), 7.1(1H, d), * * · 6.6 (1H , d), 3.3 ( 4H , m), 3.2 ( 2H , q), 2.6(4H, m), ! ; t 2.4 ( 3H , s), 2.K3H, s), 1.4 ( 3H , t).
« » 1 » · I « »
Esimerkki 29: l-Metwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-pro- i 1 t \ paanisulfonwliaminolfenvylipiperatsiini \^s^'v^-NwN_ T T '-'
o o I J
ci T
113172 57 1H-NMR(400MHz. CDClg) ; δ (ppm) 7.5(1H, m) , 7.4-7.2(411, m), 6.5(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.4(3H, s), 1.2(3H, m).
Esimerkki 30 z l-Metwli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-kloori-5-bu-taanisulfonwliaminol fenwlipiperatsiini ^ VN— "l |i ^ ^ 0 0.1
C,JL
[iT
lH-NMR(400MHz, CDClg); δ (ppm) 7.3(4H, m) , 7.1(111, d), 6.6(111, m), 3.2( 4H, m), 3.K2H, m), 2.6(4H, m) , 2.3(311, s), 2.1( 3H, s), 1.8(2H, m), 1.4(211, m), 0.9(3H, t).
C Esimerkki 31: l-Etyvli-4-Γ3-(2-kloorifenwli)-4-kloori-5-etaa- ", i nisulfonwliaminol fenwlipiperatsiini I o* ^H-NMR (400MHz, CDClg); Ö(ppm) 7.7(211, m), 7.2-7.5(411, m) , 6.6(111, d), 3.3(4H, m) , 3.1(2H, q), 2.6(411, in), 2.5(211, q), 1.4( 3H, t), 1.1(3H, t).
Esimerkki 32: l-Etwli-^rS-^-kloorifenwliW-kloori-S-pro- paanisulfonvyliaminolfenwlipiperatsiini 58 113177 •w σα *li-NMR (400MHz, CDClg) ; δ (ppm) 7.5QH, in), 7.4(211, m).
7.3(1H, m), 7.0(1H, d), 6.8(1H, d), 3.8(2H, m), 3.6( 4H, m). 3.2( 2H, m) , 3.K4H, m) , 1.7(2H, q), 1.2(3H, t), 0.9(3H, t).
Esimerkki 33: l-Etwli-4-r3-(2-kloorifenwli)-4-kloori-5-jJU_-t aani snl fnnwliaminol fenwlipiperatsiini ; ,, 5! ." » Ά if * ! * !H-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.7-7.2(5H, m) , 6.6(111, t m), 3.2(4H, m), 3.1(2H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), i 1 * 1 1.8 ( 2H , m) , 1.4( 2H , m) , 1.1 ( 3H , t), 0.9(3H. t).
1 *
< I I > I
t > (
Esimerkki 34; l-Metwli-4-r3-(2-kloorifenwli)-4-kloori-5- etaanisulf onwliamino 1 f envvlipiperatsiini 59 113172 ^ K ,tisn— v_v
o44o . I
aV
σ°' 1H-NMR(400MHz, CDC13) ; ö(ppm) 7.5(1H, m), 7.4-7.2(411, m), 6.8(1H, b-s), 6.6(1H, d). 3.25(4H, m), 3.2(2H, q).
2.6(4H, m), 2.4(3H, s), 1.4(3H, t).
Esimerkki 35: l-Metwli-4-r3-(2-kloorifenyvlil-4-kloori-5-pro-paanisulf onwliamino 1 f envvlipiperatsiini : Cl
U
t > > * » > » 1 . Γ*. 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 5(ppm) 7.5(1H, m), 7.4-7.2(4H, (;*. m). 6.6 (1H, d) , 3.2(4H, m), 3.1 ( 2H, m). 2.6(4H, m), s ♦ « f 1 * * « 2.4 (3H , s), 1.2 (3H , m). 1.0 ( 3H , t) .
Esimerkki 36: l-Metwli-4-r3-(2-kloorifenwli)-4-kloori-5-bu- taanisulfonvvliamino1 fenvvlipiperatsiini 60 11317? ^ ^ M ^ M 'n—
°A°XJ
Cl | Ι,α h-I-NMR (400MHz , CDC13) ; 6(ppm) 7.5 (1H , m), 7.4-7.2(411, - ra), 6.6(1H, m), 3.2(4H, m), 3.1(2H, m), 2.6(4H, m), 2.4(3H, s), 1.8(2H, m), 1.4(2H, m), 0.9(3H, t).
Esimerkki 37? 1- (t-Butoksikarbonwli1-4-(3,5-dibromi-4-metok-si^fenyylipiperatsiinin synteesi
O
/—\ Il
BrN_r. _^N O--
? h3co^T
Br I I « ♦ » * I * · 440 g otsikon yhdistettä valmistettiin 350 g:sta l-(3,5-dibro-. . mi-4-metoksi)fenyylpiperatsiinia samalla tavalla kuin esimer- kissa 6.
:Y: 400MHz, CDCI3) ; Ö(ppm) 7.0(2H, m), 3.8(3H, s), 3.5 (4H , m), 3.0( 4H , m), 1.2(9H, s).
* I » 11317? 61
Esimerkki 38: l-ft-Butoksikarbonwlil-4-(3-bromi-4-metoksi-5-etaanisulfonvvli)fenvvlipiperatsiini
Otfpy Vi’^o— h3co/S^
Br 440 g (0,97 mol) l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-(3,5-dibromi-4-me-toksi)fenyylipiperatsiinia liuotettiin 2000 ml:aan THF, jojika jälkeen lisättiin pisaroittain 1,2 ekvivalenttia n-butyyli-litiumia -78°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan 30 minuuttia. Saatuun seokseen puhallettiin rikkidioksidikaasua yksi tunti, jonka jälkeen lisättiin 1,2 ekvivalenttia etyyli-jodidia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja jaettiin sitten veteen ja etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 250 g otsikon yhdistettä.
·:· 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.4(1H, m), 7.3(1H, in), 4.0 ( 3H , s), 3.6 ( 4H , m), 3.4 ( 2H , q) , 3.2(4H, m), 1.5(9H, s) , 1.2(3H, t) .
t » t
Esimerkki 39: l-(t-Butoksikarbonwli1-4-r3-(4-fluorifenyvli1-•; · · 4-metoksi-5-etaanisulfonvvli1 fenyylipiperatsiinin synteesi o— :/*i H3co/^y
V
F
62 113172 250 g otsikon yhdistettä valmistettiin 440 g:sta l-(t-butoksi-karbonyyli)-4-(3-bromi-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli)fenyylipi-peratsiinia samalla tavalla kuin esimerkissä 9.
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, m), 7.4(1H, m).
7.2(2H, m), 7.0(1H, m), 3.6(4H, m), 3.5(2H, q), 3.4(3H, s). 3.2(4H, ra), 1.5(9H, s), 1.3(3H, t).
Esimerkki 40: l-Etwli-4-r3-f 4-fluorifenwli)-4-metoksi-5--etaanisulfonwli 1 fenwlipiperatsiinin synteesi O. .O / \ /s.
OOynwn H3CO/^y o y
F
: ;·; 180 g otsikon yhdistettä valmistettiin 250 g:sta l-(t-butoksi- . karbonyyli)-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-S-etaanisulfonyy-li] fenyylipiperatsiinia samalla tavalla kuin esimerkissä 12 , . tai 13.
»Il · ‘ ^H-NMR (400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 7.6 ( 2H , m), 7.4(1H, m), » » 7.2 ( 2H , m), 7.05 (1H , m), 3.5(2H, q), 3.4 ( 3H , s), s ': 1.K3H, t).
'•'t 3.3 ( 4H , m), 2.6 ( 4H , m), 2.5(2H, q), 1.3 ( 3H , t), 113172 63
Esimerkki 41? l-r3-Bromi-4-kloori-5-(l-hvdroksipropwlil'|-fenwlipjperatsiinin synteesi 0H /-\
_/NH
Br 41,7 g (0,1 mol) l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-[3-bromi-4-kloori- 5-(1-hydroksipropyyli)]fenyylipiperatsiinia liuotettiin 100 ml:aan 10% vetykloridihappo/etanolia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä koko päivä ja yö ja tislattiin sitten liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Orgaaninen faasi dehydrattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 30 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (95%:n saannolla).
)H-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.1(2H, m), 5.0(1H, in) , 3.3 (4H, m), 3.1(4H, m), 1.7(2H, m), 1.0(3H, t).
I ;'; Esimerkki 42: 1-( 2-Hvdroksietwli1 -4-r3-bromi-4-kloori-5-(1-hvdroksipropwlil)fenwlipjperatsiinin synteesi
?H / V /v .OH
i N ^ ;ί:: Cl
Br '*·’ 30 g (0,095 mol) 1-[3-bromi-4-kloori-5-(1-hydroksipropyyli)]- • "· fenyylipiperatsiinia liuotettiin 100 mlsaan kuivaa DMF, jonka jälkeen lisättiin 20 g kaliumkarbonaattia ja 12,5 g (0,1 mol) bromietanolia. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa koko päivä 64 113172 ja yö ja jaettiin sitten etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi dehydrattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (metyleeniklo-ridi/metanolilla), jolloin saatiin 17,1 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (saannolla 50%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) : §(ppm) 7.1(2H, m), 5.0(1H, m), 3.6(2H, m), 3.2(4H, m), 3.2(4H, m), 2.7(4H, m), 2.6(2H, m), 1.7(2H, m), 1.0(3H, t).
Esimerkki 43: 1-r3-Bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)1fenvv-lipjperatsiinin synteesi F / \ nh
crV
Br I · · ' , 38 g (0,09 mol) esimerkissä 8 valmistettua 1-(t-butoksi- karbonyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyyli-····’ piperatsiinia liuotettiin 10% vetykloridihappo/etanoliin.
• ’ Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä koko päivä ja yö ; ja tislattiin sitten liuottimen poistamiseksi. Jäännös jaet- : tiin etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Orgaaninen faasi dehydrattiin ja tislattiin V; liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 28,9 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (100%:n saannolla).
: 1H-NMR (4 0 OMhz, CDC13) ; 5(PPm) 7.1(1H, d) , 7.0 (1H, d) , 5.7 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.1(4H, m), 1.9(2H, m), 1.0(3H, t) .
11317? 65
Esimerkki 44; l-(2-Hvdroksietwli^-4-r3-bromi-4-kloori-5-(l-fluoripropwli^ lfenwlipiperatsiinin synteesi
F\ J V
_N
C\/^J
Br 28,9 g (0,09 mol) l-[3-Bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiinia liuotettiin 50 ml saan kuivaa DMF, jonka jälkeen lisättiin 18,6 g (0,135 mol) kaliumkarbonaattia ja 12,5 g (0,1 mol) bromietanolia. Saatua seosta sekoitettiin 50eCissa koko päivä ja yö. Etyyliasetaattia ja vettä lisättiin reaktioseokseen sen jakautumista varten. Orgaaninen faasi de-hydrattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (metyleenikloridi/metanolil-la), jolloin saatiin 22,8 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (70%:n saannolla).
!H-NMR(400MHz, CDClj) ; 5(ppm) 7.1(1H, d), 7.0(1H, d), 5.7(1H, m), 3.6(2H, m), 3.2(4H, m), 2.7(4H, m), '·"·· 2.6 ( 2H , m), 1.9 ( 2 H , m), 1.0 ( 3H , t).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin edellä ; kuvattiin.
Esimerkki 45: l-Etwli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-kloorimetw-* li)fenyvlipjperatsiini 1 * : / \ N N \ a "Όw h3co ό 113172 66 1H — N iM R (400MHz , CDCI3) ; δ (ppm) 7.55(211, m), 7.45(211, m), 7.4(111, m), 7.1 (1H, m), 6.95(1H, m), 4.75(211, s), 3.7 (4H, m), 3.3(311, s), 3.2-3.0(6H, m), 1.25(311, t).
Esimerkki 46: l-Etwli-4--f 3-fenwli-4-metoksi-5-Γ l-fluori-(4-pentenwli) 1 >fenwlipiperatsiini F y-^ H3CO/[^ o ^1 - NMR (4 0 OMII z , CDClj) ; ö(ppm) 7.6(211, d), 7.4(311, m), I 7.0(111, s), 6.9(111, s), 5.9(111, m), 5.8(111, in), 5.0(2H, m), 3.3(311, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 2.2(4H, m), 1.1(3H, t). t·;·. Mass; MI1+ 383 . . Esimerkki 47: l-Etwli-4-Γ3-fenwli-4-metoksi-5-(1-fluoribu- tyyli) 1 fenyylipiperatsiini 17 1 / \ ^
Jk .N N ^ ! ; \ /
TT
ό ^l-NMR(400MHz , CDCI3) ; δ (ppm) 7.6(2H, d) , 7.4 ( 3H , m), 7.0(1H, d), 6.8(1H, d), 5.8(1H, m), 3.3(3H, s), 67 11317? 3.2( 4H, m) , 2.6( 4H, m), 2.5(2H, q), 1.9(211, tn), 1.5(211, m), 1.1(311, t), 1.0(3H, t).
Esimerkki 48: l-Etwli-4-Γ3-fenwli-4-xnetoksi-5-(1-fluoripen-twli) Ί fenwlipiperatsiini F /-\
H3CO
0 .7 ^-I-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 7.6(211, d), 7.4(311, m), 7.0 (1H , d) , 6.8 (1H , d), 5.8(1H, m), 3.3(311, s), ! 3.2(411, m) , 2.6(4H, m) , 2.5(2H, q), 2.0 (211, m), i'j‘: 1.4(411, m), 1.1( 3H, t), 0.9 (3H, t).
,‘. Esimerkki 49: l-Etwli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-kloori-5-(1-fluori- butwli) 1 fenwlipiperatsiini f /“"λ ^l-NMR(400MHz, CDCI3) ; δ(ppm) 7.3-7.1(5H, m), 6.7(1H, d), 5.8 (1H, m), 3.2(4H, m) , 2.6(4H, m), 2.5(211, q), 68 113172 2.1 (3H, d), 1.9( 2H, m), 1.6(4H, m), 1.1(311, t), 1.0 ( 311, t) .
Esimerkki 50: l-Etwli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-fluori-5-(1-fluori-butwli) 1 fenwlipiperatsiini Λ JL ^ N N ^ ρΛτ <A|/ ^H-NMR (400MHz, CDClg) ; δ (ppm) 7.2(411, m), 7.0(111, m), 6.7 (1H , m), 5.8( 1H , m), 3.2(4H, m), 2.6(411, m), ..: 2.5( 211, q ) , 2.2 ( 311, s ) , 1.8 ( 4H , m) , 1.1 ( 311, t) , 1.0(311, t).
Massa MH+ 373
Esimerkki 51: l-Etwli-4-|'3-(2-tolyvli)-4-kloori-5-(l-fluori- 3-metvvlibutvvli) 1 fenwlipiperatsiini
1 T
113172 69 1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.3-7.0(5H. in), 6.7(1 II . d), 5.9( 1H, in), 3.2(4H, m), 2.6 (4H, m) , 2.4(2H, q), 2·1(3H, m), 2.0-1.6(3H, m), 1.1(3H, m), 1.0(6H, d-t).
Massa; MH+ 403
Esimerkki 52: l-Etwli-4-r-(2-tolvyli)-4-kloori-5-(1-fluori-etwli) 1 fenwlipiperatsiini T /-Λ^ 1 N N ^ jfY w
C^V
U
- NMR (4 0 0 MH z , CDClg) ; δ (ppm) 7.3-7.1( 5H, m), 6.7(111, m), 6.0(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), Λ* 2.1(3H, m), 1.6(3H, m), 1.1(3H, t).
! ) . J 1 ‘ Massa; MH+ 361 .; : Esimerkki 53: l-Metwli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-kloori-5-(1-fluori- , butvvli) 1 fenwlipiperatsiini P _^
JL N N
σ to-NMRi 400MHz, CDClg) ; 0(ppm) 7.3(3H, m) , 7.1(2H, in), 6.7(1H, m), 5.8(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 70 113172 2.4(3H, s), 2.1(3H, d), 1.9(2H, m), 1.6(2H, m), 1.0(3H, m).
Esimerkki 54: l-Etvvli-4-r3-r2-kloorifenvvli)-4-kloori-5-(l-f luoributwli) 1 fenwlipiperatsiini F /-\
/%J
Cl σ ^-NMR (400MHz, CDClg) ; δ (ppm) 7.3(4H, m), 7.1(111, in), 6.8(1H, m), 3.8(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), . ;t 2.5(211, q) , 1.9 (2H, m) , 1.6(2H, m) , 1.1(3H, t), , ; 1.0(3H, t).
: Esimerkki 55i l-Etwli-4-r3-(2-t.olwlil-4-kloori-5-(l.l-di- f luoripropwli) 1 fenwlipiperatsiini ; . , F F /-\ :¾ w
;·: U
^I-NMR (400MHz, CDClg); δ (ppm) 7.4-7.1(511, m) , 6.8(111, d) , 3.2(411, m) , 2.6(4H, m) , 2.5-2.3(411, m), 2.1(311, s ) , 1.1 ( 3H , t) , 1.0( 311, t) .
Esimerkki 56: l-Etwli-4-(3,5-difenwli-4-metoksi^fenYyli- piperatsiini 71 113172 Ουυ"Ολ ÄJ1
MeO T
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.6(4H, m), 7.4(4H, m).
7.35(2H, m), 6.9(2H, s), 3.25(4H, m), 3.0(3H, s).
2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.1(3H, t).
. Esimerkki 57; l-Etwli-4-(3-fenwli-4-metoksil fenvvlipiper- atsiini * * * * / \ ____ .N N ^ \_/
Mo</V
f 0 1H-NMR(400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 7.5(211, m), 7.4(211, m), 7.3(111, m), 7.0( 1H, rn) , 6.9(1H, m), 3.75(3H, s), 3.2 ( 4 H , m), 2.6 ( 4H , m), 2.45(211, q), 1.1(311, t).
Esimerkki 58: l-Etwli-4-( 3.5-cii£enyyli-4--hvdroksi^ fenvvli- piperatsiini 72 11317? ΟγγΟ^
Ht/V
Ö 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; ö(ppm) 7.6(4H, m), 7.45(411, m), 7.4(2H, m), 6.9(2 H, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 1.1(3H, t).
Esimerkki 59; l-Etwli-4-ί3-fenwli-4-metoksi-5-propwli^-fenyylipiperatsiini / \
N
MeO
;;;·; O
·>·* 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; ö(ppm) 7.6(2H, d), 7.4(2H, m), 7.3 (1H , m), 6.8 ( 2H , m), 3.3 ( 3H , s), 3.2(4H, m), ‘ 2.6 (4H , m), 2.6 ( 2H , t), 2.5 ( 2H , q). 1.6 ( 2H , tn), 1.15(3H, t), 1.0(3H, t).
Esimerkki 60: l-Etwli-4-f3.5-difenwli-4-isopropoksi^fenvvli- pjperatsiini 73 113172 /"Λ /“^ \ _p ^
Ky
Hl-NMR ( 400MHz , CDCI3) ; δ(ρριη) 7.6(4H, d), 7.4(4H, m), 7.3(2H, m), 6.9(2H, s), 3.4(1H, m), 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.1(3H, t), 1.6(6H, d).
Esimerkki 61: l-Etyvli-4-(3-fenwli-4-isopropoksilfenvvli-pjperatsiini / \ Λ N N^
ΓΧ W
Υ</γ
Ld fj v : V/ .···. hl-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ(ρριη) 7.6(4H, d), 7.4(2H, m).
.·*·. 7.3 (1H , m), 7.0-6.0( 3H , m), 4.2 (1H , m), 3.2(411, m), 2.6 ( 4H , m), 2.45(2H, q), 1.2 ( 3H , t).
113172 74
Esimerkki fi2: l-Etwli-4-f 3-fenwli-4-hvdroksi) fenvvlipiperat-siini /“Λ N N ^ \_/
Ht/V
M
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; ö(ppm) 7.5(4H, m), 7.4(1H, m), 6.9(2H, m), 6.85(1H, m), 3.15(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5 ( 2H , q) , 1.1 ( 3H , t) .
Esimerkki 63: l-Etwli-4-r2-metoksi-3-fenvyi-5-(3-hvdroksi-.. propyylil 1 fenvvlipiperatsiini / \
_ H
v’: OMe I 0 q,,: 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; δ(ρριη) 7.60(2H, d), 7.40(211, m), : : ’ ·' 7.35(1H, m), 6.8 (2H, s), 3.6(211, t), 3.3(311, s), 3.2(411, m), 2.8(211, t), 2.6(5H, m), 2.5(2H, q), 1.9(211, m) , 1.15(311, t) .
113172 75
Esimerkki 64i 1-(2-Hvdroksietwli)-4-(3,5-difenvyli-4-metok-si) fenwlipjperatsiini
OwO^“
MeO I
^H-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(4H, m), 7.4(411, m), 7.35(2H, m), 6.9(2H, s), 3.65(2H, m), 3.2(4H, m), 3.K3H, s), 2.7 ( 4H , m), 2.6 ( 2H , t).
Esimerkki 65: l-Etwli-4-Γ 3-(4-f luorifenyvli)-4-met.oksi-5-propvyli)1fenvylipiperatsiini
• : MeO
n
V
.·.·. F
! .
1H-NMR (400MHz, CDC13) ; ö(ppm) 7.6(211, m), 7.1(211, m), ! ? 1 Λ’: 6.75(211, m), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6(411, m), 2.45 (2H, q) , 1.65(2H, m), 1.1(3H, t), 1.0(311, t).
113172 76
Esimerkki 66: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(2-hvdroksi-etwlil T fenwlipjperatsiini /""λ 6 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; δ(ρριη) 7.6 (2H, m), 7.4(2H, m), 7.3δ(1H, m), 6.8(2H, ra), 3.8(2H, t), 3.3(3H, s), 3.2(4H, ra), 3.1(2H, t), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.1(3H, t).
Esimerkki 67: l-Etvvli-4-r2-metoksi-3-fenvvli-5-(2-hvdroksi-etyyli) 1 fenwlipiperatsiini ^ / \ /X.
·*: ^ 0‘: ^V^OMe
Mj V/ '··. 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.6(2H, m), 7.4(2H, ra), 7.35(1H, m), 6.8(2H, s), 3.9(2H, t), 3.3(3H, s), 3.2 (4H , m), 2.9 ( 2H , t), 2.6 ( 4H , m), 2.5 ( 2H , m), 1.K3H, t).
11317? 77
Esimerkki 68: l-etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-f 3-metoksi-propwli^ 1fenyylipiperatsiini M ^ ö ^i-NMR (400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.6(2H, d), 7.4(211, t), 7.3(1H, m), 6.8(2H, m), 3.45(2H, m), 3.40(3H, s), 3.30 (3H, s), 3.20( 4H, m), 2.7(2H, t), 2.6(4H, tn), 2.5(2 H, q), 1.9(2H, m), 1.1(3H, t).
Esimerkki 69: l-Etyyli-4-r3-fenyvli-4-metoksi-5-(3-metoksime-. .· toksipropwli \ 1 fenyylipiperatsiini '·' : MeC> I Λ. rt 1 H-NMR(400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 7.6(2H, d) , 7.4(2H, m), 7.35( 1H, m), 6.8(2H, m), 3.6(2H, t), 3.4(311, s), 3.3 ( 3H , s), 3.2 ( 4H , m), 2.8 ( 2H , m), 2.6(4H, m), 2.5 ( 2H , q), 2.0 ( 2H , m), 1.1 ( 3H , t).
78 113172
Esimerkki 70: l-Etyvli-4-(3-fenvvii-4-met:oksi-5-etvvli^-fenvylipiperatsiini O'0"'
MeO
Cj *H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, d), 7.4(2H, m), 7.35(111, m), 6.8 (2H, m), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 2.7 (2H, q) , 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.25(311, t), 1.1(3H, t) .
Esimerkki 71: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-( 3-svaani-: ” propyyli)1fenvvlipiperatsiini / \ N N ^ NC y' \_/
iT: aJ
MeO
6 '...· ^H-NMR (400MHz , CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, d), 7.4(211, m), 'Λ* 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, in), 3.3(311, s), 3.2(4H, m), 2.0 ( 2H , m) , 1.K3H, t) .
2.8(211, t), 2.6 (4H, m), 2.5(2H, q), 2.4(211, t), 79 113172
Esimerkki 72: l~i2-Fluorietyyli)-4-r3-(4-fluorifenwli^-4-metoksi-5-propwli 1 f enyylipiperatsiini /“Λ _p Φ
F
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, m) , 7.1(2H, m), 6.75(2H, m) , 4.6(2H, d-t), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m) , 2.7(4H, m), 2.7(2H, m) , 1.7(2H, m), 1.0(3H, t).
Esimerkki 73: l-Etwli-4-r3-(4-metoksifenwlil-4-met:oksi-5-...,: propwl i 1 f enwl ipjperats iini !: /“A ^ 2 "OCTw
MeO T
:;ί:’ 0Μθ :V: ^-NMRi400MHz, CDC13) ; δ(ppm) 7.5(2H, m) , 6.95(2H, m), 6.75(21-1, m), 3.85( 3H, s), 3.3 (3H, s), 3.2(4H, m), 1.0(3H, t).
2.6(4H, m), 2.45(2H, q) , 1.7(2H, m) , 1.1(3H, t), 80 113172
Esimerkki 74: l-Etwli-4-(3-fenwli-4-metoksi-5-metoksikar-bonwlil f enwlipiperatsiini ? /-\/\
“V
0 lH-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, d), 7.4(2H, m), 7.3(111, m), 7.0(111, m), 3.95(3H, s), 3.4(311, s), 3.2(411, m), 2.6 ( 4H , m), 2.5(2H, q), 1.1 ( 3H , t).
Esimerkki 75: l-Etwli-4-Γ3-fenwli-4-metoksi-5-(2-hvdroksi-propwli) 1 f enwlipiperatsiini ; /“Λ
/7 oh AJ
; ; MeO
ö I t » I * t
* * I
!H - N M R (4 0 0 .M H z , CDCI3) ; 6(ppm) 7.6(211, d), 7.4(211, m).
7.35 (1H, m), 6.8(211, s), 4.1QH, m), 3.3(311, s), 1 : 3.2 (4H , m), 3.0 (1H , b-s), 2.8(2H, m), 2.6(411, m), 2.4(2H, q), 1.25(3H, d), 1.1(3H, t).
11317? 81
Esimerkki 761 l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-f 2-fluori-etwlil 1 fenwlipjperatsiini / ^ F N N ^ 0 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.6(2H, d) , 7.4(2H, m), 7.35(1H, m), 6.8(2H, m), 4.75(2H, t), 4.6(2H, t), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 3.1(2H, t), 3.05(2H, t), 2.6(4 H, m), 2.5(2H, q), 1.15(3H, t).
Esimerkki 77: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-( 3-fluori-propwli^ 1 fenwlipjperatsiini /~Λ _JY \
MeC)^J
'·./ %-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.6 ( 2H, d) , 7.4(2H, m), \V 7.35 (1H , m), 6.8 ( 2H , s), 4.6 ( 2H , t), 4.45 ( 2H , t), 3.3 ( 3H , s), 3.2 (4H , m), 2.8(2H, m), 2.6(4H, m), 2.5(11, q), 2.05(2H, m), 1.15(3H, t).
Esimerkki 78: l-Etwli-4-f 3-f4-fluorifenwli^-4-metoksi-5- isopropwli 1 f enwlipiperatsiini 82 11317?
MeO ^ Φ
F
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; δ(ρρπι) 7.55(2H, m), 7.1(2H, m).
6.8 (1H , m), 6.7 (]. H , m), 3.4(1H, m), 3.3(3H, s), 3.2 (4H , m), 2.6 ( 4H , m), 2.5 ( 2H , q), 1.25(611, s), 1.1(3H, t) .
Esimerkki 79: l-Etwli-4-Γ3-(4-fluorifenvyli)-4-metoksi-6-isopropyylilfenyylipiperatsiini
:i; Y
X M H
„V w * 9
F
^l-NMR (400MHz, CDClj) ; ö(ppm) 7.55(2H, m), 7.4(111, m), 7.K2H. m), 6.85(111, m), 3.8 (3H, s), 3.6(1H, m), 2.9(411, m), 2.5 (2H, q), 1.55(411, b-s), 1.25(611, d), 1.1 ( 311, t) .
„ 113172 83
Esimerkki 80: l-Etwli-4-Γ3-fenwli-4-metoksi-5-f 1-hvdroksi-isopropwli^ 1 fenwlipjperatsiini
MeO X
^H-NMR (400MHz, CDC1S) ; 5(ppm) 7.6(2H, d), 7.4(211, m), 7.35(1H, m), 6.95(1H, m), 6.8(1H, m), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 1.6(6H, s), 1.1(3H, t) .
Esimerkki 81: l-Etwli-4- Γ 3-fenwli-4--metoksi-5- (l-butoksi-propyyli^1fenyvlipiperatsiini :
MeO7]^
Lf: fS
S/ 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(PPm) 7.6(211, m), 7.4(2H, m), f./; 7.35 (1H, m), 7.0(1H, d), 6.8(1H, m), 4.6(1H, m), ( t 3.4 (1H , m), 3.35 (1H, m), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.75(2H, m), 1.6(2H, m), 1.4 (2H, m), 1.1(3H, t), 1.0(311, t), 0.9(311, t).
Esimerkki 82: l-Etwli-4~(3-fenwli-4-metoksi-5-propionwli)- fenyvlipiperatsiini 84 113172 n /““\ 0 ^-NMRi 400MHz, CDClg) ; δ(ρριη) 7.55(2H, m), 7.4 (3H , m), 7.0(2H, m), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 3.0(2H, q), 2.6 ( 4H , m), 3.42( 2H , q) , 1.2 ( 3H , t), 1.1(311, t).
Esimerkki 83: l-Etwli-4-Γ3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-hvdroksi-propwli) 1 fenvvlipiperatsiini i v·: ?H / \
_ H
MeO^^y ;!; M! 1H-NMR(400iMHz, CDC13) ; 0(ppm) 7.5 (2H, m), 7.35(311, m), :.V 7.0 (1H, m), 6.7 (1H , m), 4.9(1H, m), 4.0(111, b-s), 3.25 (3H, s), 3.2-3.0(411, ra), 2.6(4H, ra), 2.45(211, ra), 1.8 ( 2H , m) , 1.1 ( 3H , t) , 1.0 ( 311, t) .
Esimerkki B4: l-Etwli-4-r3-(2-fluorifenwlii-4-metoksi-5- propvylilfenvylipiperatsiini 85 113172 /—\ ^VyV/"
Xj
MeO f , p ^H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.4-7.3(2H, m), 7.2-7.1( 2H, m), 6.8(1H, ci), 6.7(1H, d), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6(6H, m), 2.5(2H, q), 1.7(2H, m), 1.15(3H , t), 1.0(3H, t).
EsiTnftrVlci 85: l-Etvvli-4-Γ3-(4-trifluorimetvvlifenvvli)-4-‘ , metoksi-5-propwlil fenwlipiperatsiini t . N N ^ * 5 / ^_/ ί i :
! » » I
cf3 > » % « t
f I
’* 1H-NMR(400MHz , CDClg) ; 6(ppm) 7.7 (4H, tn), 6.8(1H, m), 6.7 (1H, m), 3.3 ( 3H , s), 3.2(4H, m), 2.6 ( 6H , m), * ' 1 2.45(211, q), 1.7(2H, m), 1.15(3H, t), 1.0 (3H, t).
Esimerkki 86: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-( 1-fluori- isopropwli) 1 fenvvlipiperatsiini 86 11317? >νγΟ^ ό 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.55(2H, tn), 7.4(311, m)', 7.K1H, d), 6.8 (1H, d) , 3.2(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.8(6H, d), 1.15(3H, t).
Esimerkki 87: l-Etwli~4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(2-hvdroksi-isopropyyli)1fenvvlipiperatsiini : » i . *
v : MeOiJ
ii
i I
4i-NMR (400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 7.6 (2H , d), 7.4(2H, t), * 7.35(1H, m), 6.8(2H, ra), 3.75(2H, d), 3.4(1H, m), < · # t \| 3.3 (3H , s), 3.2 (4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.95(2H, m), 1.6(2H, m), 1.3(3H, d), 1.1(3H, t).
Esimerkki 88: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(l-fluoripro- pwli^ 1 fenvvlipiperatsiini 87 11317? F j-^ 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, m), 7.4(311, m), 7.0(1H, m), 6.8 5(1H, m), 5.75(1H, m), 3.3(3H, s), 3.2(411, m), 2.6 (4H, m), 2.5(2H, q) , 2.0(2H, m), 1.15(3H, t) , 1.05(3H, t) .
·. _ Esimerkki 89: l-Etwli-4-(3-fenwli-4-metoksi-5-svaani1 fenvv-,.,,: lipiperatsiini /-\ I o .v. Hi-jNMR ( 400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 7.5 ( 2H , m), 7.4 ( 3H , m), 7.1 (1H, d) , 7.1( 1H, d), 3.6(311, s), 3.2(411, m), 2.6(411, m), 2.5 ( 2H , q), 1.1 ( 3H , t).
113172 88
Esimerkki 90: l-Etwli-4-Γ3-fenwli-4-metoksi-5-f2-furanw-li^ 1 fenwlipjperatsiini </"? /—\ _ N N ^
MeO T
O
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, m), 7.5-7.3(511, m), 7.0(1H, d), 6.8(1H, d). 6.5(1H, d), 3.3(3H, s), 5.25(411, m), 2.6(4H, m), 2.5 (2H, q), 1.2(3H, t).
Esimerkki 91: l-Etwli-4-Γ 3-f 2.4-difluorifenvvli) -4-metoksi- 5-propwli 1 fenwlipjperatsiini ή 5-: «μ/Υ |ΥΡ
=:ί: V
F
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 7.4 (1Η , m), 7.0-6.9(211, m), 6.8 (1H, m), 6.65(1H, m), 3.3(3H, s), 3.2(411, m), 2.6(6H, m), 2.5(2H, q) , 1.7(2H, m), 1.15(3H, t), 1.0(3H, t).
Esimerkki 92: l-Etwli-4-(3-fenyvli-4-metoksi-5-fenwli- asetvvli^ fenvylipiperatsiini 89 11317? OJU>
MeO/j| 6 ^-NMRi 400MHz, CDClg); 6(ppm) 7.6(2H, d), 7.45-7.2(811, m), 7.0(2H, s), 4.35(2H, s), 3.35(3H, s), 3.2(4H, m).
2.6(4H, m), 2.45(2H, m), 1.1(3H, t).
Esimerkki 93: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(4-fluori-fenvvli)asetvvlilfenvylipiperatsiini ·:·: F—/ V X ___ f/ \_/ il 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6 (2H, d), 7.4(311. m), 7.25( 2H, m), 7.0(4H, m), 4.3(2H, s), 3.35(311, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45(211, q), 1.1(311, t).
Esimerkki 94: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-( 1-hvdroksi- fenetyvli^ Ί fenwlipjperatsiini 90 11317?
?H
\ _n
MeO'jP
O
Hi-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppra) 7.6(2H, m), 7.4-7.2(811, m), 7.0(1H, m), 6.8(1H, m), 5.2(1H, m), 3.3(3H, s), 3.2 (4H, m), 3.0( 1H, m), 2.6(4H, m), 2.5(211, q), 1.1(3H, t) .
Esimerkki 95: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(2-tetrahvdro-furanwli) 1 fenvylipiperatsiini
MeO
^-NMRi 400MHz, CDClg); δ(ρρπι) 7.6(2H, m), 7.4(2H, t), .·!·. 7.35 (1H, t), 7.0( 1H, s), 6.8(111, s), 5.2(1H, t), 4.K1H, m), 3.95(111, m), 3.3(3H, s), 3.2(411, m), 2.6(411, m), 2.5 (2H, m), 2.0(2H, m), 1.8(211, m), 1.15(3H, t) -
Esimerkki 96:l-Etyvli-4-Γ3-fenwli-4-metoksi-5-f1-fluori- fenetwlil 1 fenvvlipiperatsiini 91 113172 r~\ | / \ f \ 1 . N N ^ v_/
O
[H - NMR ( 4 O OMH z , CDC13) ; 6(ppm) 7.6 ( 2H , d), 7.4-7.2(811, m), 6.95 (1H, m), 6.85(111, m), 6.0(1H, m), 3.25(311, s), 3.2(411, m), 2.6 (4H, m), 2.5(2H, q), 1.1(311, t).
Esimerkki 97: l-Etyvli-4-f 3-fenvyli-4-metoksi-5-(2-pvridw-, ·.. lii Ίfenvvlipiperatsiini :i Öw<>" | Ö NMR (400MHz, CDClg) ; δ(ρρπι) 8.7(111, m), 7.8(111, d), :.V 7.7 (1H, t), 7.6(211, d), 7.4(2H, t), 7.35(111, m), • 7.3 (1H , d), 7 . O (1H , d) , 3.3(411, m), 3.2 ( 3H , s), 2.6(411, m), 2.5(211, q), 1.1(311, t).
92 11317?
Esimerkki 98; l-Etwli-4--f 3-fenyvli-4-metoksi-5-»Γ4-fluori-(1-hydroksΐ -imino1 fenetwli 1 Ifenyvlipjperatsiini
/OH
,-V N /-\
p _/N
MeO/|j llI-i\’MR( 400MHz, CDClg) ; δ(ρρπι) 7.55(2H, m), 7.4(311, 111), 7.1(2H, m), 6.9(2H, m), 6.7(2H, m), 4.2(2H, s), 3.3(311, s), 3.2 (4H, m), 2.65(4H, m), 2.5(2H, m), 1.2(311, t) .
Esimerkki 99: l-Etvyli-4--f3-fenwli-4-metoksi-5-ri-fluori- 2-(2-pvridwli1etwli1 Ifenvvlipiperatsiini 1H-i\MR(400MHz, CD Cl3) ; ö(ppm) 8.6(1H, m), 7.6(3H. m), 7.4 ( 2H , m), 7.35 (1H , m), 7.25(1H, m), 7.15(1H, m), V.: 7.05(111, d), 6.9 (1H, m), 6.25(1H, m), 3.4(2H, m), ' 3.3 (3H , s), 3.2 (4H, m), 2.6(411, m), 2.5(2H, q), 1.15(3H, t).
113172 93
Esimerkki 100: l-Etyyli-4-Γ3-fenwli-4-metoksi-5-(1-propenyv-lii 1 fenwlipiperatsiinihvdrokloridi /-\ ^
IAqQ^\ . HCI
0 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.95(1H, m), 7.6(1H. m), 7.5(2H, m), 7.4(3H, m), 6.7(1H, d), 6.45(1H, m), 4.75(2H, t), 4.3(2H, m), 3.7(4H, m), 3.4(3H, s), 3.2(2H, m), 2.0(3H, d), 1.5(3H, t).
Esimerkki 101; l-Etwli-4-r3-(3-£luorifenwli^-4-metoksi-5-propyylilfenvvlipiperatsiini * » · · ♦ * \XJ w
v ·· MeO T
;λ ή !*"; ^I-NMR (400MHz, CDClj) ; δ(ρριη) 7.4-7.2(3H, m), 7.0(1H, :V: m), 6.75(2H, m), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6(611, m), :.‘'i 2.45(2H, q), 1.7(2H, m), 1.1(3H, t), 1.0(3H, t).
Esimerkki 102; l-Etwli-4-(3-fenwli-4-metoksi-5-hvdroksime- tvvli)fenvvlipiperatsiini 94 Ί13172
Ho.W0^
MeOy/^¾| 6 *H-NMR(400MHz , CDCI3) ; δ (ppm) 7.6 ( 2H , rn) , 7.4(3H, m) , 6.9 (.1H , m) , 6.8 (1H , m) , 4.7(2H, s), 3.35(3H, s), 3.2( 4H , m), 2.65( 4H , m) , 2.5 ( 2H , q), 1.2(311, t).
Esimerkki 103: l-Etyvli-4-Γ 3-fenwli-4-metoksi-5-(4-pyridw-li) asetwli 1 f enwlipiperatsiini v :
':;K
^l-NMR (400MHz, CDClo) ; 6(ppm) 8.6(2H, m), 7.6(2H, in),
1 : J
/’ 7.4(3H, m), 7.2(2H, d), 7.05(2H, m), 4.4(2H, s), 3.35 ( 3H , s), 3.2( 4H , m), 2.6 ( 4H , m), 2.5(2H, q), 1-1(3H, t).
Esimerkki 104: l-Etwli-4-( 3-fenwli-4-metoksi-5-metaanisul- f inwli) fenwlipjperatsiini 95 11317? O /-\ v_y 1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.6(2H, d), 7.4(4H, m).
6.95 (1H , d), 3.35(311, s), 3.3(4H, m), 2.9 ( 3H , s), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.05(3H, t).
Esimerkki 1051 l-Etwli-4-(3-fenwli-4-metoksi-5-etaanisul-finyvli) fenwlipiperatsiini 1' ? /~ \ /\ I S ^ N n ^ . ^ T^f \_/ : : MeCI^j • * ,···, 1H-NMR(400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 7.6 (2H , m), 7.4(311, m).
7.3 (1H, ra), 6.95(111, m), 3.35(3H, s), 3.3(4H, m), 3.15 (2H , m), 2.9 (2H , m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, m), 1.3(3H, t), 1.15(3H, t).
Esimerkki 106: l-Etwli-4-(3-fenwli-4-metoksi-5-formwlil - fenwlipiperatsiini 96 113172 H-VvO^
MeO
Ö 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 10.43(1H, s), 7.34-7.6 (5H, m), 7.17(2H, m), 3.46(3H, s), 3.40(411, rn) , 2.81 (4H , m), 2.66(2H, q), 1.25(3H, t).
Esimerkki 107: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-( 1.3-dioksan- 2-wli) 1 fenwlipiperatsiini :: i:: (') 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; δ (ppm) 7.3-7.54(511, m), 7.18(111, d), 6.89(111, d), 5.85(111, s), 4.26(2H, d-d), 4.04(211, d-t), 3.34(311, s), 3.25(411, m), 2.62(4H, m) , 2.51(211, q), 2.25 (1H , m) , 1.45(111, rn) , 1.15(311, t).
Esimerkki 108: l-Etwli-4-(3-fenYvli-4-metoksi-5-svkloprc>paa- niasetwlil fenwlipiperatsiini 97 11317? >Jo°'
MeO
0 ^I-NMR (400MHz , CDCI3) ; δ (ppm) 7.6(2H. d). 7.4(311, in), 7.0(211, m) , 5.9( 1H, m) , 5.1(2H, m) , 3.35(3H, s), 3.2 (4H , m) , 3.15 ( 2H , t), 2.6(4H, m) , 2.45(411, m) , 1.1(3H, t).
Esimerkki 109: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(2-pvridwli-karbonwli) 1 f enwlipiperatsiini , » »· 9 / \ : :
• I ” AJ
MeO
: 6 ^11 — NMR (400MHz , CDCI3) ; δ (ppm) 8.7(1H, m) , 8.05(111. (1).
,’·, 7.85 (1H , m) , 7.6 ( 2H , m) , 7.4(3H, m) , 7.35(1H, m) , i * • 7.05 (1H , m) , 7.0 (1H , m) , 3.2(411, m) , 3.1(311, s), 2.66(4H, m), 2.5(2H, q) , 1·1(3H, t).
Esimerkki 110¾ l-Etwli-4-(3-fenwli-4-metoksi-5-amino^ - fenwlipiperatsiini 98 11317? H2N'Ni^Sv/N\ / Ö 1H-NMR(400MHz, CDC13); 6(ppm) 7.6(2H, m), 7.4-7.3(311, m), 6.3 5(1H, m), 6.3(1H, m), 3.9(2H, b-s), 3.7(2H, q), 3.35( 3H , s), 3.2 ( 4H , m), 2.6 ( 4H , m), 2.45(211, q), 1.2(3H, t), 1.1(3H, t).
Esimerkki 111: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(2-etoksi- , ,. karbonwl ie tyylit 1 fenwlipiperatsiini * * i
! I
Ϊ n ^ : 02Η50/^Χγ^ | \-/ 1H-NMR( 400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.3-7.59(5H, m), 6.78(211, 7 7 m), 4.14(2H, q), 3.30(3H, s), 3.2K4H, m), 2.97(211, » » t), 2.65(211, t), 2.62( 4H, m), 2.50(2H, q). 1.25(311.
t) , 1 · 14(311, t) .
Esimerkki 112: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-met.oksi-5-f 2-Pvridw- li) hvdroksimetwli 1 f enwlipiperatsiini 99 11317? N ?H ^ jT~\ JL ^ N N ^ \ Υ\^( ~~~
MeO
0 ^I-NMR (400MHz , CDC13) ; 5(ppm) 8.6 (1H , m), 7.65(111, t).
7.6 ( 2 H , m), 7.4 ( 3H , tn), 7.35(1H, m), 7.2(1H, m), 6.9 (1H , m), 6.8 (1H , m), 3.3(3H, s), 3.2(4H, in), 2.55(4H, m), 2.4(2H, q), 1.1(3H, t).
Esimerkki 113: l-Etwli-4-(3-fenwli-5-propyvli-6-metoksi1-: ” fenwlipiperatsiinihvdrokloridi 1 > · · 1 : OMe y
yj M
v : ,··. lH-NMR (400MHz , CDCI3) ; δ(ρριη) 13.5(111, b-s), 8.05(111, :V: m) · 7.6(2H, m), 7.5(1H, s), 7.45(2H, t), 7.4(1H, t), 4.8 ( 2H , ra), 4.4 ( 2H , b-s), 4.2 ( 3H , s), 3.8(211, d), 3.6(211, d), 3.25 (2H, b-s), 2.8(2H, t), 1.75(211, m), 1.6(311, b-s), 1.0 ( 3H , t).
Esimerkki 114: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(2~asetwli- etwlil 1 f enwlipiperatsiini 100 113172 0 /-\
MeO7]^ ö ^-NMRi400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.30-7.59(5«, m).
6.75(2H, s), 3.28(3H, s), 3.19(4H, m), 2.89(2H, m), 2.82 (2H, m), 2.61(4H, m), 2.47(211, q), 2.17(311, s), 1.12(311, t).
Esimerkki 115: l-Etwli-4--f3-fenvyli-4-metoksi-5-ri-(2-pvri-dyylimetoksilpropyylilIfenyvlipiperatsiini ·: / \ ' * _p - r) v : ^l-NMR (400MHz , CDClg) ; δ(ρριη) 8.7QH, d), 8.2(111, U, ! : /’ 7.85(111, d), 7.6 (1H, t), 7.5(2H, m), 7.4(111, m), 7.35 (1H, m), 7.1(111, s), 6.8(1H, s), 4.8(311, m), 3 · 6 (6H, m), 3.25(311, s), 3.15(211, q), 3.0(211, m), 1.9(211, m) , 1.5(311, t) , 1.0(311, t) .
Esimerkki 116: l-EtYyli-4-f 3-12-tolwl:n ^-metoksi-S-propw- lil fenwlipiperatsiini 101 11317? /“Λ _ H ^
MeO/]i ]H-NMR( 400MHz, CDClg) ; Ö(pprn) 7.18-7.25(411, m), 6.78(111, d), 6.59 (1H , d), 3.24 ( 3H , s), 3.18(411, tn). 2.58-2.62(611, m), 2.48(211, q) . 2.19(3H, s), 1.66(211. m), 1.13(311, t), 0.99(311, t).
Esimerkki 117: l-Etyyli-4-( 3-fenwli-4-metoksi-5-propwli-1 ” amino) fenwlipiperatsiini 7'.[ j .
,, ,/*v^
MeO
·: · i[j 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; o(ppm) 7.6(2H, m), 7.4(211, t), : V: 7.3(111, m), 6.25(1H, d), 6.2(1H, d), 4.3(1H, b-s), V·:' 3.3(311, s), 3.2 (4 H, m), 3.1(211, t), 2.6(411, m), 2.5(211, q), 1.7 (2H, m), 1.1(311, t), 1.0(311, t).
Esimerkki 118: l-( 3-Fenwli-4-hvdroksi-5-fenwliasetwli1 - fenvvlipiperatsiini 102 113172 qJyYCt
HO
ö
Ky ^-l-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.55(2H, d), 7.4-7.25(511, m), 4.35(2H, s), 3.2(8H, m).
Esimerkki 119: l-EtYyli-4-(3-fenyvli-4-metoksi-5-bentswli-sulfinvvlilfenvvlipiperatsiini
i·· JL I
MeOX
| 0 ^H-NMR (400MHz , CDClg) ; 6(pprn) 7.6 ( 2H , d), 7.5-7.35(411, m), 7.2 5 ( 2 H , m), 7.1 ( 2H , m), 6.9 ( 2H , m), 4.2(211, q). 3.4(311, s), 3.1( 4H, m), 2.55(4H, m), 2.45(2H, q), 1.1(3H, t) .
Esimerkki 120: l-Etwli-4-f3-fenwli-4-metoksi-5-bentseeni- sulfonyyliaminol fenwlipiperatsiini 103 11317? Οχ-γγΟ^ °:γ 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; δ(ρριη) 7.8 ( 2H , rn ) , 7.6-7.3(811, m), 7.2(1H, d), 6.6(1H, d) , 3.2(4H, m) , 2.9(3H, s), 2.6(4H, m) , 2.5(2H, q), 1.55(3H, t).
Esimerkki 121: l-Etwli-4--f3-fenwli-4-metoksi-5-ri-fluori-2-(4 -pvridwli Metyyli 1 Vfenwlipjperatsiini : r\ 1 ? ' : : N V Jk ^ N N ^ k.; \_^^ 1 : /' 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 8.5(2H, d) , 7.6(211, m), /·/. 7.4 ( 2H , m), 7.35 (1H , m) , 7.2(2H, d), 6.85(211, m) , 2.4 ( 2H , q), 1.K3H, t).
5.95(1H, m), 3.2(3H, s), 3.15(4H, m), 2.6(4H, m),
Esimerkki 122: l-Etyvli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-iN-etaanisul- f onwli-N-metwliamino 11 fenwlipjperatsiini 104 113172 /s. N N ^
MeO
Ö ^-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.6(1H, m), 7.5(2H, m), 7.4(3H, m), 6.8(1H, d), 3.7(2H, m), 3.4(3H, s), 3.2 (4H , m), 2.6 (4H , m), 2.5(2H, q), 1.25(311, t), 1-15(3H, t).
Esimerkki 123: l-Etwli-4-f3-fenwli-4-metoksi-5-etwliamino-sulfonwli) fenwlipjperatsiini °s P / V ^ ” rrw
. . MeO
1: ό i : !H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.55(2H, d) , 7.4(4H, m).
7.0 (1H, d) , 5.0(1H, t) , 3.4(3H, s), 3.25(4H, m), 3.05(2H, q), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.15(3H, t).
Esimerkki 124: l-Etwli-4-f 3-fenwli-4-metoksi-5-aminosulfo- nwlil fenwlipiperatsiini 105 113172
Os ,0 / \ /s.
Nv_/N
0 ^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.55(2H, d) , 7.4(411, m), 7.0 (1H , d), 5.4 ( 2H , s), 3.4(3H, s), 3.2(411, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 1.1(3H, s).
Esimerkki 125: l-(3-Fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetYyli)- ; " fenwlipiperatsiini » 1 - · # 2': 9 -5
: / V X ^ n NH
\-V
; ^H-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, d) , 7.5-7.2(811, m), 7.0 (2H, s), 4.4 (2H , s), 3.35(3H, s), 3.1(4H, m), 3.0(4H, m).
11317;
Esimerkki 126: l-Bentswli-4-f 3-fenwli-4-metoksi-5-fenyyli- asetwlil fenwlipiperatsiini 106 Ο-ΥγΟ·^)
MeO
0 ^l-NMR (400MHz, CDClj) ; δ(ppm) 7.6(2H, d) , 7.45-7.2(811, m), 7.0 ( 2H , s), 4.35 ( 2H , s), 3.6 ( 2H , s). 3.35(311, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m).
Esimerkki 127: l-Etvyli-4-Γ3-fenwli-4-kloori-5-l1-fluori-propyyli) ] fenwlipiperatsiini i :·; ? / \ ^ ; ..1.. n n ^ :: w I ό * : :y: 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.4(5H, m), 7.05(111, d), 6.8 (1H , d), 5.8 (1H , m) , 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 2.0(2H, m), 1.15(3H, t), 1.05(3H, t).
Esimerkki 128; 1-(2-Hvdroksietwlil -4-( 3-fenwli-4-metoksi-5- f enwliasetwli) f enwlipiperatsiini 107 11317? Ο-ΥγΟ·^” f) 1H-NMR(400MHz, CDClg); δ (ppm) 7.6(2H, d), 7.5-7.2(811, m), 7.0(2H, s), 4.4(2H, s), 3.65(2H, t), 3.35(3H, s), 3.2(4H, m), 2.65(4H, m), 2.6(2H, t).
Esimerkki 129; l-Etwli-4-f 3-fenwli-5-( l-fluoripropwli^ 1-f enwlipiperatsiini I ^ Ϊ ' . JL N N ^ ι·; w ^-NMRi400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.6(2H, d) , 7.4(2H, m), ; 7.35(1H, m), 7.05(1H, s), 6.9(1H, s), 5.4(1H, m), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 2.0(2H, m), 1.15(3H, t), 1.0(3H, t).
Esimerkki 130: l-Etwli-4-r3-fenwli-5-propionwli)fenwli- pjperatsiini 108 113172 9 .IL .. N N ^ y w 0 ^H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(2H, d) , 7.6-7.3(7H, m), 3.35(4H, m), 3.0(2H, q), 2.6(4H, m), 2.5(2H. q), 1.2(3H, t), 1.1(3H, t).
Esimerkki 131: l-Etwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-(l-fluori-propwli) 1 fenvvlipiperatsiini F\ 5 _n ^ C|/|^ y ^-NMR(400MHz, CDClg); 6(ppm) 12.9(1H, b-s), 7.4- 7.2 ( 3H , m), 7.1(2H, m), 6.8 (1H , s), 5.8 (1H , m), 3.8-• 3.6 (6H , m), 3.2 (2H , b-s), 3.0(2H, b-s), 2.1(311, d), 1.9(2H , m), 1.5(3H, t), 1.05(3H, t).
Esimerkki 132: l-Btwli-4-r3-(2-metoksifenwli)-4-metoksi-5- propwlil fenwlipiperatsiini 109 113172
MeO
OMe
O
[H-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.3(2H, m), 7.0(211, m), 6.75(2H, m), 3.8(3H, s), 3.3(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6 ( 6 H , m), 2.45 ( 2H , q), 1.7(2H, m), 1.15(311, L), 1.0(3H, t).
Esimerkki 133: l-Etyyli-4-(3-fenwli-4-metoksi-5-etaanisul-fonwli \ fenwlipiperatsiini • * ·: O, Ό / \ se/ N N 1
MeO
f\ v‘: 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6 (2H, d), 7.4(411, m), 7.K1H, d) , 3.5 ( 2H , q) , 3.4 ( 3H , s), 3.25(4H, m), ’ ·. j 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.3(3H, t), 1.1(3H, t).
Esimerkki 134: l-Etwli-4-f3-fenwli-4-metoksi-5-diinetwliami- nosulfonyvli)fenyylipiperatsiini 110 113172 x°V° /N ΤΎ Ö ^I-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.6(2H, d), 7.5-7.3(411, m), 7.0 (1H , d), 3.4 ( 3H , s), 3.2(4H, m), 2.95(611, s), 2.6(4H, ra), 2.5(2H, q), 1.15(3H, t).
Esimerkki 135: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-( 1-pvrroli-dinvvlisulfonyvli11fenyylipiperatsiini !.; I /"H'' / O Ayi
MeO
A
:·;: ^-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.55(2H, m), 7.4(4H, m). 7.0(1H, d), 3.45(4H, m), 3.4 (3H, s), 3.25(4H, m), ·*.'·: *2.6(4H. m), 2.5 (2H, q), 1.9(4H, m), 1.15(3H, t).
11317?
Esimerkki 136: l-Etwli-4-r3-i2-tolwli)-4-kloori-5-(2.2,2- t.rif luorietwli^ sulfonwliaminol fenvylipiperatsiini
Ill fjOa tj
.00. I
Cl a ^H-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.4-7.2(4H, m) , 7.1(111, m) , 6.6 (1H, m) , 5.K1H, b-s), 3.85(2H, q) , 3.2(411, in).
2.65(4H, m) , 2.6(2H, q) , 2.1(3H, s), 1.2(3H, t).
Esimerkki 137: l-Etwli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-kloori-5-f4-fluori-fenwlisulfonwliamino) 1 fenvylipiperatsiini r 1
V. 'A
' I * 1H-NMR(400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 7.8 ( 2H , m) , 7.3-7.1(411, m) , 7.1( 2H, m) , 7.0 (1H, d), 6.55(1H, s), 3.2(411, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.85(3H, s), 1.1(3H, t).
Esimerkki 138: l-Etwli-4-Γ 3-fenwli-4-kloori-5-( 1-hvdroksi- propyylil Ifenvvlipiperatsiini 112 113172 0H /-\ Ö ^H-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.27-7.43(511, m), 7.16 (1H , d), 6.62 (1H , d), 5.06(1H, d-d), 3.12(211, m), 2.95 (2H, m), 2.56(4H, m), 2.38-2.54(211, m), 1.64- 1.83(2H, m), 1.17(3H, t), 1.02(3H, t).
Esimerkki 1391 l-Etwli-4-(3-fenwli-4-kloori-5-etaani-sulfonvvlilfenvvlipiperatsiini o ,0 4~Λ 5 ^ V .. N N ^ - K ~ f 0
' · S
4;.: 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.7(1H, d), 7.5-7.4(511, :.V m), 7.0 (1H, m), 3.5(2H, q), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5 (2H, q), 1.35(311, t), 1.15(3H, t).
Esimerkki 140: l-Etwli-4-( 3-fenvyli-4-kloori-5-propionwli1- fenvvlipiperatsiini 113 113172 ^H-NMR (400MHz, CDClg) ; 5(ppm) 7.30-7.43(511, m), 6.89 (1H, d), 6.80( 1H, d), 3.22(4H, m), 2.94(211, q). 2.58(411, m), 2.45(2H, q), 1.22(3H, t), 1.11(311, t).
Esimerkki 141: l-Etwli-4-Γ3-(2-tolvylil-4-kloori-5-(1-pyrro- ·' lidwlisulfonwli) 1 fenwlipiperatsiini • » I · , !: <\ .O / \
O AJ
Cl
| O
i‘‘\v ^-NMR (400MHz , CDClg) ; S(ppm) 7.7(1H, d), 7.4-7.2(311, m), 7.1( 1H, d) , 6.8 (1H, m), 3.4(4H, m), 3.3(411, m), 2.45( 2H , q) , 2.1 ( 3H , s), 1.9(4H, m), 1.1 ( 3H , t).
Esimerkki 142: l-Etwli-4--f 3-f 2-14-fluoritolyyli n-4-kloori-5- (1-f luoripropwli ^ T-£enwlipiperatsiini 114 113172
F
^H-NMR (400MHz, CDClg) ; Mppm) 7.1-7.0(2H. m), 7.0-6.9(2H, m), 6.7(1H, d), 5.8(2H. m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m). 2.45(2H, q), 1.9(2H, m), 2.1(3H, d), 1·1(3H, t), 1.05(3H, m).
Esimerkki 143: l-Etwli-4-Γ 3-(2-metoksifenwlil-4-kloori-5-( 1- ') f luoripropwli) 1 fenwlipiperatsiini • · « * · < 1 ΐ -3 I . i - N N ^ : λΓΧw ei 1 ‘il ! f » i *H-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.4(1H, m), 7.2(111, m), 7.0( 3H, m), 6.8 (1H, d) , 5.8(1H, m), 3.8(3H, s), » f 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.15(3H, t), 1.05(3H, t) .
11317? 115
Esimp>r-kki 144; l-Etwli-4-r3-(2,4-difluorifenwli^-4-kloori-5-11-f luoripropwli) fenwlipiperatsiini F /-y
. 1 N
cr T , F
F
iH-NMR(400MHz, CDClg) ; fi(ppm) 7.2(1H, m) , 7.1QH. m) , 7.0-6.9 ( 2H , m), 6.8(1H, m) , 5.8(1H, m) , 3.2(4H, in).
2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 1.9(2H, m), 1.1(3H, t), 1.05(3H, m).
Esimerkki 145: l-Etwli-4-r3-( 2-metoksimetvvlifenvyli)-4-kloo-, ri-5-( 1-fluoripropwli) Ί fenwlipiperatsiini ~ t · • I* F /-\ .; _/N * ci7]!
> J
• t * i * ,*·. 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.55(1H, m) , 7.4(111, m), i i « 7.35(1H, m), 7.2(1H, m), 7.05(1H, m), 6.8(1H, m), * » * ·,· 5.75( 1H, m), 4.3-4.K2H, m) . 3.3(4H, m) , 3.25(311. d).
2.7(4H, m), 2.55(2H, m), 2.0(2H, m), 1.2(3H, t).
1.05(3H, t).
Esimerkki 146: l-Etwli-4--r3-r2-H-fluoritolwlin-4-kloori-5- svklopropaaniaminosulfonyyli}fenyylipiperatsiini 116 11317?
Ov .0 / \ /s.
Γ>. " 1/ NH N-/
V
F
^I-NMR (40 OMII z, CDClj) ; ö(ppm) 7.75(1H, s), 7.1-6.8(511, m), 5.55(1H, s), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 2.2(1H, m), 2.1(3H, s), 1.1(3H. t), 0.7-0.6(4H, m).
Esimerkki 147: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-kloori-5-( l-metyvlipro-pwli) lfenwlipjperatsiini l Cl/]^ ;:k o .... 1 H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.4(5H, m), 6.69(211, cl), 6.65( 2H, d) , 3.18-3.30 (1H , m), 3.18(411, m), 2.60(411, m), 2.48(2H, m), 1.17-1.92(2H, m), 1.2(3H, d), :.'·ί 1.12( 3H , t), 0.89 ( 3H , t).
11317? 117
Esimerkki 148: l-Etwli-4--f3-f2~r4-fluoritolwli)1-4-kloori-5-svklopropwlimetwlisulfonwlilfenwlipiperatsiini
i\ V
M
F
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.75(1H, d), 7.05(111, m), 7.0-6.9(3H, m), 3.4(2H, d), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5 ( 2H , q), 2.K3H, s), 1.1 ( 3H , t), 1.0(1H, m), 0.6(2H, m), 0.25(2H, m).
Esimerkki 149: l-Etyvli-4-(3-fenwli-4-fluori-5-etaanisul-fonvvli)fenvvlipiperatsiini > · O. Ό / \ -3 : V* N N ^ S "7?^ i.;·; NMR(CDC13) d; 7.55-7.4(5H, m), 7.2(1H, m), 3.35(2)1, q), /* 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.3(3H, t), 1.1 (3H , t).
118 113 Ί 7 2
Esimerkki 150: 1-Γ 3-(4-Pvridyyli) propyyli 1 -4-Γ 3-(2-tolwli \ -4-kloori-5-(1-fluoripropwli)1fenvylipiperatsiini a *H-NMR (400MHz, CDClg) ; δ(ρρπι) 8.48(2H, d) , 7.20-7.32(4H, m), 7.1(2H, d), 7.02(1H, d), 6.71(1H, d), 5.78(111, d-t), 3.22( 4H, m) , 2.68(2H, t), 2.60(411, in), 2-41(211, t), 2.12( 2H, q), 2.08(311, d), 1.80-1.94(211, m), 1.07(311, d-t).
Esimerkki 151; l-propwli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-kloori-5-( 1-fluoripropwli) 1fenvylipiperatsiini 1 M n · \_/ ^ :T: >H-NMR(400MHZ. CDClj) ; Mppm) 7.1-7.28(411. ml, /.02(111.
/:,-: d), 6.70(111, d) . 5.78UH. d-t). 3.22(4H. ml. 2.59(411.
O m), 2.37 (2H, d-d). 2.1K3H, d) , 1.8-1.98(2H. ml. 1.5- 1.6 ( 2H . m), 1.06 (3H , d-t). 0.92I3H. t).
113172 119
Esimerkki 152: l-Etwli-4-Γ 3-( 2-hvdroksimetwlifenwli)-4-kloori-5- (1 - f luo r ipropyvl i 11 fenwlipiperatsiini 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.6(1H, m), 7.45(111, m), 7.35(1H, m), 7.2(1H, d), 7.05(1H, d), 6.75(1H, d), 5.75(1H, m), 4.5-4.4(2H, m), 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5 ( 2H , q), 1.9 ( 2H , m), 1.15(3H, t), 1.05(311, t).
Esimerkki 153; l-Etwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-propaani-sulf onwliamino 1 fenwlipiperatsiini I Y \_/
° L J
jf: ’f* iH-NMR(400MHz , CDClg) ; δ(ρρπι) 7.4 (1H, t), 7.4-7.2(311, ‘ff m), 7.2-7.0 (2H, m), 3.2(4H, m), 3.1(2H, d-d), 2.6(411.
i ; m). 2.5 (3H , s), 2.45 ( 2H , q) , 1.8 ( 2H , m), 1.1(311, t), ’f·’ 1.0 ( 3H , t).
Esimerkki 154: l-Etwli-4-r3-(2-tolwlil-4-kloori-5-dimetwli- aminosulfonwlil fenvvlipiperatsiini 120 113171
c/Y
σ 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.65(1¾. t), 7.3-7.2(311, m). 7.K1H, m), 6.9(1H, d) , 3.25(4H, m), 2.9(6H, s), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 2.1(3H, s), 1.1(3H, t).
Esimerkki 155: l-Etwli-4-r3-(2-tolwli1-4-fluori-5-me-taanisulf onwli 1 fenvvlipiperatsiini O. Ό / \ N * -.V“ u 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.4(1H, m), 7.4-7.2(411, m), 7.0 (1H, m), 3.25(4H, m), 3.2(3H, s), 2.6(4H, m), 1 ; *; 2.5 ( 2H , q), 2.2 ( 3H , s), 1.1 ( 3H , t).
! V: 113172 121
Esimerkki 156: l-Etwli-4-r3-(2-kloori-4-f luorifenwli)-4-kloori-5-f1-fluoripropyvli)]fenvylipiperatsiini F\ /~Λ _ H ^ 7"
F
^-NMR (400MHz , CDClg) ; Ö(ppm) 7.4 ( 2H , m), 7.0(2H, m), 6.7(1H, m), 5.8(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45 ( 2H , q), 2.0(2H, m), 1.1 ( 3H , t), 1.05(311, in).
Esimerkki 157: l-Etwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-( l-etwli-propwli) 1 fenvylipiperatsiini ^H-NMR (400MHz , CDClg) ; 6(ppm) 7.06-7.24(411, m), Γ": 6.74 (1H, d), 6.6K1H, d) , 3.20(4H, m), 3.15(111, m), 2.60( 4H, m), 2.46(2H, q), 2.00(3H, s), 1.23(311, t), '.'·· 1.56-1.74 (4H , m), 0.78(3H, t), 0.76(3H, t).
Esimerkki 158: l-Etwli-4-r3-f2-tolyyii)-4-kloori-5-metaani- sulfonwli 1 f enwlipiperatsiini 122 113172 V N N ^
O
^-NMRi 400MHz, CDCI3) ; δ(ρρπι) 7.7(1H, d), 7.3(311, m), 7.K1H, m), 6.95 (1H, d) , 3.3(3H, s), 3.3(4H. m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q) , 2.1(3H, s), 1.1(3H, t).
Esimerkki 159: l-Etwli-4-Γ 3-f 2-tolwli1-4-kloori-5-propaani-sulfonwlil f enwlipiperatsiini
i/i a^Y
;;; o ^H-N.MR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.75(1H, m), 7.4-7.2(311, ,··; m), 7.M1H, d), 6.95( 1H, d), 3.4(2H, m), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45 ( 2H , q) , 2.1 ( 3H , s), 1.8 ( 2H , m), :/·· 1 . 1 ( 3H , t) , 1.0 ( 3H , t) .
Esimerkki 160: l-Etwli-4-r3-(2-tolwlil-4-kloori-5-(l-fluori- 4-pentenwlii 1 fenvvlipiperatsiini 123 113172 i _ H \
C|/^J
^-NMRi 400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.3-7.2(4H, m), 7.15(111, m), 7.05(1H, m), 5.9-5.8(lH, m), 5.1-5.0(2H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 2.3(2H, m), 2.1(3H, m), 2.0(2H, m), 1.1(3H, t).
Esimerkki 161: l-Etwli-4-f3-(2-tolwli1-4-kloori-5-propyyli-aminosulfonvvlilfenyylipiperatsiini ·; ov ό / \
·; \_/ J
7 c'2y I ‘ > ^-NMRi400MHz, CDCI3) ; δ(ρριη) 7.75(1H, d) , 7.4-7.2(311, I---. m), 7.K1H, d), 6.9 (1H, d) , 5.1 (1H , t), 3.3(4H, m), 2.95( 2H, q), 2.6 (4H, m), 2.45(2H, q), 2.1(3H, s), 1.5 (2H, m), 1.1(3H, t) , 0.9(3H, t).
11317? 124
Esimerkki 162: l-Et.wli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-etaanisul-fonvyliaminolfenyylipiperatsiini lH-NMR( 400MHz , CDCI3) ; δ(ρρτη) 7.7 (1H , m), 7.45(111, in), 7.25(3H, m), 7.1(1H, m), 3.2(4H, m), 3.15(2H, q).
2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 2.1(3H, s), 1.4(3H, t), 1.K3H, t).
Esimerkki 163: l-Etwli-4-Γ 3-(2-kloorifenwli)-4-kloori-5-(2,2,2-trifluorietvvli\sulfonvvliaminolfenyylipiperatsiini ' : : Cl ci σ ^H-NMR (400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 7.7 ( 2H , m), 7.5(2H, m), 7.4 ( 2H , ITI), 6.6 5 (1H , d) , 3.9 ( 2H , q), 3.2(4H, m), 2.6 ( 4H , m), 2.5 ( 2H , q) , 1.1 ( 3H , t)
Esimerkki 164: l-Etwli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-svaani-5-( 1-fluori- propyyli)Ifenyylipiperatsiini 125 113172 I / \ . 1 N N ^ a 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.3-7.2(4H, m), 7.0(111, - m), 6.65 (1H, d), 5.75( 1H, m), 3.4(4H, m), 2.6(4H, in).
2.45(2H, q), 2.2(3H, d), 2.0(2H, m), 1.1(3H, t), 1.05(3H, t).
Esimerkki 165: l-Etwli-4-Γ 3-(2-tolwli) -4-kloori-5-( 3-kloori-propyvli)sulfonvvliamino1fenvvlipiperatsiini /s NH N N ^ ci 1 ϊ a
* t I
* * · · V : hi-NMR (400MHz , CDCI3) ; δ(ρριη) 7.7 ( 2H , m), 7.55(1H, m), 7.45 ( 2H , m), 7.3 (1H , m), 3.6 ( 2H , t), 3.2 ( 4H , m), 1.K3H, t).
2.6(4H, m), 2.45(2H, m), 2.3(2H, m), 2.1(3H, s), 11317? 126
Esimerkki 166: l-Etyyii-4-r3-(2-tolwli-4-kloori-5-fenwli-aminosulfonwli 1 fenvylipjperatsiini
\=J NH
“0' 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; δ(ρρΐϊΐ) 7.55(1H, d), 7.4-7.0(91!, m), 6.8(1H, d), 3.2(4H, m), 2.55(4H, m), 2.4(2H, q) , 2.0(3H, S) , 1 - 1(3H, t) .
Esimerkki 167: l-Etwli-4-Γ 3-(2-tolwli)-4-kloori-5-bentswli-oksimetyyli 1fenvvlipiperatsiini
!:M c^V
ΐ σ *H-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(pprn) 7.65(1H, m), 7.6-7.1(911, s t m), 6.7 (1H , d), 4.65(2H, s), 3.2 (4H , in), 2.6(4H, m), :Y: 2.45 ( 2H , q), 2.1 ( 3H , s), 1.1 ( 3H , t).
* * *
Esimerkki 168: l-Etwli-4-Γ 3-(2-tolwli)-4-kloori-5-propoksi- metwlil fenwlipjperatsiini 11317? 127 . N Ν ^ \_/
Cl τ lH-NMR (400MHz, CDClg) ; δ(ppm) 7.65(1H, m), 7.45(111, in). 7.3-7.2(2H, m), 7.1(1H, m), 6.7(1H, d), 4.6(2H, s), 3.6(2H, t), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 2.K3H, s), 1.7 ( 2H , m), 1.1 ( 3H , t), 1.0(3H. t).
Esimerkki 169? l-Etwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-(4-pyri-dwli)metoks ime tyyli! fenvvlipiperatsiini i / \ ^ N ^ ^ • \===J |
Cl 1
cY
< * 1H-NMR(400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 8.6(2H, m), 7.4-7.2(511, m), 7.15 (2H, m), 6.75(111, d) , 4.71(211, s), 4.70(211, f * 1.1(311, t).
s), 3.2 (4H , m), 2.6 (4H , m), 2.45(2H, q), 2.1(311, s), 128 113172
Esimerkki 170: l-Etwli-4-(3-fenwli^-4-metoksi-5-propaani- sulfonvyli^ fenwlipiperatsiini u !Η-ΝΜΚ(400MHz, CDC13) ; S(ppm) 7.6(1H, d), 7.4(4H, m), 7.1(1H, m), 3.45(2H, m), 3.4(3H, s), 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.8(2H, m), 1.15(3H, t), 1.0(3H, t).
Esimerkki 171: l-Etwli-4-( 3-fenwli-4-metoksi-5-butaanisul-fonwli \ f enwlipiperatsiini * 4 * i Ov .0 / \
1,1 /VJ
MeO T
> . 1 ! i t 1 [H-NMR (400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 7.55(1H, d), 7.4(411, in), i 1 I'.’’ 7 1 (1H, d), 3.45( 2H, m). 3.4 (3H, s), 3.2(411, in), 2.6( 4H, m) , 2.5( 2H, q) . 1.75(2H, m) , 1.4(211, m), ; I » 1.1(3H, t) , 0.95(3H, t) .
»
Esimerkki 172: l-Etwli-4-r3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-fluO“· rietaani) sulfonwlil fenwlipjperatsiini 129 113172
XJ
MeO j
O
1H-NMR(400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 7.55(1H, d) , 7.4(4H, m), 7.K1H, m), 4.9 (1H, t), 4.8(1H, t), 3.95(1H, t), 3.8 5(1H, t), 3.4(3H, s), 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.1(3H, t).
Esimerkki 173: l-Etyyli-4-Γ3-(2-tolwli)-4-kloori-5-etoksi-metwli 1 fenvvlipiperatsiini E -¾ 1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.7(1H, ra), 7.45(1H, m), :Y: 7.25(1H, m), 7.1(2H, m), 6.7(1H, m), 4.6(2H, s), 3.65 ( 2H , q), 3.2 (4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 2.K3H, s), 1.3 (3H , t), 1.1(3H, t).
* »
Esimerkki 174: l-Metwli-4-Γ3-(2-tolyvli)-4-kloori-5-(1-hvd- roksibutwlil 1 fenwlipiperatsiini 130 113172 ?H ^ ^-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.3-7.1(5H, m), 6.65(111, m) , 5.15( 1H, m), 3.2(411, m) , 2.6(4H, m), 2.35(311, s), 2.1(3H, d), 1.8-1,4(4H, m), 1.0(3H, t).
Esimerkki 175: l-Etwli-4-r3-f2-tolwli1-4-kloori-5-allwli-oksimetwlil fenyvlipiperatsiini : *" /"\ " " _/N 5 ·:*·: , . Cl
1: rY
V : hl-NMR (400MHz, CDCI3) ; 5(ppm) 7.25(3H, m), 7.1(211, in), 6.7 (1H , d), 6.0 (1H , m), 5.3(2H, m), 4.6(2H, s), 2.1 ( 3H , s), 1.1( 3H , t).
4.2 ( 2H , m) , 3.2(4H, m) , 2.6 (4H , m), 2.45(2H, q).
11317? 131
Esimerkki 176: l-Etwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-svklo-propvvlimetoksimetyyli1 fenvvlipiperatsiini /“"Λ r\ n n ^
CI/XJ
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; Ö(ppm) 7.25(3H, m), 7.1(2H, m), 6.7(1H, d), 4.6(2H, s), 3.4(2H, d), 3.2(4H, m), 2.6 (4H , m), 2.45 ( 2H , q) , 2.1(3H, s), 1.25QH, m), 1.1(3H, t), 0.6(2H, m), 0.25(2H, m).
Esimerkki 177; l-Etwli-4-C3-(2-tolwli1 -4-kloori-5-( 1-pvrro-lidinwlil 1 f envvlipiperatsiini
i- OyvÖ" '5 ΪΙ a'V
o': ;...
’·. 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; δ(ρρπι) 7.18-7.28 ( 4H , m), 6.2K1H, d), 6.10 (1H, d), 3.51(4H, m), 3.26(4H, m), 2.61(1H, d), 2.48(2H, q). 2.30(3H, s), 1.99(4H, m), V·: 1.14 ( 3H , t).
Esimerkki 178: l-Metwli-4-f3-(2-kloorifenwlii-4-kloori-5-f 1- fluoributyylit 1fenvvlipiperatsiini 132 113172 _ i . N N— ^H-NMRi 400MHz, CDC13) ; δ(ρρπι) 7.45(1H, m), 7.3(311, m), 7.K1H, d), 6.75( 1H, d) , 5.5(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.35(3H, s), 1.9(2H, m), 1.6(2H, m), 1.0(3H, t) .
Esimerkki 179: l-»Metwli-4-r3-(2-kloorifenwlii-4-kloori-5-bentsyylisulfonvvliaminolfenvvlipiperatsiini
2 Q^ry0' J
i Cl ··· : .Cl ::: σ * » » ^-NMR (400MHz , CDClj) ; 6(ppm) 7.5 (1H , m), 7.4(5H, m), '·'·· 7.25( 4 H , m), 6.6 (1H , d), 4.4 ( 2H , d-d) , 3.2(4H, m), 2.6 (4H , m) , 2.4( 3H , s) .
Esimerkki 180; l-Metwli-4-r3-(2-kloorifenwli)-4-kloori-5- propaanisulfonwlil fenwlipjperatsiini 133 113172
Ck .0 / \ _/N“ C\/]^ o 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.7(1H, d), 7.5(111, in), 7.4 ( 2H , m), 7.25 (1H , m), 7.0QH, d), 3.5-3.4(211, m), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.4(3H, s). 1.8(2H, m), 1.6(3H, s), 1.0(3H, t).
Esimerkki 181: l-Etwli-4-.f 3-fenwli-4-metoksi-5-r3-(4-fluori-fenoksi) propaani 1 sulfonwl il fenwlipjperatsiini
1 F
·:··! \=/ LJ
i MeO
6 • » · \ ^H-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.55(2H, m), 7.4(311, m), 1 > · I,! 7.K1H, d) , 7.0 ( 2H , m), 6.8 (2H , m), 4.0(2H, t), 3.7 ( 2H , d-d), 3.4 ( 3H , s), 3.25 (4H , m), 2.6(411, m), i 1 » :/.: 2.5 (2H, q) , 2.25( 2H , m), 1.1(3H, t).
Esimerkki 182: l-Metwli-4-r3-/2-kloorifenwli)-4-kloori-5- isopropwlisulf onwliamino 1 f enwlipjperatsiini 134 113172 JL NH N N— /)T if '—f O o 1 I) , c, *H-NMR ( 400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 7.41-7.46 ( 2H , rn), 7.30-7.38(2H, m), 7.24(1H. m), 6.60(1H, d), 3.24(1H, m).
3.21 (4H, m) , 2.57(4H, m) , 2.35(3H, s), 1.96(611, d).
Esimerkki 183: l-Etwli-4-r3-fenwli-4-metoksi-5-(2-svaani-etvvlisulfonvvlil 1 fenwlipiperatsiini * / Ov .0 / \ /v.
:· _ V* ^ N N ^
MeO/jT^ 1 : V: 2.85 (2H, t), 2.6(4H, m) , 2.5(2H, q) , 1.15(311, t).
H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.6 (2H, m), 7.5-7.4(411, m) , 7.15 (1H, d) , 3.8(2H, t), 3.4(3H, s), 3.25(411, m) ,
Esimerkki 184: l-Etwli-4-(3-fenwli-4-kloori-5-propaanisul- fonyyliamino)fenvvlipiperatsiini 11317? 135 Λ“Λ 0 αΥ ό ^H-NMR (400MHz , CDCI3) ; Mppm) 7.36-7.48 ( 5H , m), 7.24(111, d) , 6.65 (1H, d), 3.26(4H, in), 3.10(211, m), 2.58( 4H , m), 2.46(2H, q), 1.82-1.90 ( 2H , m), 1.12(311, t), 1.02(3H, t).
Esimerkki 185: l-Etwli-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-difluori-metvvlilfenvvlipiperatsiini 1 o' » 1 · /. 1II-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.4-7.2(4H, m), 7.1(111.
m), 6.85 (1H, m), 3.25(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(211, q), • · 2.1(3H, s), 1.1(3H, t).
11317? 136
Esimerkki 186; l-Etwli“4-r3-fenwli-4-inetoksi-5-( 1.1-dif luoripropwli) 1 fenwlipiperatsiini F\ / 7 ^ 0 ^i-NMR (400MHz , CDClg) ; 6(ppm) 7.6 ( 2H , m), 7.4(3H, m), 7.05(1H, d), 6.95(1H, d), 3.25(3H, s), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 2.4(2H, m), 1.15(3H, t).
1.0(3H, t) .
Esimerkki 187: l-Etwli-4-r3-(4-metoksifenwlii-4-kloori-5-propaanisulfonwliamino1 fenvylipiperatsiini
: i θ' *0 . I
Cl :: Φ . ; OMe * · · * » · tMt 1H-NMR(400MHz. CDC13) ; 6(ppm) 7.35(2H, m), 7.25(111, m), 7.0(211, m), 6.65( 1H, m), 3.85(3H, s), 3.25(4H, m), » · t : 3.K2H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q) , 1.85(211, m), « 1.K3H, t), 1.0 ( 3H , t).
Esimerkki 188: l-Metwli-4-r3-f 2-kloorifenwli)-4-kloori-5- xnetaanisulf onwliamino 1 f envvlipiperatsiini 137 113172 ns'NHv%/N// 'n—
%o ΊΓ T
lH"NMR(400MHz. CDC13) ; 6(ppm) 7.23-7.48(5H, m), 6.62(1H, d), 3.24(4H, m), 3.02(3H, s), 2.54(4H, m), 2.34(3H, s).
Esimerkki 189: l-Etwli-4-r3-(2.4-dikloorifenwli^-4-kloori-5-propaanisul f onwliamino 1 f envvlipiperatsiini i * i C\ :: q ci « ♦ t > < '.V 1H-NMR(400MHz , CDCI3) ; ö(ppm) 7.7 ( 2H , m), 7.5 ( 2H , m), 7.3 (1H , m), 3.25( 4H , m), 3.1 ( 2H , m), 2.6(411, m), 2.45 ( 2H , q) , 1.85(2H, m), 1-K3H, t), 1.0 ( 3H , t).
Esimerkki 190: l-Etvvli-4-f 3-(2-tolvvli)-4-kloori-5-(1.3- ditian-2-vvli)1 fenvvlipiperatsiini 11317? 138
WYY'J
c,7r 'H-NMR (40 0MHz, CDC13) ; ö(ppm) 7.45 (2H, d) , 7.3-7.2 (3H, m), 7.15(1H, d), 6.7(1H, s), 3.5-3.3(4H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.1(3H, s), 1.1(3H, t).
Esimerkki 191: l-Etvvli-4-r3-fenvvli-4-kloori-5-propaanisulfonvvlilfenvvlipiperatsiini ί/^syvO^ 'H-NMR (400MHz, CDC13) , 5 (ppm) 7.7(2H, m), 7.5-7.4(4H, m), :v. 7.0 (1H, d) , 3.4 (2H, m), 3.3(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45 (2H, q) , 1.8(2H, m), 1.15(3H, t) , 1.0(3H, t) .
139 113172
Esimerkki 192 s l-Etwli-4-r3-(2-tolwlii-4-kloori-5-propaani-sulfonwliaminometwlilfenwlipiperatsiini O. / \ N_/ c,/]^ ^-NMRi 400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 7.65(2H, m), 7.45(211, m), 7.1(1H, m), 6.6(1H, d), 3.2(4H, m), 3.1(2H, m), 2.6 ( 4H , m), 2.45 ( 2H , q) , 2.1(311, s), 1.85(2H, m), 1.1(311, t), 1.0 ( 3H , t).
Esimerkki 193: l-Metwli-4-r3-(4-fluorifenwli)-4-metoksi-5-propaanisulfonyyli1 f enwlipjperatsiini
Ϊ:' F
^1-NMR (40 OMII z , CDCI3) ; 6(ppm) 7.55(211, m), 7.4(111, cl).
7.2(2H, m), 7.05(1H, d), 3.4(2H, m), 3.4(3H. s), 1.05(3H , t).
3.25 (4H, m), 2.6(4H, m), 2.4(3H, s), 1.8(211, m),
Esimerkki 194: l-Etwli-4-r3-( 2-etvylifenwli1-4-kloori-5-pro- paanisulf onwliamino 1 f enyvlipiperatsiini 11317? 140 /“Λ \ NH N N ^ rrw cr (Τ' 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 3(ppm) 7.4-7.2(4H, m), 7.1(111, d), 6.6 (1H , d) . 3.25 (4H , m), 3.1(2H, m), 2.6(411, m), 2.5-2.3(4H, m), 1.85(2H, m), 1.2-1.0(9H, m).
Esimerkki 195: l-(2-HYdroksietwli1-4-r3-(4-fluorifenwli1-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli1 fenyvlipiperatsiini
:; V
MeO
ί Φ f 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.55(211, m), 7.4(111, cl), 7.2(211, m), 7.0 5 (1H, d), 3.7(2H, t), 3.5(2H, q), 3.4 (3H, s), 3.2(411, m), 2.7(4H, m), 2.6(2H, t), 1.3(3H, t).
Esimerkki 196: l-Etwli-4-r3-(2-formwlifenvvli)-4-kloori-5- propaanisul f onwl iamino 1 fenvvl ipiperat s iini 11317? 141 /-\ σ 1II-NMR(400MHz , CDClj) ; 6(ppm) 9.8(1H, s), 8.0(111, d) , * 7.35(2H, m), 6.6(1H, m), 3.3(4H, m), 3.1(2H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q) , 1.9(2H, m), 1.1(3H, t), 1.0(3H, t).
Esimerkki 197t l-Etwli-4-r3-f2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-pro-paanisulfonvvliaminolfenvvlipiperatsiini k » 1 » * t · v. NH M ^ -: XY w
O O I I
C!/]^ ί|Γ°Ν
:·:: XX
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; ö(ppm) 7.8(1H, d), 7.7(2H, m), 7.5 (2H, in), 6.6(1H, m), 3.3(4H, m), 3.1(211, m), 2-6^4H> * 2.5(2H, q), 1.9(2H, m), 1.1(3H, t), 1.0(3H, t).
11317? 142
Esimerkki 198: l-r2-(2-Pvridwli^etwli1-4-r3-(4-fluorifenw-li)-4-metoksi-5-etaanisulfonwli1fenwliPiperatsiini
MeOV
O
V
F
^l-NMR (400MHz, CDClj) ; 5(ppm) 8.6(1H, m), 7.6(1H, m), 7.5 5 (2 H, m), 7.4(1H, d), 7.2(1H, d), 7.15(311, m), 7.05 (1H , d), 3.5(2H, q), 3.4(3H, s), 3.25(411, m), 3.0(2H, m), 2.8(2H, m), 2.7(4H, m), 1.3(3H, t).
Esimerkki 199: l-(2-PyridvYlimetyyli)-4-[3~(4-fluorifenYyli)- 4-metoksi-5-et:aanisulfonwli1fenwlipiperat:siini s° / \ /n. /""Λ y :λ: p ^H-NMR (400MHz , CDCI3) ; 6(ppm) 8.6 (1H , m), 7.7(111, m), 7.55 (2H, m), 7.4(2H, m), 7.2-7.1(3H, m), 7.05(111, d), 3.75(2H , s), 3.5(2H , q), 3.4(3H, s), 3.3(4H, m), 2.7(4H, m), 1.3(3H, t).
11317? 143
Esimerkki 200: l-r3-Pvridwlimetwli1-4-r3-M-fluorifenwli1- 4-metoksi-5-etaanisulfonwli1fenwliPiperatsiini σ .o / \ ^ y \—f ^—n
MeO
ό
V
F
^H-NMR (400MHz , CDC13) ; 5(ppm) 8.6 (1H , s), 8.55(111, m), 7.7(1H, m), 7.55(2H, m), 7.4(1H, d), 7.3(1H, m), 7.2(2H, m), 7.0(1H, d), 3.6(2H, s), 3.5(2H, q), 3.4(3H, s), 3.2(4H, ra), 2.6(4H, m), 1.3(3H, t), 1.2(3H, t).
Esimerkki 201: l-r2-(4-Pvridwli1etyyli1-4-r3-r4~fluorifenw-: “ lil-4 -metoks i-5-etaanisul fonwli Ί fenyvlipjperatsiini sP / \ N * \ V ^ // a rr^
MeO
1 Φ
F
• · < · 1H-NMR( 400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 8.5(2H, m), 7.55(211, m), 7.45 (1H, d) , 7.2(4H, m), 7.05(1H, d), 3.5(2H, q), 3.4(3H, s), 3.25(4H, m), 2.8(2H, m), 2.7(6H, m), 1.3(3H, t), 1.2(3H, t).
11317? 144
Esimerkki 202: 1-Γ 3-( 4-Fluorifenwli^-4-me~toksi-5-etaanisul-f onwli Ί fenwlipiperatsiini
Xj w
MeC) Φ
F
^H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ(ρρπι) 7.55(2H, m) , 7.45(111, s).
7.2(2H, m), 7.05(1H, d), 3.9(1H, b-s), 3.5(2H, q), 3.4(3H, s), 3.25(4H, m), 3.1(4H, m), 1.3(3H, t).
Esimerkki 203: l-(2-Fluorietwli1-4-r3-(4-fluorifenwli)-4-metoksi-5-etaanisulfonwin fenwlipiperatsiini ) · v>:
I.:·: Q
F
^H-NMR( 400MHz, CDClg) ; δ (ppm) 7.55(2H, m) , 7.4(111, tn) , 7.15(2H, m) , 7.05(1H, d), 4.6(2H, m) , 3.5(2H, q), 3.4 (3H, s), 3.25(411, m) , 2.75(2H, d-t), 2.7(4H, m).
1.3(3H, m).
113172 145
Esimerkki 204: l-Etwli-4-r3-( 2-kloorifenwli1-4-kloori-5-f 1-propenvvlil]fenyylipiperatsiini I ci !H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(PPm) T.5(1H, m), 7.3(3H, m), 7.05(1H, m), 6.8(1H, m), 6.7(1H, d), 6.2(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.5(2H, q), 1.95(3H, d), 1.15(3H, t).
Esimerkki 205: l-Etwli-4-|~3-f2-kloorifenwli^-4-kloori-5-f 1-klooripropwlil 1 fenyylipiperatsiini ^ Jk. ^ N N ^
i;;'; c'V
- O
♦ t · 5 ( 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.46QH, m), 7.17-7.36 (4H, m), 6.73QH, d), 5.40QH, m), 3.23(4H, m), ’ 2.60 ( 4H , m), 2.46(2H, q) , 2.02-2.13( 2H , m), 1.13(311, t), 1.08(3H, t).
Esimerkki 206i l-Metwli-4-r3-fenwli-4-kloori-5-(l-fluori- propwlil Ifenyvlipiperatsiini 11317? 146 F /-\ _^N— C|/|^ Γ) Y-NMR(400MHz, CDClj) ; 5(PPm) 7-4(5H, m), 7.05(111, d), 6.8(1H, s), 5.8(1H, m), 3-2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.35(3H, s), 2.0(2H, m), 1·05(3Η, t).
Esimerkki 207: ; kioori-5-ί 1-f luoripropwli • i * - > ΛΛ- * - u
• f I
V.:* . 7.6(1H, m) , 7.4(1H, t) , ' : ‘H-NMRi 400MHz, CDCI3) ; 6(pPu „ 05(1H. d) - 6-75(111, d) , : Y; 7.35 (1H , m) , 7.2(1H, d) , 7 ' : o 2(4H, m), 2.6(4H, m), *· 5.75 (1H, m) , 4.45(2H, m) - ^5(3H, t).
2,3(3H, s), 2.0(2H, m), 3'
Esimerkki 208: l-Etwli-4-r3-(2-fluorimetwlifenwli)-4-kloo- ri-5-(1-f luoripropwli) 1 f envylipiperatsiini 11317? 147 F /-\
. 1 .. N
c,/V
CT
lH-NMR( 400MHz, CDClj) ; δ(ρριη) 7.6(1H, m), 7.4(2H, m), 7.2(1H, d), 7.05(1H, d), 6.8(1H, d), 5.75(1H, m), 5.3-5.0(2H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 2.0(2H, m), 1.1(3H, t), 1.05(3H, t).
Esimerkki 209; l-Metwli-4--f3-(2-fluorimetwlifenwli^-4-kloo-ri-5-n-(R)-fluoripropyvlilVfenvylipiperatsiini < ! I < I i * :i· g / \ ··* _/N— - ci 1
m? rjTF
. »
Hl-NMRi 400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.6(1H, m), 7.4(211, m), • * 7.2 (1H , d), 7.05 (1H , d), 6.8 (1H , d) , 5.75(1H, m), ->-d- 1 · \ * / > x r, c(aw m) 2-35(3H, s), ' ’ 5.0(2H, m), 3.2(4H, m), 2-6(4H, m), 1.9(2H, m), 1.05(3H, t).
Esimerkki 210: l-Metwli-4-/3-i2-fluorimetvvlifenwlil-4-kloo- ri-5- Γ1- (S) -f luoripropwli 11 fenyylipiperatsiini 148 113172
E
_ N— c,/y lH-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7.6(1H, m), 7.4(211, m).
7.2(1H, d), 7.05(1H, d), 6.8(1H, d), 5.75(1H, m), o.3-5.0(2H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.35(3H, s), 1.9(2H , m), 1.05(3H, t) .
Esimerkki 211t l-Etwli-4--f3-r2-(4-fluoritolyyii) 1-4-kloori-5-Γ1- (S1 -f luoripropwli 1 \ f enyylipiperatsiini :!· E / \ ^
Av·!
Cl
U
Φ y
F
·;·' 1h-NMR( 400MHz, CDCI3) ; 5(ppm) 7.1-7.0(2H, m), 7 .ΟΥ.· 6.9 ( 2H , m), 6.7 (1H , d) , 5.75(1H, ra), 3.25(411, m), '· ” 2.6 ( 4 H , m), 2.5 ( 2H , q), 2.1 ( 3H , d), 1.15(311, t), 1.05(3H, m) .
113172 149
Esimerkki 212: l~Etwli-4-/3-Γ2-(4-f luoritolwli^1-4-kloori Γ 1-f -f luoripropwlil Vfenwlipjperatsiini E /~Λ^ _H ^
Cl^J
F
1II-NMR(400MHz, CDClg) ; Ö(ppm) 7.1-7.0(2H, m), 7.0-6.9 ( 2H , m), 6.7 (1H , d) , 5.75(1H, m), 3.25(411, m), 2 · 6 (4H , m), 2.5 ( 2H , q), 2.1(311, d), 1.15(3H, t), 1.05(3H, m).
Esimerkki 213: l-r2~(2-Pyridwli)etwli1-4-r3-(2-tolwli)-4-kloori-5-ίl-fluoripropwli1Ifenvvlipiperatsiini ·:·! ·’
"M
:.· · Cl
2; O
^-NMRi 400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 8.55(1H, d), 7.6(111, m). 7.3-7.2( 4H, m), 7.1(2H, m), 7.05(1H, d), 6.7(111, d), 5.8 (1H , m), 3.2 (4H , m), 3.0(2H, m), 2.8(2H, m), 2.7 (4H , m), 2.1 ( 3H , d), 1.9(2H, m), 1.05(311, m).
150 113172
Esimerkki 214: 1-Γ2-(2-PvridwliMetyyli 1-4-Γ3-(2-svaanifenw-li)-4-kloori-5-(1-fluoripropyvli)1f enwlipiperatsiini
oyyO—O
c.V
1 .CN
a ^H-NiMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 8.55QH, d) , 7.8(1H, d), 7.6 ( 2H , m) , 7.45 ( 2H , m) , 7.2(1H, d), 7.1 ( 2H , in), 6.8 (1H , d) , 5.8 (1H , m) , 3.25(4H, m) , 3.0(211, m) , 2.8(2H, m), 2.7(4H, m), 2.0(2H, m), 1.05(3H, t).
Esimerkki 215: l-EtYYii-4-r3-f2,6-ksvlvylil-4-kloori-5-(l-f luoripropyyli) 1 f enwlipiperatsiini I OpO- I xr ;···; ^H-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.2-7.0(4H, m), 6.65(111, d), 5.8 (1H, m), 3.2(4H, m) , 2.6(4H, m) , 2.5(2H, q), :/.: 2.0( 6H, d), 1.9 (2H, m) , 1.15(3H, t), 1.05(311, t).
11317? 151
Esimerkki 216: l-Etwli-4-J3-f2-trxfluorimetwlifenwli)-4-kloori-5-Γ1-1R1 -fluoripropvvlilVfenvvlipiperatsiini F y \ cr 400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 7.8(1H, m), 7.6(111, m), 7.5(1H, m), 7.25(1H, m), 7.05(1H, d), 6.75(1H, m), 5.8(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q), 1.9 ( 2H , m), 1.15( 3 H , t) , 1.05(311, d-t).
Esimerkki 217: l-Etwli-4-r3-(2-etwlifenwli)-4-kloori-5-(l-fluoripropvvlil1fenyvlipiperatsiini f /—χ ci/]^ ;*··; 400MHz, CDClg) ; δ(ρρπι) 7.4-7.2(311, m), 7.1(111, d), 7.05 (1H, m), 6.75 (1H, d), 5.8(1H, m), 3.2(411, m). 2.6(4H, m), 2.5-2.3(4H, m), 1.9(211, m), 1.2-1.0(611, m) .
11317? 152
Esimerkki 218¾ 1-(2-HYdroksietvvli)-4-Γ3-(2-etyylifenvyli)-4-kloori-5-f1-fluoripropvvli)Ifenvvlipiperatsiini
F\ / \ .OH
^ 1 ^ N N
"1 ^-NMR (400MHz, CDClg) ; δ(ρρπι) 7.4-7.2(3H, m), 7.1(111, d), 7.05(1H, d), 6.75(1H, d), 5.8(1H, d), 3.6(2H, t), 3.2 (4H, in), 2.65(4H, m), 2.60(2H, t), 2.40(211, m), 1.9(211, m) , 1.05 ( 6H , m) .
Esimerkki 219: 1-(2-Hvdroksietwli)-4-/3-(2-trifluorimetvvli-fenyyli)-4-kloori-5-Γ1-(R)-fluoripropvvli1\fenvvlipiperatsiini
• / \ OH
c\/^\ I.CF3 ^I-NMR (400MHz, CDClg) ; ö(ppm) 7.8(1H, m), 7.6(111, m), : V: 7.5 (1H , m), 7.25(1H, m), 7.05(111, d), 6.75(111, m), 5.8(111, m), 3.2(4H, m), 2.6(4H, m), 2.45(2H, q).
1.9(2H, m), 1.15(3H, t), 1.05(3H, d-t).
11317? 153
Esimerkki 220: l-Metwli-4--f3-f2-tolwli1-4-kloori-5-f 1-(R)-fluoripropyyli1\fenvvlipiperatsiini F j-\ . I _ N N—
N^VV v_y ^ I /V
cr o ^H-NMR (400MHz , CDClg) ; 6(ppm) 7.09-7.28 (4H , m), 7.03 (2H, d), 6.7M2H, d). 5.78(1H, m), 3.22(4H, m), 2.38( 4H, m), 2.37(3H, s), 2.12(3H, d) , 1.82-2.03(211, m), 1.07(3H, d-t).
Esimerkki 221: l-Metyyli-4--f3-(2-tolwli)-4-kloori-5-ri-rS1-fluoripropyyin1fenvvlipiperatsiini
E
·: .·; N— 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 7.09-7.28 (4H , m), 7.03(2H, d), 6.71(2H, d), 5.78(1H, ra), 3.22(4H, m), : 2.58 (4H, m), 2.37(3H, s), 2.12(3H, d), 1.82-2.03(211, m), 1.07(3H, d-t).
11317? 154
Esimerkki 222: l-(2-Hydroksietwli)-4--f3-r2-f 4-fluorito-lwli 11 -4-kloori-5-Γ1- (S1 -f luoripropwli 7} f enwlipiperatsiini
Cl J F
^H-NMR(400MHz, CDCI3) ; ö(ppm) 7.1(2H, m), 6.95(2H, m).
6.7(1H, d), 5.8(1H, m), 3.7(2H, m), 3.2(4H, m), 2.7(4H, m), 2.6(2H, m), 2.1(3H, d), 1.9(2H, m), 1.05(3H, m).
Esimerkki 223: 1-f 2-Hvdroksietwlil-4-J S-^-^-fluoritolvv-lil 1-4-kloori-5-r 1-(R1 -fluoripropwlil \ f enwlipiperatsiini
H
; 7
F
!H-NMR (400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 7.1(2H, m), 6.95(211, m), 6.7 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.7(2H, m), 3.2(4H, m), 2.7(4H, m), 2.6(2H, m), 2.1(3H, d), 1.9(2H, m), 1.05(3H, m).
113172 155
Esimerkki 224: 2-Kloori-3-bromi-5-nitrobentsoehapon synteesi H00Cv*^/°2 7?
Br
26,63 g (86,3 mmol) etyyli-2-kloori-3-bromi-5-nitrobentsoaat-tia liuotettiin seokseen, jossa oli 150 ml etanolia ja 80 ml THF, jonka jälkeen lisättiin 55 ml 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yksi' tunti, jonka jälkeen lisättiin vettä ja 19 ml 6 N vetykloridi-happoa. Saatu seos konsentroitiin alipaineessa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 24,11 g otsikon yhdistettä (saanto: kvantitatiivinen), s.p.: 162-163,5°C
^H-NMR(400MHz, DMSO-dg) ; 6(ppm) 8.47(1H, d, J = 2.7Hz), : ·· 8.68 (1H , d, J = 2.7Hz) .
:"· MS m/z: 280[M-H]', 278[M-H]‘. Λ ' J\\ Esimerkki 225: 2-Kloori-3-bromi-5-nitrobentsovyiikloridin svn- teesi CI0C^^^N02
- XJ
Cl T Br I · » » I ♦ » ' : 5,1 ml (69,9 mmol) tionyylikloridia ja liuotinseosta, jossa
I I I
oli 50 ml bentseeniä ja 0,2 ml DMF, lisättiin 14,07 g:aan (50,2 mmol) 2-kloori-3-bromi-5-nitrobentsoehappoon. Saatua 156 113172 seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin bent-seeniä ja saatu seos tislattiin jälleen liuottimen poistamiseksi. Näin saatiin 15,07 g otsikon yhdistettä (saanto: kvantitatiivinen) .
Tätä tuotetta käytettiin seuraavaan reaktioon puhdistamatta.
!H-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 8.71QH, d, J = 2.7Hz), 8.7 4(1H, d, J = 2.7Hz) .
Esimerkki 226: Dietyyli-2-^2-kloori-3-bromi-5-nitrobentsovy-lil-2-metwlimalonaatin synteesi
O
ειοοοΛΧ^^νο2
Etoocr I
Br 2,2 g 55% natriumhydridiä suspendoitiin 30 ml:aan THF, jonka jälkeen lisättiin 50 ml THF-liuosta, jossa oli* 8,65 ml (50,3 mmol) dietyylimetyylimalonaattia, jäillä jäähdyttäen.-Saatua • seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia ja jäähdytet-5 tiin jälleen jäillä, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain 85 : ml edellisessä esimerkissä valmistetun 2-kloori-3-bromi-5-nit- robentsoyylikloridin THF-liuosta. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan 1,5 tuntia ja kaadettiin sitten ammoniumkloridin i vesiliuokseen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-
» I
asetaattifaasi pestiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä ve-·.· siliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin ja .·* tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 30 ,·, ml metyleenikloridia. Saadusta seoksesta poistettiin suodatta-\ maila liukenemattomat aineet ja konsentroitiin alipaineessa, ‘ » έ jolloin saatiin 21,77 g otsikon yhdistettä (saanto: kvanti tatiivinen) .
s.p.: 75-76,5°C
157 113172 ^H-NMR(400MHz. CDClg) ; 6(ppm) 1.24(6H, t, J=7.1Hz), 1.84(3H, s), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 4.23(2H, q, J=7.1Hz), 8.43(1H, d, J=2.6Hz), 8.55(1H, d, J=2.6Hz).
MS m/z: 438[MH]\ 436[MH]\
Esimerkki 227; 2-Kloori-3-bromi-5-nitropropiofenonin synteesi 0
c,V
Br 90 ml etikkahappoa, 14,0 ml konsentroitua vetykloridihappoa ja 7,0 ml konsentroitua rikkihappoa lisättiin 21,72 g:aan dietyy-li-2-(2-kloori-3-bromi-5-nitrobentsoyyli)-2-metyylimalonaat-tia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 13 ... tuntia ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 350 ml jäävet- •j tä ja 100 ml etyyliasetaattia. Saatu seos uutettiin etyyli- asetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestiin kylläisellä suola-; liuoksella ja kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksel-•t la peräkkäin, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 10,56 g otsikon yhdistettä (saanto: 72%).
. 1
s.p.s 81,5-83eC
·' ^H-NMR (400MHz. CDCI3) ; 5(ppm) 1.25(3H, t, J = 7.1Hz).
/, 2.96(2H, q, J=7.1Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.57(1H, d, J=2.6Hz).
t * MS m/z: 292[MH] + , 294[MH] + , 296[MH] + .
< > t 113172 158
Esimerkki 228¾ l-(2-Kloori-3-bromi-5-nitrofenwli1-l-pro-panolin synteesi
OH
Cl/^5|
Br
7/48 g (25/6 mmol) 2-kloori-3-bromi-5-nitropropiofenonia liuotettiin 50 ml saan metanolia, jonka jälkeen lisättiin 735 mg (19/4 mmol) natriumboorihydridiä jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin am-moniumkloridin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 7,42 g otsikon yhdistettä (saanto: kvantitatiivinen), s.p.: 110-113 °C
4l-NMR(400MHz, CDClo) ; 6(ppm) 1.05(3H, t, J = 7.5Hz), « i » 0 e :*‘t 1.69 (1H, m), 1.88(1H, m), 2.15(1H, d, J = 4.0Hz), < 4* 5.13( 1H, dt, J = 7.9, 4.0Hz), 8.42(1H, d, J = 2.6Hz), , > » » i 8.46( 1H , d, J = 2.6Hz ) .
i » ► * » MS m/z: 295[MH]', 293[M-H]".
’ * t i ! i I i *
* · i I
't·' ! Esimerkki 229: 3-Bromi-4-kloori-5-(l-fluoripropwli)-l-nitro-bentseenin synteesi * t r * , * I t
F
Br 11317? 159 9,0 ml heksafluoripropeenidietyyliamiinia ja 80 ml kloroformi-liuosta, jossa oli 7,32 g (25,0 mol) l-(2-kloori-3-bromi-5-nitrofenyyli)-l-propanolia, lisättiin pisaroittain 25 ml:aan kloroformia jäillä jäähdyttäen tässä järjestyksessä. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan 40 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja jätettiin seisomaan neste-neste-erottumisen aikaansaamiseksi. Kloroformifaasi otettiin erilleen. Vesifaasi uutettiin edelleen etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattifaasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Saatu etyyliasetaattifaasi ja edelläoleva kloroformifaasi yhdistettiin, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 6,64 g otsikon yhdistettä (saanto: 90%).
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 1.09(3H, t. J=7.5Hz), 1.78-2.12(2H, in), 5.78QH, ddd, J = 47.1, 7.9, 3.5Hz).
8.33(1H, d, J=2.7Hz), 8.48(1H, d, J=2.7Hz).
Esimerkki 230: 3-Bromi-4-kloori-5-( l-fluoripropwli)aniliinin synteesi
;:· F
·ρ·:
li* I
Br 6,54 g (22,1 mmol) 3-Bromi-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)-1-nitrobentseeniä liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 30 ml metanolia ja 90 ml asetonitriiliä, jonka jälkeen lisättiin 120 ml titaanitrikloridin 20% liuosta laimeassa vetykloridihapossa : typpivirrassa jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestiin 113172 160 natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella peräkkäin, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä, jolloin saatiin 5,04 g otsikon yhdistettä (saanto: 86%).
to-NMRi400MHz, CDCI3) ; 6(ppm) 1.03(3H, t, J=7.5Hz), 1.7-2.1(2H, m), 3.77(2H, brs), 5.66(1H, ddd, J=47.4.
7.9, 3.6Hz), 6.74(1H, d. J=2.7Hz), 6.91(1H, d, J=2.7Hz).
MS m/z: 267[M*] , 265(M+] .
Esimerkki 231: l-f3-Bromi-4-kloori-5-fl-fluoripropwli)1-fenvvlipiperatsiinin synteesi F /-\
1 . N NH
Br » '· 1,81 g (6,79 mmol) 3-bromi-4-kloori-5-( 1-fluoripropyyli)- : aniliinia ja 1,28 g (7,17 mmol) bis(2-kloorietyyli)amiinihyd- : rokloridia suspendoitiin 6 ml:aan 1,2-dikloorietaania. Saatua suspensiota kuumennettiin öljyhauteessa 153°C:ssa typpivirras- sa 11 tuntia, jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 8 2 N nat- *!!.* riumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla.
*. Etyyliasetaattifaasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, » · V.· kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jään-: : nös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 1,25 g (saanto 55%) otsikon yhdistettä ja 0,50 g (saanto: 23%) (E)-l-[3-bromi-4-kloori-5-(l-propenyyli)]£enyy-
I II
‘ * lipiperatsiinia.
113172 161 (ΕΪ-1-f 3-Bromi-4-kloori-5-11-propenwli \ 1 fenyvlipiperatsiini / \
. ^ ^ N NH
α I
Br !H-NMR(400MHz, CDClj) ; 6(ppm) 1.91(3H, dd, J = 6.8, 1.8Hz), 3.66(111, br), 6.68(1H, dq, J=15.7Hz, 6.8Hz).
6.72(111, dd, J = 15.7, 1.8Hz), 6.73(1H, d, J = 2.7Hz), 6.85(1H, d, J=2.7Hz).
MS m/z: 317[MH]+, 315[MH]\
Esimerkki 232: l-(t-Butoksikarbonyyli1-4-(3~bromi-4-kloori-5-karboksil fenwlipiperatsiinin synteesi 0 /—\ x HOOC- ^ N N O-- :· \_/
Xj
i ύ cl T
Br 20 ml vettä, 150 ml etanolia ja 61 ml 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin 5,2 g:aan (13,56 mmol) l-(3-bromi-4- kloori-5-etoksikarbonyyli)fenyylipiperatsiinihydrokloridia, jonka jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 5,29 g (2 ekvivalent- tia) di(t-butyyli)dikarbonaattia [Boc20] 25 ml:ssa etanolia, ·. ; jäillä jäähdyttäen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla.
* « ·
Etyyliasetaattifaasi kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä 113172 162 kiteiden saostamiseksi. Nämä kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4,64 g otsikon yhdistettä (saanto: 82%).
s.p.: 183-184,5°C (haj.) ^H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 1.48(9H, s), 3.17(411, in), 3.58(4H, m), 4.2(1H, br), 7.30(1H, d, J=2.9Hz), 7.36(1H, d, J=2.9Hz).
MS m/z: 420[M+] , 418[M+] .
Esimerkki 233: l-{t-Butoksikarbonwlil-4-r3-bromi-4-koori-5-(2-Pvxidwlitio 1 karbonwli 1 fenvylipioeratsiinin synteesi
QvU}^
Br • I · 1,06 ml (13,7 mmol) Ν,Ν-dimetyyliformamidia (lyhennetty tässä » : jäljessä "DMF") ja 0,99 ml (13,6 mmol) tionyylikloridia lisät- j tiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania (tässä jäljessä lyhennetty ; · . "THF"), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä ainakin 30 minuuttia. Edellä valmistettuun seokseen lisättiin pisaroit-.·. tain liuos, jossa oli 5 g (11,9 mmol) l-(t-butoksikarbonyyli)- ,**, 4-(3-bromi-4-kloori-5-karboksi)fenyylipiperatsiinia 25 ml:ssa > * * THF, jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 50°C:ssa yksi tunti. Saatuun seokseen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 2,07 g (18,6 mmol) 2-merkaptopyridiiniä ja 5,2 ml (37,3 mmol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa THF, jäillä jäähdyt-; täen. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä noin yksi 1 * » tunti ja kaadettiin sitten jääveteen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 1 N natrium- 163 113172 hydroksidin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä kiteiden muodostamiseksi. Nämä kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,61 g otsikon yhdistettä (saanto: 92%).
Esimerkki 234: l-(t-Butoksikarbonyvli-4-r3-bromi-4-kloori-5-(2-pvridwlitio1karbonyvli1 fenvvlipiperatsiinin synteesi 5 g (11,9 mmol) l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-karboksi)fenyylipiperatsiinia ja 3,5 ml (25,1 mmol) trietyyli-amiinia liuotettiin 20 ml:aan THF. Edellä valmistettuun liuokseen lisättiin pisaroittain 30 ml liuosta, jossa oli 2,7 ml (13,0 mmol) difenyylifosforikloridia THF:ssä, jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä tunti. Saatuun seokseen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 1,51 g (1,14 ekvivalenttia) 2-merkaptopyridiiniä 30 ml:ssa THF, jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin 50eC:ssa yksi tunti ja kaadettiin sitten jääveteen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin t t
isopropyylieetteriä kiteiden saostamiseksi. Nämä kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,93 g otsikon yhdistettä (saanto: 97%). s.p.: 156-157 °C
%-NMR (400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 1.48(9H, s), 3.19(411, m), 3.58(4H, m), 7.15(1H, d, J=2.9Hz), 7.24(1H, d, I I · J = 2.9Hz) , 7.35( 1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.5Hz), 7.77(111, ddd, J = 7.9, 1.5, 0.9Hz), 7.82QH, ddd, J = 7.9, 7.3, f'j 1.8Hz), 8.6 7 (1H , ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz).
MS m/z: 514[MH] + , 512[MH] + .
e i t 113172 164
Esimerkki 235: l-{t-Butoksikarbonyvli^-4-f3-bromi-4-kloori-5-propionwli^ fenwlipjperatsiinin synteesi
O
n /“Λ X
O-- C\/]^
Br 4,5 g (8/78 mmol) l-(t-Butoksikarbonyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-
5-(2-pyridyylitio)karbonyyli]fenyylipiperatsiinia liuotettiin 50 ml:aan THF. Saatuun liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa pisaroittain 9/7 ml etyylimagnesiumbromidin 1 M liuosta THFsssä/ jonka jälkeen lisättiin ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta ja vettä tässä järjestyksessä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin natrium-hydroksidin 1 N vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella/ kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (etyyliase-taatti/heksaanilla), jolloin saatiin 2,28 g otsikon yhdistettä (saanto: 60%). s.p.s 119-122/5°C
; , ^-NMRi400MHz. CDClg) ; 6(ppm) 1.20(3H, t, J=7.3Hz), ; 1.48(9H, s), 2.9K2H, q, J = 7.3Hz), 3.15(4H, m), 3.57(4H, ra). 6.72(1H, d, J=2.9Hz), • 7.19 (1H , d, J = 2.9Hz).
MS m/z: 432[M+], 430[M+].
Esimerkki 236: l-(3.5-Dibromi-4-kloori1fenvvlipiperatsiinin synteesi y-y
Br .N NH
j?'^
Br 113172 loo 10,0 g (35 mmol) 3,5-Dibromi-4-kloorianiliinia (CAS-rekiste-rinro 35754-04-2) ja 15,6 g (87,5 mmol) bis(2-kloorietyyli)-amiinihydrokloridia suspendoitiin 120 ml:aan 1,2-diklooribent-seeniä. Saatua suspensiota kuumennettiin öljyhauteessa lämpötilassa 180eC typpivirrassa 8 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin 300 ml etyyliasetaattia sakan muodostamiseksi. Tämä sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja suspendoitiin 500 ml:aan metanolia. Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdytyksessä, epäpuhtaudet poistettiin suodattamalla, ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Näin saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin
13,7 g otsikon yhdistettä (saanto: 100%). s.p.: yli 270°C
^-NMR(400MHz, DMSO-dg) ; S(ppm) 3.14(4H, m), 3.46(4H, m), 7.38(2H, s).
MS m/z: 357[MH] + , 355[MH]\ 353[MH] + .
Esimerkki 237: l-ft-Butoksikarbonwli1-4-(3,5-dibromi-4-kloo-rilfenyvlipiperatsiinin synteesi ; ^-+-
Br '· 13,7 g (35 mmol) l-(3,5-Dibromi-4-kloori)fenyylipiperatsiinia : suspendoitiin 200 ml:aan asetonitriiliä, jonka jälkeen lisät- * tiin pisaroittaan 14,4 ml (70 mmol) trietyyliamiinia jäillä ,,y: jäähdyttäen. Saatuun seokseen lisättiin pisaroittain 11,1 g (42 mmol) di(t-butyyli)dikarbonaattia 15 ml:ssa asetonitriiliä jäillä jäähdyttäen 10 minuutin kuluessa. Saatua seosta sekoi-. tettiin huoneenlämmössä 15 tuntia, jonka jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faa- 11317? 166
si pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (etyy-lieetteri/heksaanilla), jolloin saatiin 17,8 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä (saanto: 83,3%). s.p.: 149-151eC
^-NMRi 400MHz, CDC13) ; 6(ppm) 1.48(9H, s), 3.13(4H, m), 3.57(4H, m), 7.10(2H, s).
MS m/z: 456[M] + , 454[M] + , 452[M)\
Esimerkki 238: 1-(t-Butoksikarbonwli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-propionvvlilfenvvlipiperatsiinin synteesi
O
0 /—\ Jl x ^ y —
Br 3,8 ml n-Butyylilitiumin 1,66 M liuosta n-heksaanissa ! : lisättiin liuokseen, jossa oli 2,5 g (5,5 mmol) l-(t- • butoksikarbonyyli)-4-(3,5-dibromi-4-kloori)fenyyli- , piperatsiinia 10 ml:ssa THF noin 5 minuutissa -100°C:ssa.
Sitten edellä valmistettuun seokseen lisättiin pisaroittain -100°C:ssa liuos, jossa oli 860 mg (6,6 mmol) propioni-’ anhydridiä 2,5 ml:ssa THF, noin 3 minuutin kuluessa. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan yksi tunti (sekoittamisen ; aikana lämpötila nousi -100°C:sta -20°C:een). Saatuun : seokseen lisättiin ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta, > ' t jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi , pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin ja ► tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (etyyliasetaatti/n-hek- Μϊ 113172 saanilla), jolloin saatiin 1,55 g otsikon yhdistettä (saanto: 65%).
Edelläolevaan tuotteeseen lisättiin 15 ml isopropanolia. Tuote liuotettiin isopropanoliin kuumentamalla ja saatua liuosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen yksi tunti kiteiden saostami-seksi. Nämä kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä kiteisenä (saanto: 42,1%). s.p.: 121-123eC
1H-NMR(400MHz, CDClg) ; 6(ppm) 1.20(3H, t, J = 7.3Hz), 1.48(9H, S), 2.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.15(4H, m).
3.57(4H, m). 6.72(1H, d, J=2.9Hz), 7.19(1H, d, J=2.9Hz).
Esimerkki 239: l-(t-Butoksikarbonwli^-4-r3-bromi-4-kloori-5-(1-hydroksipropyy1i11fenwlipjperatsiinin synteesi
O
1 °H /"A X
-- ci'jf V : Br . ... 0,8 ml (1,2 ekvivalenttia) n-butyylilitiumin 1,66 M liuosta n- heksaanissa lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 500 mg » I · (1,1 mmol) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(3,5-dibromi-4-kloori)-: : : fenyylipiperatsiinia 10 ml:ssa THF, -76°C:ssa noin 4 minuutis- : sa, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 77 mg (1,3 mmol) propionaldehydiä 0,5 ml:ssa THF, -76°C:ssa noin 2 minuutissa. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan yksi 1 1 1 ’· " tunti (tämän sekoittamisen aikana lämpötila nousi -76°C:sta -10°C:een). Saatuun seokseen lisättiin ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuok- 113172 168 sella, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (etyyliasetaatti/n-heksaanilla), jolloin saatiin 0,31 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (saanto: 65%).
*H-NMR (400MHz, DMSO-dg) ; δ(ρριη) 1.01(3H, t, J = 7.6Hz), 1.48(9H, s), 1.6-1.9(2H, m), 3.15(4H, m), 3.58(4H, m), 5.03(1H, m), 6.07(1H, d, J=2.9Hz), 7.10(1H, d, J=2.9Hz).
MS m/z: 434[M] + , 432[M] + .
Esimerkki 240: l-(2-Trimetwlisilyylioksietwli1-4-r3-bromi-4-kloori-5- (1-fluoripropwli 11 fenwlipiperatsiinin synteesi ί / V .OSiMe3
Br .· ·. 500 mg (1,05 mmol) l-(2-Hydroksietyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5- (1-fluoripropyyli)Jfenyylipiperatsiinimetaanisulfonaattia sus-. . pendoitiin 5 ml:aan etyyliasetaattia, jonka jälkeen lisättiin ·;;/ 0,35 ml (2,56 mmol) trietyyliamiinia jäillä jäähdyttäen. Liu- ’·' os, jossa oli 0,16 ml (1,26 mmol) trimetyylisilyylikloridia 1 ml:ssa etyyliasetaattia, tiputettiin saatuun seokseen sekoit-taen ja jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin huo-neenlämmössä 1,5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 5 ml n-hek-saania. Saatu seos suodatettiin liukenemattomien aineiden '· '· poistamiseksi, ja suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,51 g otsikon yhdistettä. Tätä tuotetta käytettiin seuraavaan reaktioon puhdistamatta.
113172 169 1H-NMR(400MHz, CDClg) ; δ (ppm) 0.13(9H, s), 1.04(3H, t, J = 7 .3Hz), 1.7-2.0(2H, m), 2.58(2H, t, J=6.2Hz), 2.66(4H, m), 3.19(4H, m), 3.75(2H, J=6.2Hz), 5.69(1H, ddd , J=47.5, 7.9, 3.7Hz), 6.95(1H, d, J=2.9Hz), 7.09(1H, d, J=2.9Hz).
Esimerkki 241: l-(2-Hvdroksietwli)-4-r3-(2-svaanifenwli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)1fenwlipiperatsiinihvdrokloridin synteesi
F\ / \ /s. /OH
U
1-(2-Trimetyylisilyylioksietyyli)-4-[3-bromi-4-kloori-5-(l-fluoripropyyli)fenyylipiperatsiini liuotettiin 4 ml:aan DMF, : : jonka jälkeen lisättiin 334 mg (1/58 mmol) kaliumfosfaattia ja 61 mg (0/05 mmol) tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0). Saatuun seokseen lisättiin 100°C:ssa 30 minuutin kuluessa liu-. os, jossa oli 236 mg (1,26 mmol) 2-(1,3,2-dioksaborinan-2- . ·' yyli)bentsonitriiliä 3 mlsssa DMF. Saatua seosta sekoitettiin *, sellaisenaan 100eC:ssa 30 minuuttia ja jäähdytettiin, jonka . : : jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatil- ["1: la. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä suola liuoksella, kuivattiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 0,52 g:n jäännös.
Tämä jäännös liuotettiin 1 ml saan etanolia, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain 0,57 g vetykloridihapon 10% liuosta etanolissa jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin 4°C:ssa 113172 170 20 tuntia sakan saamiseksi. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,39 g otsikon yhdistettä (saanto 83,9%).
Esimerkki 242: 1-/t-Butoksikarbonwli1-4--f 3-bromi-4-kloori-5-fl-(S1-hvdroksipropwli1 >fenwlipjperatsiinin synteesi
O
oh Ϊ ^ -Br 55,8 g (173 mmol) (-)-Dip-kloridia [CAS-rekisterinro 85116-37- 6] lisättiin liuokseen, jossa oli 30,0 g (69,7 mmol) l-(t-bu-toksikarbonyyli)-4-(3-bromi-4-kloori-5-propionyyli)fenyylipi-peratsiinia 450 mltssa THF. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja : etyyliasetaattia jakaantumisen aikaansaamiseksi. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja tis-; : lättiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin sili- kageelikromatografiällä, jolloin saatiin 27,2 g otsikon yhdis-tettä (saanto: 90%, optinen puhtaus: 94%ee).
, , <Menetelmä optisen puhtauden määrittämiseksi '·' ’ Sopivasta määrästä näytettä poistettiin suojaus trifluorietik-Y: kahapolla ja käsiteltiin karbobentsoksikloridilla (tässä jäl- i“; jessä lyhennetty "Z-Cl"), jolloin syntyi N-Z-johdannainen, jota käytettiin koenäytteenä. 1 (Määritysolosuhteet) stationäärifaasi: CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries
Ltd.:n tuote) φ 4,6 x 250 mm 171 113172 liikkuva faasi: etanoli (0,5 ml/min) detektori: UV-detektori, 254 nm <Retentioaika> S-isomeeri: 23-24 min R-isomeeri: 28-30 min
Esimerkki 243: l-(t-butoksikarbonvyli)-4-{3-bromi-4-kloori-5-Γ 1WR1 -f luoripropyvlij l-fenvvlipiperatsiinin synteesi
O
F Λ"Λ I
o--
Ol'jf
Br 19,4 g (41,5 mmol) heksafluoripropeenidietyyliamiinia lisättiin pisaroittaan liuokseen, jossa oli 18,0 g (41,5 mmol, 94%ee) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-{3-bromi-4-kloori-5-[1-(S)-' hydroksipropyyli]}fenyylipiperatsiinia 90 ml:ssa kloroformia, ' jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 90 ml hiilitetrakloridia suolan saostamiseksi, joka sitten suodatettiin pois. Suodok-; seen lisättiin 80 ml vettä jakaantumisen aikaansaamiseksi.
Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä, jolloin saatiin 11,2 g otsikon yhdistettä (saanto: 62%, optinen puhtaus: 55%ee).
*: <Menetelmä optisen puhtauden määrittämiseksi> i :
Optinen puhtaus määritettiin samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin.
<Retentioaika> S-isomeeri: 17-19 min R-isomeeri: 20-21 min 113172 172
Esimerkki 244: 1-f t-Butoksikarbonwli^-4--f3-bromi-4-kloori-5-Γ1-fR)-fluoripropvvinVfenvvlipiperatsiinin synteesi
Liuos, jossa oli 15,0 g (34,6 mmol) l-(t-butoksikarbonyyli)-4-{3-bromi-4-kloori-5-[1-(S)-hydroks ipropyy1i]> fenyylipiperat-siinia 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin pisaroittaan liuokseen, jossa oli 6,15 g (38,0 mmol) dietyyliaminorikkitri-fluoridia 15 ml:ssa metyleenikloridia, -70°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan yksi tunti, annettiin lämmetä huoneenlämpöön ja neutraloitiin kylläisellä natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella. Saatu seos uutettiin metyleenikloridil-la. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatogra-fiällä, jolloin saatiin 12,5 g otsikon yhdistettä (saanto: 83%, optinen puhtaus: 34%ee).
<Menetelmä optisen puhtauden määrittämiseksi»
Optinen puhtaus määritettiin samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin.
' Esimerkki 245: l--f3-Bromi-4-kloori-5-ri-{R1-fluoripropwliH-fenyylipiperatsiinin synteesi
_^NH
:: Cl7]; . : Br i : Liuos, jossa oli 6,75 g (68,8 mmol) konsentroitua rikkihappoa 25 ml:ssa etanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 15,0 g 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-{3-bromi-4-kloori-5-[1-(R)-fluoripro-' pyyli]>fenyylipiperatsiinia 50 ml:ssa etanolia. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa 3 tuntia ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja natriumhydroksidin 5 N vesiliuosta jakaantumisen aikaansaami- 113172 173 seksi. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 10,3 g otsikon yhdistettä (saanto: 89%).
«Menetelmä optisen puhtauden määrittämiseksi
Optinen puhtaus määritettiin samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin.
<Retentioaika> S-isomeeri: 17-19 min R-isomeeri: 20-21 min
Esimerkki 246: l--f3-(2-Svaanifenwli)-4-kloori-5-ri-fR)-fluo-rifenvvlilIpjperatsiinin synteesi
^ I _ N NH
cr
_ CN
! σ 14,0 g (41,7 mmol) l-{3-Bromi-4-kloori-5-[l-(R)-fluoripropyy-li]>fenyylipiperatsiinia, 2,4 g (2,08 mmol) tetrakis(trifenyy-lifosfiini)palladiumia ja 13,3 g (62,6 mmol) vedetöntä trika-liumfosfaattia suspendoitiin 28 ml:aan DMF, jonka jälkeen li-, : sättiin pisaroittain liuos, jossa oli 9,5 g (50,0 mmol) 2- ;: (l,3,2-dioksaborinan-2-yyli)bentsonitriiliä 19 ml:ssa DMF, 100eC:ssa. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan 3 tuntia ja ' ·, jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Saatuun seokseen li-sättiin vettä ja etyyliasetaattia jakaantumisen aikaansaami-seksi. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja tislattiin ’·/·· liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silika-geelikromatografiällä, jolloin saatiin 10,6 g otsikon yhdistettä (saanto: 71%).
174 113172 <Menetelmä optisen puhtauden määrittämiseksi>
Optinen puhtaus määritettiin samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin.
<Retentioaika> S-isomeeri: 10-12 min R-isomeeri: 12-14 min
Esimerkki 247: 1--(3-(2-Svaanifenwli-4-kloori-5-ri-(Rifluo-ripropyylilVfenwlipjperatsiinin optinen puhdistus
Liuos, jossa oli 4,0 g (10,5 mmol) (+)-di-p-tolyoyyli-D-viini-happoa 100 ml:ssa metanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 10,0 g (27,9 mmol, 55%ee) edelläolevassa esimerkissä valmistettua otsikon yhdistettä 300 mlissa metanolia, huoneenlämmössä. Kiteiden saostumisen jälkeen saatua seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen yksi tunti ja suodatettiin sitten kiteiden talteensaamiseksi. Kiteet neutraloitiin 5 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja tislattiin liuotti-' men poistamiseksi, jolloin saatiin 6,4 g otsikon yhdistettä : optisesti aktiivisena aineena (saanto: 64%, optinen puhtaus: 90%ee).
<Menetelmä optisen puhtauden määrittämiseksi
Optinen puhtaus määritettiin samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin.
» ’! " Esimerkki 248: l-(2-Hvdroksietwli-4--f3-(2-svaanifenwli-4- ': ’: kloori-5-ri-(R)-fluoripropvyli] Ifenvvlipiperatsiinihvdroklori- i" ’; din synteesi
w / \ /v vOH
‘HCI
113172 175 2,8 g (28,0 xnmol) trietyyliamiinia ja 3,5 g (28,0 mmol) 2-bro-mietanolia lisättiin liuokseen, jossa oli 5,0 g (14,0 mmol) optisesti aktiivista l-{3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(l-(R)-fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiinia, joka valmistettiin edel-läolevassa esimerkissä, 10 mlsssa DMF. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa 3 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Saatuun seokseen lisättiin vettä ja tolueenia jakaantumisen aikaansaamiseksi. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 5,5 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana tuotteena (saanto 98%).
Liuos, jossa oli 5,5 g (13,7 mmol) tätä epäpuhdasta tuotetta 55 mlsssa 3% metanoli/etanolia, lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 1,52 g (15,1 mmol) konsentroitua vetykloridi-happoa 27,5 mlsssa etanolia 60°Csssa. Kun tiputus oli suoritettu, saatua seosta sekoitettiin samalla kun sen seisomalla annettiin jäähtyä. Kun kiteitä oli saostunut, saatua seosta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen yksi tunti, ja suodatettiin kiteiden talteensaamiseksi. Näin saatiin 5,2 g otsikon yhdistettä (t.s. hydrokloridia) (saantos 86%).
:*: Tämän keksinnön yhdisteille suoritettiin kullekin serotoniini ·;· S2:n reseptoriin sitoutumistesti, dopamiini D2 reseptoriin sitoutumistesti ja adrenergisen ctj-reseptorin sitoutumistesti, j ,·. Menetelmät ja tulokset, jotka osoittavat tämän keksinnön ... vaikutuksia, annetaan jäljessä.
<Menetelmä> « * V ' 1. Reagenssi Tässä kokeessa käytettiin seruaavia reagensseja.
i (1) Metyylisergidimaleaatti (RBI:n tuote) ' (2) Spiperone (Sigman tuote) :(3) Phentolamine (Sigman tuote)
Lisäksi seuraavia reagensseja (jotka kaikki ovat NENsn tuotteita) käytettiin radioisotooppileimattuina yhdisteinä.
m "317Γ (4) Ketanseriinihydrokloridi [etyleeni-3H] (5) Spiperone [bentseenirengas-3H] (6) Prazosin [7-metoksi-3H] Nämä reagenssit ja näytteet liuotettiin kukin 10% etanoliin ennen käyttöä. Näiden joukossa veteen liukenemattomat yhdisteet liuotettiin kukin etanoliin ja saadut liuokset laimennettiin tislatulla vedellä siten, että etanolin konsentraatioksi saatiin 10%. Lisäksi metyylisergidimaleaattia käytettiin sen sijaan liuotettuna tislattuun veteen.
2. Eläimet Käytettiin 6-8 viikon ikäisiä SD-rottia.
3. Reseptorilähteiden preparointi SD-rotat teurastettiin giljotiinilla aivojen irrottamiseksi. Cortex ja corpus striatum irrotettiin aivoista. Edellistä käytettiin serotoniini S2:n reseptoriinsitoutumistestissä ja ad-renergisen (^-reseptoriin sitoutumistestissä, kun taas jälkim-i mäistä käytettiin dopamiini D2:n reseptoriinsitoutumistestissä.
Cortex homogenoitiin 0,32 M sakkaroosiliuokseen, jonka määrä . . oli 10 kertaa cortexin märkäpaino, käyttämällä teflonlasihorao-genisaattoria, ja saatua seosta sentrifugoitiin kierrosnopeu-• ’ della 10.000 x G 20 minuuttia. Saatu sedimentti suspendoitiin 50 mM:iin Tris-vetykloridia (pH 7,4), jota oli kymmenkertainen ; määrä cortexin alkumärkäpainoon nähden, käyttäen histokotro-V ·* mia, ja saatua suspensiota sentrifugoitiin kierrosnopeudella 10.000 X G 20 minuuttia. Tämä toistettiin kahdesti. Saatu se- » i · dimentti suspendoitiin 50 mMsiin Tris-vetykloridia (pH 7,4), T jota oli kymmenkertainen määrä cortexin alkumärkäpainoon näh-\v den, käyttäen histokotromia. Näin valmistettua suspensiota t : .· käytettiin reseptorifraktiona. Tätä reseptorifraktiota säilytettiin -80°C:ssa käyttöön asti.
Toisaalta corpus striatum homogenoitiin 0,32 M sakkaroosiliu- 113172 177
okseen, jota oli kymmenkertainen määrä corpus striatumin mär-käpainoon nähden, käyttäen teflonlasihomogenisaattoria, ja saatua seosta sentrifugoitiin kierrosnopeudella 1000 x G 20 minuuttia. Saatua supernatanttia sentrifugoitiin kierrosnopeudella 10.000 x G 20 minuuttia. Saadut sedimentit suspendoitiin yhdessä 50 mM Tris-vetykloridiin (pH 7,4), jota oli kymmenkertainen määrä corpus striatumin alkuperäiseen märkäpäinoon verrattuna, käyttäen histokotromia, ja saatua suspensiota sentri-fugoitiin kierrosnopeudella 10.000 x G. Tämä toistettiin kolmesti. Saatu sedimentti suspendoitiin 50 mM Krebs-Trisiiin (pH
7,4), jota oli 100-kertainen määrä corpus striatumin alkuperäiseen märkäpäinoon verrattuna, käyttäen histokotromia. Saatua suspensiota käytettiin reseptorifraktiona. Tätä reseptori-fraktiota säilytettiin -80°C:ssa käyttöön asti.
4. [3H]-ketanseriinin sitoutumistesti
Cortexista valmistettu reseptorifraktio sulatettiin ja suspendoitiin käyttämällä histokotromia. Saatua suspensiota inkuboi-tiin yhdessä lnM-[3H]-ketanseriinin kanssa 37°C:ssa 15 minuuttia. Saatu reaktiojärjestelmä suodatettiin Whatman GF/B-lasi-j suotimen läpi MR-30R-tyyppisellä solukeräimellä, jonka valmistaja oli Blandel. Saatu suodos pestiin kahdesti 5 ml;11a 50 mM Tris-vetykloridia (pH 7,4) jäillä jäähdytettynä, ja ketanseriinin reseptoriin sitoutunut radioaktiivisuus määritettiin käyttäen nestetuikelaskuria 5 ml;n kanssa ACS II;a. Epäspesi- 1 ' fisenä sitoutumisena käytettiin sitoutumisarvoa, joka saatiin 1 μ1;11η metyylisergidiä.
I t j * V ! Kukin IC50-arvo laskettiin probit-menetelmällä ja kukin Ki-arvo ,V, määritettiin seuraavan kaavan avulla;
i i I
IC50
Ki =---· \v 1 + C/Kd
1 I
Ylläolevassa kaavassa C merkitsee radioligandin konsentraa-tiota, ja Kd merkitsee radioligandin reseptoriaffiniteettia määritettynä Scatchard-analyysillä.
11317? 178 5. [3H]-Spiperonen sitoutumistesti Tämä testi suoritettiin samalla tavalla kuin [3H]-Ketanserinin sitoutumistesti, paitsi että corpus striatumista valmistettu reseptorifraktio sulatettiin ja suspendoitiin histokotromin kanssa, ja saatua suspensiota inkuboitiin yhdessä 1 nM-[3H]-Spiperonen kanssa huoneenlämmössä 60 minuuttia, ja että epä-spesifinä sitoutumisena pidettiin sitoutumisarvoa, joka saatiin 10 μΐίΐΐβ Spiperonea.
6. [3H]-Prazosinin sitoutumistesti Tämä testi suoritettiin samalla tavalla kuin [3H]-Ketanserinin sitoutumistesti, paitsi että cortexista valmistettu reseptori-fraktio sulatettiin ja suspendoitiin histokotromin kanssa, ja saatua suspensiota inkuboitiin yhdessä 1 nM-[3H]-Prazosinin kanssa huoneenlämmössä 60 minuuttia, ja että epäspesifinä sitoutumisena pidettiin sitoutumisarvoa, joka saatiin 10 μ1:11β Phentolaminea.
. · <Tulos> t - - * *
Taulukoissa 1-8 on annettu tämän keksinnön mukaisten yhdistei-,: den arvioinnista saadut tulokset.
» * « « ( . t S i
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori cij-reseptori
Taulukko 1 11317? 179 13 24,9 4,05 404 17 374 >100 550 18 6,15 0,75 53,7 19 1,95 0,64 81,6 20 6,11 2,82 313,6 21 14,4 1,85 418 22 19,2 2,84 809 23 51,2 7,22 24 40,9 3,60 537 25 8,27 2,40 >1000 26 21,6 2,67 >1000 27 10,9 11,2 455 28 5,67 1,60 50,8 • 29 4,86 1,19 50,1 ! 30 2,24 0,86 92,5 31 12,4 0,69 36,1 : 32 3,36 0,38 19,5 33 6,46 2,02 86,9 t 34 7,77 0,37 25,8 35 3,37 0,50 17,0 36 4,04 1,26 25,3 ’· 40 3,64 9,25 >1000 i i k
Taulukko 2 180 113172
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori o^-reseptori 45 192 26,9 183 46 2,16 9,78 >1000 47 5,72 12,9 >1000 48 4,32 25,8 >1000 49 20,1 6,09 >1000 50 17,7 9,14 >1000 51 164 27,2 >1000 52 21,6 0,99 >1000 53 12,4 6,73 >1000 54 37,5 6,06 >1000 55 113,04 3,10 >1000
Taulukko 3 m 113172
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori «^-reseptori 56 212 111 503 57 >1000 >1000 >1000 58 >1000 >1000 290 59 36,7 47,0 301 60 >1000 >1000 >1000 61 >1000 >1000 >1000 62 >1000 >1000 >1000 63 703 >1000 >1000 64 284 384 459 65 26,6 6,60 79,0 66 65,9 18,3 127 67 >1000 >1000 687 68 32,0 35,1 195 69 67,1 171 321 70 128 41,9 322 71 90,9 14,7 131 ,Γ 72 108 50,3 270 ·: 73 635 577 332 • 74 374 >1000 >1000 . \ 75 486 >1000 >1000 76 145 50,1 112 . . 77 24,3 40,0 182 ·’: 78 33,2 4,22 74,8 79 192 28,5 69,8 :V: 80 177 810 >1000
* * · ^mmm—^^^^ ^——mmmmmmm. J
182 113172
Taulukko 4
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori βχ-reseptori 81 241 38,3 >1000 82 10,7 39,1 723 83 84,5 485 >1000 84 66,2 44,6 >1000 85 >1000 >1000 >1000 86 29,4 10,5 >1000 87 283 135 >1000 88 8,33 7,35 493 89 310 44,6 >1000 90 685 263 >1000 91 37,1 7,34 323 92 1,14 2,71 942 93 1,31 28,0 719 94 109 13,8 600 95 40,9 104 279 96 35,3 1,33 >1000 ::· 97 247 >1000 >1000 ·: 98 19,3 64,5 >1000 : 99 170 2,93 >1000 100 827 82,7 846 101 262 118 >1000 ; 102 >1000 >1000 525 \'V 103 6,65 101 >1000 104 24,5 70,1 >1000 105 5,21 30,2 620 : 106 380 44,0 >1000 Λ 107 >1000 429 >1000 108 4,00 162 408 • : 109 230 >1000 >1000 110 >1000 >1000 >1000 183 11317:
Taulukko 5
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori o^-reseptori 111 58,0 41,9 210 112 7,00 972 >1000 113 21,1 8,73 28,9 114 151 165 569 115 212 81,4 >1000 116 39,5 9,65 >1000 117 148 49,6 334 118 468 149 >1000 119 34,9 35,8 >1000 120 17,4 0,36 77,6 121 168 11,0 308 122 123 45,9 68,1 123 17,9 27,0 >1000 124 >1000 99,2 >1000 125 1,49 101 >1000 •••I 126 27,3 54,6 >1000 127 11,4 1,04 65,9 128 1,16 46,1 >1000 129 34,9 1,86 39,8 V 130 58,0 29,7 70,4 131 20,8 3,30 >1000 132 392 281 >1000 : 133 9,02 28,7 >1000 0’: 134 30,3 59,7 >1000 .%*, 135 16,0 42,1 >1000 .···. 136 89,0 14,2 472 137 144 0,64 312 \0 138 25,0 2,89 9,33 O·; 139 5,38 2,34 68,7 140 26,2 2,97 95,5
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori a^reseptori 11317?
Taulukko 6 184 141 92,7 24,9 >1000 142 20,5 1,77 653 143 156 16,93 >1000 144 15,7 0,81 67,4 145 72,5 8,28 >1000 146 13,2 0,83 349 147 15,1 0,45 33,2 148 22,4 12,1 278 149 11,6 6,24 27,2 150 97,1 7,98 >1000 151 27,7 3,52 >1000 153 4,19 1,53 68,7 154 153 2,59 >1000 155 179,6 41,0 845,0 : '·' 156 29,0 1,39 513,4 157 74,4 7,26 >1000 ;:· 158 124 12,4 >1000 : ·: 159 8,81 3,93 596 i ;·; 160 14,8 13,66 >1000 .·:! 161 22,5 9,80 776 162 6,15 0,75 53,7 163 63,6 10,2 195 164 12,0 1,62 >1000 1 165 6,10 0,74 >1000 :Y: 166 5,42 1,42 >1000 167 23,8 45,4 >1000 168 180 31,9 >1000 169 108 41,89 >1000 :· : 170 2,77 34,2 >1000
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori a ^reseptori
Taulukko 7 185 113172 171 2,74 86,7 >1000 172 30,3 48,9 >1000 173 >1000 19,2 >1000 174 48,7 31,8 >1000 175 >100 29,32 >1000 176 178 >100 >1000 177 >100 >100 >1000 178 12,2 7,30 >1000 179 6,54 6,08 72,7 180 3,48 13,0 >100 181 0,50 26,2 >100 182 145 2,34 186 183 81,2 165 >1000 184 2,09 0,17 4,52 185 >100 0,58 >1000 186 4,29 2,96 >1000 ·:· 187 38,2 0,54 7,80 :··: 188 47,8 1,33 19,0 ; ;·; 189 >100 1,51 32,5 190 18,5 40,4 >1000 191 3,76 1,65 21,2 . . 192 374 >100 550 193 1,61 19,3 585 • : 194 4,45 0,83 >1000 195 5,75 70,6 >1000 196 13,2 5,52 744 197 8,86 1,40 31,4 198 1,06 12,1 62,7 199 63,2 51,5 200 - - »6 113172
Taulukko 8
Esimerkki Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) Ki-arvo (nM) serotoniini S2 dopamiini D2 adrenerginen reseptori reseptori ax-reseptori 201 3,17 19,7 12,9 202 6,33 90,5 203 54,8 204 187 14,4 205 51,2 2,83 206 4,29 1,06 47,8 - 207 81,1 240,3 >1000 208 16,1 3,46 2379 209 42,7 3,90 210 6,25 16,1 211 8,81 4,14 1024 212 1019 3,90 213 10,3 14,3 236 214 3,78 5,15 51,7 215 15,3 2,28 216 79,0 11,3 :r 217 25,5 3,57 218 30,1 5,39 : 219 151 5,54 : 220 37,9 1,25 1680 221 4,53 3,45 486 ; ,·, 222 12,0 6,50 1040 * 223 I860 6,61 1510 \ risperidoni 0,62 5,03 2,94
» f I
i * 113172 187
Taulukoiden 1-8 tuloksista voidaan ymmärtää, että tämän keksinnön bifenyylijohdannaisella on erinomainen terapeuttinen ja parantava vaikutus mielen sairauksiin, kuten aivo-verisuonisairaudet, seniilidementiasta johtuva aggressiivinen käyttäytyminen, mielen kiihottuminen, vaellushimo, hourailu, hallusinaatiot, liikuntapakko, skitsofrenia, emotionaaliset häiriötilat, depressio, neuroosit, psykofysiologiset häiriöt ja tus-kaneuroosi.
Kun keksintö nyt on kuvattu, on ilmeistä, että sitä voidaan muutella monin tavoin. Näitä muutoksia ei tule pitää poikkeamisena keksinnön hengestä ja piiristä, ja kaikkien sellaisten muunnosten, jotka ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä, on tarkoitus kuulua seuraavien vaatimusten mukaiseen keksinnön piiriin.
t · * f »

Claims (28)

113172 188
1. Bifenyylijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (I) ja sen farmakologisesti sopiva suola R\ ΛΛ , \V\ /N'R R n3 n R (I) jossa R1 on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, amino-ryhmä, syaaniryhmä, pyrrolidyyliryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, syaani-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, amino-alempi alkyyliryhmä, syk-loalkyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, alempi alkoksialkyy-liryhmä, halogenoitu pyridyylialkyyliryhmä, alempi alkyylikar-bonyylialkyyliryhmä, pyridyylialkoksialkyyliryhmä, sykloal-kyylioksialkyyliryhmä, fenyylialkyylioksialkyyliryhmä, alke-nyylioksialkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alkyyliryhmä, • * alempi alkoksialkoksialkyyliryhmä, (fenyyli)(hydroksi)alkyyli ryhmä, (hydroksi)(pyridyyli)alkyyliryhmä, sykloalkyylialkoksi-: alkyyliryhmä, alkenyyliryhmä, halogenoitu alkenyyliryhmä, al- ! kynyyliryhmä, halogenoitu fenyylialkyyliryhmä, halogenoitu hydroksi-iminofenyylialkyyliryhmä, alempi aikoksiryhmä, halo-genoitu alempi alkoksiryhmä, alempi a lkoks ia lkoksi ryhmä, fe-nyyliryhmä, furanyyliryhmä, pyridyyliryhmä, formyyliryhmä, • _ alempi alkyylikarbonyyliryhmä, pyridyylikarbonyyliryhmä, fe- nyylialkyylikarbonyyliryhmä, sykloalkyylialkyylikarbonyyli-' ryhmä, pyridyylialkyylikärbonyyliryhmä, halogenoitu fenyyli- alkyylikarbonyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, alempi : alkyyliaminoryhmä, alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä, haloge noitu alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä, fenyylisulfonyyli-aminoryhmä, halogenoitu fenyylisulfonyyliaminoryhmä, fenyyli- 113172 189 alkyylisulfonyyliaminoryhmä, sykloeetteriryhmä, alempi syklinen asetaaliryhmä, alempi syklinen tioasetaaliryhmä, alempi alkyylisulfinyyliryhmä, fenyylialkyylisulfinyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, sykloalkyylisulfonyyliryhmä, aminosul-fonyyliryhmä, alempi alkyyliaminosulfonyyliryhmä, fenyyliami-nosulfonyyliryhmä, pyrrolidyylisulfonyyliryhmä, sykloalkyyli-aminosu1fonyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyylisulfonyyliryhmä, halogenoitu fenyylioksi-alempi alkyylisulfonyyliryhmä tai syaani-alempi alkyylisulfonyyliryhmä; R1 ja R2 voivat olla toistensa kanssa samoja tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, syaaniryhmä, hydroksyy-liryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai halogenoitu alempi alkoksiryhmä; R3 on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-iminometyyliryhmä tai formyyli-ryhmä; j a R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, pyridyylialkyyliryhmä • tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä, ; edellyttäen, että kaavan (I) mukainen yhdiste ei ole l-metyyli-4-(6-metyyli-3-bifenylyyli)-piperatsiini, 1-(6-metyyli-3-bifenylyyli)-piperatsiini, l-bentsyyli-4-(6-metyyli-3-bifenylyyli)-piperatsiini tai 1-(3-bifenylyyli)-piperatsiini. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bifenyylijohdannainen tai 2 j sen farmakologisesti sopiva suola, jossa bifenyylijohdannaista 3 ; esittää seuraava kaava (II): 190 113172 , /Ά . 'Y /<x d3 R R (II) jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat kuten edellä määriteltiin.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bifenyylijohdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jossa bifenyylijohdannaista esittää seuraava kaava (II'): R\ / \ 5 V*\ .N N-R5 • Ϊ. R di') I · . jossa R1 on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksyy li ryhmä, amino- ryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, , alempi alkoksiryhmä, halogenoitu alempi alkoksiryhmä, alempi • · « i* alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksialkoksiryhmä, fenyyliryhmä, furanyyliryhmä, pyridyy li ryhmä, halogenoitu pyridyylialkyyli-*:**: ryhmä, syaani-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryh- mä, amino-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, , \ syaaniryhmä, formyyliryhmä, alempi alkyylikarbonyyliryhmä, · fenyylialkyylikarbonyyliryhmä, sykloeetteriryhmä, alkenyyli- *> "· ryhmä, alkynyy li ryhmä, alempi alkyylisulf inyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, alempi alkyyliaminosulfonyyliryhmä, 113172 191 fenyyliaminosulfonyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliaminoryh-mä, halogenoitu alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä tai fenyy-1isu1fonyy1iaminoryhmä; R1 2 ja R3 voivat olla toistensa kanssa samat tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogenoitu alempi alkoksiryhmä tai syaaniryhmä; R4 on vetyatomi tai halogeeniatomi; ja R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksikarbo-nyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bifenyylijohdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jossa R1 on halogenoitu alempi alkyyliryhmä tai alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä, R2 on halogeeniatomi tai alempi alkoksiryhmä, R3 on halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä tai syaaniryhmä, R4 on vetyatomi tai halogeeniatomi ja R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai hyd- . roksi-alempi alkyyliryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bifenyylijohdannainen tai ; sen farmakologisesti sopiva suola, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat seuraavat yhdisteet: 1-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)fenyy-lipiperatsiini, 2 1-(2-hydroksietyyli-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, 3 • (3) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etoksikarbonyyli]- ; fenyylipiperatsiini, 4 l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli) -4-kloori-5-aird.no] fenyylipiper-! atsiini, : (5) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyyli- 5 amino]fenyylipiperatsiini, 192 113172 (6) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli-4-kloori-5-etaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (7) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-butaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, (8) l-metyyli-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripro-pyyli)]fenyylipiperatsiini, (9) l-etyyli-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripro-pyyli)]fenyylipiperatsiini, (10) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluori-propyyli)]fenyylipiperatsiini, (11) 1-(2-hydroksietyyli)-4-(3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (12) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli) ]fenyylipiperatsiini, (13) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli) ]fenyylipiperatsiini, (14) 1-(2-hydroksietyyli)-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluo-ripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (15) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (16) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etaanisulfonyyli- : !'(t amino] f enyylipiperatsiini , .,,: (17) l-metyyli-4 - [3 - (2-tolyyli) -4-kloori-5-propaanisulfonyyli- ,amino] fenyylipiperatsiini , (18) l-metyyli-4- [3- (2-tolyyli) -4-kloori-5-butaanisulfonyyli-amino]fenyylipiperatsiini, t » (19) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-etaanisul- ·' ’ fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (20) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul- : fonyyliamino] fenyylipiperatsiini , (21) l-etyyli-4- [3- (2-kloorifenyyli) -4-kloori-5-butaanisul-fonyyliamino] fenyylipiperatsiini, (22) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-etaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, • - (23) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul- fonyyliamino] f enyylipiperatsiini , (24) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-butaanisul-fonyyli]fenyylipiperatsiini, 113172 193 (25) 1-etyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (26) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-kloorimetyyli)fenyylipiperatsiini , (27) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[1-fluori-(4-pentenyyli) ]}fenyylipiperatsiini, (28) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluoributyyli)]-fenyylipiperatsiini, (29) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluoripentyyli)]-fenyylipiperatsiini, (30) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoributyyli)]-fenyylipiperatsiini, (31) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-fluori-5-(1-fluoributyyli)]-fenyylipiperatsiini, (32) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluori-3-metyyli-butyyli)]fenyylipiperatsiini, (33) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluorietyyli)]-fenyylipiperatsiini, (34) l-metyyli-4-(3 -(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoributyyli)]-fenyylipiperatsiini, (35) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluori- ,, butyyli ) ] f enyylipiperatsiini , (36) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1,1-difluoripropyy-li)] f enyylipiperatsiini , (37) l-etyyli-4-(3,5-difenyyli-4-metoksi)fenyylipiperatsiini, , (38) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi)fenyylipiperatsiini, i * ;/ (39) l-etyyli-4-(3,5-difenyyli-4-hydroksi)fenyylipiperatsiini, ·' ' (40) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-propyyli)fenyylipiper atsiini , (41) l-etyyli-4-(3,5-difenyyli-4-isopropoksi)fenyylipiperat-siini, (42) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-isopropoksi)fenyylipiperatsiini, i(. (43) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-hydroksi)fenyylipiperatsiini, (44) l-etyyli-4-[2-metoksi-3-fenyyli-5-(3-hydroksipropyyli)]-: f enyylipiperatsiini , '/· (45) l-hydroksietyyli-4-(3,5-difenyyli-4-metoksi)fenyylipiper atsiini , 113172 194 (46) l-etyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli)]-fenyylipiperatsiini, (47) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-hydroksietyyli)]-fenyylipiperatsiini, (48) l-etyyli-4-[2-metoksi-3-fenyyli-5-(2-hydroksietyyli)]-fenyylipiperatsiini, (49) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-metoksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (50) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-metoksimetoksi-propyyli)]fenyylipiperatsiini, (51) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-etyyli)fenyylipiperatsiini , (52) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-syaanipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (53) 1-(2 — fluorietyyli)-4-[3-(4 — fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]fenyylipiperatsiini, (54) l-etyyli-4-[3-(4-metoksifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]-fenyylipiperatsiini, (55) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-metoksikarbonyyli)-fenyylipiperatsiini, (56) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-hydroksipropyyli)]- i . fenyylipiperatsiini, • (57) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-fluorietyyli)]- fenyylipiperatsiini, (58) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(3-fluoripropyyli)]- fenyylipiperatsiini, t (59) l-etyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-isopropyy-li)]fenyylipiperatsiini, ( 60) l-etyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-6-isopropyy-li)]fenyylipiperatsiini, ' (61) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-hydroksi-isopropyy- j li)] f enyylipiperatsiini, (62) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-butoksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, : (63) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-propionyyli)fenyylipi- : peratsiini, (64) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-hydroksipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, 11317? 195 (65) l-etyyli-4-[3-(2 — fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]-fenyylipiperatsiini, (66) l-etyyli-4-[3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]fenyylipiperatsiini, (67) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluori-isopropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (68) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-hydroksi-isopropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (69) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (70) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-syaani)fenyylipiperatsiini , (71) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-furanyyli)]fenyyli-piperatsiini, (72) l-etyyli-4-[3-(2,4-difluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyy-li]fenyylipiperatsiini, (73) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyyli)fenyylipiperatsiini , (74) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(4 — fluorifenyyli)-asetyyli]fenyylipiperatsiini, (75) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-hydroksifenetyyli)]- * f enyylipiperatsiini, • (76) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-tetrahydrofuranyy-li)] f enyylipiperatsiini , ,(77) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-fluorifenetyyli)]-« . fenyylipiperatsiini, i (78) l-etyyli-4- [3-fenyyli-4-metoksi-5- (2-pyridyyli) ] fenyyli-piperatsiini, (79) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[4-fluori-(1-hydroksi- ,· imino) f enetyyli ] } f enyylipiperatsiini , ,(80) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[l-fluori-2-(2-pyridyy-.li) etyyli]} f enyylipiperatsiini, : (81) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-propenyyli)]fenyyli- . piperatsiini, • (82) l-etyyli-4-[3-(3-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]- · f enyylipiperatsiini, (83) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-hydroksimetyyli)fenyylipiperatsiini , 11317? 196 (84) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(4-pyridyyli)asetyyli]-fenyylipiperatsiini, (85) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-metaanisulfinyyli) -fenyylipiperatsiini , (86) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-etaanisulfinyyli)fenyy-lipiperatsiini, (87) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-formyyli)fenyylipiperatsiini , (88) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1,3-dioksan-2-yyli)]-fenyylipiperatsiini, (89) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-syklopropaaniasetyyli) -fenyylipiperatsiini, (90) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-pyridyylikarbonyy-li)]fenyylipiperatsiini, (91) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-amino)fenyylipiperatsiini (92) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-etoksikarbonyyli-etyyli)]fenyylipiperatsiini (93) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-pyridyyli)hydroksi-metyyli]fenyylipiperatsiini (94) l-etyyli-4-(3-fenyyli-5-propyyli-6-metoksi)fenyylipiperatsiini ·· (95) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-asetyylietyyli)]- f enyylipiperatsiini, ,,: (96) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[1-(2-pyridyylimetok- , si)propyyli]}fenyylipiperatsiini, » ,* (97) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-metoksi-5-propyyli]fenyyli- 1. piperatsiini, (98) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-propyyliamino)fenyyli-piperatsiini, (99) 1-(3-fenyyli-4-hydroksi-5-fenyyliasetyyli)fenyylipiper- : atsiini, : (100) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-bentsyylisulfinyyli) - fenyylipiperatsiini, : (101) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-bentseenisulfonyyli- I amino) fenyylipiperatsiini, (102) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[1-fluori-2-(4-pyri-dyyli) etyyli]}fenyylipiperatsiini, 11317? 197 (103) l-etyyli-4-[3 — fenyyli-4-metoksi-5-(N-etaanisulfonyyli-N-metyyliamino)]}fenyylipiperatsiini, (104) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-etyyliaminosulfonyy-li)fenyylipiperatsiini, (105) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-aminosulfonyyli)fenyylipiperatsiini , (106) 1-(3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyyli)fenyylipiper-atsiini, (107) l-bentsyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyyli) -fenyylipiperatsiini, (108) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (109) l-hydroksietyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-fenyyliasetyy-li)fenyylipiperatsiini, (110) l-etyyli-4-[3-fenyyli-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini , (111) l-etyyli-4-(3-fenyyli-5-propionyyli)fenyylipiperatsiini, (112) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli )]fenyylipiperatsiini, (113) l-etyyli-4-[3-(2-metoksifenyyli)-4-metoksi-5-propyyli]-fenyylipiperatsiini, i . (114) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli)fe- \ ; nyylipiperatsiini, (115) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-dimetyyliaminosul-: fonyyli)fenyylipiperatsiini, ; ·, (116) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1-pyrrolidinyylisul- fonyyli)]fenyylipiperatsiini, (117) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(2,2,2-trifluori-etyyli)sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (118) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(4-fluorifenyyli- ' sulfonyyliamino)]fenyylipiperatsiini, I (119) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1-hydroksipropyyli)]- : fenyylipiperatsiini, (120) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-kloori-5-etaanisulfonyyli)fenyy-: lipiperatsiini, ; (121) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-kloori-5-propionyyli)fenyyli piperatsiini , 113172 198 (122) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-pyrrolidyyli-sulfonyyli)]fenyylipiperatsiini, (123) l-etyyli-4-{3-[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloori-5-(1-fluo-ripropyyli)}fenyylipiperatsiini, (124) l-etyyli-4-[3-(2-metoksifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluori-propyyli)]fenyylipiperatsiini, (125) l-etyyli-4-[3-(2,4-difluorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluo-ripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (126) l-etyyli-4-[3-(2-metoksimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (127) l-etyyli-4-{3-[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloori-5-syklopro-paaniaminosulfonyyli)fenyylipiperatsiini, (128) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1-metyylipropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (129) l-etyyli-4-{3-[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloori-5-syklopro-pyylimetyylisulfonyyli}fenyylipiperatsiini, (130) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-fluori-5-etaanisulfonyyli)fenyylipiperatsiini , (131) 1-[3-(4-pyridyyli)propyyli]-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (132) l-propyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyy- : .. li) ] fenyylipiperatsiini , .] (133) l-etyyli-4-[3-(2-hydroksimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1- :. fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (134) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyy-liamino]fenyylipiperatsiini, » (135) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-dimetyyliaminosul-fonyyli]fenyylipiperatsiini, (136) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-fluori-5-metaanisulfonyyli]- .* fenyylipiperatsiini, ,· (137) l-etyyli-4-[3-(2-kloori-4-fluorifenyyli)-4-kloori-5-(1- .: fluoripropyyli))fenyylipiperatsiini, : (138) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-etyylipropyy- . li)]fenyylipiperatsiini, ,.: i (139) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-metaanisulfonyyli] - :,‘*j fenyylipiperatsiini, (140) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyyli ]fenyylipiperatsiini, 113172 199 (141) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-fluori-4-pen-tenyyli)]fenyylipiperatsiini, (142) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propyyliaminosul-fonyyli]fenyylipiperatsiini, (143) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etaanisulfonyyli]-fenyylipiperatsiini, (144) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(2,2,2-tri-fluorietyyli)sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (145) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-syaani-5-(1-fluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (146) l-etyyli-4-[3- (3-tolyyli)-4-kloori-5-(3-klooripropyyli) -sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (147) l-etyyli-4-[3 -(2-tolyyli)-4-kloori-5-fenyyliaminosul-fonyyli]fenyylipiperatsiini, (148) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-bentsyylioksimetyy-li]fenyylipiperatsiini, (149) l-etyyli-4-[3 -(2-tolyyli)-4-kloori-5-propoksimetyyli]-fenyylipiperatsiini, (150) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(4-pyridyyli)metok-simetyyli]fenyylipiperatsiini, (151) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-propaanisulfonyyli)- ; ·,. fenyylipiperatsiini, ;·· (152) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-metoksi-5-butaanisulfonyyli)- ,:. f enyylipiperatsiini, .,: (153) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-fluorietaani)sul- fonyyli]fenyylipiperatsiini, !,* (154) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-etoksimetyyli]-fe- nyylipiperatsiini, (155) l-metyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-hydroksibutyyli ]fenyylipiperatsiini (156) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-allyylioksimetyy- : li]fenyylipiperatsiini, (157) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-syklopropyylimetok-simetyyli]fenyylipiperatsiini, : (158) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-(1-pyrrolidinyy- • li)]fenyylipiperatsiini, (159) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoribu-tyyli)]fenyylipiperatsiini, ... (160) l-metyyli-4-[3- (2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-bentsyyli-sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (161) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyli]fenyylipiperatsiini, (162) l-etyyli-4-{3-fenyyli-4-metoksi-5-[3-(4-fluoritenoksi) -propaani]sulfonyyli}fenyylipiperatsiini, (163) l-metyyli-4-[3- (2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-isopropyyli-sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (164) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(2-syaanietyylisul-fonyyli)]fenyylipiperatsiini, (165) l-etyyli-4-(3-fenyyli-4-kloori-5-propaanisulfonyyliami-no)fenyylipiperatsiini, (166) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-difluorimetyyli]-fenyylipiperatsiini, (167) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-metoksi-5-(1,1-difluoripropyy-li)]fenyylipiperatsiini, (168) l-etyyli-4-[3-(4-metoksifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (169) l-metyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-metaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (170) l-etyyli-4-[3-(2,4-dikloorifenyyli)-4-kloori-5-propaani-sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, • (171) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaaniditio]-fe- nyylipiperatsiini, : (172) l-etyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1,3-ditian-2-yyli)]- fenyylipiperatsiini, (173) l-etyyli-4-[3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-propaanisulfonyyli-aminometyyli ] fenyylipiperatsiini, (174) l-metyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-propaani- .* sulf onyyli] fenyylipiperatsiini , ,· (175) l-etyyli-4-[3-(2-etyylifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul- : fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, ; (176) l-hydroksietyyli-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5- etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, ! (177) l-etyyli-4-[3-(2-formyylifenyyli)-4-kloori-5-propaani- * sulfonyyliamino]fenyylipiperatsiini, (178) l-etyyli-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloori-5-propaanisul-fonyyliamino]fenyylipiperatsiini, 113172 201 (179) 1-(2-pyridyylietyyli)-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi- 5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (180) 1-(2-pyridyylimetyyli)-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (181) 1-(3-pyridyylimetyyli-4-[3-(4 — fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (182) 1-(4-pyridyylietyyli)-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (183) 1-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli]-fenyylipiperatsiini, (184) 1-(2-fluorietyyli)-4-[3-(4-fluorifenyyli)-4-metoksi-5-etaanisulfonyyli]fenyylipiperatsiini, (185) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-propenyy-li)]fenyylipiperatsiini, (186) l-etyyli-4-[3-(2-kloorifenyyli)-4-kloori-5-(1-klooripro-pyyli)]fenyylipiperatsiini, (187) l-metyyli-4-[3-fenyyli-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]-fenyylipiperatsiini, (188) l-metyyli-4-[3-(2-hydroksimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (189) l-etyyli-4-[3-(2-fluorimetyylifenyyli)-4-kloori-5-(1- ,, fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, •j (190) l-metyyli-4-{3-(2-fluorimetyylifenyyli)-4-kloori-5-[1- :. fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiini, (191) l-etyyli-4-{3-[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloori-5-[1-fluo- . ripropyyli]}fenyylipiperatsiini, (192) 1-[2-(2-pyridyyli) etyyli]-4-[3- (2-tolyyli)-4-kloori-5-(1 — fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (193) 1-[2-(2-pyridyyli)etyyli]-4-[3-(2-syaanifenyyli)-4-kloo-ri-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, (194) l-etyyli-4- [3- (2,6-ksylyyli) -4-kloori-5- (1-fluoripropyy- ,,,,: li) ] fenyylipiperatsiini, ,,,,; (195) l-etyyli-4-{3 - (2-trif luorimetyylif enyyli) - 4-kloori-5 - [1- . fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiini, :,: ! (196) l-etyyli-4-[3-(2-etyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripro- pyyli) ] fenyylipiperatsiini, (197) 1-(2-hydroksietyyli)-4-[3-(2-etyylifenyyli)-4-kloori-5-(1-fluoripropyyli)]fenyylipiperatsiini, 113172 202 (198) 1-(2-hydroksietyyli)-4-{3 -(2-trifluorimetyylifenyyli)-4-kloori-5-[1-fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiini, (199) l-metyyli-4-{3-(2-tolyyli)-4-kloori-5-[1-fluoripropyyli] } f enyylipiperatsiini ja (200) 1-(2-hydroksietyyli)— 4 —{3 —[2-(4-fluoritolyyli)]-4-kloo-ri-5-[1-fluoripropyyli]}fenyylipiperatsiini.
6. Terapeuttinen ja parantava aine mielen sairauksiin, joka sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista bifenyylijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa vaikuttavana aineosana .
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen terapeuttinen ja parantava aine mielen sairauksiin, jossa mielen sairaus on ainakin joku seuraavasta ryhmästä: aivoverisuonisairaudet, seniilidementi-asta johtuva aggressiivinen käyttäytyminen, mielen kiihottuminen, vaellushimo, hourailu, hallusinaatiot, liikuntapakko, skitsofrenia, emotionaaliset häiriötilat, depressio, neuroosi, psykofysiologiset sairaudet ja tuskaneuroosi.
8. Terapeuttinen ja parantava aine sairauksiin, joita vastaan ; dopamiini 2-reseptoriantagonismi ja/tai serotoniini 2-resepto- : · riantagonsimi on tehokas, joka aine sisältää vaikuttavana ai- neosana patenttivaatimuksen 1 mukaista bifenyylijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa.
9. Menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisen bifenyylijohdannai- ’ sen valmistamiseksi: r-: \ / \ , O /N'R i i R (i) 113172 203 jossa R1 on halogenoitu alempi a1kyyliryhmä; R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, syaaniryhmä, hydroksyyliryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai halogenoitu alempi alkoksiryhmä; R3 on syaaniryhmä; R4 on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-iminometyyliryhmä tai formyyli-ryhmä; j a R5 on hydroksi-alempi alkyyliryhmä, joka menetelmä käsittää sen, että suojataan fenyylipiperatsii-nijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (III): r6ooc /V /"λ x | v_v : • Br (III) jossa R2 on kuten edellä on määritelty; ja R6 on alempi alkyyliryhmä, jolloin syntyy suojattu fenyylipiperatsiinijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (IV): Reooc , ____; R ^N-R7 !j Br (IV) 113172 204 jossa R2 ja R6 ovat kuten edellä määriteltiin; ja R7 on amino-suojaryhmä, annetaan johdannaisen (IV) reagoida alkyylimagnesiumhalogeni-din kanssa, jolloin syntyy suojattu hydroksialkyylifenyyli-piperatsiinijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (V): R« ΑΛ 7 R N-R7 I w Br (V) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R8 on hydroksia1kyy1iryhmä, annetaan johdannaisen (V) reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy suojattu halogeenialkyylifenyylipiperatsiini-johdannainen, jota esittää seuraava kaava (VI): p9 / \ 7 R N-R7 ; x | w : Br (VI) » • jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R9 on halogenoitu aikyyliryhmä, annetaan johdannaisen (VI) reagoida 2-(1,3,2-dioksaborinan-2-‘ , yyli)bentsaldehydin kanssa tetrakis(trifenyylifosfiini)palla diumin (0) ja cesiumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin syntyy suojattu halogenoitu alkyylibifenyylipiperatsiinijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (VII): r9 „ / \ , R N-R7 I v_/ 205 113172 'A -Jj- CHO R4 (VII) jossa R2, R4, R7 ja R9 ovat kukin kuten edellä määriteltiin, annetaan johdannaisen (VII) reagoida hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin syntyy suojattu halogenoitu alkyylioksiimibifenyy-lipiperatsiinijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (VIII): n9 >—V / ^ 7 R N-R7 I w 'A -η- CHNOH : 4 X R (VIII) « jossa R2, R4, R7 ja R9 ovat kukin kuten edellä määriteltiin, * < annetaan johdannaisen (VIII) reagoida etikkahappoanhydridin kanssa pyridiini ja 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, jolloin syntyy suojattu halogenoitu alkyylisyaanifenyylipiper-' atsiinijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (IX): i t ρ9 /V / \ 7 R N-R7 I W 11317? 206 ^ R4 jossa R2, R4, R7 ja R9 ovat kukin kuten edellä määriteltiin, käsitellään johdannaista (IX) hapolla halogenoidun alkyylisy-aanibifenyylipiperatsiinijohdannaisen muodostamiseksi, jota esittää seuraava kaava (X): R» ^ I w fVcN ^ R4 jossa R2, R4 ja R9 ovat kukin kuten edellä määriteltiin, ja annetaan johdannaisen (X) reagoida halogenoidun alkanolin • kanssa.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, jossa halogenoi-; va aine on dietyyliaminorikkitrifluoridi. : 11. Menetelmä bifenyylijohdannaisen valmistamiseksi, jota . esittää seuraava kaava (I): 11317? 207 R\ ^"\ 5 V\ M N-R5 Ljl Rs/"" R4 (I) jossa R1 on alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä; R2 on halogeeniatomi; R3 ja R4 voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia, ja kumpikin on alempi alkyyliryhmä; R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, pyridyylialkyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä, jossa menetelmässä annetaan seuraavan kaavan (III) mukaisen f enyylipiperatsiini j ohdannaisen: r6°oc>v^\^-/ ^N H Br (III) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin; ja R6 on alempi alkyyliryhmä , 1 reagoida alkyylihalogenidin kanssa, jolloin syntyy seuraavan '' kaavan (XI) mukainen fenyylialkyylipiperatsiinijohdannainen: 113172 208 R6ooa^-\_,/ ^N-R9 Br (XI) jossa R2 ja R6 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin ja R9 on halogenoitu alkyyliryhmä, annetaan johdannaisen (XI) reagoida tolyyliboorihapon kanssa palladiumasetaatin läsnäollessa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XII) mukainen bifenyylialkyylipiperatsiinijohdannainen: vL ^r4 R (xii) jossa R2, R3, R4, R6 ja R9 ovat kukin kuten edellä määriteltiin, hydrolysoidaan johdannainen (XII), annetaan hydrolyysituotteen ·1 reagoida etyylikloorikarbonaatin kanssa emäksen läsnäollessa, *: annetaan tämän reaktion tuotteen reagoida natriumatsidin ja emäksen kanssa peräkkäin, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XIII) mukainen aminobifenyylialkyylipiperatsiinijohdannainen: ^ , N-R9 ::·· | W k1, , ·· R (xiii) 113172 209 jossa R2, R3, R* ja R9 ovat kukin kuten edellä määriteltiin, ja annetaan johdannaisen (XIII) reagoida alkyylisulfonyyliha-logenidin kanssa.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, jossa hydrolyy-sin reaktiotuotteen ja etyylikloorikarbonaatin välisessä reaktiossa käytetty emäs on trietyyliamiini.
13. Menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisen bifenyylijohdannaisen valmistamiseksi: R'\ / \ 5 \/V .N N-R5 nrw R2 rl / R4 R3 R (I) » i f. »· < · "· jossa R1 on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, amino- ryhmä, syaaniryhmä, pyrrolidyyliryhmä, alempi alkyyliryhmä, : halogenoitu alempi alkyyliryhmä, syaani-alempi alkyyliryhmä, / · hydroksi-alempi alkyyliryhmä, amino-alempi alkyyliryhmä, syk- loalkyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, alempi alkoksialkyy-!’·*: liryhmä, halogenoitu pyridyylialkyyliryhmä, alempi alkyylikar- bonyylialkyyliryhmä, pyridyylialkoksialkyyliryhmä, sykloalkyy-lioksialkyyliryhmä, fenyylialkyylioksialkyyliryhmä, alkenyyli-oksialkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alkyyliryhmä, alem-' ’ pi alkoksialkoksialkyyliryhmä, (fenyyli)(hydroksi)alkyyliryh- ' mä, (hydroksi) (pyridyyli)alkyyliryhmä, sykloalkyylialkoksi- : alkyyliryhmä, alkenyyliryhmä, halogenoitu alkenyyliryhmä, alkynyyliryhmä, halogenoitu fenyylialkyyliryhmä, halogenoitu hydroksi-iminofenyylialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halo- 11317? 210 genoitu alempi alkoksiryhmä, alempi alkoksialkoksiryhmä, fe-nyyliryhmä, furanyyliryhmä, pyridyyliryhmä, formyyliryhmä, alempi alkyylikarbonyyliryhmä, pyridyylikarbonyyliryhmä, fenyylialkyylikarbonyyliryhmä, sykloalkyylialkyylikarbonyyli-ryhmä, pyridyylialkyylikarbonyyliryhmä, halogenoitu fenyylial-kyylikarbonyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, alempi alkyyliaminoryhmä, alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä, halogenoitu alempi alkyylisulfonyyliaminoryhmä, fenyylisulfonyyli-aminoryhmä, halogenoitu fenyylisulfonyyliaminoryhmä, fenyyli-alkyylisulfonyyliaminoryhmä, sykloeetteriryhmä, alempi syklinen asetaaliryhmä, alempi syklinen tioasetaaliryhmä, alempi alkyylisulfinyyliryhmä, fenyylialkyylisulfinyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, sykloalkyylisulfonyyliryhmä, aminosul-fonyyliryhmä, alempi alkyyliaminosulfonyyliryhmä, fenyyliami-nosulfonyyliryhmä, pyrrolidyylisulfonyyliryhmä, sykloalkyyli-aminosulfonyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyylisulfonyyliryhmä, halogenoitu fenyylioksi-alempi alkyylisulfonyyliryhmä tai syaani-alempi alkyylisulfonyyliryhmä; R2 ja R3 voivat olla toistensa kanssa samoja tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, syaaniryhmä, hydroksyy-liryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, · alempi alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai halogenoi- tu alempi alkoksiryhmä; * R4 on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, hydroksi-iminometyyliryhmä tai formyyliryhmä ; R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyy-liryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, pyridyylialkyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä, . jossa annetaan seuraavan kaavan (XXI) mukaisen bifenyylipiper- : : atsiinijohdannaisen: R9 / \ R NH I w 211 113172 R3 (xxi) jossa R2, R3 ja R4 ovat kukin kuten edellä määriteltiin, ja R9 on halogenoitu aikyyliryhmä, reagoida kaavan R5L mukaisen aktiivisen johdannaisen kanssa (R5 on kuten edellä määriteltiin ja L on poistuva ryhmä).
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, joka edelleen käsittää sen, että seuraavan kaavan (XX) mukaisen alkyylife-nyylipiperatsiinij ohdannaisen: . ΛΛ r i w ! Br (XX) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin, ja R9 on halogenoitu alkyyliryhmä, annetaan reagoida 2- (1,3,2-dioksaborinan-2-yyli) bentseeni joh-dannaisen tai fenyyliboorihappojohdannaisen kanssa trifenyyli-• fosfiinipalladiumin ja trikaliumfosfaatin kanssa, jolloin syn- : : tyy edelläolevan kaavan (XXI) mukainen bifenyylipiperatsiini- ,'*· johdannainen. 212 113172
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, joka edelleen käsittää sen, että poistetaan suojaus seuraavan kaavan (VI) mukaisesta suojatusta halogenoidusta alkyylifenyylipiperatsii-nijohdannaisesta: ΛΛ 7 r9—N N-R7 ^ I w Br (VI) jossa R2 ja R9 ovat kumpikin kuten edellä on määritelty; ja R7 on aminosuojaryhmä, jolloin syntyy edelläolevan kaavan (XX) mukainen halogenoitu alkyylifenyylipiperatsiinij ohdannainen.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, jossa edelleen annetaan seuraavan kaavan (V) mukaisen suojatun hydroksialkyy-lifenyylipiperatsiinijohdannaisen: • ^ ΛΛ 7 : N-R7 ; \ VV Br (V) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R8 on hydroksialkyyliryhmä, I ‘ » reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy edelläole-‘ * van kaavan (VI) mukainen suojattu halogenoitu alkyylifenyyli- i j piperatsiinijohdannainen. 113172 213
17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, jossa edelleen pelkistetään seuraavan kaavan (XXIII) mukainen suojattu asyy-lifenyylipiperatsiinijohdannainen: O Il ^ / \ NR7 »'· ^ w ,-V Br (xxiii) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R12 on alempi alkyyliryhmä, suojatuksi hydroksialkyylifenyylipiperatsiinijohdannaiseksi, jota esittää seuraava kaava (V): p8 ^ η R N N-R7 I v_/ ✓v .: Br (V) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R8 on • * hydroksialkyyliryhmä, ’ ja annetaan johdannaisen (V) reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy edelläolevan kaavan (VI) mukainen suo-,· jattu halogenoitu alkyylifenyylipiperatsiinijohdannainen. • ’ . 18. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, jossa edelleen , annetaan seuraavan kaavan (XXVI) mukaisen suojatun dibromife- * * nyylipiperatsiinijohdannaisen: 113172 214 Br ^ /~Λ 7 Br NR7 I w R’^j^ Br (xxvi) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, reagoida alemman alifaattisen aldehydin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin syntyy suojattu hydroksialkyylifenyylipiper-atsiinijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (V): p8 X—V / 7 R N-R7 I v_/ Br (V) '· jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R8 on : hydroksialkyyliryhmä; [ ja annetaan johdannaisen (V) reagoida halogenoivan aineen ·, kanssa, jolloin syntyy suojattu halogenoitu alkyylifenyyli- >, piperatsiinijohdannainen, jota esittää edelläoleva kaava (VI).
19. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, jossa edelleen annetaan seuraavan kaavan (XXVI) mukaisen suojatun dibromi-fenyylipiperatsiinijohdannaisen: i 11317; 215 Br /. ΛΛ , Br NR7 I v_/ "'"T Br (xxvi) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, reagoida happoanhydridin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XXIII) mukainen suojattu asyylifenyy-lipiperatsiinijohdannainen: O 11 ^ 7 NR7 " ^ w Br (XXIII) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R12 on alempi alkyyliryhmä, ; pelkistetään johdannainen (XXIII) suojatuksi hydroksialkyyli- » fenyylipiperatsiinijohdannaiseksi, jota esittää seuraava kaava (V) : ; * / \ , R N-R7 ^ I w I Br (V) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R8 on ; hydroksialkyyliryhmä, 11317? 216 ja annetaan johdannaisen (V) reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy edelläolevan kaavan (VI) mukainen suojattu halogenoitu alkyylifenyylipiperatsiinijohdannainen.
20. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, jossa edelleen suojataan seuraavan kaavan (XXV) mukainen dibromifenyylipiper-atsiinijohdannainen: g / \ i w Br (XXV) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XXVI) mukainen suojattu dibromifenyylipiperatsiinijohdannainen: Br ^NR7 : X | : -· Br (XXVI) * 2 7 jossa R ja R ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, muutetaan johdannainen (XXVI) suojatuksi hydroksialkyylifenyy- * lipiperatsiinijohdannaiseksi, jota esittää seuraava kaava (V): 217 113172 q8 y/V / 7 R N-R7 i w "•^T Br (V) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R8 on hydroksialkyyliryhmä, joko antamalla johdannaisen (XXVI) reagoida alemman alifaatti-sen aldehydin kanssa emäksen läsnäollessa tai antamalla johdannaisen (XXVI) reagoida happoanhydridin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin syntyy suojattu asyylifenyylipiperatsiini-johdannainen, jota esittää seuraava kaava (XXIII): 0 il / \ 7 NR7 : " W : Br (XXIII) • jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R12 on alempi alkyyliryhmä, ja pelkistetään johdannainen (XXIII), ja annetaan johdannaisen , (V) reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy suoli jattu halogenoitu alkyylifenyylipiperatsiinijohdannainen, jota esittää edelläoleva kaava (VI). t * * » < · ;*'· 21. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, jossa edelleen ,’ annetaan seuraavan kaavan (XXIV) mukaisen dibromianiliinin: ' i * 218 113172 Br (xxiv) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin, reagoida bis(2-kloorietyyli)amiinin kanssa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XXV) mukainen dibromifenyylipiperatsiini-j ohdannainen: Br NH I V_/ Br (XXV) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin, » , suojataan johdannainen (XXV), jolloin syntyy seuraavan kaavan (XXVI) mukainen suojattu dibromifenyylipiperatsiinijohdannainen : »
1 Br / \ 7 Br NR7 I w : Br (xxvi) ' _ jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, • muutetaan johdannainen (XXVI) suojatuksi hydroksialkyylifenyy lipiperatsiini johdannaiseksi , jota esittää seuraava kaava (V): 219 113172 r8\-R7 I w Br (V) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R8 on hydroksialkyyliryhmä, joko antamalla johdannaisen (XXVI) reagoida alemman alifaatti-sen aldehydin kanssa emäksen läsnäollessa tai antamalla johdannaisen (XXVI) reagoida happoanhydridin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin syntyy suojattu asyylifenyylipiperatsiini-johdannainen, jota esittää seuraava kaava (XXIII): 0 I ^ ΛΛ T NR7 »” ^ I w i .**. Br (XXIII) jossa R2 ja R7 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin; ja R12 ; ’ on alempi alkyyliryhmä, ja pelkistetään johdannainen (XXIII), ja annetaan johdannaisen (V) reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy edelsi läolevan kaavan (VI) mukainen suojattu halogenoitu alkyyli- | _: fenyylipiperatsiinij ohdannainen. 1 Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, jossa edelleen : · annetaan seuraavan kaavan (XIX) mukaisen halogenoidun alkyyli- aniliini j ohdannaisen: 113172 220 r9\ *-V Br (XIX) jossa R2 ja R9 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, reagoida bis(2-kloorietyyli)amiinin kanssa, jolloin syntyy halogenoitu alkyylifenyylipiperatsiinijohdannainen, jota esittää edelläoleva kaava (XX).
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, jossa edelleen pelkistetään seuraavan kaavan (XVIII) mukainen halogenoitu alkyylinitrobentseenijohdannainen: r9\ Br (XVIII) ’ ' jossa R2 ja R9 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, halogenoiduksi alkyylianiliinijohdannaiseksi, jota esittää ; : edelläoleva kaava (XIX) . f »
24. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, jossa edelleen *.*. pelkistetään seuraavan kaavan (XVII) mukainen asyylinitro- ·._ bentseeni johdannainen: !21 11317! O II R12 ^ I Br (xvii) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin ja R12 on alempi alkyyli-ryhmä, antamalla pelkistystuotteen reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy halogenoitu alkyylinitrobentseenijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (XVIII): RV Br (XVIII) jossa R2 ja R9 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, ja pelkistetään johdannainen (XVIII) halogenoiduksi alkyyli-aniliinijohdannaiseksi, jota esittää edelläoleva kaava (XIX). ; : 25. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, jossa edelleen ‘ ' annetaan seuraavan kaavan (XVI) mukaisen malonihappoesterijoh dannaisen: i o / »Tl ; Etooc^lV\^. n02 • EtOOC I ' · Br (XVI) 222 11317? jossa R2 on kuten edellä määriteltiin ja R12 on alempi alkyyli-ryhmä, reagoida hapon tai emäksen kanssa asyylinitrobentseenijohdan-naisen muodostamiseksi, jota esittää seuraava kaava (XVII): O r2 Br (xvii) jossa R2 ja R12 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, pelkistetään johdannainen (XVII), annetaan pelkistystuotteen reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XVIII) mukainen halogenoitu alkyylinitrobentseenijohdannainen : R9\ Br (xviii) jossa R2 ja R9 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, j ja pelkistetään johdannainen (XVIII) halogenoiduksi alkyyli- | aniliinijohdannaiseksi, jota esittää edelläoleva kaava (XIX).
26. Patenttivaatimuksen 22 mukainen mentelmä, jossa edelleen : annetaan seuraavan kaavan (XV) mukaisen nitrobentsoyyliklori- di j ohdanna i s en: 223 11317? Br (xv) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin, reagoida alkyylimalonihappoesterin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin syntyy malonihappoesterijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (XVI): O r12j EtOOC EtOOC T Br (xvi) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin ja R12 on alempi alkyyli-. ryhmä, annetaan johdannaisen (XVI) reagoida hapon tai emäksen kanssa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XVII) mukainen asyylinitro-bentseenijohdannainen: ;.· o r12 / Br (xvii) i 113172 224 jossa R2 ja R12 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, pelkistetään johdannainen (XVII), annetaan pelkistystuotteen reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XVIII) mukainen halogenoitu alkyylinitrobentseenijoh-dannainen: r9\ R2 Br (XVIII) jossa R2 ja R9 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, ja pelkistetään johdannainen (XVIII) halogenoiduksi alkyyli-aniliinijohdannaiseksi, jota esittää edelläoleva kaava (XIX).
27. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, jossa edelleen hydrolysoidaan seuraavan kaavan (XIV) mukainen nitrobentsoe-·· happoest eri johdannainen: t · EtOOC\ i Br (xiv) jossa R2 on kuten edellä määritellään, * annetaan hydrolyysituotteen reagoida klooraavan aineen kanssa, > » jolloin syntyy nitrobentsoyylikloridijohdannainen, jolla on seuraava kaava (XV) : 225 1 13 172 c,oc\;^r-No2 Br (xv) jossa R2 on kuten edellä määriteltiin, annetaan johdannaisen (XV) reagoida alkyylimalonihappoesterin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (XVI) mukainen malonihappoesterijohdannainen: O R,iJ EtOOC no2 EtOOC T R2^^j Br (xvi) . jossa R2 on kuten edellä määriteltiin ja R12 on alempi alkyyli- , ryhmä, 1 1 · annetaan johdannaisen (XVI) reagoida hapon tai emäksen kanssa, : jolloin syntyy seuraavan kaavan (XVII) mukainen asyylmitro- • bentseenijohdannainen: O 12^ ; r12 ^ ; ^ r2 :.'1i Br (xvii) jossa R2 ja R12 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, 113172 226 pelkistetään johdannainen (XVII), annetaan pelkistystuotteen reagoida halogenoivan aineen kanssa, jolloin syntyy halogenoi-tu alkyylinitrobentseenijohdannainen, jolla on seuraava kaava (XVIII): d9\ Br (xviii) jossa R2 ja R9 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, ja pelkistetään johdannainen (XVIII) halogenoiduksi alkyyli-aniliinijohdannaiseksi, jolla on edelläoleva kaava (XIX).
28. Seuraavan yleiskaavan (XXVII) mukainen fenyylipiperatsii-nijohdannainen tai sen suola: ** d"10 /v / ^ R N N-R11 :· x I w 1 Br (XXVII) • jossa R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, syaaniryhmä, hydroksyy-liryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai halogenoitu alempi alkoksiryhmä; R10 on halogenoitu alempi alkyyliryhmä, * ’ hydroksi-alempi alkyyliryhmä, halogeeniatomi, alempi alkyyli- * sulfonyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, karboksyyli- ryhmä, alkenyyliryhmä, (pyridyylitio)karbonyyliryhmä tai alem-; pi asyyliryhmä; ja R11 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, halo genoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä, 113172 227 tri(alempi alkyyli)silyylioksi-alempi aikyyliryhmä, pyridyyli-alkyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä.
29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen fenyylipiperatsiinijohdan-nainen tai sen suola, jossa R2 on kuten edellä määriteltiin; R10 on halogenoitu alempi alkyyliryhmä tai hydroksi-alempi alkyyli ryhmä; ja R11 on vetyatomi tai hydroksi-alempi alkyyliryhmä .
30. Patenttivaatimuksen 29 mukainen fenyylipiperatsiinijohdannainen tai sen suola, jossa R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, halogenoitu alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogenoitu alempi alkoksiryhmä tai syaaniryhmä; ja R10 ja R11 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin.
31. Farmakologinen koostumus, joka käsittää terapeuttisesti tai parantavasti vaikuttavan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista bifenyylijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa sekä farmakologisesti sopivan kantajan.
32. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen bifenyylijohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan käyttö lääkkeen valmistuk- · seen, jolla on tarkoitus hoitaa tai parantaa sairaus, jota vastaan dopamiini 2 -reseptoriantagonismi ja/tai serotoniini 2 -reseptoriantagonismi on vaikuttava. » * * » * 228 1 13172
FI951417A 1994-03-29 1995-03-24 Bifenyylijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet FI113172B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8103094 1994-03-29
JP8103094 1994-03-29
JP31134794 1994-11-22
JP31134794 1994-11-22
JP33691994 1994-12-27
JP33691994 1994-12-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI951417A0 FI951417A0 (fi) 1995-03-24
FI951417A FI951417A (fi) 1995-09-30
FI113172B true FI113172B (fi) 2004-03-15

Family

ID=27303469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI951417A FI113172B (fi) 1994-03-29 1995-03-24 Bifenyylijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5849912A (fi)
EP (1) EP0675118B1 (fi)
KR (1) KR100199638B1 (fi)
CN (2) CN1114596C (fi)
AT (1) ATE225780T1 (fi)
AU (1) AU691561B2 (fi)
BR (1) BR9500996A (fi)
CA (1) CA2144669A1 (fi)
DE (1) DE69528485T2 (fi)
ES (1) ES2184772T3 (fi)
FI (1) FI113172B (fi)
HU (1) HUT72492A (fi)
NO (1) NO305986B1 (fi)
NZ (1) NZ270816A (fi)
RU (1) RU2125051C1 (fi)
TW (1) TW434229B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
GB0007907D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR20040012851A (ko) * 2001-05-22 2004-02-11 뉴로젠 코포레이션 멜라닌 농축성 호르몬 수용체 리간드: 치환된1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
WO2005060692A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Smithkline Beecham Corporation Biphenyl compounds and methods
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
RU2006140687A (ru) * 2004-06-18 2008-07-27 Ньюросерч А/С (DK) Новые алкил-замещенные производные пиперазина и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров
WO2006040155A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
WO2006065600A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-biaryl and n-arylheteroaryl piperazine derivatives as modulators of the 5ht2c receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
BRPI0519424B8 (pt) 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
EP1888549A2 (en) 2005-05-19 2008-02-20 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Biaryls useful as modulators of ion channels
JP5388574B2 (ja) 2005-05-31 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
JP5209183B2 (ja) 2006-04-28 2013-06-12 東ソー・ファインケム株式会社 不純物の低減された２−シアノフェニルボロン酸又はそのエステル体の製造方法
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
US7939529B2 (en) * 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
RU2470013C2 (ru) 2007-04-12 2012-12-20 НСАБ, Филиаль ау НьюроСёрч Свиден АБ, Сверийе N-оксидные и/или ди-n-оксидные производные стабилизаторов/модуляторов рецепторов дофамина, проявляющие улучшенные профили сердечно-сосудистых побочных эффектов
WO2008127727A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
CN105796568A (zh) * 2007-10-20 2016-07-27 阿西纳斯公司 用于调控激酶级联的药物组合物及其使用方法
JP2011504505A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
EP2222638A2 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
DE102008049675A1 (de) 2008-09-30 2010-04-01 Markus Dr. Heinrich Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
WO2012059432A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
MX2014011971A (es) 2012-04-04 2015-01-16 Ivax Int Gmbh Composiciones farmaceuticas para terapia de combinacion.
HUE037637T2 (hu) 2012-08-30 2018-09-28 Athenex Inc N-(3-fluorobenzil)-2-(5-(4-morfolinofenil)piridin-2-IL) acetamid, mint fehérje tirozin kináz modulátorok
WO2017127602A1 (en) * 2016-01-22 2017-07-27 Rush University Medical Center Identification of novel small molecule beta2 integrin agonists
EP3999490A4 (en) * 2019-07-12 2023-03-08 Canopy Growth Corporation CANNABINOID DERIVATIVES

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3558629A (en) * 1967-08-31 1971-01-26 Sterling Drug Inc 2-halo-4-(1-piperazinyl)-benzaldehydes and related compounds
US3692821A (en) * 1970-09-09 1972-09-19 Lewis H Sarett Derivatives of 2-alkanoyloxy and 2-hydroxy-3-phenylbenzoic acid
US4125612A (en) * 1977-06-20 1978-11-14 Schering Corporation N-1-(p-Biphenylalkyl)piperazines and their use as anti-inflammatory agents
JPS54128588A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline
FR2530236B1 (fr) * 1982-07-16 1985-08-02 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalkyl naphtaleniques, leurs sels d'addition d'acide et le procede de preparation ainsi que l'application en therapeutique de ces derives et sels
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5021421A (en) * 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
FR2675802B1 (fr) * 1991-04-26 1993-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1117966A (zh) 1996-03-06
FI951417A (fi) 1995-09-30
DE69528485T2 (de) 2003-08-14
FI951417A0 (fi) 1995-03-24
BR9500996A (pt) 1995-10-24
EP0675118B1 (en) 2002-10-09
DE69528485D1 (de) 2002-11-14
CN1290700A (zh) 2001-04-11
ES2184772T3 (es) 2003-04-16
NO305986B1 (no) 1999-08-30
KR950026866A (ko) 1995-10-16
HU9500896D0 (en) 1995-05-29
CA2144669A1 (en) 1995-09-30
NZ270816A (en) 1996-08-27
US6281214B1 (en) 2001-08-28
AU691561B2 (en) 1998-05-21
KR100199638B1 (ko) 1999-06-15
CN1114596C (zh) 2003-07-16
RU95104322A (ru) 1997-04-27
ATE225780T1 (de) 2002-10-15
EP0675118A2 (en) 1995-10-04
EP0675118A3 (en) 1997-09-03
NO951160L (no) 1995-10-02
HUT72492A (en) 1996-05-28
NO951160D0 (no) 1995-03-27
TW434229B (en) 2001-05-16
RU2125051C1 (ru) 1999-01-20
AU1505895A (en) 1995-10-05
US5849912A (en) 1998-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113172B (fi) Bifenyylijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
TWI306402B (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
JP3145410B2 (ja) 新規な４，６−ジアリールピリミジン誘導体及びその塩
JP2008528674A (ja) 治療効果を有する新規化合物
DK166149B (da) Antipsykotiske 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
KR102615099B1 (ko) 아릴 헤테로시클릭 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
HU227973B1 (hu) Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek
US4999355A (en) Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them
US20200207735A1 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
JP2620422B2 (ja) ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物
SK164297A3 (en) 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches
NO174667B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater
NZ575573A (en) Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2012505166A (ja) １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
JPH0764843B2 (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
JP3306827B2 (ja) 新規ニコチン酸エステル
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
CN1878762B (zh) 作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的吗啉衍生物
JP4381157B2 (ja) ２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体
HU187332B (en) Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyil-piperazinyl/-propyl/-carbazole, its salts and the solvates of the salts

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired