EA001323B1 - 4-замещенные аналоги пиперидина и их использование в качестве подтип-селективных антагонистов рецепторов nmda - Google Patents

4-замещенные аналоги пиперидина и их использование в качестве подтип-селективных антагонистов рецепторов nmda Download PDF

Info

Publication number
EA001323B1
EA001323B1 EA199800592A EA199800592A EA001323B1 EA 001323 B1 EA001323 B1 EA 001323B1 EA 199800592 A EA199800592 A EA 199800592A EA 199800592 A EA199800592 A EA 199800592A EA 001323 B1 EA001323 B1 EA 001323B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidine
ethyl
hydroxy
benzyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA199800592A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800592A1 (ru
Inventor
Кристофер Ф. Бидж
Суи Ксионг Кай
Экард Вебер
Ричард Вудвард
Джон Ф.В. Кина
Нэнси К. Лан
Энтони П. Гузиковский
Занг-Лин Зоу
По-Вай Йеун
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Кокенсис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Варнер-Ламберт Компани, Кокенсис, Инк. filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800592A1 publication Critical patent/EA199800592A1/ru
Publication of EA001323B1 publication Critical patent/EA001323B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Описаны новые 4-замещенные аналоги пиперидина, фармацевтические композиции, содержащие их, и способ применения 4-замещенных аналогов, которые являются селективными антагонистами подтипов рецептора N-метил-D-спартата (NMDA), для лечения таких состояний, как кровоизлияние ("удар"), церебральная ишемия, травма центральной нервной системы, гипогликемия, психоз, тревога, мигрени, глаукома, CMV-ретинит, индуцированная аминогликовидными антибиотиками потеря слуха, судороги, хроническая боль, устойчивость к опиоидам или синдром отмены опиоидов, недержание мочи или нейродегенеративные расстройства, такие как латиризм, болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и болезнь Хантингтона.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к 4замещенным аналогам пиперидина, в том числе аналогам гидроксипиперидина и тетра-гидропиридина. Эти аналоги избирательно активны в качестве антагонистов подтипов рецептора Νметил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ). Данное изобретение относится также к использованию 4замещенных аналогов пиперидина в качестве нейропротективных агентов для лечения таких состояний, как внезапный мозговой удар, церебральная ишемия, травма центральной нервной системы, гипогликемия, тревога, психоз, глаукома, ретинит, вызываемый СМУ, недержание мочи, индуцированная аминогликозидными антибиотиками потеря слуха, судороги, мигрень, хроническая боль, устойчивость к опиоидам или синдром отмены опиоидов или нейродегенеративные расстройства, такие как латиризм, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.
Родственные области
Избыточное возбуждение нейротрансмиттерами может вызывать дегенерацию и смерть нейронов. Считают, что эта дегенерация отчасти опосредована возбудительно-токсическим действием аминокислот-возбудителей (ЕАА) глутамата и аспартата при рецепторе Ν-метил-Эаспартата (ΝΜΌΑ). Это возбудительно-токсическое действие считают ответственным за потерю нейронов в цереброваскулярных расстройствах, таких как церебральная ишемия или церебральный инфаркт, возникающих как результат ряда состояний, таких как тромбоэмболический или геморрагический приступ, спазмы сосудов мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептический статус, перинатальная асфиксия, гипоксия, такая как при утоплении, легочная хирургия и мозговая травма, а также латиризм, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.
Известны различные классы замещенных аналогов пиперидина. Например, в ЕР 064744 описаны в общем производные фенилалканола, представленные формулой
где К обозначает водород, гидрокси или арилнизший алкилокси; X обозначает водород; Υ обозначает гидрокси или водород; или оба X и Υ, взятые вместе, представляют собой кислород; Ζ обозначает арил-низший алкил; и т равно целому числу от 1 до 4. Указано, что производные фенилалканола этой ссылки являются антагонистами рецептора ΝΜΌΑ, которые применимы для снижения токсического повреждения центральных нейронов и могут быть использованы для лечения ишемии, удара или гипоксии. В этой ссылке не описаны или не предложены 4-замещенные аналоги пиперидина данного изобретения или их использование в качестве селективных антагонистов подтипов рецептора ΝΜΌΑ.
Другие производные пиперидина, имеющие арилалканольные функциональные группы, описаны в РСТ 1п1егпайоиа1 РиЬйсайои Νο. XV О 93/11107 (для лечения гипоксии и ишемии), 1и1егпа1юиа1 РиЬБсайои Νο. νθ 94/10166 (для лечения удара, привыкания, боли, эпилепсии, психоза, травматического повреждения мозга и дегенеративных заболеваний ЦНС), ЕР 0398578 (для лечения удара или дегенеративных заболеваний ЦНС, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона) и РСТ 1и1егиайоиа1 РиЫюайои Νο. νθ 93/02052 (для лечения удара, черепно-мозговой травмы и травмы спинного мозга и дегенеративных заболеваний нервной системы). Как и в ЕР 0648744, каждая из этих ссылок описывает производное пиперидина, имеющее алкилгидрокси или кетогруппу в альфа-положении относительно арильной группы Ν-1 заместителя. 4-Замещенные аналоги пиперидина данного изобретения отличаются по их типу от производных пиперидина этих ссылок.
В ЕР 0445701 описаны в общем производные тетрагидропиридина, представленные формулой:
где Аг представляет собой фенил или тиенил, который может иметь один или два идентичных или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена, замещенного или незамещенного фенила, трифторметила и гидрокси; и равно целому числу от 2 до 6; К обозначает гидрокси или группу формулы
где К1 обозначает водород или низший алкил; К2 и К3, каждый, обозначает водород или низший алкил или, взятые вместе со смежным атомом азота, могут образовать 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, где гетероциклическая группа может иметь идентичные или различные 1 -3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, оксо, пиримидина, или замещенный или незамещенный фенил; К4 обозначает ΝΗ, О или ординарную связь; X1 и X2, каждый, обозначает водород, низший алкил, галоген или гидрокси; р и с.|. каждый, равны целому числу 0 или 1, за исключением того, что р равно 0, когда с.| равно 1 . Указывается, что эти тетрагидропиридины обладают высокой аффинностью и специфичностью в отношении σ-рецепторов и, следователь но, могут быть эффективными для лечения депрессии, мании и острой и хронической шизофрении и церебрального ишемического заболевания. Нет описания или предположения селективности в отношении подтипов рецептора ΝΜΌΑ.
В ЕК. 2681319 описаны производные 1(феноксиалкил)пиперидина, представленные в общем виде формулой:
где К1 и К2 независимо выбраны из водорода, галогена, метокси или трифторметила, η равно 3 или 4, и Υ обозначает -СН2-, - СН2СН2-, -ОСН2или -СН2О-. Ссылка указывает, что эти производные пиперидина применимы для лечения мозговых расстройств, слабоумия и других нейродегенеративных нарушений. Не описаны или не предложены 4-замещенные аналоги пиперидина данного изобретения или их использование в качестве селективных антагонистов подтипа рецептора ΝΜΌΑ.
В РСТ 1п1егпайопа1 РиЬНсайоп Νο. XVО 94/18172 описаны в общем производные имидазолилбензола, представленные формулой
где К1, К2 и К3 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, амино, алкила, ацила, фенила или алкокси; К4 обозначает водород, алкил или циклоалкил; Ζ обозначает -СН2-, -СН(ОН)- или -СО-; кольцо (а) представляет собой пиперидил или 1-пиперазинил; А обозначает водород, гидрокси или алкил; и В обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил. Указывается, что производное имидазолилбензола применимо в качестве антагониста ΝΜΌΑ и ингибитора гибели краниальных нервных клеток. Однако, нет описаний селективности в отношении подтипа рецептора ΝΜΌΑ.
В РСТ 1п1егпаНопа1 РиЬНсайоп Νο. νθ 92/02502 описаны в общем Ν-гидрокарбил 4замещенные пиперидины, представленные формулой
где
К обозначает С1-8алкил (фенил) р, С2-8 алкенил (фенил) р,
С2-8алкинил (фенил) р, С3-8циклоалкил;
р равно 0-2; п равно 0-6;
А обозначает связь, кислород, серу или ΝΡ.1;
К1 обозначает водород, С1-8алкил или фенилС1-4алкил;
т равно 0-3; и
Аг обозначает арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен; и их соли. Эта ссылка приводит примеры 4-арилоксиалкилпиперидинов. Указывается, что замещенные пиперидины являются блокаторами кальциевых каналов, и ожидается, что они являются применимыми в лечении аноксии, ишемий, в том числе мозгового кровоизлияния, мигрени, эпилепсии, травматического повреждения головы, связанного со СПИДом слабоумия, нейродегенеративных расстройств и привыкания к лекарственным средствам. Ссылка не описывает и не предлагает конкретные 4замещенные аналоги данного изобретения или их использование в качестве селективных в отношении подтипа рецептора ΝΜΌΑ антагонистов для лечения заболеваний, связанных с ним.
В РСТ 1п1егпайопа1 РиЬНсайоп №. νθ 93/15052 описаны в общем соединения, в отношении которых указывается, что они являются антагонистами кальциевых каналов, представленные широко формулой
и их соли, где V обозначает -СН2-, связь, О или 8; к равно 0 или, когда V обозначает -СН2-, к может также быть равно 2, и в этом случае пунктирные линии обозначают простые связи; К обозначает С1-8алкил(фенил)р, С2-8алкенил(фенил)р, С2-8алкинил(фенил)р, С3-8циклоалкил или С1-8алкилС3-8циклоалкил, или К может также обозначать водород, когда к равно 2; р равно 0-2;
п равно 0-6;
т равно 0-6; и
А обозначает связь, -СН=СН-, -С=С-, кислород, серу или ΝΡ.1;
К1 обозначает водород, С1-8алкил или фенилС1-4алкил; и
Аг обозначает арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен; при условии, что: когда V обозначает связь, боковая цепь находится в α-положении относительно атома азота кольца; когда V обозначает СН2, к равно 0, боковая цепь находится в 3- или 4-положении пиперидинового кольца, и А представляет собой связь, кислород, серу или ΝΡ.1, тогда Аг представляет собой арил, замещенный фенокси или замещенным фенокси, или представляет собой трициклическую гетероа рильную группу, описанную ниже; и, когда обозначает СН2 и к равно 2, боковая цепь (СН2)пА(СН2)тАг не находится в α-положении относительно атома азота. Эта ссылка приводит примеры в основном 2- и 3-замещенных пиперидинов. Кроме того, в конкретной группе 3- и 4-замещенных пиперидинов, описанных в этой ссылке, А должно быть -СН=СН- или -С^С-. Эта ссылка не описывает или не предлагает 4замещенные пиперидиновые аналоги данного изобретения. Более того, нет предположений об использовании 4-замещенных аналогов пипери дина в качестве селективных антагонистов под типа рецептора ΝΜΌΑ.
В Еигореап Ра1еп1 Аррйсабоп № 235 463 описаны в общем антагонисты кальция, представленные формулой:
где р равно 0, 1 или 2;
А обозначает водород, о
-О-К1, -С=Ы, -ΟΝίΡη2, -С-Н1,
II о
о о
-С-О-К1, -О-С-Н1, -СНгОК1, -СНгИВ1»2;
т равно 0-6, включительно;
обозначает он
I
-СН-, -СН2 или -С-;
I н
б и п выбраны из 0 или 1 и пунктирные линии обозначают двойные связи, которые могут образоваться в соответствии с валентностью углерода;
Аг, Ό и К. выбраны из группы, состоящей из
и, кроме того, К может иметь значения х
циклоалкил или низший алкил, и
Ό может дополнительно иметь значения
или Аг(СН2)1-4, X, Υ и Ζ выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, галогена,
В выбран из
ζ равно 1 или 0 при условии, что ζ не может быть равно 0 в то же самое время, когда п равно 0, когда один из нижеследующих радикалов присутствует в то же самое время, когда Ό представляет собой фенил или замещенный фенил: (А)б представляет собой водород, (А)б представляет собой циано, (А)б представляет собой аминокарбонил или двойная связь обра зуется между α-углеродом и углеродом центрального гетероциклического аминокольца; К1 выбран из водорода, низшего алкила, фенила или радикала фенил-низший алкил; К2 выбран из низшего алкила, фенила или радикала фенилнизший алкил; М представляет собой фармацевтически приемлемый ион металла и его фармацевтически приемлемые соли, в том числе кислотно-аддитивные соли, четвертичные соли и их гидраты или алкоголяты. В этой ссылке указано, что такие соединения могут быть применимы в качестве коронарных вазодилятаторов, антигипертензивных средств, средств против аритмии, противоаллергических средств, антигистаминных и противосекреторных средств. Нет предположения или описания 4замещенных пиперидинов данного изобретения или их использования в качестве селективных в отношении подтипа рецептора ΝΜΌΑ антаго нистов.
В И.8. Ра1еп1 № 5 202 346 описано в основном соединение, представленное формулой
где К1 обозначает алкилсульфонамидо из 1-6 атомов углерода, арилсульфонамид из 6-1 0 атомов углерода, -ΝΟ2-, ΦΝ, 1-имидазолил или 1,
2,4-триазол-1-ил; Υ обозначает о он
II I
-С-, “ СН-, “СН2-, -о-, -8- или -ЗО2-;
К2 обозначает водород, когда п равно 0, в других случаях К2 представляет собой водород или -ОН; п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; А обозна чает
где Я3 обозначает алкилсульфонамид из 1-6 атомов углерода, арилсульфонамидо из 6-10 атомов углерода, -Ν02-, -ΟΝ, 1-имидазолил или 1, 2, 4-триазол-1-ил. Указывается, что эти соединения являются средствами против аритмии Класса III. ΙΡ 61-115068 описывает производные 4-бензилпиперидинилпропоксианилина, такие как 2-(3 -(4-бензил-1 -пиперидинил)пропокси) анилин, которые, как указывается, обладают действием против аритмии, а также оказывают местное анестезирующее действие. Нет упоминаний об антагонистах рецептора ΝΜΌΆ и тем более о селективных в отношении подтипа рецептора антагонистах.
В и. 8. Ра1еи! Νο. 5 036 077 описаны в об щем производные пиперидина, представленные формулой:
ОН где Аг обозначает фенильную группу, замещенную Я2, Я3 и Я^ или нафт-1-ильную или нафт-2-ильную группу, замещенную или незамещенную 1 или 2 атомами галогена; X обозначает атом кислорода или атом серы; Я! обозначает Н или атом галогена; Я2 обозначает атом галогена, трифторметильную группу, фенильную группу, которая является незамещенной или замещена 1 -3 атомами галогена, феноксигруппу, которая является незамещенной или замещена 1-3 атомами галогена, или СгС4алкильная группа и бензильная группа являются заместителями пиперидинового радикала в
2-, 3- или 4-положении. Указывается, что эти пиперидины применимы в качестве антимикробных агентов, но нет описания или предположения относительно лечения нарушений, чув ствительных к селективным антагонистам подтипа рецептора ΝΜΌΆ.
В Еигореап ра1еи! аррйса!юп Νο. 649838 описаны в общем циклизованные амины, представленные формулой (СН2)р у—(СНДтУ—Аг
Аг 'м-фуп , х- (сн2)Ч х где гетероциклы с азотом могут быть 3-8членными кольцами и замещенными в 2-4положениях. Аг и Аг' являются необязательно моно- или дизамещенным фенилом. Указано, что эти соединения применимы для лечения аритмии и тахикардии. Однако, нет описаний или предположений о лечении нарушений, чув ствительных к селективным антагонистам под типа рецептора ΝΜΌΆ.
В ΌΕ ра!еи! аррйсайои Νο. 4410822 описаны в общем циклизованные амины, представ ленные формулой:
где
Я1 обозначает Рй, пиридин и другие гетероциклы;
Ζ обозначает О, 8, 80 и 8О2;
X обозначает (СН2)тСЯ2Я3-(СН2)Р и
-(СН2)т-СНЯ2-(СН2)6-СНЯ3(СН2)р;
т, р и д равны 0-3;
Я2 и Я3 обозначают Н, ОН, 1 -4С алкил или 1 -4-алкокси;
В обозначает СНЯ4 или ЯЯ4;
Я4 обозначает Н, 1-6С алкил или Рй, бензил, бензоил, α-гидроксибензил или пиридин.
Указано, что эти соединения применимы в лечении и терапии заболеваний, которые ослабляются вследствие изменения функции комплекса АМРА-рецептор. Однако нет описания или предположения относительно лечения нарушений, чувствительных к избирательным антагонистам подтипа рецептора ΝΜΌΆ.
В и. 8. ра!еи! Νο.4 942 169 описаны в общем замещенные пиперидины, представленные формулой
где Я1 представляет собой замещенный или незамещенный Рй или гетероциклы;
X обозначает группу формул, включающих -(СН2)п-, -О(СН2)п-, -8(СН2)п- и -\Н(СН;)и-;
и равно 1-7;
кольцо А обозначает группу формулы
Я2 обозначает Н, низшую алкильную группу, замещенный или незамещенный бензил, бензоил, пиридил, 2-гидроксиэтил и пиридилметил.
Указано, что эти соединения обладают анти-ацетилхолин-эстеразными активностями. Но нет описания или предположения относительно лечения нарушений, чувствительных к селективным антагонистам подтипа рецептора ΝΜΌΆ.
В и.8. Ра1еп1 Νο.5 169 855 описаны в общем дизамещенные производные простого эфира пиперидина для использования в качестве антипсихотических агентов, избирательные в отношении сигма-рецепторов. Подобным образом, РСТ 1п1ета1юна1 РиЬйса1юп № АО
92/18127 и РСТ 1п1егпа1юпа1 РиЬ1юа!юп № XV О 91/06297 описывают в общем Ν-фталимидоалкилпиперидины, которые применимы в качестве антипсихотических агентов и которые являются селективными в отношении сигмарецепторов. Однако в этих ссылках не описаны 4-замещенные аналоги пиперидина данного изобретения и нет упоминания об активности против рецептора ΝΜΌΑ.
В многочисленных ссылках были описаны дополнительные производные пиперидина, замещенные в 4- и 3-положении, для использования в различных терапевтических способах. Такие ссылки включают, например, и. 8. Ра1сп1 № 3 255 196 (3- и 4-замещенные пиперидины, которые являются активными противокашлевыми средствами и обладают анальгезирующим, противорвотным и анестезирующим действием); РСТ 1п!егпа!юиа1 РиЫюайоп Νο.νΟ 88/02365 (3- и 4-замещенные пиперидины, которые применимы для лечения психических расстройств, сопровождающих цереброваскулярное заболевание); ВЕ 860701 (4-замещенные пиперидины для использования в качестве вазодилятаторов и β-адренергических ингибиторов); 1Р 04-312572 (4-замещенные пиперидины, такие как 4-(4-(У№диметиламинокарбонил)фенилметил)пиперидин, для лечения церебральной ишемии); 1Р 61-227565 (4-замещенные производные пиперидина для лечения заболеваний, требующих выделения серотонина); ЕР 0449186 (4-замещенные Ν-аралкилпиперидины, которые являются селективными в отношении антагонистов сигма-рецептора, для лечения физиологического или индуцированного лекарственным средством психоза или дискинезии); и ΌΕ 2939292 (4-замещенные пиперидины для использования в качестве противоаллергических и противовоспалительных средств). Ни одна из этих ссылок не описывает или не предлагает 4замещенные аналоги пиперидина данного изобретения или их использование в качестве селективных антагонистов подтипа рецептора ΝΜΌΑ.
Антагонисты рецептора возбуждающих аминокислот, которые блокируют рецепторы ΝΜΌΑ, признаны как ценные в лечении ряда расстройств. Рецепторы ΝΜΌΑ тесно связаны с явлением возбуждающей токсичности (ехсйо1ох1С11у). которая может быть критической детерминантой исхода некоторых неврологических расстройств. Расстройства, о которых известно, что они чувствительны к блокаде рецептора ΝΜΌΑ, включают острую церебральную ишемию (например, кровоизлияние или мозговая травма), мышечный спазм, судорожные синдромы, невропатическая боль и тревога и могут быть значительным причинным фактором в хронических нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона [Т. К1оскдеШет, Ь. Тит8к1, Αηη. №ито1. 34, 585-593 (1993)], повреждение нейронов, связанное с ви русом иммунодефицита человека (ВИЧ), боковой амиотрофический склероз (ΑΌ8), болезнь Альцгеймера [Р.Т. Етапсщ, Ν.Κ. 81тк, Α.ν. Ргос!ег, Ό.Μ. Во\\еп. 1. №игосйет. 60 (5), 1589-1604 (1993)] и болезнь Хантингтона. [См. 8. Ыр!оп, ΤΙΝ8 16 (12), 527-532 (1993); 8.Α. Ыр!оп, Р.А КокепЬегд, №\ν Епд. 1. Μеά. 330 (9), 613-622 (1994); и С.Е. В1дде, ВюсЬет. Рйаттасо1. 45, 1547-1561 (1993) и цитированные в них ссылки]. Антагонисты рецептора ΝΜΌΑ могут также использоваться для предотвращения переносимости опиатной анальгезии или для способствования контроля симптомов отмены вызывающих привыкание лекарственных средств (Еиг. Ра!. Αρρ1. 488 959А).
Экспрессионное клонирование первой субъединицы рецептора ΝΜΌΑ, ΝΜΌΑΚ.1 (ΝΚ1), в лаборатории Наканиши в 1991 году дало первое представление о молекулярной структуре рецептора ΝΜΌΑ |№11иге 354, 31-37 (1991)]. Имеется несколько других структурно родственных субъединиц (ΝΜΌΑΚ2ΑΝΜΌΑΚ.2Ό), которые соединяют ΝΚ1 в гетеромерные ансамбли с образованием функционального комплекса ионного канала этого рецептора [Αηηи. Ксу. №иго8сг 17, 31-108 (1994)]. Молекулярная гетерогенность рецепторов ΝΜΌΑ предполагает дальнейший потенциал для средств с подтип-селективной фармакологией.
Многие свойства нативных рецепторов ΝΜΌΑ наблюдаются в рекомбинантных гомомерных рецепторах ΝΚ1. Эти свойства изменяются субъединицами ΝΚ2. Рекомбинантные рецепторы ΝΜΌΑ, экспрессируемые в ооцитах Хепорик, исследовались с записью на самописце с использованием зажима с напряжением (уо11аде-с1атр), а также исследовалась экспрессия, зависимая от стадии развития и места, мРНК, кодирующих субъединицы рецептора ΝΜΌΑ. Электрофизиологические тесты использовали для характеристики действий соединений при рецепторах ΝΜΌΑ, экспрессируемых в ооцитах Хепорик. Соединения тестировали при 4 комбинациях субъединиц клонированных крысиных рецепторов ΝΜΌΑ, соответствующих трем предположительным подтипам рецептора ΝΜΌΑ |Μο^^уο811^. е! а1. №11иге 1991, 354, 31-37; Μοηуе^ е! а1, 8с1епсе 1992, 256, 1217-1221; Ки18ита6а е! а1. №11иге 1992, 368, 36-41; 8идШата е! а1, ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 1992, 185, 826-832].
Целью данного изобретения является обеспечение новых 4-замещенных аналогов пиперидина, которые функционируют в качестве подтип-селективных антагонистов рецептора ΝΜΌΑ.
Дальнейшей целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество 4замещенных аналогов пиперидина, для лечения цереброваскулярных расстройств, чувствитель ных к селективной блокаде подтипов рецептора ΝΜΌΑ.
Другой целью данного изобретения является обеспечение способа лечения нарушений, чувствительных к подтип-селективным антагонистам рецептора ΝΜΌΑ, у животного путем введения фармацевтически эффективного количества 4-замещенных аналогов пиперидина.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым 4замещенным аналогам пиперидина, представленным формулой (I)
или их фармацевтически приемлемой соли, где
Аг1 и Аг2 независимо обозначают арильную или гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидрокси, алкилом, галогеном, нитро, циано, карбоксальдегидом, оксимом альдегида, низший алкоксикарбонилметилом, гидроксинизшим алкилом, аминокарбонилметилом, гидразинокарбонилметилом, ацетамидо, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, низший алкил-аминогруппой, низшей алкоксигруппой;
ζ обозначает простую или двойную связь;
X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ΝΒ4, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2, при условии, что, когда ζ обозначает двойную связь, X не является О или ΝΒ4;
К1 обозначает водород или гидрокси;
каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
п равно 0, 1 , 2, 3 или 4;
Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или простую связь; и
К5 обозначает водород или гидрокси, когда ζ обозначает простую связь, предпочтительно при условии, что (ί) К2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Αγ2; (ίί) если X представляет собой простую связь, ζ представляет собой двойную связь или К5 представляет собой гидрокси и Аг2 представляет собой фенил, то Υ не может быть О; (ш) если Υ представляет собой О, п равно 3 или 4, К2 представляет собой исключительно водород, ζ представляет собой простую связь, К1 и К5 представляют собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный галогеном, метокси или трифторметилом фенил, то X не может быть метиленом или этиленом; (ίν) если X представляет собой -(СНК3)т-, т равно 2 и К3 представляет собой исключительно водород, то Аг1 не может быть замещен имидазолилом; (ν) если Υ представляет собой О, п равно 2, 3 или 4, К2 представляет собой водород или гидрокси, ζ представляет собой простую связь, К1 и К5 представляют собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный ΝΟ2, СИ, 1-имидазолилом или
1,2,4-триазол-1-илом фенил, то X не может быть метиленом, гидроксиметиленом или О; (νί) если Υ представляет собой О или 8, К1 и К5 представляют собой водород и К2 представляет собой гидрокси, то X не является метиленом или простой связью; или (νίί) если Υ представляет собой простую связь, К2 представляет собой исключительно водород и Аг2 представляет собой фенил, то либо К1, либо К5 должен быть гидрокси.
Соединения данного изобретения могут существовать в виде оптических изомеров, и соединения изобретения включают как рацемические смеси таких оптических изомеров, так и индивидуальные энантиомеры.
Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей включают аддитивные соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, оксалат и ацетат.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод; предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
Алкил обозначает прямую или разветвленную цепь из 1 -6 атомов углерода или циклический алкил из 3-7 атомов углерода, в том числе, но не только, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Арил обозначает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, которая может быть замещенной или незамещенной, например, но не только, фенил, нафтил или т. п.
Гетероарил обозначает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, замещенную одним или несколькими гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или различными, и включает, например, тиенил, бензо [Ь]тиенил, нафто [2,3[Ь]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, 5аН-карбозолил, карбозолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинид, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразинил, феноксазинил, хиноксалинил, 2,3-диоксохиноксалинил, бензимидазолил, 2-оксобензимидазолил, 2-оксиндолил, 2-тиоксобензимидазол, пиразоло [3,4-6] пиримидинил, 4-гидроксипиразоло[3,4-б]пиримидинил и 2-метилбензимидазолил.
Аралкил обозначает любую из алкильных групп, определенных здесь, замещенную любой из арильных групп, определенных здесь.
Галогенированный алкил обозначает любую из алкильных групп, определенных здесь, замещенную одним или несколькими галогенами, определенными здесь.
Низший алкиламино обозначает любую из алкильных групп, определенных здесь, замещенную аминогруппой.
Низший алкокси обозначает алкоксигруппу, содержащую алкильную группу, определенную здесь.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение, определенное формулой I, в количестве, эффективном для лечения цереброваскулярных нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора ΝΜΌΑ, и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры нарушений, чувствительных к такому лечению, включают церебральную ишемию, вызванную травмой мозга, кровоизлиянием, гипогликемией, сердечным приступом и хирургией; тревожный психоз, шизофрению; глаукому; ретинит СМУ; индуцированную аминогликозидными антибиотиками потерю слуха; недержание мочи, устойчивость к опиоидам или синдром отмены опиоидов; и хронические нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Хантингтона, ΑΌ8, Паркинсонизм и болезнь Альцгеймера. Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть также использована в качестве анальгезирующего средства или для лечения эпилепсии или мигреней.
Данное изобретение относится также к способу лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора Νметил-О-аспартата, у животного, страдающего от такого нарушения, предусматривающему введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного соединения, представленного формулой (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Аг1 и Аг2 независимо обозначают арильную или гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидрокси, алкилом, галогеном, нитро, циано, карбоксальдегидом, оксимом альдегида, низший алкоксикарбонилметилом, гидроксинизшим алкилом, аминокарбонилметилом, гидразинокарбонилметилом, ацетамидо, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, низший алкил-аминогруппой или низшей алкоксигруппой;
ζ обозначает простую или двойную связь;
X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ΝΑ1, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2, при условии, что, когда ζ обозначает двойную связь, X не является О или ΝΕ4;
К1 обозначает водород или гидрокси;
каждый К2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
и равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Υ обозначает О, 8, ΝΕ4 или является простой связью; и
К5 обозначает водород или гидрокси, когда ζ обозначает простую связь.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 и 2 являются диаграммами в виде столбцов, иллюстрирующими средний объем инфаркта в коре и подкорке после введения ш У1уо соединений данного изобретения грызунам.
Подробное описание изобретения
Новые 4-замещенные аналоги пиперидина данного изобретения представлены приведенной ранее формулой (I). Как правило, Υ обозначает О или простую связь. Предпочтительно, К1 или К5 представляют собой гидрокси. Кроме того, Аг2 предпочтительно представляет собой гетероарильную группу, например, бензимидазол-2-он, индол-2-он или хиноксалин-2,3-дион.
Предпочтительные воплощения новых 4замещенных аналогов пиперидина данного изобретения представлены формулами (1^X1). В частности, первое воплощение представлено формулой (II)
или фармацевтически приемлемой солью такого соединения, где
Аг1 и Аг2 имеют независимо значения, определенные ранее для формулы (I);
ζ обозначает простую или двойную связь;
X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ΝΕ4, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2, при условии, что, когда ζ обозначает двойную связь, X не является О или ΝΕ4;
К1 обозначает водород или гидрокси; каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода; и равно 0, 1 , 2, 3 или 4; и
Υ обозначает О, 8, ΝΕ4 или является простой связью, предпочтительно при условии, что (ί) К2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Аг2; (ίί) если X представляет собой простую связь, ζ представляет собой двойную связь и Аг2 представляет собой фенил, то Υ не может быть О; (ш) если Υ представляет собой О, п равно 3 или 4, К2 представляет собой исключительно водород, К1 представляет собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный галогеном, метокси или трифторметилом фенил, то X не может быть метиленом или этиленом; (ίν) если X представляет собой (СНК3)т-, т равно 2 и К3 представляет собой исключительно водород, то Аг1 не может быть замещен имидазолилом; (ν) если Υ представляет собой О, п равно 2, 3 или 4, К2 представляет собой водород или гидрокси, К1 представляет собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный ΝΟ2, СК, 1- имидазоилом или
1,2,4-триазол-1-илом фенил, то X не может быть метиленом, гидроксиметиленом или О; (νί) если Υ представляет собой О или 8, К1 представляет собой водород и К2 представляет собой гидрокси, то X не является метиленом или простой связью; или (νίί) если Υ представляет собой простую связь, К2 представляет собой исключительно водород и Аг2 представляет собой фенил, то К1 должен быть гидрокси.
Другое воплощение новых 4-замещенных пиперидинов данного изобретения представлено формулой (III)
или его фармацевтически приемлемой солью, где 1 2
Аг1 и Аг2 имеют независимо значения, определенные ранее для формулы (I);
К1 обозначает водород или гидрокси;
каждый К2 и К3 независимо обозначают водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода; п равно 0, 1 , 2, 3 или 4; и
Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью, предпочтительно при условии, что (ί) К2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Аг2; (ίί) если Υ представляет собой О, п равно 3 или 4, К2 представляет собой исключительно водород, К1 представляет собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный галогеном, метокси или трифторметилом фенил, то X не может быть метиленом или этиленом; (ш) если Υ представляет собой О, п равно 2, 3 или 4, К2 представляет собой водород или гидрокси, К1 представляет собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный ΝΟ2, СК, 1-имидазоилом или 1,2,4триазол-1-илом фенил, то К3 не может быть водородом; (ίν) если Υ представляет собой О или 8, К1 представляет собой водород и К2 представляет собой гидрокси, то К3 не может быть водородом; или (ν) если Υ представляет собой простую связь, К2 представляет собой исключи тельно водород и Аг2 представляет собой фенил, то К1 должен быть гидрокси.
Дополнительное воплощение новых 4замещенных пиперидинов данного изобретения представлено формулой (IV)
или его фармацевтически приемлемой солью, где Аг1 и Аг2 имеют независимо значения, определенные ранее для формулы (I);
К1 обозначает водород или гидрокси; каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
п равно 1, 2, 3 или 4; и
Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью, предпочтительно при условии, что (ί) К2 не может быть гидрокси в альфаположении относительно Аг2; или (ίί) если Υ представляет собой простую связь, О или 8, то К2 не является гидрокси.
Еще одно воплощение данного изобретения представлено формулой (V)
или его фармацевтически приемлемой солью, где
Аг1 и Аг2 имеют независимо значения, определенные ранее для формулы (I);
каждый К2 и К3 независимо обозначают водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода; п равно 0, 1 , 2, 3 или 4; и
Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью, предпочтительно при условии, что К2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Аг2
Еще одно воплощение данного изобретения представлено формулой (VI)
или его фармацевтически приемлемой солью, где 1 2
Аг1 и Аг2 имеют независимо значения, определенные ранее для формулы (I);
каждый К2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
О обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью.
Еще одно воплощение данного изобретения представлено формулой (VII)
или его фармацевтически приемлемой солью, где
1Ί
Аг1 и Аг2 имеют независимо значения, определенные ранее для формулы (I);
каждый Я2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
п равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
О обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью.
Еще одно воплощение данного изобретения представлено формулой (VIII)
или его фармацевтически приемлемой солью, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Я5 представляет собой водород или гидрокси;
Я представляет собой водород, гидрокси, алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, низший алкоксикарбонилметил, гидрокси-низший алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, галогенированную алкильную группу, низший алкил-аминогруппу или низшую алкоксигруппу;
каждый Я2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или ΝΚ4;
Υ обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью;
Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, Я4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода и т равно
0, 1 или 2; и
Я5 обозначает водород или гидрокси.
Еще одно воплощение данного изобретения представлено формулой (IX)
Я’
(IX) или его фармацевтически приемлемой солью, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Я5 представляет собой водород или гидрокси;
Я представляет собой водород, гидрокси, алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, низший алкоксикарбонилметил, гидрокси-низший алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо,
Υ обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью;
Ζ обозначает О или 8;
Я5 обозначает водород или гидрокси;
X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или ΝΚ4, где каждый Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, Я4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2; и
Я' независимо обозначает водород или алкил.
Еще одно воплощение данного изобретения представлено формулой (X)
В‘
или его фармацевтически приемлемой солью, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Я5 представляет собой водород или гидрокси;
Я представляет собой водород, гидрокси, алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, низший алкоксикарбонилметил, гидрокси-низший алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, галогенированную алкильную группу, низший алкил-аминогруппу или низшую алкоксигруппу;
каждый Я2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
Υ обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью;
Ζ обозначает О или 8;
X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или ΝΚ4, где каждый Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, Я4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2;
Я5 обозначает водород или гидрокси; и
Я' обозначает водород или алкил.
Еще одно воплощение данного изобретения представлено формулой (XI)
или его фармацевтически приемлемой солью, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Аг2 имеет значение, определенное ранее для формулы (I);
каждый Я2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или ΝΚ4, где каждый Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, арил, аралкил, амино, галогенированную алкильную группу, низший алкил-аминогруппу или низшую алкоксигруппу;
каждый Я2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2;
Υ обозначает О, 8, ΝΕ4 или является простой связью; и
К5 обозначает водород или гидрокси.
Примеры предпочтительных соединений формулы I включают, без ограничений:
4-фенокси-1 - [(4-фторфенокси)пропил] пиперидин;
-(3 -феноксипропил)-4-фенилпиперидин;
1-(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин;
-(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин;
-(4-(3 -(трифторметил)фенокси)бутил)-4фенилпиперидин;
1-(2-(4-аминофенокси)этил)-4бензилпиперидин;
3-((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегид;
3- ((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегид оксим;
4- бензил-1 -(2-(3 -(этоксикарбонилметил) фенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3 -(2-гидроксиэтил)фенокси) этил)пиперидин;
-(2-(3 -(аминокарбонилметил)фенокси) этил)-4-бензилпиперидин;
4-бензил-1-(2-(3(гидразинокарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(1 -метил-2-феноксиэтил)пиперидин;
4-(4-хлорбеызил)-1-(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
1-(2-(4 -амино фенокси) этил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(3-(2-гидроксиэтил) фенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин;
1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-нитробензил)пиперидин;
4-бензил-1 -(1 -метил-3 -феноксипропил) пиперидин;
-(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин; 3-гидрокси-1 -(2-феноксиэтил)-4-(3трифторметилфенил)пиперидин;
3- гидрокси-1 -(3 -феноксипропил)-4-(3трифторметилфенил)пиперидин;
4- бензил-1-[2-(6- хинолинокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(8хинолинокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-амино-3 -нитрофенокси) этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диаминофенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2,3 -диоксохиноксалин-5 окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-4окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(4-амино-3-нитрофенокси) этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(3,4-диаминофенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-6окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-5окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-аминофенокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1-[2-(3-аминофенокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперидин;
4-[2-(4-бензилпиперидино)этокси]хиназолин;
4-[2-(4-бензилпиперидино)этокси]пиразоло [3,4-6]пиримидин;
1-[2-(4-бензилпиперидино)этил]-4-гидроксипиразоло [3,4-6] пиримидин;
4-бензил-1-[2-(2-метоксифенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3 -метоксифенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(4-метоксифенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(3,4-бисацетамидофенокси) этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2 -метилбензимидазол-6 окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-5окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3 -трифторметилфенокси) этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -нитрофенокси) этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -амино фенокси) этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -амино -3 -нитро фе нокси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2,3-диаминофенокси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)этил]пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(4 -амино -3 -нитро фе нокси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(3,4-диаминофенокси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(3 фенилпропил)пиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-(4-фенилбутил)пиперидин;
3- гидрокси-1-(4-фенилбутил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
4- бензил-4-гидрокси-1 -(2фенилэтил)пиперидин;
,4-дибензил-4-гидроксипиперидин;
-бензил-4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]4-гидроксипиперидин;
4-(2-кето-1-бензимидазолинил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1 -(2-феноксиэтил) пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1-(3-фенилпропил) пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1-(3-феноксипропил) пиперидин;
4-бензил-1-[(2-гидрокси-4-фенил)бутил] пиперидин;
3-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)-1-[3(3-аминофенокси)пропил]пиперидин;
3- гидрокси-4-(4-фторфенил)-1-[3-(3амино-1-нафтилокси)пропил]пиперидин;
4- бензил-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-гидроксибензил)-1 -(2-(4-фторфенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(3-(4-гидроксифенил)пропил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(3-(4-гидроксифенил) пропил)иперидин;
4-бензил-1 -(2-(4-гидроксифенил)этил)пиперидин;
4-(3-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил) пиперидин;
4-(3-фторбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-этилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
4-(4-метоксибензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(3,4-дифторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-4-гидрокси-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(2-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-трифторметилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-изопропилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4(4-трет-бутилбензил)-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-((5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)метил)-1(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-((2-нафтил)метил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(Ы-метиланилино)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(тиофенокси)этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-хлор-4-(2гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин;
4-(2,6-дифторбензил)-1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(3,4-метилендиоксифенокси) этил)пиперидин;
4-(2-фтор-4-метилбензил)-1-(2-(3-фтор-4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-(2-(3-фтор-4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(3-фтор-4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(4 -гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил) пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(3-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(Ы-метил-4-гидроксианилино)этил)пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидрокситиофенокси)этил)пиперидин;
4-(4-гидроксифенил)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин;
4-бензил-1 -(3 -(2-оксобензимидазол-5 окси)пропил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2тиоксобензимидазол-5-окси)этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси) этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-оксобензоксазол-6-окси) этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(3-гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(3-метил-2-оксобензимидазол-5-окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-οксο-1,3-дигидроиндол-5окси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-(2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-5-окси)этил)пиперидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение относится также к способу лечения расстройств, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора ΝΜΌΆ, у животных, страдающих от этих расстройств.
Конкретные предпочтительные воплощения 4-замещенных аналогов пиперидина для использования в способе данного изобретения представлены описанными ранее формулами (П^).
Примеры предпочтительных селективных в отношении подтипа рецептора ΝΜΌΆ антагонистических соединений, которые могут быть использованы в способе данного изобретения, включают, без ограничения:
-(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин;
-(4-(3 -(трифторметил)фенокси)бутил)-4фенилпиперидин;
4-бензил-1 -(2-(4-хлорфенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(4-нитрофенокси)этил)пиперидин;
-(2-(4-аминофенокси)этил)-4-бензилпиперидин;
4-бензил-1 -(2-(4-цианофенокси)этил)пиперидин;
3-((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегид;
3- ((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегидоксим;
4- бензил-1 -(2-(3 -(этоксикарбонилметил) фенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3 -(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин;
-(2-(3 -аминокарбонилметил)фенокси) этил)-4-бензилпиперидин;
4-бензил-1-(2-(3(гидразинокарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(1 -метил-2феноксиэтил)пиперидин;
4-бензил-1 -(3 -(3 -фторфенокси)пропил)пиперидин;
4-бензил-1 -(4-(3 -фторфенокси)бутил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-феноксиэтил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-нитрофенокси) этил)пиперидин;
1-(2-(4-аминофенокси)этил-4-(4-хлорбензил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(3 -(2-гидроксиэтил) фенокси)этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(3 -(3 -фторфенокси) пропил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин;
1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-нитробензил)пиперидин;
4-(4-нитробензил)-1 -(3 -феноксипропил) пиперидин;
4-бензил-1 -(1 -метил-3 -феноксипропил) пиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-(2-феноксиэтил)пиперидин;
1-(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин;
3-гидрокси-1 -(2-феноксиэтил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
3- гидрокси-1 -(3 -феноксипропил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
4- бензил-1-[2-(6-хинолинокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1-[2-(8-хинолинокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси) этил]пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диаминофенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2,3 -диоксохиноксалин-5 окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-4окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(4-амино-3-нитрофенокси) этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(3,4-диаминофенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-6окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-5окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-нитрофенокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-аминофенокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3 -нитрофенокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3 -аминофенокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(4-аминофенокси)этил]пиперидин;
4-[2-(4-бензилпиперидино)этокси] хиназо лин;
4-[2-(4-бензилпиперидино)этокси]пиразоло[3,4-б] пиримидин;
-[2-(4-бензилпиперидино)этил]-4-гидроксипиразоло [3,4-ά] пиримидин;
4-бензил-1 -[2-(2-метоксифенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3 -метоксифенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(4-метоксифенокси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3,4-бисацетамидофенокси) этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-метилбензимидазол-6окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-метилбензимидазол-5окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3 -трифторметилфенокси) этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-нитрофенокси) этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -амино фенокси) этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -амино -3 -нитро фенокси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2,3-диаминофенокси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)этил]пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(4 -амино -3 -нитро фенокси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(3,4 -диамино фено кси)этил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
4-бензил-1 -(2-фенилэтил)пиперидин;
1.4- дибензилпиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-(3-фенилпропил)пиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(4-фенилбутил)пиперидин;
3- гидрокси-1 -(4-фенилбутил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
4- бензил-4-гидрокси-1 -(2-фенилэтил)пиперидин;
1.4- дибензил-4-гидроксипиперидин;
-бензил-4 -(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]4-гидроксипиперидин;
4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-феноксиэтил)пиперидин;
4-бензил-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин;
4-бензил-1 -(3 -фенилпропил)пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1 -(2-феноксиэтил) пиперидин;
4-бензил-1 -[2-гидрокси-3 -(1 -нафтилокси) пропил] пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1 -(3 -фенилпропил) пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1 -(3 -феноксипропил) пиперидин;
4-бензил-1-[(2-гидрокси-4-фенил)бутил] пиперидин;
-(3 -феноксипропил)-4-фенилпиперидин;
1-(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин;
4-фенокси-1 -[3 -(4-фторфенокси)пропил] пиперидин;
4-(2-метоксифенокси)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин;
4-бензил-1 -(4-фенилбутил)пиперидин;
4-[(3-трифторметилфенил)метил]-1 -[2-(3 аминофенокси)этил]пиперидин;
4-[(3-трифторметилфенил)метил]-1 -[3-(3аминофенокси)пропил]пиперидин;
3-гидрокси-4-(3 -трифторметилфенил)-1 -[3(3-аминофенокси)пропил] пиперидин;
3- гидрокси-4-(4-фторфенил)-1 -[3 -(3 -амино-1 -нафтилоксикси)пропил] пиперидин;
4- бензил-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-гидроксибензил)-1 -(2-(4-фторфенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(3 -(4-гидроксифенил)пропил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(3 -(4-гидроксифенил) пропил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(4-гидроксифенил)этил)пиперидин;
4-(3-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(3-фторбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-этилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метоксибензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(3,4-дифторбензил)-1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-4-гидрокси-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(2-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-трифторметилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-изопропилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-трет-бутилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-((5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)метил)-1(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-((2-нафтил)метил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-ф-метиланилино)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(тиофенокси)этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-хлор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин;
4-(2,6-дифторбензил)-1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3,4-метилендиоксифенокси) этил)пиперидин;
4-(2-фтор-4-метилбензил)-1-(2-(3-фтор-4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-(2-(3-Фтор-4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(3 -Фтор-4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил) пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-ф-метил-4-гидроксианилино)этил)пиперидин;
4-бензил-4-гидрокси-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидрокситиофенокси)этил)пиперидин;
4-(4-гидроксифенил)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин;
4-бензил-1 -(3 -(2-оксобензимидазол-5окси)пропил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси) этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-оксобензоксазол-6-окси) этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3 -гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3 -метил-2-оксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-5окси)этил)пиперидин;
4-(4-фторбензил)-1-(2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-5-окси)этил)пиперидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения данного изобретения могут быть получены при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области. Приведенные в качестве примеров схемы реакций I, II и III иллюстрируют способы получения соединений данного изобретения. Исходные материалы, используемые в Схемах I, II и III, являются легкодоступными или могут быть получены известными способами.
Схема I
к г Н
1-(СНг)„-У-Аг
Ь = уходящая группа
К2 и К5 = Н или ОН, но К1 и К5 оба не являются ОН.
Схема II
(Садл-Л*
Ме или
Основание
I )—(СН2)„-¥-Аг2
Ме
Схема III
Соединения данного изобретения применимы в лечении или профилактике потери нейронов, нейродегенеративных заболеваний и хронической боли. Они также применимы в качестве противосудорожных средств и для анестезии, а также для лечения эпилепсии и психоза. Терапевтические профили и профили побочных действий подтип-селективных антагонистов и агонистов рецептора ЫМБА должны значительно отличаться от ингибиторов, неселективных в отношении подтипа рецептора ЫМБЛ. Ожидается, что подтип-селективные аналоги данного изобретения проявляют мало неблагоприятных побочных действий или вообще не проявляют таких действий, вызываемых неспецифическим связыванием с другими рецепторами, в частности, с РСР- и глутаматсвязывающими сайтами, ассоциированными с рецептором ЫМБА. Кроме того, селективность в отношении различных подтипов рецептора ЫМБЛ будет уменьшать побочные эффекты, такие как седативный эффект, которые являются обычными для антагонистов, неселективных в отношении подтипа рецептора ЫМБЛ. Соединения данного изобретения эффективны в лечении или профилактике неблагоприятных последствий гиперактивности возбуждающих аминокислот, например, аминокислот, которые участвуют в системе рецептора ЫМБЛ, путем предотвращения открывания лиганд-воротных катионных каналов и создания возможности избыточного вхождения Са++ в нейроны, как это имеет место при ишемии.
Нейродегенеративные заболевания, которые могут лечиться соединениями данного изобретения, включают заболевания, выбранные из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона и синдрома Дауна.
Соединения данного изобретения находят применение в лечении или профилактике потери нервных клеток, связанной со множественными кровоизлияниями, которые усиливают слабоумие. После установления диагноза, свидетельствующего о том, что пациент страдает от мозгового удара, соединения данного изобрете ния могут вводиться для ослабления немедленной ишемии и для предотвращения дальнейшего повреждения нервных клеток, которое может иметь место вследствие рецидивных кровоизлияний.
Кроме того, соединения данного изобретения способны пересекать гематоэнцефалический барьер, что делает их особенно ценными для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечена центральная нервная система.
Соединения данного изобретения находят применение, в частности, в лечении или профилактике вредных неврологических последствий хирургии. Например, коронарное шунтирование требует применения аппарата сердце-легкие, который может вводить воздушные пузырьки в кровеносную систему, которые могут застревать в мозгу. Присутствие таких воздушных пузырьков отнимает кислород у нейронной ткани, приводя к аноксии и ишемии. Пред- или постхирургическое введение соединений данного изобретения будет лечить или предотвращать возникающую ишемию. В предпочтительном воплощении соединения данного изобретения вводят пациентам, подвергающимся хирургии с аппаратом искусственного кровообращения или хирургии с эндартерэктомией.
Соединения данного изобретения также находят применение в лечении или профилактике хронической боли. Такая хроническая боль может быть результатом хирургии, травмы, головной боли, артрита, боли в конечной стадии рака или дегенеративных заболеваний. Соединения данного изобретения находят также конкретное применение в лечении фантомной боли, которая возникает при ампутации конечности. Ожидается также, что, кроме лечения боли, соединения данного изобретения будут применимы в индуцировании анестезии, общей или местной, например, во время хирургического вмешательства.
Селективные антагонисты, агонисты и модуляторы подтипов рецептора ЫМБА могут тестироваться на противосудорожную активность ίη νΐνο после внутрибрюшинной или внутривенной инъекции с применением ряда противосудорожных тестов на мышах (модель рефлекторного слухового эпилептического припадка у мышей БВА-2, индуцированные пентилентетразолом судороги у мышей, тест максимального припадка от электрошока (МЕ8) или ЫМБА-индуцированная смерть). Эти соединения могут быть также испытаны в тестах дискриминации лекарственных средств на крысах, обученных отличать РСР от физиологического раствора. Ожидается, что большинство соединений данного изобретения будут отличать РСР при любой дозе. Кроме того, ожидается также, что ни одно из этих соединений не вызовет поведенческого возбуждения в тестах локомоторной активности у грызунов. Ожидается, что та кие результаты позволят предположить, что селективные антагонисты и агонисты подтипа рецептора ΝΜΌΑ не будут проявлять РСРподобных поведенческих побочных действий, которые являются обычными для блокаторов каналов ΝΜΌΑ, таких как МК-801 и РСР, или для конкурентных антагонистов ΝΜΌΆ, таких как СС8 19755.
Ожидается также, что селективные антагонисты и агонисты подтипа рецептора ΝΜΌΆ будут проявлять сильную активность ίη νίνο после внутрибрюшинной или внутривенной инъекции, что предполагает, что эти соединения могут проникать через гематоэнцефалический барьер.
Повышенные уровни глутамата связаны с глаукомой. Кроме того, было выяснено, что лечение глаукомы, в частности, защита ганглиозных клеток сетчатки, может быть достигнуто введением пациенту соединения, способного уменьшать индуцируемую глутаматом возбуждающую токсичность, в концентрации, эффективной для снижения возбуждающей токсичности. См. АО 94/13275. Таким образом, ожидается, что соединения данного изобретения, которые, как ожидается, пересекают гематоретинальный барьер, могут быть также применимы в лечении глаукомы. Предпочтительно, данное изобретение относится к лечению пациентов, которые имеют первичную открытоугольную глаукому, хроническую закрытоугольную глаукому, псевдоэксфолиацию или другие типы глаукомы или глазного повышенного давления. Предпочтительно, соединение вводят на протяжении длительного периода (например, по меньшей мере, шесть месяцев и предпочтительно, по меньшей мере, один год) , независимо от изменений во внутриглазном давлении пациента на протяжении периода введения. Соединения данного изобретения применимы также в лечении СΜV-ретинита, в частно сти, в сочетании в антивирусными агентами. СΜV (цитомегаловирус) воздействует на слой ганглиозных клеток, что может привести к высоким уровням глутамата. Таким образом, антагонисты рецептора ΝΜΌΆ могли бы блокировать ретинит ингибированием эффекта токсичности высоких уровней глутамата.
Аминогликозидные антибиотики успешно использовали в лечении тяжелых инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями. Однако, пролонгированное лечение этими антибиотиками приводит к разрушению сенсорных слуховых клеток внутреннего уха и вследствие этого индуцирует перманентную потерю слуха. Недавнее исследование Вакйе е! а1. (№11игс Μеά^с^ηе, 2:1338-1344, 1996) показало, что аминогликозиды вызывают полиамин-подобное усиление глутаматной возбуждающей токсичности через их взаимодействие с рецептором ΝΜΌΑ. Таким образом, соединения данного изобретения с антагонистической в отношении рецептора ΝΜΌΑ активностью будут полезны в профилактике индуцируемой аминогликозидными антибиотиками потери слуха вследствие антагонизма во взаимодействии с рецептором.
Соединения данного изобретения применимы в лечении головной боли, в частности, мигреней. Во время приступа мигрени сенсорное нарушение с уникальными изменениями мозгового кровообращения будет приводить к развитию характерной ауры (предвестника) мигрени. Поскольку эти уникальные феномены были воспроизведены в экспериментах на животных с корковым распространением депрессии (С8О) Ьеаб, Α.Α.Ρ.Τ, №игорйукю1. 7:359390 (1944), С8Э считают важными феноменами в патофизиологии мигрени с предвестником приступа (аурой) (Тер1еу е! а1., Ιη: Вютадпейкт, ебк. 8. Аййаткоп, Ь. КаиГтапп, рр. 327-330, Р1епит Ргекк, №\ν Уогк (1990)). С8О связано с распространением (2~ 6 мм/с) преходящих изменений в электрической активности, которые связаны с нарушением ионного гомеостаза в мозгу, истечением возбуждающих аминокислот из нейронов и повышенным энергетическим обменом (Бангй/еп. Μ., Αсΐа №иго1. 8еапб. 76 (8ирр1. 113):4-40 (1987)). Было показано, что инициация ί.'8Ό у множества животных, в том числе человека, сопровождалась высвобождением глутамата и могла запускаться ΝΜΌΑ (Сигйк е! а1., Уинге 191:1010-1011 (1961); апй БаигЦ/еп е! а1., Вгат Век. 475:317-327 (1988)). Подтип-селективные антагонисты ΝΜΌΑ будут терапевтически ценными для мигреней вследствие их ожидаемых низких побочных эффектов, их способности пересекать гематоэнцефалический барьер и их системной биодоступности.
Активность мочевого пузыря контролируется парасимпатическими преганглиозными нейронами в крестцовом спинном мозгу (ЭеСгоа! е! а1., I. Ли1оп №τν. 8ук. 3:135-160 (1981)). Было показано, что у человека наивысшая плотность рецепторов ΝΜΌΑ в спинном мозгу локализована на уровне крестца и включает те зоны, которые предположительно содержат парасимпатические преганглиозные нейроны мочевого пузыря (81ιη\ν е! а1., Вгат Кекеагсй 539:164-168 (1991)). Поскольку рецепторы ΝΜΌΑ являются возбуждаемыми по их природе, фармакологическая блокада этих рецепторов подавляла бы активность мочевого пузыря. Было показано, что неконкурентный антагонист МК801 рецептора ΝΜΌΑ увеличивал частоту мочеиспускания у крыс (Уега апй ЫайеШай, №игокс1епсе Ьейегк 134:135-138 (1991)). Кроме того, было показано, что конкурентные антагонисты рецептора ΝΜΌΑ вызывают зависимое от дозы ингибирование активности мочевого пузыря и активность сфинктера матки (И8 Ра!еп! 5 192 751). Таким образом, понятно, что подтип-селективные антагонисты рецептора ΝΜΌΑ будут эффективны в лечении недержания мочи, благодаря их модулированию активности рецепторного канала.
Было показано, что неконкурентный антагонист МК801 рецептора ΝΜΌΑ эффективен во многих животных моделях тревоги, которые могут предсказать результаты для действия на тревогу человека (Сйпексйт1б!, Β.ν. е! а1., Эгид 1)е\. Кек. 2:147-163 (1982)).
Кроме того, было показано, что антагонисты глицинового сайта рецептора ΝΜΌΑ являются эффективными в крысином тесте на испуг (рго1еп11а1еЦ к(аг(1е 1ек1) (Лп11юпу. Ε.ν., Еиг. Е Рйагтасо1. 250:317-324 (1993)), а также в нескольких других животных анксиолитических моделях ^т51оте, 1. е! а1., Еиг. Е Р1агтасо1. 190:11-22 (1990); Оипп, К. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 214:207-214 (1992); и Кейпе, ЕН. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 193:283-292 (1981)).
Было обнаружено, что антагонисты глицинового сайта, (+)НА-966 и 5,7-дихлоркинуреновая кислота проявляют селективный антагонизм в отношении индуцированной бамфетамином стимуляции при введении в пис1еик асситЬепк крысы, но не в полосатое тело (Ни!коп, Р.Н. е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 103:20372044 (1991)). Интересно, что было обнаружено, что (+)НА-966 блокирует индуцированное РСР и МК801 поведенческое возбуждение (Впйоте, ЬЛ. е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 108:1156-1163 (1993)). Эти открытия предполагают потенциальное использование модуляторов канала рецептора ΝΜΌΑ, но не блокаторов канала, в качестве атипичных нейролептиков.
Было показано, что в животной модели болезни Паркинсона -индуцированное МРР+ или метамфетамином повреждение допаминергических нейронов - может ингибироваться антагонистами рецептора ΝΜΌΑ (Ко)ак е! а1., Эгид Осу. Кек. 29:222-226 (1993); и 8опка11а е! а1., 8с1епсе 243:398-400 (1989)). Кроме того, было показано, что антагонисты рецептора ΝΜΌΑ ингибируют индуцированную галоперидолом каталепсию (8сйт1б!, V.! е! а1., Αμιμ Αά6κ 1:225-237 (1991)), увеличивают активность у грызунов с недостатком моноаминов (Саг1ккоп е! а1., Тгепбк №игоксй 13:272-276 (1990)) и увеличивают ипсилатеральное вращение после одностороннего повреждения киЬк!апба шдга у крыс (8пе11, Ό.Ό. е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 235:50-57 (1985)). Существуют также животные модели болезни Паркинсона. В исследованиях на животных средства против болезни Паркинсона амантадин и мемантин обнаружили подобную активность у животных на цитоплазматических уровнях, приводящую к антагонизму в отношении рецептора ΝΜΌΑ Щапу^, V. е! а1., 1. №ига1 Тгапк. 7:155-166 (1994)). Таким образом, возможно, что эти средства против болезни Паркинсона действуют терапевтически через антагонизм в отношении рецептора ΝΜΌΑ. Таким образом, баланс активности рецептора ΝΜΌΑ может быть важным для регуляции экстрапирамидальной функции, связанной с возникновением симптомов паркинсонизма.
Хорошо известно использование опиатов, например, морфина, в области облегчения боли. (В применении здесь, термин опиаты обозначает любой препарат или производное опиума, в частности, алкалоиды, природно содержащиеся в нем, которых имеется приблизительно двадцать, например, морфин, носкапин, кодеин, папаверин и тебаин и их производные). К сожалению, при продолжительном использовании организм вырабатывает устойчивость в отношении опиата и, следовательно, для непрерывного облегчения боли пациент должен получать прогрессивно увеличивающиеся дозы. Устойчивость развивается как после острого, так и после хронического введения морфина (Когпе!кку е! а1., 8аепсе 162:1011-1012 (1968); Vау е! а1., 1. Рйагшасок Ехр. Тйег. 167:1-8 (1969); НшбоЬго е! а1., 1. Рйагшасок Ехр. Тйег. 198:318-329 (1976); ЬиНу е! а1., 1. Р1агтасо1. Ехр. Тйег. 256:575-580 (1991)). Это, само по себе, может быть пагубным для здоровья пациента. Кроме того, может наступить время, когда устойчивость становится по существу полной, и ослабляющие боль свойства лекарственного средства перестают быть эффективными. Кроме того, введение более высоких доз морфина может привести к угнетению дыхания, вызывая остановку дыхания пациента. Поиск альтернативных лекарственных средств для достижения анальгезии без развития устойчивости или в виде дополнительной терапии для блокирования устойчивости без нарушения анальгезии является активной областью исследований.
Недавние исследования позволили предположить модуляторную роль рецептора ΝΜΌΑ в устойчивости к морфину. (ТпуШо е! а1., 8аепсе 251:85-87 (1991); Ыагек е! а1., Вгаш Кек. 547:77-81 (1991; Т1кео е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 264:1090-1096 (1993); Ι.ιιΌ'χ е! а1., Вгаш Кек. 616:83-88 (1993); Негтап е! а1., №игоркусйорйагтасо1оду 12:269-294 (1995)). Далее, сообщалось, что антагонисты рецептора ΝΜΌΑ применимы для ингибирования опиоидной устойчивости и симптомов отмены опиоидов. Таким образом, данное изобретение относится также к введению описанных в нем соединений для ингибирования опиатной устойчивости и для лечения или ослабления симптомов опиатной отмены путем блокирования глицинового ко-агонистического сайта, связанного с рецептором ΝΜΌΑ.
Таким образом, данное изобретение относится к соединениям, имеющим высокую аффинность в отношении конкретного подтипа рецептора ΝΜΌΑ и низкую аффинность в отношении других сайтов, таких как рецепторы допамина и других катехоламинов. Согласно данному изобретению, соединения, имеющие высокое связывание с конкретной субъединицей ΝΜΌΑ, обнаруживают 1С50, равную приблизительно 1 00 мкМ или менее в тесте связывания субъединицы ΝΜΌΑ (см. таблицу 1). Предпоч тительно, соединения данного изобретения обнаруживают селективную 1С50 для субъединицы 1 0 мкМ или менее. Наиболее предпочтительно, соединения данного изобретения обнаруживают селективную 1С50 для субъединицы приблизительно 1,0 мкМ или менее.
Композиции в объеме данного изобретения включают все композиции, в которых соединения данного изобретения содержатся в количестве, которое эффективно для достижения намеченной цели. Хотя потребности индивидуума варьируют, определение оптимальных пределов эффективных количеств каждого компонента находится в пределах квалификации в данной области. Как правило, соединения могут вводиться млекопитающим, например, людям, перорально в дозе 0,0025-50 мг/кг или эквивалентного количества их фармацевтически приемлемой соли, в день на вес тела млекопитающего, получающего лечение по поводу нарушений в виде тревоги, например, общих тревожных симптомов, фобий, навязчивых компульсивных расстройств, состояния паники и посттравматических стрессовых состояний.
Предпочтительно, от около 0,01 до около 1 0 мг/кг вводят перорально для лечения или предотвращения таких расстройств или в случае шизофрении или других психозов. Для внутримышечной инъекции доза составляет обычно 1 /2 от пероральной дозы. Например, для лечения или предотвращения тревоги подходящей внутримышечной дозой является доза от около 0,0025 до около 15 мг/кг и, наиболее предпочтительно, от около 0,01 до около 10 мг/кг.
В способе лечения или предотвращения потери нейронов в случае ишемии, травмы головного или спинного мозга, гипоксии, гипогликемии и хирургии, для лечения или профилактики глаукомы или недержания мочи, а также для лечения болезни Альцгеймера, амиотрофического бокового склероза, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона и Синдрома Дауна или в способе лечения заболевания, при котором патофизиология нарушения включает гиперактивность возбуждающих аминокислот или связанную с ионным каналом рецептора ΝΜΌΑ нейротоксичность, фармацевтические композиции данного изобретения могут содержать соединения данного изобретения при уровне стандартной дозы от около 0,01 до около 50 мг/кг веса тела или эквивалентное количество фармацевтически приемлемой соли, либо в виде острой (болюсной) внутривенной инъекции, внутривенной инфузии, либо в режиме 1 -4 раза в день. При применении для лечения хронической боли, мигрени, для достижения анестезии, для лечения или предотвращения опиатной устойчивости или для лечения синдрома отмены опиата, соединения данного изобретения могут вводиться при уровне стандартной дозы от около 0,01 до около 50 мг/кг веса тела или эквивалентного количества их фармацевтически при емлемой соли, в режиме 1 -4 раза в день. Конечно, должно быть понятно, что точный уровень дозы будет зависеть от истории болезни животного, например, человека, подвергаемого лечению. Точный уровень дозы может быть определен специалистом с обычной квалификацией в данной области, внося соответствующие изменения.
Пероральная стандартная доза может содержать от около 0,01 до около 50 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг соединения. Эта стандартная доза может вводиться один раз или несколько раз в день в виде одной или нескольких таблеток, каждая из которых содержит от около 0,1 до около 10, предпочтительно от около 0,25 до 50 мг соединения или его сольватов.
Кроме введения соединения в виде химиката, соединения данного изобретения могут вводиться как часть фармацевтического препарата, содержащего подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Предпочтительно, препараты, в частности, препараты, которые могут вводиться перорально и которые могут быть использованы для этого предпочтительного типа введения, такие как таблетки, драже и капсулы, а также препараты, которые могут вводиться ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения инъекций или перорально, содержат от около 0,01 до 99%, предпочтительно от около 0,25 до 75% активного соединения (соединений), вместе с наполнителем.
В объем данного изобретения включены также нетоксичные фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения. Кислотно-аддитивные соли образованы смешиванием раствора конкретного селективного антагониста или агониста подтипа рецептора ΝΜΌΑ с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота и т.п.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут вводиться любому животному, которое может испытывать благоприятные эффекты соединений данного изобретения. Прежде всего, среди таких животных находятся млекопитающие, например, люди, хотя изобретение не должно ограничиваться таким образом.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут вводиться любым способом, который позволяет достичь намеченную цель. Например, введение может быть парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, чрескожным или буккальным. Альтернативно или совместно,
3Ί введение может осуществляться пероральным путем. Вводимая доза будет зависеть от возраста, здоровья и веса реципиента, типа совместного лечения, если оно предоставляется, частоты введения соединения и природы желаемого эффекта.
Фармацевтические препараты данного изобретения готовят известным рег ве способом, например, общепринятыми способами смешивания, гранулирования, формования драже, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические препараты для перорального введения могут быть приготовлены соединением активных соединений с твердыми наполнителями, необязательным измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул после добавления подходящих добавок, если это желательно или необходимо, с получением таблеток или центральных ядер драже.
Подходящими наполнителями, в частности, являются такие наполнители, как сахариды, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфата кальция, например, трикальциевый фосфат или бифосфат кальция, а также связывающие вещества, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натриевой карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие средства, такие как вышеуказанные крахмалы и также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Добавки включают, без ограничения, регулирующие сыпучесть агенты и смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Центральные части драже обеспечены подходящими покрытиями, которые, если желательно, являются устойчивыми к желудочному соку. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаридов, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочному соку, используют растворы подходящих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентификации или для характеристики комбинаций доз активного соединения.
Другие фармацевтические препараты, которые могут быть использованы для перораль ного введения, включают ривй-ίϊΐ-капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметизированные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Ривй-ίϊΐ-капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, или в жидком парафине. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Возможные фармацевтические препараты, которые могут использоваться ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из сочетания одного или нескольких активных соединений с основой суппозитория. Подходящими основами суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, можно также использовать желатиновые ректальные капсулы, которые состоят из сочетания активных соединений с основой. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Подходящие формы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимые соли или щелочные растворы. Кроме того, могут вводиться суспензии активных соединений в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат, или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (эти соединения растворимы в РЕС-400). Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, например, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, сорбит и/или декстран. Необязательно, суспензии могут также содержать стабилизаторы.
Характеристика связывающих сайтов субъединицы ΝΜΌΆ ш νίΐΓο была трудной вследствие отсутствия селективных лекарственных лигандов. Таким образом, соединения данного изобретения могут быть использованы для характеристики субъединиц ΝΜΌΆ и их распределения. Особенно предпочтительными подтип-селективными антагонистами и агонистами рецептора ΝΜΌΆ данного изобретения, которые могут быть использованы для этой цели, являются меченые радиоактивным изотопом производные, например, в которых один или несколько атомов заменены 3Н, 11С, 14С, 15Ν или 18р
Электрофизиологические тесты на уровне субъединиц рецептора ΝΜϋΑ
Получение РНК
Клоны кДНК, кодирующие подтипы крысиного рецептора ЫМЭА ЫК1А, ЫК2А, ЫК2В, ЫК2С и ΝΚ2Ό, получены от доктора Р.Н. 8ееЬигд (см. МопуокЫ е! а1., Ыа!иге (Ьопй.) 354:3137 (1991); Кийингаба е1 а1., Ыа!иге (Ьопб.) 358:36-41 (1992); Мопуег е! а1., 8с1епсе (\Уак11шдЮп, Э.С.) 256:1217-1221 (1992); 1кеба е! а1., ЕЕВ8 Ьей. 313:34-38 (1992); кЬи е! а1., 1. Вю1. Скет. 268:2836-2843 (1993) относительно деталей этих клонов или их мышиных гомологов). Эти клоны трансформировали в подходящие бактерии-хозяева и препараты плазмид получали общепринятыми способами очистки ДНК. Пробу каждого клона линеаризовали расщеплением рестриктазой и кРНК синтезировали с использованием РНК-полимеразы ТЗ. кРНК разбавляли до 400 нг/мкл и хранили в аликвотах по 1 мкл при 80°С до инъекции.
Система экспрессии ооцитов Хепорик
Зрелых самок Хепорик 1аеу18 анестезировали (20-40 мин) при помощи 0,15% этилового эфира 3-аминобензойной кислоты (М8-222) и хирургически удаляли 2-4 доли яичника. Ооциты в стадиях развития 1У-У1 (Эитоп!, ТЫ., 1. Могрко1. 136;153-180 (1972)) иссекали из яичников, все еще окруженных покрывающими тканями яичников. Заключенные в фолликулы ооциты микроинъецировали смесями 1 : 1 кРНК:ЫК1А + ЫК2А, 2В, 2С или 2Ό; инъецировали около 2,5 или 20 нг РНК, кодирующей каждую субъединицу рецептора. Кодирующую ЫК1А кРНК инъецировали отдельно при около 20 нг. Ооциты хранили в среде Вайк, содержащей (в мМ) : ЫаС1, 88; КС1, 1; СаС12 , 0,41; Са(ЫО3)2, 0,33; \1д8О, 0,82; ЫаНСО3, 2,4; НЕРЕ8 5, рН 7,4, с 0,1 мг/мл сульфата гентамицина. Хотя ооциты все еще были окружены покрывающими их тканями яичника, среду Вайй дополняли 0,1% бычьей сывороткой. Ооциты дефолликулировали спустя 1 -2 дня после инъекций обработкой коллагеназой (0,5 мг/мл 8ίβΐιτι Туре I в течение 0,5-1 часа) (Мйеб1 апб \Уооб\\агб. 1. РЬу8ю1. (Ьопб.) 416:601-621 (1989)) и затем хранили в бессывороточной среде.
Электрические записи выполняли с использованием обычного двухэлектродного зажима с напряжением (Эадап ТЕУ-200) на протяжении периодов в пределах 3-21 дней после инъекции. (\Уооб\\агб е! а1., Мо1. Ркагтасо1. 41:89-103 (1992)). Ооциты помещали в камеру самописца на 0,1 мл, непрерывно перфузируемую (5-15 мл. мин-1) раствором Рингера для лягушек, содержащим (в мМ): ЫаС1, 115; КС1, 2; СаС12, 1,8; НЕ РЕ 8, 5; рН 7,4. Лекарственные соединения добавляли перфузией через камеру. С использованием ооцитов, экспрессирующих различные комбинации субъединиц рецептора ЫМЭА, активировали токи ЫМЭА совместным применением глутамата (1 00 мкм) и глицина (1 100 мкм). Ингибирующую активность новых антагонистов оценивали на ответные реакции, вызываемые фиксированными концентрациями глутамата и глицина, путем измерения уменьшений в токе, индуцированных прогрессивно увеличивающимися концентрациями антагониста. Кривые зависимости ингибирования от концентрации соответствовали уравнению 1 .
I/Iкон^роль=1/(1+([антагонист]/10-рIС50)η) (1), в котором является током, индуцируемым только агонистами, рК'Э, = -1од[С50, ΚΦ0 является концентрацией антагониста, которая дает полумаксимальное ингибирование, и п является фактором градиента. (Эе Ьеап е! а1. , Ат. 1. РЬ.у8ю1. 235:Е97-102 (1978)). Для неполных кривых такой анализ был ненадежным и величины Юзо рассчитывали простой регрессией на линейных частях кривых (Опдш: М1сгоса1 8ой\\аге).
Индукция локализованной ишемии
Крыс интубировали и поддерживали под анестезией 2% галотаном. Температуру тела поддерживали при 37,5°С во время хирургии при помощи согревающей подушки и ректальный зонд соединяли с пунктом управления. Общие сонные артерии (ССА) выделяли и вокруг каждой ССА накладывали нетугую шелковую лигатуру. Между левой глазницей и слуховым каналом делали вертикальный разрез кожи. Заднюю часть скуловой кости удаляли и просверливали небольшое отверстие (2,0-2,5 мм) дорзорострально к овальному отверстию (Гогатеп оуа1е, лат.) при постоянном омывании физиологическим раствором. Твердую мозговую оболочку открывали микрохирургическим крючком и мозг осторожно извлекали для обнажения раздвоения внутренней сонной артерии и средней мозговой артерии (МСА). Ипсилатеральные ССА лигировали и МСА коагулировали из его источника в обонятельный канал. Контралатеральную ССА пережимали артериальным зажимом. Все разрезы зашивали и линию ΐ.ν. соединяли с инфузионным насосом для доставки соединения данного изобретения. Два часа спустя после пережатия МСА зажим на контралатеральной ССА удаляли. Ректальную температуру измеряли через 2 часа после пережатия МСА (МСА-0).
Максимальные индуцированные электрошоком припадки
Припадки индуцировали наложением тока (50 мА, 60 импульсов/сек, ширина импульса 0,8 сек, продолжительность 1 сек, постоянный ток) через покрытые физиологическим раствором корнеальные электроды с использованием прибора Идо Вакйе ЕСТ (Мобе1 7801). Мышей удерживали захватом за свободно оттягиваемую кожу на их дорзальной поверхности, электроды слегка прислоняли к двум роговицам, затем подавали ток и мышей наблюдали в течение периода до 30 секунд в отношении появления то низирующего ответа экстензора задней конечности. Тонизирующий припадок определяли как вытягивание задней конечности более, чем на 90° от поверхности тела. Результаты обрабатывали с получением результата, который может иметь лишь конечное число возможных значений.
Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов данного изобретения, а не для ограничения изобретения.
Пример 1
4-Бензил-1 -(2-феноксиэтил)пиперидин
4-Бензилпиперидин обрабатывают 1-бром-
2-феноксиэтаном и избытком карбоната калия в виде раствора в метилэтилкетоне и нагревают с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Стандартная обработка и хроматография дают указанное в заголовке соединение.
Пример 2
4-Бензил-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин
Раствор 4-бензилпиридина и 1-бром-3феноксипропана в ацетоне перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяют в этаноле и обрабатывают боргидридом натрия с получением тетрагидропиридинового аддукта. Восстановление двойной связи выполняют в МеОН в атмосфере водорода (50 ρκί = 344737,85 Па) с использованием 10% Р6-С в качестве катализатора с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 3
4-Бензил-1 -[2-гидрокси-3 -(1 нафтилокси)пропил] пиперидин
Смесь 1 -нафтилового спирта, хлорметилоксирана, карбоната калия и метилэтилкетона нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч с получением 2-(1-нафтилокси)метилоксирана. Этот промежуточный продукт обрабатывают 4-бензилпиперидином с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 4
4-Бензил-1-[(2-гидрокси-4фенил)бутил] пиперидин
Раствор 4-фенил-1 -бутена в хлороформе обрабатывают м-хлор-пербензойной кислотой и перемешивают в течение 1,5 ч. Стандартная обработка и хроматография дают эпоксид. Конденсация эпоксида и 4-бензилпиперидина в нагреваемом с обратным холодильником толуоле дает указанное в заголовке соединение.
Пример 5
4-Фенокси-1-[(4-
Смесь 4-феноксипиридина и бензилбромида в ацетоне перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяют в метаноле, охлаждают до -20°С и обрабатывают порциями боргидрида натрия и нагревают до 0°С. После стандартной обработки и очистки полученный тетрагидропиридиновый аддукт растворяют в метаноле и гидрируют с применением 20% Р6-С в качестве катализатора с получением 4феноксипиперидина. Смесь 4-феноксипиперидина и 1-бром-3-(4-фторфенокси)пропана в ацетоне с избытком карбоната калия нагревают с обратным холодильником в течение 1 2 ч с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 6 4-(2-Метоксифенокси)-1 -(4-
Раствор 4-(2-метоксифенокси)пиридина обрабатывают 1 -бром-4-фенилбутаном в ацетоне с получением соли пиридиния. Последовательное восстановление боргидридом натрия в этаноле и каталитическое гидрирование с применением 10% Р6-С в качестве катализатора в метаноле дают указанное в заголовке соединение.
Пример 7
-(3 -Феноксипропил)-4-фенилпиперидин
Смесь 3-феноксипропилбромида (224 мг, 1,04 ммоль), 4-фенилпиперидина (140 мг, 0,870 ммоль) и К2СО3 (264 мг, 1,91 ммоль) в 15 мл ΕΐΟΗ нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 2 ч. Неорганическую соль удаляют пропусканием через короткую колонку силикагеля и промывают ΕΐΟΑс (3 х 1 5 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме с получением остатка, который очищают флэшхроматографией с получением указанного в за43 головке соединения в виде бледно-желтого масла (165 мг, 64%):
'Н ЯМР (СЭС13) 1,90 (т, 4Н), 2,10 (т, 4Н), 2,55 (т, 1Н), 2,70 ф8, 2Н), 3,20 ф8, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 6,92 (т, 4Н), 7,29 (т, 6Н).
Пример 8
1-(2-Феноксиэтил)-4-фенилпиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 7. Из 2-феноксиэтилтозилата (380 мг, 1,30 ммоль) и 4-фенилпиперидина (167 мг, 1,04 ммоль) получают амин в виде бледно-желтого масла (224 мг, 77%).
' Н ЯМР (С0С1з) 1,91 (т, 4Н), 2,40 (Ьз, 2Н),
2,60 (т, 1Н), 3,00 (Ьз, 2Н), 3,25 (Ьз, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 6,94 (т, 4Н), 7,30 (т, 6Н).
Пример 9
1-(4-Феноксибутил)-4-фенилпиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 7. Из 4-феноксибутилбромида (256 мг, 1,12 ммоль) и 4-фенилпиперидина (150 мг, 0,930 ммоль) получают амин в виде бледно-желтого масла (отверждаемого после стояния в течение ночи, 196 мг, 68%).
'|| ЯМР (СЭС13) 1,88 (т, 10Н), 2,10 (т, 1Н), 3,00 (Ьз, 2Н), 3,20 (Ьз, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 6,91 (т, 4Н), 7,26 (т, 6Н).
Пример 1 0
Гидробромид 1-(4-(3(трифторметил)фенокси)бутил)-4фенилпиперидина
СР3
Это соединение получают аналогично примеру 7. Из 1-бром-4-(3-(трифторметил) феноксибутана (387 мг, 1,30 ммоль) и 4фенилпиперидина (140 мг, 0,870 ммоль) получают амин в виде бледно-желтого масла (82 мг, 25%). Масло растворяют в 2 мл ЕЮН.
К этому раствору добавляют 4 мл 1,2 М НВг в МеОН. Полученный раствор выпаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют эфир (15 мл) и перемешивают в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением продукта (110 мг, 1 00%):
т. пл. 134-136°С.
' Н ЯМР (СЭС13) 1,94 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н),
2,22 (Ьз, 2 Н) , 2,75-2,86 (т, 5Н), 3,10 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н) , 4,04 (т, 2Н), 7,10-7,41 (т, 9Н),
11,52 (Ьз, 1Н). Элементный анализ для С -1 Г ХВ1Т/О: вычислено: С 57,65; Н 5,94; N 3,06; найдено: С 57,37; Н 5,65; N 3,10.
Пример 11
Гидрохлорид 4-Бензил-1-(2-(4хлорфенокси)этил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 7. Из 4-бензилпиперидина (500 мг, 2,85 ммоль, Λΐάποίι) и 2-(4-хлорфенокси) этилбромида (704 мг, 2,99 моль) получают амин в виде розового масла, которое отверждается при царапании стеклянной палочкой (835 мг, 89%): т. пл. 72-73°С. Гидрохлоридную соль получают подобно способу, описанному в примере 1 0, в виде пушистого бесцветного кристаллического твердого вещества, т. пл. 177-178°С.
'|| ЯМР (СЭС13) 1,55-2,17 (т, 5Н), 2,50-
2,82 (т, 4Н), 3,20-3,55 (т, 2Н), 3,65 (ά, 1 = 12 Ηζ, 2Н), 4,53 (ΐ, 1 =4,2 Ηζ, 2Η), 6,80 (ά, 1 = 8,7 Ηζ, 2Η), 7,00-7,18 (т,7Н), 12, 68 (Ьз, 1Η).
Элементный анализ для С20Н25С1АО: вычислено: С 65,57; Н 6,88; N 3,82; найдено: С 65,45; Н 7,08; N 3,80.
Пример 1 2
Гидробромид 4-бензил-1 -(2-(4нитрофенокси)этил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 10. Из 4-бензилпиперидина (1,00 г, 5,70 ммоль) и 1-бром-2-(4-нитрофенокси)этана (1,47 г, 5,98 ммоль) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,82 г, 76%): т. пл 155-157°С.
'|| ЯМР (СЭС13) 1,16-2,21 (т, 5Н), 2,58-
2,89 (т, 4Н), 3,25-3,78 (т, 4Н), 4,74 (ΐ, 1 = 4,2 Ηζ, 2Н), 6,90-7,35 (т, 7Н), 8,20 (ά, 1 = 9,0 Ηζ, 2Η).
Элементный анализ для С20Н25Вг^О3: вычислено: С 57,01; Н 5,98; N 6,65; найдено: С 57,15; Н 6,03; N 6,61.
Пример 1 3
Дигидробромид 1-(2-(4-аминофенокси)этил)-4бензилпиперидина
Смесь гидробромида 4-бензил-1 -(2-(4нитрофенокси)этил)пиперидина (900 мг, 2,14 ммоль) и Ρά/С (10%, 100 мг) в МеОН (50 мл) встряхивают в атмосфере водорода (20-30 рз1 (137895,14-206842,71 Па) Парр)) в течение 2,25 ч при 25°С. Катализатор удаляют фильтрованием (целит). Полученный раствор подкисляют разбавленным раствором НВг в МеОН. МеОН удаляют в вакууме (роторный испаритель) с получением сиропа. Добавляют эфир (45 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивают при 25°С в течение 48 ч. Получают серую суспензию. Твердое вещество собирают, промывают эфиром (3x3 мл) и сушат в вакууме (0,005 Тор, 56°С) с получением бежевого порошка (606 мг, 60%): т. пл. > 130°С.
'11 ЯМР: (ΌΜ8Ο-ά6) 1,33-1,88 (т, 5Н), 2,38-3,75 (т, 8Н), 4,25-4,45 (т, 2 Н), 7,04-7,38 (т, 9Н), 9,49-10,30 (т, 4Н).
Пример 1 4 4-бензил-1-(2-(4-цианофенокси)этил)пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 7. Из 2-(4-цианофенокси)этилбромида (2,26 г, 10,0 ммоль) и 4-бензил-пиперидина (1,75 г, 10,0 ммоль) получают амин в виде твердого вещества (2,2 г, 69%): т. пл. 83-85°С.
'11 ЯМР (С0С13) 1,37 (т, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 2,53 (б, I = 6,6 Ηζ, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 3,00 (б, I = 10,8 Ηζ, 2 Н), 4,15 (ΐ, I = 4,8 Ηζ, 2Н), 6,92 (б, I = 8,4 Ηζ, 2 Н), 7,15 (т, 5Н), 7,55 (б, I = 8,7 Нг, 2Н).
Пример 1 5
Г идрохлорид 3-((2-(4-бензилпиперидин-1 ил)этил)окси)бензальдегида
СНО
A) 3 -((2-Бромэтил)окси)бензальдегид. Смеси 3-гидрокси-бензальдегида (4,88 г, 40,0 ммоль), 1,2-дибромэтана (75,2 г, 400 ммоль) и К2СΟз (13,8 г, 100 ммоль) в 50 мл ацетонитрила дают нагреваться с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 дней. Неорганическую соль удаляют пропусканием через короткую колонку силикагеля и промывают ЕЮАс (3 х 50 мл). Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэш-хроматографией с получением продукта в виде бледно-желтого масла (7,65 г, 84%). '11 ЯМР (СПС13) 3,67 (ΐ, I = 6,3 Нг, 2Н), 4,36 (ΐ, I = 6,3 Ш, 2Н), 7,20-7,49 (т, 4Н), 9,98 (8, 1Н).
B) Этиленацеталь 3-((2-бромэтил)окси) бензальдегида. К раствору 3-((2-бромэтил)окси) бензальдегида (2,29 г, 10,0 ммоль) в 50 мл сухого бензола добавляют этиленгликоль (1,22 мл, 22,0 ммоль) и п-толуолсульфокислоту (50 мг). Полученному раствору дают нагреваться с обратным холодильником в течение 2 дней. Раствор промывают насыщенным раствором Ν;ι№Ο3 (2 х 20 мл) и сушат над Ν;·ι28Ο.·|. Выпаривание растворителя дает бледно-желтое масло (2,24 г, 82%).
'11 ЯМР (СПС13) 3,64 (ΐ, 1= 6,3 Н, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 4,31 (ΐ, I = 6,3 Н, 2Н), 5,98 (8, 1Н), 6,91-7,31 (т, 4Н).
C) Этиленацеталь 3-((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси)бензальдегида. Это соединение получают аналогично примеру 7. Из этиленацеталя 3-((2-бромэтил)окси)бензальдегида (2,24 г, 8,20 ммоль) и 4-бензилпиперидина (1,75 г, 10,0 ммоль) получают амин в виде бесцветного масла (2,9 г, 94%).
'11 ЯМР (СПС13) 1,32 (т, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 1,62 (б, I = 12,9 Ш, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 2,53 (б, I =
6,6 Ш, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,96 (б, I = 12 Н, 2Н),
4,02 (т, 2Н), 4,11 (8, 4Н), 5,79 (8, 1 Н), 6,88-7,25 (т, 9Н).
Ό) Гидрохлорид 3-((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси)бензальдегида. К раствору этиленацеталя 3-((2-(4-бензилпиперидин-1ил)этил)окси)бензальдегида (1,1 г, 3,0 ммоль) в 10 мл ЕЮН добавляют 9 мл 2Ν раствора НС1. Полученному раствору дают перемешиваться при 70°С в течение 3 ч. Раствор нейтрализуют насыщенным раствором Νι№Ο3 до рН 7 и экстрагируют ЕЮАс (3 х 30 мл). Объединенные экстракты сушат над Νι28Ο4. Выпаривание растворителей дает продукт в виде бледно-желтого масла (0,87 г, 90%). К раствору этого масла (200 мг, 0,62 ммоль) в 5 мл МеОН добавляют по каплям 3 мл 1 Μ НС1 в МеОН. Полученному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 0 мин. Выпаривание растворителя дает масло, к которому добавляют 45 мл эфира. Смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 дней. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества (110 мг, 50%): т. пл. 145-147°С (разл.).
'11 ЯМР (СВС13) 1,72 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 2,06 (т, 2 Н), 2,62 (б, I = 6,30 Н, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,41 (8, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 4,64 (8, 2Н), 7,117,51 (т, 9Н), 9,97 (8, 1Н), 12,71 (8, 1Н).
Пример 1 6 3-((2-(4-Бензилпиперидин-1 ил)этил)окси)бензальдегид, оксим
СН-ΝΟΗ
К раствору 3-((2-(4-бензилпиперидин-1ил)этил)окси)бензальдегида (200 мг, 0,620 ммоль) в 6 мл 50% водного ЕЮН добавляют раствор гидрохлорида гидроксиламина (110 мг, 1,55 ммоль) и ацетата натрия (246 мг, 2,77 ммоль) в 50% водном ЕЮН (10 мл). Полученному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. ЕЮН выпаривают и бесцветное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением продукта (160 мг, 70%): т. пл. 141-143°С.
'11 ЯМР (СВС13) 1,40 (т, 2Н), 1,50 (т, 1Н), 1,64 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,85 (8, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 6,88-7,28 (т, 9Н), 8,04 <8, 1Н), 10,00 (Й8, 1Н).
Пример 1 7 4-Бензил-1-(2-(3(этоксикарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин
СНгСОгЕ1
А) Этил 3-гидроксифенилацетат. К раствору 3-гидроксифенилуксусной кислоты (10 г, 66 ммоль) в 200 мл ЕЮН добавляют 4 мл φ8Ο4. Полученному раствору дают нагреваться с об ратным холодильником в течение 3 дней. Растворитель выпаривают в вакууме, к остатку добавляют воду (50 мл) и полученную смесь экстрагируют ЕЮ Ас (3 х 30 мл). Объединенный органический экстракт сушат над Ыа28О4. Растворитель выпаривают в вакууме с получением продукта в виде бесцветного масла (11,5 г, 97%).
'|| ЯМР (СПС13) 1,26 (ΐ, I = 7,2 Ηζ, 3Н), 3,57 (5, 3Н), 4,15 (φ I = 7,2 Ηζ, 2Η), 6,75 (т, 3Η), 7,16 (т, 1Η).
B) Этил 3-((2-бромэтил)окси)фенилацетат. Из этил 3-гидрокси-фенилацетата (3,6 г, 20 ммоль), 1,2-дибромэтана (37,6 г, 200 ммоль) получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (4,68 г, 82%).
' Н ЯМР (СОС13) 1,26 (ΐ, 1= 1,2 Ηζ, 3Η), 3,59 (5, 3Η), 3,63 (ΐ, I = 6,3 Ηζ, 2Η), 4,14 (φ I = 7,2 Ηζ, 2Η), 4,29 (ΐ, I = 6,3 Ηζ, 2Η), 6,84 (т, 3Η), 7,24 (т, 1Η).
C) 4-Бензил-1-(2-(3- (этоксикарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин. Это соединение получают аналогично примеру 7. Из этил 3-((2бромэтил)окси)фенилацетата (2,18 г, 7,60 ммоль) и 4-бензил-пиперидина (1,58 г, 9,00 ммоль) получают амин в виде бледно-желтого масла (2,32 г, 80%).
' Н ЯМР (СОС13) 1,26 (ΐ, I = 7,2 Ηζ) 1,45 (т, 2Η), 1,61 (т, 1Η), 1,64 (т, 2Η), 2,06 (т, 2Η), 2,54 (ά, I = 6,9 Ηζ, 2Η), 2,78 (т, 2Η), 3,00 (ά, I = 11,4 Ηζ, 2Η), 3,64 (5, 3Η), 6,86 (т, 3Η), 7,29 (т, 6Η).
Пример 18.
4-Бензил-1-(2-(3-(2гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин
К суспензии литийалюминийгидрида (150 мг, 4,0 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляют по каплям раствор 4-бензил-1-(2-(3(этоксикарбонилметил)фенокси)этил)пиперидина (0,382 г, 1,00 ммоль) в 2 мл ТГФ при -78°С. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 12 ч. Последовательно добавляют воду (0,2 мл), 15% водный раствор ΝαΟΗ (0,2 мл) и воду (1 мл). Бесцветное твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают ЕЮАс (3 х 20 мл). Фильтрат сушат над №28О4. Выпаривание растворителей дает остаток, который очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (223 мг, 66%).
' Н ЯМР (СПС13) 1,37 (т, 2Η), 1,60 (т, 1Η), 1,63 (т, 2Η), 2,05 (т, 2Η), 2,36 (ά, I =6,6 Ηζ, 2Η), 2,76 (т, 2Η), 2,82 (т, 2Η), 2,95 (т, 3 Η), 3,81 (ΐ, I = 6,9 Ηζ, 2Η), 4,08 (ΐ, I = 6,9 Ηζ, 2 Η), 6,80 (т, 3Η), 7,17-7,29 (т, 6Η).
Пример 1 9
-(2-(3 -(Аминокарбонилметил)фенокси)этил)-4бензилпиперидин
К раствору 4-бензил-1-(2-(3-(этоксикарбонилметил)фенокси)этил)пиперидина (0,382 г, 1,00 ммоль) в 5 мл МеОН добавляют 5 мл 30% раствора ΝΗ4ΟΗ. Полученному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 2 ч. МеОН выпаривают в вакууме и добавляют воду (1 0 мл). Осаждается бесцветное твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (21 8 мг, 62%): т. пл. 100-101°С. '11 ЯМР (СОС13) 1,31 (т, 2Η), 1,60 (т, 1Η), 1,609 (т, 2Η), 2,04 (т, 2Η), 2,53 (ά, I = 6,6 Ηζ, 2Η), 2,80 (ΐ, I = 4,8 Ηζ, 2Η), 2,95 (ά, I = 11,4 Ηζ, 2Η), 3,55 (5, 2Η), 4,08 (ΐ, I = 6 Ηζ, 2Η), 5,35 (5, 2Η), 6,82 (т, 2Η), 7,13-7,27 (т, 6Η).
Пример 20 4-Бензил-1-(2-(3(гидразинокарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин
ΟΗ2ΟΟΝΗΝ!Ίζ
К раствору 4-бензил-1-(2-(3-(этоксикарбонилметил)фенокси)этил)пиперидина (0,382 г, 1 ,00 ммоль) в 5 мл МеОН добавляют 5 мл гидразингидрата. Полученному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 2 ч. МеОН выпаривают в вакууме и добавляют воду (1 0 мл). Осаждается бесцветное твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 65%): т. пл. 89-91°С. '11 ЯМР (СВС13) 1,31 (т, 2Η), 1,60 (т, 1Η), 1,62 (т, 2Η), 2,04 (ΐ, I = 11,7 Ηζ, 2Η), 2,52 (ά, I = 6,9 Ηζ, 2Η), 2,76 (ΐ, I = 6,0 Ηζ, 2Η), 2,95 (ά, I = 11,4 Ηζ, 2Η), 3,53 (5, 2Η),
3,83 (Ь5, 2 Η), 4,08 (ΐ, I = 6,3 Ηζ, 2Η), 6,66 (5, 1Η), 6,79 (т, 3Η), 7,12-7,27 (т, 6Η).
Пример 21
Гидробромид 4-бензил-1 -(1 -метил-2феноксиэтил)пиперидина
СН3 хсЖ
А) 1 -Феноксипропан-2-ол. К суспензии литийалюминийгидрида (6,0 г, 0,15 моль) в 50 мл ТГФ добавляют по каплям раствор феноксиацетона (15 г, 0,10 моль) в 5 мл ТГФ при -78°С. Смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют последовательно воду (6,0 мл), 15% раствор ΝαΟΗ (6,0 мл) и воду (18 мл). Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (15 мл) и эфиром (2 х 50 мл). Объединенный органический экстракт сушат над Ыа28О4. Растворитель выпаривают в вакууме с получением остатка, который очищают перегонкой с получением продукта в виде бесцветного масла (12,5 г, 82%): т. кип. 65-67°С, 0,006 Тор.
'|| ЯМР (СОС13) 1,28 (б, 1 = 7,0 Ηζ, 3Н), 2,35 (Ьк, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 6,93 (т, 3Н), 7,32 (т, 2Н).
B) 1 -Фенокси-2-тозилпропан. К раствору
1- феноксипропан-2-ола (5,0 г, 33 ммоль) в 20 мл СН2С12 и 25 мл пиридина добавляют тозилхлорид (12,6 г, 66,0 ммоль) в виде одной порции при 0°С. Полученному раствору дают перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь воды со льдом (100 г) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют СН2С12 (2 х 50 мл). Объединенный органический слой промывают
I, 0Ν НС1 (2 х 50 мл) и 0,1М раствором ЫаНСО3 (30 мл) и сушат. Выпаривание растворителя дает остаток, который перекристаллизовывают из смеси СН2С12/гексаны с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества (7,5 г, 74%): т. пл. 92-94°С.
'|| ЯМР (СПС13) 1,42 (б, 1 = 9,6 Н, 3Н), 2,44 (к, 3Н), 3,90 (т, 1Н), 4,04 (т, 1 Н), 4,83 (т, 1Н), 6,68 (б, 1 = 8,1 Н, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 7,33 (т, 4Н), 7,79 (б, 1 = 8,1 Ш, 2Н).
C) Гидробромид 4-бензил-1-(1-метил-2феноксиэтил)пиперидина. Это соединение получают аналогично примеру 1 0. Из 1 -фенокси-
2- тозилпропана (550 мг, 1,80 ммоль) и 4бензилпиперидина (263 мг, 1,50 ммоль) получают гидробромидную соль в виде твердого вещества (290 мг, 50%): т. пл. 151-153°С. 'Н ЯМР (СПС13) 1,60 (т, 3Н), 1,83 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,65 (т, 2 Н), 2,93 (т, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 4,24 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 6,87-7,27 (т, 10Н),
II, 20 (Ьк, 1Н);
Элементный анализ для С21Н28НВгО: вычислено: С 64,60; Н 7,23; Ν 3,59; найдено: С 64,27; Н 7,37; Ν 3,58.
Пример 22 Гидробромид 4-бензил-1-(3-(3фторфенокси)пропил)пиперидина
Р
Это соединение получают аналогично примеру 10. Из 4-бензилпиперидина (500 мг, 2,85 ммоль) и 1-бром-3-(3фторфенокси)пропана (697 мг, 2,99 ммоль) получают гидробромидную соль в виде бесцветного порошка (838 мг, 72%): т. пл. 155,5-157,5°С.
'|| ЯМР (СПС13) 1,60-1,94 (т, 3Н), 2,052,25 (т, 2Н), 2,41-2,72 (т, 6Н), 3,11-3,21 (т, 2Н), 3,63 (б, 1 = 11 Ш, 2Н), 4,05 (!, 1 = 5,4 Н, 2Н), 6,52-6,71 (т, 3Н), 7,09-7,34 (т, 6Н), 11,40 (Ьк, 1Н).
Элементный анализ для С21Н27ВгЕЫО: вычислено: С 61,77; Н 6,66; Ν 3,43;
найдено: С 61,86; Н 6,80; Ν 3,40.
Пример 23
Гидробромид 4-бензил-1-(4-(3фторфенокси)бутил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 10. Из 4-бензилпиперидина (500 мг, 2,85 ммоль) и 1-бром-4-(3-фторфенокси)бутана (1,06 г, 4,28 ммоль) получают гидробромидную соль в виде бесцветного порошка (240 мг, 88%): т. пл. 124,5-127,5°С.
'Н ЯМР (СПС13) 1,70-1,94 (т, 5Н), 2,05-
2,23 (т, 4Н), 2,51-2,60 (т, 4Н), 2,93-3,08 (т, 2Н), 3,60 (б, 1 = 11 Н, 2Н), 3,97 (!, 1 = 5,7 Ш, 2Н), 6,52-6,70 (т, 3 Н), 7,12-7,30 (т, 6Н), 11,35 (Ьк, 1Н).
Элементный анализ для С^Н^ВгЕЫО: вычислено: С 62,56; Н 6,92; Ν 3,32; найдено: С 62,54; Н 7,15; Ν 3,42.
Пример 24
Гидрохлорид 4-(4-хлорбензил)-1 -(2феноксиэтил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 1 0. Из гидрохлорида 4-(4-хлорбензил) пиперидина (500 мг, 2,03 ммоль) и 2-феноксиэтилтозилата (623 мг, 2,13 ммоль) получают гидрохлоридную соль в виде бесцветного порошка (455 г, 62%). т. пл. 200-202°С.
'|| ЯМР (СОС13) 1,55-1,89 (т, 3Н), 2,06 (ф 1 = 12 Ш, 2Н), 2,50-2,89 (т, 4Н), 3,20-3,55 (т, 2Н), 3,66 (б, 1 = 12 Н, 2Н), 4,54 (Ьб, 2Н), 6,86 (б, 1 = 7,8 Ш, 2Н), 6,95-7,09 (т, 3Н), 7,22-7,34 (т, 4 Н), 12,64 (Ьк, 1Н).
Элементный анализ для С20Н25С12ЫО: вычислено: С 65,57; Н 6,88; Ν 3,82; найдено: С 65,42; Н 6,65; Ν 3,57.
Пример 25
Гидробромид 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4фторфенокси)этил)пиперидина
Α) 2-(4-Фторфенокси)этилбромид. Из 4фторфенола (10,0 г, 89,2 ммоль) и 1,2дибромэтана (38,4 мл, 83,8 г, 446 ммоль) получают бесцветную жидкость (8,90 г, 46%).
'|| ЯМР (СВС13) 3,62 (!, 1= 6,3 Ш, 2Н), 4,25 (!, 1 = 6,3 Ш, 2Н), 6,82-6,91 (т, 2Н), 6,92-7,03 (т, 2Н).
В) Гидробромид 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4фторфенокси)этил)пиперидина. Смесь гидрохлорида 4-(4-хлорбензил)пиперидина (1,00 г, 4,06 ммоль), 2-(4-фторфенокси)этилбромида (933 мг, 4,26 ммоль) и К2СО3 (1,15 г, 8,32 ммоль) в СН3СЫ (30 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакции дают охладиться до 25°С.
Затем реакционную смесь добавляют к 1 0% НС1 (100 мл) и экстрагируют СНС13 (3 х 50 мл). Экстракт промывают 5% ΝΗ4ΟΗ (2 х 50 мл), фильтруют через хлопчатобумажную ткань и растворитель удаляют роторным испарением с получением бесцветного масла. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (2,5 х 30 см). Элюированием СНС13 удаляют более подвижные примеси. Элюированием смесью 2% ΕΐΟΗ/99% СНС13 удаляют продукт. Растворитель удаляют из фракций продукта на роторном испарителе с получением бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растворяют в теплом МеОН (10 мл), фильтруют через целит и МеОН удаляют на роторном испарителе с получением бесцветного твердого вещества. Твердое вещество сушат в вакууме (0,005 Тор, 25°С) с получением бесцветного твердого вещества (1,23 г, 87%): т. пл. 85-87,5°С. '11 ЯМР (СОС13) δ 1,25-1,68 (т, 5 Η), 2,04 (ΐ, I = 12 Ηζ, 2Η), 2,50 (ά, I = 6,9 Ηζ, 2 Η), 2,76 (ΐ, I = 6,0 Ηζ, 2Η), 2,97 (ά, I = 11 Ηζ, 2 Η), 4,05 (ΐ, I = 6,0 Ηζ, 2Η), 6,77-7,00 (т, 4Η), 7,06 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2Η), 7,24 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2Η); Гидробромидную соль получают согласно следующей процедуре. Раствор свободного основания (1,00 г, 2,87 ммоль) в МеОН (15 мл, полученный с нагреванием) обрабатывают разбавленным раствором НВг в МеОН, пока раствор амина не станет перманентно кислым (по бумаге для определения рН). Растворитель удаляют в вакууме с получением сиропа. Сироп перемешивают интенсивно в эфире (95 мл) в течение 1 8 ч с получением желтой суспензии. Твердое вещество собирают, промывают эфиром (3 х 3 мл) и сушат в вакууме (0,005 Тор, 79°С) с получением бледно-желтого порошка (1,14 г, 93%): т. пл. 117,5-119,5°С.
'Н ЯМР (СОС13) δ 1,60-1,89 (т, 3Н), 2,08 (я, I = 12 Ηζ, 2Η), 2,58 (ά, I = 6,9 Ηζ, 2Η), 2,82 (φ I = 11 Ηζ, 2Η), 3,27-3,48 (т, 2Η), 3,70 (ά, I = 12 Ηζ, 2Η), 4,53 (ΐ, I = 3,6 Ηζ, 2Η), 6,77-7,10 (т, 6Η), 7,23 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2Η), 11,48 (Ьз 1Η).
Аналитическую пробу получают кристаллизацией полученного порошка из смеси 2бутанон/эфир в виде пушистого кристаллического твердого вещества, т. пл. 117-118°С.
Элементный анализ для ΟοΗ24Βι€1ΕΝΟ: вычислено: С 56,03; Н 5,64; Ν 3,27; найдено: С 56,14; Н 5,46; Ν 3,28.
Пример 26
Гидрохлорид 2-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4хлорфеноксиэтил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 25. Из гидрохлорида 4-(4-хлорбензил) пиперидина (500 мг, 2,03 ммоль) и 2-(4хлорфенокси)этилбромида (502 мг, 2,13 ммоль) получают гидрохлоридную соль в виде бесцветного порошка (641 г, 81%): т. пл. 167-169°С;
'|| ЯМР (СОС13) 1,55-1,89 (т, 3Н), 2,06 (ф I = 13 Ηζ, 2Η), 2,50-2,82 (т, 4Η), 3,20-3,55 (т, 2Η), 3,65 (ά, I = 12 Ηζ, 2Η), 4,53 (ΐ, I = 4,2 Ηζ, 2Η), 6,81 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η), 7,04 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η), 7,20-7,28 (т, 4Η), 12,75 (Ьз, 1Η);
Элементный анализ для ^0Η24Π3ΝΟ: вычислено: С 59,94; Н 6,04; Ν 3,49;
найдено: С 60,05; Н 5,85; Ν 3,18.
Пример 27
Гидробромид 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4нитрофенокси)этил)пиперидина οι3Ζ333Ν ν °2
Это соединение получают аналогично примеру 25. Из гидрохлорида 4-(4-хлорбензил) пиперидина (1,00 г, 4,06 ммоль) и 1-бром-2-(4нитрофенокси)этана (1,05 г, 4,26 ммоль) получают гидробромидную соль в виде бесцветного твердого вещества (1,27 г, 69%): т. пл. 155158°С.
Ίΐ ЯМР (СПС13) 1,55-2,20 (т, 5Н), 2,52-
2,89 (т, 4Н), 3,25-3,78 (т, 4Н), 4,74 (ΐ, I = 4,5 Ηζ, 2Н), 6,98 (ά, I = 9,3 Ηζ, 2Η), 7,05 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2Η), 7,25 (ά, I = 7,5 Ηζ, 2Η), 8,21 (ά, I =8,7 Ηζ, 2Η), 11,77 (Ьз, 1Η).
Элементный анализ для С20Н24ВгСШ2О3: вычислено: С 52,70; Н 5,31; Ν 6,15; найдено: С 52,82; Н 5,42; Ν 6,09.
Пример 28
Дигидробромид 1 -(2-(4-аминофенокси)этил)-4(4-хлорбензил)пиперидина
Смесь гидробромида 4-(4-хлорбензил)-1(2-(4-нитрофенокси)этил)пиперидина (500 мг, 1,10 ммоль) и Р6/С (10%, 50 мг) в МеОН (25 мл) встряхивают в атмосфере водорода (20-30 ρδί (137895,14-206842,71 Па), Парр) в течение 2,25 ч и обрабатывают с получением бежевого порошка (350 мг, 63%): т. пл. > 130°С.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) 1,37-1,88 (т, 5Н), 2,453,75 (т, 8Н), 4,30-4,42 (т, 2 Η), 7,04-7,38 (т, 8 Η), 9,35-10,20 (т, 4 Η) ;
ΗΗΜ8 для ОЩ^СШЮ вычислено:
344,1655; найдено: 344,1656
Пример 29 4-(4-Хлорбензил)-1-(2-(3-(2гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин
Α)4-(4-Хлорбензил)-1 -(2-(3 -(этоксикарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин. Это соединение получают аналогично примеру 7. Из этил 3-((2-бромэтил)окси)фенилацетата (2,26 г, 7,80 ммоль) и гидрохлорида 4-(4-хлорбензил) пиперидина (2,2 г, 9,0 ммоль) получают амин в виде бледно-желтого масла (1,74 г, 55%):
'|| ЯМР (СПС13) δ 1,25 (ΐ, I = 7,2 Ηζ, 3Η), 1,50 (т, 3Η), 1,61 (т, 2Η), 2,09 (т, 2Η), 2,50 (ά, I = 6,3 Нг, 2Η), 2,80 (Ь8, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 3,56 (8, 2Н), 4,13 (т, 4Н), 6,83 (т, 3Н), 7,08 (б, 1 = 8,1 Ηζ, 2Н), 7,22 (т, 3Н).
В) 4-(4-Хлорбензил)-1-(2-(3-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин. К суспензии литийалюминийгидрида (76 мг, 2,0 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляют по каплям раствор этил 4-(4-хлор-бензил)-1-(2-(3-этоксикарбонилметил)фенокси)этил)пиперидина (0,435 г, 1,10 ммоль) в 2 мл ТГФ при -78°С. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее еще в течение 12 ч. Последовательно добавляют воду (0,2 мл), 15% водный раствор №1ОН (0,2 мл) и воду (1 мл). Бесцветное твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают Е1ОАс (3 х 20 мл). Фильтрат сушат над Ыа28О4. Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэшхроматографией с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (310 мг, 76%):
1Н ЯМР (СИС13) 1,34 (т, 2Н), 1,63 (т, 4Н),
1,90 (т, 1Н), 2,07 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,83 (т, 3Н), 2,98 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 4,10 (т, 2 Н), 6,78 (т, 3Н), 7,25 (т, 5Н).
Пример 30
Гидробромид 4-(4-хлорбензил)-1-(3феноксипропил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 25. Из гидрохлорида 4-(4-хлорбензил) пиперидина (1,00 г, 4,06 ммоль) и 3-феноксипропилбромида (916 мг, 4,26 ммоль, А1бпс11) получают гидробромидную соль в виде бесцветного порошка (980 мг, 62%), т. пл. 143,5145, 5°С.
1Н ЯМР (СИС13) 1,65-1,89 (т, 3 Н), 2,15 (бб, 1! = 12 Нг, 12 = 13 Нг, 2Н), 2,39-2,76 (т, 6Н), 3,12-3,25 (т, 2Н), 3,63 (б, 1 = 11 Нг, 2Н), 4,05 (1, 1 = 5,1 Нг, 2Н), 6,80-7,10 (т, 5Н), 7,21-7,31 (т, 4Нг), 11,32 (Ь8, 1Н).
Элементный анализ для С21Н27ВгСШО: вычислено: С 59,38; Н 6,41; N 3,30; найдено: С 59,01; Н 6,41; N 3,17.
Пример 31
Гидробромид 4-(4-хлорбензил)-1-(3-(3фторфенокси)пропил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 25. Из гидрохлорида 4-(4-хлорбензил) пиперидина (500 мг, 2,03 ммоль) и 1-бром-3-(3фторфенокси)пропана (497 мг, 2,13 ммоль) получают гидробромидную соль в виде бесцветного порошка (540 мг, 60%): т. пл. 119-122°С.
1Н ЯМР (СИС13) 1,68-2,73 (т, 11Н), 3,10-
3,23 (т, 2Н), 3,64 (б, 1 = 11 Нг, 2Н) , 4,05 (1, 1 =
5,1 Нг, 2Н) , 6,52-6,72 (т, 3 Н) , 7,03-7,33 (т, 5Н) , 11,42 (Ь8, 1Н).
Элементный анализ для С2| Н76С1ВгЖО: вычислено: С 56,96; Н 5,92; N 3,16; найдено: С 57,08; Н 6,00; N 3,15.
Пример 32
Соль малеиновой кислоты 4-(4-хлорбензил)-1 (4-феноксибут-2-ен-1 ил)пиперидина
A) 1 -Хлор-4-феноксибут-2-ен. Смесь фенола (5,00 г, 53,1 ммоль), цис-1,4-дихлор-2бутена (27,9 мл, 33,2 г, 266 ммоль), К2СО3 (7,71 г, 55,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивают при 120°С в атмосфере азота. После 24 ч ТСХ (10% СНС13/90% гексаны) показывает частичное превращение фенола в продукт с более высоким Рг. Добавляют кристалл 12 и реакции дают протекать еще в течение 24 ч. Ее обрабатывают с получением желтой жидкости (1,00 г, 1 0%; смесь цис- и транс-изомеров) согласно ЯМР (приблизительно 9:1, соответственно).
1Н ЯМР (СИС13, та)ог 18отег) 4,17 (б, 1 =
6,6 Нг, 2Н), 4,66 (б, 1 = 4,2 Нг, 2Н), 5,82-5,98 (т, 2Н), 6,91-7,05 (т, 3Н), 7,27-7,30 (т, 2Н).
B) Соль малеиновой кислоты 4-(4-хлорбензил)-1 -(4-феноксибут-2-ен-1 -ил)пиперидина. Это соединение получают аналогично примеру
7. Из гидрохлорида 4-(4-хлорбензил)пиперидина (1,35 г, 5,47 ммоль) и 1-хлор-4-феноксибут-2ена (1,00 г, 5,47 ммоль) получают прозрачное янтарное масло (933 мг, 48%):
1Н ЯМР (СИС13, та)ог 18отег) 1,22-1,68 (т, 5Н), 1,91 (1, 1 = 8,1 Нг, 2Н), 2,50 (б, 1 = 6,9 Нг, 2Н), 2,95 (б, 1 = 11 Нг, 2Н), 3,08 (б, 1 = 6,0 Нг, 2Н), 4,59 (б, 1 = 5,4 Нг, 2Н), 5,76-5,92 (т, 2Н, раздвоение показывает, что 2 олефино-протоны имеют 1 = 12 Нг), 6,85-7,33 (т, 9Н).
Соль малеиновой кислоты получают согласно следующей процедуре. Раствор свободного основания (136 мг, 382 ммоль) в эфире (1 мл) добавляют к интенсивно перемешиваемому раствору малеиновой кислоты (250 мг, А1бпс11) в эфире (10 мл). Образуется масло. Добавляют еще эфир (общий объем 45 мл) и смесь интенсивно перемешивают в течение 24 ч с получением суспензии. Твердое вещество собирают, промывают эфиром (6 х 1 мл) и сушат в вакууме (0,005 Тор, 56°С) с получением бесцветного порошка (120 мг, 67%; 90% цис-изомера согласно ЯМР): т. пл. 84-85,5°С.
1Н ЯМР (СИС13) 1,60-1,89 (т, 5Н), 2,482,68 (т, 4Н), 3,58 (б, 1 = 12 Нг, 2Н), 3,80 (б, 1 =
7,2 Нг, 2Н), 4,59 (б, 1 = 5,4 Нг, 2Н), 5,77-5,90 (т, 1Н), 6,12-6,24 (т, 1Н), 6,30 (8, 1Н), 6,83-7,36 (т, 10Н), 12,33 (Ь8, 1Н).
Элементный анализ для С26Н30СШО5 : вычислено: С 66,16; Н 6,41; N 2,97; найдено: С 65,93; Н 6,28; N 3,21.
Пример 33
Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-(2-(4фторфенокси)этил)пиперидина
A) Ν-Ацетилизонипекотиновая кислота. Изонипекотиновую кислоту (25,0 г, 0,190 моль) растворяют в уксусном ангидриде (100 мл) и раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенное соединение кристаллизуют из смеси МеОН/эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (24,4 г, 74%): т. пл. 171°С.
1Н ЯМР (ΌΜ80-ά6) 1,20-1,50 (т, 2Н), 1,651,85 (т, 2Н), 1,94 (в, 3Н), 2,35-2,50 (т, 1Н), 2,64 (ΐ, I = 11,7 Нг, 1Н), 3,04 (ΐ, I = 11,7 Н, 1Н), 3,69 (а, I = 13,5 Н, 1Н), 4,15 (а, I = 13,2 Нг, 1Н), 12,2 (Ьв, 1Н).
B) Ν-Ацетилизонипекотоилхлорид. Νацетилизонипекотиновую кислоту (0,67 г, 3,9 ммоль) добавляют к 80С12 (4,1 мл). Хлорангидрид осаждают из раствора и добавляют петролейный эфир (60 мл). Смесь фильтруют и остаток промывают несколько раз петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,716 г, 97%): т. пл. 133-138°С.
1Н ЯМР (1)\18О-а6) 1,20-1,50 (т, 2Н), 1,652,00 (т, 2Н), 1,94 (в, 3Н), 2,30-2,50 (т, 1Н), 2,64 (ΐ, I = 11,4 Нг, 1Н), 3,04 (ΐ, I = 11,4 Н, 1Н), 3,69 (а, I = 13,2 Н, 1Н), 4,14 (а, I = 13,2 Нг, 1Н).
C) 1 -Ацетил-4-(4-фторбензоил)пиперидин.
Ν-ацетилизонипекотоил-хлорид (2,00 г, 10,5 ммоль) медленно добавляют к перемешиваемой смеси трихлорида алюминия (2,80 г, 21,1 ммоль) во фторбензоле (1 0 мл). После завершения добавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь выливают на лед и полученные слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН2С12 (2 х 30 мл), объединенную органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,30 г, 50%).
1Н ЯМР (СОС1з) 1,50-1,70 (т, 1Н), 1,702,00 (т, 3Н), 2,10 (в, 3Н), 2,81 (ΐ, 1= 12,0 Н, 1Н), 3,15-3,30 (т, 1Н), 3,40-3,55 (т, 1Н), 3,90 (а, I =
13,2 Н, 1Н), 4,57 (а, I = 13,2 Н, 1Н), 7,14 (ΐ, I = 8,4 Н, 2Н), 7,97 (аа, I = 5,7 и 8,4 Н, 2Н).
Ό) Гидробромид 4-(4-фторбензоил) пиперидина. Раствор 1-ацетил-4-(4-фторбензоил) пиперидина (1,20 г, 4,80 ммоль) в НС1 (6Ν, 15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденный раствор подщелачивают (ЫаОН) и затем экстрагируют бензолом (2 х 40 мл). Собранную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Свободный амин растворяют в НВг (насыщенном растворе в МеОН, 1 0 мл). Осажден ную гидробромидную соль собирают, промывают эфиром (2 х 4 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,54 г, 98%): т. пл. 198°С.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ) 1,80-2,00 (т, 2Н), 2,052,18 (т, 2Н), 3,12-3,28 (т, 2Н), 3,40-3,50 (т, 2Н), 3,70-3,85 (т, 1Н), 4,85 (в, 2Н), 7,24 (ΐ, 1= 8,3 Нг, 2Н), 8,10 (аа, I = 5,7 и 8,7 Нг, 2Н).
Е) Гидробромид 4-(4-фторбензил) пиперидина. Триэтилсилилгидрид (8,40 мл, 53,0 ммоль) добавляют по каплям к раствору гидробромида 4-(4-фторбензоил)пиперидина (1,52 г, 5,30 ммоль) в трифторуксусной кислоте (30 мл). Полученному раствору дают перемешиваться в течение 4 дней при 25°С, затем растворитель удаляют в вакууме. Органический остаток подщелачивают ЫаОН (10% раствор) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 50 мл). Собранную органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное соединение растворяют в насыщенном растворе НВг в МеОН (10 мл), затем после 10 мин при 25°С раствор концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищают растиранием с ацетоном (10 мл) в течение 1 ч. Твердое вещество собирают, промывают ацетоном (2 х 4 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,65 г, 45%): т. пл. 176180°С.
1Н ЯМР (ЭЫ8О-а6) 1,20-1,45 (т, 2Н), 1,57-
1,83 (т, 3Н), 2,47 (в, 2Н), 2,63-2,85 (т, 2Н), 3,103,30 (т, 2Н), 7,03-7,35 (т, 4Н), 8,30 (Ьв, 1Н),
8,55 (Ьв, 1Н).
Р) Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-(2-(4фторфенокси)этил)пиперидина. Это соединение получают аналогично примеру 20. Из гидробромида 4-(4-фторбензил)пиперидина (600 мг,
2,19 ммоль) и 2-(4-фторфенокси)этилбромида (504 мг, 2,30 ммоль) получают гидрохлоридную соль в виде пушистого, бесцветного, кристаллического твердого вещества (315 мг, 40%): т. пл. 153-154°С.
1Н ЯМР (СЭС13) 1,55-2,15 (т, 5Н), 2,50-
2,83 (т, 4Н), 3,20-3,50 (т, 2Н), 3,66 (а, I = 11 Нг, 2Н), 4,42-4,56 (т, 2Н), 6,76-7,12 (т, 8Н), 12,62 (Ьв, 1Н).
Элементный анализ для С20Н24С1Р2ЫО: вычислено: С 65,30; Н 6,58; Ν 3,81; найдено: С 65,08; Н6,79; Ν3,78.
Пример 34
Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4хлорфенокси)этил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 25. Из гидробромида 4-(4-фторбензил) пиперидина (600 мг, 2,19 ммоль) и 2-(4хлорфенокси)этилбромида (542 мг, 2,30 ммоль) получают гидрохлоридную соль в виде пуши стого, бесцветного кристаллического твердого вещества (460 мг, 56%): т. пл. 173-174°С.
1Н ЯМР (СОС13) 1,55-2,15 (т, 5Н), 2,50-
2,83 (т,4Н), 3,20-3,50 (т, 2Н), 3,66 (ά, б = 11 Ηζ, 2Н), 4,45-4,60 (т, 2Н), 6,80 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2Η),
6,91-7,12 (т, 4Η), 7,24 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η), 12,60 (Ьк, 1Η);
Элементный анализ для ^οΗ2402ΕΝ0 : вычислено: С 62,51; Н 6,29; Ν 3,64; найдено: С 62,53; Н 6,57; Ν 3,63.
Пример 35
Гидрохлорид 1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4метоксибензил)пиперидина
Α) 4-(4-Метоксибензил)пиперидин. Это соединение получают согласно Сгау, Α.Ρ.; У111аде, В. ηπά Ηе^!те^е^, Ό.Ε. (И8 Ра!еп! 3 632 767, 1972) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т. пл. 60-61°С (в лит. 5961°С).
1Н ЯМР (СПС13) 1,02-1,20 (т, 2Н), 1,421,68 (т, 4 Н), 2,45 (ά, б = 6,6 Ηζ, 2Η), 2,54 (ά, б = 12 Ηζ, 2 Η), 3,02 (ά, б = 12 Ηζ, 2Η), 3,78 (к, 3Η), 6,81 (ά, б = 8,4 Ηζ, 2Η), 7,05 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2Η).
В) Гидрохлорид 1 -(2-(4-фторфенокси) этил)-4-(4-метоксибензил)пиперидина. Это соединение получают аналогично примеру 25. Из 4-(4-метоксибензил)пиперидина (500 мг, 2,44 ммоль) и (2-(4-фторфенокси)этилбромида (561 мг, 2,56 ммоль) получают гидрохлоридную соль в виде бесцветных пластинок: т. пл. 1 71 -1 72°С;
1Н ЯМР (СПС13) 1,55-2,18 (т, 5Н), 2,502,82 (т, 4Н), 3,25-3,70 (т, 4Н), 3,77 (к, 3Н), 4,50 (!, б = 3,6 Ηζ, 2Н), 6,75-7,07 (т, 8Н), 12,56 (Ьк, 1Н).
Элементный анализ для С21Η27С1ΓNΟ2: вычислено: С 66,39; Н 7,16; Ν 3,69;
найдено: С 66,52; Н 7,29; Ν 3,68.
Пример 36
Гидробромид 1 -(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4нитробензил)пиперидина
А) Трифторацетамид 4-(2- и 4нитробензил)пиперидина. К перемешиваемому, охлажденному на бане со льдом ΤΕΑΑ (5 мл) добавляют по каплям 4-бензилпиперидин (2,00 г, 11,4 ммоль) на протяжении 10 мин. Добавляют дополнительное количество ΤΕΑΑ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают перемешиваться еще в течение 1 ч. Ее повторно охлаждают в бане со льдом и добавляют порциями твердый ΚΝΟ3 (1,21 г, 12,0 ммоль). Баню со льдом удаляют и затем добавляют ΤΕΑ (10 мл). После перемешивания при 25°С в течение 1 ч реакционную смесь добавляют к воде со льдом (200 мл) с получением смолистой смеси. Ее экстрагируют СНС13 (3 х мл). Экстракт промывают водой (200 мл), насыщенным №1НС.’О3 (200 мл) и водой (200 мл), фильтруют через хлопчатобумажную ткань и растворитель удаляют на роторном испарителе с получением желтого масла (3,6 г). Смесь разделяют хроматографией на силикагеле с получением орто-изомера в виде бледно-желтого твердого вещества (371 мг, 11%): т. пл. 74,576,5°С;
Ή ЯМР (СПС13) 1,20-1,40 (т, 2Н), 1,712,05 (т, 3Н), 2,68 (!, I = 13 Ηζ, 1Н), 2,75-2,95 (т, 2Н), 3,05 (!, I! = 13 Ηζ, 12 = 14 Ηζ, 1Η), 3,98 (ά, б = 14 Ηζ, 1Η), 4,54 (ά, б = 13 Ηζ, 1Η), 7,27 (ά, б =
6,6 Ηζ, 1Η), 7,40 (!, I = 7,5 Ηζ, 1Η), 7,54 (!, I = 7,5 Ηζ, 1Η), 7,96 (ά, I = 7,8 Ηζ, 1Η); и пара-изомера в виде желтого масла (1,03 г, 29%):
1Н ЯМР (СПС13) 1,20-1,40 (т, 2Η), 1,711,98 (т, 3Η), 2,60-2,75 (т, 3 Η), 3,06 (!, ί1 = 13 Ηζ, Ι2 = 14 Ηζ, 1Η), 3,99 (ά, I = 14 Ηζ, 1Η), 4,54 (ά, I = 14 Ηζ, 1Η), 7,30 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2Η), 8,17 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2Η).
B) Гидрохлорид 4-(4-нитробензил) пиперидина. К перемешиваемому раствору трифторацетамида 4-(4-нитробензил)пиперидина (1,00 г, 3,16 ммоль) в 95% Ε!ΟΗ добавляют раствор ΝηΟΗ (500 мг) в воде (5 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при 25°С. Спустя 5 мин реакционную смесь добавляют в воду и экстрагируют СНС13 (3 х 50 мл). Экстракт промывают водой (100 мл), фильтруют через хлопчатобумажную ткань и растворитель удаляют на роторном испарителе с получением желтого масла. Масло растворяют в МеОН (5 мл) и добавляют концентрированную НС1, пока раствор амина не станет перманентно кислым. Растворитель удаляют на роторном испарителе и полученное твердое вещество сушат на роторном испарителе при 70°С (750 мг, 92%): т. пл. 191194°С.
1Н ЯМР (Ό2Ο) 1,35-1,57 (т, 2Η), 1,78-2,05 (т, 3Η), 2,71 (ά, б = 6,9 Ηζ, 2Η), 2,94 (!, I = 13 Ηζ, 2Η), 3,40 (ά, б = 13 Ηζ, 2Η), 7,39 (ά, б = 8,4 Ηζ, 2Η), 8,10 (ά, I =8,4 Ηζ, 2Η).
C) Гидробромид 1 -(2-(4-фторфенокси) этил)-4-(4-нитробензил)пиперидина. Это соединение получают аналогично примеру 25. Из гидрохлорида 4-(4-нитробензил)пиперидина (427 мг, 1,66 ммоль) и 2-(4-фторфенокси) этилбромида (381 мг, 1,74 ммоль) получают гидробромидную соль в виде бледно-бежевого порошка (510 мг, 94%): т. пл. 147-148°С;
1Н ЯМР (СОС13) 1,65-1,89 (т, 3Η), 2,20 (ф I = 12 Ηζ, 2Η), 2,69-2,90 (т, 4Η), 3,35-3,45 (т, 2Η), 3,73 (ά, б = 12 Ηζ, 2Η), 4,55 (!, I = 3,6 Ηζ, 2Η), 6,77-7,04 (т, 4 Η), 7,30 (ά, б = 8,4 Ηζ, 2Η),
8,26 (ά, б = 8,4 Ηζ, 2 Η), 11,75 (Ьк, 1Η).
Элементный анализ для ^Η^ιΕΝ^^ вычислено: С 54,68; Н 5,51; Ν 6,38; найдено: С 54,67; Н 5,36; Ν 6,29.
Пример 37
Гидробромид 4-(4-нитробензил)-1-(3феноксипропил)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 1 0. Из гидрохлорида 4-(4-нитробензил) пиперидина (250 мг, 974 ммоль) и 3феноксипропилбромида (219 мг, 1,02 ммоль) получают гидробромидную соль в виде бежевого порошка (289 мг, 94%): т. пл. 148-150°С;
1Н ЯМР (СПС13) 1,78-2,82 (т, 11Н), 3,12-
3,26 (т, 2Н), 3,66 (ά, 1 = 11 Ηζ, 2Н), 4,07 (ΐ, 1 = 5,1 Ηζ, 2Η), 6,84 (ά, 1 = 8,1 Ηζ, 2Η), 6,96 (ΐ, 1 = 7,5 Ηζ, 1Η), 7,23-7,35 (т, 4Η), 8,16 (ά, 1 = 8,4 Ηζ, 2 Η), 11,40 (Ьз, 1Η).
Элементный анализ для С21Н27В1Н2О3: вычислено: С 57,94; Н 6,25; N 6,43;
найдено: С 57,72; Н 6,11; N 6,15.
Пример 38
Дигидрохлорид 4-(4-хлоранилино)-1 -(2-(4фторфенокси)этил)пиперидина
A) 1 -(2-(4-Фторфенокси)этил)-4-пиперидон. Это соединение получают аналогично примеру 7. Из гидрохлорида моногидрата 4пиперидона (2,50 г, 16,3 ммоль), 2-(4-фторфенокси)этилбромида (3,74 г, 17,1 ммоль) получают амин в виде бледно-желтой жидкости, которая кристаллизуется при встряхивании (3,39 г, 88%): т. пл. 71-73°С;
1Н ЯМР (СПС13) 2,48 (ΐ, 1= 6,0 Ηζ, 4Н), 2,85-2,97 (т, 6Н), 4,10 (ΐ, 1 = 5,4 Ηζ, 2Н), 6,807,03 (т, 4Η).
B) Дигидрохлорид 4-(4-хлоранилино)-1 -(2(4-фторфенокси)этил)пиперидина. К перемешиваемому раствору 1 -(2-(4-фторфенокси)этил)-4пиперидона (1,00 г, 4,21 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют 4-хлоранилин (1,61 г, 12,6 ммоль) и №СИВН3 (787 мг, 12,6 ммоль). Полученному раствору дают перемешиваться при 25°С в атмосфере азота в течение 5 дней. Получают коричневый раствор. Реакционную смесь добавляют к 1 0% НС1 (1 00 мл) и дают перемешиваться при 25°С в течение 20 мин для разложения избыточного восстановителя. Полученную смесь промывают эфиром (3 х 50 мл). Эфир обратно экстрагируют 10% НС1 (25 мл). Объединенную кислую часть подщелачивают (рН 8) раствором №1ОН. Щелочной раствор экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). Эфирный экстракт промывают насыщенным №1С1 (50 мл), фильтруют через хлопчатобумажную ткань и эфир удаляют на роторном испарителе с получением бесцветного масла. Его очищают хроматографически на силикагеле (2,5 х 30 см). Элюированием СНС13 удаляют непрореагировавший 4хлоранилин. Элюирование смесью 2% ЕЮН/98% СНС13 дает продукт в виде бледнооранжевого твердого вещества (398 мг, 27%): т. пл. 66-71 °С. Гидрохлоридную соль получают в виде бледно-желтого твердого вещества (340 мг, 72%): т. пл. 199-207°С (разл.).
1Н ЯМР: (ЭМ8О^6) 1,85-2,20 (т, 4Н), 3,00-3,80 (т, 7Н), 4,39 (ΐ, 1 = 3,9 Ηζ, 2Н), 6,927,36 (т, 10 Н), 11,15 и 11,23 (оуейарртд Ьз, 1 Η).
Элементный анализ для С19Н24С13Е^О: вычислено: С 54,11; Н 5,74; N 6,64; найдено: С 54,21; Н 5,78; N 6,54.
Пример 39
Гидрохлорид 1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-Щ(4-фторанилино)пиперидина
Это соединение получают аналогично примеру 38. Из 1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4пиперидона (2,20 г, 9,27 ммоль), 4-фторанилина (3,09 г, 27,8 ммоль, АМпсЬ) и \аС\ВН; (1,15 г,
18,5 ммоль) получают гидрохлорид в виде бледно-бежевого твердого вещества (903 мг, 24%): т. пл. 173-178°С (разл.);
1Н ЯМР: (ЭМ8О^6) 1,75-2,20 (т, 4Н), 3,00-3,70 (т, 7Н), 4,39 (Ьз, 2Н), 6,70-7,20 (т, 9Н), 11,05 (Ьз, 1Н); 1Н ЯМР (СВ;ОВ) δ 2,00-2,38 (т, 4Н), 3,18-3,80 (т, 7Н), 4,39 (ΐ, 1 =4,5 Ηζ), 6,90-7,32 (т, 8Η).
Элементный анализ для С^Н^СЕЕг^О0,14Н2О:
вычислено: С 61,45; Н 6,32; N 7,54; найдено: С 61,10; Н 5,92; N 7,36.
Пример 40
Гидробромид 4-Щ-(4-хлоранилино)-1-(3феноксипропил)пиперидина
A) 1-(3-Феноксипропил)-4-пиперидон. Это соединение получают аналогично примеру 7. Из гидрохлорида моногидрата 4-пиперидона (3,07 г, 20,0 ммоль) и 3-феноксипропилбромида (4,52 г, 21,0 ммоль) получают амин в виде бледножелтой жидкости (1,48 г, 32%):
1Н ЯМР (СПС13) 2,03 (р, 1= 6,6 Ηζ, 2 Н), 2,46 (ΐ, 1 = 5,7 Ηζ, 4Н), 2,66 (ΐ, 1 = 6,9 Ηζ, 2 Н), 2,78 (ΐ, 1 = 6,0 Ηζ, 4Η), 4,06 (ΐ, 1 = 6,0 Ηζ, 2 Η), 6,88-6,99 (т, 3Η), 7,29 (ΐ, ф = 8,1 Ηζ, ,Β = 7,5 Ηζ, 2Η).
B) Гидробромид 4-Щ-(4-хлоранилино)-1- (3-феноксипропил)пиперидина. Это соединение получают аналогично примеру 38. Из 1-(3феноксипропил)-4-пиперидона (1,47 г, 6,30 ммоль), 4-хлоранилина (804 мг, 6,30 ммоль) и №СИВН3 (1,31 г, 21 ммоль) получают гидробромидную соль в виде бесцветного твердого вещества (450 мг, 14%), т. пл. 193-195°С (разл.);
1Н ЯМР (ЭМ8О^6) 1,60-2,25 (т, 6Н), 3,003,65 (т, 7Н), 4,04 (ΐ, 1 = 5,7 Ηζ, 2Н), 6,62-6,70 (т, 2Н), 6,83-6,97 (т, 3Н), 7,10 (ά, 1 = 8,7 Ηζ, 2Н), 7,28 (ΐ, 1! = 7,8 Ηζ, .В = 7,5 Ηζ, 2Η), 9,64 (Ьз, 1Η).
Элементный анализ для С^Н^ВгСШЦ· 0,40НЮ:
вычислено: С 55,47; Н 6,24; Ν 6,46; найдено: С 55,64; Н 6,07; N 6,37.
Общая процедура для реакции пиперидина с алкилхлоридом или бромидом
Смесь свободного основания производного пиперидина и алкилхлорида или бромида в толуоле в присутствии NаI нагревают с обратным холодильником в течение 1 -1 0 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают гексаном. Фильтрат выпаривают и остаток хроматографируют через силикагель с получением продукта. Если этот продукт является твердым веществом, его кристаллизуют из гексана или смеси гексанэтилацетат. Если продукт является маслом, его растворяют в ацетоне и добавляют 4Ν раствор НС1 в 1,4-диоксане или концентрированную НС1, пока смесь не станет сильнокислой (рН < 2). Смесь выпаривают на роторном испарителе и снова выпаривают, пока не получат твердый остаток, который затем перекристаллизовывают из ацетона с получением гидрохлорида.
Пример 41
Гидрохлорид 4-бензил-1-(1-метил-3феноксипропил)пиперидина
A) 1-Метил-3-феноксипропилхлорид. Смесь фенола (1,546 г, 16,4 ммоль) и NаΟΗ (644 мг, 16,1 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревают с обратным холодильником до образования раствора (около 20 мин) и затем охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют 1,3-дихлорбутан (2,124 7, 16,7 ммоль) и его нагревают с обратным холодильником в течение 1 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл) и экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (Μ§8Ο4) и выпаривают. Оставшееся масло повторяемым (3 раза) образом хроматографируют на силикагеле (гексан-ЕЮАс, 95:5) с получением 554 мг желтого масла, которое содержит около 80% желаемого продукта согласно 1Н ЯМР, и его используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
B) Гидрохлорид 4-бензил-1-(1-метил-3феноксипропил)пиперидина. Из полученного неочищенного 1-метил-3-феноксипропилхлорида (520 мг, 2,2 ммоль) и 4-бензилпиперидина (750 мг, 4,23 ммоль) получают 220 мг (31%) амина в виде желтого вязкого масла.
'|| ЯМР (СОС13) 1,299 (б, 3Н, 1=6), 1,48-
1,55 (т, 1Н), 1,61-1,92 (т, 7Н), 2,35-2,48 (т, 3Н), 2,528 (б, 2Н, 1=7,7), 2,85-2,92 (т, 2Н), 4,417 (μ, 1Н, 1=6), 6,88-6,93 (т, 2Н), 7,13-7,29 (т, 8Н).
Гидрохлорид, т. пл. 177-8°С.
Элементный анализ для СггНзоСШС: вычислено: С 73,41; Н 8,40; N 3,89;
найдено: С 73,35; Н 8,48; N 3,66.
Пример 42
Гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(2феноксиэтил)пиперидина
Из β-бромфенетола (201 мг, 1,0 ммоль) и 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (21 2 мг, 1,0 ммоль) получают 110 мг (51%) амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1,65-1,76 (т, 4Н), 2,122,22 (т, 2Н), 2,59-2,66 (т, 2Н), 2,88-2,95 (т, 3Н), 4,155 (ΐ, 2Н, 1=5,8), 6,91-6,98 (т, 3Н), 7,297,33 (т, 3Н), 7,44-7,47 (т, 3Н).
Гидрохлорид, т. пл. 197-8°С.
Элементный анализ для φφ^ΟΓΝΟ^ вычислено: С 61,96; Н 6,29; Ν 3,80; найдено : С 61,69; Н 6,13; Ν 3,69.
Пример 43
Гидрохлорид 1 -(2-феноксиэтил)-4фенилпиперидина
Из β-бромфенетола (65 мг, 0,32 ммоль) и 4-фенилпиперидина (105 мг, 0,65 ммоль) получают 120 мг (65%) амина в виде желтого густого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1,80-1,85 (т, 4Н), 2,122,30 (т, 2Н), 2,48-2,59 (т, 1Н), 2,873 (ΐ, 2Н, 1=5,8), 3,13-3,17 (т, 2Н), 4,155 (ΐ, 2Н, 1=5,8), 6,91-6,98 (т, 4Н), 7,20-7,35 (т, 6Н). Гидрохлорид, т. пл. 165-6°С.
Пример 44
4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-1-(3феноксипропил)пиперидин
Из 3-феноксипропилбромида (260 мг, 1,2 ммоль) и 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (514 мг, 2,4 ммоль) получают 266 мг (63,6%) амина в виде желтоватого порошка, т. пл. 125-6°С.
'Н ЯМР (СОС1з): 1,56 (Й8, 1Н), 1,72-1,76 (т, 2Н), 1,98-2,18 (т, 4Н), 2,42-2,49 (т, 2Н), 2,58-2,63 (т, 2Н), 2,83-2,87 (т, 2Н), 4,040 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,90-6,96 (т, 3Н), 7,28-7,33 (т, 4Н), 7,447,47 (б, 2Н, 1=8,5).
Элементный анализ для φ^^ΟΝΟ^ вычислено: С 69,45; Н 6,99; Ν 4,05; найдено: С 69,41; Н 7,03; Ν 4,07.
Пример 45
Г идрохлорид 3-гидрокси-1 -(2-феноксиэтил)-4(3-трифторметилфенил)пиперидина
Из (β-бромфенетола (183 мг, 0,91 ммоль) и
3-гидрокси-4-(3 -трифторметилфенил)пиперидина (450 мг, 1,84 ммоль) получают 270 мг (81%) амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (С0С13): 1,66-1,79 (т, 3Н), 1,95-
2,27 (т, 2Η), 2,61-2,69 (т, 2Η), 2,90-2,98 (т, 4Η), 4,171 (ΐ, 2Η, 1=5,7), 6,91-6,98 (т, 3Н), 7,267,32 (т, 2Η), 7,44-7,60 (т, 2Η), 7,68-7,71 (ά, 1Η, 1=7,7), 7,81 (5, 1Η).
Гидрохлорид, т. пл. 150-51°С.
Элементный анализ для С20Н23С1Е^О2: вычислено: С 59,78; Н 5,77; N 3,49;
найдено: С 59,67; Н 5,69; N 3,40.
Пример 46
Г идрохлорид 3-гидрокси-1 -(3 -феноксипропил)-
4-(3-трифторметилфенил)пиперидина
Из 3-феноксипропилбромида (184 мг, 0,86 ммоль) и 4-(3-трифторметилфенил)-3-пиперидинола (420 мг, 1,71 ммоль) получают 216 мг (67%) амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СОС13): 1,62-1,78 (т, 3Н), 2,002,08 (т, 2Η), 2,17-2,25 (т, 2Η), 2,47-2,54 (т, 2Н), 2,649 (ΐ, 2Η, 1=7), 2,89-2,92 (т, 2Η), 4,048 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,90-6,97 (т, 3Н), 7,26-7,32 (т, 2Η), 7,44-7,60 (т, 2Η), 7,-69 (ά, 1Η, 1=7,7), 7,81 (5, 1Η).
Гидрохлорид, т. пл. 176-8°С.
Элементный анализ для 02ιΗ25ΟΙΕ3ΝΟ3: вычислено: С 60,65; Н 6,06; Ν 3,37; найдено: С 60,65; Н 6,01; N 3,25.
Пример 47
Гидрохлорид 4-бензил-4-гидрокси-1 -(2феноксиэтил)пиперидина
Из β-бромфенетола (303 мг, 1,5 ммоль) и 4-бензил-4-гидроксипиперидина (607 мг, 3,05 ммоль) получают 320 мг (68%) амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1,198 (Ь5, 1Η, ОН), 1,52-
1,56 (т, 2Н), 1,67-1,83 (т, 4Н), 2,41-2,49 (т, 2Η), 2,76-2,84 (т, 4Η), 4,105 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,896,96 (т, 3Η), 7,19-7,34 (т, 7Η).
Гидрохлорид, т. пл. 175-6°С.
Элементный анализ для 020Η2601ΝΟ2: вычислено: С 69,05; Н 7,53; N 4,03; найдено: С 69,00; Н 7,55; N 3,96.
Пример 48
4-Бензил-4-гидрокси-1 -(3 феноксипропил)пиперидин
Из 3-феноксипропилбромида (338 мг, 1,57 ммоль) и 4-бензил-4-гидроксипиперидина (628 мг, 3,16 ммоль) получают 320 мг (62%) амина в виде желтоватого порошка, т. пл. 87-8°С.
'Н ЯМР (СБС13) : 1,200 (Ь5, 1Η), 1,52-1,56 (т, 2Η), 1,71-1,81 (т, 2Η), 1,96-2,05 (т, 2Η), 2,29-2,36 (т, 2Η), 2,546 (ΐ, 2Η, 1=7), 2,68-2,72 (т, 2Η) , 2,764 (5, 2Η) , 4,00 (ΐ, 2Η, 1=6) , 6,88-6,95 (т, 3Η), 7,19-7,34 (т, 7Η).
Элементный анализ для С21Η27NΟ2: вычислено: С 77,50 Н 8,36; N 4,30;
найдено: С 77,06; Н 8,39; N 4,04.
Пример 49
4-Бензил-1-(2-хлорэтил)пиперидин
Из 1-бром-2-хлорэтана (14,35 г, 0,1 моль) и 4-бензилпиперидина (17,53 г, 0,1 моль) получают 2,5 г (11%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1,25-1,38 (т, 2Η), 1,45-
1,57 (т, 1Η), 1,61-1,66 (т, 2Η), 1,96-2,05 (т, 2Η), 2,537 (ά, 2Η, 1=7), 2,690 (ΐ, 2Η, 1=7), 2,872,91 (т, 2Η), 3,574 (ΐ, 2Η, 1=7), 7,12-7,30 (т, 5Η).
Его используют без дополнительной очистки.
Пример 50
4-Бензил-1-[2-(6-хинолинокси)этил]пиперидин
Смесь №1ΟΗ (58 мг, 1,45 ммоль), 6гидроксихинолина (204 мг, 1,4 ммоль) в ΕΐΟΗ (1 5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 4бензил-1-(2-хлорэтил)пиперидин (615 мг, 2,8 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток хроматографируют через силикагель (ΕΐΟΑ^ΕΐΟΗ, 7:3) с получением 305 мг (71 %) амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1,34-1,47 (т, 2Η), 1,501,63 (т, 1Η), 1,66-1,71 (т, 2Η), 2,10-2,18 (т, 2Η), 2,558 (ά, 2Η, 1=7), 2,897 (ΐ, 2Η, 1=6), 3,043,08 (т, 2Η), 4,255 (ΐ, 2Η, 1=6), 7,07-7,39 (т, 8Η), 7,989 (ά, 1Η, 1=9), 8,01-8,05 (т, 1Η), 8,758 (άά, 1Η, 1=4; 1,2).
Гидрохлорид, т. пл. 202-204°С.
Элементный анализ для (Ο^Η^^Ο + 2НС1):
вычислено: С 65,87; Н 6,73; N 6,68; найдено: С 65,78; Н 6,65; N 6,58.
Пример 51 1-Бензил-1-[2-(8-хинолинокси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 50. Из 8-гидроксихинолина (330 мг, 2,27 ммоль) и 4-бензил-1-(2-хлорэтил) пиперидина (423 мг, 1,92 ммоль) получают 284 мг (43,6%) амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СОС13): 1,36-1,44 (т, 2Н), 1,501,60 (т, 1Н), 1,65-1,69 (т, 2Н), 2,08-2,15 (т, 2Н), 2,545 (б, 2Н, 1=7), 3,00-3,07 (т, 4Н), 4,371 (!, 2Н, 1=7), 7,13-7,47 (т, 9Н), 8,11-8,14 (т, 1Н),
8,92-8,94 (т, 1Н).
Элементный анализ для гидрохлорида (С;11,.ΧΌ + 2НС1 + Н2О):
вычислено: С 63,16; Н 6,91; Ν 6,40; найдено: С 63,16; Н 7,13; Ν 6,26.
Пример 52
4-Бензил-1-[2-(2-амино-3нитрофенокси)этил] пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 50. Из 2-амино-3-нитрофенола (310 мг, 2,0 ммоль) и 4-бензил-1-(2-хлорэтил)пиперидина (445 мг, 2,0 ммоль) получают 590 мг (89,6%) амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СОС13): 1,25-1,37 (т, 2Н), 1,501,60 (т, 1Н), 1,65-1,70 (т, 2Н), 2,02-2,10 (т, 2Н), 2,554 (б, 2Н, 1=7), 2,768 (!, 2Н, 1=5,5 ), 2,942,98 (т, 2Н), 4,110 (!, 2Н, 1=5,5), 6,570 (!, 1Н, 1=8), 6,750 (Ьк, 2Н), 6,947 (б, 1Н, 1=8), 7,14-7,31 (т, 5Н), 7,770 (б, 1Н, 1=8).
Пример 53
4-Бензил-1-[2-(2,3диаминофенокси)этил]пиперидин
Смесь нитросоединений (580 мг, 76 ммоль), 5% Рб/С (70 мг) и Е!ОН (20 мл) встряхивают в атмосфере водорода (30 рк1 (206842,71 Па)) в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают с получением 478 мг (90%) диамина в виде желтого порошка, т. пл. 88-90°С.
'Н ЯМР (СПС13): 1,35-1,43 (т, 2Н), 1,501,60 (т, 1Н), 1,65-1,69 (т, 2Н), 2,06-2,14 (т, 2Н), 2,552 (б, 2Н, 1=7), 2,813 (!, 2Н, 1=6), 3,003,04 (т, 2Н), 3,420 (Ьк, 4Н), 4,131 (!, 2Н, 1=6),
6,39-6,42 (т, 2Н), 6,636 (!, 1Н, 1=8), 7,13-7,30 (т, 5Н).
Элементный анализ для С20Н27Ы3О: вычислено: С 73,81; Н 8,36; Ν 12,91;
найдено: С 74,02; Н 8,27; Ν 12,70.
Пример 54
4-Бензил-1 -[2-(2,3-диоксохиноксалин-5окси)этил] пиперидин
Раствор диамина (465 мг, 1,55 ммоль) и щавелевой кислоты (270 мг, 3,0 ммоль) в 2Ν НС1 (1 0 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь нейтрализуют до рН 7 1Ν водным раствором ЫаОН. Смесь нагревают до кипения с перемешиванием, затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают Н2О (3 х 5 мл) и сушат. Сухое коричневое твердое вещество перемешивают интенсивно с Ε!ОΑс (10 мл) в течение 0,5 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают Ε!ОΑс (2 х 5 мл) и сушат с получением 352 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде кремового порошка, т. пл. 244-5°С.
Ή ЯМР (1)\18О-с16) : 1,27-1,34 (т, 2Н) ,
I, 50-1,54 (т, 3Н) , 1,961 (!, 2Н, 1=10,6), 2,500 (б, 2Н, 1=5,5), 2,678 (!, 2Н, 1=5,5), 2,90-2,94 (т, 2Н) , 4,115 (!, 2Н, 1=5,5), 6,775 (б, 1Н, 1=8), 6,834 (б, 1Н, 1=8), 7,020 (!, 1Н, 1=8), 7,14-7,30 (т, 5Н) ,
II, 87 (Ьк, 2Н).
Элементный анализ для (С22Н25М3О3 + 0,25 Н2О):
вычислено: С 68,82; Н 6,69; Ν 10,94;
найдено: С 68,76; Н 6,42; Ν 10,83.
Пример 55
4-Бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-4окси)этил] пиперидин
Раствор диамина (150 мг, 0,5 ммоль), 1,1'карбонилдиимидазола (0ΌΙ, 100 мг, 0,62 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 8 ч, затем выпаривают. Оставшееся твердое вещество растворяют в Ε!ОΑс (20 мл) и промывают Н2О (3 х 10 мл). Раствор в Ε!ОΑс выпаривают и оставшееся твердое вещество нагревают с 1 5 мл смеси гексан-этилацетат (10:1) до кипения, затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют и сушат с получением 1 22 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде кремового порошка, т. пл. 153-4°С. 'Н ЯМР (СБС13): 1,56-1,70 (т, 4Н), 2,00-2,12 (т, 3Н), 2,613 (б, 2Н, 1=5), 2,728 (!, 2Н, 1=5), 3,043 (б, 2Н, 1=10,5), 4,164 (!, 2Н, 1=5), 6,655 (б, 1Н, 1=8), 6,748 (б, 1Н, 1=8), 6,918 (!, 1Н, 1=8), 7,16-7,30 (т, 5Н), 9,199 (к, 1Н), 10,856 (к, 1Н).
Пример 56 4-Бензил-1-[2-(4-амино-3нитрофенокси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 50. Из 4-амино-3-нитрофенола (306 мг, 2 ммоль) и 4-бензил-1 -(2-хлорэтил)пиперидина (440 мг, 2,0 ммоль) получают 450 мг амина в виде желтоватого порошка, т. пл. 89-90°С.
'Н ЯМР (С0С13): 1,30-1,41 (т, 2Н), 1,50-
1,55 (т, 1Н), 1,62-1,67 (т, 2Н), 2,96-2,07 (т, 2Н), 2,535 (б, 2Н, 1=7), 2,757 (!, 2Н, 1=7), 2,95-
2,99 (т, 2Н), 4,054 (!, 2Н, 1=7), 5,868 (Ьк, 2Н), 6,739 (б, 1Н, 1=9), 7,080 (бб, 1Н, 1=9; 3), 7,137,30 (т, 5Н), 7,650 (б, 1Н, 1=3).
Пример 57
4-Бензил-1-[2-(3,4диаминофенокси)этил]пиперидин
Гидрирование нитросоединения (500 мг,
1,40 ммоль) проводят в тех же самых условиях, что и для примера 53, с последующей кристаллизацией из гексана с получением диамина (296 мг, 65%) в виде желтоватого кристаллического твердого вещества, т. пл. 78-9°С.
'Н ЯМР (СОС13): 1,26-1,39 (т, 2Н), 1,45-
1,57 (т, 1Н), 1,61-1,65 (т, 2Н), 1,98-2,06 (т, 2Н), 2,530 (б, 2Н, 1=7), 2,727 (!, 2Н, 1=6), 2,943,10 (т, 3Н), 3,495 (Ьк, 2Н), 4,003 (!, 2Н, 1=6), 6,245 (бб, 1Н, 1=8; 2,5), 6,317 (б, 1Н, 1=2,5), 6,612 (б, 1Н, 1=8), 7,12-7,29 (т, 5Н).
Пример 58 4-Бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-6окси)этил] пиперидин
Н
Это соединение получают аналогично примеру 54. Из диамина (104 мг, 0,32 ммоль) и щавелевой кислоты (50 мг, 0,55 ммоль) получают указанное в заголовке соединение в виде кремового порошка, т. пл. 176-180°С.
'Н ЯМР (1)\18О-С|6): 1,27-1,34 (т, 2Н),
I, 50-1,54 (т, 3Н), 1,961 (!, 2Н, 1=10,6), 2,500 (б, 2Н, 1=5,5), 2,678 (!, 2Н, 1=5,5), 2,90-2,94 (т, 2Н), 4,115 (!, 2Н, 1=5,5), 6,775 (б, 1Н, 1=8), 6,834 (б, 1Н, 1=8), 7,020 (!, 1Н, 1=8), 7,14-7,30 (т, 5Н),
II, 87 (Ьк, 2Н).
Элементный анализ для гидрохлорида (С;;1 К\;О; + 1,4НС1):
вычислено: С 61,38; Н 6,18; Ν 9,76;
найдено: С 61,51; Н 5,85; Ν 9,77.
Пример 59
4-Бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-5окси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 55. Из диамина (148 мг, 0,46 ммоль) и ί’ΌΙ (88 мг, 0,54 ммоль) получают 144 мг (92%) указанного в заголовке соединение в виде твердого вещества нестандартного белого цвета, т. пл. 224-5°С.
'Н ЯМР (1А18О-С1..): 1,16-1,24 (т, 2Н),
1,40-1,54 (т, 3Н), 1,90-1,97 (т, 2Н), 2,487 (б, 2Н, 1=7), 2,610 (!, 2Н, 1=6), 2,86-3,90 (т, 2Н), 3,968 (!, 2Н, 1=6), 6,48-6,51 (т, 2Н), 6,770 (б, 1Н, 1=9), 7,14-7,29 (т, 5Н), 10,355 (к, 1Н), 10,485 (к, 1Н).
Пример 60 4-Бензил-1-[2-(2-нитрофенокси)этил]пиперидин
ΝΟ2
Это соединение получают аналогично примеру 50. Из 2-нитрофенола (200 мг, 1,44 ммоль) и 4-бензил-1 -(2-хлор-этил)пиперидина (320 мг, 1,45 ммоль) получают 340 мг (72,6%; амина в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (ΟΌΟ13): 1,24-1,37 (т, 2Н), 1,491,59 (т, 1Н), 1,63-1,67 (т, 2Н), 2,05-2,13 (т, 2Н), 2,535 (б, 2Н, 1=7), 2,835 (!, 2Н, 1=5,5), 2,95-
2,99 (т, 2Н), 4,230 (!, 2Н, 1=5,5), 7,00-7,30 (т, 7Н), 7,510 (!, 1Н, 1=8), 7,820 (б, 1Н, 1=8).
Элементный анализ для гидрохлорида (С20Н24Ы2О3 + 1,45 НС1):
вычислено: С 60,77; Н 6,49; Ν 7,09; найдено: С 61,05; Н 6,53; Ν 7,07.
Пример 61
4-Бензил-1-[2-(2-аминофенокси)этил]пиперидин
ΝΗ2
Нитросоединение (310 мг, 0,9 ммоль) гидрируют (Рб/С/Н2) с получением 275 мг (97%) амина в виде желтого вязкого масла. 1Н ЯМР (СБС13): 1,29-1,40 (т, 2Н), 1,50-1,60 (т, 1Н), 1,65-1,69 (т, 2Н), 2,04-2,12 (т, 2Н), 2,553 (б, 2Н, 1=7), 2,800 (!, 2Н, 1=6), 3,00-3,03 (т, 2Н), 3,910 (Ьк, 2Н), 4,128 (!, 2Н, 1=6), 6,67-6,82 (т, 2Н), 7,13-7,31 (т, 5Н).
Элементный анализ для гидрохлорида (С22Н26^О + 2,5 НС1):
вычислено: С 61,22; Н 7,45; Ν 7,14; найдено: С 61,05; Н 7,53; Ν 6,78.
Пример 62
4-бензил-1 -[2-(3 -нитрофенокси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 60 в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1,28-1,41 (т, 2Н), 1,491,67 (т, 3Н), 2,12-2,10 (т, 2Н), 2,543 (б, 2Н,
1=7), 2,801 (!, 2Н, 1=6), 2,95-3,00 (т, 2Н), 4,157 (!, 2Н, 1=6), 7,13-7,30 (т, 6Н), 7,410 (!, 1Н, 1=8), 7,430 (Ьк, 1Н), 7,806 (б, 1Н, 1=8).
Пример 63
4-бензил-1-[2-(3-аминофенокси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 61 в виде желтого вязкого масла.
!Н ЯМР (СОС13): 1,35-1,45 (т, 2Н), 1,641,68 (т, 3Н), 1,64-1,68 (т, 2Н), 2,01-2,14 (т, 2Н), 2,548 (б, 2Н, 1=6,5), 2,807 (!, 2Н, 1=5,5), 3,00-3,04 (т, 2Н), 3,64 (Ьк, 2Н), 4,093 (!, 2Н, 1=5,5), 6,24 (Ьк, 1Н), 6,27-6,31 (т, 1Н), 7,036 (!, 1Н, 1=8), 7,13-7,30 (т, 5Н).
Пример 64 4-Бензил-1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 60 в виде желтого вязкого масла.
!Н ЯМР (СПС13): 1,26-1,39 (т, 2Н), 1,49-
1,58 (т, 1Н), 1,61-1,67 (т, 2Н), 2,02-2,09 (т, 2Н), 2,540 (б, 2Н, 1=7), 2,800 (!, 2Н, 1=6), 2,94-
2,99 (т, 2Н), 4,173 (!, 2Н, 1=6), 6,950 (б, 2Н, 1=9), 7,16-7,30 (т, 5Н), 8,189 (б, 1Н, 1=9).
Пример 65 4-Бензил-1-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 61 в виде желтого вязкого масла.
!Н ЯМР (СОС13): 1,42-1,69 (т, 5Н), 2,11-
2,18 (т, 2Н), 2,552 (б, 2Н, 1=6,5), 2,829 (!, 2Н, 1=5,5), 3,05-3,09 (т, 2Н), 3,380 (Ьк, 2Н), 4,087 (!, 2Н, 1=5,5), 6,628 (б, 2Н, 1=9), 6,737 (б, 2Н, 1=9), 7,13-7,30 (т, 5Н).
Пример 66
4-[2-(4-Бензилпиперидино)этокси]хиназолин
Это соединение получают аналогично примеру 50. Из 4-гидроксихиназолина (169 мг, 1,16 ммоль) и 4-бензил-1-(2-хлорэтил) пиперидина (232 мг, 0,98 ммоль) получают 243 мг (71,7%) амина в виде сыпучего твердого вещества, т. пл. 76-77°С.
!Н ЯМР (СОС13): 1,22-1,32 (т, 2Н), 1,47-
1,55 (т, 1Н), 1,58-1,63 (т, 2Н), 1,99-2,07 (т, 2Н), 2,516 (б, 2Н, 1=7), 2,661 (!, 2Н, 1=6), 2,832,87 (т, 2Н), 4,075 (!, 2Н, 1=6), 7,11-7,29 (т, 4Н), 7,47-7,52 (т, 2Н), 7,07-7,85 (т, 2Н), 8,087 (к, 1Н), 8,310 (б, 1Н, 1=8).
Элементный анализ для С21 Н25Ы3О: вычислено: С 75,19; Н 7,51; N 12,53; найдено: С 75,46; Н 7,07; N 11,75.
Пример 67 4-[2-(4-Бензилпиперидино)этокси]пиразоло[3,4б]пиримидин (А) и 1-[2-(4-Бензилпиперидино) этил]-4-гидроксипиразоло [3,4-б]пиримидин (В)
Аналогичная обработка 4-гидроксипиразоло[3,4-б]пиримидина (204 мг, 1,50 ммоль) ЫаОН (70 мг, 1,75 ммоль) и 4-бензил-1-(2хлорэтил) пиперидином (357 мг, 1,50 ммоль) дает 135 мг (25%) белого порошка, т. пл. 1781 93°С. Порошок был чистым согласно ТСХ (Е!ОАс/Е!ОН, 10:1), но 1Н ЯМР показал, что он представляет собой смесь указанных в заголовке соединений.
Пример 68 4-Бензил-1-[2-(2метоксифенокси)этил] пиперидин
ОМе
Из 1 -(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (515 мг, 2,23 ммоль) и 4-бензилпиперидина (785 мг, 4,48 ммоль) получают 560 мг (85%) амина в виде желтоватого масла.
!Н ЯМР (СБС13): 1,27-1,40 (т, 2Н), 1,47-
1,58 (т 1Н), 1,62-1,66 (т, 2Н), 1,99-2,06 (т, 2Н), 2,543 (б, 2Н, 1=7), 2,475 (!, 2Н, 1=6), 2,95-2,99 (т, 2Н), 3,760 (к, 3Н), 4,041 (!, 2Н, 1=6), 6,796,85 (т, 4Н), 7,13-7,30 (т, 5Н). Гидрохлорид, т. пл. 165-6°С.
Пример 69
4-Бензил-1-[2-(3метоксифенокси)этил]пиперидин
Из 1-(2-бромэтокси)-3-метоксибензола (1,732 г, 7,48 ммоль) и 4-бензилпиперидина (1,310 г, 7,48 ммоль) получают 750 мг (31%) амина в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (СБС13): 1,27-1,40 (т, 2Н), 1,48-
1,59 (т, 1Н), 1,62-1,66 (т, 2Н), 2,00-2,08 (т, 2Н), 2,540 (б, 2Н, 1=7), 2,771 (!, 2Н, 1=6), 2,95-
2,99 (т, 2Н), 3,784 (к, 3Н), 4,081 (!, 2Н, 1=6), 6,47-6,48 (т, 2Н), 6,51 (Ьк, 1Н), 7,13-7,30 (т, Н).
Гидрохлорид, т.пл. 122-3°С.
Элементный анализ для (С21Н27ЫО2 + НС1) вычислено: С 69,69; Н 7,80; N 3,87; найдено: С 69,62; Н 7,75; N 3,86.
Пример 70
4-Бензил-1-[2-(4метоксифенокси)этил]пиперидин
Из 1 -(2-бромэтокси)-4-метоксибензола (0,53 г, 2,3 ммоль) и 4-бензилпиперидина (0,85 г, 4,86 ммоль) получают 600 мг (80%) амина в виде желтоватого масла.
!Н ЯМР (С0С1з): 1,27-1,40 (т, 2Η), 1,47-
1,59 (т, 1Н), 1,62-1,66 (т, 2Η), 1,98-2,09 (т, 2Η), 2,534 (ά, 2Η, 1=7), 2,819 (ΐ, 2Η, 1=6), 2,96-
2,99 (т, 2Η), 3,848 (з, 3Η), 4,140 (ΐ, 2Η, 1=6),
6,86-6,92 (т, 4Η), 7,13-7,30 (т, 5Η). Гидрохлорид, т. пл. 150-1°С.
Пример 71
4-Бензил-1-[2-(3,4-бисацетамидофенокси)этил] пиперидин (А), 4-Бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-6-окси)этил]пиперидин (В) и 4-Бензил1-[2-(2-метилбензимидазол-5-окси)этил]пиперидин (С)
К раствору 4-бензил-1-[2-(3,4-диаминофенокси)этил]пиперидина (260 мг, 0,8 ммоль) в толуоле (1 0 мл) добавляют ацетилхлорид (3 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. К остатку добавляют НЮ (20 мл) и СНС13. Смесь охлаждают (смесь воды со льдом) и добавляют по каплям 4Ν водный раствор ΝηΟΗ с перемешиванием для доведения рН до 1 0-11. СНС13-слой отделяют и водный слой экс трагируют СНС13 (2 х 1 5 мл). СНС13-растворы объединяют, промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (СНС13:МеОН=7:3) с получением 60 мг (17%) диацетимида в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (СБС13): 1,27-1,40 (т, 2Η, 1,491,67 (т, 3Н), 2,03-2,07 (т, 2Η), 2,272 (з, 3Н), 2,289 (з, 3Н), 2,543 (ά, 2Η, I = 7), 2,789 (ΐ, 2Η, I = 6), 2,95-2,99 (т, 2Η), 4,115 (ΐ, 2Η, I = 6), 6,828 (ά, 1Η, I = 3), 7,020 (άά, 1Η, I = 9,3), 7,13-7,30 (т, 6Н).
Затем получают бензимидазолы (70 мг, 25%) в виде желтоватого масла, которое дает одно пятно на ТСХ (СНС13-МеОН, 7:3) и 1Н ЯМР (СЭС13) показывает, что оно является смесью: 1,32-1,40 (т, 2Н), 1,45-1,57 (т, 1Н), 1,621,66 (т, 2Н), 2,02-2,09 (т, 2Н), 2,129 (з, 3Н), 2,537 (ΐ, 2Н, 1=7), 2,757 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,94-2,98 (т, 2Н), 4,050 (ΐ, 2Η, 1=6), 6,705 (άά, 2Η, 1=9; 2), 6,991 (ά, 1Н, 1=2), 7,13-7,30 (т, 5Н), 7,986 (Ьз, 0,5Η, ΝΗ), 8,342 (Ьз, 0,5Η, ΝΗ).
Пример 72
4-Бензил-1-[2-(3трифторметилфенокси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 50. Из 3-трифторметилфенола (1,626 г, 10,0 ммоль) и 4-бензил-1-(2-хлорэтил) пиперидина (592 мг, 2,49 ммоль) получают 450 мг (50%) амина в виде масла.
!Н ЯМР (СБС13): 1,38-1,43 (т, 2Η), 1,50-
1,60 (т, 1Н), 1,64-1,68 (т, 2Η), 2,05-2,13 (т, 2Η), 2,535 (ά, 2Η, 1=7), 2,812 (ΐ, 2Η, 1=5,5), 3,003,04 (т, 2Η), 4,120 (ΐ, 2Η, 1=5,5), 6,94-7,37 (т, 9Η).
Гидрохлорид, т. пл. 155-6°С.
Пример 73
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2нитрофенокси)этил]пиперидин
ΝΟ2
Из 2-(2-нитрофенокси)этилбромида (990 мг, 4,0 ммоль) и 4-(4-хлорбензил)пиперидина (840 мг, 4,0 ммоль) получают 190 мг (50%) амина в виде желтого масла.
!Н ЯМР (СБС13): 1,28-1,40 (т, 2Η), 1,48-
1,55 (т, 1Н), 1,62-1,67 (т, 2Η), 2,11-2,18 (т, 2Η), 2,507 (ά, 2Η, 1=7), 2,876 (ΐ, 2Η, 1=6), 3,003,04 (т, 2Η), 4,263 (ΐ, 2Η, 1=6), 7,00-7,09 7 (т, 3Η), 7,241 (ά, 2Η, 1=8), 7,49-7,55 (т, 2Η), 7,817,84 (т, 1Η).
Пример 74 4-(4-Хлорбензил)-1-[2-(2аминофенокси)этил]пиперидин
ЫНг
Нитросоединение (100 мг, 0,27 ммоль) гидрируют (Νί Ренея/Н2) с получением 83 мг (90%) амина в виде серого вязкого масла. Гидрохлорид получают в виде высокогигроскопичного твердого вещества.
!Н ЯМР (Ό2Ο): 145-1,57 (т, 2Н), 1,85-1,91 (т, 3Н), 2,578 (ά, 2Η, 1=7), 2,97-3,05 т, 2Η), 3,58-3,68 (т, 4Н), 4,479 (ΐ, 2Η, 1=5), 7,09-7,20 (т, 5Η), 7,31-7,47 (т, 3Н).
Пример 75 4-(4-Хлорбензил)-1-[2-(2-амино-3нитрофенокси)этил]пиперидин
νη2
Из 4-(4-хлорбензил)пиперидина (1,22 г, 5,8 ммоль) и 2-(2-амино-3-нитрофенокси)этилбро мида (740 мг, 3,0 ммоль) получают 696 мг (60%) амина в виде твердого вещества, т. пл. 85-6°С.
1Н ЯМР (С0С1з): 1,23-1,36 (т, 2Н), 1,471,58 (т, 1Н), 1,63-1,66 (т, 2Н), 2,02-2,09 (т, 2Н), 2,522 (б, 2Н, 1=7), 2,772 (1, 2Н, 1=5,5), 2,952,98 (т, 2Н), 4,112 (1, 2Н, 1=5,5), 6,573 (1, 1Н, 1=7,5), 6,740 (Ь8, 2Н, ИН2), 6,947 (б, 1Н, 1=7,5), 7,077 (б, 2Н, 1=8), 7,252 (б, 2Н, 1=8), 7,772 (б, 1Н, 1=7,5).
Пример 76 4-(4-Хлорбензил)-1-[2-(2,3диаминофенокси)этил]пиперидин
ΝΗ2
Нитросоединение (636 мг, 1,63 ммоль) гидрируют (N1 Ренея/ Н2) с получением 617 мг (95%) диамина в виде темно-пурпурного сыпучего твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13): 1,23-1,36 (т, 2Н), 1,45-
1,55 (т, 1Н), 1,60-1,64 (т, 2Н), 2,00-2,08 (т, 2Н), 2,503 (б, 2Н, 1=7), 2,767 (1, 2Н, 1=6), 2,95-
2,99 (т, 2Н), 3,415 (Ь8, 2Н, ИН2), 3,541 (Ь8, 2Н, ИН2), 4,102 (1, 2Н, 1=6), 6,402 (б, 1Н, 1=8), 6,408 (б, 1Н, 1=8), 6,636 (1, 1Н, 1=8), 7,065 (б, 2Н, 1=8,5), 7,242 (б, 2Н, 1=8,5).
Пример 77 4-(4-Хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-4окси)этил] пиперидин
ΗΝ—
О
Это соединение получают аналогично примеру 55. Из диамина (610 мг, 1,7 ммоль) и СИ! (405 мг, 2,5 ммоль) получают 380 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета, т. пл. 147-8°С. 1Н ЯМР (ИМ8О-б6): 1,15-1,24 (т, 2Н), 1,41-1,52 (т, 3Н),
1,92-1,99 (т, 2Н), 2,488 (б, 2Н, 1=7), 2,653 (1, 2Н, 1=5,5), 2,88-2,92 (т, 2Н), 4,105 (1, 2Н, 1=5,5), 6,561 (б, 1Н, 1=8), 6,615 (б, 1Н, 1=8), 6,836 (1, 1Н, 1=8), 7,182 (б, 2Н, 1=8), 7,320 (б, 2Н, 1=8), 10,544 (8, 1Н), 10,689 (8, 1Н).
Гидрохлорид, т. пл. 175-5°С.
Пример 78 4-(4-Хлорбензил)-1 -[2-(4 -амино -3 нитрофенокси)этил] пиперидин
Из 4-(4-хлорбензил)пиперидина (1,25 г, 5,95 ммоль) и 2-(4-амино-3-нитрофенокси) этилбромида (738 мг, 3,0 ммоль) получают 826 мг (70%) амина в виде желтого твердого вещества, т. пл. 93-4°С.
1Н ЯМР (СПС13): 1,26-1,39 (т, 2Н), 1,441,65 (т, 3Н), 2,00-2,07 (т, 2Н), 2,512 (б, 2Н, 1=7), 2,761 (1, 2Н, 1=6), 2,95-2,99 (т, 2Н), 4,059 (1, 2Н, 1=6), 5,872 (Ь8, 2Н, ИН2), 6,746 (б, 1Н,
1=9), 7,06-7,08 (т, 3Н), 7,23-7,27 (т, 2Н), 7,568 (б, 1Н, 1=2,5).
Пример 79
4-(4-Хлорбензил)-1-[2-(3,4диаминофенокси)этил]пиперидин
Нитро (690 мг, 1,77 ммоль) гидрируют (N1
Ренея/Н2) с получением 600 мг (94%) диамина в виде коричневого вязкого масла.
1Н ЯМР (СБС13): 1,26-1,37 (т, 2Н), 1,45-
1,55 (т, 1Н), 1,59-1,63 (т, 2Н), 1,98-2,06 (т,
2Н), 2,501 (б, 2Н, 1=7), 2,728 (1, 2Н, 1=6), 2,942,98 (т, 2Н), 3,069 (Ь8, 2Н, ИН2), 3,503 (Ь8, 2Н, ИН2), 4,005 (1, 2Н, 1=6), 6,250 (бб, 1Н, 1=8; 2),
6,321 (б, 1Н, 1=2), 6,618 (б, 1Н, 1=8), 7,066 (б, 2Н, 1=8), 7,240 (б, 2Н, 1=8).
Пример 80
4-(4-Хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5окси)этил]пиперидин
Это соединение получают аналогично примеру 55. Из диамина (570 мг, 1,59 ммоль) и СИ! (324 мг, 2,0 ммоль) получают 365 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде порошка нестандартного белого цвета, т. пл. 2112°С.
1Н ЯМР (ИМ8О-б6) : 1,14-1,22 (т, 2Н) ,
1,40-1,52 (т, 3Н), 1,89-1,97 (т, 2Н), 2,487 (б, 2Н,
1=7), 2,590 (1, 2Н, 1=6), 2,86-2,89 (т, 2Н), 3,965 (1, 2Н, 1=5,5), 6,561 (б, 1Н, 1=8), 6,48-6,51 (т, 2Н) , 6,776 (б, 1Н, 1=8), 7,182 (б, 2Н, 1=8), 7,318 (б, 2Н, 1=8), 10,358 (8, 1Н), 10,488 (8, 1Н).
Гидрохлорид, т. пл. 277-9°С.
Пример 81
2-(2-Оксобензимидазол-5-окси)этилбромид
Раствор 2-(4-амино-3 -нитрофенокси)этилбромида (980 мг, 7,59 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) встряхивают над 5% Рб/С (80 мг) в атмосфере водорода (20-30 р81 (37895,14-206842,71 Па)) в течение 5 ч, затем фильтруют. К фильтрату добавляют СИ! (2,4 г, 14,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч, затем нагревают с обратным холодильником в течение 1 4 ч. Смесь выпаривают, затем оставшееся твердое вещество промывают СНС13 (3 х 15 мл) и сушат с получением 407 мг (21 %) указанного в заголовке соединения в виде порошка нестандартного белого цвета, т. пл. 225-6°С.
1Н ЯМР (ИМ8О-б6): 3,747 (1, 2Н, 1=5,5), 4,234 (1, 2Н, 1=5,5), 6,52-6,54 (т, 2Н), 6,792 (б, 1Н, 1=9), 10,399 (8, 1Н), 10,521 (8, 1Н).
Пример 82
4-(4-Фторбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5окси)этил] пиперидин
Смесь 2-(2-оксобензимидазол-5-окси)этилбромида (125 мг, 0,5 ммоль), 4-(4-фторбензил) пиперидина (200 мг, 1,0 ммоль) и Ν;·ιΙ (50 мг) в ТГФ (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и фильтровальный осадок промывают ТГФ (2 х 5 мл). Фильтрат и промывки объединяют и выпаривают. Оставшееся твердое вещество промывают Ε!ΟΑс (2 х 10 мл) и СНС13 (2 х 5 мл), затем сушат с получением 1 20 мг неочищенного продукта в виде порошка нестандартного белого цвета. 1Н ЯМР показывает, что желаемый про дукт загрязнен исходным материалом и солью этого пиперидина.
Пример 83
Гидрохлорид 4-бензил-1 -(2фенилэтил)пиперидина
Из (2-бромэтил)бензола (380 мг, 2,05 ммоль) и 4-бензилпиперидина (724 мг, 4,13 ммоль) получают 400 мг (70%) амина в виде желтого вязкого масла.
1Н ЯМР (СОС13): 1,31-1,41 (т, 2Η), 1,431,60 (т, 1Η), 1,66-1,69 (т, 3Η), 1,91-1,99 (т, 2Η), 2,53-2,58 (т, 3Н), 2,77-2,83 (т, 2Η), 2,982 (т, 2Η), 7,14-7,30 (т, 10Н).
Гидрохлорид, т. пл. 251-252°С.
Элементный анализ для Ο20Η26Ο1Ν: вычислено: С 76,05; Н 8,30; Ν 4,43; найдено: С 75,95; Н 8,48; Ν 4,39.
Пример 84
Гидрохлорид 4-бензил-1-(3фенилпропил)пиперидина
Из 1-бром-3-фенилпропана (402 мг, 2,02 ммоль) и 4-бензилпиперидина (715 мг, 4,08 ммоль) получают 500 мг (84%) амина в виде желтого вязкого масла.
1Н ЯМР (СОС13): 1,26-1,37 (т, 2Н), 1,411,56 (т, 1Н), 1,60-1,66 (т, 2Н), 1,76-1,87 (т, 4Н), 2,326 (!, 2Η, 1=8), 2,525 (ά, 2Н, 1=7), 2,608 (!, 2Η, 1=8), 2,87-2,91 (т, 2Н), 7,12-7,29 (т, 10Н).
Гидрохлорид, т. пл. 191-193°С. Элементный анализ для ί.'21Η28ΟΝ: вычислено: С 76,45; Н 8,55; Ν 4,25; найдено: С 76,41; Н 8,69; Ν 4,08.
Пример 85
1,4-Дибензилпиперидин
Из бензилбромида (351 мг, 3,1 ммоль) и 4бензилпиперидина (1,103 г, 6,3 ммоль) получают 540 мг (65%) амина в виде желтоватого порошка, т. пл. 60-61 °С.
1Н ЯМР (ΟΌΟ13): 1,22-1,37 (т, 2Η), 1,431,56 (т, 1Н), 1,58-1,64 (т, 2Η), 1,85-1,93 (т, 2Η), 2,526 (!, 2Η, 1=6,6), 2,84-2,87 (т, 2Η), 3,470 (к, 2Η), 7,12-7,30 (т, 10Η).
Элементный анализ для Ο^Η^Ν: вычислено: С 85,99; Н 8,73; Ν 5,28; найдено: С 85,95; Н 8,83; Ν 5,24.
Пример 86
4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-1-(3фенилпропил)пиперидин
Из 3-фенилпропилбромида (200 мг, 1,0 ммоль) и 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (212 мг, 1,0 ммоль) получают 100 мг (30%) амина в виде желтоватого порошка, т. пл. 107-8°С.
1Н ЯМР (СБС13): 1,52-1,75 (т, 5Η), 1,841,96 (т, 2Η), 2,12-2,19 (т, 2Η), 2,40-2,49 (т, 2Н), 2,661 (!, 2Η, 1=7,6), 2,83-2,86 (т, 2Н), 7,197,33 (т, 6Η), 7,43-7,46 (т, 3Н).
Элементный анализ для ί.’20Η2.·|ΟΝ0: вычислено: С 72,82; Н 7,33; Ν 4,25; найдено: С 72,54; Н 7,18; Ν 4,23.
Пример 87
Гидрохлорид 4-бензил-1 -(4фенилбутил)пиперидина
Из 1-хлор-4-фенилбутана (338 мг, 2,0 ммоль) и 4-бензилпиперидина (708 мг, 4,0 ммоль) получают 420 мг (68%) амина в виде желтого вязкого масла.
1Н ЯМР (СБС13): 1,22-1,37 (т, 2Η), 1,521,70 (т, 7Η), 1,79-1,87 (т, 2Η), 2,28-2,33 (т, 2Η), 2,525 (ά, 2Η, 1=7), 2,59-2,64 (т, 2Η), 2,872,90 (т, 2Η), 7,12-7,20 (т, 6Н), 7,25-7,30 (т, 4Η).
Гидрохлорид, т. пл. 167-8°С.
Пример 88
4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксил-1 -(4фенилбутил)пиперидин
Из 1-хлор-4-фенилбутана (203 мг, 1,2 ммоль) и 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (514 мг, 2,4 ммоль) получают 30 мг (7%) амина в виде желтоватого порошка, т. пл. 110111°С.
ΊΊ
Ί8 1Н ЯМР (С0С13): 1,56-1,74 (т, 7Н), 2,08-
2,18 (т, 2Н), 2,36-2,46 (т, 4Н), 2,62-2,67 (т, 2Н), 2,80-2,84 (т, 2Н), 7,187 (а, 2Н, 1=7), 7,267,33 (т, 5Н), 7,445 (а, 2Н, 1=7).
Элементный анализ для С21Н26СШО: вычислено: С 73,35; Н 7,62; Ν 4,07; найдено: С 73,59; Н 7,54; Ν 4,12.
Пример 89
Г идрохлорид 3-гидрокси-1 -(4-фенилбутил)-4-(3трифторметилфенил)пиперидина
СР/ ОН
Из 1-хлор-4-фенилбутана (80 мг, 0,47 ммоль) и 4-(3-трифторметилфенил)-3-пиперидинола (100 мг, 0,41 ммоль) получают 36 мг (20%) амина в виде желтого вязкого масла.
1Н ЯМР (СОС13): 1,46-1,75 (т, 7Н), 2,122,22 (т, 2Н), 2,37-2,46 (т, 4Н), 2,650 (ΐ, 2Н, 1=7), 2,82-2,86 (т, 2Н), 7,18-7,31 (т, 4Н), 7,43-7,53 (т, 3Н), 7,691 (а, 1Н, 1=7,5), 7,81 (Ьв, 1Н).
Гидрохлорид, т. пл. 177-8°С.
Элементный анализ для С22Н27С1Р3ЫО: вычислено: С 63,84; Н 6,58; Ν 3,38;
найдено: С 64,13; Н 6,60; Ν 3,42.
Пример 90
Гидрохлорид 4-бензил-4-гидрокси-1 -(2фенилэтил)пиперидина
Из 2-фенилэтилбромида (702 мг, 3,8 ммоль) и 4-бензил-4-гидроксипиперидина (1,51 мг, 7,9 ммоль) получают 960 мг (83,6%; амина в виде желтого вязкого масла.
1Н ЯМР (СОС13): 1,20-1,27 (т, 1Н), 1,54-
1,60 (т, 4Н), 1,75-1,85 (т, 2Н), 2,35-2,42 (т, 2Н), 2,60-2,65 (т, 2Н), 2,78-2,85 (т, 4Н), 7,197,34 (т, 10Н).
Гидрохлорид, т. пл. 233-5°С.
Элементный анализ для С20Н26СШО: вычислено: С 72,38; Н 7,90; Ν 4,22; найдено: С 72,06; Н 7,90; Ν 3,97.
Пример 91
Гидрохлорид 4-бензил-4-гидрокси-1-(3фенилпропил)пиперидина
найдено: С 73,07; Н 8,10; Ν 4,13.
Пример 92
Гидрохлорид 1,4-дибензил-4гидроксипиперидина
Из бензилбромида (334 мг, 1,95 ммоль) и 4-бензил-4-гидроксипиперидина (398 г, 2,0 ммоль) получают 150 мг (52%) амина в виде желтого вязкого масла. Гидрохлорид, т. пл. 2001°С.
1Н ЯМР ЩО) 1,72-1,92 (т, 4Н), 2,803 (в, 2Н), 3,13-3,35 (т, 4Н), 4,268 (в, 2Н), 7,22-7,49 (т, 10Н).
Элементный анализ для С19Н24СШО: вычислено: С 71,80; Н 7,61; Ν 4,41; найдено: С 71,94; Н 7,72; Ν 4,25.
Пример 93
Гидрохлорид 1 -бензил-4-(4-фторбензил)-4гидроксипиперидина
В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл добавляют 2,31 г стружек Мд и 15 мл водного ТГФ в атмосфере азота. Туда же добавляют по каплям раствор 1,2-дибромэтана (0,489 г,
2,65 ммоль) в 5 мл ТГФ при комнатной температуре. После добавления ТГФ удаляют и остаток промывают ТГФ (2 х 5 мл). К этому остатку добавляют по каплям раствор 4-фторбензилхлорида (13,4 г, 92,6 ммоль) в 50 мл ТГФ при 0°С. После добавления раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют еще 50 мл ТГФ. После охлаждения до -35°С - -40°С добавляют по каплям раствор 4-бензилпиперидона (5,0 г, 26,5 ммоль) в 20 мл ТГФ. После завершения добавления реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч и оставляют на ночь. К этой реакционной смеси добавляют 1 00 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4α при 0°С и затем экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенную органическую фазу выпаривают в вакууме с получением масла, которое повторно растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α (2 х 30 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей флэш-хроматографией (ЕЮАс Яг = 0,25) дает 6,7 г (85%) продукта в виде бледножелтого масла. 'Н ЯМР (300 Μ4ζ СЭС13) δ 1,463 (т, 2Н), 1,680 (т, 2Н), 2,174 (в, 1Н), 2,290 (т, 2Н), 2,620 (т, 2Н), 2,725 (в, 2Н), 3,510 (в, 2Н), 6,890 (т, 2Н), 7,138 (т, 2Н), 7,268 (т, 5Н).
Гидрохлорид, т. пл. 225-6°С.
Элементный анализ для С19Н23С1РЫО: вычислено: С 67,95; Н 6,90; Ν 4,17; найдено: С 67,74; Н 6,81; Ν 4,07.
Из 1-бром-3-фенилпропана (598 мг, 3,0 ммоль) и 4-бензил-4-гидроксипиперидина (1,15 г, 6,0 ммоль) получают 780 мг (84%) амина в виде желтого вязкого масла.
1Н ЯМР (СОС13) : 1,183 (в, 1Н, ОН), 1,501,54 (т, 2Н), 1,71-1,89 (т, 4Н), 2,24-2,32 (т,
2Н), 2,397 (ΐ, 2Н, 1=8), 2,60-2,70 (т, 4Н), 2,755 (в, 2Н), 7,12-7,34 (т, 10Н).
Гидрохлорид, т. пл. 156-7°С.
Элементный анализ для С21Н28С1ЫО:
вычислено: С 72,92; Н 7,87; Ν 4,05;
Пример 94
4-(4-Фторбензил)-4-гидроксипиперидин
Смесь 1 -бензил-4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина (520 мг, 1,7 ммоль), 5% Рб/С (150 мг) и ЕЮН (15 мл) встряхивают в атмосфере водорода (30 р81 (206842,71 Па)) в течение 14 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением 350 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
'Н ЯМР (СОС13): 1,45-1,64 (т, 6Н), 2,792 (8, 2Н), 2,63-2,96 (т, 4Н), 6,97-7,02 (т, 2Н), 7,14-
7,19 (т, 2Н).
Пример 95
Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-[2-(4фторфенил)этил]-4гидроксипиперидина
Смесь 2-(4-фторфенил)этанолтозилата (432 мг, 1,47 ммоль), 4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина (200 г, 0,96 ммоль), К2СО3 (270 мг, 1,96 ммоль) и ЕЮН (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 8 ч, затем обрабатывают с получением 1 46 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СОС13): 1,51-1,56 (т, 2Н), 1,731,83 (т, 2Н), 2,35-2,43 (т, 2Н), 2,58-2,63 (т, 3Н), 2,74-2,82 (т, 6Н), 6,92-7,02 (т, 4Н), 7,12-
7,19 (т, 4Н).
Гидрохлорид, т. пл. 197-8°С.
Элементный анализ для СгЩгдСГЕгКС: вычислено: С 65,30; Н 6,58; Ν 3,81; найдено: С 65,06; Н 6,44; Ν 3,72.
Пример 96
Гидробромид 4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)-1 (3-феноксипропил)пиперидина
Смесь 4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)пиперидина (980 мг, 4,51 ммоль) и 3феноксипропилбромида (1,02 г, 4,73 ммоль) подвергают взаимодействию в присутствии ЮСЮ-, в ί.Ή;ί’Ν при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 4 ч с образованием гидробромида в виде бледно-бежевого твердого вещества (1, 06 г, 54%); т. пл. 136-138°С (пена);
ЯМР (ϋΌ3ΟΟ) δ 2, 12 (б, 1=13 Н, 2Н), 2, 25-2, 40 (т, 2 Н), 2, 81-2, 99 (т, 2 Н), 3, 22-3, 49 (т, 4 Н), 3, 82 (б, 1=12 Н, 2 Н), 4, 14 (ΐ, 1 = 8, 4 Н, 2 Н), 4, 55-4, 70 (т, 1Н), 6, 91-7, 41 (т, 9 Н).
Пример 97
Получение 3-гидрокси-1 -(4-фенилбутил)-4-(3трифторметил-фенил)пиперидина и гидрохлорида
Из 1-хлор-4-фенилбутана (80 мг, 0, 47 ммоль), 4-(3трифторметилфенил)-3-пиперидинола (100 мг, 0, 41 ммоль) и NаI (125 мг) в толуоле (10 мл) получают 36 мг (20%) продукта в виде желтого вязкого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1, 46-1, 75 (т, 7Н), 2, 122, 22 (т, 2Н), 2, 37-2, 46 (т, 4Н), 2, 650 (ΐ, 2Н, 1=7), 2, 82-2, 86 (т, 2Н), 7, 18-7, 31 (т, 4Н), 7, 43-7, 53 (т, 3Н), 7, 691 (б, 1Н, 1=7, 5), 7, 81 (Ъ$, 1Н).
Гидрохлорид, т. пл. 177-8°С. Элементный анализ для φφ^ΓΕ^ΝΟ: вычислено: С 63, 84; Н 6, 58; Ν 3, 38; найдено: С 64, 13; Н 6, 60; Ν 3, 42.
Пример 98
Гидрохлорид 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]4-бензилпиперидина
А) 2-(4-Бензилоксифенокси)этилбромид. Смеси 4-(бензилокси)фенола (10 г, 0,05 моль), карбоната калия (17,3 г, 0, 125 моль) в 50 мл ацетонитрила и 21,6 мл 1,2-дибромэтана дают нагреваться с обратным холодильником в течение 24 ч. Неорганическую соль удаляют про пусканием через короткую колонку силикагеля и промывают этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенный фильтрат выпаривают в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищают флэш-хроматографией (5% ЕЮАс в гексане) с получением 12 г (79%) бромида в виде белого твердого вещества, т. пл. 75-77°С.
'|| ЯМР (СПС13) 3,611 (ΐ, 1 = 6,2 Н, 2 Н), 4,242 (ΐ, 1 = 6, 2 Нг, 2 Н), 5,021 (8, 2 Н), 6,869 (т, 4 Н), 7, 381 (т, 5 Н).
В) Из смеси 2-(4-бензилоксифенокси) этилбромида (1,44 г, 4,7 ммоль), 4-бензилпиперидина (0,876 г, 5,0 ммоль), карбоната калия (1, 725 г, 12, 5 ммоль) в 50 мл ацетонитрила получают 1, 62 г (86%) свободного основания. Его превращают в его НС1-соль со 1 00% выходом. Т. пл. 1 64-1 66°С.
'Н ЯМР (СПС13) 1,509 (т, 1 Н), 1,675 (б, 1 = 12,3 Ш, 2 Н), 2,460 (т, 4 Н), 2,935 (т, 2 Н), 3, 349 (т, 2Н), 3,445 (б, 1 = 11,7 Н, 2 Н), 4,257 (8,
Н), 5,005 (8, 2Н), 6,892 (т, 4Н), 7,182-7,396 (т, 10Н), 10,2 (Ьг8, 2Н).
Пример 99
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4бензилпиперидина
К раствору гидрохлорида 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]-4-бензилпиперидина (401 мг, 1,0 ммоль) в 25 мл этанола добавляют 1,0 мл 1М Ηί,Ί в метаноле и 100 мг 10% Ρά/С. Полученную смесь гидрируют при 30 р51 (206842, 71 Па) в атмосфере водорода в течение 2 ч. Катализатор удаляют пропусканием через короткую колонку целита (5 г) и промывают метанолом (3 х 1 5 мл). Объединенный фильтрат выпаривают в вакууме с получением масла и затем к остатку добавляют эфир. Полученной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением 330 мг (1 00%) указанного в заголовке продукта, т. пл. 212-215°С.
'Н ЯМР (СБС13 + Ι)Μ5Ο-ά;) 1,656 (т, 3 Η), 1,829 (т, 2 Η), 2,425 (5, 2 Η), 2,626 (т, 2 Η), 3, 187 (т, 2Η), 3,4 (Ьг5, 1 Η), 4,253 (5, 2 Η), 6, 549 (т, 4Η), 6,942-7,092 (т, 5 Η), 12,0 (Ьг5, 1 Η).
Пример 1 00
Г идрохлорид 1 -[2-(4-бензилоксифенокси)этил]4-(хлорбензил)пиперидина
Из смеси 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,921 г, 3,0 ммоль), гидрохлорида 4хлорбензилпиперидина (0,74 г, 3,0 ммоль), карбоната калия (1,035 г, 7,5 ммоль) в 50 мл ацетонитрила получают 1,1 г (85%) свободного основания. Его превращают в его ΗС1-соль с выходом 71%, т. пл. 171-173°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) 1,513 (т, I Η) , 1,656 (ά, 1= 12,6 Ηζ, 2 Η) , 2,460 (т, 4 Η) , 2,972 (т, 2 Η) , 3,349 (т, 2 Η) , 3,438 (ά, I = 12 Ηζ, 2 Η), 4,267 (5, 2 Η), 5,004 (5, 2 Η), 6,900 (т, 4 Η), 7,162-7,396 (т, 9 Η), 10,2 (Ьг5, 1 Η).
Пример 1 01
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(хлорбензил)пиперидина
К раствору 1-[2-(4-бензилоксифенокси) этил]-4-(4-хлор-бензил)пиперидина (200 мг, 0,46 ммоль) в 5 мл хлороформа добавляют 330 мг (1,65 ммоль) иодтриметилсилана. Полученному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют метанол (4 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэшхроматографией (20% метанол в хлороформе) с получением масла. Это масло растворяют в 5 мл метанола и добавляют 1 мл 1М НС1 в метаноле. Полученному раствору дают перемешиваться в течение 1 0 мин. Выпаривание метанола дает остаток, к которому добавляют эфир (30 мл). Полученной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением 91 мг (52%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 168170°С.
'Н ЯМР (С1);С)1)) 1, 536 (т, 2 Н), 1, 656 (ά, = 12, 6 Ηζ, 3 Η), 2, 615 (ά, I = 6, 9 Ηζ, 2 Η), 3, 060 (т, 2 Η), 3, 499 (т, 2 Η), 3, 591 (т, 2 Η), 4, 245 (ΐ, I = 4, 8 Ηζ, 2 Η), 6, 710 (т, 2 Η), 6, 823 (т,
Η), 7, 177 (ά, I = 8, 4 Ηζ, 2 Η), 7, 280 (ά, I = 8, 1 Ηζ, 2 Η).
Пример 1 02
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(4-фторбензил)пиперидина
А) Бромид 4-фторбензилтрифенилфосфония. К раствору трифенилфосфина (26,2 г, 0,1 моль) в 1 00 мл эфира добавляют 4фторбензилбромид (18, 9 г, 0, 1 моль). Получен ному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением 37, 0 г (82%) бромида в виде белого твердого вещества, т. пл. 280-282°С.
'|| ЯМР (СБС13) 5, 492 (ά, I = 14, 4 Ηζ, 2 Η), 6, 773 (ά, 1= 8, 7 Ηζ, 2 Η), 7, 123 (т, 2 Η), 7, 596 (т, 6 Η), 7, 749 (т, 9 Η).
В) 1 -Бензил-4-(4-фторбензилиден)пиперидин. В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл добавляют 1, 28 г (60% в минеральном масле) гидрид натрия и 20 мл сухого ДМСО в атмосфере азота.
Смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают в бане воды со льдом. К этому раствору добавляют суспензию бромида 4-фторбензилтрифенилфосфония (16, 23 г, 0, 036 моль) в 120 мл теплого ДМСО. По лученному раствору дают перемешиваться при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют по каплям 4-бензилпиперидон (5, 67 г, 0, 03 моль) в атмосфере азота. Полученной смеси дают перемешиваться при 80°С в течение ночи. Затем эту смесь выливают в лед (400 г) и экстрагируют эфиром (3 х 200 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент: 5% ЕЮАс в гексанах) с получением 7, 0 г (83%) амина в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (СБС13) 2, 359-2, 545 (т, 8 Н), 3, 530 (5, 2 Н), 6, 220 (5, 1Η), 6, 983 (т, 2 Н), 7, 135 (т, 2 Н), 7, 262-7, 335 (т, 5 Н).
С) Гидрохлорид 1 -бензил-4-(4-фторбензил) пиперидина. К раствору 1 -бензил-4-(4фторбензилиден)пиперидина (4, 22 г, 1 5 ммоль) в 1 00 мл метанола добавляют 200 мг ΡΐΟ2. Полученную смесь гидрируют при 40 р51 (275790, 28 Па) в течение 8 ч. Катализатор удаляют пропусканием через короткую колонку целита (10 г) и промывают метанолом (3 х 20 мл). Фильт рат выпаривают в вакууме и растворяют в 20 мл метанола, к которому добавляют 30 мл 1 М НС1 в метаноле. Полученный раствор перемешивают в течение 1 0 мин. Выпаривание метанола дает остаток, к которому добавляют 60 мл эфира и перемешивают в течение ночи. Твердое вещество нестандартного белого цвета собирают фильтрованием и сушат с получением 4, 6 г (96%) соли, т. пл. 168-170°С.
1Н ЯМР (СОС13) 1, 626 (т, 2 Н), 1,733 (т, 2 Н), 2, 089 (д, 1 = 12,3 Ηζ, 2 Н), 2,564 (т, 3 Н), 3,414 (ά, 1 = 11,1 Ηζ, 2 Η), 4,104 (ά, 1 = 5,1 Ηζ, 2 Η), 6,944 (т, 2 Η), 7,050 (т, 2 Η), 7,431 (т, 3 Η), 7,605 (т, 2 Η), 12,41 (з, 1 Η).
Ό) Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)пиперидина. Смесь гидрохлорида 1 -бензил-4-(4фторбензил)пиперидина (4, 5 г, 1 4 ммоль) и 1 , 93 г 10% Ρά/С в 100 мл 95% этанола гидрируют с получением 3, 2 г (98%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 158-160°С.
1Н ЯМР(СОС13) 1,699-1,808 (т, 5Н), 2,570 (т, 2 Н), 2,792 (т, 2Н), 3,450 (т, 2Н), 6, 976 (т, 2 Н), 7,048 (т, 2Н), 9,451 (Ьгз, 2Н).
Е) 1 -[2-(4-Бензилоксифенокси)этил]-4-(4фторбензил)пиперидин. Из смеси 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (3, 50 г, 11, 4 ммоль), гидрохлорида 4-фторбензилпиперидина (2, 6 г, 11, 4 ммоль), карбоната калия (3, 91 г, 28 ммоль) в 60 мл ацетонитрила получают 4, 0 г (84%) амина в виде бледно-желтого твердого вещества, т. пл. 73-75°С.
1Н ЯМР(СОС13) 1,262 (т, 3 Н), 1,621 (т, 2 Н), 2,013 (т, 2 Н), 2, 470 (ά, 1 = 6,9 Ηζ, 2 Н), 2,730 (ΐ, 1 = 6,0 Ηζ, 2 Н), 2,933 (т, 2 Н), 4,019 (ΐ, 1 = 5,7 Ηζ, 2 Н), 4,987 (з, 2 Н), 6,784 - 6,961 (т, 7 Н), 7, 067 (т, 2 Н), 7,290 - 7,412 (т, 4Н).
Е) Смесь 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]4-(4-фторбензил)пиперидина (4,0 мг, 9,5 ммоль) в 100 мл метанола и 1,0 г 5% Ρά/С гидрируют с получением 3,2 г (95%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 196-198°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,58 (т, 2 Н), 1,890 (т, 3 Н), 2,602 (ά, 1 = 6,3 Ηζ, 2 Н), 3,08 (т, 2 Н), 3,49 (ΐ, 1 = 5,1 Ηζ, 2 Η), 3,62 (т, 2 Η), 4,250 (ΐ, 1 = 5,1 Ηζ, 2 Η), 6,771 (ά, 1 = 9,3 Ηζ, 2 Η), 7,017 (т, 2 Η), 7,196 (т, 2 Η).
Элементный анализ для С20Η25С1ЕNО20,15Н2О:
вычислено: С 65, 17; Н 6, 92; N 3, 80; найдено: С 64, 93; Н 6, 80; N 4, 13.
Пример 1 03
Гидрохлорид 4-бензил-1 -(2-(4фторфенокси)этил)пиперидина
Из смеси 4-бензилпиперидина (500 мг, 2,85 ммоль), 2-(4-(фторфенокси) этилбромида (655 мг, 2,99 ммоль) и К2СО3 (413 мг, 2,99 ммоль) в СΗ3СN (20 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде пушистого бесцветного кри сталлического твердого вещества (395 г, 79%): т. пл. 165-1б7°С.
1Н ЯМР (СОС1з) 1,70-1,90 (т, 3Н), 1,942,14 (т, 2Н), 2,59 (ά, 1 = 7,2 Ηζ, 2Н), 2,65-2,85 (т, 2Н), 3,20-3,50 (т, 2Н), 3,65 (ά, 1 = 12 Ηζ, 2Н), 4,49 (ΐ, 1 = 4,5 Ηζ, 2Η), 6,76-7,30 (т, 9Η), 12,47 (Ьз, 1Е);
Элементный анализ для С20Н;5С1ЕХО : вычислено: С 68,66; Н 7,20; N 4,00.
найдено : С 68, 66; Н 7, 11; N 3, 98 .
Пример 1 04
-(2-(4-Фторфенокси)этил)-1 -(4гидроксибензил)пиперидин
Из раствора ВВг3 в СН2С12 (3 мл, 1М) и гидрохлорида 1 -(2-(4-фторфенокси) этил)-1 -(4метоксибензил) пиперидина (300 мг, 790 мкмоль) в сухом СН2С12 (20 мл) получают бесцветное гранулярное твердое вещество (155 мг, 60%): т. пл. 149-150°С.
1Н ЯМР (ОМ8О^6) 1,12-1,20 (т, 2Н) , 1,28-1,44 (т, 1Н), 1,48 (ά, 1 = 12 Ηζ, 2Н), 1,841,96 (т, 2Н) , 2,33 (ά, 1 = 6,6 Ηζ, 2Н) , 2,59 (ΐ, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η) , 2,84 (ά, 1 = 11 Ηζ, 2Η) , 3,98 (ΐ, 1 = 6, 0 Ηζ, 2Η) , 6,63 (ά, 1 = 2,1 Ηζ, 2 Η) , 6,86-6,96 (т, 4Η) , 7,02-7,12 (т, 2Η), 9,12 (з, 1Н);
Элементный анализ для С20Н24ЕгЫО2-0,1 Н2О:
вычислено: С 72,52; Н 7,36; N 4,23; найдено: С 72,44; Н 7,11; N4,17.
Пример 1 05
Гидрохлорид 3-{4-[2-(4-хлорбензилпиперидино)этокси]фенил}-2-метил-2-пропанола /=\ 'Ζ-οη
К раствору 1-[2-(4-этоксикарбонилметилфенокси)этил]-4-(4-хлорбензил)пиперидина (415,5 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляют 2 мл 1,4М МеМдВг в смеси толуол/ТГФ при -78°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 ч. Затем раствор выливают в воду (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл) . Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэш-хроматографией (20% метанол в хлороформе) с получением 312 мг (78%) свободного основания. Гидрохлорид, т. пл. 55-56°С.
1Н ЯМР (СО3,ОЭ) 1,207 (з, 6 Н), 1,70 (т, 2 Н), 1,800 (т, 2 Н), 2,056 (т, 2 Н), 2,592 (ά, 1 =6,9 Ηζ, 2 Н), 2,703 (з, 2 Н), 2,769 (з, 2 Н), 3,370 (Ьгз, 2 Н), 3,647 (т, 2 Н), 4,531 (Ьгз, 2 Н), 6,802 (ά, 1 = 8,4 Ηζ, 2 Н), 7,04 (ά, 1 = 8,4 Ηζ, 2 Н) , 7,121 (ά, 1 = 8,4 Н, 2 Н), 7,261 (б, 1 = 8,4 Шт 2 Н), 12,65 (Ьгк, 1 Н).
Пример 1 06
Г идрохлорид 1 -[3 -(4-гидроксифенил)пропил]-4бензилпиперидина
Α) Этил 4-гидроксифенилпропионат. Из раствора 4-гидроксифенил-пропионовой кислоты (8,4 г, 50 ммоль) в 200 мл этанола с 4 мл концентрированной серной кислоты получают
9,7 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого (палевого) масла.
' Н ЯМР (СОС13) 1,235 (!, 1 = 6,9 Н, 3 Н) , 2,584 (!, 1 = 8,1 Ш, 2 Н), 2,873 (!, 1 = 8,1 Ш, 2 Н), 4,113 (ф 1 = 6,9 Ш, 2 Н) , 6,880 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н) , 7,135 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н).
B) Этил 4-бензилоксифенилпропионат. Из смеси этил 4-гидрокси-фенилпропионата (9,7 г, 50 ммоль), бензилбромида (8,58 г, 50 ммоль), карбоната калия (10,35 г, 75 ммоль) в 100 мл ацетонитрила получают указанное в заголовке соединение (выход 85%) в виде прозрачного масла.
'|| ЯМР (СОС13) 1,232 (!, 1 = 7,2 Ш, 3 Н), 2,582 (!, 1 = 8,1 Ш, 2 Н), 2,892 (!, 1 = 8,1 Ш, 2 Н), 4,110 (ф 1 = 7,2 Ш, 2 Н) , 5,040 (к, 2 Н), 6,915 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н), 7,133 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н), 7,416 (т, 5 Н).
C) 3-(4-Бензилоксифенил)пропан-1-ол. К суспензии литийалюминийгидрида (1,6 г, 42 ммоль) в 50 мл эфира добавляют по каплям раствор этил 4-бензилоксифенилпропионата (12 г, 42 ммоль) в 100 мл эфира при 0°С. После добавления полученной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасят медленным добавлением по каплям воды (10 мл) с последующим добавлением 1 00 мл 1М водного раствора НС1. Смесь перемешивают в течение 1 5 мин, затем органический слой отделяют. Водную фазу экстрагируют эфиром (2 х 50 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает 9,76 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 60-62°С.
'|| ЯМР (СОС13) 1,863 (!, 1 = 6,6 Н, 2Н), 2,628 (!, 1 = 7,5 Н, 2 Н), 3,669 (!, 1 = 6,3 Ш, 2Н), 5,042 (к, 2Н), 6,919 (б, 1 = 7,8 Н, 2 Н) , 7,129 (б, 1 = 7,8 Н, 2Н), 7,420 (т, 5 Н).
Ό) 3 -(4-Бензилоксифенил)проп-1 -илмезилат. К раствору 3-(4-бензилоксифенил) пропан1-ола (9,76 г, 40 ммоль) в 75 мл метилендихлорида и 7,8 мл триэтиламина добавляют по каплям метансульфонилхлорид (9,17 г, 80 ммоль) при -20°С. Полученной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляют ее 1 00 мл метилендихлорида.
Раствор промывают 1М НС1 (2 х 1 00 мл) , насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат над Ыд8О4. Выпаривание растворителя дает 12,2 г (95%) неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13) 2,042 (!, 1 = 6,6 Ш, 2 Н) , 2,694 (!, 1 = 7,5 Ш, 2 Н), 2,984 (к, 3 Н), 4,195 (!, 1 = 6,0 Ш, 2 Н) , 5,045 (к, 2 Н) , 6,928 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н), 7,116 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н), 7,418 (т, 5 Н).
Е) Гидрохлорид 1-[3-(4-бензилоксифенил) пропил]-4-бензилпиперидина. Из смеси 3-(4бензилоксифенил)проп-1-илмезилата (0,96 г, 3,0 ммоль), 4-бензилпиперидина (0,526 г, 3,0 ммоль), карбоната калия (1,035 г, 7,5 ммоль) в 20 мл ацетонитрила получают 0,7 г (54%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 203205°С.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13) 1,65 (т, I Н) , 1,798 (б, 1 = 14,4 Ш, 2 Н), 2,073 (т, 2 Н), 2,214 (т, 2 Н), 2,458 (т, 2 Н) , 2,635 (т, 4 Н) , 2,849 (т, 2 Н) , 3,516 (б, 1 = 10,8 Ш, 2 Н) , 5,028 (к, 2 Н) , 6,904 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н), 7,120 (б, 1 = 8,4 Ш, 2 Н), 7,225-7,406 (т, 5 Н), 12,2 (к, 1 Н).
Р) Смесь 1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-4-бензилпиперидина (200 мг, 0,46 ммоль) в 25 мл этанола с 50 мг 10% Рб/С гидрируют при 30 рк1 (206842,71 Па) в атмосфере водорода с получением 135 мг (85%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 208-210°С.
Ή ЯМР (С1);О1)) 1,477 (т, 2 Н) , 1,875 (т, 2 Н) , 1,964 (т, 2 Н) , 2,579 (т, 4 Н) , 2,859 (т, 2 Н) , 3,010 (т, 2 Н), 3,282 (к, 2 Н), 3,483 (т, 2 Н) , 6,697 (б, 1 = 8,4 Н, 2 Н) , 7,026 (б, 1 = 8,4 Н, 2 Н), 7,138-7,255 (т, 5 Н).
Пример 1 07
Гидрохлорид 1-[3-(4-гидроксифенил)пропил]-4(4-хлорбензил)пиперидина
Α) Гидрохлорид 1-[3-(4-бензилоксифенил) пропил]-4-(4-хлор-бензил)пиперидина. Из смеси 3-(4-бензилоксифенил)проп-1-илмезилата (0,96 г, 3,0 ммоль), гидрохлорида 4-хлорбензилпиперидина (0,74 г, 3,0 ммоль), карбоната калия (1,035 г, 7,5 ммоль) в 20 мл ацетонитрила получают 0,68 г (48%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 202-204°С.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13) 1, 645 (т, 1 Н), 1,731 (т, 2 Н), 2,086 (т, 2 Н), 2,220 (т, 2 Н), 2,465 (т, 2 Н) , 2,577-2,668 (т, 4 Н) , 2,849 (т, 2 Н) , 3,487 (б, 1 = 11,7 Ш, 2 Н) , 5,034 (8, 2 Н) , 6,881 (б, 1 = 8,7 Ш, 2 Н), 7,030 (б, 1 = 8,7 Ш, 2 Н), 7,058 (б, 1 = 10,2 Н, 2 Н), 7,238 (б, 1 = 10,2 Н, 2 Н), 7,384 (т, 5 Н), 12,25 (Ьгк, 1 Н).
В) Из раствора 1-[3-(4-бензилоксифенил) пропил]-4-(4-хлор-бензил)пиперидина (100 мг, 0,212 ммоль) в 5 мл хлороформа с 300 мг иодтриметилсилана получают 72 мг (90%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 183-185°С.
'|| ЯМР (СО3ОЭ) 1,416 (т, 2 Н) , 1,860 (т, 3 Н) , 1,983 (т, 2 Н) , 2,603 (т, 4 Н) , 2,882 (т, 2 Н) , 3,049 (т, 2 Н) , 3,505 (б, 1 = 12,3 Н, 2 Н) , 6,694 (б, 1 = 8,4 Нг, 2 Н) , 7,019 (б, 1 = 8,4 Нг, 2 Н) , 7,157 (б, 1 = 8,1 Нг, 2 Н) , 7,264 (б, 1 =8,1 Н, 2 Н).
Пример 1 08
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенил)этил]-4бензилпиперидина
Α) 2-(4-Бензилоксифенил)этилмезилат получают из этил 4-гидроксифенилацетата и бензилбромида в трех стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 48-50°С.
' Н ЯМР (СОС13) 2,828 (8, 3 Н) , 2,993 (!, 1 = 6, 9 Нг, 2 Н) , 4,377 (!, 1 = 6,9 Н, 2 Н) , 5,045 (8,
Н) , 6,921 (б, 1 = 8,4 Н, 2 Н) , 7,136 (б, 1 = 8,4 Н, 2 Н) , 7,396 (т, 5 Н).
B) Гидрохлорид 1-[2-(4-бензилоксифенил) этил]-4-бензилпиперидина. Из смеси 2-(4бензилоксифенил)этилмезилата (0,96 г, 3,5 ммоль), 4-бензилпиперидина (0,526 г, 3,0 ммоль), карбоната калия (1,035 г, 7,5 ммоль) в 20 мл ацетонитрила получают 0,5 г (40%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 183185°С.
!ЯМР (СОС13) 1,72 (т, I Н) , 1,805 (б, 1 = 12,6 Н, 2 Н), 2,116 (т, 2 Н), 2,573 (Ьгк, 2 Н), 2,626 (б, 1 = 6,9 Нг, 2 Н) , 3,085 (т, 2 Н) , 3,190 (т, 2 Н) , 3,574 ( т, 2 Н) , 5,030 (к, 2 Н) , 6,895 (б, 1 = 8,4 Н, 2 Н), 7,117 (т, 3 Н), 7,214-7,402 (т, 9 Н), 12,42 (Ьгк, 1 Н).
C) Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенил) этил]-4-бензилпиперидина. Смесь 1-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-4-бензилпиперидина (200 мг, 0,46 ммоль) в 25 мл этанола с 50 мг 10% Рб/С гидрируют при 30 рк1 (206842,71 Па) в атмосфере водорода с получением 155 мг (98%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 222224°С.
' Н ЯМР (С1УО1)) 1,487 (т, 2 Н) , 1,897 (т,
Н) , 2,626 (б, 1= 6,6 Нг, 2 Н), 2,908-2,963 (т, 4 Н), 3,207-3,261 (т, 2 Н), 3,573 (т, 2 Н) , 6,731 (б, 1 = 8,4 Нг, 2 Н) , 7,075 (б, 1 = 8,4 Нг, 2 Н), 7,175 (т, 3 Н), 7,310 (т, 2 Н).
Пример 1 09
Гидрохлорид 1-бензил-4-(3-фторбензил) пипе-
Указанное в заголовке соединение получают из трифенилфосфина и 3-фторбензилбромида в трех стадиях, т. пл. 153-155°С.
'|| ЯМР (СНС13) 1,647 (т, 1 Н), 1,775 (т, 2 Н), 2,109 (к, 2 Н), 2,597 (к, 4 Н), 3,450 (к, 2 Н), 4,128 (к, 2 Н), 6,857 (т, 3 Н), 7,260 (т, 1 Н), 7,434 (к, 3 Н), 7,592 (к, 2 Н), 12,398 (Ьгк, 1 Н).
Элементный анализ для С19Н23С1РМ : вычислено: С 71,35; Н 7,25; Ν 4,38; найдено : С 71,33; Н 7,19; Ν 4,60.
Пример 110
Гидрохлорид 1-(2-феноксиэтил)-4-(3фторбензил)пиперидина
Α) Гидрохлорид 4-(3-фторбензил) пиперидина. Раствор гидрохлорида 1-бензил-4-(3фторбензил)пиперидина (319 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл метанола с 80 мг 1 0% Рб/С гидрируют при 50 рк1 (344737,85 Па) с получением 228 мг (98%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 173175 °С.
'|| ЯМР (СНС13) 1,613-1,807 (т, 5 Н), 2,593 (т, 2 Н), 2,785 (т, 2 Н), 3,481 (т, 2 Н), 6,880 (т, 3 Н), 7,25 (т, 1 Н), 9,363 (к, 1 Н), 9,634 (к, 1 Н).
В) Из смеси гидрохлорида 4-(3-фторбензил)пиперидина (229,5 мг, 1,0 ммоль), 2феноксиэтилозилата (350,4 мг, 1,2 ммоль), карбоната калия (414 мг, 3,0 ммоль) в 15 мл этанола получают 175 мг (50%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 175-177°С.
'Н ЯМР (ОШО-сЕ) 1,696 (т, 1 Н) , 1,582 (т, 2 Н) , 2,096 (т, 2 Н), 2,617 (т, 2 Н), 2,781 (т, 2 Н), 3,395 (т, 2 Н), 3,687 (т, 2 Н) , 4,547 (к, 2 Н), 6,756-6,999 (т, 6 Н), 7,288 (т, 3 Н), 12,556 (к, 1 Н).
Элементный анализ для С20Н25С1ГМО: вычислено: С 68,66; Н 7,20; Ν 4,00; найдено : С 68,37; Н 7,09; Ν 3,98.
Пример 111. Гидрохлорид 1-[2-(4бензилоксифенокси)этил]-4-(3фторбензил)пиперидина
Из смеси 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,767 г, 2,5 ммоль), гидрохлорида 4-(3фторбензил)пиперидина (0,459 г, 2,0 ммоль), карбоната калия (0,69 г, 5,0 ммоль) в 20 мл ацетонитрила получают 600 мг (66%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 154-156°С.
'Н ЯМР (ΟΌΟ13) 1,795 (т, 3 Н) , 2,056 (т, 2Н) , 2,613 (б, 1 = 7,2 Нг, 2 Н) , 2,758 (т, 2 Н) , 3,354 (т, 2 Н) , 3,646 (б, 1 = 7,8 Нг, 2 Н) , 4,485 (к, 2 Н) , 5,006 (к, 2 Н), 6,815 (т, 4 Н), 6,877 (т, 4 Н), 7,736 (т, 5 Н) , 12, 6 (Ьгк, 1 Н).
Элементный анализ для С27Н31С1РМО2-0,3 Н2О:
вычислено: С 70,28; Н 6,90; Ν 3,04;
найдено: С 70,28; Н 6,70; N 3,12.
Пример 11 2
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(3-фторбензил)пиперидина
3---/ НС1
Смесь гидрохлорида 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]-4-(3-фторбензил) пиперидина (200 мг, 0,44 ммоль) в 25 мл этанола с 60 мг 20% Рб(ОН)2 гидрируют при 30 рк1 (206842,71 Па) в атмосфере водорода с получением 153 мг (95%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 1 76178°С.
1Н ЯМР (СО3ОЭ) 1,558 (т, 2 Н), 1,881 (т, 3 Н), 2,640 (б, 1 = 6,9 Нг, 2 Н), 3,058 (т, 2 Н), 3,506 (т, 2 Н), 3,609 (б, 1 = 7,6 Н, 2 Н), 4,256 (!, 1 = 5,1 Нг, 2 Н), 6,711 (т, 2 Н), 6,823 (т, 2 Н), 6,981 (т, 3 Н), 7,292 (т, 1 Н).
Элементный анализ для ^Ш^СГЕ^ЛО^ вычислено: С 65,66; Н 6,89 N 3,83;
найдено: С 65,29; Н 6,85; N 3,79.
Пример 11 3
Г идрохлорид 4-(3-фторбензил)-1 -[2-(4фторфенокси)этил]пиперидина
Из смеси гидрохлорида 4-(3-фторбензил) пиперидина (500 мг, 2,18 ммоль), 2-(4-фторфенокси)этилбромида (501 мг, 2,29 ммоль) и К2СО3 (615 мг, 4,45 ммоль) в СН3СК (20 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде пушистого бесцветного кристаллического твердого вещества (360 мг, 81%): т. пл. 155157°С.
1Н ЯМР (СОС13) 1,65-1,90 (т, 3Н), 1,982,16 (т, 2Н), 2,62 (б, 1= 7,2 Н, 2Н), 2,65-2,85 (т, 2Н), 3,20-3,53 (т, 2Н), 3,67 (б, 1 = 12 Н, 2Н), 4,51 (!, 1 =4,5 Нг, 2Н), 6,78-7,10 (т, 7Н), 7,197,28 (т, 1Н), 12,64 (Ьк, 1Н);
Элементный анализ для ^Ш^СЕР^О: вычислено: С 65,30; Н 6,58; N 3,81; найдено : С 65,35; Н 6,58; N 3,77.
Пример 11 4
Гидрохлорид 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]4-(4-метилбензил)пиперидина
А) Гидрохлорид 4-(4-метилбензил) пиперидина получают в четырех стадиях из трифенилфосфина и 4-метилбензилбромида в виде белого твердого вещества, т. пл. 209-211°С.
1Н ЯМР (СНС13) 1,696 (т, 3 Н), 1,817 (т, 2 Н), 2,316 (к, 3 Н), 2,546 (т, 2 Н), 2,779 (т, 2 Н), 3,437 (б, 1 = 8,7 Н, 2 Н), 6,991 (б, 1 =7,8 Нг, 2 Н), 7,054 (б, 1 = 7,8 Нг, 2 Н), 9,3 (Ьгк, 1 Н), 9,6 (Ьгк, 1 Н).
В) 1-[2-(4-Бензилоксифенокси)этил]-4-(4метилбензил)пиперидин. Из смеси 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,61 мг, 2,0 ммоль), гидрохлорида 4-(4-метилбензил)пиперидина (0,45 г, 2,0 ммоль), карбоната калия (0,69 г, 5,0 ммоль) в 20 мл ацетонитрила получают 650 мг (72%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 194-196°С.
1Н ЯМР (СПС13) 1,70 (т, 1 Н), 1,803 (т, 2 Н), 2,025 (т, 2 Н), 2,313 (к, 3 Н), 2,569 (б, 1 = 6,9 Нг, 2 Н), 2,724 (т, 2 Н), 3,337 (т, 2 Н), 3,629 (б, = 11,4 Нг, 2 Н), 4,485 (к, 2 Н) , 5,006 (к, 2 Н), 6,810 (б, 1 = 10,8 Н, 2 Н), 6,875 (б, 1 = 10,8 Н, 2 Н), 6,993 (б, 1 = 7,8 Нг, 2 Н), 7,081 (б, 1 = 7,8 Нг,
Н), 7,315-7,393 (т, 5 Н), 12,507 (Ьгк, 1 Н).
Пример 115
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(4-метилбензил)пиперидина
х—ζ НС1
Смесь гидрохлорида 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]-4-(4-метилбензил) пиперидина (250 мг, 0,55 ммоль) в 25 мл этанола с 60 мг 20% Рб(ОН)2 гидрируют при 30 рк1 (206842,71 Па) в атмосфере водорода с получением 1 40 мг (88%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 198-200°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,6 (т, 2 Н) , 1,881-1,923 (т, 3 Н), 2,288 (к, 3 Н), 2,572 (б, 1 = 6,6 Н, 2 Н), 3,06 (т, 2 Н) , 3,473 (т, 2Н) , 3,61 (т, 2 Н), 4,243 (!, 1 = 5,1 Н, 2 Н) , 6,709 (бб, й = 2,4 Нг, .1; = 6,6 Нг, 2 Н), 6,830 (бб, 1! = 2,4 Н, .1; = 6,6 Н, 2 Н), 7,703 (т, 4 Н).
Элементный анализ для С21Н28С1NО2·0,5 Н2О:
вычислено: С 68,00; Н 7,88; N 3,78; найдено : С 68,14; Н 7,65; N 3,72.
Пример 116
Гидрохлорид 1 -(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4метилбензил)пиперидина
Из смеси 4-(4-метилбензил)пиперидина (500 мг, 2,21 ммоль), 2-(4-фторфенокси) этилбромида (508 мг, 2,32 ммоль) и К2СО3 (626 мг, 4,53 ммоль) в СН3СN (20 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветных пластинок (293 мг, 63%), т. пл. 189-191°С.
1Н ЯМР (СПС13) 1,60-2,12 (т, 5Н), 2,31 (к, 3Н), 2,57 (б, 1 = 7,2 Н, 2Н), 2,62-2,82 (т, 2Н), 3,20-3,55 (т, 2Н) , 3,65 (б, 1 = 12 Нг, 2Н), 4,51 (!, 1 = 4,5 Нг, 2Н), 6,78-6,84 (т, 2Н) , 6,92-7,02 (т, 6Н), 7,08 (б, 1 = 8,1 Нг, 2 Н), 12,56 (Ьк, 1Н);
Элементный анализ для С^Н^СРР^ЛО: вычислено: С 69,31; Н 7,48; N 3,85; найдено : С 69,49; Н 7,39; N 3,88.
Пример 117
Гидрохлорид 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4фторфенокси) -1,2,5,6-тетрагидропиридина
A) Гидрохлорид 4-(4-хлорбензил)-1,2,5,6тетрагидропиридина. Суспензию ΕίΑ1Η4 (3,60 г, 95,0 ммоль) в сухом эфире (из ΕίΑ1Η4) готовят в атмосфере азота. К перемешиваемой суспензии добавляют раствор А1С13 (4,00 г, 30,0 ммоль) в сухом эфире (75 мл) с перемешиванием и охлаждением на бане со льдом на протяжении 10 мин в атмосфере азота. После добавления баню со льдом удаляют и суспензии дают перемешиваться в течение 1 ч при 25°С. К полученной суспензии добавляют раствор 4-(4-хлорбензил) пиридина (12,2 г, 60,0 ммоль) в сухом эфире (50 мл) при 25°С на протяжении 3 мин. После добавления полученную суспензию перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакции дают остыть до 25°С. Избыточный гидрид гасят очень осторожным добавлением 1 0% НС1(1 00 мл) с перемешиванием и охлаждением на бане со льдом. После добавления слои разделяют и эфирную часть экстрагируют 1 0% НС1 (2 х 75 мл) . Объединенную водную часть подщелачивают добавлением концентрированного ΝΗ4ΟΗ (1 00 мл) с получением бесцветной суспензии. Суспензию экстрагируют эфиром (4 х 1 00 мл) . Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют с получением желтой жидкости (~ 13 г). Жидкость перегоняют в вакууме с использованием фракционирующей колонки 1 5 см. Собирают фракцию между 125-133°С, 0,005 Тор с получением бесцветной жидкости (10,5 г, 84%).
!Η ЯМР (СОС13) 1,51 (з, 1Η) , 1,89 (з, 2Н) , 2,90 (ΐ, I =.5,7 Ηζ, 2Η) , 3,22 (з, 2Η) , 3,31 (з, 2Н) , 5,37-5,46 (т, 1Н), 7,08 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2Η), 7,22 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2Η).
Свободное основание превращают в гидрохлоридную соль в виде больших бесцветных пластинок (7,52 г, 61%), т. пл. 210-212°С.
!Н ЯМР (Ό2Ο) 2,17-2,26 (т, 2Η) , 3,25 (ΐ, I = 6,3 Ηζ, 2 Η) , 3,34 (з, 2Η) , 3,61-3,66 (т, 2Η) , 5,47-5,54 (т, 1Η) , 7,20 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2Η) , 7,33 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2Η).
B) Из смеси гидрохлорида 4-(4хлорбензил)-1,2,5,6-тетрагидропиридина (500 мг, 2,05 ммоль), 2-(4-фторфенокси)этилбромида (471 мг, 2,15 ммоль) и К2СО3 (580 мг, 4,20 ммоль) в СИзСИ (15 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде почти бесцветного кристаллического твердого вещества (311 мг, 69%): т. пл. 174-175°С.
!Н ЯМР (СОС13) 2,21-2,35 (т, 1Η), 2,722,88 (т, 1Η), 3,03-3,17 (т, 1Η), 3,27-3,65 (т, 6Η), 3,99 (ά, I =16 Ηζ, 1Η), 4,48-4,62 (т, 2Η), 5,38 (з, 1Η) , 6,80-6,86 (т, 2Η) , 6,94-7,01 (т, 2Η), 7,10 (ά, 1= 8,1 Ηζ, 2Η), 7,28 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2Η), 13,00 (Ьз, 1Η);
Элементный анализ для С20Н22С12ЕЫО:
вычислено: С 62,83; Η 5,80; Ν 3,66; найдено : С 62,95; Н 5,68; Ν 3,71.
Пример 118
Гидрохлорид 4-(2-фторбензил)-1-[2-(4фторфенокси)этил] пиперидина
A) 4-(2-Фторбензоил)пиридин. Раствор 2бромфторбензола (19,2 г, 110 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) готовят в атмосфере азота в высушенной пламенем трехгорлой реакционной колбе на 1 л. Перемешиваемый раствор охлаждают в смеси ацетона с сухим льдом (~78°С) в течение 5 мин в атмосфере азота. К этому холодному раствору добавляют раствор н-бутиллития в гексанах (55 мл, 2,20 М, 121 ммоль) через шприц с перемешиванием на протяжении 1 5-минутного периода. После добавления раствору дают перемешиваться в течение 5 мин при -78°С. К этому холодному перемешиваемому раствору добавляют раствор 4-цианопиридина (10,4 г, 100 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) из капельной воронки на протяжении 30минутного периода. После добавления охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают, пока температура реакции не достигнет температуры между 1 0 и 20°С. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (500 мл), содержащую ΝΗ4Ο (20 г), с получением темнокрасного раствора. Раствор экстрагируют эфиром (3 х 200 мл). Красный эфирный раствор экстрагируют затем 1 0% водной НС1 (200 мл и 2 х 1 00 мл) с получением темно-красного водного раствора. Доводят рН этого раствора до ~10 концентрированным ΝΗ4ΟΗ. Смесь экстрагируют эфиром (3 х 1 00 мл). Экстракт промывают Н2О (300 мл), сушат над Ыа28О4 и растворитель удаляют с получением красного масла (17,2 г). Масло очищают Кцде1гойг-дистилляцией (ОТ 80-90°С, 0,005 Тор). Собранный продукт отверждается с образованием указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (12,6 г, 63%): т. пл. 59-61°С.
!Н ЯМР (СПС13) 7,10-7,36 (т, 2Η), 7,507,70 (т, 4Η), 8,10 (ά, I = 5,7 Ηζ, 2Η).
B) 4-(2-фторбензил)пиридин. Суспензию 4-(2-фторбензоил)пиридина (12,6 г, 62,6 ммоль) в этиленгликоле (50 мл) готовят в открытом стакане на 250 мл. К перемешиваемой суспензии добавляют безводный гидразин (8,62 г, 269 ммоль) и затем твердый ΝηΟΗ (10,8 г, 269 ммоль). Стакан помещают в масляную баню (50°С). Реакционную смесь перемешивают, причем температура масляной бани повышается до 80-85°С и в этой точке реакция интенсивно пенится. После затухания пенообразования температуру повышают до 1 60°С и смесь перемешивают еще в течение 1 ч с получением бледнооранжевой смеси. Реакционной смеси дают ос тыть до 25°С с получением густого меда. Мед растворяют в Н2О (200 мл) и полученную смесь экстрагируют эфиром (3 х 75 мл). Экстракт промывают Н2О (200 мл), сушат над сульфатом натрия и эфир удаляют с получением желтой жидкости (11/9 г). Жидкость перегоняют в вакууме (0,005 Тор). Собирают фракцию (789б°С) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (5,83 г, 50%). 1Н ЯМР (СОС13) 3,99 (к, 2Н) , 7,00-7,30 (т, 6Η), 8,49 (ά, I = 5,4 Ηζ, 2Н).
С) Гидрохлорид 4-(2фторбензил)пиперидина. Смесь 4-(2фторбензил)пиридина (5,83 г, 31,1 ммоль) в растворе МеОН (100 мл) и концентрированной НС1 (5,5 мл) с Р!02 (150 мг) гидрируют при 2030 рк1 (137895,14-206842,71 Па) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (6,66 г, 93%) : т. пл. 187188°С.
1Н ЯМР (Ό20) 1,34-1,54 (т, 2Η) , 1,78-1,98 (т, 3Н) , 2,63 (ά, I = 6,6 Ηζ/ 2Η) , 2,89 (!ά, I = 13 и 3,0 Ηζ, 2Η), 3,32-3,43 (т, 2Η), 3,78 (к, 3Η), 7,06-7,17 (т, 2Η), 7,23-7,31 (т, 2Η).
Ό) Гидрохлорид 4-(2-фторбензил)-1-(2-(4фторфенокси)этил]пиперидина. Из смеси гидрохлорида 4-(2-фторбензил)пиперидина (500 мг,
2,18 ммоль), 2-(4-фторфенокси)этилбромида (502 мг, 2,29 ммоль) и К2СО3 (618 мг, 4,47 ммоль) в ί.Ή3ί.'Ν (20 мл) получают указанное в зЛголовке соединение в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (470 мг, 64%), т. пл. 159-160°С.
1Н ЯМР (СБС13) 1,70-2,22 (т, 5Η), 2,622,88 (т, 4Η), 3,20-3,50 (т, 2Η), 3,60-3,75 (т, 2Η), 4,52 (!, I = 4,5 Ηζ, 2Η), 6,78-7,28 (т, 8Η), 12,64 (Ьк, 1Η); Элементный анализ для ε20Η24€1Ρ2ΝΟ:
вычислено: С 65,30; Н 6,58; Ν 3,81; найдено: С 65,25, Н 6,46, Ν 3,74.
Пример 11 9
Гидрохлорид 4-ацетил-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)-4фенилпиперидина
Α) 4-Ацетил-1 -(2-(4-метоксифенокси) этил)-4-фенилпиперидин. Из смеси гидрохлорида 4-ацетил-4-фенилпиперидина (600 мг, 2,50 ммоль), 2-(4-метоксифенокси)этилбромида (605 мг, 2,62 ммоль) и К2О3 (708 мг, 5,12 ммоль) в ί.Ή3ί.’Ν (20 мл) получают бежевое твердое вещество (780 мг, 88%): т. пл. 69-70°С.
1Н ЯМР (СОС13) 1,91 (к, 3Н), 2,03-2,16 (т, 2Н), 2,32-2,54 (т, 4Н), 2,74 (!, I = 6,0 Ηζ, 2Н), 2,78-2,90 (т, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 4,04 (!, I = 6,0 Ηζ, 2Н), 8,30 (ά, I = 1,2 Ηζ, 4Η), 7,22-7,38 (т, 5Н).
В) Из 4-ацетил-1 -(2-(4-метоксифенокси) этил)-4-фенилпиперидина (770 мг, 2,18 ммоль) в сухом СН2С12 (20 мл) и ВВг3 в СН2С12 (8 мл, 1
М) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного гранулярного твердого вещества (310 мг, 38%): т. пл. 210-212°С.
1Н ЯМР ((Ό;ΟΙ)) 1,98 (к, 3Н) , 2,10-2,55 (т, 2Η) , 2,76-3,30 (т, 4Η) , 3,54 (Ьк, 2Η) , 3,603,84 (т, 2Н) , 4,27 (Ьк, 2Н) , 6,74 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2Η) , 6,85 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2Η), 7,32-7,50 (т, 5Η).
Элементный анализ для С21И26С1КО3 · 0,1 НО:
вычислено: С 66,78; Н 6,99; Ν 3,71;
найдено : С 66,64; Н 6,71; Ν 3,65.
Пример 1 20
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенил)этокси]-4(4-этилбензил)пиперидина
A) Гидрохлорид 4-(4-этилбензил) пиперидина получают из трифенилфосфина и 4этилбензилбромида в четырех стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 175-177°С.
1Н ЯМР (СНС13) 1,219 (!, I = 7,8 Ηζ, 3 Н), 1,707 (т, 2 Н), 1,828 (т, 3 Н), 2,553-2,654 (т, 4 Н) , 2,775 (т, 2 Н) , 3,436 (ά, I = 11,7 Ηζ, 2 Η) , 7,017 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2 Η) , 7,109 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2 Η) , 9,3 (к, 1 Η) , 9,6 (к, 1 Η).
Элементный анализ для €ι4Η22ϋ1Ν : вычислено: С 70,13; Н 9,25; Ν 5,84; найдено : С 69,88; Н 9,48; Ν 5,71.
B) Гидрохлорид 1-[2-(4-бензилоксифе- нокси)этокси]-4-(4-этилбензил) пиперидина. Из смеси 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,46 г, 1,5 ммоль), гидрохлорида 4-этилбензилпиперидина (0,359 г, 1,5 ммоль), карбоната калия (0,52 г, 3,75 ммоль) в 50 мл ацетонитрила получают 0,51 г (73%) указанного в заголовке продукта, т. пл. 186-188°С.
1Н ЯМР (СПС13) 1,218 (!, I = 7,8 Ηζ, 3 Η) , 1,68 (т, 1 Η) , 1,805 (т, 2 Η) , 2,030 (т, 2 Η), 2,320 (т, 3 Η), 2,480 (т, 4 Η), 2,730 (т, 2 Η) , 3,338 (т, 2 Η) , 3,625 (ά, I = 11,4 Ηζ, 2 Η) , 4,482 (к, 2 Η), 5,004 (к, 2 Η), 6,812 (ά, I = 10,8 Ηζ, 2 Η), 6,873 (ά, I = 10,8 Ηζ, 2 Η), 6,992 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2 Η), 7,083 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2 Η), 7,320-7,389 (т, 5 Η), 12, 62 (к, 1 Η).
C) Смесь гидрохлорида 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]-4-(4-этилбензил)пиперидина (510 мг, 1,095 ммоль) в 50 мл метанола и 128 мг 20% Ρά(ΟΗ)2 гидрируют при 30 рк1 (206842,71 Па) в атмосфере водорода с получением 385 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества нестандартного белого цвета, т. пл. 174-176°С.
1Н ЯМР ((Ό;ΟΙ)) 1,206 (!, I = 7,8 Ηζ, 3 Η), 1,564 (к, 2 Η), 1,901-1,943 (т, 3 Η), 2,595 (т, 4 Η), 3,033 (т, 2 Η), 3,501 (т, 2 Η), 3,667 (т, 2 Η), 4,260 (к, 2 Η), 6,721 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Η) , 6,842 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Η), 6,842 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Η), 7,124 (т, 4 Η).
Элементный анализ для СгДоСМОг:
вычислено: С 70,29; Н 8,04; N 3,73;
найдено : С 70,06; Н 8,07; N 3,50. (НРЬС > 98%).
Пример 1 21
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(4-метоксибензил)пиперидина
НС1
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,384 г, 1,25 ммоль), 4-(4-метоксибензил) пиперидина (0,257 г, 1,25 ммоль) и карбоната калия (0,43 г, 3,12 ммоль) в двух стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 123-125°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,554 (т, 2 Н), 1,891 (т, 3 Н), 2,567 (т, 2 Н), 3,029 (т, 2 Н), 3,501 (т, 2 Н), 3,637 (т, 2 Н), 3,759 (8, 3 Н), 4,262 (8, 2 Н), 6,743 (т, 2 Н) , 6,839 (т, 4 Н) , 7,111 (т, 2 Н).
Элементный анализ для С21Н28СШО3 · 0,3 Н2О:
вычислено: С 65,80; Н 7,52; N 3,65; найдено: С 65,56; Н 7,57; N 3,60.
Пример 1 22
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(3,4-дифторбензил)пиперидина
Р
A) Гидрохлорид 4-(3,4-дифторбензил) пиперидина получают из трифенилфосфина и 3,4дифторбензилбромида в четырех стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 174-175°С.
1Н ЯМР (СНС13) 1,704-1,827 (т, 5 Н), 2,564 (т, 2 Н), 2,798 (т, 2 Н), 3,457 (б, 1 = 8,1 Нг, 2 Н), 6,833 (т, 1 Н), 6,891 (т, 1 Н), 7,052 (т, 1 Н), 9,38 (8, 1 Н), 9,60 (8, 1 Н).
Элементный анализ для С/ 2Н16С1Е2Н: вычислено: С 58,18; Н 6,51; N 5,65; найдено : С 57,89; Н 6,43; N 5,59.
B) Указанное в заголовке соединение получают в двух стадиях из 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида, гидрохлорида 3,4-дифторбензилпиперидина и карбоната калия в виде твердого вещества нестандартного белого цвета, т. пл. 180-182°С.
1Н ЯМР (С1УО1)) 1,595 (т, 2 Н) , 1,889 (б, 1 = 12,0 Нг, 3 Н), 2,607 (т, 2 Н), 3,051 (т, 2 Н), 3,513 (т, 2 Н), 3,647 (б, 1 = 10,2 Нг, 2 Н), 4,272 (8, 2 Н), 6,718 (б, 1 = 8,7 Нг, 2 Н) , 6,841 (б, 1 =
8,7 Нг, 2 Н) , 7,017 (т, 1 Н), 7,170 (т, 2 Н).
Элементный анализ для СэдН^СШ^ОЩА Н2О:
вычислено: С 60,98; Н 6,44; N 3,55; найдено : С 60,72; Н 6,38; N 3,45.
Пример 1 23
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина
A) 1 -[2-(4-Бензилоксифенокси)этил]-4-(4- фторбензил)-4-гидроксипиперидин. Смеси 2-(4бензоксифенокси)этилбромида (1,075 г, 3,5 ммоль), 4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина (0,778 г, 3,7 ммоль), карбоната калия (1,28 г, 9,25 ммоль) в 50 мл ацетонитрила дают нагреваться с обратным холодильником в течение 1 2
ч. Неорганическую соль удаляют пропусканием через короткую колонку силикагеля и промывают этилацетатом (3 х 25 мл) . Объединенный фильтрат выпаривают в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией (5% метанол в этилацетате) с получением 0,8 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (ΟΌΟ13) 1,544 (т, 2 Н), 1,80 (т, 2 Н) , 2,50 (т, 2 Н), 2,834 (т, 3 Н), 3,484 (8, 4 Н), 4,079 (1, 1 = 4,8 Нг, 2 Н), 5,008 (8, 2 Н), 6,810 (б, 1=9, 0 Нг, 2 Н) , 6,878 (б, 1 = 9,0 Нг, 2 Н), 6,997 (т, 2 Н), 7,135 (т, 2 Н), 7,350 (т, 5 Н).
B) Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси) этил]-4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина. К раствору 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]-4(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина (0,8 г, ,8 ммоль) в 25 мл метанола добавляют 200 мг 20% Рб(ОН)2. Полученную смесь гидрируют при 20 р81 (137895,14 Па) в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор удаляют при помощи короткой колонки целита (5 г) и промывают метанолом (3 х 1 5 мл), к которому добавляют 4 мл 1 М НС1 в метаноле. Полученному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 0 мин и метанол выпаривают в вакууме с получением остатка, к которому добавляют 50 мл эфира. Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением 550 мг (80%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 128-130°С.
1Н ЯМР (С1УО1)) 1,732 (т, 2 Н) , 1,935 (т,
Н) , 2,825 (т, 2 Н) , 3,328 (т, 2 Н) , 3,486 (т, 4 Н) , 4,265 (8, 2 Н) , 6,719 (т, 2 Н) , 6,840 (т, 2 Н), 7,033 (т, 2 Н) , 7,238 (т, 2 Н).
Элементный анализ для С20Н25С1ЕГХО3Д5 Н2О:
вычислено: С 61,46; Н 6,70; N 3,58; найдено : С 61,50; Н 6,64; N 3,59.
Пример 1 24
Гидрохлорид 4-(2-фторбензил)-1 -(2-(4метоксифенокси)этил)пиперидина
Из смеси гидрохлорида 4-(2фторбензил)пиперидина (407 мг, 1,77 ммоль), 2(4-метоксифенокси)этилбромида (430 мг, 1,86 ммоль) и К2СО3 (501 мг, 3,63 ммоль) в ί.Ή3ί’Ν (20 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветных хлопьев (387 мг) : т.пл. 151-152°С.
'Н ЯМР (СОС13) 1,74-1,88 (т, 3Н) , 1,982,16 (т, 2Н) , 2,65 (б, 1 = 6,9 Н, 2Н) , 2,68-2,84 (т, 2Н), 3,26-3,48 (т, 2Н), 3,61-3,70 (т, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 4,74 (ΐ, 1 = 4,2 Н, 2Н) , 6,80 (8, 4Н) , 6,96-7,24 (т, 4Н), 12,53 (Ь8, 1Н).
Элементный анализ для С21Н27С1ЕКО2: вычислено: С 66,39; Н 7,16; Ν 3,69; найдено: С 66,29; Н 6,94; Ν 3,59.
Пример 1 25
Дигидрохлорид 1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)4-(2-пиколил)пиперидина
A) 1 -(2-(4-Метоксифенокси)этил)изонипекотамид. Из смеси изонипекотамида (11,1 г,
86,6 ммоль), 2-(4-метоксифенокси)этилбромида (20,0 г, 86,6 ммоль) и К2ОТ3 (12,0 г, 86,6 ммоль) в ί.Ή3ί’Ν (500 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде бежевых игл (17,2 г, 72%): т. пл. 132-134°С.
'|| ЯМР (СОС13) 1,68-1,92 (т, 4Н), 2,062,22 (т, ЗН) , 2,76 (ΐ, 1 = 6,0 Н, 2Н), 2,98-3,08 (т, 2Н) , 3,76 (8, 3Н), 4,03 (ΐ, 1 = 6,0 Н, 2Н), 5,59 (Ь8, 1Н), 5,82 (Ь8, 1Н), 6,83 (б, >0,9Нг, 4Н).
B) 4-Циано-1-(2-(4-метоксифенокси)этил) пиперидин. К перемешиваемой суспензии 1 -(2(4-метоксифенокси)этил)изонипекотамида (10,0 г, 35,9 ммоль) в СНС13 (80 мл) добавляют неразбавленный 8Οί’Ε (30 мл) по каплям на протяжении 5 мин. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником с перемешиванием в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакции дают остыть до 25°С и летучие компоненты удаляют с получением желтого сиропа. Сироп распределяют между СНС13 и Н2О (200 мл каждого). Перемешиваемую желтую смесь подщелачивают добавлением концентрированного т/ЭН (50 мл) с получением розовой смеси. Слои разделяют и водную часть экстрагируют СНС13 (2 х 50 мл). Объединенную органическую часть промывают 10% ΝφΟφ Н2О и насыщенным раствором соли (200 мл каждого), фильтруют через хлопчатобумажную ткань и растворитель удаляют с получением красного масла, которое частично отверждается при стоянии. Продукт очищают на силикагеле (3,5 х 25 см), элюируя СНС13, затем смесью 2% ЕЮАс/98% СНС13 с получением указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла, которое отверждается с образованием бежевого твердого вещества при стоянии (6,8 г, 73%): т. пл. 4951°С.
'Н ЯМР (СПС13) 1,78-2,03 (т, 4Н) , 2,402,54 (т, 2Н) , 2,58-2,84 (т, 5Н), 3,76 (8, 3Н), 4,03 (ΐ, 1= 5,7 Нг, 2Н), 6,83 (8, 4Н).
С) 1 -(2-(4-Метоксифенокси)этил)-4-(2-пиколоил)пиперидин получают из 2-бромпиридина (1,34 г, 8,45 ммоль) , н-ВиЫ (4,2 мл, 9,30 ммоль, 2,2 М раствор в гексанах) и 4-циано-1(2-(4-метоксифенокси)этил)пиперидина (2,00 г,
7,68 ммоль) в виде оранжевого масла (1,40 г, 54%).
'|| ЯМР (СПС13) 1,72-1,98 (т, 4Н), 2,32 (ϊ6, 1 = 12 и 2,7 Ш, 2 Н), 2,82 (ΐ, 1 = 6,0 Н, 2Н), 3,02-
3,12 (т, 2Н), 7,76 (8, 3Н), 3,78-3,90 (т, 1Н), 4,07 (ΐ, 1= 6,0 Ш, 2Н), 6,76-6,88 (т, 4Н), 7,45 (ббб, 1 = 7,5, 4,8 и 1,2 Н, 1Н), 7,82 (ϊ6, 1 = 7,5 и 1,8 Ш, 1Н), 8,02 (6ϊ, 1 = 7,8 и 0,9 Н, 1Н), 8,67 (бф 1 =
7,8 и 0,9 Н, 1Н).
Ό) 1-(2-(4-Метоксифенокси)этил)-4-(2пиколил)пиперидин. 1 -(2-(4-Метоксифенокси) этил)-4-(2-пиколоил)пиперидин (1,40 г, 4,11 ммоль) восстанавливают безводным гидразином (565 мг, 17,6 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла (1,10 г, 82%).
'Н ЯМР (СОС13) 1,30-1,46 (т, 2Н), 1,63 (б, 1 = 13 Н, 2Н), 1,72-1,88 (т, 1Н), 2,06 (ϊ6, 1 = 12 и 2,4 Н, 2Н), 2,70 (б, 1 = 7,2 Н, 2Н), 2,74 (ΐ, 1 = 6,0 Ш, 2Н), 2,90-3,00 (т, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 4,03 (ΐ, 1 = 6,0 Н, 2Н), 6,81 (б, 1= 1,2 Н, 4Н), 7,05-
7,12 (т, 2Н), 7,56 (ϊ6, 1 = 7,5 и 2,1 Ш, 1Н), 8,53 (бб, 1 = 5,4 и 1,8 Н, 1 Н).
Е) Дигидрохлорид 1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)-4-(2-пиколил)пиперидина. Из 1 -(2-(4метоксифенокси)этил)-4-(2-пиколил)пиперидина (536 мг, 1,64 ммоль) и ВВг3 в СН2С12 (6 мл, ~1 М) получают указанное в заголовке соединение в виде слегка гигроскопичного коричневого порошка (217 мг): т. пл. 55-62°С.
'|| ЯМР (ί.Ό3ΟΌ) 1,70-2,01 (т, 4Н), 2,142,40 (т, 1Н), 3,04-3,28 (т, 4Н), 3,54 (ΐ, 1 = 4,5 Ш, 2Н), 3,70 (б, 1 = 13 Н, 2Н), 4,30 (ΐ, 1 = 4,5
Ш, 2Н), 6,73 (б, 1 = 9,3 Ш, 2Н), 6,85 (б, 1 = 9,0
Ш, 2Н), 7,98 (ΐ, 1 = 6,6 Ш, 1Н), 8,06 (б, 1 = 8,1
Ш, 1Н), 8,58 (ΐ, 1 = 7,8 Ш, 1Н), 8,79 (б, 1 = 5,4
Ш, 1Н).
Пример 1 26
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4гидрокси-4-фенилпиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,384 г, 1,25 ммоль), 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (0,222 г, 1,25 ммоль) и карбоната калия (0,431 г, 3,12 ммоль) в двух стадиях в виде белого твердого вещества (190 мг), т. пл. 208210°С.
' Н ЯМР (ί.Ό3ΟΌ) 2,020 (т, 3 Н) , 2,420 (т, 2 Н) , 2,95 (т, 1 Н) , 3,614 (т, 3 Н), 3,755 (т, 1
100
Η), 4,322 (5, 2 Η), 6,730 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Η), 6,873 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Η), 7,308 (т, 4 Η), 7,516 (ά, I =
7,8 Ηζ, 2 Η).
Элементный анализ для С19И24СШО3: вычислено: С 65,23; Н 6,91; N 4,00; найдено: С 65,43; Н 7,10; N 3,90.
Пример 1 27
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4фенилпиперидина
НС1
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,377 г, 1,23 ммоль), гидрохлорида 4-фенилпиперидина (0,20 г, 1,23 ммоль) и карбоната калия (0,423 г, 3,07 ммоль) в двух стадиях в виде белого твердого вещества (180 мг), т. пл. 198-200°С.
'|| ЯМР(СО;ОО) 2,114 (т, 4 Н), 2,85 (т, 1 Н), 3,295 (т, 2 Н), 3,588 (т, 2 Н), 3,767 (ά, I = 10,5 Ηζ, 2 Н), 4,314 (ά, I = 5,1 Ηζ, 2 Н), 6,730 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2 Η), 6,872 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2 Η), 7,292 (т, 5 Η).
Элементный анализ для С19Η24С1NО2·0,3 ЩО:
вычислено: С 67,26; Н 7,31; N 4,13;
найдено: С 67,32; Н 7,34; N 4,04.
Пример 1 28
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(2-фторбензил)пиперидина
НС1
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (0,393 г, 1,28 ммоль), гидрохлорида 4-(2фторбензил)пиперидина (0,294 г, 1,28 ммоль) и карбоната калия (0,442 г, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (0,237 г), т. пл. 196-198°С.
' Н ЯМР ((ΊΤΟΙ)) 1,629 (т, 2 Н) , 1,900 (т, 3Н) , 2,704 (т, 2 Н) , 3,052 (т, 2 Н) , 3,500 (т, 2 Н) , 3,612 (т, 2 Н), 4,252 (т, 2 Н), 6,703 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Н), 6,825 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Η), 7,0577,248 (т, 2 Η), 7,248 (т, 2 Η).
Элементный анализ для С2οΗ25СIΕNО2·1,2 ЩО:
вычислено: С 61,70; Η 7,15; N 3,60;
найдено: С 61,45; Η 6,90; N 3,53.
Пример 1 29
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(4-трифторбензил)пиперидина
трифторметилбензилбромида в четырех стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 208210°С.
'|| ЯМР (СНС13) 1,760-1,846 (т, 5 Н) , 2,662 (5, 2 Н), 2,792 (5, 2 Н) , 3,454 (ά, I = 11,7 Ηζ, 2 Н), 7,226 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2 Η), 7,539 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2 Η), 9,410 (5, 1 Η), 9.660 (5, 1 Η).
Элементный анализ для ^ΗχίΕ^: вычислено: С 55,82; Н 6,13; N 5,01; найдено: С 55,46; Н 6,00; N 5,07.
В) Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида, гидрохлорида 4-(трифторметилбензил)пиперидина и карбоната калия в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета, т. пл. 200-202°С.
'|| ЯМР (С1);С)1)) 1,60 (т, 2 Н), 1,893 (т, 3 Н), 2,721 (ά, I = 6,3 Ηζ, 2 Н), 3,08 (т, 2 Η), 3,498 (т, 2 Η) , 3,629 (т, 2 Η) , 4,251 (ΐ, I = 5,1 Ηζ, 2 Η), 6,719 (т, 2 Η), 6,841 (т, 2 Η), 7,398 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2 Η) , 7,591 (ά, I = 8,1 Ηζ, 2 Η) .
Элементный анализ для С21Η25С1ΕзNО2: вычислено: С 60,65; Н 6,06; N 3,37;
найдено : С 60,27; Н 5,80; N 3,31.
Пример 130
Гидрохлорид 4-циано-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)-4-фенилпиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-циано-4-фенилпиперидина (600 мг, 2,69 ммоль), 2-(4-метоксифенокси)этилбромида (653 мг, 2,82 ммоль) и К2СО3 (761 мг, 5,51 ммоль) в двух стадиях в виде бесцветного твердого вещества (28 мг, 6%), т. пл. 199-200°С.
'|| ЯМР (С1);С)1)) 2,48-2,64 (т, 4Η), 3,483,64 (т, 2Η), 3,73 (ΐ, I = 4,8 Ηζ, 2Η) , 3,95 (ά, I = 12 Ηζ, 2Η), 4,36 (ΐ, I = 4,5 Ηζ, 2Η), 6,74 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η), 6,90 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2Η), 7,38-7,64 (т, 5Η);
ΗΒΜ8 для С20И2ХО2 вычислено:
322,1681, найдено: 322,1678.
Пример 131
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(4-изопропилбензил)пиперидина
А) Гидрохлорид 4-(4-трифторметилбензил) пиперидина получают из трифенилфосфина и 4А) Гидрохлорид 4-(4-изопропилбензил) пиперидина получают из 4-изопропилбензилового спирта в пяти стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 183-185°С.
'|| ЯМР (СНС13) 1,221 (ά, I = 7,2 Ηζ, 6 Н),
1,709 (т, 2 Η), 1,832 (т, 3 Η) , 2,552 (т, 2 Η),
2,777-2,875 (т, 3 Η), 3,434 (ά, I = 11,7 Ηζ, 2 Η),
7,025 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2 Η), 7,135 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2
Η), 9,30 (5, 1 Η), 9,60 (5, 1 Η).
101
102
Элементный анализ для С15Н24С1Ы-0,2 Н2О:
вычислено: С 69,98; Н 9,55; Ν 5,44;
найдено: С 70,06; Н 9,30; Ν 5,29.
В) Указанное в заголовке соединение получают из2-(4бензилоксифенокси)этилбромида (0,393 г, 1,28 ммоль), гидрохлорида4изопропилбензилпиперидина (0,325 г,1,28 ммоль) и карбоната калия (0,444 г, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (385 мг), т. пл. 168-170°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,207 (а, I = 6,6 Нг, 6 Н), 1,577 (т, 2 Н), 1,893 (т, 3 Н), 2,586 (а, I = 6,3 Нг, 2 Н), 2,859 (йер!а, I = 6,6 Нг, 1 Н), 3,038 (Ьгв, 2 Н), 3,499 (т, 2 Н), 3,607 (т, 2 Н), 4,250 (в, 2 Н), 6,734 (т, 2 Н), 6,821 (т, 2 Н), 7,087 (а, I = 7,4 Нг, 2 Н), 7,146 (т, 2 Н).
Элементный анализ для С23Н32С1ЫО2: вычислено: С 70,84; Н 8,27; Ν 3,59; найдено : С 71,03; Н 7,99; Ν 3,56.
Пример 132
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(4-трет-бутилбензил)пиперидина
A) Гидрохлорид 4-(4-трет-бутилбензил) пиперидина получают из 4-трет-бутилбензилового спирта в пяти стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 208-210°С.
ЯМР (СНС13, 300 ΜΉζ) δ 1,303 (в, 9 Н), 1,681 (т, 3 Н), 1,841 (т, 2 Н), 2,554 (т, 2 Н), 2,798 (т, 2 Н), 3,435 (а, I = 12,3 Нг, 2 Н), 7,036 (а, I = 8,1 Нг, 2 Н), 7,293 (а, I = 8,1 Нг, 2 Н), 9,30 (в, 1 Н), 9,61 (в, 1 Н).
Элементный анализ для С16Н26С1Ы-0,3 Н2О:
вычислено: С 70,33; Н 9,81; Ν 5,13;
найдено : С 70,20; Н 9,62; Ν 5,03.
B) Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4- бензилоксифенокси)этилбромида (0,393 г, 1,28 ммоль), гидрохлорида 4-третбутилбензилпиперидина (0,359 г, 1,5 ммоль) и карбоната калия (0,444 г, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (385 мг), т. пл. 178-180°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,292 (в, 9 Н), 1,516 (т, 2 Н), 1,899 (т, 3 Н), 2,582 (а, I = 6,0 Нг, 2 Н), 3,023 (т, 2 Н) , 3,484 (т, 2 Н), 3,622 (а, I = 11,7 Нг, 2 Н), 4,248 (ΐ, I = 5,4 Нг, 2 Н), 6,712 (а, I = 9,0 Нг, 2 Н), 6,832 (а, I = 9,0 Нг, 2 Н), 7,098 (а, I = 8,1 Нг, 2 Н), 7,315 (а, I = 8,1 Нг, 2 Н).
Элементный анализ для С23Н32С1ЫО2:
вычислено: С 71,35; Н 8,48; Ν 3,47;
найдено: С 71,10; Н 8,21; Ν 3,42.
Пример 133
Гидрохлорид 4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4фторфенокси)этил)пиперидина
A) Гидрохлорид 4-(2-фтор-4-метилбензил) пиперидина получают из 4-бром-3-фтортолуола, н-бутиллития и 4-цианопиридина в трех стадиях в виде бесцветного порошка, т. пл. 211-213°С.
1Н ЯМР ЩО) 1,34-1,52 (т, 2Н) , 1,78-1,98 (т, 3Н) , 2,30 (в, 3Н) , 2,60 (а, I = 6,6 Нг, 2Н) , 2,90 (Й, I = 13 и 2,7 Нг, 2Н), 3,32-3,43 (т, 2Н),
6,93-7,01 (т, 2Н), 7,11-7,19 (т, 1Н).
B) Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(2-фтор-4-метилбензил)пиперидина (375 мг, 1,54 ммоль), 2-(4фторфенокси) этилбромида (355 мг, 1,62 ммоль) и К2СО3 (437 мг, 3,16 ммоль) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (362 мг), т. шт. 167-168°С.
1Н ЯМР(СЭС13) 1,60-1,80 (т, 3Н), 1,95-2,15 (т, 2Н), 2,30 (в, 3Н), 2,61 (а, I = 6,6 Нг, 2Н), 2,652,83 (т, 2Н), 3,20-3,70 (т, 4Н), 4,51 (а, 1= 4,2 Нг, 2Н), 6,78-7,00 (т,7Н), 12,60 (Ьв, 1Н).
Элементный анализ для С21Н26С1Р2ЫО: вычислено: С 66,05; Н 6,86; Ν 3,67;
найдено : С 66,09; Н 6,78; Ν 3,46.
Пример 134
Гидрохлорид 4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(2-фтор-4-метилбензил) пиперидина (375 мг, 1,54 ммоль), 2-(4-гидроксифенокси)этилбромида (352 мг, 1,62 ммоль) и №1НСО3 (265 мг, 3,16 ммоль) в виде почти бесцветного порошка (430 мг): пл. 164-165°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,51-1,70 (т, 2Н), 1,842,00 (т, 3Н), 2,31 (в, 3Н), 2,63 (а, 1= 5,7 Нг, 2Н),
2,94-3,12 (т, 2Н), 3,44-3,70 (т, 4Н), 4,26 (ΐ, I =
4,8 Нг, 2Н), 6,74 (а, I = 9,3 Нг, 2Н), 6,82-6,96 (т, 4Н), 7,07-7,14 (т, 1Н).
Элементный анализ для С21Н27С1РЫО2: вычислено: С 66,39; Н 7,16; Ν 3,69;
найдено : С 66,62; Н 6,99; Ν 3,54.
Пример 135
Г идрохлорид 3,4-дихлор-4-(4-хлорбензил)-1 -(2(4-фторфенокси)этил)пиперидина
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)-1,2,5,6-тетрагидропиридина (70 мг, 136 мкмоль) в СНС13 (10 мл) добавляют разбавленный раствор С12 в СС14 порциями. После каждого добавления реакцию проверяют при помощи ТСХ (1% МеОН/СНС13). Добавление С12 продолжают, пока весь исходный материал не пре103
104 вратится в пятно продукта с более высоким Реакционную смесь промывают разбавленным ΝΗ4ΟΗ и органическую часть фильтруют (хлопчатобумажная ткань). Удаление растворителя дает желтое масло. Масло очищают на силикагле, элюируя СНС13, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (37 мг, 49%). Свободное основание превращают в гидрохлорид в виде бледно-бежевого порошка (40 мг): т. пл. 78-83°С (пена).
!Н ЯМР (СОС13) 1,98 (б, 1 = 15 Ηζ, 1Η),
2,95-4,00 (т, 9Η), 4,10-4,20 (т, 1Η), 4,38-4,75 (т, 2Η), 6,79-7,02 (т, 2Η), 7,27-7,37 (т, 2Η), 12,48 (Ъ8, 1Η);
ΗΚΜ8 для 020Η2|013ΕΝΟ вычислено: 415,0673, найдено: 415,0664.
Пример 136
Соль дималеиновой кислоты 1 -(2-(4фторфенокси)этил-4-(2-пиколил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из изонипекотамида, 2-(4-фторфенокси) этилбромида и К2СО3 в четырех стадиях в виде бледно-желтого твердого вещества, т. пл. 114115°С.
1 ЯМР (СОС13) 1,56-1,75 (т, 2Н), 1,94 (б, 1 = 15 Ηζ, 2Η), 2,08-2,25 (т, 1Η), 2,96-3,18 (т, 4Η), 3,33-3,56 (т, 2Η), 3,62-3,73 (т, 2Η), 4,32 (б, 1=
4,8 Ηζ, 2Η), 6,26 (8, 4Η), 6,91-7,12 (т, 4Η), 7,847,94 (т, 2Η), 8,48 (1б, 1 = 7,8 и 1,5 Ηζ, 1Η), 8,63 (б, 1 = 6, 0 Ηζ, 1Η).
Элементный анализ для СС-Щ ΕΝ2Θ9,: вычислено: С 59,33; Н 5,71; N 5,12; найдено : С 59,36; Н 5,68; N 4,94.
Пример 137
Соль дималеиновой кислоты 1 -(2-(4фторфенокси)этил-4-(4-пиколил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-бромпиридина, н-ВиЬ1 и 4-циано-1 -(2-(4-фторфенокси)этил)пиперидина в двух стадиях в виде почти бесцветного твердого вещества, т. пл. 108-109°С.
1Н ЯМР (СЭ2О) 1,52-1,70 (т, 2Н), 1,92 (б, 1 = 14 Ηζ, 2Η), 2,04-2,20 (т, 1Η), 2,94 (б, 1 = 7,2 Ηζ, 2Η), 3,04 (1б, 1 = 11 и 2,1 Ηζ, 2Η) , 3,32-3,56 (т, 2Η) , 3,60-3,72 (т, 2Η) , 4,32 (1, 1 = 4,8 Ηζ, 2Η), 6,26 (8, 4Η), 6,90-7,12 (т, 4Η), 7,90 (б, 1 = 6,6 Ηζ, 2Η), 8, 64 (б, 1 = 6, 9 Ηζ, 2Η).
Элементный анализ для ΟΕΗ^ ΕΝ2Θ9.: вычислено: С 59,33; Н 5,71; N 5,12;
найдено : С 59,37; Н 5,75; N 5,01.
Пример 138
Г идрохлорид 4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2(2,4-дифторфенокси)этил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(2-фтор-4-метилбензил) пиперидина (300 мг, 1,23 ммоль), 2-(2,4-дифторфенокси) этилбромида (321 мг, 1,35 ммоль) и К2СО3 (357 мг, 2,58 ммоль) в виде бесцветных хлопьев (326 мг): т. пл. 180-182°С.
Ή ЯМР (СЭС13) 1,65-1,90 (т, 3Н), 1,95-
2,13 (т, 2Η), 2,30 (8, 3Н), 2,61 (б, 1 = 6,9 Ηζ, 2Η), 2,65-2,87 (т, 2Η), 3,30-3,55 (т, 2Η), 3,69 (б, 1 = 12 Ηζ, 2Η), 4,59 (ΐ, 1 = 4,2 Ηζ, 2Η), 6,75-7,02 (т, 6Η), 12,61 (Ъ8, 1Η).
Элементный анализ для СгЩ^СГЕ^О: вычислено: С 63,08; Н 6,30; N 3,50; найдено: С 62,94; Н 6,34; N 3,36.
Пример 139
Гидрохлорид 4-((5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) метил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидина
A) 4-((2-Нафтил)метил)пиридин получают из 2-бромнафталина, н-ВиЬ1 и 4-цианопиридина в двух стадиях в виде желтого твердого вещества: т. пл. 66-67°С.
Ή ЯМР (СЭС13) 4,13 (8, 2Η), 7,14 (б, 1 = 6,0 Ηζ, 2Η), 7,27 (бб, 1 = 5,7 и 1,8 Ηζ, 1Η), 7,42-7,52 (т, 2Η), 7,64 (8, 1Η), 7,74-7,86 (т, 3Η), 8,51 (бб,
4,8 и 1,5 Ηζ, 2Η).
B) Гидрохлорид 4-((5,6,7,8-тетрагидро-2нафтил)метил)пиперидина. Смеси 4-((2-нафтил) метил)пиридина (1,50 г, 6,84 ммоль), ΡΐΘ2 (100 мг) в МеОН (50 мл) и концентрированной НС1 (1мл) дают встряхиваться в атмосфере водорода (Парр, 20-30 ρ8ΐ§ (137895,14-206842,71 Па) в течение 4 дней с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (1,39 г, 16%): т. пл. 213-214°С.
Ή ЯМР (Э2О) 1,30-1,48 (т, 2Н), 1,68-1,90 (т, 7Η), 2,53 (б, 1 = 6, 6 Ηζ, 2Н), 2,64-2,76 (т, 4Η), 2,90 (1б, 1 = 13 и 2,4 Ηζ, 2Η), 3,31-3,42 (т, 2Η) , 6,96-7,01 (т, 2Η), 7,08 (б, 1 = 8,1 Ηζ, 1Η).
C) Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-((5,6,7,8-тетрагидро2-нафтил)метил)пиперидина (250 мг, 940 мкмоль), 2-(4-гидроксифенокси)этилбромида (204 мг, 940 мкмоль) и NаНСΘз (162 мг, 1,93 ммоль) в виде бледно-бежевого твердого вещества (152 мг) .
Ή ЯМР (СЭзОЭ) 1,55-1,65 (т, 2Н), 1,701,96 (т, 7Η), 2,54 (б, 1= 6,3 Ηζ, 2Η), 2,62-2,78 (т,
4Η), 3,05 (ΐ, 1 = 12 Ηζ, 2Η), 3,43-3,68 (т, 4Η),
4,25 (ΐ, 1 = 4,8 Ηζ, 2Η), 6,72 (б, 1 = 9,0 Ηζ, 2Η),
6,80-6,90 (т, 4Η), 6,95 (б, 1=7,5Ηζ, 1Η).
105
106
Элементный анализ для ίλ-ιΗνΟΝΘ^-Η^ϋ: вычислено: С 68,64; Н 8,16; N 3,33; найдено : С 68,39; Н 7,99; N 3,36.
Пример 140
Гидрохлорид 1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-((5,6, 7,8-тетрагидро -2 -нафтил) метил) пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-((5,6,7,8-тетрагидро-2нафтил)метил)пиперидина (250 мг, 940 мкмоль), 2-(4-фторфенокси)этилбромида (216 мг, 987 мкмоль) и К2СО3 (266 мг, 1,93 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества (220 мг): т. пл. 181-183°С.
'|| ЯМР (СЭС13) 1,60-2,12 (т, 9Η), 2,54 (б, 1 = 7,2 Ηζ, 2Η), 2,65-2,81 (т, 6Η), 3,20-3,55 (т, 2Η), 3,59-3,71 (т, 2Η), 4,52 (ΐ, 1 = 4,2 Ηζ, 2Η), 6,77-7,01 (т, 7Η), 12,55 (Ьз, 1Η).
Элементный анализ для ^4Η3^1ΡΝΌ: вычислено: С 71,36; Н 7,74; N 3,47; найдено : С 71,30; Н 7,78; N 3,39.
Пример 1 41
Гидрохлорид 1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)-4((2-нафтил)метил)пиперидина
A) Гидрохлорид 4-((2-нафтил)метил)пиперидина. Смесь 4-((2-нафтил)метил) пиридина (750 мг, 3,42 ммоль) и РЮ2 (50 мг) в МеОН (25 мл), содержащем концентрированную НС1 (0,5 мл) перемешивают в атмосфере водорода при давлении окружающей среды (баллон) в течение 1 9 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого гранулярного твердого вещества (324 мг): т. пл. 215-217°С.
'|| ЯМР (Ό2Θ) 1,30-1,48 (т, 2Η), 1,67-1,98 (т, 3Н), 2,69 (б, 1 = 6,9 Ηζ, 2Η), 2,82 (ΐ6, 1 =13 и 3,0 Ηζ 2Η), 3,26-3,38 (т, 2Η), 7,36 (б, 1 = 8,4 Ηζ, 1Η), 7,45-7,56 (т, 2Η), 7,65 (з, 1Η), 7,80-7,92 (т, 3Η).
B) Указанное в заголовке соединение по- лучают из гидрохлорида 4-((2-нафтил)метил) пиперидина (150 мг, 573 мкмоль), 2-(4гидроксифенокси) этилбромида (130 мг, 602 мкмоль) и NаНСΘз (97 мг, 1,17 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества (182 мг): т. пл. 221-222°С.
'|| ЯМР (СЭзОЭ) 1,53-1,72 (т, 2Η) , 1,872,12 (т, 3Н) , 2,81 (б, 1 = 6, 9 Ηζ, 2Η) , 2,92-3,18 (т, 2Η), 3,43-3,70 (т, 4Η), 4,25 (ΐ, 1 = 4,8 Ηζ, 2Η), 6,73 (б, 1 = 9,3 Ηζ, 2Η), 6,85 (б, 1 = 9,3 Ηζ, 2Η), 7,32-7,49 (т, 3Η), 7,66 (з, 1Η), 7,76-7,85 (т, 3Η).
Элементный анализ для С24Л28СШО2-0,4 ЩО:
вычислено: С 71,15; Н 7,16; N 3,46;
найдено: С 71,17; Н 6,80; N 3,11.
Пример 1 42
Гидрохлорид 1 -(2-(4-фторфенокси)этил)-4-((2нафтил)метил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-((2-нафтил)метил)пиперидина (150 мг, 573 мкмоль), 2-(4-фторфенокси) этилбромида (132 мг, 602 мкмоль) и К2СО3 (162 мг, 1,17 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества (126 мг): т. пл. 170-172°С.
Ή ЯМР (СЭС13) 1,60-1,92 (т, 3Н), 2,022,41 (т, 2Η), 2,65-2,90 (т, 4Η), 3,45-3,55 (т, 2Η), 3,60-3,71 (т, 2Η), 4,51 (ΐ, 1= 4,2 Ηζ, 2Η), 6,77-7,01 (т, 4Η), 7,25 (б, 1= 6,0 Ηζ, 1Η), 7,407,51 (т, 2Η), 7,57 (з, 1Η), 7,72-7,84 (т, 3Η), 12,64 (Ьз, 1Η).
Элементный анализ для С24Η27С1ΡNО: вычислено: С 72,08; Н 6,80; N 3,50;
найдено: С 71,73; Н 6,64; N 3,34.
Пример 1 43
Дигидрохлорид 4-бензил-1-((2-Щ-метил-№ фенил)амино)этил)пиперидина
A) №(Этилкарбокси)метил-№метиланилин. Из смеси №метиланилина (2,00 г, 18,7 ммоль), этилбромацетата (3,12 г, 18,7 ммоль) и К2СО3 (2,58 г, 18,7 ммоль) в СП3Ш (50 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде желтой жидкости (2,70 г).
Ή ЯМР (СЭС13) 1,24 (ΐ, 1 = 7,2 Ηζ, 3Н) , 3,07 (з, 3Н) , 4,06 (з, 2Η) 4,18 (φ 1 = 7,2 Ηζ, 2Η) , 6,66-6,79 (т, 3Η) , 7,20-7,27 (т, 2Η).
B) 4-Бензил-1-((2-Щ-метил-№ фенил)амино-1 -оксо)этил)пиперидин. Смесь 4бензилпипе- ридина (1,00 г, 5,7 ммоль) и этил 2-Щ-Щметиланилино)ацетата (500 мг, 2,59 ммоль) перемешивают при 150°С в атмосфере азота в течение 3 дней с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (462 мг, 55%).
Ή ЯМР (СЭС13) 1,18 (дб, 1 =12 и 3,9 Ηζ, 2Η) , 1,62-1,85 (т, 3Н), 2,45-2,62 (т, 3Н), 2,903,05 (т, 4Η), 3,82 (б, 1 = 13 Ηζ, 1Η), 4,06 (б, 1 = 16 Ηζ, 1Η), 4,13 (б, 1 = 16 Ηζ, 1Η) , 4,58 (б, 1 = 13 Ηζ, 1Η) , 6,65-6,76 (т, 3Η) , 7,10-7,33 (т, 7Η).
C) Дигидрохлорид 4-бензил-1-((2-Щметил-№фенил)амино)этил)пиперидина. Раствор 4-бензил-1 -((2-Щ-метил-№фенил)амино-1 оксо)этил)пиперидина (270 мг, 837 мкмоль) в безводном ТГФ (20 мл) с комплексом боранТГФ в ТГФ (~0,1 М, 19 мл, 1,9 ммоль) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла (208 мг, 79%). Свободное основание превращают в гидрохлорид с получе107
108 нием указанного в заголовке соединения в виде пушистого бесцветного твердого вещества (97 мг): т. пл. 205-206°С.
!Н ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) 1,62 (ч, 1= 12 Ηζ, 2Η), 1,80-1,96 (т, 3Н), 2,60 (ά, I = 6, 3 Ηζ, 2Η), 2,98 (ΐ, I = 12 Ηζ, 2Η), 3,26-3,40 (т, 5Η), 3,61 (ά, I = 12 Ηζ, 2Η), 4,10 (ΐ, I = 7,2 Ηζ, 2Η), 7,14-7,68 (т, 1 0Η).
Элементный анализ для Ο2ιΗ30Ο12Ν2·0,1 ЩО:
вычислено: С 65,82; Н 7,94; Ν 7,31; найдено: С 65,72; Н 7,88; Ν 7,16.
Пример 1 44
Гидрохлорид 4-бензил-1 -(2-тиофеноксиэтил) пиперидина
Α) 2-Тиофеноксиэтилбромид. Смесь ΝηΟΗ (728 мг, 18,2 ммоль) в абсолютном ΕΐΟΗ (40 мл) перемешивают в течение 1 5 мин при продувании реакционного сосуда Ν2. Добавляют тиофенол (2,00 г, 1,86 мл, 18,2 ммоль, МСВ, используют в таком виде, в каком он был получен). Смесь перемешивают в атмосфере азота, пока весь ΝηΟΗ не растворится. Неразбавленный 1,2дибромэтан (17,1 г, 7,84 мл, 91,0 ммоль, Αс^οз) добавляют в виде одной порции при перемешивании в атмосфере азота. Реакции дают перемешиваться в течение 3 дней в атмосфере азота при 25°С. Раствор добавляют в разбавленный раствор №1С1 (200 мл) и полученные фазы разделяют. Водную часть экстрагируют СНС13 (3 х 75 мл). Объединенную органическую часть промывают охлажденным на льду раствором ΝηΟΗ (1 М, 2 х 50 мл) и Н2О (2 х 100 мл), фильтруют через хлопчатобумажную ткань и растворитель удаляют с получением коричневой жидкости. Оставшийся дибромид удаляют вакуумной дистилляцией (Н2О-аспиратор, масляная баня на 80°С). Жидкость перегоняют (киде1гойг, ОТ = 90-100°С, 0,06 Тор) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (3,10 г, 78%).
!Н ЯМР (СОС13) 3,25-3,34 (т, 2Η) , 3,423,51 (т, 2Η) , 7,22-7,42 (т, 5Η).
Β) Указанное в заголовке соединение получают из 4-бензилпиперидина (500 мг, 2,85 ммоль), 2-тиофеноксиэтилбромида (651 мг, 3,00 ммоль) и К2СО3 (415 мг, 3,00 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества (715 мг): т.пл. 183184°С.
!Н ЯМР (СОС13) 1,60-1,86 (т, 3Н), 1,962,15 (т, 2Η), 2,46-2,66 (т, 4Η), 3,00-3,20 (т, 2Η), 3,43-3,60 (т, 4Η) , 7,06-7,46 (т, 10Н).
Элементный анализ для Ο20Η26Ο1Ν8: вычислено: С 69,04; Н 7,53; Ν 4,03; найдено: С 68,99; Н 7,43; Ν 4,07.
Пример 1 45 4-(4-Хлорбензил)-1-[2-(2-хлор-4-(2гидроксиэтил)фенокси)этил]пиперидин
Α) Этил 3-хлор-4-(2-бромэтокси)фенилацетат. Из смеси этил 3-хлор-4-гидроксифенилацетата (6,43 г, 30 ммоль), карбоната калия (6,9 г, 50 ммоль) и 10,4 мл 1,2-дибромэтана получают 6,5 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ΟΌΟ13) 1,254 (ΐ, I = 7,2 Ηζ, 3 Н) , 3,526 (з, 2 Н) , 3,659 (ΐ, I = 6,6 Ηζ, 2 Η), 4,161 (φ = 7,2 Ηζ, 2 Η) , 4,325 (ΐ, I = 6,6 Ηζ, 2 Η) , 6,872 (ά, I = 8,4 Ηζ, 1 Η) , 7,144 (ά, I = 8,4 Ηζ, 1 Η), 7,315 (з, 1 Η).
Β) 1-[2-(2-Хлор-4этоксикарбонилметилфенокси)этил]-4-(4-хлорбензил)пиперидин. Из смеси этил 3-хлор-4-(2-бромэтокси)фенилацетата (1,93 г, 6,0 ммоль), гидрохлорида 4хлорбензилпиперидина (1,50 г, 6,0 ммоль), карбоната калия (4,14 г, 30 ммоль) получают 2,62 г (1 00%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
!Н ЯМР (СВС13) 1,256 (ΐ, I = 6, 9 Ηζ, 3 Н) ,
1,50 (т, 1 Н) , 1,584 (т, 4 Н) , 2,529 (т, 2 Н) , 2,68 (т, 2 Н), 3,001-3,177 (т, 4 Н), 3,525 (з,
Н), 4,139 (т, 4 Н) , 6,873 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2 Η) , 7,084 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2 Η), 7,112-7,304 (т, 3 Η).
С) Указанное в заголовке соединение получают путем восстановления 1-[2-(2-хлор-4этоксикарбонилметилфенокси)этил]-4-(4хлорбензил)пиперидина (450,3 мг, 1,0 ммоль) ΕίΑΕΗ4 (38 мг, 1,0 ммоль) в виде маслянистого продукта (298 мг).
!Н ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) 1,248 (т, 2 Н) , 1,374 (з,
Н), 1,572 (т, 4 Н), 2,530 (т, 2 Н), 2,677 (т, 1 Н), 2,782 (т, 2 Н), 2,991-3,139 (т, 4 Н), 3,828 (т,
Н), 4,131 (т, 2 Н), 6,868 (т, 1 Н), 7,103 (т, 2 Н), 7,233 (т, 4 Н). ΗΕΜ8 для вычислено: 407,1435, найдено: 407,1427.
Пример 1 46
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4(2,6-дифторбензил)пиперидина
Α) Гидрохлорид 4-(2,6-дифторбензил)пиперидина получают из трифенилфосфина и 2,6дифторбензилбромида в 4 стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 21 6-21 8°С.
!Н ЯМР (СНС13) 1,826 (т, 5 Н), 2,679 (з, 2 Н), 2,813 (т, 2 Н), 3,455 (ά, I = 11,1 Ηζ, 2 Н), 6,861 (т, 2 Н), 7,177 (т, 1 Н), 9,40 (з, 1 Н), 9,62 (з, 1 Н).
Β) Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4бензилоксифенокси)этилбромида (0,393 г, 1,28 ммоль), гидрохлорида 4-(2,6-дифторбензил)пиперидина (0,317 г, 1,28 ммоль) и
109
110 карбоната калия (0,444 г, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвете (0,240 г), т. пл. 198-200°С.
' Н ЯМР (С1);О1)) 1,595 (т, 2 Н) , 1,906 (т, 3 Н) , 2,705 (б, 1 = 5,7 Нг, 2 Н), 3,029 (!, 1 = 12,3 Нг, 2 Н), 3,303 (т, 2 Н), 3,629 (б, 1 = 12,6 Нг, 2 Н), 4,238 (!, 1 = 4,5 Нг, 2 Н), 6,702 (б, 1 = 9,0 Нг, 2 Н), 6,825 (б, 1 = 9,0 Нг, 2 Н), 6,953 (т, 2 Н), 7,277 (т, 1 Н).
Пример 1 47
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидрокси-3метилфенокси)этил]-4-(2-фтор-4метилбензил)пиперидина
Α) 4'-Бензилокси-3'-метилацетофенон. Из смеси 4'-гидрокси-3'-метилацетофенона (10 г, 66,6 ммоль), бензилбромида (11,4 г, 66,6 ммоль), карбонта калия (13,8 г, 99,9 ммоль) получают 15,0 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 64-66°С.
Ίΐ ЯМР (ΟΌΟ13) 2,322 (к, 3 Н) , 2,552 (к, 3 Н) , 5,164 (к, 2 Н), 6,892 (б, 1 = 9,3 Нг, 1 Н), 7,3427,428 (т, 5 Н), 7,790 (т, 2 Н).
B) 4-Бензилокси-3-метилфенол. Раствору 4'-бензилокси-3'-метилацетофенона (6,0 г, 25 ммоль) в 1 00 мл дихлорметана, содержащего 8,63 г (25,0 ммоль) МСРВА, дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 дней. Смесь промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Выпаривание дихлорметана дает неочищенный сложный эфир, который растворяют в 250 мл метанола. К этому соединению добавляют метоксид натрия (2,70 г, 50 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол выпаривают и добавляют 50 мл 2 М водного раствора НС1. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл), сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и дальнейшая очистка флэш-хроматографией дают 5 г (93%) фенола в виде белого твердого вещества, т. пл. 6971°С.
Ίΐ ЯМР (СОС13) 2,246 (к, 3 Н), 4,398 (к, 1 Н), 5,014 (к, 2 Н), 6,604 (т, 1 Н), 6,675 (т, 1 Н), 6,771 (т, 1 Н), 7,315-7,447 (т, 5 Н).
C) 2-(4-Бензилокси-3метилфенокси)этилбромид. Из смеси 4бензилокси-3-метилфенола (5,0 г, 0,025 моль), карбоната калия (8,63 г, 0,625 моль) и 25 мл 1,2дибромэтана получают 5,0 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
' Н ЯМР (СОС13) 2,263 (к, 3 Н), 3,608 (!, 1 =
5,7 Нг, 2 Н), 4,230 (!, 1 = 5,7 Нг, 2 Н) , 5,026 (к, 2
Н) , 6,655 (т, 1 Н) , 6,780 (т, 2 Н), 7,313-7,443 (т, 5 Н).
Ό) 4-Пиридил-(2-фтор-4-метилфенил)метанол. К суспензии боргидрида натрия (189 г, 5,0 ммоль) в 20 мл этанола добавляют раствор 2-фтор-4-метилфенил 4-пиридилкетона (1,075 г, 5,0 ммоль) в 20 мл этанола при комнатной температуре. Смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл) . Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает 1,0 г (100%) продукта в виде белого твердого вещества, т. пл. 131-133°С.
Ίΐ ЯМР (ΟΌΟ13) 2,335 (к, 3 Н), 2,858 (к, 1 Н), 6,093 (к, 1 Н), 6,861-6,967 (т, 2 Н), 7,250 (т,
Н), 7,325 (т, 2 Н), 8,529 (т, 2 Н).
Е) Гидрохлорид 4-(2-фтор-4-метилбензил) пиперидина. Смесь 4-пиридил-(2-фтор-4-метилфенил)метанола (1,09 г, 5,0 ммоль) и 0,27 г 30% Рб/С в 50 мл метанола, содержащего 1,0 мл концентрированной НС1, гидрируют при 55 рк1 (379211,63 Па) в течение 3 дней с получением
1,1 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 196198°С.
Ίΐ ЯМР (СНС13) 1,292 (т, 2 Н), 1,679 (т, 3 Н) , 2,141 (т, 3 Н) , 2,443 (б, 1 = 6,6 Нг, 2 Н), 2,753 (т, 2 Н), 3,207 (т, 2 Н), 6,795 (т, 2 Н), 6,970 (т, 1 Н).
Р) Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(2-фтор-4-метилбензил)пиперидина (311,7 мг, 1,28 ммоль), 2-(4бензилокси-3-метилфенокси)этилбромида (411 мг, 1,28 ммоль) и карбоната калия (444 мг, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде белого твердого вещества (244 мг), т. пл. 165-167°С.
Ίΐ ЯМР (СШОВ) 1,503 (т, 2 Н), 1,848 (т,
Н), 2,076 (к, 3 Н), 2,223 (к, 3 Н), 2,560 (т, 2 Н), 2,932 (т, 2 Н) , 3,389 (т, 2 Н), 3,526 (т, 2 Н), 4,141 (!, 1 = 5,1 Нг, 2 Н), 6,758 (к, 1 Н), 6,667 (к, 1 Н), 6,788-6,858 (т, 3 Н), 7,109 (т, 1 Н).
Элементный анализ для С22Н29С1РЫО2: вычислено: С 67,08; Н 7,42; Ν 3,98; найдено: С 66,85; Н 7,44; Ν 3,46.
Пример 1 48
Гидрохлорид 1-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]-4-бензилпиперидина
Α) 2-(3,4-Метилендиоксифенокси)этилбромид. Из смеси сезамола (4,14 г, 0,03 моль), карбоната калия (10,35 г, 0,075 моль) и 13 мл 1,2-дибромэтана получают 4,8 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 70-72°С.
Ίΐ ЯМР (СВС13) 3,603 (!, 1 = 6,3 Нг, 2 Н),
4,216 (!, 1 = 6,3 Нг, 2 Н), 5,931 (к, 2 Н), 6,350 (т,
Н), 6,517 (т, 1 Н), 6,697 (т, 1 Н).
В) Указанное в заголовке соединение получают из 4-бензилпиперидина (1,02 г, 5,8
111
112 ммоль), 2-(3,4-метилендиоксифенокси) этилбромида (1,43 г, 5,8 ммоль) и карбоната калия (2,0 г, 14,5 ммоль) в виде белого твердого вещества (1,66 г), т. пл. 153-155°С.
'Н ЯМР (ΟΌΟ13) 1,70 (т, 1 Н) , 1,86 (т, 2 Н), 2,051 (т, 2 Н), 2,614 (б, 1 = 7,2 Ш, 2 Н), 2,766 (т, 2 Н), 3,344 (к, 2 Н), 3,635 (б, 1 = 12,3 Н, 2 Н), 4,466 (к, 2 Н), 5,912 (к, 2 Н), 6,312 (т, 1 Н), 6,429 (т, 1 Н), 6,674 (б, 1 = 8,4 Ш, 1 Н), 7,132 (т, 2 Н), 7,260 (т, 3 Н), 12,5 (Ьгк, 1 Н).
Пример 1 49
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидрокси-3 -фторфенокси) этил]-4-(2-фтор-4-метилбензил)пиперидина
Α) 1 -Ацетилокси-2-фторбензол. Раствору 2-фторфенола (22,4 г, 0,20 моль) в ацетилхлориде (18,8 г, 0,24 моль) дают перемешиваться при 80°С в течение 5 ч. Выпаривание избытка ацетилхлорида дает 30 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (СОС13) 2,405 (к, 3 Н) , 7,181-7,260 (т, 4 Н).
B) 3'-Фтор-4'-гидроксиацетофенон. Смесь 1-ацетилокси-2-фторбензола (30 г, 0,2 моль) и безводного хлорида алюминия (33,35 г, 0,25 моль) в 80 мл сероуглерода нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч до прекращения выделения хлористого водорода. Смесь гидролизуют добавлением 4Ν водного раствора НС1 (200 мл). Коричневое твердое вещество отфильтровывают и очищают перекристаллизацией из толуола с получением 20 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, т. пл. 125-127°С.
Ίΐ ЯМР (СОС13) 2,564 (к, 3 Н), 6,182 (к, 1 Н), 7,070 (т, 1 Н), 7,682-7,753 (т, 2 Н).
C) 4-Бензилокси-3-фторфенол получают из 3'-фтор-4'-гидроксиацетофенона, бензилбромида и карбоната калия в двух стадиях в виде белого твердого вещества, т. пл. 80-82 °С.
'Н ЯМР (СОС13) 4,616 (к, 1 Н), 5,065 (к, 2 Н), 6,466 (т, 1 Н), 6,629 (бб, ί1 = 12,0 Н, .1; = 3, О Ш, 1 Н), 6,860 (т, 1 Н), 7,316-7,437 (т, 5 Н).
Ό) 2-(4-Бензилокси-3 -фторфенокси)этилбромид получают из 4-бензилокси-3-фторфенола (5,45 г, 0,025 моль), карбоната калия (8,63 г, 0,625 моль) и 25 мл 1,2-дибромэтана в виде бледно-желтого твердого вещества (6,6 г, 81%): т. пл. 63-65°С.
Ίΐ ЯМР (СОС13) 3,606 (!, 1 = 6,3 Ш, 2 Н), 4,218 (!, 1 = 6,3 Ш, 2 Н), 5,082 (к, 2 Н), 6,582 (т, 1 Н), 6,699 (т, 1 Н), 6,914 (т, 1 Н), 7,318-7,440 (т, 5 Н).
Е) Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(2-фтор-4-метилбензил)пиперидина (311,7 мг, 1,28 ммоль), 2-(4бензокси-3-фторфенокси)этилбромида (411 мг,
1,28 ммоль), карбоната калия (444 мг, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (270 мг) , т. пл. 128-130°С.
Ή ЯМР (СО3ОЭ) 1,40 (т, 2 Н), 1,704 (т, 3 Н), 2,114 (к, 3 Н), 2,422 (б, 1 = 6,3 Ш, 2 Н), 2,837 (т, 2 Н), 3,303 (т, 2 Н), 3,430 (б, 1 = 11,4 Н, 2 Н), 4,072 (т, 2 Н), 6,50 (т, 1 Н), 6,632-6,750 (т, 4 Н), 6,90 (т, 1 Н).
Элементный анализ для С21Н26С1Р2МО2-0,4 Н2О: вычислено: С 62,25; Н 6,67; Ν 3,46;
найдено : С 62,20; Н 6,61; Ν 3,22.
Пример 150
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидрокси-3-фторфенокси) этил]-4-(4-фторбензил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4фторбензил)пиперидина (344 мг, 1,50 ммоль), 2(4-бензокси-3-фторфенокси) этилбромида (487 мг, 1,50 ммоль), карбоната калия (518 мг, 3,75 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (277 мг), т. пл. 184-186°С.
Ή ЯМР (С1);О1)) 1,40 (т, 2 Н) , 1,709 (т, 3 Н), 2,424 (б, 1 = 4,8 Н, 2 Н), 2,850 (т, 2 Н), 3,319 (т, 2 Н), 3,443 (б, 1 = 12,0 Ш, 2 Н), 4,087 (к, 2 Н), 6,50 (т, 1 Н), 6,642 (т, 2 Н), 6,833 (т, 2 Н), 7,021 (т, 2 Н).
Пример 151
Гидрохлорид 1-[2-(4-гидрокси-3-фторфенокси) этил]-4-(4-метилбензил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-метилбензил)пиперидина (347 мг, 1,54 ммоль), 2-(4-бензокси-3фторфенокси)этилбромида (499 мг, 1,54 ммоль) и карбоната калия (531 мг, 3,85 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (272 мг), т. пл. 148-150°С.
Ή ЯМР (С1);О1)) 1,38 (т, 2 Н), 1,699 (т, 3 Н), 2,100 (к, 3 Н), 2,375 (б, 1 = 6,3 Ш, 2 Н), 2,834 (т, 2 Н), 3,307 (т, 2 Н), 3,427 (б, 1 = 11,7 Н, 2 Н), 4,078 (!, 1 = 4,8 Ш, 2 Н), 6,48 (т, 1 Н), 6,638 (т, 2 Н), 6,844 (т, 4 Н).
Элементный анализ для С21Н27С1РNО2·0,3
Н2О:
вычислено: С 65,45; Н 7,22; Ν 3,64;
найдено: С 65,54; Н 7,15; Ν 3,60.
Пример 152
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидрокси-3 -метилфенокси) этил]-4-(4-фторбензил)пиперидина
113
114
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4фторбензил)пиперидина (344 мг, 1,5 ммоль), 2(4-бензокси-3 -метилфенокси)этилбромида (482 мг, 1,5 ммоль) и карбоната калия (518 мг, 3,8 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (240 мг), т. пл. 118-120°С.
1Н ЯМР (СО3ОЭ) 1,40 (т, 2 Н), 1,699 (т, 3 Н), 1,975 (з, 3 Н), 2,441 (т, 2 Н), 2,82 (т, 2 Н), 3,310 (т, 2 Н), 3,45 (т, 2 Н), 4,054 (з, 2 Н), 6,481 (з, 2 Н), 6,753 (з, 1 Н), 6,83 (т, 2 Н), 7,021 (т, 2 Н).
Элементный анализ для С21Н27С1РИО2-0,7 Н2О:
вычислено: С 64,25; Н 7,29; N 3,57; найдено : С 64,24; Н 7,02; N 3,91.
Пример 153
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидрокси-3 -метилфенокси) этил]-4-(4-метилбензил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-метилбензил)пиперидина (339 мг, 1,5 ммоль), 2-(4-бензокси-3метилфенокси)этилбромида (482 мг, 1,5 ммоль) и карбоната калия (518 мг, 3,8 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (250 мг), т. пл. 161-163°С.
1Н ЯМР (СО.ОО) 1,328 (т, 2 Н) , 1,697 (т, 3 Н), 1,964 (з, 3 Н), 2,092 (з, 3 Н), 2,384 (т, 2 Н), 2,826 (т, 2 Н), 3,279 (т, 2 Н), 3,427 (т, 2 Н), 4,037 (ά, 1 = 4,5 Ηζ, 2 Н), 6,469 (т, 2 Н), 5,563 (т, 1 Н), 6, 877 (т, 4 Н).
Элементный анализ для С22Н30СШО2-0,6 Н2О:
вычислено: С 68,31; Н 8,13; N 3,62; найдено : С 68,52; Н 7,85; N 3,65.
Пример 154
Гидрохлорид 1- [2-(4-гидроксифенокси)этил]-4гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидина
А) 1 -Бензил-4-гидрокси-4-(4-метилбензил) пиперидин. В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл добавляют 2,31 г магниевых стружек и 15 мл безводного ТГФ в атмосфере азота. Туда же добавляют по каплям раствор 1,2дибромэтана (0,489 г, 2,65 ммоль) в 5 мл ТГФ при комнатной температуре. После добавления ТГФ удаляют и остаток промывают ТГФ (2x5 мл). К этому остатку добавляют по каплям раствор 4-метилбензилхлорида (13,0 г, 92,6 ммоль) в 50 мл ТГФ при 0°С. После добавления раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют еще 50 мл ТГФ. После охлаждения до -35°С - -40°С добав ляют по каплям раствор 4-бензилпиперидона (5,0 г, 26,5 ммоль) в 20 мл ТГФ. После завершения добавления реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч и оставляют на ночь. К этой реакционной смеси добавляют 1 00 мл насыщенного водного раствора ИН4С1 при 0°С и затем экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл) . Объединенную органическую фазу выпаривают в вакууме с получением масла, которое повторно растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают насыщенным водным раствором ИН4С1 (2 х 30 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя с последующей флэш-хроматографией (ЕЮАс К£ = 0,25) дает 7,5 г (96%) продукта в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (СВС13) 1,476 (т, 2 Н), 1,725(т, 2 Н), 2,046(з, 1 Н), 2,323 (т, 5 Н), 2,611 (т, 2 Н), 2,713 (з, 2 Н), 3,505 (з, 2 Н), 7,086 (т, 4 Н), 7,299 (т, 5 Н).
B) Гидрохлорид 4-гидрокси-4-(4- метилбензил)пиперидина. Смесь 1 -бензил-4-(4метилбензил)-4-гидроксипиперидина (2,8 г, 9,5 ммоль) и 700 мг 10% Ρά/С в 100 мл 95% этанола гидрируют при 50 рз1 (344737,85 Па) в течение ночи. Катализатор удаляют пропусканием через короткую колонку целита (10 г) и промывают метанолом (3 х 1 5 мл) . К фильтрату добавляют 1 2 мл 1 М НС1 в метаноле. Выпаривание метанола дает остаток, к которому добавляют 30 мл эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Белое твердое вещество собирают фильтрованием с получением 2,1 г (92%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 183-185°С.
1Н ЯМР(СЭС13) 1,680 (т, 2 Н), 2,097 (т, 2 Н), 2,338 (з, 3 Н), 2,783 (з, 2 Н), 3,241 (т, 5 Н), 7,049 (ά, 1 = 7,5 Ηζ, 2 Н), 7,142 (ά, 1 = 7,5 Ηζ, 2 Н), 9,30 (Ьгз, 1 Н) , 9,515 (Ьгз, 1 Н).
C) Гидрохлорид 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидина. Смеси 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (368 мг, 1,2 ммоль), гидрохлорида 4-(4метилбензил)-4-гидроксипиперидина (290 мг, 1 ,2 ммоль), карбоната калия (41 4 мг, 3 ммоль) в 30 мл ацетонитрила дают нагреваться с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Неорганическую соль удаляют пропусканием через короткую колонку силикагеля и промывают этилацетатом (3 х 25 мл) . Объединенный фильтрат выпаривают в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищают флэшхроматографией (5% метанол в этилацетате) с получением бледно-желтого масла, которое растворяют в метаноле (10 мл), к которому добавляют 4 мл 1 М НС1 в метаноле. Полученному раствору дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 0 мин и метанол выпаривают в вакууме с получением остатка, к которому добавляют 50 мл эфира. Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Белое
115
116 твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением 420 мг (75%) указанного в заголовке соединения: т. пл. 179181°С.
1Н ЯМР (С0С13) 1,605 (к, 2 Н) , 1,725 (б, 1 = 14,1 Нг, 2 Н), 2,332 (к, 3 Н), 2,453 (т, 2 Н), 2,809 (к, 2 Н), 3,221 (т, 2 Н), 3,361 (к, 1 Н), 3,464 (б, 1 = 8,4 Н, 2 Н), 4,488 (к, 2 Н), 5,005 (к, 2 Н), 6,820 (б, 1 = 9,0 Н, 2 Н) , 6,904 (б, 1 = 9,0 Н, 2 Н) , 7,077 (б, 1 = 7,5 Нг, 2 Н) , 7,166 (б, 1 = 7,5 Нг, 2 Н) , 7,376 (т, 5 Н), 12,4 (Ьк, 1 Н).
Ό) Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси) этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидина. К раствору гидрохлорида 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил) пиперидина (0,25 г, 0,53 ммоль) в 30 мл метанола добавляют 62,5 мг 20% Рб(ОН)2. Полученную смесь гидрируют при 20 рк1 (137895,14 Па) в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор удаляют с помощью короткой колонки целита (5 г) и промывают метанолом (3 х 1 5 мл). Метанол выпаривают в вакууме с получением остатка, к которому добавляют 50 мл эфира. Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением 200 мг (1 00%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 133-135°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,58 (т, 2 Н), 1,75 (т, 2 Н), 2,119 (к, 3 Н), 2,615 (8, 2 Н), 3,20-3,30 (т, 6 Н), 4,056 (т, 2 Н), 6,528 (б, 1 = 9,0 Нг, 2 Н), 6,645 (б, 1 = 9, 0 Нг, 2 Н), 6,938 (к, 4 Н).
Пример 155
Г идрохлорид 1 -[2-(4-гидрокси-3 -метилфенокси) этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бензилокси-3-метилфенокси) этилбромида (385 мг, 1,2 ммоль), гидрохлорида 4-(4метилбензил)-4-гидроксипиперидина (290 мг,
1,2 ммоль) и карбоната калия (414 мг, 3 ммоль) в двух стадиях в виде белого твердого вещества (200 мг): т. пл. 90-94°С (разл.).
1Н ЯМР (СО3ОО) 1,641 (т, 2 Н), 1,859 (т, 2 Н), 2,083 (к, 3 Н), 2,224 (к, 3 Н), 2,718 (к, 2 Н), 3,260-3,423 (т, 6 Н), 4,133 (т, 2 Н), 6,585 (к, 2 Н), 6,668 (к, 1 Н), 7, 035 (т, 4 Н).
Пример 156
Гидрохлорид 4-бензил-1-[2-(2гидроксифенокси)этил] пиперидина но
3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (120 мг): т. шт. 220-222°С (разл.).
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,412 (т, 2 Н), 1,726 (б, 1 = 13,2 Нг, 2 Н), 2,453 (б, 1 = 6,6 Н, 2 Н), 2,868 (т, 2 Н), 3,347 (т, 2 Н), 3,460 (б, 1 = 12,3 Н, 2 Н), 4,133 (!, 1 = 5,4 Н, 2 Н), 6,623-6,695 (т, 3 Н), 6,779 (т, 1 Н) , 6,995-7,123 (т, 5 Н).
Пример 157
Гидрохлорид 4-бензил-1-[2-(3гидроксифенокси)этил] пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из 4-бензилпиперидина (228 мг, 1,30 ммоль), 2-(3-бензилоксифенокси)этилбромида (399 мг, 1,3 ммоль) и карбоната калия (449 мг, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (112 мг): т. пл. 168-170°С (разл.).
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,40 (т, 2 Н) , 1,703 (б, 1 = 12,9 Нг, 2 Н) , 2,435 (б, 1 = 6,0 Нг, 2 Н), 2,90 (т, 2 Н), 3,334 (т, 2 Н), 3,406 (т, 2 Н), 4,108 (к, 2 Н) , 6,240-6,292 (т, 3 Н) , 6,906 (т, 1 Н) , 6,989-7,096 (т, 5 Н).
Пример 158
Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-[2-(2гидроксифенокси)этил] пиперидина
ОН
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4фторбензил)пиперидина (298 мг, 1,30 ммоль), 2(2-бензил-оксифенокси)этилбромида (399 мг, 1,3 ммоль) и карбоната калия (449 мг, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (240 мг): т. пл. 233-235°С (разл.).
1Н ЯМР (СО.ОО) 1,532 (т, 2 Н), 1,848 (б, 1 = 13,2 Нг, 3 Н), 2,571 (б, 1 = 6,3 Нг, 2 Н) , 3,0 (т, 2 Н), 3,483 (т, 2 Н), 3,603 (б, 1 = 10,5 Н, 2 Н), 4,262 (!, 1 = 5,1 Н, 2 Н), 6,752-6,825 (т, 3 Н), 6,909-6,986 (т, 3 Н), 7,126-7,173 (т, 2 Н).
Пример 159
Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-[2-(3гидроксифенокси)этил] пиперидина
'—/ НС1
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-фторбензил) пиперидина (298 мг, 1,30 ммоль), 2-(3-бензилоксифенокси)этилбромида (399 мг, 1,3 ммоль) и карбоната калия (449 мг, 3,2 ммоль) в двух стаУказанное в заголовке соединение получают из 4-бензилпиперидина (228 мг, 1,30 ммоль), 2-(2-бензилоксифенокси)этилбромида (399 мг, 1,3 ммоль) и карбоната калия (449 мг,
117
118 диях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (250 мг): т. пл. 145-147°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,529 (т, 2 Н), 1,821 (б, 1 = 12,9 Нг, 2 Н), 2,551 (б, 1 = 6,3 Нг, 2 Н), 3,003 (т, 2 Н), 3,468 (т, 2 Н), 3,541 (т, 2 Н), 4,243 (1, 1 = 5,4 Нг, 2 Н) , 6,369-6,422 (т, 3 Н), 6,924-7,034 (т, 3 Н), 7,120-7,167 (т, 2 Н).
Пример 1 60
Г идрохлорид 1 -[2-(3 -гидроксифенокси)этил]-4(4-метилбензил)пиперидина
ОН
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-метилбензил) пиперидина (294 мг, 1,30 ммоль), 2-(3-бензилоксифенокси)этилбромида (399 мг, 1,3 ммоль) и карбоната калия (449 мг, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (230 мг): т. пл. 163-165°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,421 (т, 2 Н), 1,733 (т, 2 Н), 2,135 (8, 3 Н), 2,424 (б, 1 = 5,7 Нг, 2 Н), 2,9 (т, 2 Н), 3,370 (т, 2 Н), 3,448 (т, 2 Н), 4,147 (1, 1 = 4,8 Нг, 2 Н), 6,302 (т, 3 Н), 6,937 (т, 5 Н).
Пример 1 61
Г идрохлорид 1 -[2-(2-гидроксифенокси)этил]-4(4-метилбензил)пиперидина но
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-метилбензил) пиперидина (294 мг, 1,30 ммоль), 2-(2-бензилоксифенокси)этилбромида (399 мг, 1,3 ммоль) и карбоната калия (449 мг, 3,2 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (240 мг): т. пл. 225-227°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,436 (т, 2 Н), 1,758 (б, 1 = 12,9 Нг, 3 Н), 2,135 (8, 3 Н), 2,443 (б, 1 = 6,3 Нг, 2 Н), 2,900 (т, 2 Н), 3,388 (т, 2 Н), 3,503 (т, 2 Н), 4,172 (1, 1 = 5,7 Нг, 2 Н), 6,651-6,739 (т, 3 Н), 6,818 (т, 1 Н), 6,928 (т, 4 Н).
Пример 1 62
Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-[2-(1,2,3,4тетрагидро-1 -оксонафт-7 -окси)этил] пиперидина
А) 7-(2-Бромэтокси)-1 -тетралон. Из 7гидрокси-1-тетралона (0,175 г, 1,08 ммоль), 1,2дибромэтана (0,50 мл, 5,80 ммоль) и безводного К2СО3 (0,802 г, 5,80 ммоль) в ацетоне (7,0 мл) получают 0,165 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СОС13) 2,12 (р, 2Н, 1 =6,0 Нг),
2.64 (1, 2Н, 1 = 6,0 Нг), 2,91 (1, 2Н, 1 = 6,0 Нг),
3.65 (1, 2Н, 1 = 6,0 Нг), 4,33 (1, 2Н, 1 = 6,0 Нг),
7,09 (б о£ б, 1Н, 1! = 3,0 Нг, .1; = 8,4 Нг), 7, 19 (б, 1Н, 1 = 8,4 Нг) , 7,50 (б, 1Н, 1 = 3,0 Нг).
В) Из 7-(2-бромэтокси)-1-тетралона (0,136 г, 0,505 ммоль), гидрохлорида 4-фторбензилпиперидина (0,116 г, 0,505 ммоль) и безводного К2СО3 (0,175 г, 1,27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде желтых хлопьев; т. пл. 216-18°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,54-1,59 (т, 2Н), 1,891,94 (т, 3Н), 2,11 (р, 2Н, 1 = 6,0 Нг), 2,61-2,66 (т, 4Н) , 2,94 (б, 2Н, 1 = 6,0 Нг), 3,06 (Ьг 1, 2Н, 1 = 12,0 Нг), 3,57-3,68 (т, 4Н), 4,39 (1, 2Н, 1 = 6,0 Нг), 6,99-7,05 (т, 2Н), 7,19-7,23 (т, 3Н), 7,31 (б, 1Н, 1 = 8,4 Нг), 7,54 (б, 1Н, 1 = 3,0 Нг).
Пример 1 63
Дигидрохлорид 4-бензил-1 -(2-Щ-метил-4гидроксианилино)этил)пиперидина
Ме
A) Этил 2-Щ-(4-гидроксифенил)№метил) аминоацетат. Из смеси сульфата 4метиламинофенола (5,00 г, 14,5 ммоль), этилбром-ацетата (4,84 г, 29,0 ммоль) и NаΗСО3 (4,87 г, 58,0 ммоль) в СΗ3СN (100 мл) получают указанное в заголовке соединение в виде янтарного масла (5,70 г, 94%).
1Н ЯМР (СВС13) 1,23 (1, 1 =7,2 Нг, 3 Н) , 2,99 (8, 3 Н), 3,99 (8, 2 Н) , 4,16 (ф 1 = 7,2 Нг, 2 Н), 5,48 (Ь8, 1 Н) , 6,59 (б, 1 = 9,0 Нг, 2 Н) , 6,70 (б, 1 = 8,4 Нг, 2 Н).
B) Указанное в заголовке соединение получают из 4-бензилпиперидина (1,99 г, 11,4 ммоль) и этил 2-Щ-(4-гидроксифенил)№метил) аминоацетата (1,00 г, 4,78 ммоль) в двух стадиях в виде бежевого твердого вещества: т. пл. 190-192°С (разл.).
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,55-1,72 (ф 1 = 13 Нг, 2 Н), 1,82-1,95 (т, 3 Н) , 2,60 (б, 1 = 6,6 Нг, 2 Н), 2,92-3,08 (т, 2 Н), 3,24-3,38 (т, 5 Н), 3,58 (б, 1 = 12 Нг, 2 Н), 4,06 (1, 1 = 7,2 Нг, 2 Н), 6,96 (б, 1 = 9,0 Нг, 2 Н), 7,14-7,31 (т, 5 Н), 7,56 (б, 1 = 9,0 Нг, 2 Н).
Пример 1 64
Гидрохлорид 4-бензил-4-гидрокси-1-[2-(4гидроксифенокси)этил] пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из 4-бензил-4-гидроксипиперидина (383 мг, 2,00 ммоль), 2-(4-бензоксифенокси) этилбромида (614 мг, 2,00 ммоль) и карбоната калия (490 мг, 5,0 ммоль) в двух стадиях в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (240 мг): т. пл. 155-156°С.
1Н ЯМР (С1);О1)) 1,567 (т, 2 Н) , 1,782 (т,
Н) , 2,665 (8, 2 Н) , 3,332 (т, 4 Н) , 4,075 (8, 2
Н) , 6,535 (т, 2 Н) , 6,654 (т, 2 Н), 7,079 (т, 5
Н).
119
120
Пример 1 65
Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4гидрокситиофенокси)этил)пиперидина
Α) Диэтилацеталь 4-гидрокситиофеноксиацетальдегида. Из смеси Ν;·ιΟΗ (1,58 г, 39,6 ммоль) в абсолютном Ε!ΟΗ (1 00 мл) с 4гидрокситиофенолом (5,00 г, 39,6 ммоль) и диэтилацеталем бромацетальдегида (9,80 г, 5,00 ммоль) получают указанное в заголовке соединение в виде очень бледной желтой жидкости (6,80 г, 71%).
1Н ЯМР (СОС13) 1,19 (!, I = 7,2 Ηζ, 3Η), 3,02 (ά, I = 5,7 Ηζ, 2Η), 3,48-3,72 (т, 4Η) , 4,61 (!, I = 5,7 Ηζ, 1Η) , 6,06 (Ьк, 1Η), 6, 74 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η), 7,30 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2 Η).
B) 4-Гидрокситиофеноксиацетальдегид. Перемешиваемый раствор диэтилацеталя 4гидрокситиофеноксиацетальдегида (1,00 г, 4,12 ммоль) в Ε!ΟΗ (20 мл) нагревают с обратным холодильником. К раствору добавляют воду (50 мл) таким образом, чтобы сохранять дефлегмацию. К нагреваемому с обратным холодильником раствору добавляют концентрированную НС1 (1 мл) и нагревание поддерживают в течение 1 0 мин. Реакцию разбавляют смесью воды со льдом (100 мл) и экстрагируют СНС13 (3 х 50 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором №1С1 (100 мл), фильтруют (хлопчатобумажная ткань) и растворитель удаляют. Остаток сушат в вакууме (комнатная температура, 0,005 Тор) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-бежевого твердого вещества (570 мг, 82%).
1Н ЯМР (СБС13) 3,47 (ά, I = 3, 6 Ηζ, 2Η) , 5,84 (к, 1 Н), 6,69 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η), 7,27 (ά, I = 9,0 Ηζ, 2Η), 9,50 (!, I = 3, 6 Ηζ, 1Η).
C) Указанное в заголовке соединение получают из 4-(4-фтор-бензил)пиперидина (из 804 мг гидрохлорида), 4-гидрокситиофеноксиацетальдегида (560 мг, 3,33 ммоль) и ЫаСМШВ (416 мг, 6,66 ммоль) в МеОН (100 мл) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (430 мг): т. пл. 177-178°С.
1Н ЯМР (ί.Ό3ΟΌ) 1,40-1,60 (т, 2Η), 1,76-
1,92 (т, 3Н), 2,59 (ά, I = 6,3 Ηζ, 2Η), 2,81-3,00 (т, 2Η), 3,08-3,26 (т, 4Η), 3,42-3,58 (т, 2Η), 6,78 (ά, 1= 8,7 Ηζ, 2Η), 6,96-7,22 (т, 4 Η), 7,36 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η).
Пример 1 66 4-(4-Метоксифенил)-1 -(4фенилбутил)пиперидин
9,00 ммоль) в ί.’Η3ί.’Ν (25 мл) в виде бежевого твердого вещества (979 мг, 69%): т. пл. 48-50°С.
1Н ЯМР (СПС13) 1,52-1,86 (т, 8Η), 2,01 (!ά, I = 11 и 3,6 Ηζ, 2Η), 2,34-2,50 (т, 3Н), 2,65 (!, I = 7,2 Ηζ, 2Η), 2,98-3,08 (т, 2Η), 3,79 (к, 3Η), 6,85 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η) , 7,12-7,32 (т, 7Η).
Пример 1 67
4-(4-Гидроксифенил)-1 -(4фенилбутил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получают из ВВг3 в СН2С12 (1 М, 3,75 мл) и 4-(4метоксифенил)-1 -(4-фенилбутил)пиперидина (323 мг, 1,00 ммоль) в сухом СН2С12 (20 мл) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (85 мг, 26%) : т. пл. 210-211°С.
1Н ЯМР (ί.Ό3ΟΌ) 1,66-2,12 (т, 8Η) , 2,662,87 (т, 3Н), 3,00-3,20 (т, 4Н), 3,54-3,66 (т, 2Н), 6,75 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2Η), 7,08 (ά, I = 8,4 Ηζ, 2Η), 7,14-7,32 (т, 5Η).
Пример 1 68
Гидрохлорид 1 -(2-(4-хлорфенокси)этил)-4-(4метилбензил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-метилбензил)пиперидина (600 мг, 2,66 ммоль), 2-(4-хлорфенокси) этилбромида (658 мг, 2,79 ммоль) и К2СО3 (754 мг, 5,45 ммоль) в ί.Ή3ί.’Ν (50 мл) в виде бесцветных хлопьев (661 мг): т. пл. 201-203°С.
1Η ЯМР (СПС13) 1,60-2,12 (т, 5Η), 2,31 (к, 3Н), 2,58 (ά, I = 7,2 Ηζ, 2Η), 2,63-2,82 (т, 2Η), 3,20-3,50 (т, 2Η), 3,58-3,70 (т, 2Η) , 4,53 (!, I = 4,2 Ηζ, 2Η) , 6,80 (ά, I = 9,3 Ηζ, 2Η) , 7,00 (ά, I = 7,5 Ηζ, 2Η) , 7,09 (ά, I = 7,8 Ηζ, 2Η), 7,24 (ά, I = 8,7 Ηζ, 2Η), 12,60 (Ь, 1Η).
Пример 1 69
-[3 -(4-Амино-3 -нитрофенокси)пропил]-4бензилпиперидин
N02
a) Из смеси 4-амино-3-нитрофенола (3,08 г, 20,0 ммоль), К2СО3 (5,52 г, 40,0 ммоль), 1хлор-3-иодпропана (12,24 г, 60,0 ммоль) и 18кроун-6 (20 мг) в ТГФ (60 мл) получают 2,34 г (51%) 3-(4-амино-3нитрофенокси)пропилхлорида в виде коротких красных игл, т. пл. 61 -2°С.
1Н ЯМР (СБС13): 2,20-2,28 (т, 2Η), 3,743 (!, 2Η, 1=6), 4,097 (!, 2Η, 1=6), 5,892 (Ьк, 2Η, ΝΗ2), 6,769 (!, 1Η, 1=9), 7,067 (άά, 1Η, 1=9; 3), 7,587 (ά, 1Η, 1=3).
b) Из смеси 4-бензилпиперидина (71 5 мг, 4,08 ммоль), 3-(4-амино-3-нитрофенокси) пропилхлорида (462 мг, 2,0 ммоль) и ΝηΙ (360 мг) в
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-метоксифенил) пиперидина (1,00 г, 4,39 ммоль), 4-фенил-1тозилбутана (1,40 г, 4,61 ммоль) и К2СО3 (1,24 г,
121
122 толуоле (20 мл) получают 528 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка, т. пл. 108-9°С.
'Н ЯМР (С0С13): 1,53-1,60 (т, 2Η), 1,84-
1,93 (т, 3Н), 2,18-2,21 (т, 2Η), 2,657 (ά, 2Η, 1=7), 3,16-3,22 (т, 2Η), 3,64-3,68 (т, 2Η), 4,044 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,778 (ά, 1Η, 1=9), 7,053 (άά, 1Η, 1=9; 3), 7,13-7,33 (т, 5Η), 7,522 (ά, 1Η, 1=3).
Пример 1 70
4-бензил-1 -[3 -(2-оксобензимидазол-5окси)пропил] пиперидин
a) Из смеси 1-[3-(4-амино-3-нитрофенокси) пропил]-4-бензилпиперидина (226 мг, 0,61 ммоль) и дигидрата хлорида олова (II) (690 мг, 3,06 ммоль) в ΕΐΟΗ (25 мл) получают 140 мг (67,6%) 4-бензил-1-[(3,4-диаминофенокси) пропил]пиперидина в виде желтоватого вязкого масла.
'Н ЯМР (СОС13): 1,24-1,37 (т, 2Η), 1,461,58 (т, 1Н), 1,58-1,70 (т, 2Η), 1,81-1,97 (т, 4Η), 2,458 (ΐ, 2Η, 1=7,5), 2,536 (ά, 2Η, 1=7), 2,90-
2,93 (т, 2Η), 3,063 (Ь5, 2Η, ЯЩ), 3,503 (Ь5, 2Η, 3,904 (ΐ, 2Η, 1=6,5), 6,250 (άά, 1Η, 1=8; 2,5), 6,319 (ά, 1Η, 1=2,5), 6,619 (ά, 1Η, 1=9), 7,13-7,30 (т, 5Η).
b) Из смеси 4-бензил-1-[(3,4-диаминофенокси)пропил] пиперидина (140 мг, 0,41 ммоль) и СЭ! (130 мг, 0,8 ммоль) в толуоле (15 мл) получают 89 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР ^Μ8Ο-ά6): 1,14-1,22 (т, 2Η), 1,43-1,51 (т, 3Н), 1,75-1,82 (т, 4Η), 2,531 (ά, 2Η, 1=7), 2,80-2,83 (т, 2Η), 3,893 (ΐ, 2Η, 1=7), 6,490 (Ь5, 2Η), 6,771 (ά, 1Η, 1=9), 7,13-7,29 (т, 5Η), 10,353 (5, 1Η), 10,476 (5, 1Η).
Гидрохлорид, т. пл. 220-2°С.
Элементный анализ для (С22Н28СШ3О2+ 0,3ИС1):
вычислено: С 64,00; Η 6,91; N 10,18;
найдено : С 64,09; Н 6,92; N 9,92.
Пример 1 71
4-Бензил-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)этил)пиперидин
Смесь 4-бензил-1-[(3,4-диаминофенокси) этил] пиперидина (326 мг, 1,0 ммоль), КОН (66 мг, 1,1 ммоль) и С82 (66 мкл, 1,1 ммоль) в 95% ΕΐΟΗ (1,5 мл) и Н2О(0,2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН, 4:1) с получением 250 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 1,40-1,48 (т, 2Η), 1,54-1,61 (т, 1Η) , 1,67-1,71 (т, 2Η) , 2,09-2,18 (т, 2Η), 2,517 (ά, 2Η, 1=6), 2,841 (ΐ, 2Η, 1=5), 3,17-3,20 (т, 2Η), 4,139 (ΐ, 2Η, 1=5), 6,551 (ά, 1Η, 1=2), 6,605 (άά, 1Η, 1=8,5; 2), 6,950 (ά, 1Η, 1=8,5), 7,11-7,28 (т, 5Η).
Гидрохлорид, т. пл. 273-5°С.
Элементный анализ для С21Η26С1NзΟ8: вычислено: С 62,44; Н 6,49; N 10,40;
найдено : С 62,28; Н 6,42; N 10,21.
Пример 1 72
4-Бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5окси)этил)пиперидин
К раствору 4-бензил-1-[(3,4-диаминофенокси)этил]пиперидина (202 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (1,5 мл) добавляют 130 мкл 5,0 М раствора цианбромида в ацетонитриле. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч, затем выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН, 4:1) с получением 174 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.
'Н ЯМР (СБС13): 1,35-1,46 (т, 2Η), 1,501,67 (т, 3Н), 2,04-2,12 (т, 2Η), 2,539 (ά, 2Η, 1=7), 2,773 (ΐ, 2Н, 1=6), 3,00-3,03 (т, 2Η), 3,50 (Ь5, 1Η), 4,035 (ΐ, 2Η, 1=6), 6,243 (άά, 1Η, 1=8; 3), 6,317 (ά, 1Η, 1=3), 6,614 (ά, 1Η, 1=8), 7,12-7,30 (т, 5Η).
Пример 1 73
4-Бензил-1 -(2-(2-оксо-2,1,3-бензотиадиазол-5окси)этил)пиперидин
a) Из смеси 2-(4-амино-3-нитрофенокси)этилбромида (1,30 г, 5,0 ммоль) и дигидрата хлорида олова (II) (5,65 г, 25 ммоль) в 95% ΕΐΟΗ (35 мл) получают 960 мг (83%) 2-(3,4диаминофенокси)этилбромида в виде бледного (палевого) порошка.
'Н ЯМР (СБС13): 3,597 (ΐ, 2Η, 1=6), 4,210 (ΐ, 2Η, 1=6), 6,273 (άά, 1Η, 1=8; 3), 6,359 (ά, 1Η, 1=3), 6,637 (ά, 1Η, 1=8).
b) К охлажденному (смесь воды со льдом) раствору 2-(3,4-диаминофенокси)этилбромида (2,03 г, 8,8 ммоль) в пиридине (40 мл) добавляют по каплям 0,65 мл (8,9 ммоль) 8Οϋ12 при перемешивании. Полученной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляют по каплям 4N ^8Ο4 с охлаждением. Кислую смесь (рН 5) экстрагируют СНС13 (4 х 50 мл). СНС13 -раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат Ща28О4) , затем выпаривают с получением 420
123
124 мг (17%) 5-(2-бромэтокси)-2,1,3-бензотиадиазол-2-она в виде оранжево-желтого порошка.
1Н ЯМР (СОС13) : 3,737 (1, 2Н, 1=6), 4,407 (1, 2Н, 1=6), 7,195 (ά, 1Н, 1=2), 7,341 (άά, 1Н, 1=9; 2), 7,874 (ά, 1Н, 1=9).
с) Из смеси 4-бензилпиперидина (800 мг, 4,56 ммоль), 5-(2-бромэтокси)-2,1,3-бензотиадиазол-2-она (420 мг, 1,5 ммоль) и К2СО3 (200 мг, 1,45 ммоль) в толуоле (35 мл) получают 420 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла.
'Н ЯМР (СПС13): 1,35-1,43 (т, 2Н) , 1,521,60 (т, 1Н) , 1,65-1,69 (т, 2Н) , 2,05-2,13 (т, 2Н), 2,552 (ά, 2Н, 1=7), 2,867 (1, 2Н, 1=6), 2,993,03 (т, 2Н), 4,197 (1, 2Н, 1=6), 7,13-7,21 (т, 4Н), 7,26-7,32 (т, 3Н), 7,824 (ά, 1Н, 1=9). Гидрохлорид, т. пл. 225-6°С.
Пример 174
4-(4-Метилбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол
5-окси)этил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 4-(4-метилбензил) пиперидина (451 мг, 2,0 ммоль), (4-амино-3нитрофенокси)этилбромида (522 мг, 2,0 моль) и К2СО3 (300 мг) в трех стадиях в виде бледного порошка.
'Н ЯМР (СПС13) : 1,36-1,70 (т, 5Н), 2,082,15 (т, 2Н) , 2,038 (8, 3Н), 2,488 (ά, 2Н, 1=7), 2,839 (1, 2Н, 1=5), 3,09-3,12 (т, 2Н), 4,127 (1, 2Н, 1=5), 6,64-6,72 (т, 2Н) , 6,99-7,09 (т, 5Н).
Гидрохлорид, т. пл. 271-3°С.
Элементный анализ для С22Н28СШ3О8: вычислено: С 63,22; Н 6,75; N 10,05; найдено : С 62,92; Н 6,68; N 9,97.
Пример 1 75 4-(4-Фторбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол5-окси)этил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получают из (4-амино-3-нитрофенокси)этилбромида (960 мг, 3,68 ммоль), 4-(4-фторбензил) пиперидина (860 мг, 4,46 ммоль) и К2СО3 (1,46 г) в трех стадиях в виде пенообразного твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13): 1,39-1,56 (т, 3Н), 1,651,70 (т, 2Н), 2,13-2,20 (т, 2Н), 2,508 (ά, 2Н, 1=6,5), 2,890 (1, 2Н, 1=5), 3,16-3,20 (т, 2Н), 4,61 (1, 2Н, 1=5), 6,633 (Ь8, 1Н), 6,698 (ά, 1Н, 1=8,5), 6,92-7,10 (т, 5Н).
Гидрохлорид, т. пл. 278-80°С.
Пример 1 76 4-(4-Хлорбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-
5-окси)этил)пиперидин
Из смеси 1-[2-(3,4-диаминофенокси)этил]4-(4-хлорбензил)пиперидина (1,30 г, 3,67 ммоль), КОН (240 мг, 4,28 ммоль) и С82 (250 мкл, 4,16 ммоль) в Е1ОН (5 мл) и воде (0,8 мл) получают 1,28 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого ве щества.
'Н ЯМР (СБС13): 1,38-1,68 (т, 5Н), 2,092,17 (т, 2Н), 2,481 (ά, 2Н, 1=6,5), 2,851 (1, 2Н, 1=4,5), 3,18-3,21 (т, 2Н), 4,142 (1, 2Н, 1=4,5), 6,561 (Ь8, 1Н), 6,596 (ά, 1Н, 1=8,5), 6,936 (ά, 1Н, 1=8,5), 7,036 (ά, 2Н, 1=8), 7,029 (ά, 2Н, 1=8).
' Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) : 12,360 (8, 1Н) , 12,402 (8, 1Н).
Гидрохлорид, т. пл. 291-3°С.
Элементный анализ для С21Н25СШ3О8: вычислено: С 57,53; Н 5,75; N 9,58;
найдено: С 57,82; Н 5,65; N 9,44.
Пример 1 77
4-Бензил-1 -(2-(2-оксобензимидазол-5окси)этил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин
Указанное в заголовке соединение получают из (4-амино-3-нитрофенокси)этилбромида (1,31 г, 5,0 ммоль), 4-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридина (870 мг, 5,02 ммоль), К2СО3 (700 г) и ΚΙ (80 мг) в трех стадиях в виде слегка серого порошка, т. пл. 202-3°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 1,952 (Ь8, 2Н), 2,502,56 (т, 4Н), 2,686 (1, 2Н, 1=6), 2,973 (Ь8, 2Н), 3,241 (8, 2Н), 3,988 (1, 2Н, 1=6), 5,381 (8, 1Н), 6,48-6,50 (т, 2Н), 6,768 (ά, 1 Н, 1=9), 7,14-7,30 (т, 5Н).
Гидрохлорид, т. пл. 256-7°С.
Элементный анализ для (С21Н24СШ3О2+0,2 НС1):
вычислено: С 64,44; Н 6,12; N 10,61;
найдено : С 64,15; Н 6,20; N 10,68.
Пример 1 78
4-(2,3-Дигидробензофуран-2-ил)-1-(3феноксипропил)пиперидин
Из смеси гидрохлорида 4-[2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил]пиперидина (194 мг, 0,81 ммоль), 3-феноксипропилхлорида (476 мг, 2,22 ммоль), NаI (80 мг) и К2СО3 (138 мг) в толуоле (1 5 мл) получают 60 мг (71 %) указанного в заголовке соединения в виде палевого твердого вещества.
'Н ЯМР (СБС13): 1,87-2,29 (т, 10Н), 2,632,68 (т, 2Н) , 2,80-2,87 (т, 1Н) , 3,08-3,12 (т,
2Н) , 4,050 (1, 2Н, 1=6), 6,410 (8, 1Н) , 6,90-7,51 (т, 9Н).
Гидрохлорид, т. пл. 221-3°С.
125
126
Элементный анализ для (С22Н28С1ЫО2 + 0,35 НС1) : вычислено: С 68,75; Н 7,39; Ν 3,62; найдено : С 68,33; Н 6,96; Ν 3,37.
Пример 1 79 4-(2-Оксо-2,3-дигидроиндол-3 -ил)-1 -(3 феноксипропил)пиперидин
Из смеси гидрохлорида 4-(2-оксо-2,3дигидроиндол-3-ил)пиперидина (198 мг, 0,73 ммоль), 3-феноксипропилхлорида (476 мг, 2,22 ммоль) и К2СО3 (138 мг) в толуоле (15 мл) получают 1 70 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СОС13): 1,42-1,50 (т, 2Н), 1,792,03 (т, 6Н), 2,10-2,15 (т, 1Н), 2,47-2,52 (т, 2Н), 2,90-3,04 (т, 2Н), 3,408 (а, 1Н, 1=3,5), 7,001 (ΐ, 1Н, 1=7,5), 7,022 (ΐ, 1Н, 1=7,5), 7,23-7,29 (т, 3Н), 7,909 (в, 1Н).
Гидрохлорид, т. пл. 182-3°С.
Пример 180
4-(4-Метилбензил)-1 -(2-(4-метилфенокси) этил)пиперидин
Из смеси 4-(4-метилбензил)пиперидина (1,14 г, 6,02 ммоль), 2-(4-метилфенокси) этилбромида (630 мг, 3,01 ммоль) и XI (90 мг) в толуоле (20 мл) получают 800 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СОС13): 1,26-1,38 (т, 2Н), 1,45-
1,53 (т, 1Н), 1,61-1,66 (т, 2Н), 1,99-2,07 (т, 2Н), 2,277 (в, 3Н), 2,317 (в, ЗН), 2,494 (а, 2Н, 1 = 7), 2,761 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,95-2,99 (т, 2Н), 4,067 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,792 (а, 2Н, 1=8), (а, 2Н, 1=8), 7,017,10 (т, 6Н).
Гидрохлорид, т. пл. 170-1°С.
Пример 181
4-Бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси) этил)пиперидин
a) Из раствора 4-бензилокси-3нитрофенилацетата (10,48 г, 42,7 ммоль) в 70 мл 20% раствора КОН в смеси с МеОН:Н2О(7:3) получают 8,50 г (95%) 4-бензилокси-3нитрофенола в виде желтого порошка, т. пл. 137-8°С.
1Н ЯМР (СОС13): 5,044 (в, 1Н) , 5,187 (в, 2Н) , 7,018 (в, 2Н), 7,33-7,46 (т, 6Н).
b) Из смеси 4-бензилокси-3-нитрофенола (4,91 г, 20 ммоль), КОН (1,39 г, 21,0 ммоль) в ЕЮН (50 мл) и 1,2-дибромэтане (11,3 г, 60,0 ммоль) получают 2,75 г (37%) 2-(4-бензилокси-
3-нитрофенокси)этилбромида в виде твердого вещества, т. пл. 53-4°С.
1Н ЯМР (СБС13): 3, 639 (ΐ, 2Н, 1=6), 4,291 (ΐ, 2Н, 1=6), 5,200 (в, 2Н), 7,08-7,10 (т, 2Н), 7,407,44 (т, 6Н).
С) Из смеси 4-бензилпиперидина (2,68 г, 15,1 ммоль), 2-(4-бензилокси-3-нитрофенокси) этилбромида (2,65 г, 7,52 ммоль) и XI (110 мг) в толуоле (25 мл) получают 2,59 г (77%) 4-бензил1-(2-(4-бензилокси-3-нитрофенокси)этил)пиперидина в виде оранжево-желтого масла.
1Н ЯМР (СБС13): 1,30-1,42 (т, 2Н), 1,501,60 (т, 1Н), 1,64-1,68 (т, 2Н), 2,02-2,10 (т, 2Н), 2,547 (а, 2Н, 1=7), 2,777 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,953,00 (т, 2Н), 4,085 (ΐ, 2Н, 1=6), 5,181 (в, 2Н), 7,02-7,46 (т, 8Н).
а) Смесь 4-бензил-1-(2-(4-бензилокси-3нитрофенокси)этил)пиперидина (1,40 г, 3,1 ммоль) и 10% Ра/С (около 500 мг) в МеОН (30 мл) гидрируют с получением 1,0 г (98%) 1-(2-(3амино-4-гидроксифенокси)этил)-4-бензилпиперидина в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (СБС13): 1,40-1,68 (т, 5Н) , 2,062,13 (т, 2Н), 2,530 (ΐ, 2Н, 1=5,5), 6,000 (а, 2Н, 1=8), 6,242 (Ьв, 1Н), 6,534 (а, 1Н, 1=8), 7,12-7,19 (т, 5Н).
е) Смесь 1-(3-амино-4-гидроксифенокси) этил-4-бензилпиперидина (1,0 г, 3,06 ммоль) и СТО (650 мг, 4,0 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (СНС13-МеОН, 85:15) с получением 600 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде слегка розового порошка, т. пл. 176-7°С.
1Н ЯМР (^Μ8О-а6): 1,14-1,23 (т, 2Н), 1,40-1,54 (т, 3Н), 1,91-1,98 (т, 2Н), 2,47-2,50 (т, 3Н), 2,620 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,86-2,90 (т, 2Н), 4,010 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,603 (аа, 1Н, 1=9; 2), 6,654 (а, 1Н, 1=2), 7,13-7,29 (т, 6Н).
Гидрохлорид, т. пл. 256-8°С.
Элементный анализ для С21Н25СШО3: вычислено: С 64,86; Н 6,48; Ν 7,20; найдено: С 64,73; Н 6,51; Ν 7,04.
Пример 182
4-Бензил-1 -(2-(2-оксобензоксазол-6-окси)этил) пиперидин
a) Из смеси 4-нитрорезорцинола (1,55 г, 10 ммоль) и 85% КОН (720 мг, 12,8 ммоль) в ЕЮН (25 мл) и 1,2-дибромэтане (3,8 г, 20,2 ммоль) получают 570 мг (23%) 2-(3-гидрокси-4нитрофенокси)этил-бромида в виде желтого порошка, т. пл. 108-9°С.
1Н ЯМР (СБС13): 3,669 (ΐ, 2Н, 1=6) , 4,363 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,54-6,57 (в, 2Н), 8,069 (а, 1Н, 1=9), 10.010 (в, 1Н).
b) Из смеси 4-бензилпиперидина (820 мг,
4,68 ммоль), 2-(3-гидрокси-4-нитрофенокси) этилбромида (556 г, 2,26 ммоль) и XI (180 мг) в толуоле (25 мл) получают 750 г (97%) 4-бензил127
128
1-(2-(3-гидрокси-4-нитрофенокси)этил)пиперидина в виде желтого порошка, т. пл. 136-7°С.
1Н ЯМР (С0С13): 1,28-1,40 (т, 2Н), 1,501,68 (т, 1Н), 2,02-2,10 (т, 2Н), 2,545 (ά, 2Н, 1=7), 2,792 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,93-2,97 (т, 2Н), 4,151 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,50-6,53 (т, 2Н), 7,13-7,31 (т, 5Н), 8,027 (ά, 1Н, 1=10).
с) Смесь 4-бензил-1-(3-гидрокси-4-нитрофенокси)этилпиперидина (740 мг, 2,17 ммоль) и 5% Ρά/С (100 мг) в МеОН (20 мл) гидририуют с получением 621 мг (98%) 1-(2-(4-амино-3гидроксифенокси)этил)-4-бензилпиперидина в виде желтого масла.
ά) Из смеси 1-(2-(4-амино-3-гидроксифенокси)этил)-4-бензилпиперидина (620 мг, 2,0 ммоль) и ί'ΌΙ (440 мг, 2,7 ммоль) в толуоле (25 мл) получают 590 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.
1Н ЯМР (ОМ8О^6): 1,20-1,42 (т, 2Н), 1,50-1,58 (т, 1Н) , 1,64-1,68 (т, 2Н) , 2,02-2,10 (т, 2Н) , 2,543 (ά, 2Н, 1=7), 2,784 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,98-3,02 (т, 2Н) , 4,072 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,669 (άά, 1Н, 1=9; 2), 6,809 (ά, 1Η, 1=2), 6,888 (ά, 1Η, 1=9), 7,13-7,30 (т, 5Η).
Гидрохлорид, т. пл. 205-6°С.
Элементный анализ для С21Н25СШО3: вычислено: С 64,86; Н6,48; N7,20;
найдено : С 65,14; Н6,40; N6,96.
Пример 183
4-(4-Метилбензил)-1 -(2-(4метиламинофенокси)этил)пиперидин
Из смеси 4-(4-метилбензил)пиперидина (1,42 мг, 7,5 ммоль), 2-(4-метилфенокси) этилбромида (860 мг, 3,74 ммоль), К2СО3 (260 мг) и ΚΙ (180 мг) в толуоле (25 мл) получают 720 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка, т. пл. 136-7°С.
1Н ЯМР (СОС13): 1,24-1,36 (т, 2Н) , 1,501,52 (т, 1Н) , 1,65-1,70 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,319 (з, 3Н), 2,499 (ά, 2Н, 1=7), 6,334 (Ьз, 1Η) , 6,59-6,62 (т, 2Η) , 6,70-6,74 (т, 2Η), 7,054 (т, 4Н, 1=7).
Пример 184
4-(4-Метилбензил)-1 -(2-(4нитрофенокси)этил)пиперидин
Из смеси 4-(4-метилбензил)пиперидина (2,27 г, 12,0 ммоль), 2-(4-нитрофенокси) этилбромида (1,42 г, 6,0 ммоль), К2СО3 (130 мг) и ΚΙ (120 мг) в толуоле (25 мл) получают 2,02 г (1 00%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (СОС13): 1,25-1,38 (т, 2Н), 1,461,56 (т, 1Н), 1,63-1,67 (т, 2Н), 2,01-2,09 (т,
2Н), 2,314 (з, 3Н), 2,498 (ά, 2Н, 1=7), 2,797 (ΐ, 2Н,
1=6), 2,94-2,98 (т, 2Н), 4,171 (ΐ, .2Н, 1=6), 6,950 (ά, 2Н, 1=9), 7,059 (АВ, 4Н, 1=8), 8,191 (ά, 2Н, 1=9).
Гидрохлорид, т. пл. 180-1°С.
Пример 185
1-[2-(4-Аминофенокси)этил]-4-(4метилбензил)пиперидин
Из смеси 4-(4-метилбензил)-1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперидина (1,80 г, 5,2 ммоль), дигидрата хлорида олова (ΙΙ) (7,40 г, 32,8 ммоль) в ЕЮН (50 мл) получают 1,43 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (СБС13): 1,25-1,38 (т, 2Н), 1,361,56 (т, 1Н), 1,61-1,65 (т, 2Н), 1,98-2,05 (т, 2Н), 2,315 (з, 3Н), 2,490 (ά, 2Н, 1=7), 2,726 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,94-2,98 (т, 2Н), 3,316 (Ьз, 2Н), 4,015 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,681 (АВ, 2Н, 1=9), 7,056 (АВ, 4Н, 1=9).
Пример 186
1-[2-(4-Ацетамидофенокси)этил]-4-(4метилбензил)пиперидин
Из раствора 1-[2-(4-аминофенокси)этил]-4(4-метилбензил)пиперидина (1,22 г, 3,72 ммоль) в СН2С12 (20 мл) с уксусным ангидридом (2 мл) при комнатной температуре получают 1,27 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (СБС13): 1,25-1,38 (т, 2Н), 1,421,55 (т, 1Н), 1,62-1,66 (т, 2Н), 2,00-2,07 (т, 2Н), 2,152 (з, 3Н), 2,315 (з, 3Н), 2,493 (ά, 2Н, 1=7), 2,754 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,94-2,98 (т, 2Н) , 4,065 (ΐ, 2Н, 1=6) , 6,847 (ά, 2Η, 1=9), 7,055 (АВ, 4Η, 1=9), 7,363 (ά, 2Η, 1=9).
Пример 187 1-(2-(3-Амино-4-гидроксифенокси)этил)-4-(4метилбензил)пиперидин снз_(3^^СЗм(снг)20— <$ЗУ_он νη2
a) Из смеси 4-(4-метилбензил)пиперидина (1,96 г, 30,36 ммоль), 2-(4-бензилокси-3-нитрофенокси)этилбромида (1,825 г, 5,18 ммоль) и ΚΙ (100 мг) в толуоле (50 мл) получают 1,965 г (80%) 4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-бензилокси-3нитрофенокси)этил)пиперидина в виде вязкого твердого вещества, т. пл. 1 76-7°С.
1Н ЯМР (СБС13): 1,25-1,39 (т, 2Н), 1,46-
1,54 (т, 1Н), 1,60-1,66 (т, 2Н), 2,00-2,07 (т, 2Н), 2,320 (з, 3Н), 2,500 (ά, 2Н, 1=9), 2,754 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,93-2,97 (т, 2Н), 4,068 (ΐ, 2Н, 1=6), 5,179 (з, 2Н), 7,02-7,10 (т, 4Н), 7,33-7,46 (т, 3Н).
b) Смесь 4-бензил-1-(4-бензилокси-3-нитрофенокси)этилпиперидина (1,46 г, 3,17 ммоль) и 10% Ρά/С (200 мг) в МеОН (25 мл) гидрируют с получением 1,0 г (92%) 1-(2-(3-амино-4гидроксифенокси)этил)-4-(4-метилбензил)пиперидина в виде вязкого масла.
129
130 '11 ЯМР (СОС13): 1,32-1,45 (т, 2Н), 1,49-
1,55 (т, 1Н), 1,63-1,67 (т, 2Н), 2,03-2,11 (т, 2Н), 2,319 (8, 3Н), 2,491 (ΐ, 2Н, 1=7), 2,724 (ΐ, 2Н, 1-6), 3,02-3,06 (т, 2Н), 3,942 (ΐ, 2Н, 1=6), 5,997 (бб, 1Н, 1=8,5; 2), 6,245 (б, 1Н, 1=2), 6,536 (б, 1Н, 1=8,5), 7,056 (АВ, 4Н, 1=8).
Пример 188
-(3 -Ацетамидо-4-гидроксифенокси)этил-4-(4метилбензил)пиперидин
ΝΗΑο
Из раствора 1-(2-(3-амино-4-гидроксифенокси)этил)-4-(4-метилбензил) пиперидина (950 мг, 2,8 ммоль) в СН2С12 (20 мл) с уксусным ангидридом (2 мл) получают 930 мг (87%) 1-(2-(3ацетамидо-4-гидроксифенокси)этил)-4-(4метилбензил)пиперидина в виде вязкого масла.
'11 ЯМР (СОС13): 1,30-1,42 (т, 2Н), 1,481,56 (т, 1Н), 1,64-1,68 (т, 2Н), 2,02-2,09 (т, 2Н), 2,246 (8, 3Н), 2,320 (8, 3Н), 2,500 (б, 2Н, 1=7), 2,731 (ΐ, 2Н, 1=6), 2,99-3,03 (т, 2Н), 3,956 (ΐ, 2Н, 1=6), 6,530 (бб, 1Н, 1=9; 3), 6,76-6,79 (т, 2Н), 7,027 (б, 2Н, 1=8), 7,090 (б, 2Н, 1=8), 7,830 (Ь8, 1Н).
Пример 189
4-Бензил-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин
a) Из смеси 2-бензилокси-6-гидроксинафталина (0,50 г, 2,00 ммоль), 1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-бромэтанона (0,60 г, 2,02 ммоль) и карбоната калия (0,55 г, 3,98 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) получают 0,76 г (75%) 2(6-бензилоксинафталин-2-илокси)-1 -(4бензилпи- перидин-1 -ил)этанона.
'11 ЯМР (СОС13) 7,64 (2Н, бб, 1=8,6, 6,5), 7,48 (2Н, б, 1=7,23), 7,42-7,38 (2Н, т), 7,35-7,11 (10Н, т) , 5,16 (2Н, 8), 4,75 (2Н, 8), 4,56 (1Н, б, 1=13), 4,02 (1Н, 8, 1=13,7), 3,08 (1Н, ϊ6, 1=13,7, 2,4), 2,56 (1Н, ϊ6, 1=12,8, 2,9), 2,53 (2Н, б, 1=7,2), 1,8-1,68 (3Н, т) , 1,26-1,12 (2Н, т).
b) К 2-(6-бензилоксинафталин-2-илокси)1-(4-бензилпиперидин-1-ил)этанону (0,71 г, 1,53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляют ВН3ЯМе2 (0,62 мл, 6,20 ммоль) и диизопропиламин (0,214 мл, 1,53 ммоль) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 8 ч в атмосфере азота. Реакцию охлаждают в бане со льдом и гасят добавлением по каплям метанола (15 мл) . Растворитель выпаривают и твердое вещество промывают гексанами и выпаривают. Твердое вещество промывают гексанами, фильтруют и сушат на воздухе с получением 0,69 г (100%) 4-бензил-1-[2-(6бензилоксинафталин-2илокси)этил]пиперидина.
'11 ЯМР (СПС13) 7,64-7,56 (2Н, т), 7,45 (2Н, б, 1=7,3), 7,39-7,003 (12Н, т), 5,12 (2Н, б, 1=3,6), 4,55 (1Н, ΐ, 1=5,4), 4,51 (1Н, ΐ, 1=5,4), 3,62 (1Н, ΐ, 1=5,4), 3,18-3,14 (3Н, т), 2,92 (1Н, т), 2,60-2,54 (3Н, т) , 2,15-2,0 (1Н, т) , 1,66-1,51 (4Н, т).
с) Смесь 4-бензил-1-[2-(6-бензилоксинафталин-2-илокси)этил]пиперидина (0,67 г, 1,48 ммоль) и 20% палладия на угле (0,06 г) в метаноле (8 мл) и тетрагидрофуране (8 мл) встряхивают на аппарате Парра для гидрирования в атмосфере водорода (50 р81 = 344737,85 Па) в течение 20 ч. После удаления катализатора фильтрат выпаривают и белое твердое вещество (0,51 г, 95%) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляют раствор изэтионовой кислоты в метаноле (4,6 мл, 1,28 ммоль) и твердый осадок отфильтровывают. Твердое вещество промывают тетрагидрофураном и сушат в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 82%), т. пл. 139-141°С.
Элементный анализ для С24Н27NО2·
С2Н6О48:
вычислено: С 64,04; Н 6,82; Ν 2,87; 8 6,58; найдено: С 63,88; Н 6,77; Ν 2,70; 8 6,60.
Пример 190
4-Бензил-1 -(2-(3 -гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получают из 7-бензилоксинафталин-2-ола (1/00 г, 4,00 ммоль), 1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2бромэтанона (1,20 г, 4,05 ммоль) и карбоната калия (1,10 г, 7,96 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) в трех стадиях в виде твердого вещества, т. пл. 159-160°С.
Элементный анализ для С24Н27NО2·0,16 ΦΟ:
вычислено: С 79,11; Н 7,56; Ν 3,85;
найдено: С 79,11; Н 7,63; Ν 3,83.
Пример 191
4-(4-Фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин
а) Из суспензии 6-бензилоксинафталин-2ола (1/00 г, 4,00 ммоль), 1,2-дибромэтана (1,72 мл, 20,00 ммоль) и карбоната калия (1,10 г, 7,96 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) получают 2бензилокси-6-(2-бромэтокси)нафталин (0,64 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
'11 ЯМР (СПС13) 7,61 (2Н, б, 1=8,79), 7,45 (б, 2Н, 1=7,32), 7,37 (2Н, ΐ, 1=7,25), 7,32-7,29 (1Н,
т), 7,20-7,15 (2Н, т), 7,11 (1Н, бб, 1=8,79, 2,44),
7,06 (1Н, б, 1=2,44), 5,12 (2Н, 8), 4,35 (2Н, ΐ,
1=6,22), 3,66 (2Н, ΐ, 1=6,35)
131
132
Ь)Указанное в заголовке соединение получают из 4-(4-фтор-бензил)пиперидина и 2бензилокси-6-(2-бромэтокси)нафталина и карбоната калия в двух стадиях в виде твердого вещества, т. пл. 184-185°С.
Элементный анализ для С24Н26РЫО2: вычислено: С 75,96; Н 6,91; Ν 3,69; Р 5,01; найдено : С 75,52; Н 6,86; Ν 3,50; Р 5,15. Пример 192 4-(4-Метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(4-метилбензил)пиперидина и 2бензилокси-6-(2-бромэтокси)нафталина и карбоната калия в двух стадиях в виде твердого вещества, т. пл. 1 64-1 66°С.
Элементный анализ для С25Н29NΟ2: вычислено: С 79,96; Н 7,78; Ν 3,73; найдено: С 79,63; Н 7,84; Ν 3,67.
Пример 193
4-Бензил-1 -(2-(3 -метил-2-оксобензимидазол-5окси)этил)пиперидин
Н
Ме
a) К раствору метил 5-гидрокси-2- нитробензоата (7,97 г, 40,43 ммоль), трифенилфосфина (12,73 г, 48,53 ммоль) и 2бензилоксиэтанола (5,86 мл, 41,24 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют ΌΕΑΌ (8,04 мл, 95%, 48,51 ммоль) по каплям. После добавления ΌΕΑΌ реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 8 ч. Растворитель удаляют, добавляют бензол и оксид трифенилфосфина отфильтровывают. Твердое вещество промывают некоторым количеством бензола и фильтрат выпаривают; желтое масло растворяют в минимальном количестве бензола и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетат/гексаны, с получением метил 5(2-бензилоксиэтокси)-2-нитробензоата (12,47 г, 93%) в виде светло-желтого масла.
Элементный анализ для С|-Н, -ХО6: вычислено: С 61,63; Н 5,17; Ν 4,23; найдено: С 61,46; Н 5,02; Ν 4,28.
b) К раствору метил 5-(2-бензилоксиэтокси)-2-нитробензоата (8,26 г, 24,93 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют ЫОН (1Ν, 80 мл) и реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, добавляют воду (100 мл) и раствор охлаждают на бане со льдом. Медленно добавляют 3Ν НС1 до рН = 2,5. Водный слой высаливают №1С1 и экстрагируют этилацетатом (4 х 75 мл). Водный слой повторно подкисляют и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Μд8О4, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое застывает при стоянии. Твердое вещество промывают эфиром (30 мл) , фильтруют и сушат с получением 5-(2-бензилоксиэтокси)-2-нитробензойной кислоты (5,99 г, 75%).
!Н ЯМР (СОС13) 7,96 (1Н, б, 1=9,0), 7,36-
7,25 (5Н, т), 7,17 (1Н, б, 1=2,7), 7,05 (1Н, бб, 1=9,0, 2,7), 4,62 (2Н, к), 4,22 (2Н, т), 3, 84 (2Н, т).
с) К раствору 5-(2-бензилоксиэтокси)-2нитробензойной кислоты (5,98 г, 18,85 ммоль) в бензоле (1 00 мл) и безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляют триэтиламин (3,07 мл, 22 ммоль) и затем дифенилфосфорилазид (4,74 мл, 22 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 5 мин и затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Добавляют метанол (3 мл, 74,06 ммоль) и реакцию нагревают с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Растворитель выпаривают и масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетат/гексаны, с получением метилового эфира [5(2-бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (6,12 г, 94%) в виде масла.
Элементный анализ для С17Н18К2О6 : вычислено: С 58,96; Н 5,24; Ν 8,09; найдено: С 58,94; Н 5,11; Ν 7,87.
б) К раствору метилового эфира [5-(2бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (2,03 г, 5,86 ммоль) в безводном диметилформамиде (20 мл) добавляют иодметан (1,82 мл, 29,3 ммоль) с последующим добавлением порциями NаН (0,35 г, 60%, 8,79 ммоль). Реакцию перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакцию гасят ΝΉ4Π (нас.) (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и водный слой экстрагируют эфиром (3 х 30 мл) . Объединенные органические слои сушат над Μд8О4, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя гексанами, затем смесью 30% этилацетат/гексаны, с получением метилового эфира [5-(2-бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]метилкарбаминовой кислоты (0,93 г, 89%) в виде масла.
Элементный анализ для С18Н70Х7О6: вычислено: С 59,99; Н 5,59; Ν 7,77; найдено: С 59,30; Н 5,34; Ν 7,62.
е) К раствору метилового эфира [5-(2бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]метилкарбаминовой кислоты (0,93 г, 2,58 ммоль) в метаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) добавляют Νΐ Ренея и смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) до полного использования всего исходного материала согласно ТСХ. Катализатор отфильтровывают, промывают осторожно тетрагидрофураном и фильтрат выпаривают. Остаток промывают безводным тетрагидрофураном и выпаривают (2 х 1 5 мл) . Масло растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют №1Н (0,31 г, 60%, 7,75 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным
133
134 холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Реакцию гасят ИИ4С1 (нас.) (20 мл), водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл) . Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (25 мл) , сушат над Μ§δΘ4, фильтруют и выпаривают с получением 6-(2-бензилоксиэтокси)-1 -метил1,3-дигидробензимидазол-2-она (0,75 г, 97%) в виде твердого вещества.
Элементный анализ для СпЫ^гО^ вычислено: С 68,44; Н 6,08; N 9,39; найдено: С 68,64; Н 6,13; N 8,96.
Г) Смесь 6-(2-бензилокси)-1-метил-1,3дигидробензимидазол-2-она (0,69 г, 2,31 ммоль) и 20% палладия на угле (0,10 г) в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 2 ч. После удаления катализатора катализатор промывают кипящим метанолом (50 мл). Фильтрат выпаривают с получением 6-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-она (0,46 г, 96%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66): 10,54 (1Н, 8), 6,78 (1Н, б, 1=8,3), 6,70 (1Н, б, 1=2,2), 6,50 (1Η, бб, 1=8,3, 2,4), 4,79 (1Η, 1, 1=5, 6) , 3,90 (2Η, 1, 1=5,0), 3,64 (2Η, ц, 1=5,2), 3,18 (3Η, 8).
д) К раствору 6-(2-гидроксиэтокси)-1метил-1,3-дигидробензимидазол-2-она (0,41 г, 1,97 ммоль) в безводном пиридине (30 мл), охлажденному при 0°С в бане со льдом, добавляют п-толуолсульфоновый ангидрид (0,86 г, 97%,
2,56 ммоль) и реакции дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель выпаривают и добавляют этилацетат (100 мл) и Ш ΗΟ1 (100 мл). Полученную эмульсию фильтруют и твердое вещество промывают тетрагидрофураном. Слои фильтрата разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (75 мл) , сушат над Μ§δΘ4, фильтруют и выпаривают с получением 2-(3-метил-2оксо -2,3 -дигидро - 1Н-бензимидазол-5 илокси)этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,52 г, 73%), который используют без дополнительной очистки.
11) Суспензию 2-(3-метил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-илокси)этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,52 г, 1,43 ммоль), 4-бензилпиперидина (0,31 мл, 1,76 ммоль) и карбоната калия (0,39 г, 2,99 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 ч. Добавляют диметилформамид (10 мл) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 36 ч. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат выпаривают и твердое вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 1 0% метанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 40%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13) 9,63 (1Н, 8), 7,30-7,25 (2Н, т), 7,19 (1Н, б, 1=6,7), 7,13 (2Н, б, 1=7,3), 6,94 (1Н, б, 1=8,5), 6,59 (1Η, б, 1=8,6), 6,56 (1Η, 8), 4,15-4,03 (3Η, т), 3,37 (3Η, 8), 3,08 (2Η, б, 1=11,3), 2,86 (2Η, 1, 1=5,8), 2,54 (2Н, б, 1=6,8), 2,13 (2Η, 1, 1=11,2), 1,67 (2Η, б, 1=13,3), 1,60-1,53 (1Η, т), 1,40 (2Η, т).
Свободное основание (0,21 г, 0,57 ммоль) растворяют в этилацетате (3 мл). Щавелевую кислоту растворяют в этаноле (1 мл) и добавляют к раствору в этилацетате. Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при 70°С в течение ночи с получением соли (0,21 г, 81%), т. пл. 193-197°С.
Элементный анализ для ^^^N^^1,3 С2Н2Θ4·0,07·Н2Θ:
вычислено: С 61,07; Н 6,20; N 8,69; найдено : С 61,12; Н 6,20; N 8,69.
Пример 194 4-Бензил-1-(2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-5окси)этил)пиперидин
Н
a) Из 4-метил-3-нитрофенола (9,48 г, 61,90 ммоль), трифенилфосфина (19,60 г, 74,73 ммоль) и 2-бензилоксиэтанола (9,83 г, 64,59 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) с ИЕАИ (12,4 мл, 95%, 74,81 ммоль) получают 2-метил1-нитро-4-[2-(фенилметокси)этокси]бензол (14,06 г, 79%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СИС13) 8,04 (1Н, б, 1=9,77), 7,35-
7,25 (5Н, т) , 6,80-6,77 (2Н, т) , 4,59 (2Н, 8), 4,17 (2Н, т), 3,82 (2Н, т), 2,58 (3Н, 8).
b) К суспензии гидрида натрия (1,62 г,
60%, 40,5 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ при комнатной температуре медленно добавляют этанол (2,5 мл) . К раствору медленно добавляют диэтилоксалат (5,5 мл, 40,50 ммоль) и 2метил-1-нитро-4-[2-(фенил-метокси)этокси] бензол (10,19 г, 35,49 ммоль) после прекращения выделения водорода. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. Темнокрасный раствор охлаждают до 0°С и реакцию гасят 50 мл 3N раствора НС1. Добавляют насыщенный раствор соли (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл) . Θбъединенные органические слои сушат над Μ§δΘ4, фильтруют и концентрируют. Коричневое масло хроматографируют на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексанах и затем 35% этилацетатом в гексанах, с получением 9,93 г (72%) этилового эфира 3-[5-(2-бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]-2-оксопропионовой кислоты в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СИС13) 8,18 (1Н, б, 1=9,29), 7,35-
7,25 (5Н, т), 6,91 (1Н, бб, 1= 9,29, 2,69), 6,77 (1Η, б, 1=2,69), 4,59 (2Η, 8), 4,44 (2Η, 8), 4,35 (2Η, ц, 1=7,32), 4,19 (2Η, т), 3,81 (2Η, т), 1,37 (3Η, 1, 1=7,32).
135
136
с) К раствору этилового эфира 3-[5-(2бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]-2-оксопропионовой кислоты (37,77 г, 97,50 ммоль) в метаноле (370 мл) добавляют 1Ν раствор гидроксида лития (230 мл, 0,23 ммоль). Темно-красную реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 30 мин и обрабатывают с получением [5-(2-бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]уксусной кислоты (22,42 г, 69%) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета.
Элементный анализ для С17Η17NО6: вычислено: С 61,63; Н 5,17; Ν 4,23; найдено : С 61,66; Н 5,08; Ν 4,18.
ά) Смесь [5-(2-бензилоксиэтокси)-2-нитрофенил]уксусной кислоты (0,58 г, 17,51 ммоль), 5% палладия на угле (0,05 г) и триэтиламина (0,37 мл, 2,66 ммоль) в метаноле (35 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 3 ч. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают с получением желтого масла. Масло растворяют в 1 0 мл уксусной кислоты и раствор перемешивают при 80°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Уксусную кислоту удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в метиленхлориде, с получением 5-(2-бензилоксиэтокси)1,3-дигидроиндол-2-она (0,39 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
Элементный анализ для С1 -Η1 -НО3 : вычислено: С 72,07; Н 6,05; Ν 4,85; найдено : С 72,09; Н 6,01; Ν 4,85.
е) Смесь 5-(2-бензилоксиэтокси)-1,3дигидроиндол-2-она (3,20 г, 11,29 ммоль) , 20% палладия на угле (0,38 г) и 8 капель ΓΝ раствора НС1 в метаноле (360 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) в течение ночи. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают с получением бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество растирают с этилацетатом и собирают фильтрованием. 5-(2-Гидроксиэтокси)-1,3-дигидроиндол-2-он (1,52 г, 70%) собирают после высушивания на воздухе в виде твердого вещества нестандартного белого цвета.
Элементный анализ для СЩпЫОу вычислено: С 62,17; Н 5,74; Ν 7,25; найдено : С 61,90; Н 5,82; Ν 7,15.
ί) 5-(2-Г идроксиэтокси)-1,3-дигидроиндол2-он (0,70 г, 3,62 ммоль) растворяют в безводном пиридине (15 мл) и охлаждают до 0°С на бане со льдом. Добавляют п-толуолсульфоновый ангидрид (1,42 г, 97%, 4,22 ммоль) и реакции дают перемешиваться при 0°С в течение 40 мин. Добавляют этилацетат (100 мл) для осаждения тозилата пиридиния. Твердый материал удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают охлажденной льдом 3Ν НС1 (2х 30 мл) и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают с получением бледно-коричневого твердого вещества; твердое вещество растирают со смесью ΕΐΟΑс (6 мл) и ЕьО (40 мл) с получением 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илокси)этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,77 г, 61%) после высушивания на воздухе, который используют без дополнительной очистки.
д) Суспензию 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-илокси)этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты (0,84 г, 2,42 ммоль), 4бензилпиперидина (1,32 мл, 7,53 мл) и карбоната калия (2,70 г, 19,54 ммоль) в ацетонитриле (84 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают и промывают ТГФ (3 х 60 мл). Фильтрат выпаривают и красное масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 35% метанол/этилацетат, с получением рыжевато-коричневого твердого вещества (0,51 г, 60%) . Этот материал растворяют в смеси метанола (3 мл) и этилацетата (6 мл). Медленно добавляют раствор щавелевой кислоты (0,19 г) в метаноле (1 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем при 0°С в течение 5 мин. Осадки собирают и промывают этилацетатом (3х5 мл) . Твердое вещество сушат в течение ночи в вакуумном термостате при 70°С с получением оксалатной соли указанного в заголовке соединения (0,55 г, 55%) в виде рыжеватокоричневого твердого вещества, т. пл. 21 0211°С.
Элементный анализ для С22Η26N2О2·1,1 С2Н2О4:
вычислено: С 64,66; Н 6,32; Ν 6,23; найдено : С 64,66; Н 6,40; Ν 6,19.
Пример 195 4-(4-Фторбензил)-1-(2-(2-оксо-1,3дигидроиндол-5-окси)этил)пиперидин
Суспензию 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-илокси)этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты (0,77 г, 2,22 ммоль), 4-(4фторбензил)пиперидина (1,1 г, 5,63 ммоль) и карбоната калия (2,2 г, 15,92 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают и промывают ТГФ (3 х 20 мл) . Фильтрат выпаривают и твердое вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 35% метанол/этилацетат, с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 76%) в виде твердого вещества, т. пл. 149-150°С.
Элементный анализ для ^Η^ΕΝ^^,^ Н2О:
вычислено: С 71,21; Н 6,87; Ν 7,55; Е 5,12;
137
138 найдено : С 71,21; Н 6,68; Ν 7,49; Р 5,26. Пример 196
4-Бензил-1-(2-(1Н-бензотриазол-5-окси)этил) пиперидин
Элементный анализ для С20Н24Ы4О-1,28
С2Н2О4:
вычислено: С 60,00; Н 5,93; Ν 12,41;
найдено : С 60,00; Н 5,88; Ν 12,68.
Другие примеры соединений данного изобретения представлены в таблицах 1 и 2.
a) Никель Ренея (10,95 г) промывают во- дой (4 х 300 мл), затем метанолом (4 х 300 мл). Катализатор суспендируют в 450 мл метанола и добавляют 4-(2-бромэтокси)-6-нитроанилин (5,08 г, 19,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают с получением черного остатка. Черный остаток повторно растворяют в смеси этилацетата (200 мл) и метанола (50 мл). Добавляют медленно раствор НС1 в эфире (1 Ν, 40 мл) для осаждения диамина в виде гидрохлоридной соли. Пурпурное твердое вещество собирают и растворяют в смеси уксусной кислоты (25 мл) и воды (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до 5°С в бане со льдом. К реакционной смеси медленно добавляют раствор нитрита натрия (1,75 г, 25,36 ммоль) в 10 мл воды. Смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой (3 х 30 мл). Твердое вещество растворяют в ТГФ и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом в гексанах, с получением 2,15 г 6-(2-бромэтокси)-1Нбензотриазола в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (СОС13) 7,86 (1Н, б, 1=9,03), 7,117,05 (2Н, т), 4,34 (2Н, !, 1=6,10), 3,67 (2Н, !, 1=6,10).
b) Суспензию 6-(2-бромэтокси)-1Н- бензотриазола (0,31 г, 1,28 ммоль), 4бензилпиперидина (0,45 г, 2,57 ммоль), триэтиламина (0,75 мл, 5,38 ммоль), 18-С-6 (каталитическое количество) и иодида калия (каталитическое количество) в ТГФ (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют на роторном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 35% метанол/этилацетат, с получением рыжеватокоричневого твердого вещества (0,47 г). Этот материал растворяют в этилацетате (15 мл). Медленно добавляют раствор щавелевой кислоты (0,18 г) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем при 0°С в течение 5 мин. Осадок собирают и промывают этилацетатом (3 х 5 мл). Твердое вещество сушат в течение ночи в вакуумном термостате при 70°С с получением оксалатной соли указанного в заголовке соединения (0,37 г) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, т. пл. 1 64-1 66°С.
Таблица 1
Пример В6 X К5 η Υ Лг2
197 н сн. н 2 0 ххУ
Пример X Н5 η Υ Аг2
198 Р 5 Н 2 0 хх/ 1 н
199 Ме 0 н 3 8 /Оу/
200 С1 ΝΗ н 3 ΝΗ н II /3=° н
201 МеО СН2 он 2 0
202 Р СН2 н 4 ΝΜβ /с/
203 ЕС 0 н 2 5 /4’ 0
139
140
Пример . к‘ X В5 η Υ АГ2
204 С1 ΝΜβ н 3 О ХХ>
205 Ме сн2 н 2 ΝΑΟ н ЛЛх
206 Н 3 н 4 О χύ 1 Η
207 МеО сн2 он 3 ΝΗ Η 1
208 Г О н 2 0 Όφ Ο
209 Г сн2 н 3 ε Η 1
Пример К6 X В5 η Υ Аг2
210 С1 сн2 и 2 О Н \ /О м&
211 ί-РГ СНз он 3 3 н н о
212 Ме 3 н 4 О χχΧ-
213 ОН сн2 н 3 ΝΜβ χχΧ \ Η
214 н сн2 он 2 0 V 'Ν ύ
215 С1 О н 2 ЫАС φΥ№2 /Ча
Пример В6 X Β5 η Υ Аг2
216 Ρ сн2 Η 3 Ο ЛЧ.
217 Η сн2 Η 2 0 ΧΐΤ
218 Γ 3 Η 3 ΗΝ χΛ
219 МеО ΝΗ Η 2 ΝΒζ Η
220 С1 0 Η 4 ΝΑσ Η /Ν Ο Α—Ν
221 Η сн2 он 3 ΝΜβ Η фСГ
Пример В6 X В5 η Υ Аг2
222 С1 3 н 2 О Н X
223 МеО 0 н 3 ΝΗ н φΧΝ
224 Р сн2 н 4 3 Ме XX о
225 Н сн2 он 4 ЫАс хЧ
226 Р сн2 он 2 О ν·=·ν γ% X)
141
142
Пример К6 X В5 η Υ Аг2
227 НО сн2 н 3 О он
228 С1 О н 2 О он
229 н сн2 он 4 ΝΗ Хх О
230 МеО сн2 н 3 О х4- о
Пример Аг’ X К5 η Υ к’
235 ХУ сн2 он 2 О МеО
236 н сн2 н 4 ИМе Г
237 XXX О н 2 3 Ей
238 XX ЫМе н 3 0 С1
239 н к ΙΧΝ СН2 н 2 ЫАе Ме
240 <ύ 1 Η 3 н 4 0 Н
Таблица 2
Пример Аг1 X в5 η Υ К7
231 Н / сн2 н 2 О н
232 н 3 н 2 0 г
233 АгХ \ н О н 3 3 ме
234 XXX X н ΝΗ н 3 ΝΉ С1
Пример АГ1 X В5 и Υ а7
241 Н Α^ΑνΑ0 Η сн2 он 3 ΝΗ МеО
242 О - н 2 0 Р
243 Η СНз н 3 3 Р
244 Η \ .0 Ме СН2 н 2 0 С1
245 Η \ /0 Η 0 он 3 3 ί-Рг
143
144
Пример Аг1 X к5 η Υ й7 1
246 И \ ,0 хО- 3 н 4 0 Ме
247 ХсЭ: н - н 3 же ОН
248 V Ν сн2 он 2 0 Н
249 0 н 2 ИАс С1
250 лк снг н 3 0 Р
251 Х% - он 2 0 н
Пример Аг’ X й3 п Υ к7
252 хг - н’ 2 0 С1
253 ХГ“ 0 н 3 ΝΗ мео
254 ххУ сн2 н 3 ΝΗ Р
255 ХЙ° н 2 0 он
256 хбг 3 н 4 Иас ме
Данные связывания для некоторых соединений, описанных выше, в экспрессируемых клонированных подтипах NΜ^А, а также данные МЕ8 показаны ниже в таблице 3.
Таблица 3
Субъединицы (1Сго (мкм))
Соединен. 1А/2А 1А/2В 1А/2С МЕЗ ЕОзд (мг/кг)
Пр. ι >100 0.8 >100 2
Пр. 2 89 1.1 >100 3
Пр. з 35 2.8 >100 2
Пр. 4 >100 9 >100 -
Пр. 7 >100 10 >100
Пр. 9 >100 10 >100
Пр. 11 >100 10 >100 -
Пр. 12 >100 6 >100
Пр. 13 90 1.3 >100 6
Пр. 14 >100 3 >100
Пр. 15 100 1.2 >100 100
Пр. 16 100 0.5 >100 2.5
Пр. 17 100 3 ' >100 -
Пр. 18 60 0.4 >100 6
Пр. 19 >100 0.35 - 6
Пр. 20 5.5 0.7 >100 -
Пр. 21 45 2.5 >100 -
Пр. 22 90 0.9 >100 4
Пр. 24 70 1 100 2
Пр. 25 60 1 80 4
Пр. 2 6 >100 12 >100 -
Пр. 27 >100 5 >100 5
Пр. 28 38 0.4 >100 5
Пр. 29 >100 0.5 >100 -
Пр. 30 50 0.8 100 6
Пр. 31 34 0.9 60 7.5
Пр. 33 >100 2 >100 4
Пр. 34 >100 15 >100
Пр. 35 >100 4 >100 -
Субъединицы ( 1Сбо (мкм) )
Соединен. 1А/2А 1А/2В 1А/2С МЕЗ ΕΌ50 (мг/кг)
Пр. 36 40 22 >100
Пр. 37 14 10 >100 -
Пр. 38 75 45 >100 10
Пр. 39 >100 60 >100
Пр. 40 80 3 100 2.5
Пр. 41 90 5.0 >100 -
Пр. 46 >100 1.5 >100 -
Пр. 47 85 3 >100 3.2
Пр. 48 >100 22 >100
Пр. 49 >100 5 >100 -
Пр. 50 75 5 >100 -
Пр. 51 80 5 >100
Пр. 52 60 9.5 >100
Пр. 53 100 0.31 >100 2.5
Пр. 54 60 3.6 >100
Пр. 55 50 0.11 >100 6
Пр. 56 90 1.1 >100 -
Пр. 57 100 0.3 >100 6.5
Пр. 58 25 0.1 >100 5.1
Пр. 59 75 0.024 >100 1
Пр. 60 >100 6 >100
Пр. 61 100 0.3 >100 2.5
Пр. 62 80 6 >100 -
Пр. 63 100 0.5 >100 3
Пр. 64 >100 6 >100
Пр. 65 90 1.3 >100 6
Пр. 66 >100 10 >100 -
Пр. 67 >100 0.32 >100 6
Пр. 68 >100 5 >100 -
Пр. 69 20 0.43 >100 -
145
146
Субъединицы (1С5о (мкм))
Соединен., 1А/2А 1А/2В 1А/2С МЕЗ ЕОго (мг/кг)
Пр. 70 >100 1 >100 1.5
ПР· 71С >100 8 >100 -
Πρ· 71А >100 20 >100 -
Пр- 73 30 8 100 8
Пр. 74 60 3 >100 3.5
Пр- 77 50 0.11 >100 6
Пр. 00 16 0.025 70 -
Пр. 83 >100 1.0 >100 2
Пр. 84 >100 2.2 >100 -
Пр. 90 >100 5 >100 5
Пр. 91 >100 22 >100 -
Пр. 96 >100 17 >100 3.5
Пр. 98 80 100 80
Пр. 99 >300 0.03 >300 2.0
Пр. 101 55 0.05 240 3.0
Пр. 102 60 0.02 290 3.0
Пр. юз 95 1 >300 3.0
Пр. 104 50 0.2 >300 3.0
Пр. 106 90 0.02 260
Пр. 107 60 0.03 270
Пр. 108 62 0.25 >300
Пр. 112 30 0.08 280 4.5
Пр. ИЗ 200 30 200
Пр. 115 75 0.03 220 0.7
Пр. 116 70 4.5 150 3.0
Пр. 120 55 0.02 >300 2.0
Пр. 121 110 0.05 >300 2.5
Пр. 122 55 0.18 280 5.0
Пр. 123 50 0.07 >300 3.0
Пр. 125 75 3.3 >300 15
Субъединицы (1С6о (мкм))
Соединен. 1А/2А 1А/2В 1А/2С МЕЗ ΕΟςο (мг/ кг)
Пр. 127 70 5.0 >300
Пр. 128 110 0.04 >300 1.0
пр. 129 170 0.05 170 2.0
Пр. 131 50 0.05 >300 1.5
Пр. 132 23 0.16 230 1.0
Пр. 133 80 0.21 150 2.5
Пр. 134 60 0.03 140 1.5
Пр. 139 70 0.25 4.5
Пр. 140 80 28
Пр. 141 100 0.1 90
Пр. 143 190 0.4 >300 0.5
Пр. 144 >300 1.6 >300
Пр. 146 30 0.01 160 0.8
Пр. 147 40 0.1 210 3.0
Пр. 148 105 3.8 135
Пр. 149 50 0.04 140 2.0
Пр. 150 100 0.02 >300 3.0
Пр. 151 52 0.02 100 2.5
Пр. 152 90 0.04 200
Пр. 153 65 0.04 70
Пр. 154 250 0.02 230 1.5
Пр. 155 170 0.03 >300
Пр. 158 100 0.3 190
Пр. 159 130 0.5 140
Пр. 160 60 0.2 120
Пр. 161 85 0.04 170
Пр. 163 35 0.1 >300
Пр. 164 100 0.12 >300
Пр. 165 65 0.05 301 0.5
Пр. 166 270 | 170 >300 0.7
Субъединицы (1С50 (мкм))
Соединен. 1А/2А 1А/2В 1А/2С МЕЗ ΕΟςο (мг/кг)
ПР- 167 110 0.02 301 0.3
ПР- 168 >300 9.5 >300 4.0
Пр· 170 62 0.04 230 10
ПР· 171 72 0.04 170 5.0
Пр- 172 140 0.11 50
Пр. 174 35 0.03 45 5.0
Пр. 175 48 0.02 70 8.0
Пр- 176 25 0.03 50 7.5
Пр. 177 35 0.1 210 5.0
Пр- 181 110 1.0 140 6.0
Пр. 182 43 1.0 210 >20
Пр. 189 7.0 0.1 130 7.0
пр. 191 25 0.1 >300
Пр. 192 >300 0.1 >300
Пр. 193 0.2 >300
Пр. 194 >300 0.06 >300 2.5
Пр. 195 >300 0.07 >300
Эти данные показывают, что 4замещенные аналоги пиперидина данного изобретения проявляют селективность в отношении рецепторов подтипа 2В, в сравнении с рецепторами подтипов 2А и 2С, и многие из этих соединений активны в качестве противосудорожных средств в тесте МЕ8.
Данные, полученные ΐπ у1уо. представлены ниже. Соединение примера 1 (4-бензил-1-(2феноксиэтил)пиперидин) вводили (2,5 мг/кг ΐ.ν. болюс, раствор 0,5 мг/мл) крысам непосредственно после МСА-0. Затем соединение вводили непрерывно при уровне 1 ,75 мг/кг в течение 22
ч. Результаты, представленные в таблице 4 и фиг. 1 , показывают, что это соединение дает значимую защиту от ишемии.
Таблица 4
Об- ласть в мозгу Средний объем инфаркта в мм3 Защита от ишемии в %
Носитель п=13 Соединение п=12
Корка 120,450±20,166 50,450±11,428 58%* (р=0,0071)
Подко рка 74,462±7,481 67,400±6,775 9,5% (р=0,4936)
* Статистически значимое р < 0,05
Все цифровые величины параметров в приведенной выше таблице выражены в виде среднего ± 8.Е.М. (средняя квадратичная ошибка среднего или стандартная ошибка среднего).
Соединение примера 25 (гидробромид 4(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси)этил)пиперидина) вводили (10мг/кг ΐ.ν. болюс, раствор 2,5 мг/мл) сразу после МСА-О. Результаты, представленные в таблице 5 и фиг. 2, показывают, что это соединение дает значимую защиту от ишемии.
Таблица 5
Об- ласть в мозгу Средний объем инфаркта в мм3 Защита от ишемии в %
Носитель п=11 Соединение п=7
Корка 114,936 ± 22,3 41,857 ± 19,984 64%* (р=0,0381)
Под- корка 81,564 ± 56,75 43,343 ± 17,37 47%(р=0,0320)
* Статистически значимое р < 0,05
147
148
Все цифровые величины параметров в приведенной выше таблице выражены в виде среднего ± 8.Е.М. (средняя квадратичная ошибка среднего или стандартная ошибка среднего).
Другие вариации и модификации данного изобретения будут очевидными для специалистов в данной области. Данное изобретение не ограничивается ничем, кроме материала, представленного в следующей далее формуле изобретения.

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Аг1 и Аг2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    ζ обозначает простую или двойную связь;
    X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ΝΚ4, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2, при условии, что, когда ζ обозначает двойную связь, X не является О или ΝΚ4;
    К1 обозначает водород или гидрокси;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    Υ обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью; и
    К5 обозначает водород или гидрокси, когда ζ обозначает простую связь, при условии, что: (ί) К2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Аг2; (и) если X представляет собой простую связь, ζ представляет собой двойную связь или К5 представляет собой гидрокси и Аг2 представляет собой фенил, то Υ не может быть О; (ш) если Υ представляет собой О, η равно 3 или 4, К2 представляет собой исключительно водород, ζ представляет собой простую связь, К1 и К5 представляют собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный галогеном, метокси или трифторметилом фенил, то X не может быть метиленом или этиленом; (ίν) если X представляет собой -(СНК3)т-, т равно 2 и К3 представляет собой исключительно водород, то Аг1 не может быть замещен имидазолилом; (ν) если Υ представляет собой О, η равно 2, 3 или 4, К2 представляет собой водород или гидрокси, ζ представляет собой простую связь, К1 и К3 представляют собой водород и Аг2 представляет собой фенил или замещенный ΝΟ2, ΟΝ, 1-имидазолилом или 1, 2, 4-триазол-1илом фенил, то X не может быть метиленом, гидроксиметиленом или О; (νί) если Υ представляет собой О или 8, К1 и К5 представляют собой водород и К2 представляет собой гидрокси, то X не является метиленом или простой связью; или (νίί) если Υ представляет собой простую связь, К2 представляет собой исключительно водород и Аг2 представляет собой фенил, то либо К1 , либо К5 должен быть гидрокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой О или простую связь.
  3. 3. Соединение по п.2, где Аг2 представляет собой пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу.
  4. 4. Соединение по п.2, где К1 или К5 представляет собой гидрокси.
  5. 5. Соединение по п. 1 , выбранное из группы, включающей
    4-фенокси-1-[(4фторфенокси)пропил] пиперидин;
    1 -(3 -феноксипропил)-4-фенилпиперидин; 1-(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин;
    1 -(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин;
    1 -(4-(3 -(трифторметил)фенокси)бутил)-4фенилпиперидин;
    1-(2-(4 -амино фенокси) этил)-4-бензилпипе ридин;
    3-((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегид;
    3- ((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегид, оксим;
    4- бензил-1 -(2-(3 -(этоксикарбонилметил) фенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(3-(2-гидроксиэтил)фенокси) этил)пиперидин;
    1 -(2-(3 -(аминокарбонилметил)фенокси) этил)-4-бензилпиперидин;
    4-бензил-1-(2-(3(гидразинокарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(1 -метил-2феноксиэтил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
    1-(2-(4-аминофенокси)этил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(3 -(2-гидроксиэтил) фенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
    149
    150
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
    1 -(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин;
    1 -(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-нитробензил)пиперидин;
    4-бензил-1-(1-метил-3-феноксипропил) пиперидин;
    1 -(2-феноксиэтил)-4-фенилпилеридин;
    3-гидрокси-1-(2-феноксиэтил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
    3- гидрокси-1 -(3 -феноксипропил)-4-(3трифторметилфенил)пиперидин;
    4- бензил-1 -[2-(6-хинолинокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(8-хинолинокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(2-амино-3 -нитрофенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2,3 -диамино фенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(2,3-диоксохиноксалин-5окси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(2-оксобензимидазол-4-окси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(4-амино-3 -нитрофенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(3,4-диаминофенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2,3 -диоксохиноксалин-6 окси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-5-окси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(2-аминофенокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(3 -аминофенокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(4-аминофенокси)этил]пиперидин;
    4-[2-(4-бензилпиперидино)этокси] хиназо лин;
    4-[2-(4-бензилпиперидино)этокси] пиразо ло [3,4-б]пиримидин;
    1 -[2-(4-бензилпиперидино)этил]-4-гидроксипиразоло[3, 4-б]пиримидин;
    4-бензил-1 -[2-(2-метоксифенокси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(3 -метоксифенокси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(4-метоксифенокси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(3,4-бисацетамидофенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(2-метилбензимидазол-6окси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(2-метилбензимидазол-5окси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(3 -трифторметилфенокси) этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-нитрофенокси) этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -амино фенокси) этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -амино -3 -нитро фе нокси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2,3-диаминофенокси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -оксобензимидазол-4-окси)этил]пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(4 -амино -3 -нитро фе нокси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(3,4-диамино фено кси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -оксобензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-[2-(2-окообензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(3 -фенилпропил)пиперидин;
    4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(4-фенилбутил)пиперидин;
    3- гидрокси-1 -(4-фенилбутил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
    4- бензил-4-гидрокси-1 -(2-фенилэтил)пиперидин;
    1,4-дибензил-4-гидроксипиперидин;
    1-бензил-4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]4-гидроксипиперидин;
    4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин;
    4-бензил-4-гидрокси-1 -(2-феноксиэтил) пиперидин;
    4-бензил-4-гидрокси-1 -(3 -фенилпропил) пиперидин;
    4-бензил-4-гидрокси-1 -(3 -феноксипропил) пиперидин;
    4-бензил-1-[(2-гидрокси-4-фенил)бутил] пиперидин;
    3-гидрокси-4-(3 -трифторметилфенил)-1 -[3(3-аминофенокси)пропил] пиперидин;
    3- гидрокси-4-(4-фторфенил)-1 -[3 -(3 амино-1 -нафтилокси)пропил] пиперидин;
    4- бензил-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил) пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-гидроксибензил)-1 -(2-(4-фторфенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(3 -(4-гидроксифенил)пропил) пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(3 -(4-гидроксифенил) пропил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(4-гидроксифенил)этил)пиперидин;
    4-(3-фторбензил)-1 -(2-(4гидроксифекокси) этил)пиперидин;
    4-(3-фторбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
    151
    152
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-этилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-метоксибензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(3,4-дифторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-4-гидрокси-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(2-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-трифторметилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-изопропилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-трет-бутилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-((5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)метил)-1(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-((2-нафтил)метил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-Щ-метиланилино)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(тиофенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-хлор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин;
    4-(2,6-дифторбензил)-1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(3,4-метилендиоксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(2-фтор-4-метилбензил)-1-(2-(3-фтор-4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(3-фтор-4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1-(2-(3 -фтор-4 -гидро ксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
    4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил) пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил) пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(3 -гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(И-метил-4 -гидроксианилино)этил)пиперидин;
    4-бензил-4-гидрокси-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидрокситиофенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-гидроксифенил)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин;
    4-бензил-1 -(3 -(2-оксобензимидазол-5 -окси) пропил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси) этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(2-оксобензоксазол-6-окси) этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(2-гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(3 -гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(3 -метил-2-оксобензимидазол-5 -окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-5окси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-5 -окси)этил)пиперидин и фармацевтически приемлемую соль любого из них.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, применяемая для лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора N метил-Э-аспартата, таких как кровоизлияние (удар), церебральная ишемия, травмы центральной нервной системы, гипогликемия, нейродегенеративные расстройства, тревога, мигрени, судороги, индуцируемая аминогликовидными антибиотиками потеря слуха, психоз, глаукома, СМУ-ретинит, устойчивость к опиоидам или синдром отмены опиоидов, хроническая боль или недержание мочи, причем эти композиции содержат фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п. 1.
  7. 7. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    153
    154
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    ζ обозначает простую или двойную связь;
    X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ΝΚ4, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2, при условии, что когда г обозначает двойную связь, X не является О или ΝΚ4;
    К1 обозначает водород или гидрокси;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    Υ обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью, при условии, что: (ί) К2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Лг2; (ίί) если X представляет собой простую связь, ζ представляет собой двойную связь и Αγ2 представляет собой фенил, то Υ не может быть О; (ίίί) если Υ представляет собой О, п равно 3 или 4, К2 представляет собой исключительно водород, К1 представляет собой водород и Αγ2 представляет собой фенил или замещенный галогеном, метокси или трифторметилом фенил, то X не может быть метиленом или этиленом; (ίν) если X представляет собой -(СНК3)т-, т равно 2 и К3 представляет собой исключительно водород, то Αγ1 не может быть замещен имидазолилом; (ν) если Υ представляет собой О, п равно 2, 3 или 4, К2 представляет собой водород или гидрокси, К1 представляет собой водород и Αγ2 представляет собой фенил или замещенный NΟ2, ΟΝ, 1-имидазоилом или 1,2,4-триазол-1илом фенил, то X не может быть метиленом, гидроксиметиленом или О; (νί) если Υ представляет собой О или 8, К1 представляет собой водород и К2 представляет собой гидрокси, то X не является метиленом или простой связью; или (νίί) если Υ представляет собой простую связь, К2 представляет собой исключительно водород и Αγ2 представляет собой фенил, то К1 должен быть гидрокси.
  8. 8. Соединение, представленное формулой нильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1С6алкиламино;
    К1 обозначает водород или гидрокси;
    каждый К2 и К3 независимо обозначают водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью, при условии, что (ί) К2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Αγ2; (ίί) если Υ представляет собой О, п равно 3 или 4, К2 представляет собой исключительно водород, К1 представляет собой водород и Αγ2 представляет собой фенил или замещенный галогеном, метокси или трифторметилом фенил, то X не может быть метиленом или этиленом; (ίίί) если Υ представляет собой О, п равно 2, 3 или 4, К2 представляет собой водород или гидрокси, К1 представляет собой водород и Αγ2 представляет собой фенил или замещенный NΟ2, ΟΝ, 1- имидазоилом или 1,2,4-триазол-1илом фенил, то К3 не может быть водородом; (ίν) если Υ представляет собой О или 8, К1 представляет собой водород и К2 представляет собой гидрокси, то К3 не может быть водородом; или (ν) если Υ представляет собой простую связь, К2 представляет собой исключительно водород и Αγ2 представляет собой фенил, то К1 должен быть гидрокси.
  9. 9. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Аг1 и Аг2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    К1 обозначает водород или гидрокси;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 1, 2, 3 или 4 и
    Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью, при условии, что (ί) К2 не может быть гидрокси в альфа-положении относительно Аг2; или (ίί) если Υ представляет собой проили его фармацевтически приемлемая соль, где
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хиноли155
    156 стую связь, О или 8 и Аг2 представляет собой фенил, то Я2 не является гидрокси.
  10. 10. Соединение, представленное формулой он , г 2 (V)
    Аг - СНН “Ч М-(СНН )„-Υ-ΑΓ или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Аг1 и Аг2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    Υ обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью, при условии, что Я2 не может быть гидрокси в α-положении относительно Аг2.
  11. 11. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    каждый Я2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода; п равно 0, 1 , 2, 3 или 4; и О обозначает О, 8, ΝΚ4 или является простой связью.
  12. 1 2. Соединение, представленное формулой (VII) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    каждый Я2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    О обозначает О, 8, ΝΕ'1 или является простой связью.
  13. 1 3. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Я представляет собой водород, гидрокси, С1-С6 алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметил, гидрокси-С1-С6 алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, амино, галогенированную С1-С6алкильную группу, С1-С6 алкиламино, С1-С6 алкоксигруппу а также фенил или нафтил, каждый из которых может быть независимо замещён одной или двумя группами, выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидроксиС1-С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино и ди- С1С6 алкиламино;
    каждый Я2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    Я5 обозначает водород или гидрокси;
    Υ обозначает О, 8, НЯ'1 или является простой связью;
    X обозначает -(СИК3)т-, О, 8 или ΝΕ'1. где каждый Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, Я4 обозначает водо род или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода и т равно 0, 1 или 2.
  14. 14. Соединение по п. 13, где Я5 представляет собой гидрокси.
  15. 15. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Я представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, С1-С6алкоксикарбонилметил, гидрокси-С1-С6алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, амино, галогенированную С1-С6алкильную группу, С1-С6алкиламино, С1-С6алкоксигруппу, а также фенил или нафтил, каждый из которых может быть независимо замещён одной или двумя группами, выбранными из С1-С6алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1 -С6алкоксикарбонилметила, гидроксиС1-С6алкила, амино, С1-С6 алкиламино и ди-С1С6алкиламино;
    157
    158 каждый Я2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    Я5 обозначает водород или гидрокси;
    Υ обозначает О, 8, NЯ4 или является простой связью;
    X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или NЯ4, где каждый Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, Я4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2.
  16. 16. Соединение, представленное формулой н· или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Я представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, С1-С6алкоксикарбонилметил, гидрокси-С1-С6алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, амино, галогенированную С1-С6алкильную группу, С1-С6алкиламино, С1-С6алкоксигруппу, а также фенил или нафтил, каждый из которых может быть независимо замещён одной или двумя группами, выбранными из С1-С6алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидроксиС1-Сб алкила, амино, С1-Сб алкиламино и ди-С1С6 алкиламино;
    каждый Я2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    η равно 0, 1 , 2, 3 или 4;
    X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или NЯ4, где каждый Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, Я4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2;
    Я5 обозначает водород или гидрокси; Я' обозначает водород или С1-С6алкил, Ζ обозначает О или 8 и
    Υ обозначает О, 8, Μ Я4 или является простой связью.
  17. 17. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где Аг2 представляет фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1-С6 алкила, амино, С1С6алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    каждый Я2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или ΝΚ4, где каждый Я3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, Я4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2;
    Я5 обозначает водород или гидрокси и
    Υ обозначает О, 8, NЯ4 или является простой связью.
  18. 18. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора Ν-метил-Э-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора Ν-метил-Э- аспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 и Аг2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    г обозначает простую или двойную связь;
    X обозначает -(СНЯ3)т-, О, 8 или ΝΚ4, где Я3 обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, Я4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2, при условии, что, когда г обозначает двойную связь, X не является О или NЯ4;
    Я1 обозначает водород или гидрокси;
    каждый Я2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    Υ обозначает О, 8, NЯ4 или является простой связью и
    Я5 обозначает водород или гидрокси, когда ζ представляет собой простую связь.
  19. 19. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора Ν-метил-Э-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в
    159
    160 отношении подтипа рецептора Ν-метил-Эаспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ΝΒ4, где К3 обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2, при условии, что, когда ζ обозначает двойную связь, X не является О или ΝΒ4;
    К1 обозначает водород или гидрокси;
    каждый К2 независимо обозначает водо род, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1 , 2, 3 или 4; и
    Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью.
  20. 20. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора Ν-метил-Э-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора Ν-метил-Э- аспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    К1 обозначает водород или гидрокси;
    К2 и К3 независимо обозначают водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    и Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью.
  21. 21 . Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора Ν-метил-Э-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора Ν-метил-Эаспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    К1 обозначает водород или гидрокси;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    Υ обозначает О, 8, ΝΒ4 или является простой связью.
  22. 22. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора Ν-метил-Э-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора Ν-метил-Эаспартата соединения-антагониста, представленного формулой:
    он
    Аг СНя’У^уНСНН^-У-Аг* (ν) или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Αγ1 и Αγ2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    161
    162 каждый К2 и К3 независимо обозначают водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    Υ обозначает Θ, 8, ИН4 или является простой связью.
  23. 23. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора ^3^111.1-0аспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 и Аг2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1-Сб алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    η равно 0, 1 , 2, 3 или 4; и
    0 обозначает Θ, 8, МН4 или является простой связью.
  24. 24. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора N-метил-^-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора ^3^111.4-0аспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 и Аг2 независимо обозначают фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1
    С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
    О обозначает Θ, 8, КК4 или является простой связью.
  25. 25. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора N-метил-^-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора N-метил-^аспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    К представляет собой водород, гидрокси, С1-С6 алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметил, гидрокси- С1 -С6 алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, амино, галогенированную С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкиламино, С1-С6 алкоксигруппу, а также фенил или нафтил, каждый из которых может быть независимо замещён одной или двумя группами, выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидроксиС1-С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино и ди- С1С6 алкиламино;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    К5 обозначает водород или гидрокси;
    Υ обозначает Θ, 8, НК4 или является простой связью и
    X обозначает -(СИК3)т-, Θ, 8 или N4'. где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2.
  26. 26. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора N-метил-^-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора N-метил-^аспартата соединения-антагониста, представленного формулой
    Я’
    163
    164 или его фармацевтически приемлемой соли, где
    К представляет собой водород, гидрокси, С1 -С6 алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметил, гидрокси- С1-С6 алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, амино, галогенированную С1 -С6 алкильную группу, С1-С6 алкиламино, С1-С6 алкоксигруппу, а также фенил или нафтил, каждый из которых может быть независимо замещён одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1 -С6 алкоксикарбонилметила, гидроксиС1-С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино и ди-С1С6 алкиламино;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    К5 обозначает водород или гидрокси;
    К' независимо обозначает водород или С1С6 алкил;
    Ζ обозначает О или 8;
    Υ обозначает О, 8, ИК4 или является простой связью; и
    X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ХК4, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2.
  27. 27. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора Н-метил-О-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора аспартата соединения-антагониста, представленного формулой
    К' или его фармацевтически приемлемой соли, где
    К представляет собой водород, гидрокси, С1 -С6 алкил, галоген, нитро, циано, карбоксальдегид, оксим альдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметил, гидрокси-С1 -С6 алкил, аминокарбонилметил, гидразинокарбонилметил, ацетамидо, амино, галогенированную С1 -С6 алкильную группу, С1-С6 алкиламино, С1-С6 алкоксигруппу, а также фенил или нафтил, каждый из которых может быть независимо замещён одной или двумя группами, выбранными из С1 -С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1 -С6 алкоксикарбонилметила, гидроксиС1-С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино и ди-С1С6 алкиламино;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ХЕ4, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2;
    К5 обозначает водород или гидрокси; К' обозначает водород или С1-С6 алкил;
    Ζ обозначает О или 8; и
    Υ обозначает О, 8, ХК4 или является простой связью.
  28. 28. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора N-метил-^-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора N-метил-^аспартата соединения-антагониста, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг2 представляет фенильную, нафтильную, пиперидинильную, хинолинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, индолильную, тиофенильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена одной или двумя группами, выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, нитро, циано, карбоксальдегида, С1-С6 алкоксикарбонилметила, гидрокси-С1-С6 алкила, амино, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино;
    каждый К2 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода;
    п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    X обозначает -(СНК3)т-, О, 8 или ХК4, где каждый К3 независимо обозначает водород, гидрокси или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, К4 обозначает водород или низшую алкильную группу, имеющую 1 -6 атомов углерода, и т равно 0, 1 или 2;
    К5 обозначает водород или гидрокси и
    Υ обозначает О, 8, ХК4 или является простой связью.
  29. 29. Способ лечения нарушений, чувствительных к селективной блокаде подтипов рецептора N-метил-^-аспартата у животного, страдающего от такого нарушения, включающий введение в стандартной дозированной форме, по меньшей мере, одного селективного в отношении подтипа рецептора N-метил-^аспартата соединения, выбранного из группы, включающей
    165
    166
    1 -(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин;
    1-(4-(3-(трифторметил)фенокси)бутил)-4фенилпиперидин;
    4-фенокси-1-[(4-фторфенокси)пропил]пиперидин;
    1-(3-феноксипропил)-4-фенилпиперидин;
    1 -(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин;
    1 -(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин;
    1-(4-(3-(трифторметил)фенокси)бутил)-4фенилпиперидин;
    1 -(2-(4-аминофенокси)этил)-4-бензилпиперидин;
    3-((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегид;
    3- ((2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил)окси) бензальдегид, оксим;
    4- бензил-1-(2-(3-(этоксикарбонилметил) фенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(3-(2-гидроксиэтил)фенокси) этил)пиперидин;
    1-(2-(3-(аминокарбонилметил)фенокси) этил)-4-бензилпиперидин;
    4-бензил-1-(2-(3(гидразинокарбонилметил)фенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(1 -метил-2-феноксиэтил)пиперидин;
    4-бензил-1-(3-(3-фторфенокси)пропил) пиперидин;
    4-бензил-1-(4-(3фторфенокси)бутил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-феноксиэтил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-нитрофенокси) этил)пиперидин;
    1 -(2-(4-аминофенокси)этил-4-(4-хлорбензил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-(2-(3-(2-гидроксиэтил) фенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-(3-(3-фторфенокси) пропил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(4-хлорфенокси) этил)пиперидин;
    1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин;
    1-(2-(4-фторфенокси)этил)-4-(4-нитробензил)пиперидин;
    4-(4-нитробензил)-1-(3-феноксипропил) пиперидин;
    4-бензил-1-(1-метил-3-феноксипропил) пиперидин;
    4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(2-феноксиэтил)пиперидин;
    1 -(2-феноксиэтил)-4-фенилпиперидин;
    4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-(3-феноксипропил)пиперидин;
    3-гидрокси-1-(2-феноксиэтил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
    3- гидрокси-1-(3-феноксипропил)-4-(3трифторметилфенил)пиперидин;
    4- бензил-1-[2-(6-хинолинокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(8-хинолинокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси) этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2,3-диаминофенокси) этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-5окси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-4окси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(4-амино-3-нитрофенокси) этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(3,4-диаминофенокси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-6окси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-5-окси) этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2нитрофенокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2-аминофенокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(3-нитрофенокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(3-аминофенокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперидин;
    4-[2-(4-бензилпиперидино)этокси]хиназолин;
    4-[2-(4бензилпиперидино)этокси]пиразоло[3,4ά] пиримидин;
    1-[2-(4-бензилпиперидино)этил]-4гидроксипиразоло |3.4-ά| пиримидин;
    4-бензил-1-[2-(2-метоксифенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(3 -метоксифенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(4-метоксифенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(3,4 -бисацетамидофенокси) этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(2 -метилбензимидазол-6 окси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-5окси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(3 -трифторметилфенокси) этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -нитрофенокси) этил] пиперидин;
    167
    168
    4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-аминофенокси) этил]пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2 -амино -3 -нитро фенокси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2,3-диаминофенокси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)этил]пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(4 -амино -3 -нитро фенокси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-[2-(3,4-диаминофенокси)этил] пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5 -окси)этил] пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-фенилэтил)пиперидин;
    1.4- дибензилпиперидин;
    4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-(3-фенилпропил)пиперидин;
    4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -(4-фенилбутил)пиперидин;
    3- гидрокси-1 -(4-фенилбутил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин;
    4- бензил-4-гидрокси-1 -(2-фенилэтил)пиперидин;
    1.4- дибензил-4-гидроксипиперидин;
    1 -бензил-4 -(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]4-гидроксипиперидин;
    4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-феноксиэтил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(3 -фенилпропил)пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-(3 -фенокси)пропил]пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-гидрокси-3 -(1 -нафтилокси) пропил] пиперидин;
    4-бензил-4-гидрокси-1 -(3 -фенилпропил) пиперидин;
    4-бензил-4-гидрокси-1 -(3 -феноксипропил) пиперидин;
    4-бензил-1 -[2-гидрокси-4-фенил)бутил] пиперидин;
    1 -(3 -феноксипропил)-4-фенилпиперидин;
    1-(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин;
    4-фенокси-1 -[3 -(4-фторфенокси)пропил] пиперидин;
    4-(2-метоксифенокси)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин;
    4-бензил-1 -(4-фенилбутил)пиперидин;
    4-[(3-трифторметилфенил)метил]-1 -[2-(3аминофенокси)этил]пиперидин;
    4-[(3-трифторметилфенил)метил]-1 -[3-(3аминофенокси)пропил]пиперидин;
    3-гидрокси-4-(3 -трифторметилфенил)-1 -[3 (3-аминофенокси)пропил] пиперидин;
    3-гидрокси-4-(4-фторфенил)-1 -[3 -(3 амино-1 -нафтилокси)пропил] пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-гидроксибензил)-1-(2-(4-фторфенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(3 -(4-гидроксифенил)пропил) пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(3 -(4гидроксифенил)пропил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(4-гидроксифенил)этил)пиперидин;
    4-(3-фторбензил)-1 -(2-(4-фторфенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-этилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-метоксибензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(3,4-дифторбензил)-1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-4-гидрокси-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(2-фторбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-трифторметилбензил)-1 -(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-изопропилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-трет-бутилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-((5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) метил) -1 (2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-((2-нафтил)метил)-1 -(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(№метиланилино) этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2тиофенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-хлор-4-(2гидроксиэтил)фенокси)этил)пиперидин;
    4-(2,6-дифторбензил)-1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(2-фтор-4-метилбензил)-1 -(2-(4гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(3,4-метилендиоксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(2-фтор-4-метилбензил)-1-(2-(3-фтор-4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(3 -фтор-4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1-(2-(3-фтор-4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(4-гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1-(2-(4 -гидрокси-3 метилфенокси)этил)пиперидин;
    169
    170
    4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1-(2-(4гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-гидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4гидрокси-3-метилфенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(2-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(3-гидроксифенокси) этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(3-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1-(2-(2-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1-(2-(3-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(№метил-4-гидроксианилино)этил)пиперидин;
    4-бензил-4-гидрокси-1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1-(2-(4-гидрокситиофенокси)этил)пиперидин;
    4-(4-гидроксифенил)-1-(4-фенилбутил)пиперидин;
    4-бензил-1-(3-(2-оксобензимидазол-5-окси) про пил) пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5окси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-тиоксобензимидазол-5-окси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2тиоксобензимидазол-5-окси)этил)пиперидин;
    4-(4-хлорбензил)-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5-окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси) этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(2-оксобензоксазол-6-окси) этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(2-гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(3-гидроксинафт-6-окси) этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
    4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-гидроксинафт-6окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(2-(3-метил-2-оксобензимидазол-5-окси)этил)пиперидин;
    4-бензил-1-(2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-5окси)этил)пиперидин;
    4-(4-фторбензил)-1 -(2-(2-оксо-1 ,3дигидроиндол-5-окси)этил)пиперидин и фармацевтически приемлемую соль любого из них.
  30. 30. Способ по любому из пп. 18-29, где указанным нарушением является кровоизлияние (удар), церебральная ишемия, травма центральной нервной системы или гипогликемия.
  31. 31. Способ по любому из пп. 18-29, где указанным нарушением является психоз, тревога, судороги или хроническая боль.
  32. 32. Способ по любому из пп.18-29, где указанным нарушением является нейродегенеративное расстройство.
  33. 33. Способ по любому из пп.18-29, где указанным нарушением является мигрень.
  34. 34. Способ по любому из пп.18-29, где указанным нарушением является устойчивость к опиоидам или синдром отмены опиоидов.
  35. 35. Способ по любому из пп.18-29, где указанным нарушением является глаукома или вызываемый СМУ-ретинит.
  36. 36. Способ по любому из пп.1 8-29, где указанным нарушением является болезнь Паркинсона.
  37. 37. Способ по любому из пп.1 8-29, где указанным нарушением является недержание мочи.
  38. 38. Способ по любому из пп.1 8-29, где указанным нарушением является индуцированная аминогликозидными антибиотиками потеря слуха.
EA199800592A 1995-12-22 1996-12-20 4-замещенные аналоги пиперидина и их использование в качестве подтип-селективных антагонистов рецепторов nmda EA001323B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US918495P 1995-12-22 1995-12-22
PCT/US1996/020872 WO1997023216A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800592A1 EA199800592A1 (ru) 1999-02-25
EA001323B1 true EA001323B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=21736076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800592A EA001323B1 (ru) 1995-12-22 1996-12-20 4-замещенные аналоги пиперидина и их использование в качестве подтип-селективных антагонистов рецепторов nmda

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6124323A (ru)
EP (1) EP0869792B1 (ru)
AT (1) ATE290380T1 (ru)
AU (1) AU717185B2 (ru)
BG (1) BG63380B1 (ru)
BR (1) BR9612686A (ru)
CA (1) CA2240275A1 (ru)
CZ (1) CZ180298A3 (ru)
DE (1) DE69634447D1 (ru)
EA (1) EA001323B1 (ru)
HU (1) HUP9901296A3 (ru)
IL (1) IL125061A (ru)
MX (1) MX9805031A (ru)
NO (1) NO314580B1 (ru)
NZ (1) NZ330624A (ru)
PL (1) PL327493A1 (ru)
SK (1) SK82498A3 (ru)
WO (1) WO1997023216A1 (ru)
ZA (1) ZA9610745B (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
CA2278718A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
JP2001511805A (ja) * 1997-02-18 2001-08-14 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ドパミン作動薬である５−アミノアルコキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
AU746717B2 (en) * 1997-02-18 2002-05-02 Wyeth 4-aminoalkoxy-1H-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (D2) agonists
US6127380A (en) * 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
DE59804641D1 (de) * 1997-09-24 2002-08-08 Infineon Technologies Ag o-Nitro(thio)phenolderivate und deren Herstellung
KR20010024548A (ko) * 1997-10-24 2001-03-26 로즈 암스트롱 질병관련 또는 약물유발 운동장해의 치료방법
DE69830045T2 (de) * 1997-10-31 2006-01-12 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinopropanol und Arylpiperazinopropanol Derivate und dieselbe ent- haltende Pharmazeutika
DK1049689T3 (da) 1998-01-19 2002-07-22 Pfizer 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidinderivater som ORL1-receptoragonister
AU1600599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Warner-Lambert Company Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
US6166052A (en) * 1998-03-11 2000-12-26 Warner-Lambert Company Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers
DE19812331A1 (de) * 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
JP2002514643A (ja) * 1998-05-14 2002-05-21 エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー ベンゾフラン誘導体、それを含有する製薬学的な組成物及びその活性成分の製造方法。
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
FR2787028B1 (fr) * 1998-12-15 2002-10-18 Aventis Pharma Sa Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques
WO2000073269A2 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Regents Of The University Of Minnesota Nicotine receptor ligands
TWI254043B (en) * 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
AU5877500A (en) * 1999-06-15 2001-01-02 Neurogen Corporation Piperidinyl and piperazinyl substituted benzofused lactams
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
WO2001030330A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
US6432985B2 (en) 2000-04-25 2002-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
WO2002006231A1 (fr) 2000-07-18 2002-01-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Inhibiteurs de recaptage de la serotonine
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
WO2002022572A2 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
WO2002050070A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
NZ527365A (en) * 2001-02-23 2005-08-26 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
IL158484A0 (en) * 2001-04-18 2004-05-12 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs
CZ2004233A3 (cs) 2001-07-24 2004-12-15 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny
DE10153346A1 (de) * 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
ES2291539T3 (es) 2001-11-30 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas vii del receptor ccr3.
GB0130696D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
EP1467986A1 (en) * 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0203778D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
PL214279B1 (pl) 2002-03-13 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
PL213783B1 (pl) 2002-03-13 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
KR20040090981A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의카보닐아미노-유도체
AU2003218735B2 (en) 2002-03-13 2009-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP2005034165A (ja) * 2002-06-26 2005-02-10 Mu-Hyun Cho マット一体型のストーンベッド
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US20070021414A1 (en) * 2003-10-08 2007-01-25 Pfizer, Inc. 1-'2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7763626B2 (en) * 2004-06-18 2010-07-27 Trustees Of Dartmouth College Compositions and method for enhancing the therapeutic activity of opiods in treatment of pain
EP1786775A1 (en) * 2004-07-16 2007-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric piperidine derivates
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
AU2005266312C1 (en) 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2006050511A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Butyrophenomenes and sigma-1 receptor antagonists protect against oxidatives-stress
DE102004061593A1 (de) * 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2006137465A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Shionogi & Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体
EP1978959B1 (en) 2005-09-23 2011-11-09 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PT1976525E (pt) 2006-01-27 2011-02-04 Ms Science Corp Derivados piperidina e piperazina
EP1878724A1 (en) * 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
TWI410420B (zh) * 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
MX2010012186A (es) * 2008-05-09 2011-02-22 Univ Emory Antagonistas del receptor nmda para el tratamiento de transtornos neuropsiquitricos.
DE102008053240A1 (de) 2008-10-25 2010-04-29 Saltigo Gmbh Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern
AU2010279963A1 (en) 2009-08-04 2012-02-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Benzyl piperidine compound
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
KR101790806B1 (ko) 2010-03-10 2017-11-20 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN108042517A (zh) 2011-11-22 2018-05-18 加利福尼亚大学董事会 用于治疗缺血性损伤的半胱胺和/或胱胺
KR20150013476A (ko) 2012-04-04 2015-02-05 아이백스 인터내셔널 게엠베하 조합요법용 약학적 조성물
EP3145505A4 (en) * 2014-05-19 2018-02-28 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (naaa) inhibitors and their use thereof
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
US10689357B2 (en) 2018-05-08 2020-06-23 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and use thereof
CN113214140B (zh) * 2020-02-03 2022-09-09 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA696999A (en) * 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
US3091616A (en) * 1963-05-28 L-ortho-tolyloxyethyl-x-phenylpiperi-
US3255196A (en) * 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
GB1052302A (ru) * 1963-04-22
US3225052A (en) * 1964-05-06 1965-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolinyl piperidine derivatives
GB1055548A (en) * 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
DE2651574A1 (de) * 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) * 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) * 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
EP0424525B1 (en) * 1987-12-11 1994-12-21 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Novel amines and their use
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
KR927002347A (ko) * 1989-10-27 1992-09-03 레이몬드 지. 아너 (n-프탈이미도알킬) 피페리딘
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
ES2146578T3 (es) * 1990-05-10 2000-08-16 Pfizer Indolona neuroprotectora y derivados relacionados.
JPH04217945A (ja) * 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668149B1 (fr) * 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) * 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JPH04312572A (ja) * 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) * 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
PT100639A (pt) * 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
PL169884B1 (pl) * 1991-07-17 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(4-hydroksypiperydyno)-1-alkanolowych PL PL PL
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
JPH07503461A (ja) * 1992-01-28 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
AU669206B2 (en) * 1992-10-30 1996-05-30 Pfizer Inc. Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1H)-quinolone compounds
US5364867A (en) * 1992-11-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. 4-phenylpiperdine agents for treating cns disorders
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) * 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (ru) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
FR2717810B1 (fr) * 1994-03-22 1996-04-26 Adir Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
IL125061A (en) 2004-05-12
SK82498A3 (en) 1999-02-11
HUP9901296A3 (en) 2001-01-29
PL327493A1 (en) 1998-12-21
NO982870D0 (no) 1998-06-19
BR9612686A (pt) 1999-07-20
HUP9901296A2 (hu) 1999-08-30
MX9805031A (es) 1998-11-30
ZA9610745B (en) 1997-06-24
NO982870L (no) 1998-08-24
US6124323A (en) 2000-09-26
EP0869792A2 (en) 1998-10-14
EP0869792B1 (en) 2005-03-09
EP0869792A4 (en) 1999-09-22
DE69634447D1 (de) 2005-04-14
IL125061A0 (en) 1999-01-26
CA2240275A1 (en) 1997-07-03
NO314580B1 (no) 2003-04-14
NZ330624A (en) 2000-03-27
ATE290380T1 (de) 2005-03-15
AU1689997A (en) 1997-07-17
WO1997023216A1 (en) 1997-07-03
BG63380B1 (bg) 2001-12-29
AU717185B2 (en) 2000-03-16
BG102562A (en) 1999-04-30
EA199800592A1 (ru) 1999-02-25
CZ180298A3 (cs) 1999-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001323B1 (ru) 4-замещенные аналоги пиперидина и их использование в качестве подтип-селективных антагонистов рецепторов nmda
US6130234A (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
US6124317A (en) 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists
JP5207983B2 (ja) 肥満および他のｃｎｓ障害を治療するためのピラゾール類
AU719352B2 (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
JPH08225568A (ja) ３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−および３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ１ｆ作動薬
EP1979318A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20040010147A1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
EA001718B1 (ru) Карбоксамиды в качестве агонистов 5-ht
EA022043B1 (ru) Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора
PT846683E (pt) Derivados de 4-hidroxi-piperidina
US6605620B1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
JP2000500773A (ja) ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用
JP2008535816A (ja) ピペリジニル置換されたシクロヘキサン−１，４−ジアミン類
KR20070031954A (ko) 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
KR20070022792A (ko) Ｎ-치환된 피페리딘 및 이의 약제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU