SK82498A3 - 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists - Google Patents
4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK82498A3 SK82498A3 SK824-98A SK82498A SK82498A3 SK 82498 A3 SK82498 A3 SK 82498A3 SK 82498 A SK82498 A SK 82498A SK 82498 A3 SK82498 A3 SK 82498A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- piperidine
- ethyl
- hydroxy
- benzyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 4-substituted piperidine Chemical class 0.000 title claims abstract description 218
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 title description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 290
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 215
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 212
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 193
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 187
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 182
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 169
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 103
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 77
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 74
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 31
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 29
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- QSDQBKUGYGVCCY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C2NC(C)=NC2=CC=C1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 QSDQBKUGYGVCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OVYWGZXSPPWRCC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-phenoxypiperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCC(OC=2C=CC=CC=2)CC1 OVYWGZXSPPWRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSOKNRXDEKJUFZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 CSOKNRXDEKJUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UHXZJWLYFTZMGB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]naphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UHXZJWLYFTZMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 5
- ORQNONHRFRGNJN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(O)CN1CCCCC1=CC=CC=C1 ORQNONHRFRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SPXWVGAGMKJNME-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 SPXWVGAGMKJNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMUWJZFYXYRSMS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ZMUWJZFYXYRSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OLIGTYONOMREQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 OLIGTYONOMREQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NJMUPBHNJXOTOO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 NJMUPBHNJXOTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IYHFUJULQNQFMX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCCC1=CC=CC=C1 IYHFUJULQNQFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DFOMDPKHTWXUPV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCN(CCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 DFOMDPKHTWXUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BHENPKJTLWGUQV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BHENPKJTLWGUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CEDVJSKETHYODK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 CEDVJSKETHYODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JTMOGBKOJDVSEW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(3-methoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound COC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 JTMOGBKOJDVSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNYSZPNUMVEFIO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 PNYSZPNUMVEFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VWUHMMQVNJLNKY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethyl]piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 VWUHMMQVNJLNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HZWNGENDBRIFGX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=1C2=NC(=O)C(=O)N=C2C=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 HZWNGENDBRIFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MLLUPOOJNSPYDZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]naphthalen-2-ol Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 MLLUPOOJNSPYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- JUJMPQYWZWZMBX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 JUJMPQYWZWZMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNKJFGRGKFPFSV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxypropyl)-4-phenylpiperidine Chemical compound C1CC(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 UNKJFGRGKFPFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSIPXUYFJWCCRS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 WSIPXUYFJWCCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWFKZAYRZVKTTI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1(O)CCN(CCOC=2C=C(C)C(O)=CC=2)CC1 VWFKZAYRZVKTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TTYWDFBOPXDKJM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-aminonaphthalen-1-yl)oxypropyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-ol Chemical compound C=12C=CC=CC2=CC(N)=CC=1OCCCN(CC1O)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 TTYWDFBOPXDKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWJZHWJQBWQSHR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MWJZHWJQBWQSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFLDHSDMVHAWMK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 NFLDHSDMVHAWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPYBWQAVWGJBQK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 QPYBWQAVWGJBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBAKEJUDJSLJKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 SBAKEJUDJSLJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKRWRVXPSWFOIV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(F)C(O)=CC=2)CC1 RKRWRVXPSWFOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNGYSXDPAFGGLF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(C)C(O)=CC=2)CC1 SNGYSXDPAFGGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MAIUUYCEZVWCCP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 MAIUUYCEZVWCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IVPJCBCTDJNWBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1N IVPJCBCTDJNWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXMUAGHJWZMQOK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 BXMUAGHJWZMQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWNPXKMDXGIZJW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 OWNPXKMDXGIZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KTAQQNPWECOTKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 KTAQQNPWECOTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LGVUTMRBCLPYLN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LGVUTMRBCLPYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBMDHMNCBOQGJT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LBMDHMNCBOQGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVAIXAGEXCAFHX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HVAIXAGEXCAFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAOYJJJZDJVOOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-tert-butylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 BAOYJJJZDJVOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRWQUQHXQOMTSP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WRWQUQHXQOMTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUEOIAMMDOAHQA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(1-phenoxypropan-2-yl)piperidine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)COC1=CC=CC=C1 IUEOIAMMDOAHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ABYUHJKPPSWBTJ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 ABYUHJKPPSWBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWFKWATVLSYVLH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 UWFKWATVLSYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QASPJDSPYYZCHL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(4-phenoxybutan-2-yl)piperidine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)CCOC1=CC=CC=C1 QASPJDSPYYZCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPLHERVJOGBXHD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 FPLHERVJOGBXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMNQZTNRMGOLKF-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]butyl]piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OCCCCN2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OMNQZTNRMGOLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LETPIKJDMRWSTR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(=O)NC2=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 LETPIKJDMRWSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZBMUBABCKVTIG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C=1C2=NC(=O)N=C2C=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 JZBMUBABCKVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJKYZHWHSYEJNH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzimidazole-2-thione Chemical compound C=1C2=NC(=S)N=C2C=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 FJKYZHWHSYEJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZUQOJLWMBSPSK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C12=NC(=O)C(=O)N=C2C=CC=C1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 ZZUQOJLWMBSPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMHJOUGYGGCYGA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC2=CC3=NC(=O)N=C3C=C2)CC1 IMHJOUGYGGCYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FIYIOMRQMXMXFD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)NC2=CC=C1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 FIYIOMRQMXMXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- CNWMDWMLKAUUQE-UHFFFAOYSA-N n-[2-acetamido-4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(NC(=O)C)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 CNWMDWMLKAUUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USWWVZJEOYCMQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 USWWVZJEOYCMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYMVHRIPVCZRBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(O)CN1CCOC1=CC=CC=C1 AYMVHRIPVCZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVPVXKFRWMENMY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxypropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(O)CN1CCCOC1=CC=CC=C1 TVPVXKFRWMENMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEGXYYJPMYICRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxybutyl)-4-phenylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 HEGXYYJPMYICRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVARPKLXMNNXRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 PVARPKLXMNNXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSRNOSPDDOPMHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QSRNOSPDDOPMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACTLPYCXBIXVBA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-aminophenoxy)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCN2CC(O)C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ACTLPYCXBIXVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ILZDHAOLOUIDFW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ILZDHAOLOUIDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBAWOUQRFLSHPU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NBAWOUQRFLSHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBLQZQIZDVCOGE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCCC1NCCCC1 DBLQZQIZDVCOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPBYIVNFLJYLRM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PPBYIVNFLJYLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHAZVYIGBKHWNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 VHAZVYIGBKHWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKTQAMLYFPPLDF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenyl]ethanol Chemical compound ClC1=CC(CCO)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 CKTQAMLYFPPLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCRHUHLYPYXAJG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 FCRHUHLYPYXAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPGIJENXYCYWAK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenoxy)-1-(4-phenylbutyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1CCN(CCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 BPGIJENXYCYWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFQAUBWSHNCWHT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC1=CC=CC=C1 WFQAUBWSHNCWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJGIZSJFWHHEBW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[2-(2-nitrophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XJGIZSJFWHHEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEFSSOJLYWTENG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 UEFSSOJLYWTENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANJWDFMPIFWMMV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(O)(CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ANJWDFMPIFWMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUNYNXQLIBJISS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NUNYNXQLIBJISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSUGDYBDZGUWGK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 CSUGDYBDZGUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXWKXGVMEQKATC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 VXWKXGVMEQKATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UUIIJMFGMJHAJY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 UUIIJMFGMJHAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYXZRMMWOHBBOX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-2-methylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1 HYXZRMMWOHBBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVCPCUJMFMTNPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 DVCPCUJMFMTNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWWLALNINLBQIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 ZWWLALNINLBQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZOZJBRKNLVFPW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 HZOZJBRKNLVFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGDOJSCVRLQPQP-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidin-4-yl]methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 OGDOJSCVRLQPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBTLHYTXHIWKSQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCOC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 CBTLHYTXHIWKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRBKFQYSVXXYDE-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 HRBKFQYSVXXYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMBNTGAWHCIVEX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenylsulfanylethyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1SCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 YMBNTGAWHCIVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWFRIHMVXSIKSM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 OWFRIHMVXSIKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSWHRRGAVJJVPM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(C)C2=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 KSWHRRGAVJJVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJYHRDTZTAJIJN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzimidazol-2-imine Chemical compound C=1C2=NC(=N)N=C2C=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 AJYHRDTZTAJIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAFAZYIKOZCZSR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCOC2=CC3=NC(=O)N=C3C=C2)CC1 NAFAZYIKOZCZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQYPKDYPAQLNRI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCOC2=CC3=NC(=S)N=C3C=C2)CC1 QQYPKDYPAQLNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJZWQWPEKKZCFP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)CC1 IJZWQWPEKKZCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRRMOAACGITPSJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC4=C(C=C3)C=C(C=C4)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC4=C(C=C3)C=C(C=C4)O LRRMOAACGITPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WTHSKKNQWRMFQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-n-methylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 WTHSKKNQWRMFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 claims description 2
- CWNOZQXNGIIXDT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 CWNOZQXNGIIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQAGXFVWULCBJO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl]-4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 JQAGXFVWULCBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNARWPAFJLQYCY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 JNARWPAFJLQYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKMFDKYCIKEDMR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]-4-piperidinol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1(O)CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 VKMFDKYCIKEDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSYYGHAIHYNHEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HSYYGHAIHYNHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVULVVQKWSXVKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C(=CC=CC=2)O)CC1 SVULVVQKWSXVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUKRRWSCBWQAAA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 GUKRRWSCBWQAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCZOUGCPDLECQV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(O)C=CC=2)CC1 JCZOUGCPDLECQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJYSWPZMMUQLEY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCN2CCC(CC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)CC2)=C1 KJYSWPZMMUQLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWTDGLKIGJQCTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(3-phenoxypropyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCCOC=2C=CC=CC=2)CC1 OWTDGLKIGJQCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVAQVKUFEODWRM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1-(3-phenoxypropyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1CCN(CCCOC=2C=CC=CC=2)CC1 GVAQVKUFEODWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGFMEWURQCKDCI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C12=NC(=O)N=C2C=CC=C1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 DGFMEWURQCKDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEKDMXHYHIQUPO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 HEKDMXHYHIQUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAFJILXSKAEZGF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CC1 LAFJILXSKAEZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCTYOPPLUYSUHI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C(=CC=CC=2)F)CC1 GCTYOPPLUYSUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKQUYABHZCGMKF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 KKQUYABHZCGMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMXNVOZCQAOVOF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C3=NC(=O)N=C3C=CC=2)CC1 DMXNVOZCQAOVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZFQHUJOGZSFLG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 IZFQHUJOGZSFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLIBIMPBSYITIV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]propyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 NLIBIMPBSYITIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKVJGSPOLUAUNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenylethyl)piperidine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 FKVJGSPOLUAUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWQSCIOWKPWNLB-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(4-phenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCCCC1=CC=CC=C1 JWQSCIOWKPWNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYGKAPQLZXWBHW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(O)(CC=2C=CC=CC=2)CC1 LYGKAPQLZXWBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SPKHMRYSZLXMQU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1N(CCOC=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)CCCC1 SPKHMRYSZLXMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKSMDYYDRHCFFL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC2=CC3=NC(=S)N=C3C=C2)CC1 RKSMDYYDRHCFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUKPPVJOZPLWAZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC2=CC3=NC(=S)N=C3C=C2)CC1 ZUKPPVJOZPLWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLLDYQMJUHASQV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 VLLDYQMJUHASQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFSODZYKKJJKAV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]naphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C3C=CC(O)=CC3=CC=2)CC1 SFSODZYKKJJKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJDMNAXMMGQJJO-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)CC2=CC(=CC=C2)F)CCOC3=CC=C(C=C3)F Chemical compound C1CCN(C(C1)CC2=CC(=CC=C2)F)CCOC3=CC=C(C=C3)F OJDMNAXMMGQJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXGXTHMXNCWENS-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC4=C(C=C3)C=C(C=C4)O Chemical compound C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC4=C(C=C3)C=C(C=C4)O YXGXTHMXNCWENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATHDYNCTDRXSEE-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 Chemical compound C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 ATHDYNCTDRXSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITOHKEGJXVXXKL-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1CCNCC1)OC2=CC=CC=C2F Chemical compound CC(CCC1CCNCC1)OC2=CC=CC=C2F ITOHKEGJXVXXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOSBFQGHLRIOAM-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=CC=C2)OC3=CC4=NC(=N)N=C4C=C3 Chemical compound CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=CC=C2)OC3=CC4=NC(=N)N=C4C=C3 HOSBFQGHLRIOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGNUICNIGYIDGP-UHFFFAOYSA-N CC1(CCCCN1CCOC2=CC=C(C=C2)O)C3=CC4=C(CCCC4)C=C3 Chemical compound CC1(CCCCN1CCOC2=CC=C(C=C2)O)C3=CC4=C(CCCC4)C=C3 CGNUICNIGYIDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRJKISSWTKPJCD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=CC(=C3)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=CC(=C3)O NRJKISSWTKPJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLMCMWDAKFGVCV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)CC2CCN(CC2)CC(C)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CC2CCN(CC2)CC(C)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 OLMCMWDAKFGVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QILJGRHEOJZKJX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=C(C=C3)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=C(C=C3)O QILJGRHEOJZKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPAYGGIVLTYQKO-UHFFFAOYSA-N Fc1ccccc1OCCCC1CCCNC1 Chemical compound Fc1ccccc1OCCCC1CCCNC1 MPAYGGIVLTYQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150054130 chfr gene Proteins 0.000 claims description 2
- HMWCELZHILBPJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 HMWCELZHILBPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYDIMWPZOTYLQS-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 NYDIMWPZOTYLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXTILFAITMENGB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyethyl)-4-phenylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 AXTILFAITMENGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- GUHHHJWHAYKDCK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 GUHHHJWHAYKDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IXMGIYDESWPJLY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IXMGIYDESWPJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YQKBKHQBQQJGBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]-4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 YQKBKHQBQQJGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNWQLWSGRIKQNO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCOC1=CC=CC=C1 VNWQLWSGRIKQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXDUWGZOFVZQTN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SXDUWGZOFVZQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SACXHFNZXRLNSD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 SACXHFNZXRLNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLPYQWZJZAAGBL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl-methylamino]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1N(C)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 BLPYQWZJZAAGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKGMBBYCWMEWFA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1N(CCOC=2C3=NC(=O)N=C3C=CC=2)CCCC1 UKGMBBYCWMEWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWILKQYKKQYZDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-2-methylphenol Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(C)C(O)=CC=2)CC1 IWILKQYKKQYZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEOKSYGSLJBPFM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 OEOKSYGSLJBPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KALDRKLUHFBKFH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-hydroxyanilino)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NCCN1CCC(O)(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KALDRKLUHFBKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QFKNZNRIUCDRLF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]quinoline Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 QFKNZNRIUCDRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIGDGAXDVGGZMU-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC=CC(=C3)O Chemical compound C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC=CC(=C3)O FIGDGAXDVGGZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKECFSKAFSPNOC-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC=CC=C3O Chemical compound C1CCN(C(C1)CC2=CC=C(C=C2)F)CCOC3=CC=CC=C3O IKECFSKAFSPNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTILNLRYKORDQP-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)CCOC2=CC3=C(C=C2)OCO3 Chemical compound C1CCN(CC1)CCOC2=CC3=C(C=C2)OCO3 ZTILNLRYKORDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXBLBZURWWHMPP-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=C(C=C3)O Chemical compound CCC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=C(C=C3)O ZXBLBZURWWHMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001393 Lathyrism Diseases 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 289
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 184
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 171
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 113
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 111
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 56
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 48
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 46
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 46
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- RZVDMCGNBFASBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(OCCBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RZVDMCGNBFASBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BBDCCXMBOJDLMO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound C1CN(CCCl)CCC1CC1=CC=CC=C1 BBDCCXMBOJDLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKZYDQXYHRTFAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(OCCBr)C=C1[N+]([O-])=O OKZYDQXYHRTFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YVWSEEQCFXZZQM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C)=CC=C1CC1CCNCC1 YVWSEEQCFXZZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CRYGKHFRQLLVHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCNCC1 CRYGKHFRQLLVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOOPTEWYQWYUGW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCNCC1 WOOPTEWYQWYUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YAMLAAGPSGVXFW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CC1CCNCC1 YAMLAAGPSGVXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PRRJGZRMBVOTGG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCBr)C=C1 PRRJGZRMBVOTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C=C1 YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYAZKMMREQMQBR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-2-methyl-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound CC1=CC(OCCBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GYAZKMMREQMQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYJKEFXVVDVHMB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methyl]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC1=CC=NC=C1 WYJKEFXVVDVHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZRQMBCQGGXDKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC(CC2CCNCC2)=C1 XZRQMBCQGGXDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutylbenzene Chemical compound ClCCCCC1=CC=CC=C1 FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNCC1 OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- MXBYVGYIWFAHSP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MXBYVGYIWFAHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDPHLFWZIQRLT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YEDPHLFWZIQRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQWCBDNNEZHPMA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCCBr)C=C1 YQWCBDNNEZHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKWUCIIJPHEITA-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCCCC1 NKWUCIIJPHEITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNFARRUAVZLJII-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CN1CCCCC1 JNFARRUAVZLJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGINFLYLNKCBMT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(2-phenylmethoxyethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 FGINFLYLNKCBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIMPJFLZCVHNBH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-2-fluoro-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound FC1=CC(OCCBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XIMPJFLZCVHNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXDGZWDBEBAMOE-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2CCCCC2=CC=1CC1CCNCC1 WXDGZWDBEBAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APETVRBXGYTBBB-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC1CCNCC1 APETVRBXGYTBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXFXMIWBLWWLLL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1CC1CCNCC1 PXFXMIWBLWWLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPESQEWIPDEGSY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCNCC1 VPESQEWIPDEGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNOZKVAOXOLUBS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC1(O)CCNCC1 XNOZKVAOXOLUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPFCHIMEOSLIGN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1CCNCC1 LPFCHIMEOSLIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXPDCQFHSYETMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CC1(O)CCNCC1 MXPDCQFHSYETMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAGXLNYVTVWOQA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OCCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 OAGXLNYVTVWOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIFDJPLEABLCKG-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 BIFDJPLEABLCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol Chemical compound CNC1=CC=C(O)C=C1 ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- HEAPDCSHCNBIIM-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCN1CCC(C(=O)C=2N=CC=CC=2)CC1 HEAPDCSHCNBIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108091008757 nuclear thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Chemical group 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- PWNMNIDOZJZMOF-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methylphenyl)-pyridin-4-ylmethanol Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(O)C1=CC=NC=C1 PWNMNIDOZJZMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUNIIEHHUHGISF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1F PUNIIEHHUHGISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQABFVOGYZKTQZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 JQABFVOGYZKTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWIYANXFWXPJQY-UHFFFAOYSA-M (4-fluorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(F)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DWIYANXFWXPJQY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FGZAOFHCFXDYFY-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(4-phenoxybut-2-enyl)piperidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.c1cc(Cl)ccc1CC1CCN(CC=CCOc2ccccc2)CC1 FGZAOFHCFXDYFY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- VCYNKCKSPFGUSA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(OCCBr)C=C1 VCYNKCKSPFGUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDJZOJMIOHRCRH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(OCCCBr)=C1 QDJZOJMIOHRCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSWTXZXGONEVJC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 GSWTXZXGONEVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLACLDJOIJWNRE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 WLACLDJOIJWNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZNDCLKFOAIGRK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-bromoethanone Chemical compound C1CN(C(=O)CBr)CCC1CC1=CC=CC=C1 OZNDCLKFOAIGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIDPLUSRFZRWAH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CN1CCCCC1 YIDPLUSRFZRWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGUVNGIWIXUDTG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCN1CCC(C=2C=CC=CC=2)(C(C)=O)CC1 NGUVNGIWIXUDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUBITFAJDRQDBA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JUBITFAJDRQDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIMXYIIGZVUPGD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-fluorophenyl)methylidene]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 HIMXYIIGZVUPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQHJYOITIKYQO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1(O)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BHQHJYOITIKYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYGZLXUZCISYJX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(1-phenoxypropan-2-ylsulfonyl)benzene Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)C(C)COC1=CC=CC=C1 DYGZLXUZCISYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COC1=CC=CC=C1 IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBLWWMKRBPUFQS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-6-phenylmethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC2=CC(OCCBr)=CC=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 OBLWWMKRBPUFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBRGASEBUFMMB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)sulfanylacetaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(SCC=O)C=C1 CRBRGASEBUFMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJXHGGREXSFGMY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-5-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)O)=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZJXHGGREXSFGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPWUDVRUFJIYQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 FPWUDVRUFJIYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEFBOQYLXLEJSM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylsulfanylbenzene Chemical compound BrCCSC1=CC=CC=C1 UEFBOQYLXLEJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BGMOLNOVEMIAPL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-4-(2-phenylmethoxyethoxy)benzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 BGMOLNOVEMIAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSIGTXLXMVOOQD-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOC1=CC=CC=C1 MSIGTXLXMVOOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYINTWKRUWVLBA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CC=C1 LYINTWKRUWVLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZALPKMIIYFLAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC(CCCO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FZALPKMIIYFLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPGDRJNNEGDQNT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N YPGDRJNNEGDQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKUAYIWANHMQED-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutoxybenzene Chemical compound CC(Cl)CCOC1=CC=CC=C1 HKUAYIWANHMQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZXLOLRTEJEZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropoxybenzene Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC=C1 AZXLOLRTEJEZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYIIGCADGAQVFT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-phenylmethoxyphenol Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GYIIGCADGAQVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXSKADRGXCHMAX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylmethoxyphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YXSKADRGXCHMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNTRRXQEWPBYLS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2-phenylmethoxyethoxy)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(C)C2=CC=1OCCOCC1=CC=CC=C1 VNTRRXQEWPBYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVFZJPRMGYFKTQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-2-nitro-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OCCBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DVFZJPRMGYFKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMMPEHQXYPHQNM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(OCCBr)C=C1N DMMPEHQXYPHQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKHKGUAWZWOFDH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OCCBr)C=C1 YKHKGUAWZWOFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYYVTFCYVZEQDG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCBr)C=C1 DYYVTFCYVZEQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGUSOWSGEDWPQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(OCCCCl)C=C1[N+]([O-])=O XGUSOWSGEDWPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNMDUCFDNPEQLU-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC1CCNCC1 BNMDUCFDNPEQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYJLXMCNUZFCGY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-difluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].FC1=CC=CC(F)=C1CC1CC[NH2+]CC1 VYJLXMCNUZFCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOXWXVQGRMNMRR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CCNCC1 NOXWXVQGRMNMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKVORRHRBZQCMY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(O)(CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 KKVORRHRBZQCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDHSGBFGKYMOLF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCOC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 IDHSGBFGKYMOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJYKYWDCBVNSJX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 LJYKYWDCBVNSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLXOWAPVMVUYAB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]-1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 HLXOWAPVMVUYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEBOCYPMXMXKQY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 FEBOCYPMXMXKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGESLPSCZXQUKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 IGESLPSCZXQUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLPMGMFHJPBMNB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propoxy]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1OCCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XLPMGMFHJPBMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVSNFYUBFPYMK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol Chemical compound OC1CNCCC1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GRVSNFYUBFPYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNNQIJCHTBAERI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(4-phenoxybutan-2-yl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)CCOC1=CC=CC=C1 XNNQIJCHTBAERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVGANDBQBNOPFL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 VVGANDBQBNOPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKTHIKOKCJVIHI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DKTHIKOKCJVIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLOTMFAPGYVIF-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1OCC[NH+](CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GJLOTMFAPGYVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFXSKOOKQSRGQR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-enoxybenzene Chemical compound ClCC=CCOC1=CC=CC=C1 MFXSKOOKQSRGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KBYPITRKIJKGMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxypiperidine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CC=C1 KBYPITRKIJKGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URIVYBLQEIFBAU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethoxy)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCOC1=CC=C2OCOC2=C1 URIVYBLQEIFBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSEDTFCAAJYHGE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethoxy)-2$l^{4},1,3-benzothiadiazole 2-oxide Chemical compound C1=C(OCCBr)C=CC2=NS(=O)N=C21 BSEDTFCAAJYHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVCLQDXIYTZNMX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethoxy)-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(OCCBr)C=CC2=NNN=C21 JVCLQDXIYTZNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJZEXSJLORYQB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethoxy)benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(OCCBr)C=CC2=NC(=O)N=C21 WTJZEXSJLORYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQRZDWLCNNKUSL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OCCOC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 KQRZDWLCNNKUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMOQFTUXKNGUMD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C=1C2=NC(=O)N=C2C=CC=1OCCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 LMOQFTUXKNGUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAIJEAKYLMOHKI-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 PAIJEAKYLMOHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUBICVQFMOTDFH-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OCCBr)=CC=C21 VUBICVQFMOTDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIPGKGPDBICBIS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COCCOC2=CC(=C(C=C2)[N+](=O)[O-])COC(=O)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COCCOC2=CC(=C(C=C2)[N+](=O)[O-])COC(=O)N CIPGKGPDBICBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTTPFFKZWIJPQW-UHFFFAOYSA-N C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCOC3=CC=CC(=C3)C4OCCO4 Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCOC3=CC=CC(=C3)C4OCCO4 XTTPFFKZWIJPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100022626 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2D Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 2
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 2
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSOQXHDVURYWLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-nitro-5-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-2-oxopropanoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)C(=O)OCC)=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 HSOQXHDVURYWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHZNPZWOSXRBH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methylphenyl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 YVHZNPZWOSXRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MQXCUKMOGHBJPQ-UHFFFAOYSA-N (3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl) acetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MQXCUKMOGHBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZBVNVRJJTIAQRA-SPIKMXEPSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 2-[[1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidin-4-yl]methyl]pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.c1cc(F)ccc1OCCN1CCC(Cc2ccccn2)CC1 ZBVNVRJJTIAQRA-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N (z)-1,4-dichlorobut-2-ene Chemical compound ClC\C=C/CCl FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGVARBIQGHVKR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobutane Chemical compound CC(Cl)CCCl QBGVARBIQGHVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUVUNYSLDUAIL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 FZUVUNYSLDUAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKMABZNSBPUIG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Br)OC1=CC=C(F)C=C1 LLKMABZNSBPUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCBr PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOFWSHLRKOJBS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCCBr AHOFWSHLRKOJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUZRSNUNBPIEN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OCCBr)=C1 BTUZRSNUNBPIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJVMVXGSQDTIQE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(O)CN1CCOC1=CC=CC=C1 HJVMVXGSQDTIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCBr)C=C1 VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSXIWRUQWZIKV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LHSXIWRUQWZIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSRMQKPUGBHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxypropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(O)CN1CCCOC1=CC=CC=C1 HPNSRMQKPUGBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDAOAZJOROSKS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(6-phenylmethoxynaphthalen-2-yl)oxyethanone Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)COC(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC1=CC=CC=C1 WQDAOAZJOROSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAFRLNIEQFVSY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OCCCCBr)=C1 PMAFRLNIEQFVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHALVSPIYHADBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(OCCCCBr)=C1 RHALVSPIYHADBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUBDFEMHDHJGCX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZUBDFEMHDHJGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIOXBIKNGLJFF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(O)CN1CCCCC1=CC=CC=C1 KKIOXBIKNGLJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPPFEKHXPADAV-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CBr)C=C1 YYPPFEKHXPADAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAMGSGUUNWSOY-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CN1CCCCC1 KEAMGSGUUNWSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVISMOSGWRCRER-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1CN1CCCCC1 WVISMOSGWRCRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFMHUWFTFJAOF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC)=CC=C1CN1CCCCC1 NJFMHUWFTFJAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAWWZHBXHKQAMS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1CCCCC1 LAWWZHBXHKQAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIWRCVOZBXWHU-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCCCC1 UOIWRCVOZBXWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RMWHMVRENAXEJD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(=O)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCOC1=CC=C(O)C=C1 RMWHMVRENAXEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYLJQLDTWGVNO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 NJYLJQLDTWGVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGBQFNXIPXNQT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(2-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C(=CC=CC=2)F)CC1 VLGBQFNXIPXNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATZAYVGPYZNFP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 GATZAYVGPYZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJDMBFPLSXIAY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 OFJDMBFPLSXIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXQUTYBPFMRPI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 STXQUTYBPFMRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDDXNBQGKPYBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-4-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 VLDDXNBQGKPYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRPYJPVREQTPGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(=O)CC1 KRPYJPVREQTPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJCZBKRUTWFHS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(C#N)CC1 NSJCZBKRUTWFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCISZPZYGUTFDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 RCISZPZYGUTFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCBASWXFBEVKY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(=O)CC1 RLCBASWXFBEVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCNMJOMXIRTL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCN1CCC(C#N)CC1 HMGCNMJOMXIRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHSLTGJAVIGRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCN1CCC(C(N)=O)CC1 MBHSLTGJAVIGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTJIKKAIQYJLG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methylphenoxy)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(C)=CC=2)CC1 ISTJIKKAIQYJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEHDSWDUIGCKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-bromoethoxy)benzene Chemical compound C1=CC(OCCBr)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 YOEHDSWDUIGCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERBNRNZZSZTLA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].FC1=CC=CC(CC2CC[NH+](CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 CERBNRNZZSZTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYNPIWZYAXXAV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1CC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 IBYNPIWZYAXXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWRJBMDQPQAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine Chemical compound CCN1CCC(CC1)CC2=CC=C(C=C2)C JJKWRJBMDQPQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRPHJCQZYVEES-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C=O)=NC2=C1 SIRPHJCQZYVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=CC=C1 QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEZXDVLBGFROE-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxy-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 CYEZXDVLBGFROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWAFQXDGYOJGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(OCCBr)C=CC=C1[N+]([O-])=O XRWAFQXDGYOJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKALVESVNGTFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCBr)=CC=C21 NKALVESVNGTFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSLFSFCSLNAATP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-N-methylanilino)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N(C)CC(O)=O RSLFSFCSLNAATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTFNVGKANGTGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=C(F)C=C1 VYTFNVGKANGTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMILJUXEDKWDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(CCOS(=O)(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BJMILJUXEDKWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYCPWLLBSSFBW-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-yloxymethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OCC1CO1 QYYCPWLLBSSFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLHEVDENUQKJI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DQLHEVDENUQKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFUEIHBNWCJFP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1OCCC1NCCCC1 MPFUEIHBNWCJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCESJCKEPBGVFS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CCCC1 WCESJCKEPBGVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNVPRJLKZIAGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 XRNVPRJLKZIAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXGVUYOZOGEAU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NQXGVUYOZOGEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRVQBUVAFLNAF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[1-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)OC1=CC=C(O)C(N)=C1 GRRVQBUVAFLNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZMFZHJCICINZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 NJZMFZHJCICINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKCWPQSFDXNNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(N)C(O)=CC=2)CC1 PHKCWPQSFDXNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAPIJIMKXDKOGX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[2-[4-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(F)C(O)=CC=2)CC1 MAPIJIMKXDKOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFQLPOGYIURXME-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(C)C(O)=CC=2)CC1 JFQLPOGYIURXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical class C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRSVCPOVEKOOHS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CC(Cl)C(Cl)(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 WRSVCPOVEKOOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JFKYOFGFLFXKIT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 JFKYOFGFLFXKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSFGMUCQRURTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 QSFGMUCQRURTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNWWTSQKYNOAH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=CC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 HLNWWTSQKYNOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILOHCTMGKLJKMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 ILOHCTMGKLJKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMQSZOHRRJZFV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1 LWMQSZOHRRJZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMHWFCVNZMKGI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1 CQMHWFCVNZMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXCMHDGBWJWRE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)CC2)=C1 FNXCMHDGBWJWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGZRKNPXBNIIQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-phenylmethoxyphenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GUGZRKNPXBNIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBQDFYSFZZSMZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpiperidin-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCCNC1 KJBQDFYSFZZSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGXBBWQCXHEPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)phenol Chemical compound CCOC(OCC)CSC1=CC=C(O)C=C1 PXGXBBWQCXHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHBTXOPPODFLI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)-1-(3-phenoxypropyl)piperidine Chemical compound C1CC(C2OC3=CC=CC=C3C2)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 DQHBTXOPPODFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXAVSKIFOOMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenoxy)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1CCNCC1 VHXAVSKIFOOMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVNOYAMMNGCXSG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCOC1=CC=CC=C1 BVNOYAMMNGCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQUNGTZLGEOJE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 XWQUNGTZLGEOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZPSLZQMISKHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 KJZPSLZQMISKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCNCC1 AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLSABBWYSMZKY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-phenylbutyl)piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCN(CCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 XVLSABBWYSMZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTHXQDYBGATGPF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1CCNCC1 GTHXQDYBGATGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHODQVWERNSQEO-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 WHODQVWERNSQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMAUVOHVPOZSO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WYMAUVOHVPOZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SULZWJWUPFVJPX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methyl]-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C(=CC=CC=2)F)CC1 SULZWJWUPFVJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUSUTUYQVFFQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1CC1CCNCC1 YZUSUTUYQVFFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDWDZLQRVVCSRS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC(CC2CCN(CCOC=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC2)=C1 HDWDZLQRVVCSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHXEVMCKRGWJT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(2-phenoxyethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC=CC=2)CC1 BQHXEVMCKRGWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMFJZMOWUSPNN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(3-phenoxypropyl)piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCCOC=2C=CC=CC=2)CC1 DHMFJZMOWUSPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXPZXRPOSEGMB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CC=C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SVXPZXRPOSEGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMWDFPYURYLJIV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JMWDFPYURYLJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPLCTDDXDLKJH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 VLPLCTDDXDLKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIFTHQXHZNNKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[3-(3-fluorophenoxy)propyl]piperidine Chemical compound FC1=CC=CC(OCCCN2CCC(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 FPIFTHQXHZNNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKLIWOPXLQARW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[3-(3-fluorophenoxy)propyl]piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.FC1=CC=CC(OCCCN2CCC(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 FMKLIWOPXLQARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGGTFUCQRFPPY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCCC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 GBGGTFUCQRFPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADLQJVYMRRNGF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCN(CCCC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 VADLQJVYMRRNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKBVLWPESSWKC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CC=NC=C1 OHKBVLWPESSWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTCFICVGKOCUPS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethoxy]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC)=CC=C1CC1CCN(OCCOC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 FTCFICVGKOCUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPVVPRMIMDXUNA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 XPVVPRMIMDXUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEGWLXFTPSZNU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1CC1CC[NH2+]CC1 XCEGWLXFTPSZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNUVDXZMBUEQRI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 XNUVDXZMBUEQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPZAGSJVOIWGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]-1-[2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 JBPZAGSJVOIWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGAMZNZRVMZGR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 HMGAMZNZRVMZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBYSENGRKUTSBW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]-1-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1CC1CC[NH+](CCOC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 GBYSENGRKUTSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSUOGUMHYMFDD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1-(3-phenoxypropyl)piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1CCN(CCCOC=2C=CC=CC=2)CC1 MXSUOGUMHYMFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAGBOLWSODYCQW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidine;2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1CCNCC1 FAGBOLWSODYCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYDQMWSSIXBAX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1CCNCC1 NZYDQMWSSIXBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXGQKSBIUGAOP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1CC[NH2+]CC1 GTXGQKSBIUGAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMSCRFBKSONNP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CC1CC[NH2+]CC1 UUMSCRFBKSONNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJLFWUYNDTSHN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(O)=CC=C1OCC[NH+]1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 GXJLFWUYNDTSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRLILJKIDWAFW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(O)=CC=C1OCC[NH+]1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1 DTRLILJKIDWAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNNIROPERWJPH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CC1 ZQNNIROPERWJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHKHYRTEBJSAR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2N=CC=CC=2)CC1 CWHKHYRTEBJSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBPIZYBHYOFWFR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-2-methylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C(C)C(O)=CC=2)CC1 IBPIZYBHYOFWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFZJJCQMLJYHY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 RUFZJJCQMLJYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUAQCCAANVCRFL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 XUAQCCAANVCRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANBZMLXQQMVKE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]aniline;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 UANBZMLXQQMVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHJAPHJRJFSNPM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(O)=CC=C1OCC[NH+]1CCC(CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YHJAPHJRJFSNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBVBBJMKVPDOH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[chloro(phenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCC(C(Cl)C=2C=CC=CC=2)CC1 DIBVBBJMKVPDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- GHUPEZITEAKUTG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CC1CCNCC1 GHUPEZITEAKUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1[N+]([O-])=O IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMVICIUXLIALEI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CCNCC1 NMVICIUXLIALEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRENBKNIPFOCTP-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(1-phenoxypropan-2-yl)piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)COC1=CC=CC=C1 BRENBKNIPFOCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXUIIVXIBKENE-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCOC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 ZIXUIIVXIBKENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAYYMQIEMGIGX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 XXAYYMQIEMGIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJSKYHZJDGUXPQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenylethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 DJSKYHZJDGUXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYQBUBPOFDCID-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenylsulfanylethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1SCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 YIYQBUBPOFDCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYQYIAABUPJFF-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(3-phenoxypropyl)piperidine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 KOYQYIAABUPJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSKGKNAHFRDOO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 CTSKGKNAHFRDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEMYEGFUPXBDE-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)OC(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NKEMYEGFUPXBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOERZQZOMIPYGW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(2-nitrophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KOERZQZOMIPYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIFGQDYNNXPME-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 LWIFGQDYNNXPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWDZNZODFVWNFR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(3-nitrophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 WWDZNZODFVWNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXZKTHYCGQFGH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 SDXZKTHYCGQFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMBCXAIQXOXBP-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 OHMBCXAIQXOXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODLNBGEYWFYHL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]piperidine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PODLNBGEYWFYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXRXFQWRDNQDD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CC[NH+]1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GLXRXFQWRDNQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFXLGKTPLDWSE-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(6-phenylmethoxynaphthalen-2-yl)oxyethyl]piperidine Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC2=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 FIFXLGKTPLDWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMQWLOWDPOVMD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[3-(3-fluorophenoxy)propyl]piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.FC1=CC=CC(OCCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 ZAMQWLOWDPOVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHXMVOPXZDKMFM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]piperidine Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 FHXMVOPXZDKMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGJISQQUXZNSY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 MPGJISQQUXZNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJOIVZRHCAILM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[4-(3-fluorophenoxy)butyl]piperidine;hydrobromide Chemical compound Br.FC1=CC=CC(OCCCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 SDJOIVZRHCAILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutoxybenzene Chemical compound BrCCCCOC1=CC=CC=C1 QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BQEXDUKMTVYBRK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1[N+]([O-])=O BQEXDUKMTVYBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UWEMNBHGTJWBDZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethoxy)-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(OCCBr)=CC=C1[N+]([O-])=O UWEMNBHGTJWBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMMXOUJMZBOKV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethoxy)-3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound OCCOC1=CC=C2NC(=O)N(C)C2=C1 VYMMXOUJMZBOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIFVDKHCVZYZMM-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-2-nitrophenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 VIFVDKHCVZYZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- HLNMWEPXELWOTG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C=1C2=NC(=O)N=C2C=CC=1OCCN(CC=1)CCC=1CC1=CC=CC=C1 HLNMWEPXELWOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFOCIZVDOCJIPC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-2$l^{4},1,3-benzothiadiazole 2-oxide Chemical compound C=1C2=NS(=O)N=C2C=CC=1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 VFOCIZVDOCJIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHUJDHYKNNMFR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-2-nitrophenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC(OCCN2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 HBHUJDHYKNNMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBDHTTYNOXGBX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethoxy]-2h-benzotriazole Chemical compound C1=CC2=NNN=C2C=C1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 MPBDHTTYNOXGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentylbenzene Chemical compound BrCCCCCC1=CC=CC=C1 QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPQTVQRRKPGNIM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]naphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1OCCN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 NPQTVQRRKPGNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTBODQGAZZBMZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCOC=2C=C3C(=O)CCCC3=CC=2)CC1 KRTBODQGAZZBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBCQJKOYUSQAW-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UNBCQJKOYUSQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKEJYNILBNFDMT-UHFFFAOYSA-N 8-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinoline Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1OCCN1CCCCC1 ZKEJYNILBNFDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000586542 Aonidiella citrina Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- IXOYUOMYOSIJHJ-UHFFFAOYSA-N C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCOC3=CC=CC(=C3)C=NO Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCOC3=CC=CC(=C3)C=NO IXOYUOMYOSIJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSDOXUUEMGLPQ-UHFFFAOYSA-N C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCOC3=CC=CC(=C3)C=O Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C1)CCOC3=CC=CC(=C3)C=O XCSDOXUUEMGLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHADEFHSEUNNKN-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1(CC2=CC=C(C=C2)Cl)O)CCCCC3=CC=CC=C3 Chemical compound C1CN(CCC1(CC2=CC=C(C=C2)Cl)O)CCCCC3=CC=CC=C3 HHADEFHSEUNNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWUYFWKVUWJBG-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1CC2=CC=CC=C2)CC(COC3=CC=CC4=CC=CC=C43)OC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1CN(CCC1CC2=CC=CC=C2)CC(COC3=CC=CC4=CC=CC=C43)OC5=CC=CC=C5 MBWUYFWKVUWJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYZRHWBZWKMPF-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1CC2=CC=CC=C2)CCCOC3=CC=C(C=C3)O Chemical compound C1CN(CCC1CC2=CC=CC=C2)CCCOC3=CC=C(C=C3)O WRYZRHWBZWKMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXNSJSNFVUGXJI-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCC(C(C1)O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)OC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(CN1CCC(C(C1)O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)OC3=CC=CC=C3 TXNSJSNFVUGXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGYRJUKXFLKFC-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=C(C=C2)Cl)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 Chemical compound CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=C(C=C2)Cl)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 KOGYRJUKXFLKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXGWKLMKQKFLD-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=C(C=C2)F)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 Chemical compound CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=C(C=C2)F)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 LTXGWKLMKQKFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLGNGAKWXRUSGY-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=CC=C2)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 Chemical compound CC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=CC=C2)OC3=CC4=NC(=S)N=C4C=C3 LLGNGAKWXRUSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNKKUHLKKCZHZ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=CC=C3O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CC2CCCCN2CCOC3=CC=CC=C3O WJNKKUHLKKCZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRKWGQWMKOTTA-UHFFFAOYSA-N CCC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CCC(CN1CCC(CC1)CC2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3 CZRKWGQWMKOTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 102000017063 Catecholamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010013659 Catecholamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123511 Excitatory amino acid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100022631 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710195184 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2D Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- UFHGABBBZRPRJV-UHFFFAOYSA-N Hydroxysanguinarine Chemical compound C12=CC=C3OCOC3=C2C(=O)N(C)C(C2=C3)=C1C=CC2=CC1=C3OCO1 UFHGABBBZRPRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical group 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084867 N-methyl D-aspartate receptor subtype 2A Proteins 0.000 description 1
- 108020002076 NR2 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000038100 NR2 subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108091008644 NR2D Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- RTDIURGFIDAUCF-SPIKMXEPSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.c1cc(F)ccc1OCCN1CCC(Cc2ccncc2)CC1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.c1cc(F)ccc1OCCN1CCC(Cc2ccncc2)CC1 RTDIURGFIDAUCF-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122490 Sigma receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical group 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CMCOLJYRLOZBNZ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C=C(C=C1)OCCN2CCCCC2)=C1OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C(C=C(C=C1)OCCN2CCCCC2)=C1OCC1=CC=CC=C1)=O CMCOLJYRLOZBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzyl acetate Natural products CC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 108010028263 bacteriophage T3 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHXXWAWFWPVOAX-UHFFFAOYSA-N benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=S)N=C21 FHXXWAWFWPVOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N but-3-enylbenzene Chemical compound C=CCCC1=CC=CC=C1 PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009985 drug-induced dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPAJIKZUOHCTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SAPAJIKZUOHCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N fumitremorgin C Chemical compound O=C1[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]2CC(C3=CC=C(C=C3N3)OC)=C3[C@H](C=C(C)C)N21 DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZJLQCUYUTZIE-UHFFFAOYSA-N hydron;4-phenylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UPZJLQCUYUTZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical group 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTMRGMZEVPUMV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitro-5-(2-phenylmethoxyethoxy)benzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 SCTMRGMZEVPUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLLCOXNYMTKMD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O VYLLCOXNYMTKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ITTTWVYHWZRIBK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-nitro-5-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]carbamate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)OC)=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 ITTTWVYHWZRIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- MESQQCAHKYVHGT-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MESQQCAHKYVHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPKFNQPENFBJW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propoxy]aniline Chemical class C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCCONC1=CC=CC=C1 GXPKFNQPENFBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPQTJDUCXAIFA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethoxy]aniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1OCCN1CCC(CC=2C=CC(C)=CC=2)CC1 PCPQTJDUCXAIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N nitrocyanamide Chemical compound [O-][N+](=O)NC#N ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- OIGWAXDAPKFNCQ-UHFFFAOYSA-N p-Isopropylbenzyl alcohol Natural products CC(C)C1=CC=C(CO)C=C1 OIGWAXDAPKFNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- GTWZLVIUUMRHOV-UHFFFAOYSA-N piperidine 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1CCNCC1.NC(=O)C(F)(F)F GTWZLVIUUMRHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091008646 testicular receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález se týka 4-substituovaných piperidinových analógov vrátane hydroxypiperidínu a tetrahydropyridínových analógov. Analógy sú selektívne aktívne ako antagonisti Nmetyl-D-aspartátových (NMDA) receptorových podjednotiek. Vynález se tiež týka použitia 4substituovaných piperidinových analógov ako neuroprotektívnych činidiel na liečbu stavov, napríklad mozgových príhod, mozgovej ischémie, traumy centrálneho nervového systému, hypoglykémie, stavov úzkosti, psychózy, zeleného očného zákalu, CMV retinitídy, močovej inkontinencie, straty sluchu spôsobenej aminoglykozidovými antibiotikami, kŕčov, bolesti hlavy pri migréne, chronickej bolesti, opiátovej tolerancie alebo vynechania, alebo neurodegeneratívnych chorôb, napríklad latyrizmus, Alzheimerova choroba, Parkinsonova a Huntingtonova choroba.
Doterajší stav techniky
Nadmerná excitácia neurotransmiterov môže spôsobiť degeneráciu a odumretie neurónov. Predpokladá se, že táto degenerácia je súčasťou vplyvu excitotoxických reakcií excitačných aminokyselín (EAA) glutamátu a aspartátu na N-metyl-D-aspartátovom (NMDA) receptore. Predpokladá sa, že táto excitotoxická reakcia je zodpovedná za stratu neurónov u cerebrovaskulámych ochorení, napríklad u mozgovej ischémie alebo mozgového infarktu, ktoré sú následkom rôznych stavov, napríklad cievnej embólie alebo krvácavej mozgovej príhody, mozgového vazospasmu, hypoglykémie, srdcovej zástavy, epileptických stavov, perinatálneho zadusenia, nedostatku kyslíka v tkanive spôsobeného útlmom, pľúcnym chirurgickým zásahom a mozgovou traumou, rovnako ako latyrizmus, Alzheimerova choroba, Parkinsonova a Huntingtonova choroba.
Sú známe rôzne triedy substituovaných piperidinových analógov. Napríklad, EP 0648744 všeobecne opisuje fenylalkanolové deriváty predstavované vzorcom
kde R je vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkoxy skupina; X je vodík; Y je hydroxy skupina alebo vodík; X a Y tvoria spolu kyslík; Z je aryl nižší alkyl; a m je celé číslo od 1 do 4. Fenylalkanolové deriváty sú v tomto dokumente označené ako antagonisti NMDA receptora, ktoré je možné využiť na zníženie toxického poškodenia centrálnych neurónov a môžu sa použiť pri liečbe ischémie, mozgovej príhody alebo hypoxie. Tento dokument neuvádza ani
nezmieňuje 4-substituované piperidinové analógy podľa vynálezu alebo ich použitie ako selektívnych antagonistov podjednotiek NMDA receptorov.
Iné piperidinové deriváty s aryl alkanolovou funkčnou skupinou sú uvedené v PCT medzinárodnej publikácii číslo WO 93/11107 (na liečbu hypoxie a ischémie), medzinárodnej publikácii číslo WO 93/10166 (na liečbu mozgové príhody, návykov na drogy, bolesti, epilepsie, psychózy, traumatického poškodenia mozgu a degeneratívnych chorôb CNS), EP 0398578 (na liečbu mozgovej príhody alebo degeneratívnych chorôb CNS, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby a Parkinsonovej choroby) a PCT medzinárodnej publikácii číslo WO 93/02052 (na liečbu mozgovej príhody, traumatického poškodenia mozgu a chrbticového kmeňa, a neuronálnych degeneratívnych chorôb). Podobne ako EP 0648744, každý z týchto odkazov vyžaduje piperidinové deriváty s alkylhydroxy skupinou alebo keto skupinou v alfa polohe k aryl skupine substituenta N-1. 4-substituované piperidinové analógy podfa vynálezu se líšia drahom od piperidínových derivátov týmto odkazom.
EP 0445701 všeobecne uvádza tetrahydropyridínové deriváty charakterizované vzorcom
kde Ar je fenylová alebo tienylová skupina, ktorá môže byť zhodná alebo odlišná v jednom alebo dvoch substituentoch vybraných zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, nižšej alkoxy skupiny, halogénu, substituovaného alebo nesubstitovaného fenylu, trifluórmetyl a hydroxy skupiny; n je celé číslo od 2 do 6; R je hydroxy skupina alebo skupina vzorca:
R2R3N(CO)p(NR1)qalebo
kde R1 je vodík alebo nižší alkyl; R2 a R3 sú alebo nižší alkyl alebo tvorí spolu s priľahlým dusíkom 5- alebo 6- člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže kondenzovať s benzénovým kruhom, kde môže byť heterocyklická skupina zhodná alebo odlišná s 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšeho alkylu, halogénu, oxo skupiny, pyrimidinu alebo substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu; R4 je NH, O alebo jednoduchá väzba; X1 a X2 sú vodíky, nižšia alkyl, halogén alebo hydroxy skupina; p a q sú celé čísla 0 alebo 1, okrem toho, že pokiaľ q je 1, p je 0. U týchto tetrahydropyrimidínov sa uvádza vyso
-3ká afinita a špecificita k σ receptorom a tak môžu byť účinné pri liečbe depresie, mánie a akútnej a chronickej schizofrénie a mozgovej ischemickej choroby. Nie je tu uvedená ani zmienená selektivita k podjednotkám NMDA receptorov.
FR 2681319 uvádza 1-(fenoxy-alkyl) piperidínové deriváty všeobecne predstavované vzorcom
kde Ri a R2 sú nezávisle vybraté zo skupiny vodíka, halogénu, metoxy alebo trifluórmetyl skupiny, n je 3 alebo 4 a Y je - CH2 - CH2CH2 -OCH2 - alebo -CH2O-. Z odkazu je zrejmé, že tieto piperidínové deriváty sú využiteľné pri liečbe mozgových ochorení, demencie a iných neurodegeneratívnych chorôb. 4-substituované piperidínové analógy podľa vynálezu alebo ich použitie ako selektívnych antagonistov podjednotiek NMDA receptorov nie je uvedené ani zmienené.
PCT medzinárodná publikácia číslo WO 94/18172 všeobecne uvádza imidazolylbenzénové zlúčeniny predstavované vzorcom
kde R1, R2 a R3 sú nezávisle vybraté zo skupiny vodíka, halogénu, nitro, kyano, amín, alkyl, acyl, fenyl alebo alkoxy skupiny; R4 je vodík, alkyl alebo cykloalkyl skupina; Z je -CH2 CH(OH)- alebo -CO-; kruh (a) je piperidyl alebo 1-piperazinyl; A je vodík, hydroxy alebo alkyl skupina; a B je cykloalkyl, cykloalkylalkyl, acyl, aryl, aralkyl, heteroaryl alebo heteroarylalkyl. Imidazolylbenzénová zlúčenina sa považuje za použiteľnú ako antagonista NMDA receptorov a inhibítor smrti kraniálnych nervových buniek. Nie je však uvedená selektivita k podjednotkám NMDA receptorov.
PCT medzinárodná publikácia číslo WO 92/02502 všeobecne uvádza N-hydrokarbyl
4-substituované piperidíny opísané vzorcom:
R kde
R je Ci - C8 alkyl(fenyl) p, C2- C8 alkenyl(fenyl) p,
C2- Cs alkynyl(fenyl) p, C3- C8 cykloalkyl;
p je 0 až 2; n je 0 až 6;
A je väzba, kyslík, síra alebo NR1;
R1 je vodík, Ci - C8 alkyl alebo fenyl Ci - C4 alkyl;
m je O až 3; a
Ar je aryl alebo heteroaryl, každý z nich môže byť volitelne substituovaný; a ich soli. Tento dokument uvádza ako príklad 4-aryloxyalkylové piperidíny. Substituované piperidíny sa považujú za blokátory vápnikového kanála a predpokladá sa ich použiteľnosť pri liečbe nedostatku kyslíka tkaniva, ischémie vrátane mozgovej príhody, migrény, epilepsie, traumatického poranenia hlavy, demencie súvisiacej s AIDS, neurodegeneratívnych chorôb a liekovej závislosti. Odkaz neuvádza ani nenavrhuje najmä 4-substituované piperidínové analógy podľa vynálezu alebo ich použitie ako selektívnych antagonistov podjednotiek NMDA receptorov pri liečbe chorôb na ne citlivých.
PCT medzinárodná publikácia číslo WO 93/15052 všeobecne opisuje zlúčeniny, ktoré sa považujú za antagonistov vápnikového kanála, všeobecne predstavované vzorcom:
(CHaJnAíCH^Ar
R a ich soli, kde W je -CH2 - a väzba, O alebo S; k je 0 alebo pokiaľ W predstavuje -CH2 -, k môže byť tiež 2, v tomto prípade prerušované čiary predstavujú jednoduché väzby;
R je Ci - C8 alkyl(fenyl) p, C2 - C8 alkenyl(fenyl) p,
C2- C8 alkynyl(fenyl) p, C3- C8 cykloalkyl; alebo
C1 - C8 alkyl C3- C8 cykloalkyl, alebo R môže byť tiež vodík, pokiaľ k je 2; p je 0 až 2; n je 0 až 6;
m je 0 až 6; a
A je väzba, -CH=CH-, -C s C-, kyslík, síra alebo NR1;
R1 je vodík, Ci - C8 alkyl alebo fenyl C1 - C4 alkyl; a
Ar je aryl alebo heteroaryl, každý z nich môže byť voliterne substituovaný; za predpokladu, že: pokiar W viaže bočný reťazec v a polohe ku kruhu s dusíkovým atómom; pokiaľ W je CH2, k je nula, bočný reťazec je v 3- alebo 4-pozícii piperidínového kruhu a A je väzba, kyslík, síra alebo NR1, potom Ar je aryl substituovaný fenoxy skupinou alebo substituovanou fenoxy skupinou alebo tricyklická heteroarylová skupina ako je následne definované; a pokiar W je CH2 a k je 2, bočný reťazec -(Cbtín A(CH2)m Ar nie je v a polohe k dusíkovému atómu. Dokument uvádza ako príklad väčšinou 2 a 3 substituované piperidíny. Naviac, hlavne 3 a 4 substituované piperidíny opísané v odkaze vyžadujú, aby A bolo -CH=CH- alebo -OC-. Dokument neuvádza ani nezmieňuje 4-substituované piperidínové analógy podľa vynálezu. Nie je tu naviac žiadna zmienka o použití 4- substituovaných piperidínových analógov ako selektívnych antagonistov podjednotiek NMDA receptorov.
Európsky patent číslo 235,463 všeobecne opisuje vápnikových antagonistov predstavovaných vzorcom
Az (A) H
J d ZC~(Q) n
kde;
p je nula, jedna alebo dve; 0 0O
A je vodík, O-R1,-C-N, -CNR1 R2, -C-R1, -C-O-R1,-O-C-R1, -CH2OR1, -OH2NR1R2;O m je nula až šesť vrátane;
•OH
Q je -CH-, -CH2- alebo -Οι H d a n je nula alebo jedna a prerušované čiary predstavujú dvojité väzby, ktoré môžu byť v súlade s valenciou uhlíka;
Ar, D a R sú vybraté zo skupiny pozostávajúcej z
a naviac, R môže byť:
D môže byť ďalej:
alebo
Ar(CH2)i -Ar(CH2)41
X, Y a Z sú vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, nižšieho alkylu, halogénu,
O
I ,
-NO2, -O-R1, —C—R* , -CFj, -ON, -C-N(R)2 ,
I
-C (O) OR1, SO2R2, —SR2, -S (O) R2, —N—C—R1 , -CH2COOM,
R* O
R1 | 0 R* | 0 |
/ | II / | 1 |
—SOjN | , -NSOjCHj , -NC-N | , or —NC—OR* ; Bje vybrané |
\ | 1 1 \ | 1 |
R2 | R* R1 R2 | R* |
0 0 II II | 0 l II | |
z 0, | II H S, -S- ·, —S—, —N— a | 1 II , —N—C—O-R* ; |
II l| 0 R* |
z je jedna alebo nula za predpokladu, že z nemôže byť nula, pokiaľ n je nula, keď je jeden z nasledujúcich substituentov prítomný súčasne, keď D je fenyl alebo substituovaný fenyl: (A)d je vodík, (A)d je kyano, (A)d je aminokarbonyl alebo dvojitá väzba medzi a uhlíkom a uhlíkom na centrálnom heterocyklickom amín-kruhu; R1 je vodík, nižší alkyl, fenyl a fenyl nižší alkyl; R2 je nižší alkyl, fenyl a fenyl nižší alkyl; M je farmaceutický prijateľný ión kovu a jeho farmaceutický prijateľná soľ, vrátane prídavku soli jeho kyseliny, kvartémej soli a jeho hydrátov a ceuticky prijateľná soľ, vrátane kyslej adičnej soli, kvartémej soli a jeho hydrátov a alkoholátov. V dokumentu je uvedené, že sa tieto zlúčeniny môžu použiť ako koronárne vazodilatátory, antihypertenzíva, antiarytmiká, antialergiká, antihistaminiká a antlsekréčne látky. Nie je tu uvedený, ani nie je zmienka o 4-substituovaných piperidínoch podľa vynálezu, alebo ich použitie ako selektívnych antagonistov podjednotek NMDA receptorov.
USA patent číslo 5 202 346 všeobecne uvádza zlúčeninu predstavovanú vzorcom
kde R1 je alkylsulfónamid s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylsulfónamid s 6 až 10 uhlíkovými atómami, -NO2, -CN, 1-imidazolyl alebo 1,2,4-triazol-1-yl; Y je
O OH
I I
-C·/ -CH”, -0¾-f O-, -S-,nebo -SO2~;
R2 je vodík, pokiaľ n je 0, inak vodík alebo -OH; n je jedno z celých čísiel 0, 1, 2, 3, 4, 5, alebo 6; A je kde R3 je alkylsulfónamid s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylsulfónamid s 6 až 10 uhlíkovými atómami, -NO2, -CN, 1-imidazolyl alebo 1,2,4-triazol-1-yl. Tieto zlúčeniny sa radia do antiarytmických látok III. triedy. JP 61-115068 opisuje 4-benzylpiperidínylpropoxyanilínové deriváty, napríklad 2-(3-(4-benzyl-1-piperidinyl)propoxy)anilín, ktorý sa tiež považuje za antiarytmickú látku, naviac s lokálnym anestetickým účinkom. Nie je tu zmienka o NMDA antagonistoch, a už vôbec nie o selektívnych antagonistoch podjednotiek receptorov.
USA patent číslo 5 036 077 všeobecne opisuje piperidínové deriváty predstavované vzorcom:
Ar - X -CH,- CH - CH,- N a 3
OH kde Ar predstavuje fenylovú skupinu substituovanú R2, R3 a R4 alebo naft-1-yl alebo naft-2-yl skupinou, substituovanú alebo nesubstituovanú 1 alebo 2 halogén atómami; X predstavuje
-8kyslíkový atóm alebo atóm síry; Ri predstavuje H alebo atóm halogénu; R2 predstavuje atóm halogénu, trifluórmetyfovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 halogénatómami, fenoxy skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 halogénatómami, alebo -C4 alkyl skupinou a benzylová skupina substituuje piperidínový radikál v 2, 3 alebo 4 pozícii. Tieto piperidíny sa považujú za použiteľné ako antimikrobiálne látky, neuvádza sa tu, ani nie je zmienka o liečbe chorôb citlivých k selektívnym antagonistom podjednotiek NMDA receptorov.
Európska patentová prihláška číslo 649838 všeobecne opisuje cyklické amíny predstavované vzorcom:
(CHz)p < (CHzJmY— Ar 'Arx N—(CH^n
X- (CH^q kde dusíkový heterocyklus môže byť 3 až 8 členný kníh substituovaný na 2. až 4. pozícii. Ar a Aľ sú optimálne mono alebo disubstituované fenyly. Zlúčeniny sú považované za použiteľné pri liečbe arytmie a tachykardie. Nie je tu však uvedená ani zmienená liečba chorôb citlivých k selektívnym antagonistom podjednotiek NMDA receptorov.
DE patentová prihláška číslo 4410822 všeobecne opisuje cyklické amíny predstavované vzorcom:
kde
Ri je fenyl, pyridín a iný heterocyklus;
Zje O, S, SOaSO2;
X je (CH2)mCR2R3- (CHjJp a (CH2)mCHR2 -(CHzJo CHR3(CH2)P;
m, p a g je 0-3;
R2 a R3 je H, OH 1-4C alkyl alebo 1-4C alkoxy;
B je CHR4 alebo NR4;
R4 je H, 1-6C alkyl, alebo ph, benzyl, benzoyl, a-hydroxybenzyl alebo pyridín.
Zlúčeniny sa považujú za využiteľné pri liečbe a terapii chorôb, ktoré sa zlepšujú zmenou funkcie AMPA receptorového komplexu. Nie je tu však uvedená ani zmienená liečba chorôb citlivých k selektívnym antagonistom podjednotiek NMDA receptorov.
USA patent číslo 4 942 169 všeobecne opisuje substituované piperidíny predstavované vzorcom:
kde
Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl alebo heterocyklus;
X znamená skupinu vzorcov zahŕňajúcich -(CH^n·, -O(CH2)n, -S(CH2)n- a -NH(CH2)n -; n je 1-7;
kruh A predstavuje skupinu vzorca
alebo alebo
alebo
R2 označuje H, nižšiu alkyl skupinu, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, pyridyl, 2-hydroxyetyl a pyridylmetyl.
U zlúčenín sa uvádza antiacetylcholínesterázová aktivita. Nie je tu však uvedená ani zmienená liečba chorôb citlivých k selektívnym antagonistom podjednotiek NMDA recepto rov.
USA patent číslo 5 169 855 všeobecne opisuje disubstituované piperidínéterové deriváty na použitie ako antipsychotické látky selektívne pre sigma receptoiy. Podobne, PCT medzinárodná publikácia číslo WO 92/18127 a PCT medzinárodná publikácia číslo WO 91/06297 všeobecne uvádza N-ftalimidalkylpiperidíny, ktoré sú využiteľné ako antipsychotické látky, a ktoré sú selektívne pre sigma receptory. V tomto odkaze však nie sú uvedené 4substituované piperidínové analógy podľa vynálezu a nie je tu zmienka o NMDA receptorovej aktivite.
Veľa odkazov uvádza ďalšie piperidínové deriváty substituované v pozícii 4 a 3 na použitie pri rôznych liečbach. Tieto odkazy zahŕňajú, napríklad, USA patent číslo 3 255 196 (3 a 4-substituované piperidíny, ktoré sú aktívnymi antitusívami a vykazujú analgézne, antiemetické a lokálne anestetické účinky); PCT medzinárodná publikácia číslo WO 88/02365 (3 a 4-substituované piperidíny, ktoré sa môžu použiť pri liečbe mentálnych chorôb zahŕňajúcich cerebrovaskuláme choroby); BE 860701 (4-substituované piperidíny na použitie ako vazodilatátory a β-adrenergné inhibítory); JP 04-312572 (4-substituované piperidíny, ako napríklad 4-(4-(N,N-dimetylaminokart)onyl)fenylmetyl)piperidín, na liečbu cerebrálnej ischémie); JP 61-227565 (4-substituované piperidínové deriváty na liečbu chorôb vyžadujúcich izoláciu serotonínu) EP 0449186 (4-substituované N-aralkylpiperidíny, ktoré sú selektívnymi sigma receptorovými antagonistami pri liečbe fyziologickej alebo liekmi vyvolanej psychózy alebo dyskinézie); a DE 2939292 (4-substituované piperidíny na použitie ako antialergické a protizápalové látky). Žiadny z týchto odkazov neuvádza ani nezmieňuje 4-substituované piperidínové analógy podľa vynálezu alebo ich použitie ako selektívnych antagonistov podjednotiek NMDA receptorov.
Antagonisti excitačných aminokyselinových receptorov, ktorí blokujú NMDA receptory, sú považovaní za užitočných pri liečbe chorôb. NMDA receptory sú prvotne zahŕňané do fenoménu excitotoxicity, čo môže byť kritickým ukazovateľom prejavov niektorých neurologických chorôb. Ochorenia, u ktorých je známe, že sú zapríčinené blokádou NMDA receptora, zahŕňajú akútnu mozgovú ischémiu (napríklad mozgovú príhodu alebo mozgovú traumu), svalový spazmus, kŕčovité stavy, neuropatogénnu bolesť a stav úzkosti, a môžu byť významným faktorom spôsobujúcim chronické neurodegeneratívne ochorenia, napríklad Parkinsonovu chorobu [T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol. 34. 585-593 (1993)], neurónové zmeny spojené s vírusom ľudskej imunodeficience (HIV), amyotrópnu laterálnu sklerózu (ALS), Alzheimerovu chorobu [P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D. M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589-1604 (1993)] a Huntingtonovu chorobu. [Viď. S. Lipton, TINS 16 (12), 527-532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613-622 (1994); a C.F.Bigge, Biochem. Pharmacol. 45. 1547-1561 (1993) a tu citované odkazy]. Antagonisti NMDA receptorov sa tiež môžu využiť ako prevencia tolerancie k opiátovej analgéze alebo ako pomoc pri kontrole ústupu symptómov liekovej závislosti (Eur. Pat. Appl. 488, 959A).
Expresným klonovaním prvej podjednotky NMDA receptora, NMDARi (NR0 v Nakanishovom laboratóriu v roku 1991, kedy bol uskutočnený počiatočný prieskum molekulárnej štruktúry NMDA receptora [Náture 354, 31-37 (1991)]. Existuje niekoľko štrukturálne príbuz
ných podjednotiek (NMDAR2A až NMDAR2D), ktoré sa viažu k NR1 v heteromémom usporiadaní za vzniku funkčného iónového kanálového komplexu receptora. [Annu. Rev. Neurosci. 17, 31-108 (1994)]. Molekulárna heterogenita NMDA receptorov predpokladá budúce použitie na látky s podjednotkovo selektívnou farmakológiou.
Mnohé vlastnosti natívnych NMDA receptorov sú zrejmé u rekombinantných homomémych NR1 receptoroch. Tieto vlastnosti sa líšia u podjednotiek NR2. Rekombinantné NMDA receptory exprimované u Xenopus oocytes sa študovali pomocou napäťovej svorky podľa údajov o vývoji a miestnej expresii mRNAs kódujúcej podjednotky NMDA receptora. Elektrofyziologické merania sa využili na charakteristiku pôsobenia zlúčenín na NMDA receptoroch exprimovaných u oocytov Xenopus. Zlúčeniny sa testovali na štyroch kombináciách podjednotiek klonovaných NMDA krysích receptoroch, odpovedajúcich trom domnelým NMDA receptorovým podjednotkám [Moriyoshi a kolektív, Náture 1991, 354, 31-37; Monyer a kolektív, Science 1992, 256, 1217-1221; Kutsuwada a kolektív, Náture 1992, 358, 36-41; Sugihara a kolektív, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992,185,826-832].
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je vytvoriť nové 4-substituované piperidínové analógy, ktoré majú funkciu selektívnych antagonistov podjednotiek NMDA receptorov.
Ďalším cieľom vynálezu je vytvoriť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu účinné množstvo 4-substituovaných piperidínových analógov na liečbu cerebrovaskulámych chorôb citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek NMDA receptorov.
Iným zámerom vynálezu je nájsť spôsob liečby chorôb citlivých k selektívnym antagonistom podjednotiek NMDA receptorov u zvierat po podaní farmaceutický účinného množstva 4- substituovaných piperidínových analógov.
Vynález Sa týka nových 4- substituovaných piperidínových analógov predstavovaných všeobecným vzorcom (I):
alebo ich farmaceutický prijateľné soli
Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, hydroxy, alkyl, halogén, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehyd oksímom, nižším alkoxykarbonylmetylom, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetylom, hydrazínkarbonylmetylom, acetamidom, arylom, aralkylom, amino, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou, alebo nižšou alkoxy skupinou;
z je jednoduchá alebo dvojitá väzba;
-12X je -(CHR3)™-, O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy, alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R4 je vodík, alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2 za predpokladu, že pokiaľ je z dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4;
R1 je vodík alebo hydroxy skupina;
každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
n je 0,1,2,3 alebo 4;
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; a
R5 je vodík alebo hydroxy skupina, pokiaľ z je jednoduchá väzba za predpokladu, že: (i) R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa pozícii k Ar2 ; (ii) pokiaľ X je jednoduchá väzba, z je dvojitá väzba alebo Rs je hydroxy skupina a Ar2 je fenyl, potom Y nemôže byť O; (iii) pokiaľ Y je O, n je 2,3 alebo 4, R2 je vodík alebo hydroxy skupina, z je jednoduchá väzba, R1 a R5 je vodík a Ar2 je fenyl alebo halogén, metoxy skupina alebo trifluórmetyl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén alebo etylén; (iv) pokiaľ X je (CHR3)^-, m je 2 a R3 je s výhradou vodík, potom Ar1 nemôže byť substituovaný imidazolylom; (v) pokiaľ Y je O, n je 2,3 alebo 4, R2 je vodík alebo hydroxy skupina, z je jednoduchá väzba, R1 a R5 je vodík, Ar2 je fenyl alebo NO2, CN, 1-imidazolyl, alebo 1,2,4-treiazol-1yl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén, hydroxymetylén, alebo O; (vi) pokiaľ Y je O alebo S, R1 a R5 je vodík a R2 je hydroxy, potom X nie je metylén alebo jednoduchá väzba; alebo (vii) pokiaľ Y je jednoduchá väzba, R2 je s výhradou vodík a Ar2 je fenyl, potom R1 alebo R2 musí byť hydroxy skupina.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať ako optické izoméry a vynájdené zlúčeniny zahŕňajú racemické zmesi týchto optických izomérov, rovnako ako samostatné enantioméry.
Príklady faimaceuticky prijateľných adičných solí zahŕňajú adičné soli anorganických a organických kyselírt, napríklad ako je chlórovodíková, brómovodíková, fosforečná, sírová, citrónová, mliečna, vínna, malónová, fumarová, mandľová, šťaveľová a octová.
Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód; s výhodou fluór, chlór a bróm.
Alkyl predstavuje jednoduchý alebo rozvetvený reťazec, s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami alebo cyklický alkyl, z ktorých tri až sedem uhlíkových atómov zahŕňa, ale nie je podmienkou, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Aryl predstavuje monocyklický alebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém, ktorý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný, napríklad, ale nie je podmienkou, fenylom, naftylom a podobne.
Heteroaryl predstavuje monocyklický alebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém, substituovaný jedným alebo viacerými heteroatómami, ktoré môžu byť zhodné alebo rózne a zahŕňajú, napríklad, tienyl, benzo[b]tienyl, nafto[2,3[b]tienyl, tiantrenyl, furyl, pyranyl, izobenzofuranyl, chrómenyl, xantenyl, fenoxantiinyl, 2H-pyroiyl, pyrolyl, imidazolyl,
pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidínyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalzinyl, naftyridinyl, chinozalinyl, cinlinyl, pteridinyl, SaH-kariaozolyl, β-karbolinyl, fenantridinyl, akrindinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, izotiazolyl, fenotiazinyl, izoxazolyl, furazanyl, fenoxazinyl, chinoxalinyl,
2,3-dioxochinoxalinyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, 2-oxindolyl, 2-tioxo- benzimidazol, pyrazol[3,4-d] pyrimidínyl a 2-metylbenzimidazolyl skupiny.
Aralkyl predstavuje akúkoľvek z alkylových skupín tu definovaných, substituovanú akoukoľvek arylovou skupinou tu definovanou.
Halogénovaný alkyl predstavuje akúkoľvek alkylovú skupinu tu definovanú, substituovanú jednou alebo viacerými halogénovými skupinami, ako je tu definované.
Nižší alkylamín predstavuje akúkoľvek alkyl skupinu tu definovanú, substituovanú amino skupinou.
Nižší alkoxy predstavuje alkoxy skupinu obsahujúcu alkyl skupinu, ako je tu definované.
Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície, obsahujúcej zlúčeninu predstavovanú vzorcom I v účinnom množstve na liečbu cerebrovaskulámych ochorení citlivých na blokádu podjednotiek NMDA receptorov a farmaceutický prijateľného nosiča. Príklady ochorení na aplikáciu tejto liečby zahŕňajú mozgovú ischémiu spôsobenú mozgovou traumou, mozgovú príhodu, hypoglykémiu, infarkt, a pooperačné stavy; stav úzkosti, psychózy a schizofréniu; zelený očný zákal; CMV retinitídu; stratu sluchu spôsobenú amínoglykozidovými antibiotikami; močovú inkontinenciu; ópiovú toleranciu alebo ústup; chronické neurodegeneratívne choroby, napríklad Huntingtonovu chorobu, ALS, Parkinsonizmus a Alzheimerovu chorobu. Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže mať analgézny účinok alebo môže byť uspôsobená na liečbu epilepsie alebo migrénových bolestí hlavy.
Vynález ša ďalej týka spôsobu liečby chorôb citlivých na selektívnu blokádu N-metyl· D-aspartát receptorových podjednotiek u zvierat týmto trpiacich, čo obnáša podanie dávkovej jednotky aspoň jednej zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom (I):
alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde
Ar1 a Ar2 je nezávisle arylová a heteroarylové skupina, ktoré môže byť nezávisle substituovaná vodíkom, hydroxy skupinou, alkylom, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehyd oksímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, amínokarbonylmetylom, hydrazínkarbonylmetylom, acetamidom, arylom, araikylom,
amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;
z je jednoduchá alebo dvojitá väzba;
X je -(CHR3)™ O, S alebo NR4, kde R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R4 je vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, m je 0,1 alebo 2, za predpokladu, že pokiar z je dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4;
R1 je vodík alebo hydroxy skupina;
R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
n je 0,1,2, 3 alebo 4;
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; a
R5 je vodík alebo hydroxy skupina, pokiar z je jednoduchá väzba.
Nové 4-substituované piperidínové analógy podľa vynálezu predstavuje vyššie uvedený vzorec (I). Všeobecne, Y je O alebo jednoduchá väzba. R1 alebo R5 je s výhodou hydroxy skupina. Naviac, Ar2 je s výhodou heteroarylová skupina, napríklad benzimidazol-2-on, indol-2-on alebo chinoxalín-2,3-dión skupina.
Výhodné uskutočnenia nových 4-substituovaných piperidínových analógov podľa vynálezu predstavujú všeobecné vzorce (II až XI). Presnejšie, prvé uskutočnenie predstavuje nasledujúci vzorec (II):
(II)
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;
Ar1 a Ar2 sú nezávisle zhodné s vyššie opísaným vzorcom (I);
z je jednoduchá alebo dvojitá väzba;
X je - (CHR3)™ -, O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R4 je vodík alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2, za predpokladu, že pokiaľ z je dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4;
R1 je vodík alebo hydroxy skupina;
R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
n je 0,1,2, 3 alebo 4; a
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, s výhodou za predpokladu, že: (i) R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2 ; (ii) pokiaľ X je jednoduchá väzba, z je dvojitá väzba a Ar2 je fenyl, potom Y nemôže byť O; (iii) pokiaľ Y je 0, n je 3 alebo 4, R2 je s výhra
-15dou vodík, R1 je vodík a Ar2 je fenyl, alebo halogén, metoxy alebo trifluórmetyl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén alebo etylén; (iv) pokiaľ X je -(CHR3^ -, m je 2 a R3 je s výhodou vodík, potom Ar1 nemôže byť substituovaný imidazolylom; (v) pokiaľ Y je 0, n je 2, 3 alebo 4, R2 je vodík alebo hydroxy skupina, R1 je vodík a Ar2 je fenyl alebo NO2, CN, 1imidazolyl alebo 1, 2, 4-triazol-1-yl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén, hydroxymetylén alebo O; (vi) pokiaľ Y je O alebo S, R1 je vodík a R2 je hydroxy skupina, potom X nie je metylén alebo jednoduchá väzba; alebo (vii) pokiaľ Y je jednoduchá väzba, R2 je s výhradou vodík a Ar2 je fenyl, potom R1 musí byť hydroxy skupina.
Iné uskutočnenie nových 4-substituovaných piperidínov podľa vynálezu predstavuje nasledujúci všeobecný vzorec (III):
(III)
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;
Ar1 a Ar2 sú nezávisle zhodné s vyššie opísaným všeobecným vzorcom (i);
R1 je vodík alebo hydroxy skupina;
R2 a R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
njeO, 1,2,3 alebo 4; a
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, s výhodou za predpokladu, že: CO R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2; (ii) pokiaľ Y je O, n je 3 alebo 4, R2 je s výhradou vodík, R1 je vodík Ar2 je fenyl alebo halogén, metoxy skupina alebo trifluórmetyl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén alebo etylén; (iii) pokiaľ Y je O, n je 2,3 alebo 4, R2 je vodík alebo hydroxy skupina, R1 je vodík a Ar2 je fenyl, alebo NO2, CN, 1-imidazolyl alebo
1,2,4-triazol-1-yl substituovaný fenyl, potom R3 nemôže byť vodík; (iv) pokiaľ Y je O, alebo S, R* je vodík a R2 je hydroxy skupina, potom R3 nemôže byť vodík; alebo (v) pokiaľ Y je jednoduchá väzba, R2 je najlepšie vodík a Ar2 je fenyl, potom R1 musí byť hydroxy skupina.
Ďalšie uskutočnenie nových 4-substituovaných piperidínových analógov podľa vynálezu predstavuje nasledujúci všeobecný vzorec (IV):
(IV) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;
Ar1 a Ar2 sú nezávisle zhodné s vyššie opísaným vzorcom (I);
- 16R1 je vodík alebo hydroxy skupina;
R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
n je 0,1,2, 3 alebo 4; a
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, s výhodou za predpokladu, že: (i) R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2; aletx) (ii) pokiaľ Y je jednoduchá väzba,O alebo S, potom R2 nie je hydroxy skupina.
Ešte iné uskutočnenie podľa vynálezu predstavuje vzorec (V):
Ar
(V)
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;
Ar1 a Ar2 sú nezávisle zhodné s opísaným vzorcom (I);
R2 a R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
n je 0,1,2, 3 alebo 4; a
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, výhodne za predpokladu, že R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2.
Ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu predstavuje vzorec (VI):
(VI) alebo jeho faimaceuticky prijateľná soť, kde;
Ar1 a Ar2 sú nezávisle zhodné s opísaným vzorcom (I);
R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
n je 0,1,2, 3 alebo 4;
Q je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
Ešte iné uskutočnenie podľa vynálezu predstavuje vzorec (VII):
(CHFŕjn —Q (VII)
-17alebo jeho farmaceutický prijateľná sof, kde;
Ar1 a Ar2 sú nezávisle zhodné s opísaným vzorcom (I);
R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
n je 0,1,2, 3 alebo 4; a
Q je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
Ďalší postup podľa vynálezu predstavuje vzorec (Vili):
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;
njeO, 1,2,3 alebo 4;
R5 je vodík alebo hydroxy skupina;
R je vodík, hydroxy skupina, alkyl, halogén, nitro, kyan, karboxaldehyd skupina, aldehyd oksím, nižší alkoxykarbonylmetyl, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl, hydrazínkarbonylmetyl, acetamid, aryl, aralkyl, amino, halogénovaná alkyl skupina, nižšia alkylamino skupina alebo nižšia aikoxy skupina;
R2 Je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
X je -(CHRV O, S alebo NR4;
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba;
R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R4 je nezávisle vodík, nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2; a
R5 je vodík alebo hydroxy skupina.
Ešte iné uskutočnenie podľa vynálezu predstavuje vzorec (IX):
(IX) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde; n je 0,1,2, 3 alebo 4;
R5 je vodík alebo hydroxy skupina;
R je vodík, hydroxy skupina, alkyl, halogén, nitro, kyan, karboxaldehyd skupina, aldehyd oxím, nižší alkoxykarbonylmetyl, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl, hydrazínokarbonylmetyl, acetamid, aryl, aralkyl, amino, halogénovaná alkyl skupina, nižšia alkylamino skupina alebo nižšia alkoxy skupina;
R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba;
Z je O alebo S.
R5 je vodík alebo hydroxy skupina;
X je -(CHR3)^ O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2; a
Ŕ je nezávisle vodík alebo alkyl.
Ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu predstavuje vzorec (X):
alebo jeho farmaceutický prijateľhá soľ, kde;
n je 0,1,2,3 alebo 4;
R5 je vodík alebo hydroxy skupina;
R je vodík, hydroxy skupina, alkyl, halogén, nitro, kyan, karboxaldehydová skupina, aldehyd oxim, nižší alkoxykarbonylmetyl, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl, hydrazínokaitonylmetyl, acetamid, aryl, aralkyl, amino, halogénovaná alkylová skupina, nižšia alkylamino skupina alebo nižšia alkoxy skupina;
R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba;
Z je O alebo S;
X je -(CHR3)™- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2;
R5 je vodík alebo hydroxy skupina; a
R' je vodík alebo alkyl.
Ešte iné uskutočnenie podľa vynálezu predstavuje vzorec (XI):
-19(XI)
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;
n je 0,1,2, 3 alebo 4;
Ar2 se zhoduje s vyššie opísaným pro vzorec (I);
každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
X je -(CHR3)™- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2;
Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; a
R5 je vodík alebo hydroxy skupina.
Príklady výhodných zlúčenín vzorca I bez obmedzení zahŕňajú:
4-fenoxy-1-[(4-fluórfenoxy)propyl]piperidín;
-(3-fenoxypropyl)-4-fenylpiperidín;
-(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidín;
-(4-fenoxybutyl)-4-fenylpiperidín;
1-(4-(3-(lrifluórmetyl)fenoxy)butyl)-4-fenylpiperidín;
1-(2-(4-(amínfenoxy)etyl)-4-benzylpiperidín;
3-«2-(4-(benzylpiperidin-1-yl)etyl)oxy)benzaldehyd;
3- ((2-(4-(benzylpiperidín-1 -yl)etyl)oxy)benzaldehyd oxim;
4- benzyM-(2-(3-(etoxykarbonylmetyl)-fenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín;
1-(2-(3-(amínkarbonylmetyl)fenoxy)etyl)-4-benzylpiperidín;
4-benzyl-1-(2-(3-(hydrazínkarbonyimetyl)-fenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(1-metyl-2-fenoxyetyl)piperidín;
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-(4-chlórfenoxyetyl)piperidín;
1-(2-(4-amínfenoxy)etyl)-4-(4-chlórbenzyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyI)-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxyetyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-chlóffenoxy)etyl)piperidín;
1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl-4-(4-metoxybenzyl)piperidín;
1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl-4-(4-nrtrobenzyl)piperidín;
4-benzyl-1 -(1 -metyl-3-fenoxypropyl)piperidín;
-(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidín;
3-hydroxy-1-(2-fenoxypropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidín;
3- hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidín;
4- benzyl-1-[2-(6-chinolínoxy)etyl]piperidín;
4-benzyl-1*[2-(8-chinolínoxy)etyl]piperidín;
4-benzyl-1-[2-(2-amín-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2,3-diamínfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalin-5-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(4-amín-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-{2-(3,4-diamínfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalín-6-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-amínfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(3-amínfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(4-amínfenoxy)etyl]piperidín; 4-[2-(4-benzylpiperidinetoxy)chinazolín;
4-[2-(4-benzylpiperidín)etoxy]pyrazol-[3,4-d]pyrimidín;
1-[2-(4-benzyipiperidin)etyl]-4-hydroxypyrazol [3,4-dJpyrimidín; 4-benzyl-1-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]piperidín;
4-benzyl-1-[2-(3,4-bisacetamidfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-6-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(3-trifluórmetylfenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-ctílórbenzyl)-1-[2-(2-nitrofenoxy)-etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-aminfenoxy)-etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenžyl)-1-[2-(2-amín-3-nitrofenoxy)-etyl]piperidín; 4-(4-chlórt>enzyl)-1-[2-(2,3-diamínfenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(4-amín-3-nitrofenoxy)etylJpiperidín 4-(4-ctilórbenzyl)-1-[2-(3,4-diamínfenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-1-(3-fenylpropyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-1-(4-fenylbutyl)piperidín;
3- hydroxy-1-(4-fenylbutyl)-4-(3-trifluóľmetylfenyl)-piperidín;
4- benzyl-4-hydroxy-1-(2-fenyletyl)piperidín;
1,4-dibenzyl-4-hydroxypiperidín;
1-benzyl-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-4-hydroxypiperidín;
4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidín;
4-benzyl-4-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)piperidín;
4-benzyl-4-hydroxy-1 -(3-fenylpropyl)piperid ín;
4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)piperidín;
4-benzyl-1-[(2-hydroxy-4-fenyl)butyl]piperidín;
3-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1-[3-(3-aminfenoxy)propyl]pipendín;
3- hydroxy-4-(4-fluórfenyl)-1-[3-(3-amín-1-naftyloxy)propyl]piperidín;
4- benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-hydroxybenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(3-(4-hydroxyfenyl)propyl)piperidín;
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(3-(4-hydraxyfenyl)propyl)piperidin;
4-benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenyl)etyl)piperidín;
4-(3-fluórbenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(3-fluórbenzyl)- 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl)- 1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-etylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metoxybenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidin; 4-(4,3-difluórbenzyl)-1-)2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórt>enzyl)-4-hydroxy-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(2-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-trifluórmetylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-izopropylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-t-butylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-((5,6,7,8-tetŕahydro-2-naftyl)metyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-((2-naftyl)metyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(N-metyianilín)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(tiofenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-)2-(2-chlór-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín; 4-(2,6-difluórbenzyl)-1-)2-(4-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín; 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydtroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(3,4-metyléndioxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(3-fluóM-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórt>enzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidin;
4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín;
4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metyibenzyl)-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(N-metyl-4-hydroxyanilín)etyl)piperidín;
4-benzyl-4-hydroxy-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxytiofenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-fenylbutyl)piperidín;
4-benzyl-1-(3-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)propyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)propyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(2-iminbenzimidazol-5-oxy)propyi)piperidín;
4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)propyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)propyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)propyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-5-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzimidazol-6-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(3-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín; 4-benzyH-(2-(3-metyl-2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1 -(2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperídín;
4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2- oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidín; a a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález je tiež zameraný na spôsob liečby chorôb citlivých k selektívnej blokáde podjednotiek NMDA receptorov u zvierat týmto trpiacich. Výhodné sú najmä uskutočnenia 4substituovaných piperidínových analógov na použitie spôsobu podfa vynálezu charakterizovaným vyššie opísanými vzorcami (II až XI).
Výhodné príklady antagonistických zlúčenín voči podjednotkám NMDA receptorov, ktoré sa môžu použiť v spôsobe podfa vynálezu, bez obmedzenia zahŕňajú:
-(fenoxyetyl)-4-fenylpiperidin;
1-(4-(3-(trifluórmetyl)fenoyx)butyl)-4-fenylpiperidín;
4-benzyl-1-(2-(4-chlórfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidin;
1-(2-(4-aminfenoxy)etyl)-4-benzylpiperídín;
4-benzyl-1-(2-(4-kyanfenoxy)etyl)piperidín;
3-((2-(4- benzylpiperidín-1-yi)etyl)oxy)benzaldehyd;
3- ((2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)etyl)oxy)benzaldehyd oxim;
4- benzyl-1-(2-(3-etoxykarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín;
1-(2-(3-(aminokarbonylmetyl)fenoxy)etyl)-4-benzylpiperidín; 4-benzyl-1-(2-(3-(hydrazinkarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1 -(1 -metyl-2-fenoxyetyl)piperidín;
4-benzyl-1-(3-(3-(fluórfenoxy)propyl)piperidín; 4-benzyl-1-(4-(3-(fluórfenoxy)butyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-fenoxyetyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-chlórfenoxyetyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidín; 1-(2-(4-amínfenoxy)etyl-4-(4-chlórbenzyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(3-fenoxypropyl)piperidín;
4-(4-chlórbenzyl)-1-(3-(3-fluórfenoxy)propyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-ctilórfenoxy)etyl)piperidín; 1-2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-metoxybenzyl)piperidín; 1-2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-nitrobenzyl)piperidín; 4-(4-nitrobenzyl)-1-(3-fenoxypropyl)piperidín;
4-benzyl-1 -(1 -metyl-3-fenoxypropyl)piperidin; 4-(4-chlóffenyi)-4-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)-piperidín;
-(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidín; 4-(4-chtótfenyl)-4-hydroxy-1-(3-fenoxyetyl)-piperidín; 3-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidín;
3- hydroxy-1-(3-fenoxypropyD-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidín;
4- benzyl-1-[2-(6-chinolinoxy)etyl)]piperidín;
4-benzyH-[2-(8-chinolínoxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-amín-3-nitrofenoxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2,3-diamínfenoxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2l3-dioxochinoxalin-5-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(4-amín-3-nitrofenoxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(3,4-diamínfenoxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalín-6-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-nitrofenoxy)etyl)]piperidin;
4-benzyl-1-[2-(2-amínfenoxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(3-nitrofenoxy)etyl)]piperidin;
4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)-1 -)2-(4- hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)-1 -)2-(4- hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperídín;
4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(N-metyl-4-hydroxyanilín)etyl)piperidín;
4-benzyl-4-hydroxy-1-(2-(4-hydroxyanilín)etyl)piperidín;
4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-fenylbutyl)piperidin; 4-benzyl-1-(3-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(2-iminobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín;
4-(4-metyibenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-(2- tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-5-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-6-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(3-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín; 4-(4-metylbenzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(3-metyl-2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1 -(2-(2-oxo-1,3-dihydraindol-5-oxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidín; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť za použitia metód, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti všeobecne známe. Príklady reakčných schém I, II a III zobrazujú spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Východiskové látky použité v schémach I, II a III sú bežne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi metódami.
-(3-fenoxypropyl)-4-penylpiperidín;
-(4-fenoxypropyl)-4-penylpiperidín;
4-fenoxy-1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]piperidín; 4-(2-metoxyfenoxy)-1-(4-fenylbutyl)piperidín;
4-benzyl-1 -(4-fenylbutyl)piperidín; 4-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]-1-[2-(3-aminofenoxy)etyl]piperidín; 4-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]-1-[3-(3-aminofenoxy)propyl]piperidín; 3-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1-[3-(3-aminofenoxy)propyl]pipeiidín;
3- hydroxy-4-(4-fluórfenyl)-1 -[3-(3-amino-1 -naftyloxy)propyl]piperidín;
4- benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidin;
4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-hydroxybenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(3-(4-hydroxyfenoxy)propyl)piperidín; 4-(4-chlórbenzyl-1-(3-(4-hydroxyfenoxy)propyl)piperidín;
4-benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(3-fluórbenzyl-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-etylbenzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-metoxybenzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(3,4-difluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxy1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(2-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-trifluórmetylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-izopropyibenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-t-butylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(2-fluór-4-métylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-((2-naftyi)metyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidin;
4-benzyl-1-(2-(N-metylanilín)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(tiofenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(2-chlór-4-(2-hydroxyetyi)fenoxy)etyl)piperidín; 4-(2,6-difluórbenzyl)-1-)2-(4-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín; 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-)2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín; 4-benzyl-1-(2-(3,4-metyiéndioxyfenoxy)etylpiperidín;
4-(2-fluór-4-metylbenzyi)-1-)2-(3-fluór-4-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín;
4-(4-metylbenzyl)-l-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidín;
4-benzyl-1-[2-(3-amínfenoxy)etyl)]piperidin;
4-benzyl-1-[2-(4-nitrofenoxy)etyl)]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(4-amínfenoxy)etyl)]piperidín; 4-[2-(4- benzylpiperidínetoxy)chinazolín; 4-[2-(4-benzylpiperidín)etoxy)pyrazol-[3l4-d]pyrimidín; 1-[2-(4-benzylpiperidín)etyl)-4-hydroxypyrazol-[3,4-d]pyrimidín; 4-benzyH-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]piperidin;
4-benzyl-1-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]piperidín;
4-benzyl-1-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(3,4-bisacetamidfenoxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-6-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1-[2-(3-trifluórmetylfenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-nitrofenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-ctilórbenzyl)-1-[2-(2-aminofenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2,3-diaminofenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórt>enzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(4-amín-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(3,4-diaminofenoxy)etyl]piperidín; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidin; 4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidín; 4-benzyl-1 -(2-fenyletyl)piperidín;
1.4- dibenzylpiperidín; 4-(4-ctilórfenyl)-4-hydroxy-1-(3-fenylpropyl)piperidín; 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(4-fenylbutyl)piperidín;
3- hydroxy-1-(4-fenylbutyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidín;
4- benzyl-4-hydroxy-1-(2-fenyletyl)piperidín;
1.4- dibenzyl-4-hydroxypiperidín; 1-benzyl-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidín; 4-(4-fluórbenzyl)-1 -[2-(4-fluórfenyl)etyl]4-hydroxypiperidín; 4-(2-keto-1 -benzimidazolinyl)-1 -(3-fenoxypropyl)-piperidín; 4-benzyl-1-(2-fenoxyetyl)piperidín;
4-benzyl-1 -(3-fenoxyetyl)piperidín;
4-benzyl-1 -(3-fenoxyetyl)piperidín; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)piperidín;
4-benzyl-1 -[2-hydroxy-3-(1 -naftyloxy)propyl]piperidín; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenylpropyl)piperidín;
4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)piperidin;
4-benzyl-1 -[(2-fenyl)butyl]piperidín;
Schéma I
skupina
R a R8 - HAeboOH, ale R* a Rs jsou obi OH
NaCNBH,
THF
(CHjJj-Y-Af*
M· or báza : A
L (CH^-Y-Ar*
M·
-28Schéma III
\>(CH2)n-Y-Ar2
Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť na liečbu alebo na prevenciu straty neurónov, neurodegenerativních chorôb a chronickej bolesti. Je možno ich tiež použiť ako protikŕčové látky a na dosiahnutie anestézie, rovnako ako pri liečbe epilepsie a psychóz. Liečebné a vedľajšie účinky selektívnych antagonistov podjednotiek NMDA receptorov a agonistov môžu byť značne rozdielne od mnohých neselektívnych inhibitorov podjednotiek receptora. U podjednotkovo selektívnych analógov podľa vynálezu sa predpokladá, že vykazujú málo alebo žiadne nežiadúce vedľajšie účinky spôsobené nešpecifickou väzbou s inými receptormi, presnejšie, PCP a glutamátovýml väzbovými miestami spojenými s NMDA receptorom. Naviac, selektivita rôznych NMDA receptorových podjednotiek znižuje vedľajšie účinky, napríklad sedatívne, ktoré sú spoločné všetkým neselektívnym antagonistom podjednotiek NMDA receptorov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri liečbe alebo prevencii nepriaznivých následkov hyperaktivity excitačných aminokyselín, to znamená tých, ktoré sú zahrnuté v NMDA receptorovom systéme, zabraňujúcom otvoreniu katiónových kanálov pre ligand a umožňujúcom nadmerný prísun Ca** do neurónov, čo sa objavuje v priebehu ischémie.
Neurodegeneratívne choroby, ktoré sa môžu liečiť zlúčeninami podľa vynálezu, zahŕňajú tie, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej Alzheimerovu chorobu, amyotrofriú laterálnu sklerózu, Huntingtonovu chorobu, Paridnsonovu chorobu a Downov syndróm.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú čiastočné použitie pri liečbe alebo prevencii straty neurónov, spojenej s mozgovými príhodami, ktoré vedú k demencii. Potom, ako je u pa
cienta diagnostikovaná mozgová príhoda, môžu sa podať zlúčeniny podľa vynálezu, aby se zlepšila okamžitá ischémia a zabránilo sa ďalšiemu poškodeniu neurónov, ku ktorému by mohlo dôjsť po opakovaných mozgových príhodách.
Navyše, zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné prejsť krvno/mozgovou bariérou, čím sú čiastočne využiteľné pri liečbe alebo prevencii stavov zahŕňajúcich centrálny nervový systém.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú čiastočné použitie pri liečbe alebo prevencii nežiaducich neurologických pooperačných následkov. Napríklad, operácia srdcového bypasu vyžaduje použitie srdcovo-pľúcnych prístrojov, ktoré zavádzajú vzduchové bublinky do obehového systému, ktoré sa môžu usadiť v mozgu. Prítomnosť týchto vzduchových bubliniek uberá neurónovému tkanivu kyslík, čo spôsobuje nedostatok kyslíka v tkanive a ischémiu. Pred alebo pooperačné podanie zlúčenín podľa vynálezu pôsobí liečebne alebo ako prevencia vzniknutej ischémie. Podľa výhodného postupu sa zlúčeniny podľa vynálezu podajú pacientom pred operáciou kardiopulmonámeho bypasu alebo endarterektómiou krčnej tepny.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu nájsť tiež čiastočné použitie pri liečbe alebo prevencii chronickej bolesti. Táto chronická bolesť môže byť následkom operácie, traumy, bolesti hlavy, artritídy, bolestí v konečnom štádiu rakoviny alebo degeneratívnych chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu nájsť tiež čiastočné použitie pri liečbe alebo prevencii zdanlivej bolesti po nevyhnutnej amputácii. Okrem útlmu bolesti sa u zlúčenín podľa vynálezu predpokladá účinok pri vyvolaní anestézie, celkovej alebo lokálnej anestézie, napríklad v priebehu operácie.
U selektívnych NMDA receptorových antagonistov, agonistov a modulátorov sa môže testovať in vivo protikrcová aktivita po intraperitoneálnej alebo intravenóznej injekcii za použitia mnohých protikŕčových testov u myši (audiogénny model záchvatu u myši DBA-2, pentylentetrazolom indukované záchvaty u myši, test maximálneho záchvatu elektrošokom (MES) alebo NMDA-indukovaná smrť). Zlúčeniny sa môžu testovať tiež v liekových rozlišovacích testoch pri skúške rozlíšenia PCT od fyziologického roztoku. Predpokladá sa, že väčšina zlúčenín podľa vynálezu sa nebude zovšeobecňovať na PCT v akejkoľvek dávke. Predpokladá sa tiež, že väčšina zlúčenín podľa vynálezu nevyvolá excitované chovanie v testoch lokomočnej aktivity u hlodavcov. Predpokladá sa, že tieto výsledky potvrdia domnienku, že selektívni antagonisti a agonisti podjednotiek NMDA receptorov podľa vynálezu nevykazujú podobné vedľajšie účinky v chovaní ako PCP (PCP-like), ktoré sú spoločné blokátorom NMDA kanálov, ako napríklad MK-801 a PCP, alebo kompetitívnym NMDA antagonistom, napríklad CGS 19755.
U selektívnych antagonistov a agonistov podjednotiek NMDA receptorov sa tiež predpokladá, že vykazujú zvýšenú aktivitu in vivo po intraperitoneálnej alebo intravenóznej injekcii za predpokladu, že tieto zlúčeniny môžu prenikať cez krvno/mozgovú bariéru.
Zvýšené hladiny glutamátu sú spojené so zeleným očným zákalom. Navyše, bolo zistené, že liečby zeleného očného zákalu, presnejšie ochrany sietnicových gangliových buniek sa môže dosiahnuť, pokiaľ sa pacientovi podá zlúčenina schopná znižovať glutamá
tom vyvolanú vonkajšiu toxicitu v koncentrácii účinnej na zníženie vonkajšej toxicity. Viď WO94/13275. U zlúčenín podľa vynálezu, u ktorých sa tiež predpokladá prienik cez cievno/mozgovú bariéru, sa tiež predpokladá ich použiteľnosť pri liečbe zeleného očného zákalu. S výhodou, vynález je zameraný na liečbu pacientov s primárnym zeleným očným zákalom s otvoreným uhlom, chronickým zeleným očným zákalom so zatvoreným uhlom, pseudo doexfoliatácia alebo inými typmi glaukómov alebo očná hypertenzia. S výhodou, zlúčenina sa podáva dlhodobo (napríklad aspoň šesť mesiacov a s výhodou aspoň jeden rok), s ohľadom na zmeny v tlaku vnútri oka pacienta v priebehu doby podávania. Zlúčeniny podľa vynálezu majú použitie tiež pri liečbe CMV retinitídy, presnejšie v kombinácii s antivírusovými látkami. CMV postihuje vrstvu gangliových buniek, čo sa môže prejaviť vyššou hladinou glutamátu. Antagonisti NMDA receptorov tak môžu zabrániť retinitíde blokovaním toxických účinkov vysokých hladín glutamátu.
Aminoglykozidové antibiotiká byli úspešne použité pri liečbe závažných infekcií vyvolaných gram-negatívnymi bakteriálnymi infekciami. Predĺžená liečba týmito antibiotikami má však za následok porušenie senzorických buniek vnútorného ucha a následne spôsobí tivalú stratu sluchu. V nedávnej štúdii Basile a kol. (Náture Medicíne, 2: 1338-1344, 1996) bolo zistené, že aminoglykozidy zvyšujú glutamátovú excitotoxicitu podobnú vyvolanej polyamínami (polyamin like) prostredníctvom ich interakcie s NMDA receptorom. Zlúčeniny podľa vynálezu s NMDA receptorovou antagónnou aktivitou sú tak využiteľné v prevencii straty sluchu spôsobenej aminoglykozidovými antibiotikami prostredníctvom antagónneho účinku na ich interakciu s receptorom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri liečbe bolestí hlavy, presnejšie, u bolestí hlavy pri migréne. V priebehu migrénového záchvatu sa zmyslová porucha s výnimočnými zmenami v prietoku krvi mozgom prejaví v rozvoji charakteristických migrénových áur. Tento výnimočný jav sa opakoval v pokusoch na zvieratách s rozšírenou depresiou mozgovej kôry (CSD), Leaó, A.A.P.J., Neurophysiol. 7:3599-390 (1944), u CSD sa predpokladá dôležitý vplyv na patofyziológiu migrény s aurami (Tepley a kol., Blomagnetism, eds. S. Williamson, L. Kaufamann, strana 327-330, Plénum Press, New York (1990)). CSD súvisí s rozšírením prechodných zmien v elektrickej aktivite (2 až 6 mm/s), ktorá je spojená s poruchou iónovej homeostázy v mozgu, s odvodom excitačných aminokyselín z neurónov a zvýšeným energetickým metabolizmom (Lauritzen, M., Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113):440 (1987)). Bolo dokázané, že infiltrácia CSD u rôznych zvierat, vrátane človeka, zahŕňa uvoľnenie glutamátu a môže byť spúšťačom pre NMDA (Curtis a kol., Náture 191:1010-1011 (1961); a Lauritzen a kol., Brain. Res. 475:317-327 (1988)). Selektívni antagonisti podjednotiek NMDA sú terapeuticky použiteľní u bolestí hlavy pri migréne, pretože sa u nich predpokladajú malé vedľajšie účinky, schopnosť prestupovať cievno-mozgovou bariérou a ich celková biologická prospešnosť.
Aktivita močového mechúra sa kontroluje parasympatickýml pregangliónnymi neurónmi v sakrálnom chrbticovom kmeni (DeGroat a kol. J., Auton. Nerv. Sys. 3:135-160 (1981)). U človeka sa zistilo, že zvýšená hustota NMDA receptorov v chrbticovom kmeni je v
sakrálnej časti zahŕňajúca tie oblasti, ktoré údajne obsahujú parasympatické pregangliónne neuróny mechúra (Shaw a koľ, Brain Research 539:164-168 (1991)). Pretože sú NMDA recetory prirodzene excitovateľné, farmakologická blokáda týchto receptorov znižuje aktivitu močového mechúra. Bolo zistené, že nekompetitívny antagonista NMDA receptora MK801 zvyšuje frekvenciu močenia u krýs (Vera a Nadelhaft, Neuroscience Letters 134:135-138 (1991)). Navyše, kompetitívni antagonisti NMDA receptorov tiež spôsobujú na dávke závislú inhibíciu aktivity mechúra a močového zvierača (U.S. Patent 5, 192, 751). Predpokladá sa preto, že selektívni antagonisti podjednotiek NMDA receptorov budú účinní pri liečbe močovej inkontinencie prostredníctvom vplyvu na aktivitu receptorového kanála.
Nekompetitívny NMDA receptorový antagonista MK801 preukázal účinok u rôznych zvieracích modelov stavov úzkosti, ktoré sa vefmi podobajú tadským stavom úzkosti (Clineschmidt, B.V. a kol, Drug Dev. Res. 2:147-163 (1982)). Navyše, NMDA receptorové miesto pre glycínového antagonistu sa preukázalo byť účinné v startle teste u krýs (Anthony, E.W., Eur. J. Pharmacol. 250:317-324 (1993)), rovnako ako v niektorých ďalších zvieracích modeloch stavov úzkosti (Winslow, J. a kol., Eur. J. Pharmacol. 190:11-22 (1990); Dunn, R.
a kol., Eur. J. Pharmacol. 214:207-214 (1992); a Kehne, J. H. a kol, Eur. J. Pharmacol.
193:282-292 (1981)).
U antagonistov glycínového miesta, (+) HA-966 a 5,7-dichlórkinurenovej kyseliny bolo zistené, že selektívne antagonizujú d-amfetamínom indukovanú stimuláciu, pokiaľ sú injekčné aplikované do krysieho jadrového zárodku, ale nie do striata (Hutson, P.H. a kol., Br.J. Pharmacol. 103:2037-2044 (1991)). Zaujímavé je, že u (+) HA-966 bolo tiež zistené, že blokuje PCP a MK801-vyvolané excitované chovanie. (Bristow, L.J. a kol. Br.J. Pharmacol. 108:1156-1163 (1993)). Tieto zistenia podporujú možné použitie NMDA receptorových kanálových modulátorov, ale nie kanálových blokátorov, ako atypických neuroleptík.
Bolo zistené, že v krysom modeli Parkinsonovej choroby -MPP* alebo metamfetamínom indukovaná porucha dopamínergných neurónov môže byť inhibovaná antagonistami NMDA receptorov (Rójas a kol., Drug Dev. Res.29:222-226 (1993); a Sonsalla a kol., Science 243;398-400 (1989). Navyše, antagonisti NMDA receptorov preukázali inhibíciu haloperidolom vyvolanej katalepsie (Schmidt, W.J. a kol, Amino Acids 1:225-237 (1991)), zvýšenie aktivity u hlodavcov s vyčerpanými monoamínmi (Carisson a kol., Trends Neurosci. 13:272276 (1990)) a zvýšenie rotácie v smere ypsilonovej osi po jednostrannej značnej čiernej lézii u krýs (Snell, L.D. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2335:50-57 (1985)). Toto sú tiež experimentálne zvieracie modely Parkinsonovej choroby. Antiparidnsonové činidlá amantadín a memantín vykazujú v zvieracích štúdiách antiparkinson-like aktivitu v plazme zvierat, vedúcu k NMDA receptorovému antagonizmu (Danysz, W. a kol., J. Neural Trans. 7:155-166 (1994)). Je tak možné, že tieto antiparkinsonove činidlá pôsobia terapeuticky vďaka antagonizmu na NMDA receptore. Miera aktivity NMDA receptora tak môže byť dôležitá pri regulácii extrapyramidálnej funkcie spojenej s prejavom parkinsonovských príznakov.
Všeobecne známe je použitie opiátov, napríklad morfínu, ktoré pri použití v medicíne zmierňujú bolesť. (Pojem opiát*, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek formu alebo derivát
ópia, najmä alkaloidy, v ktorých sú prirodzene zastúpené, ktorých je približne dvadsať, napríklad morfín, noskapín, kodeín, papaverín a tebaín, a ich deriváty). Pri dlhodobejšom užívaní si však bohužiaľ organizmus vytvorí toleranciu k opiátu a po dlhšom čase tak pacient musí užívať vyššie dávky. Tolerancia sa vytvára po akútnom i chronickom podaní (Kometski a kol., Science 162:1011-1012 (1968)); Way a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167:1-8 (1969)); Huidobro a kol., J Pharmacol. Exp. Ther. 198:318-329 (1976); Lutfy a kol., J. Pharmacol. Exp Ther. 256:575-580 (1991)). Toto môže byť samo o sebe na úkor pacientovho zdravia. Navyše môže nastať okamžik, kedy je tolerancia v podstate úplná a liečivo už na utíšenie bolesti nepôsobí. Podávanie vysokých dávok morfínu môže tiež viesť k respiračnému poklesu vedúcemu k zástave dýchania u pacienta. Snaha vytvoriť alternatívne liečivá s analgéznym účinkom bez vytvorenia tolerancie, alebo ako doplnková terapia na zablokovanie tolerancie bez ovplyvnenia analgetických účinkov, je aktívnou oblasťou výskumu.
Nedávne štúdie naznačujú regulačnú úlohu NMDA receptora pri morfínovej tolerancii. (Trujillo a kol., Science 251:85-87 (1991); Marek a kol., Brain Res. 547:77-81 (1991); Tiseo a kol., J. Pharmacol. Exp Ther. 264:1090-1096 (1993); Lutfy a kol., Brain Res. 616:8388 (1993); Herman a kol., Neuropsychopharmacology 12:269-294 (1995). Ďalej bolo uverejnené, že antagonistov NMDA receptorov je možné využiť pri inhibícii opiátovej tolerancie a niektorých symptómoch po opoidovom ústupe. Vynález je tak tiež zameraný na podávanie zlúčenín tu opísaných na inhibíciu opiátovej tolerancie a potlačenie symptómov po opiátovom ústupe blokovaním koantagónneho miesta pre glycin spojeného s NMDA receptorom.
Vynález je tiež zameraný na zlúčeniny s vysokou afinitou k určitej podjednotke (subtypu) NMDA receptora a nízkou afinitou k iným miestam, napríklad dopaminovému a iným katecholamínovým receptorom. Zlúčeniny podľa vynálezu s vysokou väzbovou afinitou k určitej podjednotke NMDA receptora vykazujú v NMDA podjednotkovom väzbovom meraní ΙΟ» približne 100 μΜ alebo nižší (viď tabuľka 1). Zlúčeniny podľa vynálezu s výhodou vykazujú IC50 približne 10 μΜ alebo nižší. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najlepšie selektívnu podjednotku IC50 približne 1,0 μΜ alebo nižšiu.
Kompozícia v rozsahu vynálezu zahŕňa všetky kompozície, kde sú zlúčeniny podľa vynálezu obsiahnuté v množstve účinnom na dosiahnutie požadovaného účinku. Vzhľadom na to, že dávky sú individuálne, stanovenie optimálnych rozmedzí účinných množstiev každej zložky urči odborník v tejto oblasti. Zlúčenina sa môže všeobecne podať cicavcom, napríklad človeku, orálne v dávke 0,0025 až 50mg/kg, alebo v ekvivalentnom množstve jej farmaceutický prijateľnej soli, denne podľa hmotnosti liečeného cicavca so stavmi úzkosti, napríklad generalizovanou chorobou z úzkosti, fóbiami, chorobnou posadnutosťou spojenou s kŕčmi, chorobnou panikou a posttraumatickými stresovými chorobami alebo schizofréniou alebo inými psychózami. S výhodou sa orálne podá približne 0,01 až 10 mg/kg pri liečbe alebo prevencii týchto ochorení. Pri intramuskulámej injekcii sa dávka všeobecne blíži približne jednej polovici orálnej dávky. Napríklad, pri liečbe alebo prevencii úzkostného stavu je vhodná intramuskuláma dávka približne 0,0025 až 15 mg/kg a najlepšie od približne 0,01 do 10 mg/kg.
V spôsobe liečby alebo prevencie straty neurónov u ischémie, mozgovej traumy alebo traumy chrbticového kmeňa, hypoxie, hypoglykémie a pooperačných stavov, liečbe alebo prevencii zeleného očného zákalu alebo močovej inkontinencie, rovnako ako pri liečbe Alzheimerovej choroby, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby a Downovho syndrómu, alebo pri spôsobe liečby chorôb s patofyziológiou zahŕňajúcou hyperaktlvitu excitačných aminokyselín alebo s NMDA receptorovým iónovým kanálom spojenú neurotoxicitu, farmaceutické zloženia podľa vynálezu môžu obsahovať zlúčeniny podľa vynálezu v jednotkovej hladine dávky približne 0,01 až približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti, alebo ekvivalentné množstvo jej farmaceutický prijateľnej soli, vo forme akútnej intravenóznej injekcie, intravenóznej infúzie alebo v intervale 1 až 4 krát denne. V prípade liečby chronickej bolesti, bolesti hlavy pri migréne, na vyvolanie anestézie, pri liečbe alebo prevencii opiátovej tolerancie alebo k liečbe opiátového ústupu, sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podať v jednotkovej dávke od približne 0,01 až do približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo v ekvivalentnom množstve jej farmaceutický prijateľnej soli 1 až 4 krát denne. Je zrejmé, že presná liečba závisí na predchádzajúcom stave zvieraťa alebo liečeného človeka. Presnú dávku liečiva môže stanoviť len odborník v tejto oblasti bez zbytočného experimentovania.
Jednotka orálnej dávky môže obsahovať od približne 0,01 až do približne 10 mg zlúčeniny. Dávková jednotka sa môže podať raz alebo viackrát denne v jednej alebo viacerých tabletách, z ktorých každá obsahuje od približne 0,1 až do približne 10, bežne 0,25 až 50 mg zlúčeniny alebo jej solvátu.
Okrem podávania zlúčeniny vo forme surovej chemikálie sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podať ako súčasť farmaceutického prípravku obsahujúceho vhodné farmaceutický prijateľné nosiče obsahujúce rozpúšťadlá a prídavné látky, ktoré uľahčujú spracovanie zlúčenín do foriem, ktoré sa môžu použiť farmaceutický. S výhodou, predovšetkým formy, ktoré sa môžu podať orálne, a ktoré sa môžu použiť vo výhodnom spôsobe podania, ako sú tablety, dražé a kapsle a také formy, ktoré sa môžu použiť rektálne, ako napríklad čapíky, rovnako ako vhodné roztoky na injekčnú aplikáciu alebo orálnu, obsahujú od približne 0,01 do 99 percent, s výhodou od približne 0,25 do 75 percent aktívnej zlúčeniny (zlúčenín), spolu s nosičom.
V rozsahu vynálezu sú tiež zahrnuté netoxické farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu. Soli prídavných kyselín sa vyrobia zmiešaním roztoku určitého selektívneho antagonistu alebo agonistu podjednotiek NMDA receptorov podľa vynálezu s roztokom farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny fumarovej, kyseliny maleínovej, kyseliny jantárovej, kyseliny octovej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej, kyseliny uhličitej, kyseliny fosforečnej, kyseliny šťaveľovej a podobne.
Famaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu podať akémukoľvek zvieraťu, ktoré môže preukázať prínosné účinky zlúčenín podľa vynálezu. Väčšina týchto zvierat patrí medzi cicavce, napríklad človek, pričom vynález nie je týmto obmedzený.
-34Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu podať akýmkoľvek spôsobom na dosiahnutie ich účinku. Napríklad, podanie môže byť parenterálne, subkutanné, intravenózne, intramuskuláme, intraperitoneálne, transdermálne alebo orálnou cestou. Alternatívne alebo bežne sa môže použiť orálna cesta. Podaná dávka závisí na veku, zdravotnom stave, hmotnosti pacienta, druhu prípadnej ďalšej liečby, frekvencii liečby a druhu požadovaného účinku.
Farmaceutické formy podľa vynálezu sa vyrobia známym spôsobom, napríklad bežným mixovaním, granuláciou, tvorbou dražé, rozpúšťaním alebo lyofilizačným procesom. Farmaceutické formy na orálne použitie sa tiež môžu vyrobiť kombináciou aktívnych zložiek
s pevnými nosičmi, voliteľne rozomletím výslednej zmesi a tvorbou granúl z tejto zmesi, a pokiaľ je to žiadané alebo nevyhnutne, po pridaní vhodných prídavných látok sa získajú tablety alebo dražé.
Vhodnými nosičmi sú, presnejšie, plnivá, napríklad sacharidy, napríklad laktóza alebo sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové formy a/alebo fosforečnan vápniku, napríklad fosforečnan vápenatý, rovnako ako väzbové činidlá, ako napríklad škrobová pasta, používa sa napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, paradajkový škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná karboxymetylceiulóza a/alebo polyvinyl pyrolidón. Pokiaľ je treba, môžu sa použiť rozkladné činidlá, ako napríklad vyššie uvedené škroby a tiež karboxymetyl škrob, polyvinyl pyrolidón s priečnou väzbou, agar, alebo alginová kyselina alebo jej soľ, napríklad alginát sodný. Prídavné látky zahŕňajú bez obmedzenia látky ovplyvňujúce tekutosť a mastivá, napríklad kremík, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soľ, ako napríklad stearan horečnatý alebo stearan vápenatý, a/alebo polyetylénglykol. U dražé sa použije vhodná poťahová látka, ktorá je prípadne odolná voči žalúdočnej tekutine. Na tento účel sa napríklad môžu použiť roztoky koncentrovaného sacharidu, ktorý môže voliteľne obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, lakovacie roztoky a vhodné organické rozpúšťadlá, alebo zmesi rozpúšťadiel nä tvorbu vhodnej pokrývacej vrstvy odolné voči žalúdočnej tekutine, používajú sa roztoky vhodných foriem celulózy, ako napríklad ftalátu acetyl-ceiulózy alebo ftalátu hydroxypropylmetyl-celulózy. Môžu sa pridať farbiace látky alebo pigmenty do tabliet alebo poťahových vrstiev dražé, napríklad na rozlíšenie alebo na možnosť kombinácií dávok aktívnej zlúčeniny.
Iné farmaceutické formy, ktoré sa môžu použiť orálne, zahŕňajú pružné kapsule vyrobené zo želatíny, rovnako ako mäkké, uzatvorené kapsule, vyrobené zo želatíny a zmäkčovače, ako napríklad z glycerolu a sorbitolu. Pružné kapsle môžu obsahovať aktívne zlúčeniny vo forme granúl, ktoré sa môžu zmiešať s plnivami, napríklad s laktózou, väzbovými látkami, napríklad so škrobom, a alebo mastivá, napríklad s mastencom alebo stearanom horečnatým a voliteľne destabilizátory. U mäkkých kapslí sa aktívne zlúčeniny s výhodou rozpustia alebo rozsuspendujú vo vhodných tekutinách, napríklad v mastných olejoch, alebo tekutom parafíne. Môžu sa navyše pridať stabilizátory.
Možné farmaceutické formy, ktoré sa môžu použiť rektálne, zahŕňajú napríklad čapíky, ktoré sa skladajú z kombinácie jednej alebo viacerých aktívnych zlúčenín na báze čapíku. Vhodnými bázami pre čapík sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy alebo parafínové hydrogénuhličitany. Je tiež navyše možné použiť želatínové rektálne kapsule, ktoré sa skladajú z kombinácie aktívnych zlúčenín s nosnou látkou. Možné nosné látky zahŕňajú napríklad tekuté triglyceridy, polyetylénglykoly, alebo parafínové hydrogénuhličitany.
Vhodné formy na parenteralne použitie zahŕňajú vodné roztoky aktívnych zlúčení vo vode rozpustnej forme, napríklad vo vode rozpustné soli, a alkalické roztoky. Môžu sa navyše použiť suspenzie aktívnych zlúčenín ako príslušné olejové suspenzie v injekčnej forme. Vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo nosiče zahŕňajú oleje, napríklad sezamový olej alebo syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloleát alebo triglyceridy, alebo polyetylénglykol-400 (zlúčeniny sú rozpustné v PEG-400). Vodné injekčné suspenzie môžu obsahovať látky, ktoré zvyšujú viskozitu suspenzie, zahŕňajúce napríklad sodnú kaiboxymetylcelulózu, sorbitol, a/alebo dextran. Suspenzia môže tiež obsahovať stabilizátory.
Charakterizácia väzbových miest podjednotiek NMDA in vitro je náročná pre nedostatok selektívnych ligandov liečiva. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tak môžu použiť na charakterizáciu NMDA podjednotiek a ich distribúcie. Zvlášť výhodnými selektívnymi antagonistami podjednotiek NMDA receptora, použitými na tento účel, sú izotopicky značené deriváty, to znamená, jeden alebo viac atómov je nahradených 3H, 11C, 14C, 1SN alebo 18F.
Elektrofyziologické merania na podjednotkách NMDA receptora.
Príprava RNA. cDNA klóny, kódujúce NR1A, NR2A, NR2B, NR2C a NR2D krysích receptorových podjednotiek boli pripravené Dr. P. H. Seeburgem (viď Morivoshi a kol.. Náture (Lond.) 354:31-37 (1991): Kutsuwada a kol., Náture (Lond.) 358:36-41 (1992) Monver a kol.. Science (Washinaton. D.C.) 256:1217-1221 (1992); Ikeda a kol.. FEBS Lett. 313:34-38 (1992): Ishii a kol.. J, Biol, Chem. 268:2836-2843 (1993) o podrobnostiach o týchto klónoch alebo ich myších homológoch). Klony sa transformovali do príslušnej hostiteľskej baktérie a plazmidové formy sa pripravili bežnými prečisťovacími DNA technikami. Vzorka každého klonu sa zlinearizovala štiepením reštrikčným enzýmom a cRNA sa synteti zovala pomocou T3 RNA polymerázy. cRNA sa zriedila na 400 ng/μΙ a uchovala v 1 μΙ alikvótoch pri -80 °C do okamžiku injekčnej aplikácie.
Oocvtovv expresný svstém u rodu Xenoous. U dospelých samíc rodu Xenopus laevis sa podarila anestézia (20-40 minút) za použitia 0,15% etylesteru 3-aminobenzoovej kyseliny (MS-222) a chirurgicky sa odstránili 2 až 4 vaječníkové vačky. Z vaječníka sa vypreparovali oocyty v IV až VI štádiu zrenia (Dumont, J.N., J, Morohol. 136:153-180 (1972)), obalené vaječníkovým tkanivom. Do folikulom obalených oocytov sa mikroinjekčne aplikovali zmesi 1:1 cRNA : NR1A + NR2A, 2B, 2C alebo 2D; čím sa aplikovalo približne 2,5 alebo 20 ng RNA kódujúcej každú receptorovú podjednotku. NR1A kódujúca cRNA sa injekčné aplikovala samostatne v množstve približne 20 ng. Oocyty boli uchované v Barthovom médiu obsahujúcom (v mM): NaCI, 88; KCI, 1; CaCI2, 0,41; Ca(NO3)2, 0,33 ;MgSO4, 0,82 NaHCO3,
2,4; HEPES 5, pH 7,4, s 0,1 mg/ml síranu gentamicínu. Zatiaľ čo oocyty boli doteraz obalené obklopujúcimi vaječníkovými tkanivami, do Barthovho média sa pridalo 0,1% hovädzieho séra. Oocyty sa zbavili folikulu a za 1 až 2 dni pomocou injekčnej aplikácie reagovali s kolagenázou (0,5 mg/ml Sigma typ I po dobu 0,5-1 hodiny) (Miledi a Woodward, J. Phvsiol. (Lond.) 416:601-621 (1989)) a následne boli uchované v médiu bez séra.
Elektrické merania boli uskutočnené za použitia bežnej dvojelektródovej voltovej svorky (Dagan TEV-200) v priebehu 3 až 21 dní po injekčnej aplikácii. (Woowar a kol.. Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992)). Oocyty boli umiestnené v 0,1 ml meracej komôrke kontinuálne premývanej (5-15 ml min'1) Ringersovým roztokom obsahujúcim (v mM): NaCI, 115; KCI, 2; CaCI2, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Liečivá sa aplikovali pomocou premývania v kúpeli. Použitím oocytov, exprimujúcich rôzne kombinácie podjenotiek NMDA receptora, stávajúce NMDA sa aktivovali súčasnou aplikáciou glutamátu (100μΜ) a glycínu (1 až 100 μΜ). Inhibičný účinok nových antagonistov sa meral podľa vyvolanej odpovede pri konštantných koncentráciách glutamátu a glycínu, meraním zníženej indukcie postupne sa zvyšujúcimi koncentráciami antagonistu. Koncentračno-inhibičné krivky sa vytvorili pomocou rovnice 1.
I/I kontrola = 1/(1+ (í antagoπistal(10p,C50),,) rovnice 1 kde i kontrola je vyvolaná iba samotným agonistom, pIC» = -log IC50, IC50 je koncentrácia antagonistu, ktorý spôsobí polovičnú maximálnu inhibíciu a n je konštanta sklonu (De Lean a kol.. Am, J, Phvsiol, 235:E97-102 (1978)). Analýza neúplných kriviek bola nespoľahlivá a hodnoty IC» sa vypočítali jednoduchou regresiou lineárne časti kriviek. (Pôvodný zdroj: Microcal Software).
Indukcia ohniskovej ischémie
Krysy sa intubovali a pokus sa uskutočňoval pri anestézii 2% halotanom. Telesná teplota sa v priebehu chirurgického zákroku pohybovala okolo 37,5°C, čo bolo zabezpečené tepelnou poduškou a sondou v konečníku, napojeným na kontrolnú jednotku. Spoločné krčné tepny sa vyizolovali (CCA) a ľahko obviazali jemným obväzom okolo každej CCA. Vertikálny rez sa uskutočnil medzi ľavou očnou jamkou a sluchovým kanálom. Zadná časť lícnej kosti sa odstránila a smerom k chrbtu sa prevŕtal malý oválny otvor (2,0-2,5 mm) pri stálom omývaní fyziologickým roztokom. Tvrdá mozgová blana sa otvorila pomocou mikrochirurgického háčka. Mozog sa opatrne vybral, aby bolo zrejmé rozdelenie vnútornej krčnej tepny a strednej mozgovej tepny (MCA). Ipsilaterálna CCA sa zviazala a MCA sa zrazila od začiatku k čuchovému ústrojenstvu. Kontralateralna CCA sa obopla arteriálnou svorkou. Všetky rezy sa zašili a vonkajšie okraje sa napojili na infúznu pumpu na dodávku zlúčeniny podľa vynálezu. Dve hodiny po pohlcovaní sa svorky na kontralaterálnej CCA odstránili. Teplota v konečníku sa merala 2 hodiny po pohltení MCA (MCA-0).
-37Maximálny záchvat, vyvolaný elektrošokom.
Záchvat sa vyvolal použitím prúdu (50 mA, 60 pulzov/sek, 0,8 sek šírka pulzu, v priebehu 1 sekundy, d. c.) pomocou fyziologickým roztokom pokrytých rohovkových elektród za použitia Ugo Basile ECT zariadenia (Model 7801). Myši sa chytili za povrchovú vrstvu kože na zadnej časti tela, elektródy sa ľahko pridržali proti obom rohovkám, zapol sa prúd a u myší sa sledovala po dobu 30 sekúnd odpoveď ako stupeň napätia zadných končatín. Záchvatové napätie bolo definované ako napnutie zadných končatín v rozsahu väčšom než 90 stupňov od roviny tela. Výsledky boli zaznamenané pomocou stupnice.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady naznačujú niektoré výhodné uskutočnenia podľa vynálezu, ale žiadnym spôsobom vynález neobmedzujú.
Príklad 1
4-benzyl-1 -(2-fenoxyetyl)piperidín
4-benzylpiperidín reagoval s 1-bróm-2-fenoxyetánom a prebytkom uhličitanu draselného ako roztok v metyletylketóne a refluxoval sa 12 hodín. Štandardným spracovaním a chromatografiou sa získala požadovaná zlúčenina.
Príklad 2
4-benzyi-1 -(3-fenoxypropyl)piperid ín
Roztok 4-benzylpiperidínu a 1-brém-3-fenoxyetánu v acetóne sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v etanole a zreagoval s tetrahydroboritanom sodným za vzniku tetrahydridopyridínového aduktu. Redukcia dvojitej väzby sa uskutočnila pomocou MeOH v dusíkovej atmosfére (344 kPa) za použitia 10% Pd-C ako katalyzátora a vzniku požadovanej zlúčeniny.
-38Príklad 3
4-benzyl-1 -[2-fenoxy-3-(1 -naftyloxy)propyl]piperidín
Zmes 1-naftyialkoholu, chlórmetyloxiránu, uhličitanu draselného a metylketónu sa refluxovala 5 hodín za vzniku 2-(1-naftyloxy)metyloxiranu. Tento medziprodukt reagoval s 4benzylpiperidínom za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Príklad 4
4-benzyi-1-[(2-hydroxy-4-fenyl)butyl]piperidín
Roztok 4-fenyl-1-buténu v chloroforme reagoval s m-chlórperbenzoovou kyselinou a
1,5 hodiny sa miešal. Štandardnými metódami a chromatografiou sa získal epoxid. Kondenzáciou epoxidu a 4-benzylpiperidinu v refluxujúcom toluéne sa získala požadovaná zlúčeni-
Príklad 5
4-fenoxy-1-[(4-fluórfenoxy)propyl]piperidín
Zmes 4-fenoxypiridínu a benzylbromidu v acetóne sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v metanole, schladil na -20 °C. po
-39častiach zreagoval s tetrahydroboritanom sodným a zahrial sa na 0 °C. Štandardnými metódami a prečistením sa získal tetrahydropyridinový adukt, ktorý sa rozpustil v metanole a hydrogenoval za použitia 20% Pd-C ako katalyzátora za vzniku 4-fenoxypiperidínu. Zmes 4fenoxypiperidínu a 1-bróm-3-(4-fluórfenoxy) propán u v acetóne s prebytkom uhličitanu draselného sa zahrievala 12 hodín pri refiuxe za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Príklad 6
4-(2-metoxyfenoxy)-1-(4-fenylbutyl)piperidín
Roztok 4-(2-metoxyfenoxy)piperidínu zreagoval s 1-bróm-4-fenyl butánom v acetóne za vzniku pyridíniovej soli. Následnou redukciou tetrahydroboritanom sodným v etanole a katalytickou hydrogenáciou za použitia 10% Pd-C ako katalyzátora v metanole sa získala požadovaná zlúčenina.
Príklad 7
1-(3-fenoxypropyl)-4-fenylpiperidin
Zmes 3-fenoxypropyl bromidu (224 mg, 1,04 mmoi), 4-fenyipiperidínu (140 mg, 0,870 mmol) a K2CO3 (264 mg, 1,91 mmol) v 15 ml EtOH sa refluxovala 12 hodín v atmosfére N2. Anorganická soľ sa odstránila pomocou krátkej kolóny so silikagélom a premyla EtOAc (3x15 ml). Filtrát sa odparil vo vákuu a výsledný zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou za vzniku požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (165 mg, 64%): 1H NMR (CDCIg), 1,90 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,70 (široké s, 2H), 3,20 (široké s,
2H), 4,05 (m, 2H), 6,92 (m, 4H), 7,29 (m, 6H).
Príklad 8
-(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidín
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 7. Z 2-fenoxyetyl ptoluénsulfonátu (380 mg, 1,30 mmol) a 4-fenylpiperidínu (167 mg, 1,04 mmol) sa získal amín vo forme svetložltého oleja (224 mg, 77%): 1H NMR (CDCI3), 1,81 (m, 4H), 2,40 (široké s, 2H), 2,60 (m, 1H), 3,00 (široké s, 2H), 3,25 (široké s, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 7,30 (m, 6H).
Príklad 9
1-(4-fenoxybutyl)-4-fenylpiperidín
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 7. Z 4fenoxybutylbromidu (256 mg, 1,12 mmol) a 4-fenylpiperidínu (150 mg, 0,930 mmol) sa získal amín vo forme svetložltého oleja (v priebehu státia cez noc tuhne, 196 mg, 68%): 1H NMR (CDCI3), 1,88 (m, 10H), 2,10 (m, 1H), 3,00 (široké s, 2H), 3,20 (široké s, 2H), 4,00 (m, 2H),
6,91 (m, 4H), 7,26 (m, 6H).
Príklad 10
-(4-(3-(trifluórmetyl)fenoxy)butyl)-4-fenylpiperidín hydrobromid
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 7. Z 1-bróm-4-(3(trifluórmetyl)fenoxy)butánu (387 mg, 1,30 mmol) a 4-fenylpiperidínu (140 mg, 0,870 mmol) sa získal amín vo forme svetložltého oleja (82 mg, 25%). Olej sa rozpustil v 2 ml EtOH. K tomuto roztoku sa pridali 4 ml 1,2 M HBr v MeOH. Výsledný roztok sa miešal 2 hodiny pri laboratórnej teplote. MeOH sa odparil vo vákuu do suchého zvyšku. Ku zvyšku sa pridal éter (15 ml) a miešal sa cez noc. Tuhá látka sa nahromadila filtráciou a vysušením sa získal pro
-41dukt (110 mg, 100%): Teplota topenia 134-136 °C; 1H NMR (CDCI3), 1,94 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,22 (široké s, 2H), 2,75-2,86 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,107,41 (m, 9H), 11,52 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C22H27NBrF3O: C, 57,65; H, 5,94; N, 3,06. Skutočné hodnoty: C, 57,37; H, 5,65; N, 3,10.
Príkladu
4-benzyH -(2-(4-chfórfenoxy)etyl)piperidin hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 7. Zo 4-benzylpiperidínu (500 mg, 2,85 mmol, Aldrich) a 2-(4-chlórfenoxy)etylbromidu (704 mg, 2,99 mmol) sa získal amín vo forme ružového oleja, ktorý tuhol v priebehu miešania sklenenou tyčinkou. (835 mg, 89%): Teplota topenia 72-73 °C; Hydrochloridová soľ sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 10, vo forme ihličkovej, bezfarebnej, kryštalickej tuhej látky, teplota topenia 177 178 °C 1H NMR (CDCI3) 1,55-2,17 (m, 5H), 2,50-2,82 (m, 4H), 3,20-3,55 (m, 2H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,80 (d„ J = 8,7 Hz, 2H), 7,00-7,18 (m, 65,57; 12,68 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre CajH^ChNO: C, 65,57; H, 6,88; N, 3,82. Skutočné hodnoty: C, 65,45; H, 7,08; N, 3,80.
Príklad 12
4-benzyl-1 -(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidín hydrobromid
NO2
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 10. Zo 4benzylpiperidínu (1,00 mg, 5,70 mmol) a 1-bróm-2-(4-nitrofenoxy)etánu (1,47 g, 5,98 mmol) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky (1,82 mg, 76%): Teplota topenia 155-177 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,16 -2,21(m, 5H), 2,58-2,89 (m, 4H), 3,25-3,78 (m, 4H), 4,74 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,90-7,35 (m,7H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H). Analýza vypočítaná pre C20H25BrN2O3: C, 57,01; H, 5,98; N, 6,65. Skutočné hodnoty: C, 57,15; H, 6,03; N, 6,61.
Príklad 13
-(2-(4-amínfenoxy)etyl-4-benzylplperidín dihydrobromid
Zmes 4-benzyl-1-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidín hydrobromidu (900 mg, 2,14 mmol) a Pd/C (10%; 100mg) v MeOH (50 ml) sa trepala 2,25 hodiny pri 25°C v atmosfére H2 (137206 kPa, Parr). Katalyzátor sa odstránil filtráciou (celit). Výsledný roztok sa okyslil zriedeným roztokom HBr v MeOH. MeOH sa odstránilo vo vákuu (rotačná odparka) a získal sa sirup. Pridal sa éter (45 ml) a výsledná zmes sa dôkladne miešala 48 hodín pri 25 °C. Získala sa šedá suspenzia. Tuhá látka sa nahromadila, premyla éterom (3 x 3 ml) a vysušila vo vákuu (0,005 Torov, 56 °C) a získal sa béžový prášok (606 mg, 60%): Teplota topenia >130 °C; 1H NMR (DMSO-de) 1,33 -1,88(m, 5H), 2,38-3,75 (m, 8H), 4,25-4,45 (m, 2H), 7,04-7,38 (m,9H),
9,49-10,30 (m, 4H).
Príklad 14
4-benzyl-1-(2-(4-kyanfenoxy)etyi)piperidín
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 7. Z 2-(4-kyanfenoxy)etylbromidu (2,26 g, 10,0 mmol) a 4-benzylpiperidínu (1,75 g, 10,0 mmol) sa získal amín vo forme tuhej látky (2,2 g, 69%): Teplota topenia 83-85 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,37 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,00 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (m, 5H), 7,55 (d, J =
8,7 Hz, 2H).
Príklad 15
3-((2-(4-bemzylpiperidín-1 -yl)etyl)oxy)benzaldehyd hydrochlorid
CHO
A) 3-((2-brómetyl)oxy)benzaldehyd. Zmes 3-hydroxybenzaldehydu (4,88 g, 40 0 mmol), 1,2-dibrómetánu (75,2 g, 400 mmol) a K2CO3 (13,8 g, 100 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa refuxovala 2 dni pri N2. Anorganická sof sa odstránila pomocou krátkej kolóny so silika
gélom a premyla EtOAc (3 x 50 ml). Odstránením roztoku sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamihovou chromatografiou za vzniku produktu vo forme svetložltého oleja (7,65 g, 84%): 1H NMR (CDCIa) 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,20-7,49 (m, 4H), 9,98 (s, 1H).
B) 3-((2-brómetyl)oxy)benzaldehydetylénacetal. K roztoku 3-((2-brómetyl) 0xy)benzaldehydu (2,29 g, 10,0 mmol) v 50 ml suchého benzénu sa pridal etylénglykol (1,22 ml, 22,0 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (50 mg). Výsledný roztok sa refluxoval 2 dni. Roztok sa premyl nasýteným NaHCO3 (3 x 20 ml) a vysušil nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal produkt vo forme svetložltého oleja (2,24 g, 82%): 1H NMR (CDCI3) 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,91-7,31 (m, 4H).
C) 3-((2-(4-benzpiperidín-1-yl)etyl)oxy)benzaldehydetylénacetal. Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 7. Z 3-((2- brómetyl)oxy) benzaldehydetylénacetálu (2,24 g, 8,20 mmol) a 4-benzylpiperidínu (1,75 g, 10,0 mmol) sa získa amin vo forme bezfarebného oleja (2,9 g, 94%): 1H NMR (CDCl3) 1,32 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,62 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,96 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,11 (s, 4H), 5,79 (s, 1H), 6,88-7,25 (m, 9H).
D) 3-((2-(4-benzpiperidín-1-yl)etyl)oxy)benzaldehyd hydrochlorid. K roztoku 3-((2-(4benzpiperidín-1-yl)etyl)oxy)benzaldehydetylénacetálu (1,1 g, 3,0 mmol) v 10 ml EtOH sa pridalo 9 ml 2N roztoku HCI. Výsledný roztok sa miešal 3 hodiny pri 70 °C. Roztok sa zneutralizoval nasýteným roztokom NaHCO3 na pH 7 a extrahoval EtOAc (3 x 30 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal produkt vo forme svetložltého oleja (0,87 g, 90%). K roztoku tohto oleja (200 mg, 0,62 mmol) v 5 ml MeOH sa po kvapkách pridali 3 ml 1M Hcl v MeOH. Výsledný roztok sa miešal 10 minút pri izbovej teplote. Odparením rozpúšťadla sa získal olej ku ktorému sa pridalo 45 ml éteni. Zmes sa miešala 2 dni pri laboratórnej teplote. Tuhá látka sa nahromadila filtráciou a vysušila vo vákuu a získal sa produkt vo forme tuhej látky (110 mg, 50%): Teplota topenia 145-147 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,72 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,62 (d, J = 6,30 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,11-7,51 (m, 9H), 9,97 (s, 1H), 12,71 (S, 1H).
Príklad 16
3-((2-(4-benzpiperidín-1-yl)etyl)oxy)benzaldehydhyd oxim
CH-NOH
K roztoku 3-((2-(4-benzpiperidín-1-yl)etyl)oxy)benzaldehydu (200 mg, 0,620 mmol) v ml 50% vodného EtOH sa pridal roztok hydroxylamín hydrochloridu (110 mg, 1,55 mmol) a octan sodný (246 mg, 2,77 mmol) v 50% EtOH (10 ml). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 3 dni. EtOH sa odparil a bezfarebná tuhá látka sa nahromadila filtráciou a vysušila za vzniku produktu (160 mg, 70%): Teplota topenia 141-143 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 6,88-7,28 (m, 9H), 8,04 (s, 1H), 10,00 (široké s, 1H).
Príklad 17
4-benzyi-1 -(2-(3-etoxykarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperid ín
A) Etyl 3-hydroxyfenylacetát. K roztoku 3-hydroxyfenyloctovej kyseliny (10 g, 66 mmol) v 200 ml EtOH sa pridali 4 mi H2SO4. Výsledný roztok sa 3 dni refluxoval. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, ku zvyšku sa pridala voda (50 ml) a výsledná zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 30 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla za vákua sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja (11,5 g, 97%); 1H NMR (CDCI3) 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,75 (m, 3H), 7,16 (m, 1H).
B) Etyl 3-((2-brómetyl)oxy)fenylacetát. Z etyl 3-hydroxyfenylacetátu (3,6 g, 20 mmol),
1,2-dibrómetánu (37,6 g, 200 mmol) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (4,68 g, 82%): 1H NMR (CDCI3) 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,63 (t, J = 6,3Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,3Hz, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,24 (m, 1H).
C) 4-benzyl-1-(2-(3-etoxykarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidín. Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom.ako v príklade 7. Z etyl 3-((2-brómetyl)oxy)fenylacetátu (2,18 g, 7,60 mmol) a 4-benzylpiperidínu (1,58 g, 9,00 mmol) sa získal amín vo forme svetložltého oleja (2,32 g, 80%):
1H NMR (CDCI3) 1,26 (t, J = 7,2 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,54 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,00 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H),
6,86 (m, 3H), 7,29 (m, 6H).
Príklad 18
4-benzyl-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín
-45K suspenzi lítium alumínium hydridu (150 mg, 4,0 mmol) v 10 ml bezvodného THF sa po kvapkách pridal roztok 4-benzyl-1-(2-(3-etoxykarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidínu (0,382 g, 1,00 mmol) v 2 ml THF pri -78 °C. Výsledná zmes sa zahrievala na laboratórnu teplotu 12 hodín. Postupne sa pridala voda (0,2 ml), vodný roztok 15% NaOH (0,2 ml) a voda (1 ml). Bezfarebná tuhá látka sa odstránila filtráciou a premyla EtOAc (3 x 20 ml). Filtrát sa vysušil nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamihovou chromatografiou a získal sa produkt vo forme bezfarebného oleja (223 g, 66%): 1H NMR (CDCIa) 1,37 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,36(d, J * 6,6 Hz, 2H),
2,76 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 3H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H ),
6,80 (m, 3H), 7,17-7,29 (m, 6H).
Príklad 19
1-(2-(3-(amínkarbonylmetyl)fenoxy)etyl)-4-benzylpiperidín
K roztoku 4-benzyl-1-(2-(3-(2-etoxykarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidínu (0,382 g, 1,00 mmol) v 5 ml MeOH sa pridalo 5 ml 30% roztoku NH4OH. Výsledný roztok sa miešal 12 hodín pri laboratórnej teplote. MeOH sa vyparil za vákua a pridala sa voda (10 ml). Bezfarebná tuhá látka sa vyzrážala. Tuhá látka sa nahromadila filtráciou a vysušením za vákua sa získal požadovaný produkt (218 mg, 62%): Teplota topenia 100-101 °C; 1H NMR (CDCI3)
1,31 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,609 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,08 (t, J = 6Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,13-7,27 (m, 6H).
Príklad 20
4-benzyl-1-(2-(3-(hydrazínkarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidín
K roztoku 1-(2-(3-(amínkarbonyimetyl)fenoxy)etyl)-4-benzylpiperidínu (0,382 g, 1,00 mmol) v 5 ml MeOH sa pridalo 5 ml hydrátu hydrazínu. Výsledný roztok sa miešal 12 hodín pri laboratórnej teplote. MeOH sa odparil za vákua a pridala sa voda (10 ml). Bezfarebná tuhá látka sa vyzrážala. Tuhá látka sa nahromadila filtráciou a vysušením za vákua sa získal
-46požadovaný produkt (240 mg, 65%): Teplota topenia 89-91 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,31 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 2,04 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,83 (široké s, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,79 (m, 3H), 7,12-7,27 (m, 6H).
Príklad 21
4-benzyl-1 -(1 -metyl-2*fenoxyetyl)piperidín hydrobromid
A) 1-fenoxypropán-2-ol. K suspenzii lítium alumínium hydridu (6,0 g, 0,15 mol) v 50 ml THF sa pridal po kvapkách roztok fenoxyacetónu (15 g, 0,10 mol) v 5 ml THF pri -78°C. Zmes sa za miešania zahrievala ďalšie 2 hodiny na laboratórnu teplotu. Do reakčnej zmesi sa postupne pridala voda (6 ml), 15% roztok NaOH (6,0 ml) a voda (18 ml). Výsledná zmes sa extrahovala a premyla EtOAc (15 ml) a éterom (2 χ 50 ml). Zmiešaný organický extrakt sa vysušil nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil destiláciou a získal sa produkt vo forme bezfarebného oleja (12,5 g, 82%): Teplota topenia 65-67 °C, 0,06 Torov, 1H NMR (CDCI3) 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,35 (široké s, 1H), 3,80 (m, 1H),
3,97 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,32 (m, 2H).
B) 1-fenoxy-2-tosylpropán. K roztoku 1-fenoxypropán-2-ol (5,0 g, 33 mmol) v 20 ml CH2CI2 a 25 ml pyridínu sa pridal p*toluénsulfonylchlorid (12,6 g, 66,0 mmol) naraz, pri 0 °C. Výsledný roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa nalial do ľadovej vody (100 g) a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 (2 x 50 ml). Nahromadená organická vrstva sa premyla 1,0 N Hcl (2 χ 50 ml) a 0,1 M roztokom NaHCO3 (30 ml) a vysušila. Odstránením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý rekryštalizoval zo zmesi CH2CI2/hexán za vzniku produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky (7,5 g, 74%): Teplota topenia 92-94 °C, 1H NMR (CDCI3) 1,42 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
C) 4-benzyl-1-(1-metyl-2-fenoxyetyl)piperidín hydrobromid. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 10. Z 1-fenoxy-2-p-toluénsulfonylpropánu (550 mg, 1,80 mmol) a 4benzylpiperidínu (263 mg, 1,50 mmol) sa získala hydrobromidová soľ vo forme tuhej látky (290 mg, 50%): Teplota topenia 151-153 °C, 1H NMR (CDCI3) 1,60 (m, 3H), 1,83 (m, 2H),
2,23 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 4,24 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 6,87-7,27 (m, 10H), 11,20 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre Ο2ιΗ2βΝΒγΟ: C, 64,60; H, 7,23; N,
3,59. Skutočné hodnoty: C, 64,27; H, 7,37; N, 3,58.
-47Príkiad 22
4-benzyl-1 -(3-(3-fluórfenoxy)propyl)piperidín hydrobromid
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 10. Zo 4-benzylpiperidínu (500 mg,
2,85 mmol) a 1-bróm-3-(3-fluórfenoxy)propánu (697 mg, 2,99 mmol) sa získala hydrobromidová soľ vo fornie bezfarebného prášku (838 mg, 72%); Teplota topenia 155,5-157,5 °C, 1H NMR (CDCI3) 1,60-1,94 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,41-2,72 (m, 6H), 3,11-3,21 (m, 2H),
3,63 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,4Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,4Hz, 2H), 6,52-6,71 (m, 3H), 7,09-7,34 (m, 6H), 11,40 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C21H27FNO: C, 61,77; H, 6,66; N, 3,43. Skutočné hodnoty: C, 61,86; H, 6,80, N, 3,40.
Príklad 23
4-benzyl-1 -(4-(3-fluórfenoxy)butyl)piperidín hydrobromid
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 10. Zo 4-benzylpiperidínu (500 mg,
2,85 mmol) a 1-bróm-4-(3-fluórfenoxy)butánu (1,06 g, 2,85 mmol) sa získala hydrobromidová sof vo forme bezfarebného prášku (240 mg, 88%); Teplota topenia 124,5-127,5 °C, 1H NMR (CDCI3) 1,70-1,94 (m, 5H), 2,05-2,23 (m, 4H), 2,51-2,60 (m, 4H), 2,93-3,08 (m, 2H),
3,60 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,4Hz, 2H), 6,52-6,70 (m, 3H), 7,12-7,30 (m, 6H), 11,35 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C^H» BrFNO: C, 62,56; H, 6,92; N, 3,32. Skutočné hodnoty: C, 62,54; H, 7,15; N, 3,42.
Príklad 24
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-fenoxyetyl)piperidín hydrochlorid
Cl
-48Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 10. Zo 4-(4-chlórt)enzyl)piperidín hydrochloridu (500 mg. 2,03 mmol) a 2-fenoxyetyl-p-toluénsulfonátu (623 mg, 2,13 mmol) sa získala hydrochloridová soľ vo forme bezfarebného prášku (455 mg, 62%): Teplota topenia 200-202 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,55-1,89 (m, 3H), 2,06 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,50-2,89 (m, 4H), 3,20-3,55 (m, 2H), 3,66 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,54 (široké s, 2H), 6,86 (d, J = 7,8Hz, 2H), 6,957,09 (m, 3H), 7,22-7,34 (m, 4H), 12,64 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C20H25 CI2NO: C, 65,57; H, 6,88; N, 3,82. Skutočné hodnoty: C, 65,42; H, 6,65, N, 3,57.
Príklad 25
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrobromid
A) 2-(4-fluórfenoxy)etyl bromid. Zo 4-fluórfenolu (10,0 g, 89,2 mmol) a 1,2dibrómetánu (38,4 ml, 83,8 g, 446 mmol) sa získa bezfarebná kvapalina (8,90 g, 46%): 1H NMR (CDCI3) 3,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,3Hz, 2H), 6,82-
6,91 (m, 2H), 6,92-7,03 (m, 2H).
B) 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrobromid. Zmes 4-(4chlórbenzyl)-piperidín hydrochloridu (1,00 g, 4,06 mmol), 2-(4-fluórfenoxy)etyl bromidu (933 mg, 4,26 mmol) a K2CO3 (1,15 g, 8,32 mmol) v CH3CN (30 ml) sa miešala 3 dni pri refluxe v atmosfére N2„ Reakčná zmes sa následne schladila na 25 °C. Do reakčnej zmesi sa potom pridala 10% HCI (100 ml) a extrahovala sa CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakt sa premyl 5% NH4OH (2 x 50 mi), prefiltroval cez bavlnu a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparíte a získal sa bezfarebný olej. Produkt sa prečistil chromatograficky na silikagéli (2,5 x 30 cm). Elúciou CHCI3 sa odstránili mobilnejšie nečistoty. Elúciou zmesí 2%EtOH/99% CHCI3 sa získal produkt. Rozpúšťadlo sa odstránilo od frakcie produktu na rotačnej odparke a získala sa bezfarebná tuhá látka. Tuhá látka sa rozpustila v horúcom MeOH (10 ml), prefiltrovala cez celit a MeOH sa odstránil na rotačnej odparke a získala sa bezfarebná tuhá látka. Tuhá látka sa vysušila za vákua (0,005 Torov, 25°C) a získala sa bezfarebná tuhá látka (1,23 g, 87%): Teplota topenia 85-87,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 1,25-1,68 (m, 4H), 2,04 (t, J = 12 Hz, 2H),
2,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,77-7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77-7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Hydrobromidová soľ sa pripravila nasledujúcim postupom. Roztok voľnej bázy (1,00 g, 2,87 mmol) v MeOH (15 ml, pripravený varením) zreagoval so zriedeným roztokom HBr v MeOH, pokiaľ sa kyslé pH u roztoku nemenilo (pH papierik). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získal sa sirup. Sirup sa intenzívne miešal 18 hodín v éteri (95 ml) za vzniku žltej
-49suspenzie. Tuhá látka sa nazhromaždila, premyla éterom (3x3 mi) a vysušila za vákua. (0,005 Torov, 79 °C) a získal sa svetložltý prášok (1,14 g, 93%): Teplota topenia 117,5-119,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 1,60-1,89 (m, 3H), 2,08 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H),
2,82 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 3,27-3,48 (m, 2H), 3,70 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 6,77-7,10 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 11,48 (široké s, 1H).
Analytická vzorka sa pripravila kryštalizáciou vyššie uvedeného prášku zo zmesi 2butanon/éter ako chĺpkovitá tuhá látka, teplota topenia 117-118 °C; Analýza vypočítaná pre C20H24 BrCIFNO: C, 56,03; H, 5,64; N, 3,27. Skutočné hodnoty: C, 56,14; H, 5,46, N, 3,28.
Príklad 26
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-(4-chlórfenoxyetyl)piperidin hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 25. Z 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrochloridu (500 mg, 2,03 mmol) a 2-(4-chlórfenoxy)etylbromidu (502 mg, 2,13 mmol) sa získala hydrochloridová soľ vo forme bezfarebného prášku (641 mg, 81%); Teplota topenia 167169 °C; 1H NMR (CDCIa) 1,55-1,89 (m, 3H), 2,06 (q, J = 13 Hz, 2H), 2,50-2,82 (m, 4H), 3,20-
3,55 (m, 2H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 4,2Hz, 2H), 6,81 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 4H), 12,75 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C20H24CI3NO: C, 59,94; H, 6,04; N, 3,49. Skutočné hodnoty: C, 60,05; H, 5,85; N, 3,18.
Príklad 27
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidin hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 25. Z 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrochloridu (1,00 g, 4,06 mmol) a 1-bróm-2-(4-nitrofenoxy)etánu (1,05 mg, 4,26 mmol) sa získala hydrobromidová soľ vo forme bezfarebnej tuhej látky (1,27 g, 69%): Teplota topenia 155-158 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,55-2,20 (m, 5H), 2,52-2,89 (m, 4H), 3,25-3,78 (m, 4H), 4,74 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9,3Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H). 11,77 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C20H24 BrCIN2O3: C, 52,70; H, 5,31; N, 6,15. Skutočné hodnoty: C, 52,82; H, 5,42; N, 6,09.
-50Príklad 28
1-(2-(4-amínfenoxy)etyl)-4-)4- chlórbenzyl)piperidín dihydrobromid
Zmes 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidín hydrobromidu (500 mg, 1,10 mmol) a Pd/C (10%, 50 mg) v MeOH (25 ml) sa trepala 2,25 hodín v atmosfére H2 (137-206 kPa, Parí) a spracovala sa za vzniku béžového prášku (350 mg, 63%): Teplota topenia > 130 °C; 1H NMR (DMSO-d6 )1,37-1,88 (m, 5H), 2,45-3,75 (m, 8H), 4,30-4,42 (m, 2H), 7,04-7,38 (m, 8H), 9,35-10,20 (m, 4H); HRMS vypočítaná pre CsoHzsCINzO : 344,1655. Skutočná hodnota: 344,1656.
Príklad 29 4-(4-chlórt>enzyl)-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín
A) 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(3-etoxykartx>nylmetyl)fenoxy)etyl)piperidín. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 7. Z etyl 3-((2-brómetyl)oxy)fenylacetátu (2,26 g, 7,80 mmol) a 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrochloridu (2,2 g, 9,0 mmol) sa získal amín vo forme svetložltého oleja. (1,74 g, 55%); 1H NMR (CDCIg) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (m, 3H),
1,61 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,50 (d, J = 6,3Hz, 2H), 2,80 (široké s, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,13 (m, 4H), 6,83 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (m, 3H).
B) 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidín. K suspenzii tetrahydridohlinitanu lítneho (76 mg, 2,0 mmol) v 10 ml bezvodného THF sa po kvapkách pridal roztok etyl 4-(4-chlórbenzyl)-1(2-(3-etoxykarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidínu (0,435 g, 1,10 mmol) v 2 ml THF pri -78 °C. Výsledná zmes sa miešala a zahrievala 12 hodín na laboratórnu teplotu. Postupne sa pridala voda (0,2 ml), vodný roztok 15% NaOH (0,2 ml) a voda (1 ml). Filtráciou sa odstránila bezfarebná tuhá látka a premyla EtOAc (3 x 20 ml). Filtrát sa vysušil nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla vznikol zvyšok, ktorý sa prečistil okamihovou chromatografiou a získal sa požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja (310 mg, 76%): 1H NMR (CDCI3) 1,34 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,43 (m, 2H),
2,83 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,78 (m, 3H), 7,25 (m, 5H).
Príklad 30
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(3-fenoxypropyl)piperidín hydrobromid
Zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako v príklade 25. Z 4-(4chlórbenzyl)piperidín hydrochloridu (1,00 g, 4,06 mmol) a 3-fenoxy)propylbromidu (916 mg,
4,26 mmol, Aldrich) sa získala hydrobromidová soľ vo forme bezfarebného prášku (980 mg, 62%): Teplota topenia 143,5-145,5 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,65-1,89 (m, 3H), 2,15 (dd, J3 = 12Hz, J2 = 13 Hz, 2H), 2,39-2,76 (m, 6H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,63 (d, J = 11Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,80-7,10 (m, 5H), 7,21-7,31 (m, 4 Hz), 11,32 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C2iH27BrCINO : C, 59,38; H, 6.41; N, 3,30. Skutočné hodnoty: C, 59,01; H, 6,41; N, 3,17.
Príklad 31
4-(4-chlórbenzyl)-1 -(3-(3-fluórfenoxy)propyl)piperidín hydrobromid
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 25. Z 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrochloridu (500 mg, 2,03 mmol) a 1-bróm-3-(3-fluórfenoxy)propánu (497 mg, 2,13 mmol, sa získala hydrobromidová soľ vo forme bezfarebného prášku (540 mg, 60%): Teplota topenia 119-122 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,68-2,73 (m, 11 H), 3,10-3,23 (m, 2H), 3,64 (d, J = 11Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,52-6,72 (m, 3H), 7,03-7,33 (m, 5 Hz), 11,42 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C^HasCIBrFNO : C, 56,96; H, 5,92; N, 3,16. Skutočné hodnoty: C, 57,08; H, 6,00; N, 3,15.
Príklad 32
4-(4-chlórbenzyl)-1-(4-fenoxybut-2-en-1-yl)piperidín - soľ kyseliny maleínovej
Cl
N-CH2CH-CHCH2O
A) 1-chlór-4-fenoxybut-2-ene. Zmes fenolu (5,00 g, 53,1 mmol), cis -1,4-dichlór-2buténu (27,9 ml, 33,2 g, 266 mmol), K2CO3 (7,71 g, 55,8 mmol) v DMF (30 ml) sa miešala pri 120 °C v atmosfére 1¾. Po 24 hodinách sa získala na základe TLC (10% CHCl3/90% hexán) čiastočná konverzia fenolu na vyšší produkt Rf. Pridal sa kryštál l2 a reakcia pokračovala ďalších 24 hodín. Získala sa žltá kvapalina (1,00 g, 10%; zmes izomérov (cis atrans) podľa NMR (približne 9:1): Ή NMR (CDCI3, hlavný izomér) 4,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 5,82-5,98 (m, 2H), 6,91-7,05 (m, 3 Hz), 7,27-7,30 (m, 2H).
B) 4-(4-chlórbenzyl)-1-(4-fenoxybut-2-en-1-yl)piperidín - soľ kyseliny maleínovej. Zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako v príklade 7. Zo 4-(4-chlórt>enzyl)piperidín hydrochloridu (1,35 g, 5,47 mmol) a 1-chlór-4-fenoxybut-2-énu (1,00 g, 5,47 mmol) sa získal jasný, jantárovožltý olej (933 mg, 48%): 1H NMR (CDCI3, hlavný izomér) 1,22-1,68 (m, 5H),
1,91 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (d, j = 11 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,78-5,92 (m, 2H, podľa neprítomnosti väzby je zrejmé, že 2 olefínové protóny majú J = 12 Hz), 6,85-7,33 (m, 9H). Soľ kyseliny maleínovej sa pripravila nasledujúcim spôsobom. Roztok vofnej bázy (136 mg, 382 mmol) v éteri (1 ml) sa pridal k intenzívne miešanému roztoku kyseliny maleínovej (250 mg, Aldrich) v éteri (10 ml). Vytvoril sa olej. Pridal sa ďalší éter (celkový objem 45 ml) a zmes sa intenzívne miešala 24 hodín za vzniku suspenzie. Tuhá látka sa zmiešala, premyla éterom (6 x 1 ml) a vysušila za vákua (0,005 Torov, 56°C) a získal sa bezfarebný prášok (120 mg, 67%; 90% ds izomér na základe NMR): Teplota topenia 84-85,5 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,60-1,89 (m, 5 H), 2,48-2,68 (m, 4H),
6,12-6,24 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,83-7,36 (m, 10H), 12,33 (široké s, 1 H). Analýza vypočítaná pre C26HS0CINO5 : C, 66,16; H, 6,41; N, 2,97. Skutočné hodnoty: C, 65,93; H, 6,28; N,
3,21.
Príklad 33
4-(4-fluórtenzyl)-1 -(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
A) Kyselina N-acetylizonipekotiková. Izonipekotiková kyselina (25,0 g, 0,190 mol) sa rozpustila v acetanhydride (100 ml) a roztok sa miešal 8 hodín pri refluxe, potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a surový produkt kryštalizoval zo zmesi MeOH/éter a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky (24,4 g, 74%): Teplota topenia 171 °C; 1H NMR (DMSO4 -d6 ) 1,20-1,50 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,64 (t, J = 11,7, 1H), 3,04 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,5 Hz, 1H),
4,15 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 12,2 (široké s, 1H).
B) N-acetylizonipekotoyl chlorid. N-acetylizonipekotiková kyselina (0,67 g, 3,9 mmol) sa pridala k SOCh (4,1 ml). Chlorid kyseliny precipitoval z roztoku a pridal sa petroléter (60ml). Zmes sa prefiltrovala a zvyšok sa premyl niekoľkokrát v petroléteri a získala se požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky (0,716 g, 97%): Teplota topenia 133 138 °C; 1H NMR (DMSO4 -d6) 1,20-1,50 (m, 2H), 1,65-2,00 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,64 (t, J = 11,4, 1H), 3,04 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
C) 1-acetyl-4-(4-fluórbenzoyl)piperidín. N-acetylizonipekotikotoyl chlorid (2,00 g,
10,5 mmol) sa pomaly pridal k miešanej zmesi chloridu hlinitého (2,80 g, 21,1 mmol) vo fluórbenzéne (10 ml). Po dokončení prídavku sa zmes refluxovala 1 h. Zmes sa naliala do ľadu a výsledné zmesi sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 (2 x 30 ml), nahromadená organická vrstva sa vysušila a zakoncentrovala za zníženého tlaku a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (1,30 g, 50%): 1H NMR (CDCI3) 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,81 (t, J = 12, 1H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,90 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 5,7 a 8,4 Hz, 2H).
D) 4-(4-fluórbenzoyl)piperidín hydrobromid. Roztok 1-acetyl-4-(4-fluór-benzoyl) piperidínu (1,20 g, 4,80 mmol) v HCI (6N, 15ml) sa 2 hodiny refluxoval. U schladeného roztoku sa zvýšilo pH do zásaditej oblasti (NaOH) a potom sa extrahoval benzénom (2 x 40 ml). Nazhromaždená organická fáza sa premyla soľankou (50 ml), vysušila a zakoncentrovala za zníženého tlaku. Voľný amín sa rozpustil v HBr (nasýtený roztok v MeOH, 10 ml). Vyzrážaná hydrobromidová soľ sa nahromadila, premyla éterom (2x4 ml), a vysušila vo vákuu a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky (1,54 g, 98%): Teplota topenia 198 °C 1H NMR (CD3OD) 1,80-2,00 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 2H), 3,12-3,28 (m, 2H), 3,40-
3,50 (m, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 5,7 a 8,7 Hz, 2H).
E) 4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrobromid. Trietylsilyl hydrid (8,40 ml, 53,0 mmol) sa po kvapkách pridal k roztoku 4-(4-fluórbenzoyl)piperidín hydrobromidu (1,52 g, 5,30 mmol) v trifluóroctovej kyseline (30 ml). Výsledný roztok sa miešal 4 dni pri 25 °C a organická vrstva sa potom odstránila za vákua. U organického zvyšku sa zvýšilo pH pomocou NaOH (10% roztok) a extrahoval sa EtOAc (3 x 50 ml). Nahromadená organická fáza sa vysušila a zakoncentrovala za zníženého tlaku. Surová zlúčenina sa rozpustila v nasýtenom roztoku HBr v MeOH (10 ml), potom sa po 10 minútach pri 25 °C roztok zakoncentroval za zníženého tlaku. Surová zlúčenina sa prečistila rozdrobením v acetóne (10 ml), po dobu 1 hodiny. Tuhá látka sa nahromadila, premyla acetónom (2x4 ml), vysušila vo vákuu a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky (0,65 g, 45%): Teplota topenia 176 -180 °C; 1H NMR (CDsDMSO-de ) 1,20-1,45 (m, 2H), 1,57-1,83 (m, 3H), 2,47 (s, 2H), 2,63-2,85 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 2H), 7,03-7,35 (m, 4H), 8,30 (široké s, 1H), 8,55 (široké s, 1H).
F) 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 20. Zo 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrobromidu (600 mg,
2,19 mmol) a 1-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (504 mg, 2,30 mmol) sa získala hydrochloridová soľ vo forme chĺpkovitej, bezfarebnej, kryštalickej, tuhej látky (315 mg, 40%): Teplota topenia 153-154 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,55-2,15 (m, 5 H), 2,50-2,83 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 2H),
3,66 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,42-4,56 (m, 2H), 6,76-7,12 (m, 8 Hz), 12,62 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C20H24CIF2NO : C, 65,30; H, 6,58; N, 3,81. Skutočné hodnoty: C, 65,08; H, 6,79; N, 3,78.
Príklad 34
4-(4-fluórt3enzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid.
F
N
Cl
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 25. Zo 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrobromidu (600 mg, 2,19 mmol) a 2-(4-chlórfenoxy)etylbromidu (542 mg, 2,30 mmol) sa získala hydrochloridová soľ vo forme chĺpkovitej, bezfarebnej, kryštalickej, tuhej látky (460 mg, 56%): Teplota topenia 173-174 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,55-2,15 (m, 5 H), 2,50-2,83 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 2H), 3,66 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,56-4,60 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,91-7,12 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 12,60 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C20H24CI2 FNO: C, 62,51; H, 6,29; N, 3,64. Skutočné hodnoty: C, 62,53; H, 6,57; N, 3,63.
Príklad 35
-(2-(4-f1uórfenoxy)etyl)-4-(4-metoxybenzyl)piperidín hydrochlorid
CHSO
N
F
A) 4-(4-metoxybenzyl)piperidín. Zlúčenina sa pripravila podfa Gray, A. P.; Village, B. a Heitmeier, D. E. (USA Patent č. 3 632 767,1972) vo forme bezfarebnej, kryštalickej, tuhej látky, Teplota topenia 60-61 °C (Hodnoty uvedené v literatúre 59 -61 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,02-1,20 (m, 2 H), 1,42-1,68 (m, 4H), 2,45 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,81 (d, 8,4 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H),
6,81 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
B) 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-metoxybenzyl)-piperidín hydrochlorid. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 25. Z 4-(4-metoxybenzyl)piperidinu (500 mg, 2,44 mmol) a
2-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (561 mg, 2,56 mmol) sa získala hydrochloridová soľ vo forme bezfarebných šupiniek: Teplota topenia 171-172 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,55-2,18 (m, 5 H),
2,50-2,82 (m, 4H), 3,25-3,70 (m, 4H), 3,77 (S, 3H), 4,50 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 6,75-7,07 (m,
8Η), 12,56 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C21H27CI2 FNO2: C, 66,39; H, 7,16; N, 3,69. Skutočné hodnoty: C, 66,52; H, 7,29; N, 3,68.
Príklad 36
-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-nitrobenzyi)piperidín hydrobromid
A) 4-(2- a 4-nitrobenzyl)piperidín trifluóracetamid. K miešanému, v ľadovom kúpeli chladenému TFAA (5 ml), sa po kvapkách pridal v priebehu 10 minút 4-benzylpiperidín (2,00 g, 11,4 mmol). Pridal sa ďalší TFAA (5 ml) a reakčná zmes sa miešala 5 minút. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakcia pokračovala za miešania ďalšiu hodinu. Potom sa opäť zopakovalo chladenie ľadovým kúpeľom a po častiach sa pridal pevný KhlO3 (1,21 g, 12,0 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránil a pridal sa TFAA (10 ml). Po 1 hodinovom miešaní pri 25 °C sa reakčná zmes pridala do ľadovej vody (200 ml) a vznikla gumovitá zmes. Tá sa extrahovala CHCI3 (3 x 75 ml). Extrakt sa premyl vodou (200 ml), nasýteným NaHCO3 (200 ml) a vodou (200 ml), prefiltroval cez bavlnu a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a získal sa žltý olej (3,6 g). Zmes sa oddelila chromatograficky na silikagéli a získal sa ortoizomér vo forme svetložltej tuhej látky (371 mg, 11%): Teplota topenia 74,5-76,5 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,201,40 (m, 2 H), 1,71-2,05 (m, 3H), 2,68 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,05 (t, J, = 13 Hz, J2 = 14 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H); a para izomér vo forme žltého oleja (1,03 g, 29%): 1H NMR (CDCI3) 1,20-1,40 (m, 2 H), 1,71-1,98 (m, 3H), 2,60-2,75 (m, 3H), 3,06 (t, J1 = 13 Hz, J2 = 14 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
B) 4-(4-nitrobenzyl)piperidín hydrochlorid. K miešanému roztoku 4-(4nitrobenzyl)piperidín trifluóracetamidu (1,00 g, 3,16 mmol) v 95% EtOH sa pridal roztok NaOH (500 mg) vo vode (5 ml). Reakcia pokračovala za miešania pri 25 °C. Po 5 minútach sa reakčná zmes pridala do vody a extrahovala CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakt sa premyl vodou (100 ml), prefiltroval cez bavlnu a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a získal sa žltý olej. Olej sa rozpustil v MeOH (5 ml) a pridávala sa koncentrovaná HCI až do okamžiku, kedy roztok amínu zostal nemenne kyslý. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a výsledná tuhá látka sa vysušila na rotačnej odparke pri 70 °C (750 mg, 92%): Teplota topenia 191-194 °C; 1H NMR (D2O) 1,35-1,57 (m, 2 H), 1,78-2,05 (m, 3H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 13 Hz, 2H), 3,40 (d, J, = 13 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J =
8,4 Hz, 2H).
C) 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-nitrobenzyl)piperidín hydrobromid. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 25. Zo 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrobrochlóridu (427 mg, 1,66 mmol) a 2-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (381 mg, 1,74 mmol) sa získala hydrobromidová soľ vo forme svetlobéžového prášku (510 mg, 94%): Teplota topenia 147-148 °C; 1H NMR (CDCIa) 1,65-1,89 (m, 3 H), 2,20 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,69-2,90 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,73 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 6,77-7,04 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 11,75 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C20H24 BrFN2O3 : C, 54,68; H, 5,51; N, 6,38. Skutočné hodnoty: C, 54,67; H, 5,36; N, 6,29.
Príklad 37
4-(4-nitrobenzyl)-1-(3-fenoxypropyl)piperidín hydrobromid
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 10. Zo 4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrobrómchloridu (250 mg, 974 mmol) a 3-fenoxypropylbromidu (219 mg, 1,02 mmol) sa získala hydrobromidová soľ vo forme béžového prášku (289 mg, 94%): Teplota topenia 148150 °C; 1H NMR (CDCIg) 1,78-2,82 (m, 11 H), 3,12-3,26 (m, 2H), 3,66 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 4H),
8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 11,40 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C21H27 Br N2O3 : C, 57,94; H, 6,25; N, 6,43. Skutočné hodnoty: C, 57,72; H, 6,11; N, 6,15.
Príklad 38
4-(4-chlóraniIín)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)píperidín dihydrochlorid
A) 1-(2-(4-fluórfenyyx)etyi)-4-piperidón. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 7. Z 4-piperidón monohydrát hydrobrochloridu (2,50 g, 16,3 mmol), 2-(4fluórfenoxy)etyl bromidu (3,74 g, 17,1 mmol) sa získal amín vo forme svetložltej tekutiny, ktorá pri miešaní kryštalizovala (3,39 g, 88%): Teplota topenia 71-73 °C; 1H NMR (CDCI3)
2,48 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,85-2,97 (m, 6H), 4,10 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,80-7,03 (m, 4H).
B) 4-(4-chlóranilín)-1-(2-)4-fluórfenoxy)etyl)piperidín dihydrochlorid. K miešanému roztoku 1-(2-(4-fluórfenyyx)etyl)-4-piperidonu (1,00 g, 4,21 mmol) v MeOH (10 ml) sa pridal 4-chlóranilín (1,61 g, 12,6 mmol) a NaCNBH3 (787 mg, 12,6 mmol). Výsledný roztok sa miešal 5 dní pri 25 °C v atmosfére N2. Vznikol hnedý roztok. Reakčná zmes sa pridala do 10% HCI (100 ml) a v miešaní sa pokračovalo 20 minút pri 25 °C, aby sa rozložil prebytok redukčného činidla. Výsledná zmes sa premyla éterom (3 x 50 ml). Éter sa spätne vyextrahoval
10% HCI (25 ml). U nahromadenej kyslej frakcie sa zvýšilo pH (pH 8) pomocou roztoku NaOH. Bázický roztok sa extrahoval éterom (3 x 50 ml). Éterový extrakt sa premyl nasýteným NaCI (50 ml), prefiltroval cez bavlnu a éter sa odstránil na rotačnej odparke a získal sa bezfarebný olej. Ten sa prečistil chromatograficky na silikagéli (2,5 x 30 cm). Elúcia CHCI3 odstránila nezreagovaný 4-chlóranilín. Elúciou zmesí 2% EtOH/98% CHCI3 sa získal produkt vo forme svetlooranžovej tuhej látky (398 mg, 27%): Teplota topenia 66-71 °C; Hydrochloridová soľ sa získala vo forme svetložltej tuhej látky (340 mg, 72%): Teplota topenia 199-207 °C (dec); 1H NMR (DMSO-d6) 1,85-2,20 (m, 4H)„ 3,00-3,80 (m, 7H), 4,39 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 6,92-7,36 (m, 7H), 4,39 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 6,92-7,36 (m, 10H), 11,15 a 11,23 (prekrývajúce sa široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C19H24 CI3FN2O3: C, 54,11; H, 5,74; N, 6,64. Skutočné hodnoty: C, 54,21; H, 5,78; N, 6,54.
Príklad 39
-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(N-(4-fluóranilín)piperidín hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 38. Z 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4píperidónu (2,20 g, 9,27 mmol), 4-fIuóranilínu (3,09 g, 27,8 mmol, Aldrich) a NaCNBH3 (1,15 g, 18,5 mmol) sa získal hydrochlorid vo forme svetlobéžovej tuhej látky (903 mg, 24%): Teplota topenia 173-178 °C (dec); 1H NMR (DMSO-de) 1,75-2,20 (m, 4H), 3,00-3,70 (m, 7H),
4,39 (široké s, 2H), 6,70-7,20 (m, 9H), 11,05 (Široké s, 1H); 1H NMR (CD3 OD) δ 2,00-2,38 (m, 4H), 3,18-3,80 (m, 7H), 4,39 (t, J = 4,5 Hz), 6,90-7,32 (m, 8H). Analýza vypočítaná pre C19H23 CIF2 N2O3 . 0,14 H2O: C, 61,45; H, 6,32; N, 7,54. Skutočné hodnoty: C, 61,10; H, 5,92; N, 7,36.
Príklad 40
4-(N-(4-chlóranilín)-1 -(3-fenoxypropyl)piperidín hydrobromid
A) 1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidon. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 7. Zo 4-piperidon monohydrát hydrochloridu (3,07 g, 20,0 mmol) a 3-fenoxypropyl bromidu (4,52 g, 21,0 mmol) sa získal amin vo forme svetložltej kvapaliny (1,48 g, 32%): 1H NMR (CDCI3) 2,03 (p, J = 3,3 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 2,66 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,78 (t, J = =6 Hz, 4H), 4,06 (t, J = =6 Hz, 2H); 6,88-6,99 (m, 3H), 7,29 (t, J, = 8,1 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H).
B) 4-(N-(4-chlóranilín)-1-(3-fenoxypropyl)piperidín hydrobromid. Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 38. Z 1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidónu (1,47 g, 6,30 mmol) a NaCNBH3 (1,31 g, 21 mmol) sa získala hydrobromidová sof vo forme bezfarebnej tuhej látky (450 mg, 14%): Teplota topenia 193-195 °C (dec); 1H NMR (DMSO-d6) 1,60-2,25 (m, 6H), 3,00-3,65 (m, 7H), 4,04 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,62-6,70 (m, 2H), 6,83-6,97 (m, 3H), 7,10 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,28 (t, J, = 7,8 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 9,64 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C2oH26BrCIN20 . 0,40 H2O: C, 55,47; H, 6,24; N, 6,46. Skutočné hodnoty: C, 55,64; H, 6,07; N, 6,37.
Všeobecný postup pri reakcii piperidínu s alkylchloridom alebo bromidom
Zmes voľnej bázy piperidínového derivátu a alkylchloridu alebo bromidu v toluéne v prítomnosti Nal sa refluxuje 1 až 10 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, prefiltruje a premyje hexánom. Filtrat sa odparí, zvyšok sa spracuje chromatograficky na silikagéli a získa se produkt. Pokiaľ je produkt vo forme tuhej látky, kryštalizuje z hexánu alebo hexán-etylacetátu. Pokiaľ je produkt vo forme oleja, rozpustí sa v acetóne a pridá sa 4N roztok HCI v 1,4-dioxane alebo koncentrovaná HCI, dokiaľ sa zmes silne neokyslí (pH < 2). Zmes sa odparí na rotačnej odparke a potom sa odparí ďalej do okamžiku, kedy sa získa tuhý zvyšok, tuhá látka potom rekryštalizuje z acetónu a získa sa hydrochlorid.
Príklad 41
4-benzyl-1 -(1 -metyl-3-fenoxypropyl)piperidín hydrochlorid
A) 1-metyl-3-fenoxypropyl chlorid. Zmes fenolu (1,546 g, 16,4 mmol) a NaOH (644 mg, 16,1 mmol) v etanole (25 ml) sa refluxovala až do okamžiku, dokiaľ sa vytvoril roztok (približne 20 minút), a potom sa schladila na laboratórnu teplotu. K výslednému roztoku sa pridal 1,3.-dichlórbután (2,124 g, 16,7 mmol) a 18 hodín se refluxoval. Schladil sa na laboratórnu teplotu a odparil. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom (3 x 20 ml), extrakt sa premyl soľankou, vysušil (MgSO4) a odparil. Zvyškový olej sa opakovane (trikrát) zpracoval chromatograficky na silikagéli (hexán-EtOAc, 95:5) a získalo sa 554 mg žltého oleja, ktorý obsahoval približne 80% požadovaného produktu podľa analýzy 1H NMR a použil sa v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho prečistenia.
B) 4-benzyl-1-(1-metyl-3-fenoxypropyl)piperidín hydrochlorid. Z vyššie uvedeného surového 1-metyl-3-fenoxypropyl chloridu (520 mg, 2,2 mmol) a 4-benzylpiperidínu (750 mg, 4,23 mmol) sa získalo 220 mg (31%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3) 1,299 (d, 3H, J = 6Hz), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,61-1,92 (m, 7H), 2,35-2,48 (m, 3H), 2,528 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 2,85-2,92 (m, 2H), 4,417 (q, 1H, J = 6 Hz), 6,88-6,93 (m, 2H),
7,13-7,29 (m, 8H). Hydrochlorid, Teplota topenia 177-178 °C Analýza vypočítaná pre C22H3Q CINO: C, 73,41; H, 8,40; N, 3,89; Skutočné hodnoty: C, 73,35; H, 8,48; N, 3,66.
Príklad 42
4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxyl-1 -(2-fenoxyetyl)piperidín hydrochlorid
Z β-brómfenetolu (201 mg, 1,0 mmol) a 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxypiperidínu (212 mg, 1,0 mmol) sa získalo 110 mg (51%) amínu vo fornie žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3) 1,65-1.76 (m, 4H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 3H), 4,155 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 6,91-6,98 (m, 3H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,44-7,47 (m, 3H). Hydrochlorid, Teplota topenia 197-198 °C Analýza vypočítaná pre C19H23CI2 NO2: C, 61,96; H, 6,29; N, 3,80; Skutočné hodnoty: C, 61,69; H, 6,13; N, 3,69.
Príklad 43
-(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidín hydrochlorid
Z β-brómfenetolu (65 mg, 0,32 mmol) a 4-fenylpiperidínu (105 mg, 0,65 mmol) sa získalo 120 mg (65%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,80-1.85 (m, 4H), 2,12-2,30 (m, 2H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,873 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,13-3,17 (m, 2H), 4,155 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 6,91-6,98 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 6H). Hydrochlorid, Teplota topenia 156-166 °C.
Príklad 44
4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1 -(3-fenoxypropyl)piperidín
Z 3-fenoxypropylbromidu (260 mg, 1,2 mmol) a 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxypiperidínu (514 mg, 2,4 mmol) sa získalo 266 mg (63,3%) amínu vo forme nažltlého prášku, Teplota topenia 125-126 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,56 (široké s, 1H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 4H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 4,040 (t, 2H, J '6 Hz), 6,906,96 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,44-7,47 (d, 2H. J = 8,5 Hz). Analýza vypočítaná pre C20H24CINO2: C, 69,45, H, 6,99; N, 4,05; Skutočné hodnoty: C, 69,41, H, 7,03; N, 4,07.
Príklad 45
3-hydroxy-1 -(2-fenoxyetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidin hydrochlorid
Z β-brómfenetolu (183 mg, 0,91 mmol) a 3-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenylpiperidínu (450 mg, 1,84 mmol) sa získalo 270 mg (81%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,66-1.79 (m, 3H), 1,95-2,27 (m, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 4H), 4,171 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 6,91-6,98 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 26H), 7,68-7,71 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,81 )s, 1H). Hydrochlorid, Teplota topenia 150-151 “C. Analýza vypočítaná pre C20H23 CIF3NO2: C, 59,78, H, 5,77; N, 3,49; Skutočné hodnoty: C, 59,67, H, 5,69, N, 3,40.
Príklad 46
3-hydroxy-1 -(3-fenoxypropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidin hydrochlorid
Z 3-fenoxypropylbromidu (184 mg, 0,86 mmol) a 4-(3-trifluórmetylfenyl-3-piperidinolu (420 mg, 1,71 mmol) sa získalo 216 mg (67%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H
-61 NMR (CDCI3): 1,62-1.78 (m, 3H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,17-2,25 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,649 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,89-2,92 (m, 2H), 4,048 (t, 2H, J = 6Hz), 6,90-6,97 (m, 3H), 7,267,32 (m, 2H), 7,44-7,60 m,2H), 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,81 (s, 1H). Hydrochlorid, Teplota topenia 176-178 °C. Analýza vypočítaná pre C21H25 CIF3NO2: C, 60,65, H, 6,06, N, 3,37; Skutočné hodnoty: C, 60,65, H, 6,01, N, 3,25.
Príklad 47
4-benzyl-4-hydroxy-1 -(2-fenoxyetyl)piperidín hydrochlorid
Z β-brómfenetolu (303 mg, 1,5 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidínu (607 mg, 3,05 mmol) sa získalo 320 mg (68%) aminu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,198 (široké s, 1H, OH), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,67-1,83 (m, 4H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 4H), 4,105 (t, 2H, J = 6Hz), 6,89-6,96 (m, 3 H), 7,19-7,34 (m, 7H). Hydrochlorid, Teplota topenia 175-176 °C. Analýza vypočítaná pre C20H26 CINO2: C 69,05, H, 7,53; N, 4,03; Skutočné hodnoty: C 69,00, H 7,55, N 3,96.
Príklad 48
4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)piperidín
Z 3-fenoxypropyl brómidu (338 mg, 1,57 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidínu (628 mg, 3,16 mmol) sa získalo 320 mg (62%) aminu vo forme nažltlého prášku. Teplota topenia 87-88 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,200 (široké S, 1H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,962,05 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,546 (t, 2H, J = 7Hz), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,764 (s, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,19-7,34 (m, 7H). Analýza vypočítaná pre C2iH27 NO2: C 77,50, H, 8,36; N, 4,30; Skutočné hodnoty: C 77,06, H 8,39, N 4,04.
Príklad 49
4-benzyl-1 -(2-chlóretyl) piperidín
Z 1-bróm-2-chlóretánu (14,35 g, 0,1 mol) a 4-benzylpiperidínu (17,53 g, 0,1 mol) sa získalo 2,5 g (11%) požadovanej zlúčeniny vo forme nažltlého oleja. 'H NMR (CDCI3): 1,251,38 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,61-1,66 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,537 (d, 2H, J = 7Hz), 2,690 (t, 2H, J = 7Hz), 2,87-2,91 (m, 2H), 3,574 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,12-7,30 (m, 5H). Táto látka sa použila bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 50
4-benzyl-1-[2-(6-chinolínoxy)etyl)] piperidín
Zmes NaOH (58 mg, 1,45 mmol), 6-hydroxychinolínu (204mg, 1,4 mmol) v EtOH (15 ml) sa refluxovala 0,5 hodiny. Výsledný roztok sa schladil na laboratórnu teplotu a pridal sa 4-benzyl-1-(2 chlóretyl)piperidín (615 mg, 2,8 mmol). Roztok sa refluxoval 16 hodín, schladil na laboratórnu teplotu a prefiltroval sa. Filtrát sa odparil a zvyšok sa analyzoval chromatograficky na silikagéli (EtOAc: EtOH, 7:3) a získalo sa 305 mg (71%) vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,34-1,47 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,66-1,71 (m, 2H), 2,102,18 (m, 2H), 2,558 (d, 2H, J = 7Hz), 2,897 (t, 2H, J = 6Hz), 3,04-3,08 (m, 2H), 4,255 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,07-7,39 (m, 8H), 7,989 (d, 1H, J = 9 Hz). 8,01-8,05 (m. 1H), 8,758 (dd, 1H, J = 4 Hz; 1,2) Hydrochlorid, Teplota topenia 202-204 °C. Analýza vypočítaná pre (C23H26 N2 O + 2HCI): C 65,87, H, 6,73; N, 6,68; Skutočné hodnoty: C 65,78, H 6,65, N 6,58.
Príklad 51
4-benzyl-1-[2-(8-chinolínoxy)etyl)]piperidín
-63 Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 50. Z 8-hydroxychinolinu (330 mg,
2,27 mmol) a 4-benzyl-1-(2-chlóretyl)piperidínu (423 mg, 1,92 mmol) sa získalo 284 mg (43,6%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,36-1,44 (m, 2H), 1,501,60 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,545 (d, 2H, J = 7Hz), 3,00-3,07 (m, 4H), 4,371 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,13-7,47 (m, 9H), 8,11-8,14 (m, 1H), 8,92-8,94 (m, 1H). Analýza hydrochloridu, vypočítaná pre (C23H26 N2 O + 2HCI + H2O): C 63,16, H, 6,91; N, 6,40; Skutočné hodnoty: C 63,16, H 7,13, N 6,26.
Príklad 52
4-benzyl-1-[2-(2-amín-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 50. Z 2-amín-3-nitrofenol (310 mg, 2,0 mmol) a 4-benzyl-1-(2-chlóretyl)piperidínu (445 mg, 2,00 mmol) sa získalo 590 mg (89,6%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,25-1,37 (m, 2H), 1,501,60 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,554 (d, 2H, J = 7Hz), 2,768 (t, 2H, J =
5,5 Hz),2,94-2,98 (m, 2H), 74,110 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,570 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,750 (široké s, 2H), 6,947 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14-7,31 (m, 5H), 7,770 (d, 1H, J = 8 Hz).
Príklad 53
4-benzyl-1-[2-(2,3-diamínfenoxy)etyl]piperidín
Zmes nitro zlúčenín (580 mg, 76 mmol), 5% Pd/C (70 mg) a EtOH (20 ml) sa trepala 2 hodiny v atmosfére l-fe (206 kPa). Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil za vzniku 478 mg (90%) diamínu vo forme žltého prášku, Teplota topenia 88-90 °C 1H NMR (CDCI3): 1,351,43 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,552 (d, 2H, J = 7Hz), 2,813 (t, 2H, J = 6Hz), 3,00-3,04 (m, 2H), 3,420 (široké s, 4H), 4,131 (t, 2H, 6 Hz),
6,39-6,42 (m, 2 H), 6,636 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,13-7,30 (m, 5H). Analýza vypočítaná pre C20H27 N3O: C 73,81, H, 8,36; N, 12,91; Skutočné hodnoty: C 74,02, H 8,27, N 12,70.
Príklad 54
4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalin-5-oxy)etyl]piperidín
Roztok diamínu (456 mg, 1,55 mmol) a kyseliny oxalovej (270 mg, 3,0 mmol) v 2N HCI (10 ml) sa refluxoval 3 hodiny a potom sa schladil na laboratórnu teplotu. Zmes sa zneutralizovala na pH 7 pomocou 1N vodného NaOH. Zmes sa za miešania zahriala k varu, a potom sa schladila na laboratórnu teplotu. Precipitát sa prefiltroval, premyl H2O (3x5 ml) a vysušil. Suchá hnedá tuhá látka sa intenzívne miešala 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote s EtOAc (10 ml), potom sa prefiltrovala, premyla EtOAc (2x5 ml), vysušila a získalo sa 352 mg (60%) požadovanej zlúčeniny vo fonme krémovitého prášku, Teplota topenia 244-245 °C 1H NMR (DMSO-de): 1,27-1,34 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 3H), 1,961 (t, 2H, J = 10,6 Hz), 2,500 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 2,678 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,90-2,94 (m, 2H), 4,115 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,775 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,834 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,020 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,14-7,30 (m, 5H), 11,87 (široké s, 2H). Analýza vypočítaná pre C^H^ N3 O3 + 0,25 H2O): C 68,82, H, 6,69; N, 10,94; Skutočné hodnoty: C 68,76, H 6,42, N 10,83.
Príklad 55
4-benzyl-1-[2-(2-oxobpnzimidazol-4-oxy)etyl]piperidín
Roztok diamínu (150 mg, 0,5 mmol), 1 ,ľ-karbonyldiimidazolu (CDI, 100 mg, 0,62 mmoi) v toluéne (5 ml) sa refluxoval 18 hodín v atmosfére N2, a potom sa odparil. Zvyšná tuhá látka sa rozpustila v EtOAc (20 ml) a premyla H2O (3 x 10 ml). Roztok EtOAc sa odparil, a zvyšná tuhá látka sa zahrievala s 15 ml hexán-etylacetátu (10:1) k varu, a potom sa schladila na laboratórnu teplotu. Precipitát sa prefiltroval, vysušil, a získalo sa 122 mg (69%) požadovanej zlúčeniny vo forme krémovitého prášku, Teplota topenia 153-154 °C, 1H NMR
-65(CDCIa): 1,56-1,70 (m, 4H), 2,00-2,12 (m, 3H), 2,613 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,043 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 4,164 (t, 2H, J = 5 Hz), 6,655 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,748 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,918 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,16-7,30 (m, 5H), 9,199 (s, 1 H), 10,856 (s, 1H).
Príklad 56
4-benzyl-1-[2-(4-amín-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín
Zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 50. Zo 4-amín-nitrofenolu (306 mg, 2 mmol) a 4-benzyl-1-(2-chlóretyl)piperidínu (440 mg, 2,0 mmol) sa získalo 450 mg amínu vo forme žltého prášku, Teplota topenia 89-90 °C 1H NMR (CDCI3): 1,30-1,41 (m, 2H), 1,50-1,55 (m, 1H), 1,62-1,67 (m, 2H), 2,96-2,07 (m, 2H), 2,535 (d, 2H, J = 7Hz), 2,757 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 4,054 (t, 2H, J = 7 Hz), 5,868 (široké s, 2H), 6,739 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,080 (dd, 1H, J = 9 Hz; 3), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,560 (d, 1H, J = 3 Hz).
Príklad 57 4-benzyl·1-[2-(3l4-diamínfenoxy)etyl]piperidín
Hydrogenácia nitrozlúčeniny (500 mg, 1,40 mmol) sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako v príklade 53, s následnou kryštalizáciou z hexánu za vzniku diamínu (269 mg, 65%) vo forme kryštalickej žltej tuhej látky, Teplota topenia 78-79 °C 1H NMR (CDCI3): 1,26-
1,39 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,61-1,65 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,530 (d, 2H, J = 7Hz), 2,727 (t, 2H, J = 67 Hz), 2,94-3,10 (m, 3H), 3,495 (široké s, 2H), 4,003 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,245 (dd, 1H, J = 8 Hz; 2,5), 6,317 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,612 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,12-
7,29 (m, 5H).
Príklad 58 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalin-6-oxy)etyl]piperidín
Táto zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 54. Z diamínu (104 mg, 0,32 mmol) a kyseliny oxalovej (50 mg, 0,55 mmol) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme krémovitého prášku, Teplota topenia 176-180 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,27-1,34 (m, 2H),
1,50-1,54 (m, 3H), 1,961 (t, 2H, J = 10,6 Hz), 2,500 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 2,678 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,90-2,94 (m, 2H) 4,115 (t, 21H, J = 5,5 Hz;), 6,775 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,834 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,020 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 -7,30 (m, 5H), 11,87 (široké s, 2H). Analýza vypočítaná pre C22H25N3O3 -i-1,4 HCI): C 61,38, H, 6,18; N, 9,76; Skutočné hodnoty: C 61,51, H 5,85, N 9,77.
Príklad 59
4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidin
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 55. Z diamínu (148 mg, 0,46 mmol) a CDI (88 mg, 0,54 mmol) sa získalo 144 mg (92%) požadovanej zlúčeniny vo forme nie celkom bieleho prášku, teplota topenia 224-225 °C 1H NMR (DMSO-de): 1,16-
1,24 (m, 2H), 1,40-1,54 (m, 2H, J = 6 Hz), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,968 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,48-
6,51 (m, 2H), 6,770 (t, 1H, J = 9,0 Hz;), 7,14-7,29 (m, 5H), 10,355 (s, 1Hz), 10,485 (s, 1H).
Príklad 60
4-benzyl-1-[2-(2-nitrofenoxy)etyl]piperidín
NO2
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 50. Z 2-nitrofenolu (200 mg, 1,44 mmol) a 4-benzyl-1-(2-chlóretyl)piperidínu (320 mg, 1,45 mmol) sa získalo
-67340 mg (72,6%) amínu vo forme žltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,24-1,37 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 13H), 1,63-1,67 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,535 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,835 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 4,230 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 7,00-7,30 (m, 7H), 7,510 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,820 (d, 1H, J = 8 Hz). Analýza hydrochloridu, vypočítaná pre (C20H24 N2 O3 + 1,45 HCI): C 60,77, H, 6,49; N, 7,09; Skutočné hodnoty: C 61,05, H 6,53, N 7,07.
Príklad 61
4-benzyl-1-[2-(2-aminofenoxy)etyl]piperidín
Nitro zlúčenina (310 mg, 0,9 mmol) podstúpila hydrogenáciu (Pd/C/H2) a získalo sa 275 mg (97%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,29-1,40 (m, 2H),
1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,553 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,800 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,00-3,03 (m, 2H), 3,910 (široké s, 5Hz), 4,128 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,67-6,82 (m, 2H), 7,13-7,31 (m, 5H). Analýza hydrochloridu, vypočítaná pre (Ο22Η2βΝ2 O + 2,5 HCI): C 61,22, H, 7,45; N, 7,14; Skutočné hodnoty: C 61,05, H 7,53, N 6,78.
Príklad 62
4-benzyl-1-[2-(3-nitrofenoxy)etyl]piperidin
Táto zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 60 a získala sa vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCJ3): 1,28-1,41 (m, 2H), 1,49-1,67 (m, 3H), 1, 12-2,10 (m, 2H), 2,543 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,801 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-3,00 (m, 2H), 4,157 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,13-7,30 (m, 6H), 7,430 (široké s, 1H), 7,806 (d, 1H, J = 8 Hz).
Príklad 63
4-benzyl-1-[2-(3-aminofenoxy)etyl]piperidín
Táto zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 61 a získala sa vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,35-1,45 (m, 2H), 1,64-1,68 (m, 3H), 1,64-1,68 (m, 3H), 1,64-1,68 (m, 2H), 2,01-2,14 (m, 2H), 2,548 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,807 (t, 2H, J = 5,5 Hz),
-683,00-3,04 (m, 2H), 3,64 (široké s, 1H), 4,093 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,24 (široké s, 1H), 6,27-
6,31 (m, 1H), 7,036 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,13-7,30 (m, 5H).
Príklad 64
4-benzyl-1-[2-(4-nitrofenoxy)etyl]piperidín
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 60 a získala sa vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,26-1,39 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,61-
1,67 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,540 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,800 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,94-2,99 (m, 2H), 4,173 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,950 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,16-7,30 (m, 5H), 8,189 (d, 1H, J = 9).
Príklad 65
4-benzyl-1-[2-(4-aminofenoxy)etyl]piperidín
Táto zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 61 vo forme žltého viskózneho oleja. 'H NMR (CDCI3): 1,42-1,69 (m, 5H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,552 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,829 (m, 2H, J = 5,5 Hz), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,380 (široké s, 2H), 4,087 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,628 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,737 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,13-7,30 (m, 5H).
Príklad 66 4-[2-(4-benzylpiperidínetoxy)chinazolín
Táto zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 50. Zo 4-hydroxychinazolínu (169 mg, 1,16 mmol) a 4-benzyl-1-(2-chlóretyl)piperidínu (232 mg, 0,98 mmol) sa získalo 243 mg (71,7%) vo forme objemnej tuhej látky, teplota topenia 76-77 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,22-1,32 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 1H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,516 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,661 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,83-2,87 (m, 2H), 4,075 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,11-7,29 (m, 4H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,07-7,85 (m, 2H), 8,087 (s, 1H), 8,310 (d, 1H, J = 8 Hz). Analýza
-69vypočítaná pre C21H25 N3 O3: C 75,19, H, 7,51; N, 12,53; Skutočné hodnoty: C 75,46, H 7,07, N 11,75.
Príklad 67
4-[2-(4-benzylpiperidín)etoxy]pyrazol-[3,4-d]pyrimidín (A) a 1-[2-(4-benzylpiperidín)etyl]-4hydroxypyrazol [3,4-djpyrimidín (B)
Podobnou reakciou 4-4-hydroxypyrazol[3,4-d]pyrimidínu (204 mg, 1,50 mmol) s NaOH (70 mg, 1,75 mmol) a 4-benzyl-1-(2-chlóretyl)piperidínu (357 mg, 1,50 mmol) sa získalo 135 mg (25%) bieleho prášku, teplota topenia 178-193 °C. Analýza pomocou TLC (EtOAc-EtOH, 10:1) preukázala čistotu, ale 1H NMR preukázala zmes vyššie uvedených zlúčenín.
Príklad 68
4-benzyl-1-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]piperidín
OMe
Z 1(2-brómetoxy)-2-metoxybenzénu (515 mg, 2,23 mmol) a 4-benzylpiperidínu (785 mg, 4,48 mmol) sa získalo 560 mg (85%) amínu vo forme nažltlého oleja. 1H NMR (CDCI3):
1,27-1,40 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,543 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,745 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 3,760 (s, 3H), 4,041 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,79-
6,85 (m, 4H), 7,13-7,30 (m, 5H). Hydrochlorid, teplota topenia 165-166 °C.
Príklad 69
4-benzyl-1-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]piperidín
OCH3
-70Z 1(2-brómetoxy)-3-metoxybenzénu (1,732 mg, 7,48 mmol) a 4-benzylpiperidnu (1,310 g, 7,48 mmol) sa získalo 750 mg (31%) amínu vo forme bezfarebného oleja. 1H NMR (CDCIj): 1,27-1,40 (m, 2H), 1,48-1,59 (m, 1H), 1,62-1,66 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,540 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,771 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 3,784 (s, 3H), 4,081 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,47-6,48 (m, 2H), 6,51 (široké s, 1H), 7,13-7,30 (m, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia 122-123 °C. Analýza vypočítaná pre C21H27NO2 + HCI): C 69,69, H, 7,80; N, 3,87; Skutočné hodnoty: C 69,62, H 7,75, N 3,86.
Príklad 70
4-benzyl-1-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]piperidín
crci,o£r'
Z 1(2-brómetoxy)-4-metoxybenzénu (0,53 g, 2,3 mmol) a 4-benzylpiperidínu (0,85 g,
4,86 mmol) sa získalo 600 mg (80%) amínu vo forme nažltlého oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,27-
1,40 (m, 2H), 1,47-1,59 (m, 1H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,534 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,819 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,848 (s, 3H), 4,140 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,86-
6,92 (m, 4H), 7,13-7,30 (m, 5H). Hydrochlorid, teplota topenia 150-151 °C.
Príklad 71
4-benzyl-1 -(2-(3,4-bisacetamidfenoxy)etyl]pyrimidín, (A) 4-benzyl-1 -[2-(2-metylbenzimidazol-
6-oxy)etyl]piperidín (B) a 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-5-oxy)etyl]pyperidtn O
NHCOCH3
NHCOCH3
H
K roztoku 4-benzyl-1-[2-(3,4-diaminofenoxy)eytyl]piperidínu (260 mg, 0,8 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal acetylchlorid (3 ml). Výsledná zmes sa refluxovala 24 hodín v atmosfére N2| potom sa schladila na laboratórnu teplotu a odparila. Ku zvyšku sa pridala H2O (20 ml) a CHCI3. Zmes sa schladila (ľadovou vodou) a po kvapkách sa za miešania pridal 4 N vodný NaOH na úpravu pH na 10 až 11. Vrstva CHCI3 sa oddelila, a vodná vrstva sa extrahovala CHCI3 (2x15 ml). Roztoky CHCI3 sa zmiešali, premyli fyziologickým roztokom
-71(20 ml) a odparili. Zvyšok sa spracoval chromatograficky na silikagél! (CHCI3: MeOH = 7 :3) a najprv sa získalo 60 mg (17%) diacetimidu vo forme bezfarebného oleja. 1H NMR (CDCI3):
1,27-1,40 (m, 2H), 1,49-1,67 (m, 3H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,272 (s, 3H), 2,289 (s, 3H), 2,543 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,789 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 4,115 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,828 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,020 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3), 7,13-7,30 (m, 6H). Tak sa získal benzimidazol (70 mg, 25) vo forme nažltlého oleja, ktorý bol preukazný jednou škvrnou na TLC (CDCIyMeOH, 7 : 3) a 1H NMR (CDCI3) preukázalo zmes: 1,32-1,40 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,62-1,66 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,129 (s, 3H), 2,537 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,757 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,94-2,98 (m, 2H), 4,050 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,705 (dd, 2H, J = 9 Hz; 2), 6,991 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,986 (široké s, 0,5 H, NH), 8,342 (široké s, 0,5 H, NH).
Príklad 72 4-benzyl-1-[2-(3-trifluónnetylfenoxy)etyl]piperidín
(1,626 g, 10,0 mmol) a 4-benzyl-1-(2-chlóretyl)piperidínu (592 mg, 2,49 mmol) sa získalo 450 mg (50%) amínu vo forme oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,38-1,43 (m, 2H), 1,507-1,60 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,535 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,812 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,00-3,04 (m, 2H), 4,120 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,94-7,37 (m, 9H). hydrochlorid, teplota topenia 155-156 °C.
Príklad 73
4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-'(2-nitrofenoxy)etyl]piperidín
NO2
Z 2(2-nitrofenoxy)etylbromidu (990 mg, 4,0 mmol) a 4-(4-chlórbenzyl)piperidínu (840 m g, 4,0 mmol) sa získalo 190 mg (50%) amínu vo forme žltého oleja. 1H NMR (CDCI3):
1,28-1,40 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,62-1,67 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,507 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,876 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,00-7,09 (m, 3H), 7,241 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 1H).
Príkald 74
4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-aminofenoxy)etyl]piperidín
Nitrozlúčenina (100 mg, 0,27 mmol) podstúpila hydrogenáciu (Raney Ni/HJ a získalo sa 83 mg (90%) amínu vo forme šedého viskózneho oleja. Hydrochlorid sa získal vo forme vysoko hygroskopickej tuhej látky. 1H NMR (D2O): 1,45-1,57 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 3H), 2,578 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,97-3,05 (m, 3H), 2,578 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,97-3,05 (m, 2H), 3,58-
3,68 (m, 4H), 4,479 (t, 2H, J = 5 Hz), 7,09-7,20 (m, 5H), 7,31-7,47 (m, 3H).
Príklad 75
4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín
Zo 4-(4-chlórbenzyl)piperidínu (1,22 g, 5,8 mmol) a 2-(2-amino-3nitrofenoxy)etylbromidu (740 mg, 3,0 mmol) sa získalo 696 mg (60%) amínu vo forme tuhej látky, teplota topenia 85-86 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,23-1,36 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,631,66 (m, 2H), 2,02-3,09 (m, 2H), 2,522 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,740 (široké s, 2H, NH2), 6,947 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,077 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,252 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,772 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Príklad 76
4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2,3-diaminofenoxy)etyl]piperidín
Nitra zlúčenina (636 mg, 1,63 mmol) podstúpila hydrogenáciu (Raney Ni/hy a získalo sa 617 mg (95%) diamínu vo forme tmavopurpurovej, objemnej tuhej látky. 1H NMR (CDCI3): 1,23-1,36 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,60-1,64 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,503 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,767 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 3,415 (široké s, 2H, NH2 ), 3,541 (široké s, 2H, NH2), 4,102 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,402 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,408 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,636 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,065 (d, 2H, J = 8,5 hz), 7,242 (d, 2H, J = 8,5 Hz).
Príklad 77
4-(4-chlórt)enzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl]piperidin
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 55. Z diamínu (610 mg, 1,7 mmol) a CDI (405 mg, 2,5 mmol) sa získalo 380 mg (58%) požadovanej zlúčeniny vo forme krémovo sfarbeného prášku, teplota topenia 147-148 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,15-1,24 (m, 2H), 1,41-1,52 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,488 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,653 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,561 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,615 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,836 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,182 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,320 (d, 2H, J = 8 Hz), 10,544 (s, 1H), 10,689 (s, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia 175-176 °C.
Príklad 78
4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(4-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidín
Zo 4-(4-chlórbenzyl)piperidínu (1,25 g, 5,95 mmol) a 2-(4-amino-3nitrofenoxy)etylbromidu (738 mg, 3,0 mmol) sa získalo 826 mg (70%) amínu vo forme žltej tuhej látky, teplota topenia 93-94 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,26-1,39 (m, 2H), 1,44-1,65 (m, 3H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,512 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,761 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 4,059 (t, 1H, J = 6 Hz), 5,872 (široké s, 2H, NHz), 6,746 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,06-7,08 (m, 3H), 7,23-
7,27 (m, 2H), 7,568 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Príklad 79
4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(3,4-diamlnofenoxy)etyl]piperidín
Nitro zlúčenina (690 mg, 1,77 mmol) podstúpila hydrogenáciu (Raney Ni/HJ a získalo sa 600 mg (94%) diamínu vo forme hnedého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,261,37 (m, 2H), 1,45-1,55 (m. 1H), 1,59-1,63 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,501 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,728 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,94-2,98 (m, 2H), 3,069 (široké S, 2H, NH2 ), 3,503 (široké s,
-742Η, ΝΗ2), 4,005 (t, 2Η, J = 6 Hz), 6,250 (dd, 1H, J = 8 Hz; 2), 6,321 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,618 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,066 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,240 (d, 2H, J = 8 Hz).
Príklad 80
4-(4-chlórbenzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidín
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 55. Z diamínu (570 mg, 1,59 mmol) a CDI (324 mg, 2,0 mmol) sa získalo 365 mg (60%) požadovanej zlúčeniny vo forme nie celkom bieleho prášku, teplota topenia 211-212 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,14• 1,22 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1 H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,487 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,590 (t, 2H, J 6 Hz), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,965 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,561 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,48-6,51 (m, 2H), 6,776 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,182 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,318 (d, 2H, J = 8 Hz), 10,358 (s, 1H), 10,488 (s, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia 277-279 °C.
Príklad 81
2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etylbróm id
Roztok 2-(4-amlno-3-nitrofenoxy)etylbromidu (980 mg, 7,59 mmol) v suchom THF (20 ml) sa trepal cez 5% Pd/C (80 mg) 5 hodín v atmosfére H2 (137-206 kPa) a potom sa prefiltroval. K filtrátu sa pridal CDI (2,4 g, 14,8 mmol). Zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote v atmosfére N2 a potom sa 14 hodín refluxovala. Zmes sa odparila, zvyšná tuhá látka sa premyla CHCI3 (3x15 ml), vysušila a získalo sa 407 mg (21%) vyššie uvedenej zlúčeniny vo forme nie celkom bieleho prášku, teplota topenia 225-226 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,747 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,234 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,52-6,54 (m, 2H), 6,792 (d, 1H, J = 9 Hz), 10,399 (s, 1H), 10,521 (S, 1H).
Príklad 82
4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazoi-5-oxy)etyl]piperidín
Zmes 2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etylbróm id (125 mg, 0,5 mmol), 4-(4fluórbenzyljpiperidín (200 mg, 1,0 mmol) a Nal (50 mg) v THF (15 ml) sa 16 hodín refluxovala, a potom sa schladila na laboratórnu teplotu. Zmes sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl THF (2x5 ml). Filtrát a roztoky po premytí sa zmiešali a odparili. Zvyšková tuhá látka sa premyla EtOAc THF (2 χ 10 ml) a potom vysušila a získalo sa 120 mg surového produktu vo forme nie celkom bieleho prášku. 1H NMR preukázala, že požadovaný produkt bol kontaminovaný východiskovou látkou a soľou piperidínu.
Príklad 83
4-benzyl-1 -(2-fenyletyl)piperidin hydrochlorid
Z (2-bróm etyl)benzénu (3890 mg, 2,05 mmol) a 4-benzylpiperidínu (724 mg, 4,13 mmol) sa získalo 400 mg (70%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCIa):
1,31-1,41 (m, 2H), 1,43-1,60 (m, 1H), 1,66-1,69 (m, 3H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 3H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,982 (m, 2H), 7,14-7,30 (m, 10H). Hydrochlorid, teplota topenia 251252 °C. Analýza vypočítaná pre C20H26CIN): C 76,05, H, 8,30; N, 4,43; Skutočné hodnoty: C 75,95, H 8,48, N 4,39.
Príklad 84
4-benzyl-1 -(3-fenyletyl)piperidín hydrochlorid
Z 1-bróm-3-fenylpropánu (402 mg, 2,02 mmol) a 4-benzylpiperidínu (715 mg, 4,08 mmol) sa získalo 500 mg (84%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,26-1,37 (m, 2H), 1,41-1,56 (m, 1H), 1,60-1,66 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 4H), 2,326 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,525 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,808 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,87-2,91 (m, 2H), 7,12-7,29 (m, 10 H). Hydrochlorid, teplota topenia 191-193 °C. Analýza vypočítaná pre C21H28CIN): C 76,45, H, 8,55; N, 4,25; Skutočné hodnoty: C 76,41, H 8,69, N 4,08.
-76Príklad 85
1,4-dibenzylpiperidín
Z benzylbromidu (351 mg, 3,1 mmol) a 4-benzylpiperidinu (1,103 g, 6,3 mmol) sa získalo 540 mg (65%) aminu vo forme nažltlého prášku, teplota topenia: 60-61 °C. 1H NMR (CDCIs): 1,22-1,37 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 1H), 1,58-1,64 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,526 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,84-2,87 (m, 2H), 3,470 (s, 2H), 7,12-7,30 (m, 10H). Analýza vypočítaná pre C19H27N): C 85,99, H, 8,73; N, 5,28; Skutočné hodnoty: C 85,95, H 8,83, N 5,24.
Príklad 86
4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxyl-1-(3-fenylpropyl)piperidín
Z 3-fenylpropylbromidu (200 mg, 1,0 mmol) a 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxypiperidínu (212 mg, 1,0 mmol) sa získalo 100 mg (30%) aminu vo forme nažltlého prášku, teplota topenia: 107-108 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,52-1,75 (m, 5H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H),
2,40-2,49 (m, 2H), 2,661 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,83-2,86 (m, 2H), 7,19-7,33 (m, 6H), 7,43-7,46 (m, 3H). Analýza vypočítaná pre C20H24CINO: C 72,82, H, 7,33; N, 4,25; Skutočné hodnoty: C 72,54, H 7,18, N 4,23.
Príklad 87
4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(4-fenylbutyl)piperidín
Z 1-chlór-4-fenylbutánu (338 mg, 2,0 mmol) a 4-benzylpiperidínu (708 mg, 4,0 mmol) sa získalo 420 mg (68%) aminu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,22-1,37 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 7H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,28-2,33 (m, 2H), 2,525 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,59-2,64 (m, 2H), 2,87-2,90 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 6H), 7,25-7,30 (m, 4H). Hydrochlorid, teplota topenia 167-168 °C.
Príklad 88
4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(4-fenylbutyl)piperidín
Z 1-chlór-4-fenylbutánu (203 mg, 1,2 mmol) a (4-chlórfenyl)-4-hydroxypiperidínu (514 mg, 2,4 mmol) sa získalo 30 mg (7%) amínu vo forme nažltlého prášku, teplota topenia: 110-111 °C. ’H NMR (CDCI3): 1,56-1,74 (m, 7H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 4H), 2,622,67 (m, 2H), 2,80-2,84 (m, 2H), 7,187 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,445 (d, 2H, J = 7 Hz). Analýza vypočítaná pre C2iH26CINO: C 73,35, H, 7,62, N, 4,07; Skutočné hodnoty: C
73,59, H 7,54, N 4,12.
Príklad 89
3-hydroxy-1 -(4-fenylbutyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidín hydrochlorid
Z 1-chlór-4-fenylbutánu (80 mg, 0,47 mmol) a 4-(3-trifluórmetylfenyl)-3-piperidinol (100 mg, 0,41 mmol) sa získalo 36 mg (20%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCIa): 1,46-1,75 (m, 7H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 4H), 2,650 (m, 2H, J = 7Hz), 2,82-2,86 (m, 2H), 7,18-7,31 (m, 4H), 2,650 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,82-2,86 (m, 2H), 7,18-
7,31 (m, 4H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,691 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (široké s, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia: 177-178 °C Analýza vypočítaná pre C^H^IFsNO: C 63,84, H, 6,58; N, 3,38; Skutočné hodnoty: C 64,13, H 6,60, N 3,42.
Príklad 90
4-benzyl-4-hydroxy-1 -(2-fenyletyl)piperidín hydrochlorid
Z 2-fenyletylbromidu (702 mg, 3,8 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidínu (1,51 g,
7,9 mmol) sa získalo 960 mg (83,6%) amínu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,20-1,27 (m, 1H), 1,54-1,60 (m, 4H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,602,65 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 4H), 7,19-7,34 (m, 10H). Hydrochlorid, teplota topenia: 233-235 °C Analýza vypočítaná peo C20H26CINO: C 72,38, H, 7,90; N, 4,22; Skutočné hodnoty: C 72,06, H 7,90, N 3,97.
Príklad 91
4-benzyl-4-hydroxy-1 -(3-fenylpropyl)piperidín hydrochlorid
Z 1-bróm-3-fenyletylpropánu (598 mg, 3,0 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidínu (1,15 g, 6,0 mmol) sa získalo 780 mg (84%) aminu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,183 (s, 1H, OH), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,397 (t, 2H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,397 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,755 (s, 2H), 7,12-7,34 (m, 10H). Hydrochlorid, teplota topenia: 156-157 °C Analýza vypočítaná pre C2iH28CINO: C 72,92, H, 7,87; N, 4,05; Skutočné hodnoty: C 73,07, H 8,10, N 4,13.
Príklad 92
1,4-dibenzyl-4-hydroxypiperidín hydrochlorid
Z benzylbromidu (334 mg, 1,95 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidínu (398 g, 2,0 mmol) sa získalo 150 mg (52%) aminu vo forme žltého viskózneho oleja. Hydrochlorid, teplota topenia: 200-201 °C 1H NMR (D2 O): 1,72-1,92 (m, 4H), 2,803 (s, 2H), 3,13-3,35 (m, 4H), 4,268 (s, 2H), 7,22-7,49 (m, 10H). Analýza vypočítaná pre C19H24CINO: C 71,80, H, 7,61; N, 4,41; Skutočné hodnoty: C 71,94, H 7,72, N 4,25.
Príklad 93
-benzyl-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidín hydrochlorid
Do 250 ml trojhrdlovej nádoby s guľatým dnom sa pridalo 2,31 g Mg pilín a 15 ml bezvodného THF v atmosfére N2. K tomuto sa po kvapkách pridal roztok 1,2-dibrómetánu (0,489 g, 2,65 mmol) v 5 ml THF pri laboratórnej teplote. Po prídavku sa THF odstránilo a zvyšok sa premyl THF (2x5 ml). K tomuto zvyšku sa po kvapkách pridal roztok 4fluórbenzylchloridu (13,4 g, 92,6 mmol) v 50 ml THF pri 0°C. Po prídavku sa roztok miešal 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa pridalo ďalších 50 ml THF. Po schladení na -35 °C až - 40 °C sa po kvapkách pridal roztok 4-benzylpiperidonu (5,0 g, 26,5 mmol) v 20 ml THF.
-79Po dokončení prídavku sa reakčná zmes miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote a nechala sa stáť cez noc. K tejto reakčnej zmesi sa pridalo 100 ml nasýteného vodného roztoku NH4CI pri 0 °C, a potom sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Zmiešaná organická fáza sa odparila vo vákuu a získal sa olej, ktorý sa rozpustil v 200 ml dichlórmetánu a premyl nasýteným vodným roztokom NH4Ci (2 x 30 ml) a soľankou (50 ml), a potom sa vysušil nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla nasledovala chromatografia (EtOAc Rf = 0,25) a získalo sa 6,7 g (85%) produktu vo forme svetložltého oleja. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,463 (m, 2H), 1,680 (m, 2H), 2,174 (s, 1H), 2,290 (m, 2H), 2,620 (m, 2H), 2,725 (s, 2H), 3,510 (s, 2H), 6,890 (m, 2H), 7,138 (m, 2H),7,268 (m, 5H). Hydrochlorid, teplota topenia: 225-226 °C. Analýza vypočítaná pre C^H^CIFNO: C 67,95, H, 6,90; N, 4,17; Skutočné hodnoty: C 67,74, H 6,81, N 4,07.
Príklad 94
4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidín
Zmes 1-benzyl-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidíu (520 mg, 1,7 mmol), 5% Pd/C (150 mg) a EtOH (15 ml) se trepala 14 hodín v atmosfére H2 (206 kPa) a prefiltrovala. Filtrát sa odparil a získalo sa 350 mg (98%) požadovanej zlúčeniny vo forme nažltlého oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,45-1,64 (m, 6H), 2,792 (s, 2H), 2,63-2,96 (m, 4H), 6,97-7,02 (m, 2H), 2,792 (s, 2H), 2,63-2,96 (m, 4H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H).
Príklad 95
4-(4-fluórbenzyl)-1 -[2-(4-fIuórfenyl)etyl]-4-hydroxypiperidín hydrochlorid
Zmes 2-(4-fluórfenyl)etanol p-toluénsulfonátu (432 mg, 1,47 mmol), 4-(4fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidínu (200 g, 0,96 mmol), K2CO3 (270 mg, 1,96 mmol) a EtOH (30 ml) sa 18 hodín refluxovala a ďalším spracovaním sa získalo 146 mg (46%) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého viskózneho oleja. nH NMR (CDCI3): 1,51-1,56 (m, 2H), 1,73-1,83 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 3H), 2,74-2,82 (m, 6H), 6,92-7,02 (m, 4H), 7,12-
7,19 (m, 4H), 7,14-7,19 (m, 2H). Hydrochlorid, teplota topenia: 197-198 “C; Analýza vypočítaná pre C20H24CIF2NO: C 65,30, H, 6,58; N, 3,8117; Skutočné hodnoty: C 65,06, H 6,44, N
3,72.
Príklad 96
4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) -1-(3-fenoxypropyl)piperidín hydrobróm id
Zmes 4-(25-keto-1-benzimiazolinyl)piperidínu (980 mg, 4,51 mmol) a 3-fenoxypropyl bromidu (1,02 g, 4,73 mmol) reagovala v prítomnosti K2COa v CH2CN pri refluxe v atmosfére N2 4 hodiny a získal sa hydrobromid vo forme svetlobéžovej tuhej látky (1,06 g, 54%); teplota topenia: 136-138 °C (pena); 1H NMR (CD3OD): d 2,12 (d, J = 13 Hz, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,81-2,99 (m, 2H), 3,22-3,49 (m, 4H), 3,82 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,91-7,41 (m, 9H).
Príklad 97
Príprava 3-hydroxy-1-(4-fenylbutyl)-4-(3-trifluórmetylfenytl)piperidínu a hydrochloridu
Z 1 -chlór-4-fenylbutánu (80 mg, 0,47 mmol), 4-(3-trifluónnetylfenyl)-3-piperidínolu (100 mg, 0,41 mmol) a Nal (125 mg) v toluéne (10 mg) sa získalo 36 mg (20%) aminu vo forme žltého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,46-1,75 (m, 7H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,372,46 (m, 4H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,691 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (široké s, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia: 177-178 °C Analýza vypočítaná pre C22H27CIF3NO: C 63,84, H, 6,58; N, 3,38; Skutočné hodnoty: C 64,13, H 6,60, N 3,42.
Príklad 98
-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-benzylpiperidín hydrochlorid
A) 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbróm id. Zmes 4-(benzyloxy)fenolu (10 g, 0,05 mol), uhličitanu draselného (17,3 g, 0,125 mol) v 50 ml acetonitrilu a 21,6 ml 1,2-dibróm etánu sa refluxovala 24 hodín. Anorganická soľ sa odstránila pomocou krátkej kolóny so silikagélom a premyla etylacetátom (3 x 25 ml). Spojený filtrát sa odparil v vákuu a získala sa surová zmes, ktorá sa prečistila okamihovou chromatografiou (5% EtOAc v hexáne) a získalo sa 12 g (79%) bromidu vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 75-77 °C (pena); 1H NMR (CDCI3): 3,611 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,242 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,021 (s, 2H), 6,869 (m, 4H), 7,381 (m, 5H).
B) Zo zmesi 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (1,44 g, 4,7 mmol), 4benzylpiperidinu (0,876 g, 5,0 mmol), uhličitanu draselného (1,725 g, 12,5 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa získalo 1,62 g (86%) voľnej bázy. Tá sa premenila na príslušnú soľ HCI so 100% výťažkom. Teplota topenia: 164-166 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,509 (m, 1H), 1,675 (d, J =
12,3 Hz, 2H), 2,460 (m, 4H), 2,935 (m, 2H), 3,349 (m, 2H), 3,445 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,257 (S, 2H), 5,005 (s, 2H), 6,892 (m, 4H), 7,182-7,396 (m, 10H), 10,2 (široké s, 2H).
Príklad 99
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-benzylpiperidín hydrochlorid
HCI
K roztoku 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-benzylpiperidín hydrochloridu (401 mg, 1,0 mmol) v 25 ml etanolu sa pridalo 1,0 ml 1M HCI v metanole a 100 mg 10% Pd/C. Výsledná zmes sa hydrogenovala 2 hodiny pri tlaku vodíka 206 kPa. Katalyzátor sa odstránil pomocou krátkej kolóny s celitom (5 g) a premyl etanolom (3x15 ml). Zmiešaný filtrát sa odparil za vákua, získal sa olej, a potom sa ku zvyšku pridal éter (30 ml). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Biela tuhá látka sa nahromadila filtráciou, vysušila za vákua a získalo sa 330 mg (100%) požadovaného produktu. Teplota topenia: 212-215 °C. 1H NMR (CDCI3 + DMSO-d3): 1,656 (m, 3H), 1,829 (m, 2H), 2,425 (s, 2H), 2,625 (m, 2H), 3,187 (m, 2H), 3,4 (široké s, 1H), 4,253 (s, 2H), 6,549 (m, 4H), 6,942-7,092 (m, 5H), 12,0 (široké s, 1H).
Príklad 100
-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(chlórbenzyl)piperidín hydrochlorid
-82Zo zmesi 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,921 g, 3,0 mmol), 4chlórbenzylpiperidín hydrochloridu (0,74 g, 3,0 mmol), uhličitanu draselného (1,035 g, 7,5 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa získalo 1,1 g (85%) voľnej bázy. Tá sa premenila na príslušnú soľ HCI so 71% výťažkom. Teplota topenia: 171-173 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,513 (m, 1H), 1,656 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,460 (m, 4H), 2,972 (m, 2H), 3,349 (m, 2H), 3,438 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,267 (s, 2H), 5,005 (s, 2H), 6,900 (m, 4H), 7,162-7,396 (m, 9H), 10,2 (široké s, 1H).
Príklad 101
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(chlórbenzyl)piperidín hydrochlorid
K roztoku 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-chlórbenzyl)piperidínu (200 mg, 0,46 mmol) v 5 ml chloroformu sa pridalo 330 mg (1,65 mmol) jódrimetylsilanu. Výsledný roztok sa miešal 30 minút pri laboratórnej teplote, potom sa pridal metanol (4 ml) a miešal sa 20 minút. Odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamihovou chromatografiou (20% metanol v chloroforme) a získal sa olej. Tento olej sa rozpustil v 5 ml metanolu a pridal sa 1 ml 1M HCI v metanole. Výsledný roztok sa miešal 10 minút. Odparením metanolu sa získal zvyšok, ku ktorému sa pridal éter (30 ml). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Biela tuhá látka sa nahromadila filtráciou a vysušila za vákua a získalo sa 91 mg (52%) požadovaného produktu. Teplota topenia: 168-170 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,536 (m, 2H), 1,656 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 2,615 (d, J = 6,9 Hz. 2H), 3,060 (m, 2H), 3,499 (m, 2H), 3,591 (m, 2H), 4,245 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,710 (m, 2H), 6,823 (m, 2H), 7,177 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,280 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Príklad 102
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-fluórbenzyltrifenylfosfoniumbróm id. K roztoku trifenylfosfínu (26,2 g, 0,1 mol) v 100 ml éteru sa pridal 4-fluórbenzylbróm id (18,9 g, 0,1 mol). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Biela tuhá látka sa nahromadila filtráciou, vysušila, a získalo sa
37,0 mg (82%) bromidu vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 280 - 282 °C. 1H NMR (CDCI3): 5,492 (d, J » 14,4 Hz, 2H), 6,773 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,123 (m, 2H), 7,596 (m, 6H), 7,749 (m, 9H).
B) 1-benzyl-4-(4-fluórbenzyiidén)piperidín. Do 250 ml trojhrdlovej nádoby s guľatým dnom sa pridalo 1,28 g (60% v minerálnom oleji) hydridu sodného a 20 ml suchého DMSO v atmosfére N2. Zmes sa zahrievala 1 hodinu pri 80 °C. Výsledný roztok sa schladil v ľadovom kúpeli. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridala suspenzia 4-fluórbenzyltrifenylfosfonium bromidu (16,23 g, 0,036 mol) v 120 ml horúceho DMSO. Výsledný roztok sa miešal pri 0 °C 10 minút a pri laboratórnej teplote 15 minút. Potom sa po kvapkách v atmosfére N2 pridal 4benzylpiperidón (5,67 g, 0,03 mol). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri 80 °C. Zmes sa naliala do ľadu (400 g) a extrahovala éterom (3 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a získal sa zvyšok, ktorý sa prečistil okamihovou chromatografiou (eluent 5% EtOAc v hexáne) a získalo sa 7,0 g (83%) amínu vo forme svetložltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 2,359-2,545 (m, 8H), 3,530 (s, 2H), 6,220 (s, 1H), 6,983 (m, 2H), 7,135 (m, 2H), 7,262-7,335 (m, 5H).
C) 1-benzyl-4-(4-fluórbenzylidén)piperidín hydrochlorid. K roztoku 1-benzyl-4-(4fluórbenzylidén)piperidinu (4,22 mg, 15 mmol) v 100 ml metanolu sa pridalo 200 mg PtO2. Výsledná zmes sa hydrogenovala 8 hodín pri tlaku vodíka 275 kPa. Katalyzátor sa odstránil
pomocou krátkej kolóny s celitom (10 g) a premyl metanolom (3 x 20 ml). Filtrát sa odparil za vákua a rozpustil v 20 ml metanolu, ku kterému sa pridalo 30 ml 1M HCI v metanole. Výsledný roztok sa miešal 10 minút. Odparením metanolu sa získal zvyšok, ku ktorému sa pridalo 60 ml éteru a miešal sa cez noc. Nie celkom biela tuhá látka sa nahromadila filtráciou, vysušila a získalo sa 4,6 g (96%) soli, teplota topenia: 168-170 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,626 (m, 2H), 1,733 (m, 2H), 2,089 (q, J = 12,3 Hz, 2H), 2,564 (m, 3H), 3,414 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,104 (ď, J = 5,1 Hz, 2H), 6,944 (m, 2H), 7,050 (m, 2H), 7,431 (m, 3H), 7,605 (m, 2H), 12,41 (S, 1H).
D) 4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid. Zmes 1-benzyl-4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (4,5 g, 14 mmol) a 1,93 10% Pd/C v 100 ml 95% etanolu sa hydrogenovala za vzniku 3,2 g (98%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia: 158-160 °C. 1H NMR (CDCI3):
I, 699-1,808 (m, 5H), 2,570 (m, 2H), 2,792 (m, 2H), 3,450 (m, 2H), 6,976 (m, 2H), 7,048 (m, 2H), 9,451 (široké s, 2H).
E) 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)piperidín. Zo zmesi 2-(4benzylfenoxy) etylbromidu (3,50 g, 11,4 mmol), 4-fluórbenzylpiperidín hydrochloridu (2,6 g,
II, 4 mmol), uhličitanu draselného (3,91 g, 28 mmol) v 60 ml acetonitrilu sa získali 4,0 g (84%) amínu vo forme svetložltej tuhej látky. Teplota topenia: 73 -75 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,262 (m, 3H), 1,621 (m, 2H), 2,013 (m, 2H), 2,470 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,730 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,933 (m, 2H), 4,019 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,987 (s, 2H), 6,784-6,961 (m, 7H), 7,067 (m, 2H), 7,290-7,412 (m, 4H).
F) Zmes 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)piperidínu (4,0 mg, 9,5 mmol) v 100 mi metanolu a 1,0 g 5% Pd/C sa hydrogenovala za vzniku 3,2 g (95%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia: 196-198 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,58 (m, 2H), 1,890 (m, 3H), 2,602 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,250 (t, J =
5,1 Hz, 2H), 6,771 (d, J = 9,3 Hz 2H), 7,017 (m, 2H), 7,196 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C20H25CIFNO2.0,15 H2O : C 65,17, H, 6,92; N, 3,80; Skutočné hodnoty: C 64,93, H 6,80, N 4,13.
Príklad 103
4-benzyl-1 -(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidin hydrochlorid
Zo zmesi 4-benzylpiperidínu (500 mg, 2,85 mmol), 2-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (655 mg, 2,99 mmol) a K2CO3 (413 mg, 2,99 mmol) v CH3CN (20 ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme chĺpkovitej, bezfarebnej, kryštalickej tuhej látky (395 g, 79%): Teplota topenia: 165-167 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,70-1,90 (m, 3H), 1,94-2,14 (m, 2H), 2,59 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 2H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,76-7,30 (m, 9H), 12,47 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C2oH25CIFNO: C 68,66, H, 7,20; N, 4,00; Skutočné hodnoty: C 68,66, H 7,11, N 3,98.
Príklad 104
-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-1 -(4-hydroxybenzyl)piperidín
Z roztoku BBr3 v CH2CI2 (3 ml, 1M) a 1-(2-(4-fiuórfenoxy)etyl-1-(4metoxybenzyl)piperidín hydrochloridu (300 mg, 790 pmol) v suchom CH2CI2 (20 ml) sa získala bezfarebná, granuiovitá tuhá látka (155 mg, 60%): Teplota topenia: 149-150 °C. 1H NMR (DMSO-de): 1,12-1,20 (m, 2H), 1,28-1,44 (m, 1H), 1,48 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,84-1,96 (m, 2H). 2,33 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (t, 6Hz, 2H), 2,84 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,86-6,96 (m, 4H), 7,02-7,12 (m, 2H), 9,12 (s, 1H); Analýza vypočítaná pre C20H24FNO2.0,1 H2O: C 72,52, H, 7,36; N, 4,23; Skutočné hodnoty: C 72,44, H 7,11, N 4,17.
Príklad 105 3-{4-[2-(4-chlórt)enzylpiperidín)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-propanol hydrochlorid
K roztoku 1-[2-(4-etoxykarbonylmetylfenoxy)etyl]-4-(4-chlórbenzyl)piperidínu (415,5 mg, 1,0 mmol) v 10 ml bezvodného THF sa po kvapkách pridali 2 ml 1,4 M MeMgBr v zmesi toluén/THF pri -78 °C. Výsledný roztok sa zohrial na laboratórnu teplotu a ďalej miešal pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Potom sa roztok nalial do vody (5 mi) a extrahoval etylacetátom (3 x 25 ml). Zmiešané extrakty sa premyli soľankou (10 ml) a vysušili nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamihovou chromatografiou (20% metanol v chloroforme) a získalo sa 312 mg (78%) voľnej bázy. Hydrochlorid, teplota topenia: 55-56 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,207 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,800 (m, 2H), 2,056 (m, 2H), 2,592 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,703 (s, 2H), 2,769 (s, 2H), 3,370 (široké s, 2H), 3,647 (m, 2H), 4,531 (široké s, 2H), 6,802 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,121 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,261 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,65 (široké s, 1H).
Príklad 106
-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-benzylpiperidín hydrochlorid
A) Etyl 4-hydroxyfenylpropionát. Z roztoku 4-hydroxyfenylpropiónovej kyseliny (8,4 g, 50 mmol) v 200 ml etanolu so 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa získalo 9,7 g (100%) požadovanej zlúčeniny vo forme svetlého oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,235 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,584 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,873 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,113 (q, J - 6,9 Hz, 2H), 6,880 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,135 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
B) Etyl 4-benzyloxyfenylpropionát. Zo zmesi etyl 4-hydroxyfenylpropionátu (9,7 g, 50 mmol), benzylbromidu (8,58 g, 50 mmol), uhličitanu draselného (10,35 g, 75 mmol) v 100 ml acetonitrilu sa získala požadovaná zlúčenina (85%) vo forme číreho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,232 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,582 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,892 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,110 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,040 (s, 2H), 6,915 (d, J « 8,4 Hz, 2H), 7,133 (d, J = 8,4 hz, 2H), 7,416 (m, 5H).
C) 3-(4-benzyloxyfenyl)propán-1-ol. K suspenzii tetrahydridohlinitanu lítneho (1,6 g, 42 mmol) v 50 ml éteru sa po kvapkách pridal roztok etyl 4-benzyloxyfenylpropionátu (12 g,
mmol) v 100 ml éteru pri 0°C. Po prídavku sa výsledná zmes miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa reakcia zastavila pomalým prídavkom vody po kvapkách (10 ml) a následne sa pridalo 100 ml 1M vodného roztoku HCI. Zmes sa miešala 15 minút, organická vrstva sa potom oddelila. Vodná fáza sa znovu extrahovala vodou (2 x 50 ml). Zmiešané extrakty sa premyli sorankou (50 ml) a vysušili nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získalo 9,76 g (96%) požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 60-62 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,863 (t, J = 6,6 Hz 2H), 2,628 (t, J =7,5 Hz, 2H), 3,669 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 5,042 (s, 2H), 6,919 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,129 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,420 (m, 5H).
D) 3-(4-benzylfenyl)prop-1-yl metánsulfonát. K roztoku 3-(4-benzyloxyfenyl)propán-1ol (9,76 g, 40 mmol) v 75 ml metylén dichloridu a 7,8 ml trietylamínu sa po kvapkách pridal metánsulfonylchlorid (9,17 g, 80 mmol) pri -20 °C. Výsledná zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a zriedila sa 100 ml metyléndichloridu. Roztok sa premyl 1M HCI (2 x 100 ml), nasýteným roztokom uhličitanu sodného (100 ml) a sofankou (50 ml), a potom sa vysušil nad MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získalo 12,2 (95%) surovej vyššie uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. 1H NMR (CDCI3): 2,040 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,694 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,984 (s, 3H), 4,195 (t, 6Hz, 2H), 5,045 (s, 2H), 6,928 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,116 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,418 (m, 5H).
E) 1-[3-(4-benzyloxyfenyl)propyl]-4-benzylpiperidín hydrochlorid. Zo zmesi 3-(4benzylfenyl)prop-1-yl metánsulfonátu (0,96 g, 3,0 mmol), 4-benzylpiperidínu (0,526 g, 3,0 mmol), uhličitanu draselného (1,035 g, 7,5 mmol) v 20 ml acetonitrilu sa získalo 0,7 g (54%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia: 203-205 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,65 (m, 1H), 1,798 (d, J =14,4 Hz, 2H), 2,073 (m, 2H), 2,214 (m, 2H), 2,458 (m, 2H), 2,635 (m, 4H), 2,849 (m, 2H), 3,516 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,028 (s, 2H), 6,904 (d, J = 8,4 hz, 2H), 7,120 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,225-7,406 (m, 5H), 12,2 (s, 1H).
F) Zmes 1-[3-(4-benzyloxyfenyl)propyl]-4-benzylpiperidínu (200 mg, 0m46 mmol) v 25 ml etanolu s 50 mg10% Pd/C sa hydrogenovala pri tlaku vodíka 206 kPa a získalo sa 135 mg (85%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 208-210 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,477 (m, 2H), 1,875 (m, 2H), 1,964 (m, 2H), 2,579 (m, 4H), 2,859 (m, 2H), 3,010 (m, 2H), 3,282 (s, 2H), 3,483 (m, 2H), 6,697 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,026 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,138-7,255 (m, 5H).
Príklad 107
-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 1-[3-(4-benzyloxyfenyl)propyl]-4-(4-chlórbenzyl)piperidín hydrochlorid. Zo zmesi 3-(4-benzylfenyl)prop-1-yl metánsulfonátu (0,96 g, 3,0 mmol), 4-chlórbenzylpiperidín hydrochloridu (0,74 g, 3,0 mmol) a uhličitanu draselného (1,035 g, 7,5 mmol) v 20 ml acetonitrilu sa získalo 0,68 g (48%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia: 202-204 °C. 1H NMR (CDCI3 ): 1,645 (m, 1H), 1,731 (m, 2H), 2,086 (m, 2H), 2,220 (m, 2H), 2,465 (m, 2H), 2,577-2,668 (m, 4H), 2,849 (m, 2H), 3,487 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 5,034 (s, 2H), 6,881 (d, J = 8,7 hz, 2H), 7,030 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,058 (d, J = 10,2 hz, 2H), 7,238 (d, J = 10,2 hz, 2H), 7,384 (m, 5H), 12,25 (široké s, 1H)
B) Z roztoku 1-[3-(4-benzyloxyfenyl)propyl]-4-(4-chlórbenzyl)piperidinu (100 mg, 0,212 mmol) v 5 ml chloroformu s 300 mg jódtrimetylsilánu sa získalo 72 mg (90%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia: 183-185 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,416 (m, 2H), 1,860 (m, 3H), 1,983 (m, 2H), 2,603 (m, 4H), 2,882 (m, 2H), 3,049 (m, 2H), 3,505 (d, J = 12,3 hz, 2H), 6,694 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,019 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,157 (d, J = 8,1 hz, 2H), 7,264 (d, J =
8,1 Hz, 2H).
Príklad 108
1-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-benzylpiperidín hydrochlorid
A) 2-(4-benzyloxyfenyl)etyl metánsulfonát sa pripravil z etyl 4-hydroxyŕenylacetátu a benzylbromidu v troch krokoch vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia: 48-50 °C. 1H NMR (CDCIa): 2.828 (S, 3H), 2,993 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,377 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,045 (s, 2H), 6,921 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,136 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,396 (m, 5H).
B) 1-[2-(4-benzyloxyfenyl)etyl]-4-benzylpiperidín hydrochlorid. Zo zmesi 2-(4benzylfenyl)etyl metánsulfonátu (0,96 g, 3,5 mmol), 4-benzylpiperidínu (0,526 g, 3,0 mmol), uhličitanu draselného (1,035 g, 7,5 mmol) v 20 ml acetonitrilu sa získalo 0,5 g (40%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia: 183-185 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,72 (m, 1H), 1,805 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,116 (m, 2H), 2,573 (široké s, 2H), 2,626 (d, J = 6,9 hz, 2H), 3,085 (m, 2H), 3,190 (m, 2H), 3,574 (m, 2H), 5,030 (s, 2H), 6,895 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,117 (m, 3H), 7,2147,402 (m, 9H), 12,42 (široké s, 1H).
C) 1-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-benzylpiperidin hydrochlorid. Smes 1-(2-(4benzyloxyfenyl)etyl]-4-benzylpiperidínu (200 mg, 0,46 mmol) v 25 ml etanolu s 10% Pd/C sa hydrogenovala pri tlaku vodíka 206 kPa a získalo sa 155 mg (98%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 222-224 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,487 (m, 2H), 1,897 (m, 3H), 2,626 (d, J =
6,6 Hz, 2H), 2,908-2,963 (m, 4H), 3,207-3,261 (m, 2H), 3,573 (m, 2H), 6,731 (d, J = 8,4 Hz, 5H), 7,075 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,175 (m, 3H), 7,310 (m, 2H).
Príklad 109
-benzyl-4-(3-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z trifenylfosfínu a 3-fluórbenzylbromidu v troch krokoch, teplota topenia 153-155 °C. 1H NMR (CDCl3): 1,647 (m, 1H), 1,775 (m, 2H), 2,109 (s, 2H), 2,597 (s, 4H), 3,450 (s, 2H), 4,128 (s, 2H), 6,857 (m, 3H), 7,260 (m, 1H), 7,434 (s, 3H), 7,592 (s, 2H), 12,398 (široké s, 1H), 9,12 (s, 1H); Analýza vypočítaná pre C18H23CIFN: C 71,35, H, 7,25; N, 4,38; Skutočné hodnoty: C 71,33, H 7,19, N 4,60.
Príklad 110
-(2-fenoxyetyl)-4-(3-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(3-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid. Roztok 1-benzyl-4-(3-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (319 mg, 1,0 mmol) v 10 ml metanolu s 80 mg 10% Pd/C sa hydrogenovala pri tlaku vodíka 344 kPa a získalo sa 228 mg (98%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 173175 °C. 1H NMR (CHCI3): 1,613-1,807 (m, 5H), 2,593 (m, 2H), 2,785 (m, 2H), 3,481 (m, 2H), 6,880 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 9,363 (S, 1H), 9,634 (s, 1H).
B) Zo zmesi 4-(3-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (229,5 mg, 1,0 mmol), 2fenoxyetyl p-toluénsulfonátu (350,4 mg, 1,2 mmol), uhličitanu draselného (414 mg, 3,0 mmol) v 15 ml etanolu sa získalo 175 mg (50%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 175177 °C. 1H NMR (DMSO-d3): 1,696 (m, 1H), 1,582 (m, 2H), 2,096 (m, 2H), 2,617 (m, 2H), 2,781 (m, 2H), 3,395 (m, 2H), 3,687 (m, 2H), 4,547 (s, 2H), 6,756-6,999 (m, 6H), 7,288 (m, 3H), 12,556 (s, 1H). Analýza vypočítaná pre C^H^CIFNO: C 68,66, H, 7,20; N, 4,00; Skutočné hodnoty: C 68,37, H 7,09, N 3,98.
Príklad 111
-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(3-fluórbenzyl)piperidin hydrochlorid
Zo zmesi 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,767 g, 2,5 mmol), 4-(3fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (0,459 g, 2,0 mmol), uhličitanu draselného (0,69 g, 5,0 mmol) v 20 ml acetónitrilu sa získalo 600 mg (66%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 154-156 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,795 (m, 3H), 2,056 (m, 2H), 2,613 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,758 (m, 2H), 3,354 (m, 2H), 3,646 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 4,485 (s, 2H), 5,006 (s, 2H), 6,815 (m, 4H), 6,877 (m, 4H), 7,736 (m, 5H), 12,6 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C27H31 CIFNO2 0,3 H2O : C 70,28, H, 6,90; N, 3,04; Skutočné hodnoty: C 70,28, H 6,70, N 3,12.
Príklad 112
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(3-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
Zmes 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(3-fluófbenzyl)piperidín hydrochloridu (200 mg, 0,44 mmol) v 25 ml etanolu s 60 mg 20% Pd(OH)2 sa hydrogenovala pri tlaku vodíka 206 kPa a získalo sa 153 mg (95%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 176-178 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,558 (m, 2H), 1,881 (m, 3H), 2,640 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,058 (m, 2H), 3,506 (m, 2H), 3,609 (d, J = 7,6 Hz, 2H). 4,256 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,711 (m, 2H), 6,823 (m, 2H), 6,981 (m, 3H), 7,292 (m, 1H). Analýza vypočítaná pre C2oH25CIFN02 : C 65,66, H, 6,89; N, 3,83; Skutočné hodnoty: C 65,29, H 6,85, N 3,79.
Príklad 113
4-(3-fluórbenzyl)-1 -(2-(4-fluórfenoyxy)etyl)piperidín hydrochlorid
Zo zmesi 4-(3-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (500 mg, 2,18 mmol), 2-(4fluórfenoxy)etylbromidu (501 mg, 2,29 mmol) a K2CO3 (615 mg, 4,45 mmol) v CH3CN (20
-90ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme chĺpkovitej, bezfarebnej, kryštalickej tuhej látky (360 mg, 81 %): Teplota topenia 155-157 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,65-1,90 (m, 3H), 1,98-
2,16 (m, 2H), 2,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,20-3,53 (m, 2H), 3,67 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,78-7,10 (m, 7H), 7,19-2,28 (m, 1H), 12,64 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C20H24CIF2 NO : C 65,30, H, 6,58; N, 3,81; Skutočné hodnoty: C 65,35, H 6,58, N 3,77.
Príklad 114
-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil v štyroch krokoch z trifenylfosfínu a 4-metylbenzyl bromidu vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia 209-211 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,696 (m, 3H), 1,817 (m, 2H), 2,316 (s, 3H), 2,546 (m, 2H), 2,779 (m, 2H), 3,437 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,991 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,054 (d, 7,8 Hz, 2H), 9,3 (široké s, 1H),
9,6 (široké s, 1H).
B) 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidin. Zo zmesi 2-(4-benzyl oxyfenoxy)etylbromidu (0,61 g, 2,0 mmol), 4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (0,45 g, 2,0 mmol), uhličitanu draselného (0,69 g, 5,0 mmol) v 20 ml acetónitrilu sa získalo 650 mg (72%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 194-196 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,70 (m, 1H), 1,803 (m, 2H), 2,025 (m, 2H), 2,313 (s, 3H), 2,569 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,724 (m, 2H), 3,337 (m, 2H), 3,629 (d, J = 11,4 Hz 2H), 4,485 (s, 2H), 5,006 (s, 2H), 6,810 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,081 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,315-7,393 (m, 5H), 12,507 (široké s, 1H).
Príklad 115
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Zmes 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (250 mg, 0,55 mmol) v 25 ml etanolu so 60 mg 20% Pd(OH)2 sa hydrogenovala a získalo sa 140 mg (88%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 198-200 °C. 1H NMR (CD3 OD): 1,6 (m, 2H), 1,881-1,923 (m, 3H), 2,288 (s, 3H), 2,572 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,473 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,243 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,709 (dd, J, = 2,4 Hz, J2 = 6,6 Hz, 2H), 6,830
-91 (dd, Ji = 2,4 Hz, J2 = 6,6 Hz, 2H), 6,830 (dd, Ji = 2,4 Hz, J2 = 6,6 Hz, 2H), 7,703 (m, 4H). Analýza vypočítaná pre C21H28 CINO2.0,5 H2O: C 68,00, H, 7,88; N, 3,78; Skutočné hodnoty: C 68,14, H 7,65, N 3,72.
Príklad 116
-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Zo zmesi 4-(4-metylbenzyl)piperidínu (500 mg, 2,21 mmol), 2-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (508 mg, 2,32 mmol) a K2CO3 (626 mg, 4,53 mmol) v CH3CN (20 ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných šupiniek (293 mg, 63%), teplota topenia 189191 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,60-2,12 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,57 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62-2,82 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 2H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 6H), 7,08 (d, Ji = 8,1 Hz, 2H), 12,56 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C21H27CIFNO: C 69,31, H, 7,48; N, 3,85; Skutočné hodnoty: C 69,49, H 7,39, N 3,88.
Príklad 117 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)-1,2l5,6-tetrahydropyridín hydrochlorid
A) 4-(4-chlórbénzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridín hydrochlorid. Suspenzia LiAIH4 (3,60 g, 95,0 mmol) v suchom éteri (z LiAIH4) sa pripravila v atmosfére N2. K tejto miešanej suspenzii sa za miešania a chladenia v radovom kúpeli v priebehu 10 minút v atmosfére N2 pridal roztok AICI3 (4,00 g, 30,0 mmol) v suchom éteri (75 ml). Po prídavku sa radový kúper odstránil a suspenzia sa ďalej miešala 1 hodinu pri 25°C. K výslednej suspenzii sa pri 25 °C v priebehu 3 minút pridal roztok 4-(4-chlórbenzyl)pyridinu (12,2 g, 60,0 mmol) v suchom éteri (50 ml). Po prídavku sa výsledná zmes miešala za refluxu 4 hodiny. Reakcia sa potom schladila na 25 °C. Prebytku hydridu sa zabránilo opatrným prídavkom 10% HCI (100 mi) za miešania a chladenia v ľadovom kúpeli. Po prídavku sa vrstvy oddelili a éterová časť sa extrahovala 10% HCI (2 x 75 ml). U nahromadenej vodnej vrstvy sa zvýšilo pH prídavkom koncentrovaného NH4OH (100 ml) a získala sa bezfarebná suspenzia. Suspenzia sa extrahovala éterom (4 x 100 ml). Extrakt sa vysušil nad Na2SO4, prefittroval, rozpúšťadlo sa odstránilo a získala sa žltá kvapalina (približne 13 g). Kvapalina sa destilovala za vákua za použitia 15 cm frakcionačnej kolóny. Frakcia sa získala medzi 125-133 °C, pri 0,005 toroch a
-92získala sa bezfarebná kvapalina. (10,5 g, 84%). 1H NMR (CDCI3): 1,51 (s, 1H), 1,89 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 5,37-5,46 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Voľná báza sa premenila na sof kyseliny chlorovodíkovej vo forme veľkých bezfarebných šupín (7,52 g, 61%): Teplota topenia 210-212 °C. 1H NMR (DaO): 2,17-2,26 (m, 2H), 3,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,61-3,66 (m, 2H), 5,47-5,54 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
B) Zo zmesi 4-(4-chlórbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridín hydrochloridu (500 mg, 2,05 mmol), 2-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (471 mg, 2,15 mmol) a K2CO3 (580 mg, 4,20 mmol) v CH3CN (15 ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme takmer bezfarebnej kryštalickej tuhej látky (311 mg, 69%), teplota topenia 174-175 °C. 1H NMR (CDCIa): 2,21-2,35 (m, 1H), 2,72-2,88 (m, 1H), 3,03-3,17 (m, 1H), 3,27-3,65 (m, 6H), 3,99 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,48-4,62 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,80-6,86 (m, 2H), 8,94-7,01 (m, 2H), 13,00 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C20H22 Cl2 FNO: C 62,83, H, 5,80; N, 3,66; Skutočné hodnoty: C 62,95, H 5,68, N 3,71.
Príklad 118
4-(2-fluórbenzyl)1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(2-fluórbenzyl) pyridin. Roztok 2-brómfluórbenzénu (19,2 g, 110 mmol) v suchom THF (200 ml) sa pripravil v atmosfére N2 v plameňom vysušenej, 11, 3 hrdlovej reakčnej nádobe. Miešaný roztok sa chladil v kúpeli so zmesou suchý ľad/acetón (-78 °C) 5 minút v atmosfére N2. K tomuto schladenému roztoku sa pomocou striekačky za miešania v priebehu 15 minút pridal roztok n-butyl lítia v hexáne (55 ml, 2,20 M, 121 mmol). Po prídavku sa roztok miešal 5 minút pri -78 °C. K tomuto schladenému miešanému roztoku sa pomocou prídavnej nálevky v priebehu 30 minút pridal roztok 4-kyánpyridinu (10,4 g, 100 mmol) v suchom THF (200 ml). Po prídavku sa chladiaci kúpeľ odstránil a roztok sa miešal až do toho okamžiku, kedy sa reakčná teplota ustálila na 10 °C až 20 °C. Reakčná zmes sa pridala do ľadovej H2O (500 ml) obsahujúcej NH4CI (20 g) a získal sa tmavočervený roztok. Roztok sa extrahoval éterom (3 x 200 ml). Červený roztok éteru sa potom extrahoval 10% vodnou HCI (200 ml a 2 x 100 ml) a získal sa tmavočervený vodný roztok. pH roztoku sa upravilo na približne 10 pomocou koncentrovaného NH4OH. Zmes sa extrahovala éterom (3 x 100 ml). Extrakt sa premyl H2O (300 ml), vysušil nad Na2SO4, rozpúšťadlo sa odstránilo a získal sa červený olej (17,2 g). Olej se prečistil Kugelrohrovou destiláciou (OT 80 °C-90 °C, 0,005 tor). Stuhnutím zmiešaného produktu sa získala požadovaná zlúčenina vo forme svetložltej tuhej látky (12,6 g, 63%): Teplota topenia 59-61 °C. 1H NMR (CDCI3): 7,10-7,36 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
B) 4-(2-fluórbenzyl)pyridín. Suspenzia 4-(2-fluórbenzyl)pyridínu (12,6 g, 62,6 mmol) v etylénglykole (50 ml) sa pripravila v otvorenej 250 mi peci. K miešanej suspenzii sa pridal bezvodý hydrazín (8,62 g, 269 mmol) a následne tuhý NaOH (10,8 g, 269 mmoi). Pec sa umiestnila do olejového kúpeľa (50°C). Reakčná zmes sa miešala až do okamžiku, kedy teplota olejového kúpeľa vystúpila na 80°C-85°C, a reakčná zmes naraz spenila. Po poklese peny teplota vystúpila na 160 °C a miešala sa ďalšiu hodinu a získala sa svetlooranžová zmes. Reakčná zmes sa schladila na 25 °C a získal sa hustý med. Med sa rozpustil vo vode (200 ml) a výsledná zmes sa extrahovala éterom (3 x 75 ml). Extrakt sa premyl H2O (200 ml), vysušil nad Na2SO4, éter sa odstránil a získala sa žltá kvapalina (11,9 g). Kvapalina sa destilovala za vákua (0,005 Torr). Zo zmiešanej frakcie pri 78 až 96 °C sa získala požadovaná zlúčenina vo forme žitej kvapaliny (5,83 g, 50%): 1H NMR (CDCI3): 3,99 (s, 2H), 7,00-
7,30 (m, 6H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
C) 4-(2-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid. Zmes 4-(2-fluórbenzyl)pyridínu (5,83 g,
31,1 mmol) v roztoku MeOH (100 ml) a koncentrovanej HCI (5,5 ml) s PtO2 (150 mg) sa hydrogenovala pri tlaku 137-206 kPa a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného prášku. (6,66 g, 93%): Teplota topenia 187-188 °C. 1H NMR (D2O): 1,34-1,54 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 3H), 2,63 (d, J - 6,6 hz 2H), 2,89(td, J = 13 a 3,0 Hz, 2H), 2,32-3,43 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 7,06-7,17 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H).
D) 4-(2-fluórt>enzyl)1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid. Zo zmesi 4-(2fluórbenzyl)pyridín hydrochloridu (500 mg, 2,18 mmol), 4-(2-fluórfenoxy)etylbromidu (502 mg, 2,29 mmol) a K2CO3 (618 mg, 4,47 mmol) v CH3CN (20 ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky (470 mg, 64%), teplota topenia 159-160 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,70-2,22 (m, 5H), 2,62-2,88 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,52 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,78-7,28 (m, 8H), 12,64 (široké s, 1H). Analýza vypočítaná pre C2oH24CI F2 NO: C 65,30, H, 8,58; N, 3,81; Skutočné hodnoty: C 65,25, H 6,46, N 3,74.
φ Príklad 119
4-acetyl-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)-4-fenylpiperidín hydrochlorid
A) 4-acetyl-1-(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)-4-fenylpiperidin. Zo zmesi 4-acetyl-4fenylpiperidín hydrochloridu (600 mg, 2,50 mmol), 2-(4-metoxyfenoxy)etylbromidu (605 mg,
2,62 mmol) a K2CO3 (708 mg, 5,12 mmol) v CH3CN (20 ml) sa získala béžová tuhá látka (780 mg, 88%): Teplota topenia 69-70 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,91 (s, 3H), 2,03-2,16 (m, 2H),
2,32-2,54 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 7,22-7,38 (m, 5H).
-94B) Z 4-acetyl-1-(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)-4-fenylpiperidinu (770 mg, 2,18 mmol) v suchom CH2CI2 (20 ml) a BBr3 v CH2CI2 (8 ml, 1M) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej granulovitej tuhej látky (310 mg, 38%), teplota topenia 210-212 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,98 (s, 3H), 2,10-2,55 (m, 2H), 2,76-3,30 (m, 4H), 3,54 (široké s, 2H), 3,60-3,84 (m, 2H), 4,27 (široké s, 2H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,50 (m, 5H). Analýza vypočítaná pre C2iH26 CINO3. 0,1 H2O: C 66,78, H, 6,99; N, 3,71; Skutočné hodnoty: C 66,64, H 6,71, N 3,65.
Príklad 120
-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]-4-(4-etylbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(4-etylbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil z trifenylfosfínu a 4-etylbenzyl bromidu v štyroch krokoch vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia 175-177 °C. 1H NMR (CHCI3): 1,219 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,707 (m, 2H), 1,828 (m, 3H), 2,553-2,654 (m, 4H), 2,775 (m, 2H), 3,436 (d, J » 11,7 Hz, 2H), 7,017 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,109 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 9,6 (s, 1H). Analýza vypočítaná pre C14H22CIN: C 70,13, H, 9,25; N, 5,84; Skutočné hodnoty: C 69,88, H 9,48, N 5,71.
B) 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etoxy]-4-(4-etylbenzyl)piperidín hydrochlorid. Zo zmesi 2(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,46 g, 1,5 mmol), 4-etylbenzylpiperidín hydrochloridu (0,359 g, 1,5 mmol), uhličitanu draselného (0,52 g, 3,75 mmol) v 50 ml acetónitrilu sa získalo 0,51 g, (73%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 186-188 °C. 1H NMR (CHCI3): 1,218 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,805 (m, 2H), 2,030 (m, 2H), 2,320 (m, 3H), 2,480 (m, 4H), 2,730 (m, 2H), 3,625 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 4,482 (s, 2H), 5,004 (s, 2H), 6,812 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,873 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,992 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7, 83 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,3207,389 (m, 5H), 12,62 (S, 1H).
C) Zmes 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-etylbenzyl)piperidín hydrochloridu (510 mg, 1,095 mmol) v 50 ml metanolu a 128 mg 20% Pd(OH)2 sa hydrogenovala pri tlaku vodíka 317 kPa a získalo sa 385 mg (94%) požadovanej zlúčeniny vo forme nie celkom bielej tuhej látky, teplota topenia 174-176 °C. 1H NMR (CD3 OD): 1,206 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,564 (S, 2H), 1,901-1,943 (m, 3H), 2,595 (m, 4H), 3,033 (m, 2H), 3,501 (m, 2H), 3,667 (m, 2H), 4,260 (S, 2H), 6,721 (d, J - 9,0 Hz, 2H), 6,842 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,842 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,124 (m, 4H), Analýza vypočítaná pre C22HXCINO2: C 70,29, H, 8,04; N, 3,73; Skutočné hodnoty: C 70,06, H 8,07, N 3,50. (HPLC >98%).
Príklad 121
-951 -[2-(4-hydroxyfenoxy)etoxy]-4-(4-metoxybenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,384 g,
1,25 mmol), 4-(4-metoxybenzyl)piperidínu (0,257 g, 1,25 mmol) a uhličitanu draselného (0,43 g, 3,12 mmol) v dvoch krokoch vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia 123-125 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,554 (m, 2H), 1,891 (m,3H), 2,567 (m, 2H), 3,029 (m, 2H), 3,501 (m, 2H), 3,637 (m, 2H), 3,759 (s, 3H), 4,262 (s, 2H), 6,743 (m, 2H), 6,839 (m, 4H), 7,111 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C21H28 CINO3.0,3 H2O: C 65,80, H, 7,52; N, 3,65; Skutočné hodnoty: C 65,56, H 7,57, N 3,60.
Príklad 122
1-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(3,4-difluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(3,4-difluórbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil z trifenylfosfínu a 3,4difluórbenzylbromidu v štyroch krokoch vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia 174-175 °C. 1H NMR (CHCI3): 1,704-1,827 (m, 5H), 2,564 (m, 2H), 2,798 (m, 2H), 3,457 (d, J = 8,1 Hz, 2H). 6,833 (m, 1H), 6,891 (m, 1H), 7,052 (m, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,60 (s, 1H). Analýza vypočítaná pre Ci2 Hi6 CIF2N: C, 58,18, H, 6,51; N, 5,65; Skutočné hodnoty: C 57,89, H 6,43, N 5,59.
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila v dvoch krokoch z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu , 3,4-difluórbenzylpiperidín hydrochloridu a uhličitanu draselného v dvoch krokoch vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia 180 °C-182 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,595 (m, 2H), 1,889 (d, J = 12 Hz, 3H), 2,607 (m, 2H), 3,051 (m, 2H), 3,513 (m, 2H), 3,647 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,272 (s, 2H), 6,718 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,841 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,017 (m, 1H), 7,170 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C20 H24 CIF2NO2 . 0,6 H2O: C, 60,98, H, 6,44; N, 3,55; Skutočné hodnoty: C 60,72, H 6,38, N 3,45.
Príklad 123
1-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxy-piperidín hydrochlorid
A) 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluóľtenzyl)-4-hydroxypiperidín. Zmes 2-(4benzyl oxyfenoxy)etylbromidu (1,075 g, 3,5 mmol), 4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidínu (0,778 g, 3,7 mmol), uhličitanu draselného (1,28 g, 9,25 mmol) v 50 ml acetonotrilu sa 12 hodin refluxovala. Anorganická soľ sa odstránila pomocou krátkej kolóny so siiikagélom a premyla etylacetátom (3 x 25 ml). Zmiešaný filtrát sa odparil za vákua a získal sa surový produkt, ktorý sa prečistil okamihovou chromatografiou (5% metanol v etylacetáte) a získalo sa 0,8 g (53%) požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,544 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,834 (m, 3H), 3,484 (s, 4H), 4,079 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,008 (s, 2H), 6,810 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,878 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,810 (d, J = 9,0 hz, 2H), 6,878 (d, J = 9,0 hz, 2H), 6,997 (m, 2H), 7,135 (m, 2H), 7,350 (m, 5H).
B) 1-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidín hydrochlorid. K roztoku 1-[2-(4-benzyloxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidínu (0,8 g, 1,8 mmol) v 25 ml metanolu sa pridalo 200 mg 20% Pd(OH)2. Výsledná zmes sa hydrogenovala 3 hodiny pri tlaku vodíka 206 kPa. Katalyzátor sa odstránil pomocou krátkej kolóny s celitom (5 g) a premyl metanolom (3 x 15 ml) a k tomu sa pridali 4 ml 1M HCI v metanole. Výsledný roztok sa miešal 10 minút pri laboratórnej teplote, metanol sa odparil za vákua a získal sa zvyšok, ku ktorému sa pridalo 50 ml éteru. Výsledná zmes sa miešala cez noc. Biela tuhá látka sa nahromadila filtráciou a vysušila za vákua a získalo sa 550 mg (80%) požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 128 °C-130 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,732 (m, 2H), 1,935 (m, 2H), 2,825 (m, 2H), 3,328 (m, 2H), 3,486 (m, 4H), 4,265 (s, 2H), 6,719 (m, 2H), 6,840 (m, 2H), 7,033 (m, 2H), 7,238 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C20 H2s CIFNO3.0,5 H2O: C, 61,46, H, 6,70; N, 3,58; Skutočné hodnoty: C 61,50, H 6,64, N 3,59.
Príklad 124
4-(2-fluórbenzyl)-1 -(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid.
Zo zmesi 4-(2-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (407 mg, 1,77 mmol), 2-(4metoxyfenoxy)etylbromidu (430 mg, 1,86 mmol) a K2CO3 (501 mg, 3,63 mmol) v CH3CN (20 ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných vločiek (387 mg): teplota
-97topenia 151 “C-152 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,74-1,88 (m, 3H), 1,98-2,16 (m, 2H), 2,65 (d, J =
6,9 Hz, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 3,26-3,48 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,74 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,80 (s, 4H), 6,96-7,24 (m, 4H), 12,53 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C21H27CIFNO2: C, 66,39, H, 7,16; N, 3,69; Skutočné hodnoty: C 66,29, H 6,94, N 3,59.
Príklad 125
-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)-4-(2-pikolyl)piperidín dihydrochlorid
A) 1-(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)izonipekotamid. Zo zmesi Izonipekotamidu (11,1 g,
86,6 mmol), 2-(4-metoxyfenoxy)etylbromidu (20,0 g, 86,6 mmol) a K2CO3 (12,0 g, 86,6 mmol) v CH3CN sa získala požadovaná zlúčenina vo forme béžových ihličiek (17,2 g, 72%): Teplota topenia 132 °C-134 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,68-1,92 (m, 4H), 2,06-2,22 (m, 3H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,59 (široké s, 1H), 5,82 (široké s, 1H), 6,83 (d, J = 0,9 Hz, 4H).
B) 4-kyan-1-(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)plperidín. K miešanej suspenzii 1-(2-(4metoxyethoxy)etyl)izonipekotamldu (10,0 g, 35,9 mmol) v CHCI3 (80 ml) sa po kvapkách v priebehu 5 minút pridal čistý SOCI2 (30 ml). Výsledná suspenzia sa zahriala 1 hodinu pri refluxe v atmosfére N2. Reakcia sa potom schladila na 25°C a prchavá zložka sa odstránila za vzniku žltého sirupu. Sirup sa rozdelil na CHCI3 a H2O (200 ml) každé časti. U miešanej žltej zmesi sa zvýšilo pH prídavkom koncentrovaného NH4OH (50 ml) a získala sa ružová zmes. Vrstvy sa oddelili a vodná časť sa extrahovala pomocou CHCI3 (2 x 50 ml). Zmiešaná organická vrstva sa premyla 10% NH4OH, H2O a soľankou (200 ml každého), prefiltrovala cez vatu a rozpúšťadle sa odstránilo a získal sa červený olej, ktorý v priebehu státia čiastočne stuhol. Produkt sa prečistil na silikagéli (2 x 50 ml) pomocou CHCI3. potom elúciou 2% zmesou EtOH/98% CHCI3 a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme jantárového oleja, ktorý v priebehu státia stuhol na béžovú pevnú látku (6,8 g, 73%): Teplota topenia 49 -51 °C, 1H NMR (CDCIs): 1,78-2,03 (m, 4H), 2,40-2,54 (m, 2H), 2,58-2,84 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,83 (s, 4H).
C) 1-(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)-4-(2-picoloyl)piperidín sa pripravil z 2-bróm pyridínu (1,34 g, 8,45 mmol), n-BuLi (4,2 ml, 9,30 mmol, 2,2 M roztok v hexáne) a 4-kyan-1 -(2-(4metoxyfenoxy)etyl)piperidínu (2,00 g, 7,68 mmol) vo forme oranžového oleja (1,40 g, 54%): 1H NMR (CDCl3): 1,72-1,98 (m, 4H), 2,32 (td, J = 12 a 2,7 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 7,76 (s, 3H), 3,78-3,90 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,76-6,88 (m, 4H), 7,45 (dd, J = 7,5, 4,8 a 1,2 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,5 a 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,8 a 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dg, J = 7,8 a 0,9 Hz, 1H).
D) 1 -(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)-4-(2-picoloyl)piperidín. 1 -(2-(4-metoxyfenoxy)etyl)-4(2-picoloyl)piperidín (1,40 g, 4,11 mmol) sa zredukoval pomocou bezvodného hydrazínu (565 mg, 17,6 mmol) a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme jantárového oleja ,(1,10 g, 82%): 1H NMR (CDCI3): 1,30-1,46 (m, 2H), 1,63 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,72-1,88 (m, 1H), 2,06 (td, J - 12 a 2,4 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 12,90-3,00 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,56 (td, J = 7,5 a 2,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 5,4 a 1,8 Hz, 1H).
E) 1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)-4-(2-pikolyl)piperidín dihydrochlorid. Z 1-(2-(4metoxyfenoxy)etyl)-4-(2-picoloyl)plperidínu (536 mg, 1,64 mmol) a BBr3 v CH2CI2 (6 ml, približne 1M) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme slabo hygroskoplckého hnedého prášku (1217 mg): Teplota topenia 55-62 °C, 1H NMR (CD3 OD): 1,70-2,01 (m, 4H), 2,14-2,40 (m, 1H), 3,04-3,28 (m, 4H), 3,54 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (dt, J = 5,4 Hz, 1H).
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etyibromidu (0,384 g,
1,25 mmol), 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu (0,222 g, 1,25 mmol) a uhličitanu draselného (0,431 g, 3,12 mmol) v dvoch krokoch a získala sa biela tuhá látka (190 mg), teplota topenia 208210 °C, 1H NMR (CD3OD): 2,020 (m, 3H), 2,420 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,614 (m, 3H), 3,755 (m, 1H), 4,322 (S, 2H), 6,730 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,873 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,308 (m, 4H), 7,516 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Analýza vypočítaná pre C-ig H24 CIFNO3: C, 65,23, H, 6,91; N, 4,00; Skutočné hodnoty: C 65,43, H 7,10, N 3,90.
Príklad 127
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-fenylpiperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,377 g, 1,23 mmol), 4-fenylpiperidín hydrochloridu (0,20 g, 1,23 mmol) a uhličitanu draselného (0,423 g, 3,07 mmol) v dvoch krokoch a získala sa biela tuhá látka (180 mg), teplota topenia 198-200 °C, 1H NMR (CD3OD): 2,114 (m, 4H), 2,85 (m, 1 H), 3,295 (m, 2H), 3,588 (m, 2H),
-993,588 (m, 2H), 3,767 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 4,314 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,730 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,872 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,292 (m, 5H). Analýza vypočítaná pre Ci9 H24 CINO2 . 0,3 H2O : C, 67,26, H, 7,31; N, 4,13; Skutočné hodnoty: C 67,32, H 7,34, N 4,04.
Príklad 128
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(2-fluórbenzyl)plperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,393 g,
1,28 mmol), 4-(2-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (0,294 g, 1,28 mmol) a uhličitanu draselného (0,442 g, 3,2 mmol) v dvoch krokoch a získala sa biela tuhá látka (0,237 g), teplota topenia 196-198 °C, 1H NMR (CD3OD): 1,629 (m, 2H), 1,900 (m, 3H), 2,704 (m, 2H), 3,052 (m, 2H), 3,500 (m, 2H), 3,612 (m, 2H), 4,252 (m, 2H), 6,703 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,825 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,057-7,248 (m, 2H), 7,248 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C20H25CIFNO2 .
1,2 H2O: C, 61,70, H, 7,15; N, 3,60; Skutočné hodnoty: C 61,45, H 6,90, N 3,53.
Príklad 129
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-trifluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(4-trifluórmetylbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil z trifenylfosfínu a 4trifluórbenzyl bromidu v štyroch krokoch ako biela tuhá látka, teplota topenia 208-210 °C, 1H NMR (CHCI3): 1,760-1,846 (m, 5H), 2,662 (s, 2H), 2,792 (s, 2H), 3,454 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,226 (d, J = 7,8 Hz, 2H),7,539 (d, J = 7,8,0 Hz, 2H), 9,410 (s, 1H), 9,660 (s, 1H). Analýza vypočítaná pre C13 H17 CIF3N: C, 55,82, H, 6,13; N, 5,01; Skutočné hodnoty: C 55,46, H 6,00, N 5,07.
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu , 4trifluórmetylbenzyl)piperidín hydrochloridu a uhličitanu draselného v dvoch krokoch a získala se nie celkom biela tuhá látka, teplota topenia 200-202 °C, 1H NMR (CD3OD): 1,60 (m, 2H), 1,893 (m, 3H), 2,721 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,498 (m, 2H), 3,629 (m, 2H), 4,251
-100- (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,719 (m, 2H), 6,841 (m, 2H), 7,398 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,591 (d, J = 8,1 Hz, 2H). Analýza vypočítaná pre C21H25 CIF3 NO2 : C, 60,65, H, 6,06; N, 3,37; Skutočné hodnoty: C 60,27, H 5,80, N 3,31.
Príklad 130
4-kyan-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl-4-fenylpiperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 4-kyan-4-fenylpiperidín hydrochloridu (600 mg, 2,69 mmol), 2-(4-metoxyfenoxy)etylbromidu (653 mg, 2,82 mmol) a K2CO3 (761 mg,
5,51 mmol) v dvoch krokoch ako bezfarebná tuhá látka (28 mg, 6%), teplota topenia 199-200 °C, 1H NMR (CD3 OD): 2,48-2,64 (m, 4H), 3,48-3,64 (m, 2H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 12, 2H), 4,36 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38-7,64 (m, 5H); HRMS vypočítané pre (^qH^ N2O2 : 322,1681, skutočná hodnota : 322,1678.
Príklad 131
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-izopropylbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(4-izopropylbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil zo 4-izopropylbenzyl alkoholu v piatich krokoch ako biela tuhá látka, teplota topenia 183-185 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,221 (d, J = 7,2 Hz, 6H), (m, 2H), 1,709 (m, 2H), 1,832 (m, 3H), 2,552 (m, 2H), 2,777-2,875 (m, 3H), 3,434 (d, J « 11,7 Hz, 2H), 7,025 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,135 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,30 (s, 1H), 9,60 (s, 1H). Analýza vypočítaná pre Ci5H24CI . 0,2 H2O : C, 69,98, H, 9,55; N, 5,44; Skutočné hodnoty: C 70,06, H 9,30, N 5,29.
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,393 g, 1,28 mmol), 4-izopropylbenzylpiperidín hydrochloridu (0,325 g, 1,28 mmol) a uhličitanu draselného (0,444 g, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (385 mg), teplota topenia 168-170 °C, 1H NMR (CD3OD): 1,207 (d, J = 6,6 Hz, 6H), (m, 2H), 1,577 (m, 2H), 1,893 (m, 3H), 2,586 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,859 (hepta, J = 6,6 Hz, 1H), 3,038 (široké s,
- 101 2Η), 3,499 (m, 2H), 3,607 (m, 2H), 4,250 (s, 2H), 6,734 (m, 2H), 6,821 (m, 2H), 7,087 (d, J =
7,4 Hz, 2H), 7,146 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C23H32 CINO2: C, 70,84, H, 8,27; N, 3,59; Skutočné hodnoty: C 71,03, H 7,99, N 3,56.
Príklad 132
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-t-butylbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(4-t-butylbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil zo 4-t-butylbenzyl alkoholu v piatich krokoch ako biela tuhá látka, teplota topenia 208-210 °C, 1H NMR (CDCI3,300 Mhz) δ 1,303 (s, 9H), 1,681 (m, 3H), 1,841 (m, 2H), 2,554 (m, 2H), 2,798 (m, 2H), 3,435 (d, J =
12,3 Hz, 2H), 7,036 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,293 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,30 (s, 1H), 9,61 (S, 1H). Analýza vypočítaná pre C16H26CIN . 0,3 H2O : C, 70,33, H, 9,81; N, 5,13; Skutočné hodnoty: C 70,20, H 9,62, N 5,03.
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,393 g, 1,28 mmol), 4-t-butylbenzylpiperidín hydrochloridu (0,359 g, 1,5 mmol) a uhličitanu draselného (0,444 g, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (385 mg), teplota topenia 178-180 °C, 1H NMR (CD3OD): 1,292 (s, 2H), 1,516 (m, 2H), 1,899 (m, 3H), 2,582 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,023 (m, 2H), 3,484 (m, 2H), 3,622 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,248 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,712 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 6,832 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,098 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,315 (d, J = 8,1 Hz, 2H). Analýza vypočítaná pre C23H32 CINO2: C, 71,35, H, 8,48; N, 3,47; Skutočné hodnoty: C 71,10, H 8,21, N 3,42.
Príklad 133
4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1 -(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil zo 4-bróm -3fluórtoluénu, n-butyl lítia a 4-kyanopyridínu v troch krokoch vo forme bezfarebného prášku, teplota topenia 211-213 °C, 1H NMR (D2O): 1,34-1,52 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 3H), 2,30 (s,
-102 3Η), 2,60 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (td, J = 13 a 2,7 Hz, 2H), 3,32-3,34 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 1H).
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (375 mg, 1,54 mmol), 2-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (355 mg, 1,62 mmol) a K2CO3 (437 mg, 3,16 mmol) vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky (362 mg), teplota topenia 167 -168 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,60-1,80 (m, 3H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65-2,83 (m, 2H), 3,20-3,70 (m, 4H), 4,51 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,78-7,00 (m, 7H), 12,60 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C21H26 CIF2 NO : C, 66,05, H, 6,86; N, 3,67; Skutočné hodnoty: C 66,09, H 6,78, N 3,46.
Príklad 134
4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (375 mg, 1, 54 mmol), 2-(4-hydroxyfenoxy)etylbromidu (352 mg, 1,62 mmol) a NaHCO3 (265 mg, 3,16 mmol) ako takmer bezfarebný prášok (430 mg): Teplota topenia 164-165 °C, 1H NMR (CDaOD): 1,51-1,70 (m, 2H), 1,84-2,00 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,94-3,12 (m, 2H), 3,44-3,70 (m, 4H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,82-6,96 (m, 4H), 7,07-7,14 (m, 1H); Analýza vypočítaná pre C^H^ CIFNO2: C, 66,39, H, 7,16; N, 3,69; Skutočné hodnoty: C 66,62, H 6,99, N 3,54.
Príklad 135
3,4-dichlór-4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
K miešanému roztoku 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-1,2,5,6tetrahydropyridín hydrochloridu (70 mg, 136 μΜ) v CHCI3 (10 ml) sa po častiach pridal riedený roztok Cl2 v CCI4 Po každom prídavku sa reakcia sledovala pomocou TLC (1% MeOH/ CHCI3). Prídavok Cl2 pokračoval až do okamžiku, kedy sa všetka východisková látka premenila na produkt vykazujúci omnoho väčšiu škvrnu Rf. Reakčná zmes sa potom premyla riedeným NH4OH a organická zložka sa prefiltrovala (bavlna). Odparením rozpúšťadla sa získal žltý olej. Olej sa prečistil na silikagéli pomocou elúcie CHCI3 a získala sa vofná báza
-103požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (37 mg, 49%). Voľná báza sa premenila na hydrochlorid vo forme svetlobéžového prášku (40 mg): Teplota topenia 78-83 °C (pena), 1H NMR (CDCI3): 1,98 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,95-4,00 (m, 9H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,38-4,75 (m, 2H), 6,79-7,02 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 12,48 (široké s, 1H); HRMS vypočítaná pre C20H21 CI3 FNO: 415,0673; skutočná hodnota : 415,0664.
Príklad 136
Soľ kyseliny 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(2-pikolyl)piperidín dimaleínovej
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z izonipekotamidu, 2-(4-fluórfenoxy)etyl- bromidu a K2CO3 v štyroch krokoch vo forme svetložltej tuhej látky, teplota topenia 114-115 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,56-1,75 (m, 2H), 1,94 (d, J = 15 Hz, 2H), 2,08-2,25 (m, 1H), 2,96-3,18 (m, 4H), 3,33-3,56 (m, 2H), 3,62-3,73 (m, 2H), 4,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,26 (s, 4H), 6,917,12 (m, 4H), 7,84-7,94 (m, 2H), 8,48 (td, J = 7,8 Hz a 1,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H); Analýza vypočítaná pre C27H31 FN2 Og : C, 59,33, H, 5,71; N, 5,12; Skutočné hodnoty: C 59,36, H 5,68, N 4,94.
Príklad 137
Soľ kyseliny 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-pikolyl)piperidin dimaleínovej
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-bróm pyridin hydrochloridu, n-BuLi a 4kyan-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu v dvoch krokoch vo forme takmer bezfarebnej tuhej látky: Teplota topenia 108-109 °C, 1H NMR (D2 O): 1,52-1,70 (m, 2H), 1,92 (d, J = 14 Hz, 2H), 2,04-2,20 (m, 1H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04 (td, J = 11 a 2,1 Hz, 2H), 3,32-3,56 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 2H), 4,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,26 (s, 4H), 6,90-7,12 (m, 4H), 7,90 (d, J =
6,6 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 6,9 Hz, 2H); Analýza vypočítaná pre C27H31 FN2 Og: C, 59,33, H, 5,71; N, 5,12; Skutočné hodnoty: C 59,37, H 5,75, N 5,01.
Príklad 138
4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-)2-(2,4-difluórfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
- 104-
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (300 mg, 1,23 mmol), 2-(2-(4-difluórfenoxy)etyl)bromidu (321 mg, 1,35 mmol) a K2CO3 (357 mg, 2,58 mmol) vo forme bezfarebných šupiniek (326 mg) : Teplota topenia 180-182 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,65-1,90 (m, 3H), 1,95-2,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,65-2,87 (m, 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,69 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,75-7,02 (m, 6H), 12,61 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C21H25CIF3 NO : C, 63,08, H, 6,30; N, 3,50; Skutočné hodnoty: C 62,94, H 6,34, N 3,36.
Príklad 139
4-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-((2-naftyl)metyl)piperidin sa pripravil z 2-bróm naftalénu, n-BuLi a 4kyanpyridínu v dvoch krokoch ako žltá tuhá látka: Teplota topenia 66-67 °C, 1H NMR (CDCI3) : 4,13 (s, 2H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 5,7 a 1,8 Hz, 1H), 7,42-7,52 (m, 2H),
7,64 (s, 1H), 7,74-7,52 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,74-7,86 (m, 3H), 8,51 (dd, J = 4,8 a 1,5 Hz, 2H).
B) 4-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl)piperidín hydrochlorid. Zmes 4-((2naftyQmetyl) piperidínu (1,50 g, 6,84 mmol), PtO2 (100 mg) v MeOH (50 ml) a koncentrovanej HCI (1 ml) sa trepala v atmosfére H2 (Parr, 206-317 kPa) 4 dni a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky (1,39 g, 76%): Teplota topenia 213 214 °C, 1H NMR (D2O): 1,30-1,48 (m, 2H), 1,68-1,90 (m, 7H), 2,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64-
2,76 (m, 4H), 2,90 (td, J = 13 a 2,4 Hz, 2H), 3,31-3,42 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
C) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-((5,6,7,8-tetrahydro-2- naftyl)metyl)piperidín hydrochloridu (250 mg, 940 μΜ), 2-(4-hydroxyfenoxy)etylbromidu (204 mg, 940 μΜ) a NaHCO3 (162 mg, 1,93 mmol) vo forme béžovej tuhej látky (152 mg): 1H NMR (CD3OD): 1,55-1,65 (m, 2H), 1,70-1,96 (m, 7H), 2,54 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62-2,78 (m, 4H), 3,05 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,43-3,68 (m, 4H), 4,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz,
-1052Η), 6,80-6,90 (m, 4H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H); Analýza vypočítaná pre C24H32 CINO2. H2 O : C, 68,64, H, 8,16; N, 3,33; Skutočné hodnoty: C 68,39, H 7,99, N 3,36.
Príklad 140
1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-((5l6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl)piperidín hydrochloridu (250 mg, 940 μΜ), 2-(4-fluórfenoxy)etylbromidu (216 mg, 987 μΜ) a K2CO3 (266 mg, 1,93 mmol) vo forme bezfarebnej tuhej látky (220 mg): Teplota topenia 181-183 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,60-2,12 (m, 9H), 2,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65-2,81 (m, 6H), 3,20-
3,55 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 2H), 4,52 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,77-7,01 (m, 7H), 12,55 (široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C24H3i CIFNO : C, 71,36, H, 7,74; N, 3,47; Skutočné hodnoty: C 71,30, H 7,78, N 3,39.
Príklad 141
-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)-4-((2-naftyl)metyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-((2-naftyl)metyl)piperidín hydrochlorid. Zmes 4-((2-naftyl)metyl)piperidínu (750mg, 3,42 mmol) a PtO2 (50 mg) v MeOH (25 ml) obsahujúcej koncentrovanú HCI (0,5 ml) sa miešala v atmosfére H2 pri okolnom tlaku (balónik) 19 hodín a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltej granulovitej tuhej látky (324 mg): Teplota topenia 215-217 °C, 1H NMR (D2O): 1,30-1,48 (m, 2H), 6,67-1,98 (m, 3H), 2,69 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (td, J = 13 a 3,0 Hz, 2H), 3,26-3,38 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,80-7,92 (m, 3H).
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-((2-naftyl)metyl)piperidin hydrochloridu (150 mg, 573 μΜ), 2-(4-hydroxyfenyl)etylbromidu (130 mg, 602 μΜ) a NaHCO3 (97 mg, 1,17 mmol) vo forme svetložltej tuhej látky (182 mg): Teplota topenia 221-222 °C, 1H NMR (CD3 OD): 1,53-1,72 (m, 2H), 1,87-2,12 (m, 3H), 2,81 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,92-3,18 (m, 2H), 3,43-
3,70 (m, 4H), 4,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,32-7,49 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,76-7,85 (m, 3H);
- 106-
Analýza vypočítaná pre 024Η2βΟΝ02.0,4 H2 O : C, 71,15, H, 7,16; N, 3,46; Skutočné hodnoty: C 71,17, H 6,80, N 3,11.
Príklad 142
-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-((2-naftyl)metyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-((2-naftyl)metyl)piperidín hydrochloridu (150 mg, 573 μΜ), 2-(4-hydroxyfenyl)etylbromidu (132 mg, 602 μΜ) a K2CO3 (162 mg, 1,17 mmol) vo forme bezfarebnej tuhej látky (126 mg): Teplota topenia 170-172 °C, 1H NMR (CDCI3): 1,60-1,92 (m, 3H), 2,02-2,41 (m, 2H), 2,65-2,90 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,60-
3,71 (m, 2H), 4,51 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,77-7,01 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,72-7,84 (m, 3H),
12,64 široké s, 1H); Analýza vypočítaná pre C24H27CIFNO: C, 72,08, H, 6,80; N, 3,50; Skutočné hodnoty: C 71,73, H 6,64, N 3,34.
Príklad 143
4-benzyl-1-((2-(N-metyl-N-fenyl)amin)etyl)piperidín dihydrochlorid
A) N-(etylkarboxymetyl-N-metylanilín. Zo zmesi N-metylanilínu (2,00 g, 18,7 mmol), etylbróm acetátu (3,12 g, 18,7 mmol) a K2CO3 (2,58 g, 18,7 mmol) v CH3CN (50 ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme žltej kvapaliny (2,70 g): 1H NMR (CDCI3): 1,24 (t, J =
7,2 Hz, 3H) 3,07 (s, 3H), 4,06 (S, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,66-6,79 (m, 3H), 7,20-7,27 (m, 2H).
B) 4-benzyl-1-((-(N-metyl-N-fenyl)amino-1-oxo)etyl)piperidín. Zmes 4benzylpiperidínu (1,00 g, 5,7 mmol) a etyl 2-(N-(N-metylanilín))acetátu (500 mg, 2,59 mmol) sa miešala pri 150 °C 3 dni v atmosfére N2 a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (462 mg, 55%): 1H NMR (CDCI3): 1,18 (qd, J = 12 a 3,9 Hz, 2H), 1,62-
1,85 (m, 3H), 2,45-2,62 (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,65-6,76 (m, 3H), 7,10-7,33 (m, 7H).
- 107-
C) 4-benzyl-1-((2-(N-metyl-N-fenyl)amino)etyl)piperidín dihydrochlorid. Roztok 4benzyl-1-((-(N-metyl-N-fenyl)amino-1-oxo)etyl)piperidínu (270 mg, 837 μΜ) v bezvodnom THF (20 ml) s komplexom bór-THF v THF (približne 0,1 M, 19 ml, 1,9 mmol) sa refluxoval 1 hodinu v atmosfére N2 a získala sa voľná báza požadovanej zlúčeniny vo forme jantárového oleja (208 mg, 79%). Voľná báza sa premenila na hydrochlorid a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme ihličkovitej bezfarebnej tuhej látky (97 mg): Teplota topenia 205-206 °C 1H NMR (CD3OD): 1,62 (q, J = 12 Hz, 2H), 1,80-1,96 (m, 3H), 2,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,28-3,40 (m, 5H), 3,61 (d, J = 12 Hz), 4,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,14-7,68 (m, 10H); Analýza vypočítaná pre C21H30CI2N2.0,1 H2O: C, 65,82, H, 7,94; N, 7,31; Skutočné hodnoty: C 65,72, H 7,88, N 7,16.
Príklad 144
4-benzyl-1 -(2-tiofenoxyetyl)piperidín hydrochlorid
A) 2-tiofenoxyetylbróm id. Zmes NaOH (728 mg, 18,2 mmol) v absolútnom EtOH (40 ml) sa miešala 15 minút, dokiaľ sa reakčná nádoba neprevzdušnila N2. Pridal sa tiofenol (2,00 g, 1,86 ml, 18,2 mmol, MCB použitý v neupravenom stave). Zmes sa miešala v atmosfére N2, dokiaľ sa všetok NaOH nerozpustil. Naraz sa pridal čistý 1,2-dibróm etán (17,1 g,
7,84 ml, 91,0 mmol, Acros) za miešania v atmosfére N2. Reakcia sa následne miešala 3 dni v atmosfére N2 pri 25 °C. Roztok sa pridal ku zriedenému roztoku NaCI (200 ml) a výsledné
fázy sa oddelili. Vodná zložka sa extrahovala pomocou CHCI3 (3 χ 75 ml). Zmiešaná organická zložka sa premyla ľadom chladeným roztokom NaOH (1 M, 2 x 50 ml) a H2O (2 x 100 ml), prefiltrovaia sa cez bavlnu a odstránením rozpúšťadla sa získala hnedá kvapalina. Zvyšný dibróm id sa odstránil vákuovou destiláciou (H2O výveva, olejový kúpeľ o teplote 80 °C) a získala hnedá kvapalina. Kvapalina sa destilovala (kugelrhor, OT = 90 °C-100 °C, 0,06 tor) a získala sa požadovaná zlúčenina vo fonme bezfarebnej kvapaliny (3,10 g, 78%):1H NMR (CDCI3): 3,25 -3,34 (m, 2H), 3,42-3,51 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 5H).
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-benzylpiperidínu (500 mg, 2,85 mmol),
2-tiofenoxyetylbromidu (651 mg, 3,00 mmol) a K2CO3 (415 mg, 3,00 mmol) vo forme bezfarebnej tuhej látky (715 mg): Teplota topenia 183-184 °C 1H NMR (CDCI3): 1,60-1,86 (m, 3H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,46-2,66 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,43-3,60 (m, 4H), 7,06-7,46 (m,10H). Analýza vypočítaná pre C^H^CINS: C, 69,04, H, 7,53; N, 4,03; Skutočné hodno ty: C 68,99, H 7,43, N 4,07.
Príklad 145
- 108-
4-(4-chlórbenzyl)-1-2-(2-chlór-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl]piperidín
A) Etyl 3-chlór-4-(2-brómetoxy)fenylacetát. Zo zmesi etyl 3-chlór-4-hydroxy fenyletylacetátu (6,43 g, 30 mmol), uhličitanu draselného (6,9 g, 50 mmol) a 10,4 ml 1,2dibrómetánu sa získalo 6,5 g (67%) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky. 1H NMR (CDCI3): 1,254 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,526 (s, 2H), 3,659 (t, J - 6,6 Hz, 2H), 4,161 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 4,325 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,872 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,114 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,315 (S, 2H).
B) 1 -[2-(2-chlór-4-etoxykart)onylmetylfenoxy)etyl]-4-(4-chlórt)enzyl)piperidín. Zo zmesi
3-chlór-4-(2-bróm etoxy)fenyletylacetátu (1,93 g, 6,0 mmol), 4-chlórbenzylpiperidin hydrochloridu (1,50 g, 6,0 mmol), uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) sa získalo 2,62 g (100%) požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,256 (t, J =
6,9 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,584 (m, 4H), 2,529 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,001-3,177 (m, 4H), 3,525 (S, 2H), 4,139 (m, 4H), 6,873 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,084 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,1127,304 (m, 3H).
C) Požadovaná zlúčenina sa pripravila redukciou 1-[2-(2-chlór-4etoxykarbonylmetylfenoxy)etyl]-4-(4-chlórt>enzyl)piperidínu (450,3 mg, 1,0 mmol) pomocou LÍAIH4 (38 mg, 1,0 mmol) vo forme olejovitého produktu (298 mg). 1H NMR (CDCI3): 1,248 (m, 2H), 1,374 (s, 1H), 1,572 (m, 4H), 2,530 (m, 2H), 2,677 (m, 1H), 2,782 (m, 2H), 2,9913,139 (m, 4H), ,3,828 (m, 2H), 4,131 (m, 2H), 6,868 (m, 4H), 7,103 (m, 2H), 7,233 (m, 4H). HRMS vypočítaná pre C22H2735CI2 NO2: 407,1435; Skutočná hodnota : 407,1427.
Príklad 146
-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(2,6-difluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-(2,6-difluórbenzyl)piperidín hydrochlorid sa pripravil z trifenylfosfínu a 2,6difluórbenzylbromidu v 4 krokoch ako biela tuhá látka. Teplota topenia 216-218 °C 1H NMR (CDCI3): 1,826 (m, 5H), 2,679 (s, 2H), 2,813 (m, 2H), 3,455 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 6,861 (m, 2H), 7,177 (m, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
-109B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (0,393 g, 1,28 mmol), 4-(2,6-difluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (0,317 g, 1,28 mmol) a uhličitanu draselného (0,444 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako biela tuhá látka (0,240 g). Teplota topenia 198-200 °C 1H NMR (CD3OD): 1,595 (m, 2H), 1,906 (m, 3H), 2,705 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,029 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,303 (m, 2H), 3,629 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 4,238 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,702 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,825 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,953 (m, 2H), 7,277 (m, 1H).
Príklad 147 1-[2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl]-4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 4’-benzyloxy-3'-metylacetofenon. Zo zmesi 4*-hydroxy-3*-metylacetofenonu (10 g,
66,6 mmol), benzylbromidu (11,4 g, 66,6 mmol), uhličitanu draselného (13,8 g, 99,9 mmol) sa získalo 15,0 g (94%) požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia 64-66 °C 1H NMR (CDCI3): 2,322 (S, 3H), 2,552 (s, 3H), 5,164 (s, 2H), 6,892 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,342-7,428 (m, 5H), 7,790 (m, 2H).
B) 4-benzyloxy-3-metylfenol. Roztok 4'-benzyloxy-3'-metylacetofenonu (6,0 g, 25 mmol) v 100 ml dichlórmetánu obsahujúci 8,63 g (25,0 mmol) MCPBA sa miešal pri laboratórnej teplote 6 dní. Zmes sa premyla nasýteným roztokom tiosíranu sodného a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Odparením dichlórmetánu sa získa surový ester, ktorý sa rozpustil v 250 ml metanolu. K tomuto roztoku sa pridal metoxid sodný (2,70 g, 50 mmol) a potom sa miešal 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Metanoi sa odparil a pridalo sa 50 ml vodného roztoku 2M HCI. Zmes sa extrahovala dichlómnetánom (3 x 50 ml) a vysušila nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla a ďalším prečistením okamihovou chromatografiou sa získalo 5 g (93%) fenolu vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia 69-71 °C. 1H NMR (CDCI3): 2,246 (s, 3H), 4,398 (s, 1H), 5,014 (s, 2H), 6,604 (m, 1H), 6,675 (m, 1H), 6,771 (m, 1H), 7,315-7,447 (m, 5H).
C) 2-(4-benzyloxy-3-metylfenoxy)etyl bróm id. Zo zmesi 4-benzyloxy-3-metylfenolu (5,0 g, 0,025 mmol), uhličitanu draselného (8,63 g, 0,625 mol) a 25 ml 1,2-dibróm etánu sa získalo 5,0 g (63%) požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 2,263 (s, 3H), 3,608 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,230 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,026 (s, 2H), 6,655 (m, 1H), 6,780 (m, 2H), 7,313-7,443 (m, 5H).
D) 4-pyridyl-(2-fluór-4-metylfenyl)metanol. K suspenzii tetrahydroboritanu sodného (189 mg, 5,0 mmol) v 20 ml etanolu sa pri laboratórnej teplote pridal roztok 2-fluór-4metylfenyl 4-pyridylketónu (1,075 g, 5,0 mmol) v 20 ml etanolu. Zmes sa následne miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa naliala do 200 ml vody a extrahovala etylacetátom
-110-
(3 χ 50 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získalo 1,0 g (100%) produktu vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia 131-133 °C 1H NMR (CDCI3): 2,335 (s, 3H), 2,858 (s, 1H), 6,093 (s, 1H), 6,861-6,967 (m, 2H), 7,250 (m, 2H), 7,325 (m, 2H), 8,529 (m, 2H).
E) 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidin hydrochlorid. Smes 4-pyridyl-(2-fluór-4metylfenyl) metanolu (1,09 g, 5,0 mmol) a 0,27 g 30% Pd/C v 50 ml metanolu obsahujúcom 1,0 ml koncentrovanej HCI sa hydrogenovala pri tlaku 378 kPa 3 dni a získalo sa 1,1 g (90%) požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia 196-198 °C 1H NMR (CDCI3): 1,292 (m, 2H), 1,679 (m, 3H), 2,141 (m, 3H), 2,443 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,753 (m, 2H), 3,207 (m, 2H), 6,795 (m, 2H), 6,970 (m, 1H).
F) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (311,7 mg, 1,28 mmol), 2-(4-benzyloxy-3-metylfenoxy)etylbromidu (411 mg, 1,28 mmol) a uhličitanu draselného (444 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (244 mg), teplota topenia 165-167 °C. 1H NMR (CD3 OD): 1,503 (m, 2H), 1,848 (m, 3H), 2,076 (s, 3H), 2,223 (s, 3H), 2,560 (m, 2H), 2,932 (m, 2H), 3,389 (m, 2H), 3,526 (m, 2H), 4,141 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,758 (s, 1H), 6,667 (s, 1H), 6,788-6,858 (m, 3H), 7,109 (m, 1H). Analýza vypočítaná pre C22H29CIFNO2: C, 67,08, H, 7,42; N, 3,98; Skutočné hodnoty: C 66,85, H 7,44, N 3,46.
Príklad 148
-[2-(3,4-metyléndioxyfenoxy)etyl]-4-benzylpiperid ín hydrochlorid
A) 2-(3,4-metyléndioxyfenoxy)etylbrómid. Zo zmesi sezamolu (4,14 g, 0,03 mol), uhličitanu draselného (10,35 g, 0,075 mol) a 13 ml 1,2-dibróm etánu sa získalo 4,8 g (65%) požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia 70-72 °C 1H NMR (CDCI3): 3,603 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,216 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,931 (s, 2H), 6,350 (m, 1H), 6,517 (m, 1H), 6,697 (m, 1H).
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-benzylpiperidínu (1,02 g, 5,8 mmol), 2(3,4-metyléndioxyfenoxy)etylbromidu (1,43 g, 5,8 mmol) a uhličitanu draselného (2,0 g, 14,5 mmol) vo forme bielej tuhej látky (1,66 g). Teplota topenia 153-155 °C 1H NMR (CDCI3): 1,70 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,051 (m, 2H), 2,614 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,766 (m, 2H), 3,344 (s, 2H), 3,635 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,466 (s, 2H), 5,912 (s, 2H), 6,312 (m, 1H), 6,429(m, 1H), 6,674 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,132 (m, 2H), 7,260 (m, 3H), 12,5 (široké s, 1H).
-111Príklad 149
1-[2-(4-hydroxy-3-fluórfenoxy)etyl]-4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 1-acetyloxy-2-fluórbenzén. Roztok 2-fluórfenolu (22,4 g, 0,20 mmol) v acetylchloride (18,8 g, 0,24 mol) sa miešal 5 hodín pri 80 °C. Odparením prebytku acetylchloridu sa získalo 30 g (98%) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja. 1H NMR (CDCH): 2,405 (s, 3H), 7,181 - 7,260 (m, 4H).
B) 3'-fluór-4’-hydroxyacetofenón. Zmes 1-acetyloxy-2-fluórbenzénu (30 g, 0,2 mol) a bezvodného chloridu hlinitého v 80 ml sulfidu uhličitého sa refluxovala 24 hodín až do zastavenia vývoja chlorovodíka. Zmes sa hydrolyzovala prídavkom 4N vodného roztoku HCI (200 ml). Hnedá tuhá látka sa odfiltrovala, prečistila rekryštalizáciou z toluénu a získalo sa 20 g (67%) požadovanej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky, teplota topenia 125-127 °C 1H NMR (CDCI3): 2,564 (s, 3H), 6,182 (S, 1H), 7,070 (m, 1H), 7,682-7,753 (m, 2H).
C) 4-benzyloxy-3-fluórfenol sa získal z 3’-fluór-4’-hydroxyacetofenónu, benzylbromidu a uhličitanu draselného v dvoch krokoch ako biela tuhá látka: Teplota topenia 80-82 °C 1H NMR (CDCI3): 4,616 (s, 1H), 5,065 (s, 2H), 6,466 (m, 1H), 6,629 (dd, Jt = 12,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H), 6,860 (m, 1H), 7,316-7,437 (m, 5H).
D) 2-(4-benzyloxy-3-fluórfenoxy)etylbrómid sa pripravil zo 4-benzyloxy-3-fluórfenolu (5,45 g, 0,025 mol), uhličitanu draselného (8,63 g, 0,625 mol) a 25 ml 1,2-dibrómetánu vo forme svetložltej tuhej látky (6,6 g, 81 %): Teplota topenia 63-65 °C 1H NMR (CD3 OD): 3,606 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4;218 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,082 (s, 2H), 6,582 (m, 1H), 6,699 (m, 1H), 6,914 (m, 1H), 7,318-7,440 (m, 5H).
E) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (311,7 mg, 1,28 mmol), 2-(4-benzoxy-3- fluórfenoxyjetylbromidu (411 mg, 1,28 mmol), uhličitanu draselného (444 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako biela tuhá látka: Teplota topenia 128-130 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,40 (m, 2H), 1,704 (m, 3H), 2,144 (s, 3H), 2,422 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,837 (m, 2H), 3,303 (m, 2H), 3,430 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 4,072 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,632-6,750 (m, 4H), 6,90 (m, 1H). Analýza vypočítaná pre C21H26 CIF2NO2.0,4 H2O: C, 62,25, H, 6,67; N, 3,46; Skutočné hodnoty: C 62,20, H 6,61, N 3,22.
Príklad 150
-[2-(4-hydroxy-3-fluórfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
-112 -
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (344 mg, 1,50 mmol), 2-(4-benzoxy-3-fluórfenoxy)etylbromidu (487 mg, 1,50 mmol), uhličitanu draselného (518 mg, 3,75 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (277 mg), teplota topenia 184-186 °C 1H NMR (CD3OD): 1,40 (m, 2H), 1,709 (m, 3H), 2,424 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,850 (m, 2H), 3,319 (m, 2H), 3,443 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,087 (s, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,642 (m, 2H), 6,833 (m, 2H), 7,021 (m, 2H).
Príklad 151
-[2-(4-hydroxy-3-fluórfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu
(347 mg, 1,54 mmol), 2-(4-benzoxy-3-fluórfenoxy)etylbromidu (499 mg, 1,54 mmol) a uhličitanu draselného (531 mg, 3,85 mmol) v dvoch krokoch vo forme nie celkom bielej tuhej látky (272 mg), teplota topenia 148-150 °C 1H NMR (CD3 OD) : 1,38 (m, 2H), 1,699 (m, 3H), 2,100 (s, 3H), 2,375 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,834 (m, 2H), 3,307 (m, 2H), 3,427 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,078 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,638 (m, 2H), 6,844 (m, 4H). Analýza vypočítaná pre C21H27CIFNO2.0,3 H2O: C, 65,45, H, 7,22; N, 3,64; Skutočné hodnoty: C 65,54, H 7,15, N 3,60.
Príklad 152
-[2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-fluórbenzyl)piperidín hydrochloridu (344 mg, 1,5 mmol), 2-(4-benzoxy-3-metylfenoxy)etylbromidu (482 mg, 1,5 mmol) a uhličitanu draselného (518 mg, 3,8 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (240 mg),
-113 teplota topenia 118-120 °C 1H NMR (CD3 OD): 1,40 (m, 2H), 1,699 (m, 3H), 1,975 (s, 3H), 2,441 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,310 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,054 (s, 2H), 6,481 (s, 2H), 6,753 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,021 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C2iH27 CIFNO2.0,7 H2O: C, 64,25, H, 7,29; N, 3,57; Skutočné hodnoty: C 64,25, H 7,02, N 3,91.
Príklad 153
1-[2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (339 mg, 1,5 mmol), 2-(4-benzoxy-3- metylfenoxy)etylbromidu (482 mg, 1,5 mmol) a uhličitanu draselného (518 mg, 3,8 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (250 mg), teplota topenia 161-163 °C 1H NMR (CD3OD): 1,328 (m, 2H), 1,697 (m, 3H), 1,964 (s, 3H), 2,092 (s, 3H), 2,384 (m, 2H), 2,826 (m, 2H), 3,279 (m, 2H), 3,427 (m, 2H), 4,037 (d, J =
4,5 Hz, 2H), 6,469 (m, 2H), 6,563 (m, 1H), 6,877 (m, 4H). Analýza vypočítaná pre C^H» CINO2.6H2O: C, 68,31, H, 8,13; N, 3,62; Skutočné hodnoty: C 68,52, H 7,85, N 3,65.
Príklad 154
1-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-hydroxy-4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
A) 1-benzyl-4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)piperidín. Do 250 mi trojhrdlej nádoby s guľatým dnom sa pridalo 2,31 g Mg pilín a 15 ml bezvodného THF v atmosfére N2. K tomuto sa po kvapkách pridal roztok 1,2-dibrómetánu (0,489 g, 2,65 mmol) v 5 ml THF pri laboratórnej teplote. Po prídavku sa THF odstránil a zvyšok sa premyl THF (2x5 ml). K tomuto zvyšku sa po kvapkách pridal roztok 4-metylbenzyl chloridu (13,0 g, 92,6 mmol) v 50 ml THF pri 0 °C. Po prídavku sa roztok miešal 2 hodiny pri laboratórnej teplote 2 hodiny a pridalo sa ďalších 5 ml THF. Po schladení na -35 až -40°C sa po kvapkách pridal roztok 4benzylpiperidónu (5,0 g, 26,5 mmol) v 20 ml THF. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote a nechala sa stáť cez noc. K tejto reakčnej zmesi sa pridalo 100 ml nasýteného vodného roztoku NH4CI pri 0 °C a potom sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Zmiešaná organická fáza sa odparila za vákua a získal sa olej, ktorý sa rozpustil v 200 ml dichlórmetánu a premyl nasýteným vodným roztokom NH4CI (2 x 30
-114-
ml) a soľankou (50 ml), a potom sa vysušil nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla nasledovala okamihová chromatografia (EtOAc Rf = 0,25) a získalo sa 7,5 g (96%) produktu vo forme svetložltého oleje. 1H NMR (CDCI3): 1,476 (m, 2H), 1,725 (m, 2H), 2,046 (s, 1H), 2,323 (m, 5H), 2,611 (m, 2H), 2,713 (s, 2H), 3,505 (s, 2H), 7,086 (m, 4H), 7,299 (m, 5H).
B) 4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid. Zmes 1-benzyl-4-(4metylbenzyl)-4-hydroxypiperidinu (2,8 g, 9,5 mmol) a 700 mg 10% Pd/C v 100 ml 95% etanolu sa hydrogenovala pri tlaku 344 kPa cez noc. Katalyzátor sa odstránil pomocou krátkej kolóny s celitom (10 g) a premyl metanolom (3 x 15 ml). K filtrátu sa pridalo 12 ml 1M HCI v metanole. Odparením metanolu sa získal zvyšok, ku ktorému sa pridalo 30 ml éteru. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 dni. Nazhromaždením bielej tuhej látky filtráciou sa získalo 2,1 g (92%) požadovaného produktu. Teplota topenia 183-185 °C 1H NMR (CDCI3): 1,680 (m, 2H), 2,097 (m, 2H), 2,338 (s, 3H), 2,783 (s, 3H), 3,241 (m, 5H), 7,049 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,142 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 9,30 (široké s, 1H), 9,515 (široké s, 1H).
C) 1-[2-(4-hydroxyfenoxyfenoxy)etyl]-4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid. Zmes 2-(4-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (368 mg, 1,2 mmol), 4-(4-metyibenzyl)-4hydroxy piperidín hydrochloridu (290 mg, 1,2 mmol), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol) v 30 ml acetonitrilu sa 12 hodín refluxovala. Anorganická sof sa odstránila pomocou krátkej kolóny so silikagélom a premyla etylacetátom (3 x 25 ml). Zmiešaný filtrát sa odparil za vákua a získala sa surová zmes, ktorá sa prečistila okamihovou chromatografiou (5% metanol v etylacetáte), a získal sa svetložltý olej, ktorý sa rozpustil v metanole (10 ml). K nemu sa pridali 4 ml 1M HCI v metanole. Výsledný roztok sa miešal 10 minút pri laboratórnej teplote, metanol sa odparil za vákua a získal sa zvyšok, ku ktorému sa pridalo 50 ml éteru. Výsledná zmes sa miešala cez noc. Biela tuhá látka sa nahromadila filtráciou, vysušila za vákua a získalo sa 420 mg (75%) požadovaného produktu: Teplota topenia 179-181 °C 1H NMR (CDCI3): 1,605 (s, 2H), 1,725 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,332 (s, 3H), 2,453 (m, 2H), 2,809 (s, 2H), 3,221 (m, 2H), 3,361 (s, 1H), 3,464 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,488 (s, 2H), 5,005 (s, 2H), 6,820 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,904 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,077 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,166 (d, J =
7,5 Hz, 2H), 7,376 (m, 5H), 12,4 (široké s, 1H).
D) 1-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-hydroxy)etyl]-4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid. K roztoku 1-[2-(4-hydroxyfenoxyfenoxy)etyl]-4-hydroxy-4-(4metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (0,25 g, 0,53 mmol) v 30 ml metanolu sa pridalo 62,5 mg 20% Pd(OH)2. Výsledná zmes sa hydrogenovala pri tlaku 137 kPa 3 hodiny. Katalyzátor sa odstránil pomocou krátkej kolóny s celitom (5 g) a premyl metanolom (3x15 ml). Metanoi sa odparil za vákua a získal sa zvyšok, ku ktorému sa pridalo 50 ml éteru. Výsledná zmes sa miešala cez noc. Biela tuhá látka sa nahromadila filtráciou, vysušila za vákua a získalo sa 200 mg (100%) požadovaného produktu. Teplota topenia 133-135 °C 1H NMR (CD3OD): 1,58 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,119 (s, 3H), 2,615 (s, 2H), 3,20-3,30 (m, 6H), 4,056 (m, 2H), 6,528 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,645 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,938 (s, 4H).
Príklad 155
-1151-[2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl]-4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyloxy-3-metylfenoxy)etylbromidu (385 mg, 1,2 mmol), 4-(4-metylbenzyl)-4-hydroxypiperidín hydrochloridu (290 mg, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol) v dvoch krokoch ako biela tuhá látka (200 mg): Teplota topenia 90-94 °C (dec.). 1H NMR (CD3OD): 1,641 (m, 2H), 1,859 (m, 2H), 2,083 (s, 3H), 2,224 (s, 3H), 2,718 (s, 2H), 3,260-3,423 (m, 6H), 4,133 (m, 2H), 6,585 (s, 2H), 6,668 (s, 1H), 7,035 (m, 4H).
Príklad 156
4-benzyl-1 -[2-(2-hydroxyfenoxy)etyl]piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-benzylpiperidínu (228 mg, 1,30 mmol), 2(2-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (399 mg, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (449 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (120 mg): Teplota topenia 220-222 °C (dec.). 1H NMR (CD3OD): 1,412 (m, 2H), 1,726 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,453 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,868 (m, 2H), 3,347 (m, 2H), 3,460 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,133 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,623-6,695 (m, 3H), 6,779 (m, 1H), 6,995-7,123 (m, 5H).
Príklad 157
4-benzyl-1 -[2-(3-hydroxyfenoxy)etyl]piperidín hydrochlorid
- 116 Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-benzylpiperidínu (228 mg, 1,30 mmol), 2(3-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (399 mg, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (449 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (112 mg): Teplota topenia 168-170 °C (dec.). 1H NMR (CD3OD): 1,40 (m, 2H), 1,703 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,435 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,334 (m, 2H), 3,406 (m, 2H), 4,108 (s, 2H), 6,240-6,292 (m, 3H), 6,906 (m, 1H), 6,989-7,096 (m, 5H).
Príklad 158
4-(4-fluórbenzyl)-1 -[2-(2-hydroxyfenoxy)etyl]piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-fluórbenzy)lpiperidín hydrochloridu (298 mg, 1,30 mmol), 2-(2-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (399 mg, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (449 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (240 mg): Teplota topenia 233-235 °C (dec.). 1H NMR (CD3OD): 1,532 (m, 2H), 1,848 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 2,571 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,483 (m, 2H), 3,603 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 4,262 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,752-6,825 (m, 3H), 6,909-6,986 (m, 3H), 7,126-7,173 (m, 2H).
Príklad 159
4-(4-fluórbenzyl)-1 -[2-(3-hydroxyfenoxy)etyl]piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-fluórbenzylpiperidín hydrochloridu (298 mg, 1,30 mmol), 2-(3-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (399 mg, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (449 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (250 mg): Teplota topenia 145-147 °C. ’H NMR (CD3OD): 1,529 (m, 2H), 1,821 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,551 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,003 (m, 2H), 3,468 (m, 2H), 3,541 (m, 2H), 4,243 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,369-6,422 (m, 3H), 6,924-7,034 (m, 3H), 7,120-7,167 (m, 2H).
Príklad 160
-1171 -[2-(3-hydroxyfenoxy)etyl]-4-)4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metylbenzylpiperidín hydrochloridu (294 mg, 1,30 mmol), 2-(3-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (399 mg, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (449 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (230 mg): Teplota topenia 163-165 ’C. 1H NMR (CD3OD): 1,421 (m, 2H), 1,733 (m, 2H), 2,135 (s, 3H), 2,424 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,9 (m, 2H) 3,370 (m, 2H), 3,448 (m, 2H), 4,147 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,302 (m, 3H), 6,937 (m, 5H).
Príklad 161
-[2-(2-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metylbenzylpiperidín hydrochloridu (294 mg, 1,30 mmol), 2-(2-benzyloxyfenoxy)etylbromidu (399 mg, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (449 mg, 3,2 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (240 mg): Teplota topenia 225-227 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,436 (m, 2H), 1,758 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 2,135 (s, 3H), 2,443 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,900 (m, 2H), 3,388 (m, 2H), 3,503 (m, 2H), 4,172 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,651-6,739 (m, 3H) 6,818 (m, 1H), 6,928 (m, 4H).
Príklad 162
4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(1,2,3l4-tetrahydro-1-oxo-naft-7-oxy)etyl]piperidín hydrochlorid
-118-
A) 7-(2-brómetoxy)-1-tetralon. Zo 7-hydroxy-1-tetralónu (0,175 g, 1,08 mmol), 1,2dibrómetánu (0,50 ml, 5,80 mmol) a anhydridu K2CO3 (0,802 g, 5,80 mmol) v acetóne (7,0 ml) sa získalo 0,165 g (57%) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja. 1H NMR (CDCI3) : 2,12 (p, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64 (t, J = 2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (t, J = 2H, J = 6,0 Hz), 3,64 (t, J = 2H, J = 6,0 Hz), 4,33 (t, J = 2H, J = 6,0 Hz), 7,09 (d z d, 1H, J, = 3,0 hz, J2 = 8,4 Hz ), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
B) Zo 7-(2-bróm etoxy)-1-tetralónu (0,136 g, 0,505 mmol), 4-fluórbenzylpiperidín hydrochloridu (0,116 g, 0,505 mmo) a anhydridu K2CO3 (0,175 g, 1,27 mmol) v acetonitrile (10,01) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme žltých šupín; Teplota topenia 216-218 °C. 1H NMR (CDCI3) 1,54-1,59 (m, 2H) 1,89-1,94 (m, 3H), 2,11 (p, 2H, J = 6,0 Hz), 2,61-2,66 (m, 4H), 2,94 (d, J = 2H, J = 6,0 Hz), 3,06 (široké t, J = 2H, J = 12,0 Hz), 3,57-3,68 (m, 4H), 4,39 (t, J = 2H, J = 6,0 Hz), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz ), 7,54 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Príklad 163
4-benzyl-1 -(2-(N-metyl-4-hydroxyanilín)etyl)piperidín dihydrochlorid
A) Etyl 2-(N-(4-hydroxyfenyl)N-metyl)aminoacetát. Zo zmesi 4-metylaminfenolsulfátu (5,00 g, 14,5 mmol), etylbrómacetátu (4,84 g, 29,0 mmol) a NaHCO3 (4,87 g, 58,0 mmol) v CH3CN (100 ml) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme jantárového oleja (5,70 g, 94%): 1H NMR (CDCI3) 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,99 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
5,48 (široké s, 1H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-benzylpiperidínu (1,99 g, 11,4 mmol) a etyl 2-(N-(4-hydroxyfenyl)N-metyl)aminoacetátu (1,00 g, 4,78 mmol) v dvoch krokoch ako béžová tuhá látka: Teplota topenia 190-192 °C (dec); 1H NMR (CD3OD) 1,55-1,72 (q, J = 13 Hz, 2H), 1,82-1,95 (m, 3H), 2,60 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,24-3,38 (m, 5H), 3,58 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,06 (t, 1H, J = 7,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14-7,31 (m, 5H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 164
4-benzyl-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]piperídín hydrochlorid
- 119 -
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-benzyl-4-hydroxypiperidínu (383 mg, 2,00 mmol), 2-(4-benzyoxyfenoxy)etylbromidu (614 mg, 2,00 mmol) a uhličitanu draselného (490 mg, 5,0 mmol) v dvoch krokoch ako nie celkom biela tuhá látka (240 mg): Teplota topenia 155-156 °C. 1H NMR (CD3OD): 1,567 (m, 2H), 1,782 (m, 3H), 2,665 (s, 2H), 3,332 (m, 4H), 4,075 (s, 2H), 6,535 (m, 2H), 3,654 (m, 2H), 7,079 (m, 5H).
Príklad 165
4-(4-fluórbenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidín hydrochlorid
A) 4-hydroxytiofenoxyacetaidehyd dietylacetal. Zo zmesi NaOH (1.58 g, 39,6 mmol) v absolútnom EtOH (100 ml) so 4-hydroxytiofenolom (5,00 g, 39,6 mmol) a bróm acetaldehyd dietylacetálom (9,80 g, 5,00 mmol) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme slabo nažltlej kvapaliny (6,80 g, 71%); 1H NMR (CDCI3) 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,02 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,48-3,72 (m, 4H), 4,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,06 (široké s, 1H), 6,74 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
B) 4-hydroxytiofenoxyacetaldehyd. Miešaný roztok 4-hydroxytiofenoxyacetaldehyd dietylacetálu (1,00 g, 4,12 mmol) v EtOH (20 ml) sa zahrieval k refluxu. K roztoku sa pridala voda (50 mi) na udržanie refluxu. K refluxujúcemu roztoku sa pridala koncentrovaná HCI (1 ml), aby sa reflux udržal 10 minút. Reakcia sa potom zriedila radovou vodou (100 ml) a extrahovala CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakt sa premyl nasýteným roztokom NaCI (100 ml), prefiltroval (bavlna) a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa vysušil za vákua (izbová teplota, 0,005 tor) a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme svetlo béžovej tuhej látky (570 mg, 82%): 1H NMR (CDCI3) 3,47 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 5,84 (S,1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,50 (t, J = 3,6 Hz, 1 H).
C) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-fluórbenzyi)piperidínu (z 804 mg hydrochloridu), 4-hydroxytiofenoxy acetaldehydu (560 mg, 3,33 mmol) a NaCNhbB (416 mg, 6,66 mmol) v MeOH (100 ml) vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky (430 mg): Teplota topenia 177-178 “C 1H NMR (CD3OD) 1,40-1,60 (m, 2H), 1,76-1,92 (m, 3H), 2,59 (d, J =
6,3 Hz, 2H), 2,81-3,00 (m, 2H), 3,08-3,26 (m, 4H), 3,42-3,58 (m, 2H), 6,78 (d, J « 8.7 Hz,
2H), 6,96-7,22 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
-120Príklad 166
4-(4-metoxyfenyl)-1-(4-fenylbutyl)pjperidín
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metoxyfenyl)piperidín hydrochloridu (1,00 g, 4,39 mmol), 4-fenyl-1-p-toluénsulfonátu (1,40 g, 4,61 mmol) a K2CO3 (1,24 g, 9,00 mmol) v CH3 CN (25 ml) vo forme béžovej tuhej látky (979 mg, 69%): Teplota topenia 48-50 °C 1H NMR (CDCh) 1,52-1,86 (m, 8H), 2,01 (td, J = 11 a 3,6 Hz, 2H), 2,34-2,50 (m, 3H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12-7,32 (m, 7H).
Príklad 167
4-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-fenylbutyl)piperidín
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z BBr3 v CH2CI2 (1M, 3,75 mi) a 4-(4metoxyfenyl)-1-(4-fenylbutyl)piperidínu (323 mg, 1,00 mmol) v suchom CH2CI2 (20 ml) vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky (85 mg, 26%): Teplota topenia 210-211 °C 1H NMR (CD3OD) 1,66-2,12 (m, 8H), 2,66-2,87 (m, 3H), 3,00-3,20 (m, 4H), 3,54-3,66 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14-7,32 (m, 5H).
Príklad 168
-(2-(4-chlórfenoxy)etyl-4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (600 mg, 2,66 mmol), 2-(4-chlórfenoxy)etylbromidu (658 mg, 2,79 mmol) a K2CO3 (754 mg, 5,45 mmol) v CH3 CN (50 ml) vo forme bezfarebných šupiniek (661 mg): Teplota topenia 201-203 °C 1H NMR (CDCI3) 1,60-2,12 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63-
2,82 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 2H), 3,58-3,70 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,3
-121-
Ηζ, 2Η), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 12,60 (b, 1H).
Príklad 169
1-[3-(4-amino-3-nitrofenoxy)propyl]-4-benzylpiperidín
A) Zo zmesi 4-amino-3-nitrofenol (3,08 g, 20,0 mmol), K2CO3 (5 ,52 g, 40,0 mmol), 1-chlór-3-jódpropánu (12,24 g, 60,0 mmol) a 18-crown-6 (20 mg) v THF (60 ml) sa získalo
2,34 g (51%) 3-(4-amino-3-nitrofenoxy)propyl chloridu vo forme krátkych červených ihličiek, teplota topenia 61-62 °C. 1H NMR (CDCI3) 2,20-2,28 (m, 2H), 3,743 (t, 2H, J = 6 H z), 4,097 )t, 2H, J = 6 Hz), 5,892 (široké s, 2H, NHz), 6,769 (t, 1H, J = 9Hz), 7,067 (dd, 1H, J = 9 Hz;
3), 7,587 (d, 1H, J = 3 Hz).
B) Zo zmesi 4-benzylpiperidínu (715 mg, 4,08 mmol), 3-(4-amino-3nitrofenoxy)propyl chloridu (462 mg, 2,0 mmol) a Nal (360 mg) v toluéne (20 ml) sa získalo 528 mg (71%) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého prášku, teplota topenia 108-109 °C 1H NMR (CDCIa): 1,53-1,60 (m, 2H), 1,84-1,93 (m, 3H), 2,18-2,21 (m, 2H), 2,657 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 4,044 (t, 2H, J = 6 hz), 6,778 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,053 (dd, 1H, J = 9Hz; 3), 7,13-7,33 (m, 5H), 7,522 (d, 1H, J = 3 Hz).
Príklad 170 4-benzyl-1-[3-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)propyl]piperidín
A) Zo zmesi 1-[3-(4-amino-3-nitrofenoxy)propyl]-4-benzylpiperidínu (226 mg, 0,61 mmol) a dihydrátu cínatého (690 mg, 3,06 mmol) v EtOH (25 ml) sa získalo 140 mg (67,7%) 4-benzyl-1-[(3,4-diamino-fenoxy)propyl]piperidínu vo forme nažltlého viskózneho oleja. 1H NMR (CDCIa): 1,24-1,37 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,81-1,97 (m, 4H), 2,458 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,536 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,063 (široké s, 2H, NH2 ), 3,503 (široké s, 2H, NH2), 3,904 (t, 2H, J = 6,5 hz), 6,250 (dd, 1H, J = 8 Hz; 2,5), 6,319 (d, 1H, J = 2,5Hz), 6,619 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,13-7,30 (m, 5H).
B) Zo zmesi 4-benzyl-1-[(3,4-diamino-fenoxy)propyl]piperidínu (140 mg, 0,41 mmol) a CDI (130 mg, 0,8 mmol) v toluéne (15 ml) sa získalo 89 mg (59%) požadovanej zlúčeniny
-122- vo forme bieleho prášku. 1H NMR (DMSO-de): 1,14-1,22 (m, 2H), 1,43-1,51 (m, 3H), 1,75-
1,82 (m, 4H), 2,531 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,80-2,83 (m, 2H), 3,893 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,490 (široké s, 2H), 6,771 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,13-7,29 (m,5H), 10,353 (s, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia 220-222 °C. Analýza vypočítaná pre (C22H28 CIN3O2 + 0,3 HCI): C, 64,00, H, 6,91; N, 10,18; Skutočné hodnoty: C 64,09, H 6,92, N 9,92.
Príklad 171
4-benzyl-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín
Zmes 4-benzyl-1-[(3l4-diaminofenoxy)etyl]piperidínu (326 mg, 1,0 mmol), KOH (66 mg, 1,1 mmol) a CS2 (66 μΙ, 1,1 mmol) v 95% EtOH (1,5 ml) a H2O (0,2 ml) sa 3 hodiny refluxovala, potom sa odparila a zvyšok sa prečistil chromatograficky na silikagéli (CHCI3MeOH, 4:1) a získalo sa 250 mg (68%) požadovanej zlúčeniny vo forme penovitej tuhej látky. 1H NMR (DMSO-de): 1,40-1,48 (m, 2H). 1,54-1,61 (m, 1H), 1,67-1,71 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,517 (d, 2H, J = 6 Hz), 2,841 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,17-3,20 (m, 2H), 4,139 (t, 2H, J = 5 Hz), 6,551 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,605 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2), 6,950 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11-
7,28 (m, 5H). Hydrochlorid, teplota topenia 273-275 °C Analýza vypočítaná pre C21H26 CIN3OS: C, 62,44, H, 6,19; N, 10,40; Skutočné hodnoty: C 62,28, H 6,42, N 10,21.
Príklad 172 4-benzyl-1-(2-(2-iminbenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín
K roztoku 4-benzyl-1-[(3,4-diaminfenoxy)propyl]piperidínu (202 mg, 0,62 mmol) v MeOH (1,5 ml) sa pridalo 130 μΐ 5,0M roztoku dikyánu bromidu v acetonitrile. Výsledná zmes sa miešala 24 hodín pri laboratórnej teplote v atmosfére N2, potom sa odparila, zvyšok sa prečistil chromatograficky na silikagéli (CHCI3- MeOH, 4:1) a získalo sa 174 mg (80%) požadovanej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,35-1,46 (m, 2H),
1,50-1,67 (m, 3H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,539 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,773 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,003,03 (m, 2H), 3,50 (široké s, 1H), 4,035 (t, 2H, J = Θ Hz), 6,243 (dd, 1H, J = 8Hz; 3), 6,317 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,614 (d, 1H J = 8 Hz), 7,12-7,30 (m, 5H).
-123-
Príklad 173
4-benzyl-1-(2-(2-oxo-2,1,3-benztiadiazol-5-oxy)etyl)piperidín
A) Zo zmesi 2-(4-amino-3-nitrofenoxy)etylbromidu (1,30 g, 5,0 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (5,65 g, 25 mmol) v 95% EtOH (35 ml) sa získalo 960 mg (83%) 2-(3,4diaminofenoxy)etylbromidu vo forme svetlého prášku. 1H NMR (CDCI3): 3,597 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,210(t, 2H, J = 6 Hz), 6,273 (dd, 1H, J = 8 Hz; 3), 6,359 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,637 (d, 1H, J = 8 Hz).
B) Ku schladenému roztoku (radová voda) 2-(3,4-diaminofenoxy)etylbromidu (2,03 g, 8,8 mmol) v pyridíne (40 ml) sa za miešania po kvapkách pridalo 0,65 ml (8,9 mmol) SOCI2. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny, potom sa po kvapkách za chladenia pridala 4N H2SO4. Kyslá zmes (pH 5) sa extrahovala CHCI3 (4 x 50 ml). Roztok CHCI3 sa premyl soľankou a vysušil (Na2SO4), potom sa odparil a získalo sa 420 mg (17%)
5-(2-brómetoxy)-2,1,3-benztiadiazol-2-on vo forme oranžovožltého prášku. 1H NMR (CDCI3): 3,737 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,407 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,195 (d, 1H, J = 2 Hz;), 7,341 (dd, 1H, J = 9 Hz; 2), 7,874 (d, 1H, J = 9 Hz).
C) Zo zmesi 4-benzylpiperidínu (800 mg, 4,56 mmol), 5-(2-bróm etoxy)-2,1,3benztiadiazol-2-on (420 mg, 1,5 mmol) a K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) v toluéne (35 ml) sa získalo 420 mg (78%) požadovanej zlúčeniny vo forme tmavohnedého oleja. 1H NMR (CDCI3) .· 1,35-1,43 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,552 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,867 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,99-3,03 (m, 2H), 4,197 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,137,21 (m, 4H), 7,26-7,32 (m, 3H), 7,824 (d, 1H, J = 9Hz). Hydrochlorid, teplota topenia 225226 °C.
Príklad 174
4-(4-metylbenzyl-1-(2-(2-tioxobenztiadiazol-5-oxy)etyl)piperidín
-124 Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metylbenzyl)piperidín hydrochloridu (451 mg, 2,0 mmol), (4-amino-3-njtro-fenoxy)etylbromidu (522 mg, 2,0 mmol) a K2CO3 (300 mg) v troch krokoch ako svetlý prášok. 1H NMR (CDCI3): 1,36-1,70 (m, 5H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,038 (s, 3H), 2,488 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,839 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,09-3,12 (m, 2H), 4,127 (t, 2H, J = 5 Hz), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,99-7,09 (m, 5H). Hydrochlorid, teplota topenia 271-273 °C. Analýza vypočítaná pre Ο22Η28 CIN3OS: C, 63,22, H, 6,75, N, 10,05; Skutočné hodnoty: C 62,92, H 6,68, N 9,97.
Príklad 175 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo (4-amino-3-nitrofenoxy)etylbromidu (960 mg, 3,68 mmol), 4-(4-fluórt>enzyl)pjperidínu (860 mg, 4,46 mmol) a K2CO3 (1,46 g) v troch krokoch ako penovitá tuhá látka. 'H NMR (CDCI3): 1,39-1,56 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 2H),
2,13-2,20 (m, 2H), 2,508 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,890 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,16-3,20 (m, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 5 Hz), 6,633 (široké s, 1H), 6,698 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,92-7,10 (m, 5H). Hydrochlorid, teplota topenia 278-280 °C.
Príklad 176
4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidín
Zo zmesi 1-(2-(3,4-diaminofenoxy)etyl]-4-(4-chlórbenzyl)piperidínu (1,30 g, 3,67 mmol), KOH (240 mg, 4,28 mmol) a CS2 (250 μΙ, 4,16 mmol) v EtOH (5 ml) a vody (0,8 ml) sa získalo 1,28 g (88%) požadovanej zlúčeniny vo forme penovitej tuhej látky. 1H NMR (CDCI3): 1,38-1,68 (m, 5H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,481 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,851 (t, 2H, J =
4.5 Hz), 3,18-3,21 (m, 2H), 4,142 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 6,561 (široké s, 1H), 6,596 (d, 1H, J =
8.5 Hz), 8,936 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,036 (d, 2H, J = 8 Hz). 1H NMR (DMSO-d3): 12,360 (s, 1H), 12,402 (s, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia 291-293 °C. Analýza vypočítaná pre C21H25CIN3OS: C, 57,53, H, 5,75; N, 9,58; Skutočné hodnoty: C 57,82, H 5,65, N 9,44.
-125-
Príklad 177
4-benzyl-1 -(2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo (4-amino-3-nitrofenoxy)etylbromidu (1,31 g, 5,0 mmol), 4-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu (870 mg, 5,02 mmol), K2COs (700 g) a Kl (80 mg) v troch krokoch ako našedlý prášok, teplota topenia 202-203 °C 1H NMR (DMSO-de): 1,952 (široké s, 2H), 2,50-2,56 (m, 4H), 2,686(t, 2H, J = 6 Hz), 2,973 (široké s, 2H), 3,988 (t, 2H, J = 6 Hz), 5,381 (s, 1H), 6,48-6,50 (m, 2H), 6,768 (d, IH, J = 9 Hz), 7,14-7,30 (m, 5H). Hydrochlorid, teplota topenia 256°C-257°C. Analýza vypočítaná pre (C21H24CIN3O2 + 0,2 HCI): C, 64,U, H, 6,12; N, 10,61; Skutočné hodnoty: C 64,15, H 6,20, N 10,68.
Príklad 178
4-(2,3-dihydrobenzofurán-2-yl)-1-(3-fenoxypropyl)piperidín
Zo zmesi 4-[2-(2,3-3-dihydrobenzofurán-2-yl)]piperidín hydrochloridu (194 mg, 0,81 mmol),3-fenoxypropylchloridu (476 mg, 2,22 mmol), NaJ (80 mg) a K2CO3 (138 ml) v toluéne (15 ml) sa získalo 60 mg (71%) požadovanej zlúčeniny vo forme svetlej tuhej látky 1H NMR (CDCI3): 1,87-2,29 (Φ, 10H), 2,63-2,28 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 1H), 3,08-3,12 (m, 2H), 4,050 (t, 2H, J = 6Hz), 6,410 (s, 1H), 6,90-7,51 (m, 9H). Hydrochlorid, teplota topenia 221-223 °C. Analýza vypočítaná pre C22H28CINO2 + 0,355 HCI) : C, 68,75, H, 7,39; N, 3,62; Skutočné hodnoty: C 68,33, H 6,96, N 3,37.
- 126 Príklad 179
4-(2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)-1-(3-fenoxypropyl)piperidín
Zo zmesi 4-[2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)piperidín hydrochloridu (198 mg, 0,73 mmol),3-fenoxy-propyl chloridu (476 mg, 2,22 mmol) a K2CO3 (138 ml) v toluéne (15 ml) sa získalo 170 mg (70%) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja 1H NMR (CDCIs): 1,421,50 (m, 2H), 1,79-2,03 (m, 6H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,90-3,04 (m, 2H), 3,408 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,001 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,022 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,909 (s, 1H). Hydrochlorid, teplota topenia 182-183 °C.
Príklad 180
4-(4-metylbenzyi)-1-(2-(4-metylfenoxy)etyl)piperidín
Zo zmesi 4-(4-metylbenzyl)piperidínu (1,14 g, 6,02 mmol), 2-(4-metylfenoxy)etylbromidu (630 mg, 3,01 mmol) a Kl (90 mg) v toluéne (20 ml) sa získalo 800 mg (85%) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,26-1,38 (m, 2H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,61-1,66 (m, 2H), 1,m99-2,07 (m, 2H), 2,277 (s, 3H), 2,317 (s, 3H), 2,494 (d, 2H, J = 7Hz), 2,761 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 4,067 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,792 (d, 2H, J = 8Hz), 7,01-7,10 (m, 6H). Hydrochlorid, teplota topenia 170-171 °C.
Príklad 181
4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-5-oxy)etyl)piperidín
- 127 -
A) Z roztoku 4-benzyloxy-3-nitrofenyl acetátu (10,48 g, 42,7 mmol) v 70 ml 20% roztoku KOH v MeOH-H2O (7:3) sa získalo 8,50 g (95%) 4-benzyloxy-3-nitrofenolu vo forme žltého prášku. Teplota topenia 137-138 °C. 1H NMR (CDCI3): 5,044 (s, 1H), 5,187 (s, 2H), 7,018 (s, 2H), 7,33-7,46 (m, 6H).
B) Zo zmesi 4-benzyloxy-3-nitrofenylu (4,91 g, 20 mmol), KOH (1,39 g, 21,0 mmol) v EtOH (50 ml) a 1,2-dibrómetánu (11,3 g, 60,0 mmol) sa získalo 2,75 g (37%) 2-(4benzyloxy-3-nitrofenoxy)etylbromidu vo forme tuhej látky, Teplota topenia 53-54 °C. 1H NMR (CDCIa): 3,639 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,291 (t, 2H, J = 6 hz ), 5,200 (s, 2H), 7,08-7,10 (m, 2H),
7,40-7,44 (m,6H).
C) Zo zmesi 4-benzylpiperidínu (2,68 g, 15,1 mmol), 2-(4-benzyloxy-3nitrofenoxy)etylbromidu (2,65 g, 7,52 mmol) a Kl (110 mg) v toluéne (25 ml) sa získalo 2,59 g (77%) 4-benzyl-1-(2-(4-benzyloxy-3-nitrofenoxy)etyl piperidínu vo forme oranžovožltého oleja 1H NMR (CDCI3): 1,30-1,42 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,547 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,777 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,95-3,00 (m, 2H), 4,085 (t, 2H, J = 6 Hz), 5,181 (s, 2H), 7,02-7,46 (m,8H).
D) Zmes 4-benzyl-1-(2-(4-benzyloxy-3-nitrofenoxy)etyl)piperidínu (1,40 g, 3,1 mmol) a 10% Pd/C (približne 500 mg) v MeOH (30 ml) sa hydrogenovala a získalo sa 1,0 g (98%) 1-(2-(3-amino-4-hýdroxyfenoxy)etyl-4-benzylpiperidínu vo forme viskózneho oleja. NMR (CDCIa): 1,40-1,68 (m, 5H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,530 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,000 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,242 (široké s, 1H), 6,534 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,12-7,19 (m, 5H).
E) Zmes 1-(3-amino-4-hydroxyfenoxy)etyl-4-benzylpiperidínu (1,0 g, 3,06 mmol) a CDI (650 mg, 4,0 mmol) v toluéne (25 ml) sa refluxovala 20 hodín a potom sa odparila. Zvyšok sa prečistil chromatograficky na silikagéli (CHCI3 -MeOH, 85:15) a získalo sa 600 mg (56%) požadovanej zlúčeniny vo forme ružovkastého prášku. Teplota topenia 176-177 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,14-1,23 (m, 2H), 1,40-1,54 (m, 3H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 3H), 2,620 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,86-2,90 (m, 2H), 4,010 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,603 (dd, 1H, J = 9 Hz; 2), 6,654 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,13-7,29 (m, 6H). Hydrochlorid, Teplota topenia 256 °C 258°C. Analýza vypočítaná pre C2iH25CINO3 : C, 64,86, H, 6,48; N, 7,20; Skutočné hodnoty: C 64,73, H 6,51, N 7,04.
Príklad 182
4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-6-oxy)etyl)piperidín
- 128-
A) Zo zmesi 4-nitrorezorcinolu (1,55 g, 10 mmol) a 85% KOH (720 mg, 12,8 mmol) v EtOH (25 ml) a 1,2-dibrómetánu (3,8 g, 20,2 mmol) sa získalo 570 mg (23%) 2-(3-hydroxy-4nitrofenoxy)etylbromidu vo foime žltého prášku, Teplota topenia 108-109 °C. 1H NMR (CDCI3): 3,669 (t, 2H, J = 6 hz), 4,363 (t, 2H, J = 6 hz), 6,54-6,57 (s, 2H), 8,069(d, 1H, J = 9 Hz), 10,010 (s, 1 H).
B) Zo zmesi 4-benzylpiperidínu (820 mg, 4,68 mmol), 2-(3-hydroxy-4nitrofenoxy)etyl)bromidu (556 g, 2,26 mmol) a Kl (180 mg) v toluéne (25 ml) sa získalo 750 g (97%) 4-benzyl-1-(2-(3-hydroxy-4-nitrofenoxy)etyl)piperidínu vo forme žltého prášku, Teplota topenia 136-137 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,28-1,40 (m 2H), 1,50-1,68 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,545 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,792 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,93-2,97 (m, 2H), 4,151 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,50-6,53 (m, 2H), 7,13-7,31 (m, 5H), 8,027 (d, 1H, J = 10 Hz).
C) Zmes 4-benzyl-1-(3-hydroxy-4-nitrofenoxy)etylpiperidínu (740 mg, 2,17 mmol) a 5% Pd/C (100 mg) v MeOH (20 ml) sa hydrogenovala a získalo sa 621 mg (98%) 1-(2-(4amino-3-hydroxyfenoxy)etyl)-4-benzylpiperidínu vo forme viskózneho oleja.
D) Zo zmesi 1-(2-(4-amino-3-hydroxyfenoxy)etyl)-4-benzylpiperidínu (620 mg, 2,0 mmol) a CDI (440 mg, 2,7 mmol) v toluéne (25 ml) sa získalo 590 g (65%) požadovanej zlúčeniny vo forme šedého prášku, 1H NMR (DMSO-de): 1,20-1,42 (m 2H), 1,50-1,58 (m,
1H), 1,64-1,68 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,543 (d, 2H, J = 7 hz), 2,784 (t, 2H, J = 6 hz), 2,98-3,02 (m, 2H), 4,072 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,669 (dd, 1H, J = 9 Hz; 2), 6,809 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,888 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,13-7,30 (m, 5H). Hydrochlorid, Teplota topenia 205-206 °C . Analýza vypočítaná pre C21H25CINO3 : C, 64,86, H, 6,48; N, 7,20; Skutočné hodnoty : C
64,14, H 6,40, N 6,96.
Príklad 183
4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-metylaminofenoxy)etyl)piperidín
N(CH2)2O—ň—NHCHs
-129Zo zmesi 4-(4-metylbenzyl)piperidínu (1,42 mg, 7,5 mmol), 2-(4metylfenoxy)etylbromidu (860 g, 3,74 mmol), K2CO3 (260 mg) a Kl (180 mg) v toluéne (25 ml) sa získalo 720 g (57%) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého prášku, Teplota topenia 136-137 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,24-1,36 (m 2H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,952,05 (m, 2H), 2,319 (s, 3H), 2,499 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,334 (široké s, 1H), 6,59-6,62 (m, 2H), 6,70-6,74 (m, 2H), 7,054 (m, 4H, J = 7 Hz).
Príklad 184
4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidín
Zo zmesi 4-(4-metylbenzyl)piperidínu (2,27 mg, 12,0 mmol), 2-(4nitrofenoxy)etylbromidu 1,42 g, 6,0 mmol), K2CO3 (130 mg) a Ki (120 mg) v toluéne (25 mf) sa získalo 2,02 g (100%) požadovanej zlúčeniny vo forme viskózneho oleje. 1H NMR (CDCI3): 1,25-1,38 (m 2H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,63-1,67 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,314 (s, 3H), 2,498 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,797 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,94-2,98 (m, 2H), 4,171 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,950 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,059 (AB, 4H, J = 8 Hz), 8,191 (d, 2H, J = 9Hz). Hydrochlorid, teplota topenia 180-181 °C .
Príklad 185 1-[2-(4-aminofenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín ch3
N(CH2)2O
NH2
Zo zmesi 4-(4-metylbenzyl)-1-[2-(4-nitrofenoxy)etyl]piperidínu (1,80 mg, 5,2 mmol), dihydrátu chloridu cínatého (7,40 g, 32,8 mmol) v EtOH (50 ml) sa získalo 1,43 g (84%) požadovanej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja. 1H NMR (CDCI3): 1,25-1,38 (m 2H), 1,36-1,56 (m, 1H), 1,61-1,65 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,315 (s, 3H), 2,490 (d, 2H, J = 7
- 130 Hz), 2,726 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,94-2,98 (m, 2H), 3,316 (široké s, 2H), 4,015 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,681 (AB, 2H, J = 9 Hz), 7,056 (AB, 4H, J = 9 Hz).
Príklad 186
1-[2-(4-acetamidfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín
Zo zmesi 1-[2-(4-aminfenoxy)etyl 4-(4-metylbenzyl)piperidínu (1,22 mg, 3,72 mmol) v CH2CI2 (20 ml) s acetanhydridom (2 ml) sa pri laboratórnej teplote získalo 1,27 g (85%) požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho prášku. 1H NMR (CDCI3): 1,25-1,38 (m 2H), 1,42-
1,55 (m, 1H), 1,62-1,66 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,152 (s, 3H), 2,315 (s, 3H), 2,493 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,754 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,94-2,98 (m, 2H), 4,065 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,847 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,055 (AB, 4H, J = 9 Hz), 7,363 (d, 2H, J = 9 Hz).
Príklad 187
1-(2-(3-amlno-4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidín
A) Zo zmesi 4-(4-metylbenzyl)piperidínu (1,96 mg, 30,36 mmol), 2-(4-benzyloxy-3nitrofenoxyjetylbromidu (1,825 g, 5,18 mmol), a Kl (100 mg) v toluéne (50 ml) sa získalo 1,965 g (80%) 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-benzyloxy-3-nitrofenoxy)etyl)piperidínu vo forme žltej tuhej látky, Teplota topenia 176-177 °C. 1H NMR (CDCI3): 1,25-1,39 (m 2H), 1,46-1,54 (m, 1H), 1,60-1,66 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,320 (s, 3H), 2,500 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,754 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,93-2,97 (m, 2H), 4,068 (t, 2H, J = 6 Hz), 5,179 (s, 2H), 7,02-7,10 (m, 4H), 7,33-7,46 (m, 3H).
B) Zmes 4-benzyl-1-(4-benzyloxy-3-nitrofenoxy)etylpiperidínu (1,46 g, 3,17 mmol) a 10% Pd/C (200 mg) v MeOH (25 ml) sa hydrogenovala a získalo sa 1,0 g (92%) -(2-(3amino-4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyl)piperidínu vo forme viskózneho oleja. 1H NMR (CDCIa): 1,32-1,45 (m 2H), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,63-1,67 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H),
-131-
2,319 (s, 3H), 2,491 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,724 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,02-3,06 (m, 2H), 3,942 (t, 2H, J = 6 Hz), 5,997 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2), 6,245 (d, 1H, J = 2Hz), 6,536 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,056 (AB, 4H, J = 8Hz).
Príklad 188 l-(3-acetamid-4-hydroxyfenoxy)etyl-4-(4-metylbenzyl)piperidín
NHAc
Zo zmesi 1-(2-(3-amino-4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-metylbenzyi)piperidínu (950 mg,
2,8 mmol) v CH2CI2 (20 ml)s acetanhydridom (2 ml) sa získalo 930 mg (87%) 1-(2-(3acetamid-4-hydroxy-fenoxy)etyl-4-(4-metylbenzyl)piperidínu vo forme viskózneho oleja. 1H NMR (CDCIs): 1,30-1,42 (m 2H), 1,48-1,56 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,246 (s, 3H), 2,320 (s, 3H), 2500 (d, 2H, J = 7 hz), 2,731 (t, 2H, J = 6 hz), 2,99-3,03 (m, 2H), 3,956 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,530 (dd, 1H, J = 9; 3), 6,76-6,79 (m, 2H), 7,027 (d, 2H, J = 8Hz), 7,090 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,830 (široké s, 1H).
Príklad 189
4-benzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín
A) Zo zmesi 2-benzyloxy-6-hydroxynaftalénu (0,50 g, 2,00 mmol), 1-(4-benzylpiperidín-1-yl)-2-bróm-etanónu (0,60 g, 2,02 mmol) a uhličitanu draselného (0,55 g, 3,98 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa získalo 0,76 g (75%) 2-(6-benzyloxy-naftalén-2-yloxy)-1(4-benzyl-piperidín-1-yl)-etanonu. 1H NMR (CDCI3): 7,64 (2H, dd, J = 8,6 Hz; 6,5), 7,48 (2H, dd, J = 8,6 hz, 6,5), 7,48 (2H, d, J = 7,23 hz), 7,42-7,38 (2H, m), 7,35-7,11 (10H, m), 5,16 (2H, s), 4,56 (1H, d, J = 13 Hz), 4,02 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,08 (1H, td J = 13,7 Hz, 2,4),
2,56 (1H, td, J = 12,8 Hz, 2,9), 2,53 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,8-1,68 (3H, m), 1,26-1,12 (2H, m).
B) K roztoku 2-(6-benzyloxy-naftalén-2-yloxy)-1-(4-benzyl-piperidín-1-yl)-etanónu (0,71 g, 1,53 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridal BH3. SMe2 (0,62 ml,
-132-
6,20 mmol) a diizoprapylamín (0,214 ml, 1,53 mmol) a roztok sa refluxoval 18 hodín v atmosfére N2. Reakcia sa ochladila v ľadovom kúpeli a zastavila prídavkom metanolu (15 ml) - po kvapkách. Rozpúšťadlo sa odparilo, tuhá látka sa premyla v hexáne a odparila. Tuhá látka sa premyla v hexáne, prefiltrovala a po vysušení na vzduchu sa získalo 0,69 g (100%) 4-benzyl-1-[2-(6-naftalén-2-yloxy)-etyl]-piperidínu. 1H NMR (CDCI3): 7,64-7,56 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,39-7,003 (12H, m), 5,12 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,55 (1H, t, J =
5,4 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,62 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,18-3,14 (3H, m), 2,92 (1H, m), 2,60-2,54 (3H, s), 2,15-2,0 (1H, m), 1,66-1,51 (4H, m).
C) Zmes 4-benzyl-1-[2-(6-benzyloxy-naftalen-2-yloxy)-etyl]-piperidínu (0,67 g, 1,48 mmol) a 20% paládia na uhlíku (0,06 g) v metanole (8 ml) a tetrahydrofuráne (8 ml) sa trepala 20 hodín v Pánovej hydrogenačnej aparatúre v atmosfére vodíka (344 kPa). Po odstránení katalyzátora sa filtrát odparil a biela tuhá látka (0,51 g, 95%) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (5 ml). Pridal sa roztok kyseliny 2-hydroxyetánsulfónovej v metanole (4,6 ml, 1,28 mmol) a precipitát tuhej látky sa odstránil filtráciou. Tuhá látka sa premyla tetrahydrofuránom, vysušila vo vákuu cez noc a získala sa požadovaná zlúčenina (0,51 g, 82%), Teplota topenia 139-141 °C Analýza vypočítaná pre C24H27NO2 . C2H6O4S: C, 64,04, H, 6,82; N, 2,87; S, 6,58. Skutočné hodnoty: C 63,88, H 6,77, N 2,70; S, 6,60.
Príklad 190
4-benzyi-1-(2-(3-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 7-benzyloxy-naftalén-2-ol (1,00 g, 4,00 mmol), 1-(4-benzyl-piperidín-1-yl)-2-bróm-etanónu (1,20 g, 4,05 mmol) a uhličitanu draselného (1,10 g, 7,96 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) v troch krokoch ako tuhá látka, Teplota topenia 159-160 °C. Analýza vypočítaná pre C24H27NO2 . 0,16 H2O: C, 79,11, H, 7,56; N, 3,85. Skutočné hodnoty: C 79,11, H 7,63, N 3,83.
Príklad 191
4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín
-133-
A) Zo suspenzie 6-benzyloxy-naftalén-2-olu (1,00 g, 4,00 mmol), 1,2-dibrómetánu (1,72 ml, 20,00 mmol) a uhličitanu draselného (1,10 g, 7,96 mmol) v acetonitrile (25 ml) sa získal 2-benzyloxy-6-(2-bróm-etoxy)-naftalén (0,64 g, 45%) vo forme bielej tuhej látky. 1H NMR (CDCI3): 7,61 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,32 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,25 Hz),
7,32-7,29 (1H, m), 7,20-7,15 (2H, m,), 7,11 (1H, dd, J - 8,79 Hz, 2,44), 7,06 (1H, d, J = 2,44 Hz), 5,12 (2H, s), 4,35 (2H, t, J = 6,22 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,35 Hz).
B) Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu a 2- benzyloxy-
6-(2-bróm-etoxy)-naftalénu a uhličitanu draselného v dvoch krokoch ako tuhá látka, Teplota topenia 184-185 °C. Analýza vypočítaná pre C24H26 FNO2: C, 75,96, H, 6,91; N, 3,69; F 5,01. Skutočné hodnoty: C 75,52, H 6,86, N 3,50; F 5,15.
Príklad 192
4-(4-metylbenzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidín
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo 4-(4-metylbenzyl)piperidínu a 2-benzyloxy-6(2-brómetoxy)naftalénu a uhličitanu draselného v dvoch krokoch vo forme tuhej látky, Teplota topenia 164-166 °C. Analýza vypočítaná pre C25H29 NO2 : C, 79,96, H, 7,78; N,
3,73. Skutočné hodnoty : C 79,63, H 7,84, N 3,67.
Príklad 193
4-benzyl-1-(2-(3-metyl-2-oxobenximidazol-6-oxy)etyl)piperidín
-134-
A) K roztoku metyl 5-hydroxy-2-nitro-benzoátu (7,97 g, 40,43 mmol), trifenylfosfínu (12,73 g, 48,53 mmol) a 2-benzyloxyetanolu (5,86 ml, 41,24 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa po kvapkách pridal DEAD (8,04 ml, 95%, 48,51 mmol). Po prídavku DEAD sa reakcia miešala 18 hodín v atmosfére dusíka. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridal sa benzén a trifenylfosfín sa odfiltroval. Tuhá látka sa premyla v malom množstve benzénu a filtrát sa odparil. Žltý olej sa rozpustil v minimálnom množstve benzénu a podrobil sa chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou 25% etylacetát/hexán, a získal sa metyl 5-(2-benzyloxyetoxy)-2-nitro-benzoát (12,47 g, 93%) vo forme slabožltého oleja. Analýza vypočítaná pre C17H17NOe : C, 61,63, H, 5,17; N, 4,23. Skutočné hodnoty : C 61,46, H 5,02, N 4,28.
B) K roztoku 5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-benzoátu (8,26 g, 24,93 mmol) v metanole (200 ml) sa pridal LiOH (1N, 80ml) a reakčná zmes sa zahrievala 2 hodiny pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda (100 ml) a roztok sa schladil v ľadovom kúpeli. Pomaly sa pridala 3N HCI na pH=2,5. K vodnej vrstve sa pridal NaCI a extrahovala sa etylacetátom (4 x 75 ml). Vodná vrstva sa znovu okyslila a extrahovala etylacetátom (100 ml). Zmiešané organické extrakty sa premyli fyziologickým roztokom (100 ml), vysušili nad MgSO4, preflltrovali a odparili a získal sa olej, ktorý v priebehu topenia stuhol. Tuhá látka sa premyla éterom (30 ml), prefiltrovala, vysušila a získala sa kyselina 5-(2-benzyloxy-etoxy)-2nitro-benzoová (5,99 g, 75%). 1H NMR (CDCI3): 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,36-7,25 (5H, m),
7,17 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,7), 4,62 (2H, s), 4,22 (2H, m), 3,84 (2H, m).
C) K roztoku kyseliny 5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-benzoovej (5,98 g, 18,85 mmol) v benzéne (100 ml) a bezvodnom tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridal trietylamín (3,07 ml, 22 mmol). Reakcia sa miešala 15 minút pri laboratórnej teplote a potom sa refluxovala 4 hodiny v atmosfére dusíka. Pridal sa metanol (3 ml, 74,06 mmol) a reakcia sa 18 hodín refluxovala. Rozpúšťadlo sa odparilo, a olej sa podrobil chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou 25% etylacetát/hexán a získal sa j5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl]-metylester kyseliny karbamovej (6,12 g, 94%) vo forme oleja. Analýza vypočítaná pre Ci7H18N2O6 : C, 58,96, H, 5,24; N, 8,09. Skutočné hodnoty: C 58,94, H 5,11, N 7,87.
D) K roztoku [5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl]-metylesteru kyseliny karbamovej (2,03 g, 5,86 mmol) v bezvodnom dimetylformamide (20 ml)sa pridal jódmetán (1,82 ml,
29,3 mmol) a potom sa naraz pridal NaH (0,35 g, 60%, 8,79 mmol). Reakcia sa miešala 2 hodiny v atmosfére dusíka. Reakcia sa zastavila nasýteným NH4CI (10 ml) a fyziologickým roztokom (10 ml), vodná vrstva sa potom extrahovala éterom (3 x 30 ml). Zmiešané
-135- organické zložky sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli za elúcie hexánom, potom 30% zmesou etylacetát/hexán a získal sa [5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl]-metylester kyseliny karbamovej (0,93 g, 89%) vo forme oleja. Analýza vypočítaná pre C1sH2oN206 : C, 59,99, H, 5,59; N, 7,77. Skutočné hodnoty : C 59,30, H 5,34, N 7,62.
E) K roztoku [5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl]-metylesteru kyseliny karbamovej (0,93 g, 2,58 mmol) v metanole (50 ml) a tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridal Raneyho nikel a zmes sa miešala v atmosfére vodíka (1 kPa) až do okamžiku, kedy všetka východisková látka zreagovala - kontrola pomocou TLC. Katalyzátor sa prefiltroval, dôkladne sa premyl tetrahydrofuránom a filtrát sa odparil. Zvyšok sa premyl bezvodným tetrahydrofuránom a
odparil (3 x 30 ml). Olej sa rozpustil v bezvodnom tetrahydrofuráne (30 ml) a pridal sa NaH (0,31 g, 60%, 7,75 mmol) a reakcia sa zahrievala 3,5 hodiny za refluxu v atmosfére dusíka. Reakcia sa zastavila nasýteným roztokom NH4CI (20 ml), vodou (20 ml) a etylacetátom (20 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml). Zmiešané organické vrstvy sa premyly sofankou (25 ml), vysušili nad MgSO4l prefiltrovali a odparili, a získal sa 6-(2-benzyloxy-etoxy)-1-metyl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on (0,75 g, 97%) vo forme tuhej látky. Analýza vypočítaná pre C17Hi8N2O3 : C, 68,44, H, 6,08; N, 9,39. Skutočné hodnoty: C 68,64, H 6,13, N 8,96.
F) Zmes 6-(2-benzyloxy-etoxy)-1-metyl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-onu (0,69 g,
2,31 mmol) a 20% paládia na uhlíku (0,10 g) v metanole (10 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa miešala 2 hodiny v atmosfére vodíka (1 kPa). Po odstránení katalyzátora sa katalyzátor premyl vriacim metanolom (50 ml). Filtrát sa odparil a získal sa 6-(2-hydroxy-etoxy)-1-metyl-
1,3-dihydro-benzimidazol-2-on (0,46 g, 96%) vo forme tuhej látky. 1H NMR (DMSO): 10,54 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,4), 4,79 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 5,0), 3,64 (2H, q, J = 5,2), 3,18 (3H, s).
G) K roztoku 6-(2-hydroxy-etoxy)-1-metyl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-onu (0,41 g,
1.97 mmol) v bezvodnom pyridíne (30 ml) a schladenom na 0 °C v radovom kúpeli sa pridal anhydrid kyseliny p-toluénsulfónovej (0,86 g, 97%, 2.56 mmol) a reakcia sa zahriala na laboratórnu teplotu v priebehu miešania v atmosfére dusíka cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a pridal sa etylacetát (100 ml) a 1N HCI (1100 ml). Výsledná emulzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla tetrahydrofuránom. Vrstvy filtrátu sa oddelili. Organická vrstva sa premyla fyziologickým roztokom (75 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a odparila, a získal sa 2-(3-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yloxy)etylester kyseliny toluén-4sulfónovej (0,52 g, 73%), ktorý sa použil bez ďalšieho prečistenia.
H) Suspenzia 2-(3-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazoi-5-yloxy)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,52 g, 1,43 mmol), 4-benzpiperidinu (0,31 g, 1,76 mmol) a uhličitanu draselného (0,39 g, 2,99 mmol) v acetonitrile (100 ml) reakcia sa refluxovala 8 hodín v atmosfére dusíka. Pridal sa dimetylformamid (10 ml) a reflux pokračoval ďalších 36 hodín. Tuhá látka sa odfiltrovala a premyla metanolom. Filtrát sa odparil a tuhá látka sa spracovala chromatograficky na silikagéli za elúcie 10% zmesou metanol/etylacetát a
-136- získala sa požadovaná zlúčenina (0,21 g, 40%) vo forme tuhej látky. 1H NMR (CDCI3): 9,63 (1H, s), 7,30-7,25 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,13 (2H, d, J= 7,3 Hz), 6,94 (1H, d, J =
8,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,56 (1H, s), 4,15-4,03 (3H, m), 3,37 (3H, s), 3,08 (2H, d, J = 11,3 Hz), 2,86 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,54 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,13 (2H, t, J = 11,2 Hz), 1,67 (2H, d, J = 13,3 Hz), 1,60-1,53 (1H, m), 1,40 (2H, m). Voľná báza (0,21 g, 0,57 mmol) sa rozpustila v etylacetáte (3 ml). Kyselina oxaloctová sa rozpustila v etanole (1 ml) a pridala sa k roztoku etylacetátu. Tuhá látka sa prefiltrovala, premyla etylacetátom, vysušila za vákua pri 70 °C cez noc a získala sa soľ (0,21 g, 81%), Teplota topenia 193-197 °C. Analýza vypočítaná pre C22H27N3O2 .1,3 C2H2O4.0,07 H2O : C, 61,07, H, 6,20; N, 8,69. Skutočné hodnoty : C 61,12, H 6,20, N 8,69.
Príklad 194
4-benzyl-1 -(2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidín
H
A) Z 4-metyl-3-nitrofenolu (9,48 g, 61,90 mmol), trifenylfosfínu (19,60 g, 74,73 mmol) a 2-benzyloxyetanolu (9,83 g, 64,59 mmol) v tetrahydrofuráne (130 ml) s DEAD (12,4 ml, 95%, 74,81 mmol) sa získal 2-metyl-1-nitro-4-[2-(fenylmetoxy)etoxy)benzén (14,6 g, 79%) vo forme žltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 8,04 (1H, d, J = 9,77 Hz), 7,35-7,25 (5H, m), 6,80-6,77 (2H, m), 4,59 (2H, s), 4,17 (2H, m), 3,82 (2H, m), 2,58 (3H, s).
B) K suspenzii hydridu sodného (1,62 g, 60%, 40,5 mmol) v 20 ml bezvodného THF sa pomaly pri laboratórnej teplote pridal etanol (2,5 ml). K roztoku sa po dokončení vývoja plynu pomaly pridal dietyloxalát (5,5 ml, 40,50 mmol) a 2-metyl-1-nitro-4-[2(fenylmetoxy)etoxy}benzén (10,19 g, 35,49 mmol). Reakcia sa zahrievala 2 hodiny pri 60 “C. Tmavočervený roztok sa schladil na 0 °C a reakcia sa zastavila pomocou 50 ml 3N roztoku HCI. Pridala sa soľanka (50 ml) a zmes sa extrahovala EtOAc (2 x 100 ml). Zmiešané organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali. Hnedý olej sa spracoval chromatograficky na silikagéli za elúcie 20% etylacetátom v hexáne, a získalo sa
9,93 g (72%) etylesteru kyseliny 3-[5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl]-2-oxo-propiónovej vo forme žltého oleja. 1H NMR (CDCI3): 8,18 (1H, d, J = 9,29 Hz), 7,35-7,25 (5H, m), 6,91 (1H, dd, J = 9,29 Hz), 6,77 (1H, d, J= 2,69 Hz), 4,59 (2H, s), 4,44 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7.,32 Hz), 4,19 (2H, m), 3,81 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,32 Hz).
C) K roztoku etylesteru kyseliny 3-[5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl]-2-oxopropiónovej (37,77 g, 97,50 mmol) v metanole (370 ml) sa pridal 1N roztok hydridu lítneho
-137 -
(230 ml, 0,23 mmol). Tmavočervená reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 55 °C a po spracovaní sa získala kyselina [5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl] octová (22,42 g, 69%) vo forme nie celkom bielej tuhej látky. Analýza vypočítaná pre C17H17NO6: C, 061,63, H, 5,17; N, 4,23. Skutočné hodnoty : C 61,66, H 5,08, N 4,18.
D) Zmes kyseliny [5-(2-benzyloxy-etoxy)-2-nitro-fenyl] octovej (0,58 g, 1751 mmol), 5% paládia na uhlíku (0,05 g) a trietylamínu (0,37 ml, 2,66 mmol) v metanole (35 ml) sa miešala 3 hodiny v atmosfére vodíka (1 kPa). Po odstránení katalyzátora filtráciou sa filtrát odparil a získal sa žltý olej. Olej sa rozpustil v 10 ml roztoku kyseliny octovej a roztok sa miešal 3 hodiny pri 80 °C v atmosfére argónu. Kyselina octová sa odstránila na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil v malom množstve metylénchloridu, spracoval sa chromatografiou na siiikagéli za elúcie 30% etylacetátom v metylénchloridu a získal sa 5(2-benzyloxy-etoxy)-1,3-dihydro-indol-12'ón (0,39 g, 79%) vo forme bielej tuhej látky. Analýza vypočítaná pre C17H17NO3 : C, 72,07, H, 6,05; N, 4,85. Skutočné hodnoty : C 72,09, H 6,01, N 4,85.
E) Zmes 5-(2-benzyloxy-etoxy)-1,3-dihydro-indol-12-ónu (3,20 g, 11,29 mmol), 20% paládia na uhlíku (0,38 g) a 8 kvapiek 1N roztoku HCI v metanole (360 ml) sa miešala cez noc vo vodíkovej atmosfére (1 kPa). Po odstránení katalyzátora filtráciou sa filtrát odparil a získala sa svetložltá tuhá látka. Tuhá látka sa rozdrobila etylacetátom a zhromaždila filtráciou. Po vysušení na vzduchu sa získal 5-(2-hydroxy-etoxy)-1,3-dihydro-indol-2-ón (1,52 g, 70%) vo forme nie celkom bielej tuhej látky. Analýza vypočítaná pre C^HuNOs: C, 62,17, H, 5,74; N, 7,25. Skutočné hodnoty: C 61,90, H 5,82, N 7,15.
F) 5-(2-hydroxy-etoxy)-1,3-dihydro-indol-2-ón (0,70 g, 3,62 mmol) sa rozpustil v bezvodnom pyridíne (15 ml), schladil na 0 °C v fadovom kúpeli, pridal sa anhydrid kyseliny p-toluénsulfónovej (1,42 g, 97%, 4,22 mmol) a reakcia sa miešala 40 minút pri 0 °C. K precipitátu pyridinium-p-toluénsulfonátu sa pridal etylacetát (100 ml). Tuhá látka sa odstránila filtráciou. Filtrát sa premyl radom schladenou 3N HCI (2 x 30 ml) a potom sotankou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, odparila a získal sa hnedý olej. Tuhá látka sa rozdrobila v zmesi EtOAc (6 ml) a Et2O (40 ml) a po vysušení na vzduchu sa získal 2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yloxyetylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,77 g, 61%), ktorý sa použil bez ďalšieho prečistenia.
g) Suspenzia 2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yloxy)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej (0,84 g, 2,42 mmol), 4-benzylpiperidínu (1,32 g, 7,53 ml) a uhličitanu draselného (2,70 g, 19,54 mmol) v acetnitrile (84 ml) sa refluxovala cez noc v atmosfére aigónu. Reakčná zmes sa schladila na laboratórnu teplotu, tuhá látka sa odfiltrovala a premyla THF (3 x 60 ml). Filtrát sa odparil, červeno sfarbený olej sa podrobil chromatografii na siiikagéli za elúcie 35% zmesou metanol/etylacetát a získala sa žltohnedá tuhá látka (0,51 g, 60%). Táto látka sa rozpustila v zmesi metanolu (3 ml) a etylacetátu (6 ml). Pomaly sa pridal roztok kyseliny oxalovej (0,19 g) v metanole (1 ml). Zmes sa miešala 5 minút pri laboratórnej teplote a potom 5 minút pri 0 °C. Zrazenina sa zhromaždila a premyla etylacetátom (3x5 ml). Tuhá látka sa vysušila cez noc vo vákuovej peci pri 70 °C a získala sa požadovaná
- 138zlúčenina ako soľ kyseliny oxálovej (0,55 g, 55%) vo forme žltohnedej tuhej látky, Teplota topenia 210-211 °C Analýza vypočítaná pre C22H26N2O2 .1,1 C2H2O4: C, 64,66, H, 6,32; N, 6,23. Skutočné hodnoty : C 64,66, H 6,40, N 6,19.
Príklad 195
4-(4-fluórbenzyl)-1 -(2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidín
Suspenzia 2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yloxy)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej (0,77 g, 2,22 mmol), 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu (1,1 g, 5,63 mmol) a uhličitanu draselného (2,2 g, 15,92 mmol) v acetonitrile (75 ml) sa refluxovala cez noc v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa schladila na laboratórnu teplotu, tuhá látka sa odfiltrovala a premyla THF (3 x 20 ml). Filtrát sa odparil a tuhá látka sa spracovala chromatograficky na silikagéli za elúcie 35% zmesou metanol/etylacetát a získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,62 g, 76%), Teplota topenia 149-150 °C Analýza vypočítaná pre C22H25 FN2O2 . 0,14 H2O : C, 71,21; H, 6,87; N, 7,55; F, 5,12. Skutočné hodnoty : C 71,21; H 6,68; N 7,49; F 5,26.
Príklad 196
4-benzyl-1 -(2-(1 H-benztriazol-5-oxy)etyl)piperidín
A) Raney Ni (10,95 g) sa premyl vodou (4 x 300 ml) a potom metanolom (4 x 300 ml). Katalyzátor sa rozsuspendoval v 450 ml metanolu a pridal sa 4-(2-brómetoxy)-6nitroanilín (5,08 g, 19,64 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote vo vodíkovej atmosfére (1 kPa). Po odstránení katalyzátora filtráciou sa filtrát odparil a získal sa tmavý zvyšok. Tmavý zvyšok sa rozpustil v zmesi etylacetátu (200 ml) a metanolu (50 ml). Pomaly sa pridal éterový roztok HCI (1N, 40 ml) a diamín vyzrážal vo
- 139 -
forme soli. Purpurová tuhá látka sa nahromadila a rozpustila v zmesi kyseliny octovej (25 ml) a vody (50 ml). Reakčná zmes sa schladila na 5 °C v ľadovom kúpeli. Do reaknej zmesi sa pomaly pridal roztok dusitanu sodného (1,75 g, 25,36 mmol) v 10 ml vody. Zmes sa zahrievala 3 hodiny pri 80 °C. Tuhá látka sa nahromadila filtráciou a premyla vodou, (3 x 30 ml). Tuhá látka sa rozpustila v THF, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a za koncentrovala. Zvyšok sa spracoval chromatograficky na silikagéli za elúcie 50% etylacetátom v hexáne a získalo sa 2,15 g 6-(2-brómetoxy)-1H-benztriazolu vo forme tuhej látky. 1H NMR (CDCI3): 7,86 (1H, d, J = 9,03 Hz), 7,11-7,05 (2H, m), 4,34 (2H, t, J = 6,10 Hz), 3,67 (2H, t, J= 6,10 Hz).
B) Suspenzia 6-(2-brómetoxy)-1H-benztriazolu (0,31 g, 1,28 mmol), 4benzylpiperidínu (0,45 g, 2,57 mmol), trietylamínu (0,75 ml, 5,38 mmol), 18-C-6 (katalytické množstvo) a uhličitanu draselného (katalytické množstvo) v THF (50 ml) sa refluxovala cez noc v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa schladila na laboratórnu teplotu a skoncentrovala na rotačnej odparke. Zvyšok sa spracoval chromatograficky na silikagéli za elúcie 35% zmesou metanol/etylacetát získala sa žltohnedá tuhá látka (0,47 g). Táto látka sa rozpustila v etylacetáte (15 ml). Pomaly sa pridal roztok kyseliny oxaloctovej (0,18 g) v metanole (2 ml). Zmes sa miešala 5 minút pri laboratórnej teplote a potom 5 minút pri 0 °C. Zrazenina sa nahromadila a premyla etylacetátom (3x5 ml). Tuhá látka sa vysušila cez noc vo vákuovej peci pri 70 °C a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme soli kyseliny oxálovej (0,37 g) ako žltohnedá tuhá látka: Teplota topenia 164-166 °C. Analýza vypočítaná pre C20H24N4O . 1,28 C2H2O4: C, 60,00; H, 5,93; N, 12,41. Skutočné hodnoty : C, 80,00; H 5,88; N 12,68.
Ďalšie príklady zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené nižšie v tabuľke 1 a 2.
(CHjJn— Y —A?
-140Tabufka 1
príklad | R* | X | R5 | n | Y | 1 |
197 | H | CH, | H | 2 | 0 |
-141-
príklad | R* | X | R5 | n | Y | Ar2 |
198 | F | S | H | 2 | 0 | Xr“ H |
199 | Me | 0 | H | 3 | s | H \ Ό |
200 | C1 | NH | H | 3 | NH | \ H |
201 | MeO | ch2 | OH | 2 | 0 | H |
202 | F | CHj | H | 4 | NMe | |
203 | Et | 0 | H | 2 | S | Xi$ 0 |
-142-
príklad | R* | X | R5 | n | Y | Ar2 |
204 | C1 | NMe | H | 3 | 0 | XXÍ |
205 | Me | 0¾ | H | 2 | NAc | H |
206 | H | S | H | 4 | 0 | 1 H |
207 | MeO | CH2 | OH | 3 | NH | OČr |
208 | F | 0 | H | 2 | 0 | X 0 |
209 | F | ch2 | H | 3 | S | xrk |
-143-
príklad | Re | X | R5 | n | Y | Ar2 |
210 | C1 | ch2 | H | 2 | 0 | H Me |
211 | i-Pr | CHj | OH | 3 | s | H \ zP H 0 |
212 | Me | S | H | 4 | 0 | xô- |
213 | OH | CH2 | H | 3 | NMe | XXX \ H |
214 | H | CH2 | OH | 2 | 0 | w |
215 | C1 | 0 | H | 2 | NAc | fY™1 |
- 144-
príklad | R* | X | R5 | n | Y | Ar2 |
216 | F | CHj | H | 3 | 0 | |
217 | H | ch2 | H | 2 | 0 | |
218 | F | S | H | 3 | HN | χά |
219 | MeO | NH | H | 2 | NBz | ró |
220 | C1 | 0 | H | 4 | NAc | H Ϊ ---N |
221 | H | ch2 | OH | 3 | NMe | H NJyMe JLI |
- 145-
príklad | R* | X | R5 | n | Y | Ar2 |
222 | C1 | S | H | 2 | 0 | H 1 n Ίι |
223 | MeO | 0 | H | 3 | NH | H φώ |
224 | F | ch2 | H | 4 | S | Me XX 0 |
225 | H | CHj | OH | 4 | NAc | H n |
226 | F | CHj | OH | 2 | 0 | n-n NK m V Ή X) |
- 146-
| príklad | R* | X | R5 | n | T | Ar3 |
I 227 | HO | CH, | H | 3 | 0 | Χγ” |
228 | C1 | 0 | H | 2 | 0 | OH xťx |
229 | H | CH, | OH | 4 | NH | 0 0 |
230 | MeO | CH, | H | 3 | 0 | X o |
-147-
príklad | Ar1 | X | R5 | n | Y | R7 |
231 | CHj | H | 2 | 0 | H | |
232 | xx>° | S | H | 2 | 0 | F |
233 | \ H | 0 | H | 3 | s | Me |
234 | \ H | NH | H | 3 | NH | Cl |
-148-
príklad | Ar1 | x | R® | n | Y | R7 |
235 | H | ch2 | OH | 2 | 0 | MeO |
236 | H | CHj | H | 4 | NMe | F |
237 | Or- | 0 | H | 2 | S | Et |
238 | XIÍ | NMe | H | 3 | 0 | Cl |
239 | H AJCN | CH2 | H | 2 | NAc | Me i |
240 | Όφ H | S | H | 4 | 0 | H |
-149-
príklad | Ar1 | X | R5 | n | Y | R7 |
241 | H 1 H | ch2 | OH | 3 | NH | MeO |
242 | Όφ 0 | - | H | 2 | 0 | F |
243 | H | CHj | H | 3 | S | F |
244 | *? 0 Me | ch2 | H | 2 | 0 | Cl |
245 | H \ Z° H 0 | - | OH | 3 | S | i-Pr |
-150-
príklad | Ar1 | x | R5 | n | Y | R7 |
246 | *\ >0 χσ- | s | H | 4 | 0 | Me |
247 | XXX \ H | - | H | 3 | NMe | OH |
248 | w ’NĎ | CH, | OH | 2 | 0 | H |
249 | ^χ.ΝΗ2 | 0 | H | 2 | NAc | C1 |
250 | XX™. | CH, | H | 3 | 0 | F |
251 | XX« | - | OH | 2 | 0 | H |
-151-
príklad | Ar1 | x | Rs | n | Y | R7 |
252 | XT | - | H | 2 | 0 | Cl |
253 | 0 | H | 3 | NH | MeO | |
254 | ch2 | H | 3 | NH | F | |
255 | - | H | 2 | 0 | OH | |
256 | .00- | s | H | 4 | Nac | Me |
Údaje o väzbe určitej zlúčeniny opísanej vyššie pre exprimované klóny NMDA subtypov, rovnako ako MES údaje, sú uvedené nižšie v tabuľke 3.
-152Tabuľka 3
podjednotka (ICso (μΜ)) | ||||
Compound | 1A/2A | 1A/2B | 1A/2C | MES ED^q (mg/kg) |
Ex. 1 | >100 | 0,8 | >100 | 2 |
Ex. 2 | 89 | Ifl | >100 | 3 |
Ex. 3 | 35 | 2,8 | >100 | 2 |
Ex. 4 | >100 | 9 | >100 | - |
Ex. 7 | >100 | 10 | >100 | - |
Ex. 9 | >100 | 10 | >100 | - |
Ex. 11 | >100 | 10 | >100 | - |
Ex. 12 | >100 | 6 | >100 | - |
Ex. 13 | 90 | 1»3 | >100 | 6 |
Ex. 14 | >100 | 3 | >100 | - |
Ex. 15 | 100 | 1,2 | >100 | 100 |
EX. 16 | 100 | 0,5 | >100 | 2.5 |
Ex. 17 | 100 | 3 | >100 | - |
Ex. 18 | 60 | 0,4 | >100 | 6 |
Ex. 19 | >100 | 0,35 | - | e |
Ex. 20 | 5.5 | 0,7 | >100 | |
Ex. 21 | 45 | 2,5 | >100 | - |
Ex. 22 | 90 | 0,9 | >100 | 4 |
Ex. 24 | 70 | 1 | 100 | - 2 |
Ex. 25 | 60 | 1 | 80 | 4 |
Ex. 26 | >100 | 12 | >100 | |
Ex. 27 | >100 | 5 | >100 | 5 |
Ex. 28 | 38 | 0,4 | >100 | 5 |
EX. 29 | >100 | θ/5 | >100 | - |
Ex. 30 | 50 | CO o | 100 | 6 |
Ex. 31 | 34 | 0,9 | 60 | 7.5 |
Ex. 33 | >100 | 2 | >100 | 4 |
Ex. 34 | >100 | 15 | >100 | - |
Ex. 35 | >100 | 4 | >100 | - |
-153-
podjednotka (ICjo (μΜ)) j | ||||
Zlúčenina . | 1A/2A | 1A/2B | 1A/2C | MES EDjq (mg/kg) |
Ex. 36 | 40 | 22 | >100 | - |
Ex. 37 | 14 | 10 | >100 | - |
Ex. 38 | 75 | 45 | >100 | 10 |
Ex. 39 | >100 | 60 | >100 | - |
Ex. 40 | 80 | 3 | 100 | 2,5 |
EX. 41 | 90 | 5,0 | >100 | - |
Ex. 46 | >100 | 1,5 | >100 | - |
EX. 47 | 85 | 3 | >100 | 3,2 |
EX. 48 | >100 | 22 | >100 | * |
Ex. 49 | >100 | 5 | >100 | |
Ex. 50 | 75 | 5 | >100 | - |
Ex. 51 | 80 | 5 | >100 | |
Ex. 52 | 60 | 9,5 | >100 | - |
EX. 53 | 100 | 0,31 | >100 | 2,5 |
Ex. 54 | 60 | 3,6 | >100 | - |
EX. 55 | 50 | 0,11 | >100 | 6 |
Ex. 56 | 90 | 1,1 | >100 | - |
Ex. 57 | 100 | 0,3 | >100 | 6,5 |
Ex. 58 | 25 | 0.1 | >100 | 5,1 |
Ex. 59 | 75 | 0,024 | >100 | 1 |
Ex. 60 | >100 | 6 | >100 | - |
Ex. 61 | 100 | 0,3 | >100 | 2,5 |
Ex. 62 | 80 | 6 | >100 | • |
Ex. 63 | 100 | 0.5 | >100 | 3 |
Ex. 64 | >100 | 6 | >100 | - |
Ex. 65 | 90 | 1,3 | >100 | 6 |
Ex. 66 | >100 | 10 | >100 | - |
Ex. 67 | >100 | 0,32 | >100 | 6 |
Ex. 68 | >100 | 5 | >100 | - |
Ex. 69 | 20 | 0,43 | >100 | - |
-154-
podjednotka (icJ0 (μΜ)) | | ||||
zlúčenina | 1A/2A | 1Ά/2Β | 1A/2C | MES EDjq 1 (mg/kg) |
Ex. 70 | >100 | 1 | >100 | 1/5 |
Ex. 71C | >100 | 8 | >100 | |
Ex. 71A | >100 | 20 | >100 | - |
Ex. 73 | 30 | 8 | 100 | 8 |
Ex. 74 | 60 | 3 | >100 | 3/5 |
Ex. 77 | 50 | 0,11 | >100 | 6 |
Ex. Θ0 | 16 | 0,025 | 70 | - |
Ex. 83 | >100 | 1,0 | >100 | 2 |
Ex. 84 | >100 | 2,2 | >100 | - |
Ex. 90 | >100 | 5 | >100 | 5 |
Ex. 91 | >100 | 22 | >100 | - |
Ex. 96 | >100 | 17 | >100 | 3,5 |
Ex. 98 | 80 | 100 | 80 | |
Ex. 99 | >300 | 0,03 | >300 | 2,0 |
Ex. 101 | 55 | 0,05 | 240 | 3,0 |
Ex. 102 | 60 | 0,02 | 290 | 3,0 |
Ex. 103 | 95 | 1 | >300 | 3^0 |
Ex. 104 | 50 | 0,2 | >300 | 3,0 |
Ex. 106 | 90 | 0,02 | 260 | |
Ex. 107 | 60 | 0,03 | 270 | |
Ex. 108 | 62 | 0,25 | >300 | |
Ex. 112 | 30 | 0,08 | 280 | 4,5 |
Ex. 113 | 200 | 30 | 200 | |
Ex. 115 | 75 | 0,03 | 220 | 0.7 |
Ex. 116 | 70 | 4,5 | 150 | 3,0 |
Ex. 120 | 55 | 0,02 | >300 | 2,0 |
Ex. 121 | 110 | 0,05 | >300 | 2,5 |
Ex. 122 | 55 | 0,18 | 280 | 5,0 |
Ex. 123 | 50 | 0,07 | >300 | 3,0 |
Ex. 125 | 75 | ... 3/3..- | >300 | 15 |
-155-
podjednotka ÍICj(j (μΜ)) | | ||||
zlúčenina | 1A/2A | 1A/2B | 1A/2C | MES EDm 1 (mg/kg) | |
Ex. 127 | 70 | 5,0 | >300 | |
Ex. 128 | 110 | 0,04 | >300 | 1,0 |
Ex. 129 | 170 | 0,05 | 170 | 2,0 |
Ex. 131 | 50 | 0,05 | >300 | 1,5 |
EX. 132 | 23 | 0,16 | 230 | 1,0 |
EX. 133 | 80 | 0,21 | 150 | 2,5 |
Ex. 134 | 60 | 0,03 | 140 | 1,5 |
Ex. 139 | 70 | 0,25 | 4,5 | |
Ex. 140 | 80 | 28 | - | |
Ex. 141 | 100 | ... 0,1 | 90 | |
EX. 143 | 190 | 0,4 | >300 | 0,5 |
Ex. 144 | >300 | 1,6 | >300 | |
Ex. 146 | 30 | 0,01 | 160 | 0,8 |
Ex. 147 | 40 | 0,1 | 210 | 3,0 |
Ex. 148 | 105 | 3,8 | 135 | |
Ex. 149 | 50 | 0,04 | 140 | 2,0 I |
Ex. 150 | 100 | 0,02 | >300 | . 3,0 |
Ex. 151 | 52 | 0,02 | 100 | 2,5 |
Ex. 152 | 90 | 0,04 . | 200 | i |
Ex. 153 | 65 | 0,04 | 70 | | |
Ex. 154 | 250 | 0,02 | 230 | Ír 5 |
Ex. 155 | 170 | 0,03 | >300 | |
Ex. 158 | 100 | 0,3 | 190 | |
Ex. 159 | 130 | 0,5 | 140 | |
Ex. 160 | 60 | 0,2 | 120 | |
Ex. 161 | 85 | 0,04 | 170 | |
Ex. 163- | 35 | 0,1 | >300 | |
Ex. 164 | 100 | 0,12 | >300 | |
Ex. 165 | 65 | 0,05 | 301 | 0,5 |
Ex. 166 | 270 | 170 | >300 |
-156-
podjednotke (μΜ), | ||||
zlúčenina | 1A/2A | 1A/2B | 1A/2C | MES ED50 (mg/kg) |
Ex. 167 | 110 | 0.02 | 301 | 0.3 |
Ex. 168 | >300 | 9.5 | >300 | 4.0 |
Ex. 170 | 62 | 0.04 | 230 | 10 |
EX. 171 | 72 | 0.04 | 170 | 5.0 |
Ex. 172 | 140 | 0.11 | 50 | |
Ex. 174 | 35 | 0.03 | 45 | 5.0 |
Ex. 175 | 48 | 0.02 | 70 | 8.0 |
EX. 176 | 25 | 0.03 | 50 | 7.5 |
Ex. 177 | 35 | 0.1 | 210 | 5.0 |
Ex. 181 | 110 | 1.0 | 140 | 6.0 |
Ex. 182 | 43 | 1.0 | 210 | >20 |
Ex. 189 | 7.0 | 0.1 | 130 | 7.0 |
Ex. 191 | 25 | 0.1 | >300 | |
Ex. 192 | >300 | 0.1 | >300 | |
Ex. 193 | 0.2 | >300 | ||
Ex. 194 | >300 | 0.06 | >300 | 2.5 |
Ex. 195 | >300 | 0.07 | >300 |
Vyššie uvedené údaje ukazujú, že 4-substitiované analógy piperidínu podľa tohto vynálezu vykazujú selektivitu pre receptory subtypu 2B v porovnaní s receptormi subtypov 2A a 2B, a mnohé z týchto zlúčenín sú aktívne ako protikŕčové prostriedky v MES teste.
In vivo údaje sú uvedené ďalej. Zlúčenina podľa príkladu 1 (4-benzyl-1-(2-fenoxyetyl) piperidín) bola podaná (2,5 mg/kg in vivo hltaním, 0,5 mg/ml roztoku) potkanom ihneď po MCA-O. Zlúčenia sa potom podávala kontinuálne v dávke 1,75 mg/kg počas 22 hodín. Výsledky uvedené v tabuľke 4 a na obr. 1 ukazujú, že zlúčenina vykazuje významnú ochranu proti ischémii.
- 157Tabuľka 4
Oblasť v mozgu | stredný infarktový objem | % ischemickej ochrany | |
Vehikulum n=13 | liek n-12 | ||
Cortex | 120 450 + 20166 | 50 450+ 11 428 | 58 %* (p=0, 0071) |
Subcortex | 74 462 + 7 481 | 67 400 + 6 775 | 9,5 % (p=0,4936) |
* Štatisticky významné p á 0,05 Všetky číselné hodnoty parametrov vo vyššie uvedenej tabuľke sú vyjadrené ako stredné +
S.E.M.
Zlúčenina podľa príkladu 25 (4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidín hydrobromid sa podávala (10 mg/kg in vivo hltaním, 2,5 mg/ml roztoku) ihneď po MCA-0. Výsledky uvedené v tabuľke 5 a na obrázku 2 ukazujú, že zlúčenina poskytuje významnú ochranu proti ischémii.
Tabuľka 5
Oblasť v mozgu | stredný infarktový objem | % ischemickej ochrany | |
Vehikulum n=11 | liek n=7 | ||
Cortex | 114 936 + 22,3 | 41,857 + 19,984 | 64 %* (p=0,0381) |
Subcortex | 81 564 + 5675 | 43 343 + 17,37 | 47 % (p=0,0320) |
* Štatisticky významné p š 0,05
Všetky číselné hodnoty parametrov vo vyššie uvedenej tabuľke sú vyjadrené ako stredné +
S.E.M.
Iné obmeny a modifikácie tohto vynálezu sú zrejmé odborníkom v danej oblasti. Vynález nie je ani obmedzený vzhľadom na nároky uvedené ďalej.
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom (I) (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kdeAr1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším aikylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;z je jednoduchá alebo dvojitá väzba;X je -(CHR3)™ -, O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R4 je vodík, alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0, 1 alebo 2, za predpokladu, že pokiaľ je z dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4;R1 je nezávisle vodík alebo hydroxy skupina;R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4;Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; aR5 je vodík alebo hydroxy skupina, pokiaľ z je jednoduchá väzba, za predpokladu, že: (i) R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa pozícii k Ar2; (ii> pokiaľ X je jednoduchá väzba, z je dvojitá väzba alebo R5 je hydroxy skupina a Ar2 je fenyl, potom Y nemôže byť O; C><0 pokiaľ Y je O, n je 3 alebo 4, R2 je s výhradou vodík, z je jednoduchá väzba, R1 a R5 sú vodíky a Ar2 je fenyl alebo halogén, metoxy alebo trifluórmetyl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén alebo etylén; (iv) pokiaľ X je -(CHR3)™-, m je 2 a R3 je s výhradou vodík, potom Ar1 nemôže byť substituovaný imidazolom; (v) pokiaľ Y je O, n je 2,3 alebo 4, R2 je vodík alebo hydroxy skupina, z je jednoduchá väzba, R1 a R5 sú vodíky a Ar2 je fenyl alebo NO2, CN, 1-imidazoyl alebo 1,2,4-triazol-1-yl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén, hydroxymetylén alebo O; (vi) pokiaľ Y je O alebo S, R1 a R5 sú vodíky a R2 je hydroxy skupina, potom X nie je metylén alebo jednoduchá väzba; alebo-159(vii), pokiaľ Y je jednoduchá väzba, R2 je s výhradou vodík a Ar2 je fenyl, potom R1 alebo R2 musí byť hydroxy skupina.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je O alebo jednoduchá väzba.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde Ar2 je heteroarylová skupina.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 alebo Rs je hydroxy skupina.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, uvedená zlúčenina je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z:4-fenoxy-1-[(4-fluórfenoxy)propyl]piperidínu; 1-(3-fenoxypropyl)-4-fenylpiperidínu;1 -(2-fenoxyetyl)-4-ľenylpiperidínu;1 -(4-fenoxybutyl)-4-fenylpiperidínu; 1-(4-(3-(trifluórmetyl)fenoxy)butyl)-4-fenylpiperidínu; 1-(2-(4-(aminofenoxy)etyl)-4-benzylpiperidínu;3-((2-(4-(benzylpiperidín-1-yl)etyl)oxy)benzaldehydu;3- ((2-(4-(benzylpiperidín-1 -yl)etyl)oxy)benzaldehyd oximu;4- benzyl-1-(2-(3-(etoxykarbonylmetyl)-fenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 1-(2-(3-(aminokarbonylmetyl)fenoxy)etyl)-4-benzylpiperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-(hydrazínokarbonylmetyl)-fenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1 -(1 -metyl-2-fenoxyetyl)piperidínu;4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-chlórfenoxyetyl)piperidínu; 1-(2-(4-aminofenoxy)etyl)-4-(4-chlórbenzyi)piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(3-(2-hydroxyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-chlórfenoxy)etyl)piperidínu; 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl-4-(4-metoxybenzyl)piperidinu; 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl-4-(4-nitrobenzyl)piperidínu;4-benzyl-1 -(1 -metyl-3-fenoxypropyl)piperidínu;1 -(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidínu; 3-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu;3- hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidinu;4- benzyl-1-[2-(6-chinolínoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(8-chinolínoxy)etyi]piperidínu;4-benzyl-1-[2-(2-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidínu;-160 -4-benzyl-1-[2-(2,3-diaminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalín-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(4-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidinu; 4-benzyl-1-[2-(3,4-diaminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalín-6-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-aminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3-aminofenoxy)etyl]piperidinu; 4-benzyl-1-[2-(4-aminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-[2-(4-benzylpiperidínoetoxy)chinazolínu;4-[2-(4-benzylpiperidino)etoxy]pyrazol-[3,4-d]pyrimidinu; 1-[2-(4-benzylpiperidíno)etyl]-4-hydroxypyrazol [3,4-d]pyrimidinu; 4-benzyl-1-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]piperidínu;4-benzyl-1-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3,4-bisacetamidfenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-6-oxy)etyl]plperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3-trifluórmetylfenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-nitrofenoxy)-etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-aminofenoxy)-etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-amino-3-nitrofenoxy)-etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2,3-diaminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(4-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidínii; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(3l4-diaminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-ctilórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(3-fenylpropyl)piperidínu; 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(4-fenylbutyl)piperidínu;3- hydroxy-1-(4-fenylbutyl)-4-(3-trifluórnietylfenyl)-piperidínu;4- benzyl-4-hydroxy-1-(2-fenyletyl)piperidínu;1,4-dibenzyl-4-hydroxypiperidínu; 1-benzyl-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-4-hydroxypiperidínu; 4-(2-keto-1 -benzimidazolinyl)-1 -(3-fenoxypropyl)-piperidínu; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)piperidínu;4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenylpropyl)piperidínu; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)piperidínu;-161-4-benzyl-1-[(2-hydroxy-4-fenyl)butyl]piperidínu; 3-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1-[3-(3-aminofenoxy)propyl]piperidínu;3- hydroxy-4-(4-fluórfenyl)-1-[3-(3-amino-1-naftyloxy)propyl]piperidínu;4- benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-fluórbenzyl)- 1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidinu;4-(4-hydroxybenzyl)-1-(2-(4-fJuórfenoxy)etyl)piperidinu;4-benzyl-1-(3-(4-hydroxyfenyl)propyl)piperidinu;4-(4-chlórbenzyl)- 1-(3-(4-hydroxyfenyl)propyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenyl)etyl)piperidínu;4-(3-fluórbenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(3-fluórbenzyl)-1 -(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-metylbenzyl)-1 -(2-(4-hydraxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-etylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metoxybenzyl)-1 -(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(3,4-difluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxy-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(2-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-trifluórmetylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-izopropylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-t-butylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu: 4-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-((2-naftyl)metyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-benzyl-1-(2-(N-metylanilín)etyl)piperidínu;4-benzyH-(2-(tiofenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(2-chlór-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 4-(2l6-difluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidínu;4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydtroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidínirl 4-benzyl-1-(2-(3,4-metyléndíoxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(2-fIuór-4-metylbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidínu;4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydraxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidinu;4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-benzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu;-162-4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidinu; 4-benzyl-1-(2-(N-metyl-4-hydroxyanilin)etyl)piperidinu; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyhiofenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-hydroxyfenyi)-1-(4-fenylbutyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(3-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1 -(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-iminbenzimidazol-5-oxy)propyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)propyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórt>enzyl)-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-metyl-2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1 -(2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(2- oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidínu; a a ich farmaceutický prijateľných solí.
- 6. Farmaceutická kompozícia využiteľná na liečbu porúch citlivých k selektívnej blokáde podjednotiek N-metyl-D-aspartátových receptorov, napríklad mozgovej príhody, mozgovej ischémié, traumy centrálneho nervového systému, hypoglykémie, neurodegeneratívnych chorôb, stavu úzkosti, migrénovej bolesti hlavy, kŕčovitých stavov, aminoglykozidovými antibiotikami spôsobenej straty sluchu, psychózy, zeleného očného zákalu, CMV retinoidnej opiátovej tolerancie alebo vynechania, chronickej bolesti, močovej inkontinencie, uvedené kompozície obsahujú farmaceutický prijateľný nosič alebo rozpúšťadlo a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1.
- 7. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom II:(II)- 163- alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde:Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylová alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxy karbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínokarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;zje jednoduchá alebo dvojitá väzba;X je -(CHR^m -, O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy, nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R4 je vodík, alebo nižšia alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2, za predpokladu, že pokiaľ je z dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4;R1 je vodík alebo hydroxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, s výhodou za predpokladu, že: (i) R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2; (ii) pokiaľ X je jednoduchá väzba, z je dvojitá väzba a Ar2 je fenyl, potom Y nemôže byť O; (iii) pokiaľ Y je 0, n je 3 alebo 4, R2 je s výhradou vodík, R1 je vodík a Ar2 je fenyl, alebo halogén, metoxy alebo trifluórmetyl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén alebo etylén; (iv) pokiaľ X je -(CHR3)™ -, m je 2 a R3 je s výhradou vodík, potom Ar1 nemôže byť substituovaný imidazolylom; (v) pokiaľ Y je 0, n je 2, 3 alebo 4, R2 je vodík alebo hydroxy skupina, R1 je vodík a Ar2 je fenyl alebo NO2, CN, 1-imidazolyl alebo 1, 2, 4-triazol-1-yl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén, hydroxymetylén alebo 0; (vi) pokiaľ Y je O alebo S, R1 je vodík a R2 je hydroxy skupina, potom X nie je metylén alebo jednoduchá väzba; alebo (vii) pokiaľ Y je jednoduchá väzba, R2 je s výhradou vodík a Ar2 je fenyl, potom R1 musí byť hydroxy skupina.
- 8. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom III: (III) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde;Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehyd oxímom, nižšou alkoxy karbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším-164- alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazinkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou aikoxy skupinou;R1 je vodík alebo hydroxy skupina;každé R2 a R3 sú nezávisle vodíky, hydroxy alebo nižšie alkyl skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2,3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, s výhodou za predpokladu, že: (i) R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2; (ii) pokiaf Y je O, n je 3 alebo 4, R2 je s výhradou vodík, R1 je vodík a Ar2 je fenyl, alebo halogén, metoxy alebo trifluórmetyl substituovaný fenyl, potom X nemôže byť metylén alebo etylén; (Iii) pokiaľ Y je 0, n je 2, 3 alebo 4, R2 je vodík alebo hydroxy skupina, R1 je vodík a Ar2 je fenyl alebo NO2l CN, 1imidazolyl alebo 1, 2, 4-triazol-1-yl substituovaný fenyl, potom R3 nemôže byť vodík; (iv) pokiaľ Y je O alebo S, R1 je vodík a R2 je hydroxy skupina, potom R3 nemôže byť vodík; alebo (v) pokiaľ Y je jednoduchá väzba, R2 je s výhradou vodík a Ar2 je fenyl, potom R1 musí byť hydroxy skupina.
- 9. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom IV:(IV) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou aikoxy karbonyimetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazinkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou aikoxy skupinou;R1 je vodík alebo hydroxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, za predpokladu, že: Q) R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2; alebo (ii) pokiaľ Y je jednoduchá väzba, O, S a Ar2 je fenyl, potom R1 nie je hydroxy skupina.
- 10. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom V:- 165OHAr- CHR3N-(CHRZ)B-Y-Ar2 (V) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde;Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínokaréonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;každé R2 a R3 sú nezávisle vodíky alebo hydroxy alebo nižšie alkyl skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2,3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba, za predpokladu, že R2 nemôže byť hydroxy skupina v alfa polohe k Ar2.
- 11. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VI: alebo jej farmaceutický prijateľná sof, kde;Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyan skupinou, kartx)xaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínokarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;každé R2 je nezávisle vodík alebo hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aQ je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 12. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VII:- 166- alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylová alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyan skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínokarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;R2 je nezávisle vodík alebo hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aQ je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 13. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom Vili: alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde;R je vodík, alkyl skupina, hydroxy, halogén, nitro, kyan skupina, karboxaldehyd, aldehyd oxím, nižšia alkoxykarbonylmetyl skupina, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl skupina, hydrazínokarbonylmetyl skupina, acetamid, aryl, aralkyl, amino skupina, halogénovaná alkyl skupina, nižšia alkylamino skupina alebo nižšia alkoxy skupina;R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4;R5 je vodík alebo hydroxy skupina;Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; aX je -(CHR3)™- O, S alebo NR4; kde R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2.-167-
- 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R5 je hydroxy skupina.
- 15. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom IX:alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde;R je vodík, alkyl, hydroxy skupina, halogén, nitro, kyan, karboxaldehyd skupina, aldehyd oxím, nižší alkoxykarbonylmetyl, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl, hydrazino karbonylmetyl, acetamid, aryl, aralkyl, amino, halogénovaná alkyl skupina, nižší alkyl amino alebo nižšia alkoxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4;R5 je vodík alebo hydroxy skupina;R* je nezávisle vodík alebo alkyl skupina;Zje O alebo S;Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; aX je -(CHR3)™- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2.
- 16. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom X:alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde:-168-R je vodík, alkyl, hydroxy skupina, halogén, nitro, kyan, karboxaldehyd skupina, aldehyd oxím, nižší alkoxykarbonylmetyl, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl, hydrazíno karbonylmetyl, acetamid, aryl, aralkyl, amino, halogénovaná alkyl skupina, nižší alkyl amino alebo nižšia alkoxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4;X je - (CHR^m- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2;R5 je vodík alebo hydroxy skupina;R* je nezávisle vodík alebo alkyl skupina;Z je O alebo S; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 17. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom XI:(XI) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde:Ar2 je arylová alebo heteroarylová skupina, ktorá môže byť nezávisle substituovaná vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehyd oxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4;X je - (CHR^m- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2;R5 je vodík alebo hydroxy skupina; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.- L69-
- 18. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom I:(I) alebo jej farmaceutický prijatefné soli, kde:Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylová alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;z je jednoduchá alebo dvojitá väzba;X je - (CHR3)^ O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2 za predpokladu, že pokiaľ z je dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4; aR1 je vodík alebo hydroxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2,3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; aR5 je vodík alebo hydroxy skupina, pokiaľ z je jednoduchá väzba.
- 19. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom II:Ar (II)- 170- alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylová alebo heteroarylová skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;X je - (CHR3)™- O, S alebo NR4, kde každé R3 je vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2 za predpokladu, že pokiaľ z je dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4;R1 je vodík alebo hydroxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 20. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagoníckej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom III: (III) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylová skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;X je - (CHR^m- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2 za predpokladu, že pokiaľ z je dvojitá väzba, potom X nie je O alebo NR4;R1 je vodík alebo hydroxy skupina;- 171 R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 21. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom IV;Ar (IV) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou aikylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;R1 je vodík alebo hydroxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2,3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 22. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom V:OHArCHRS- (V) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:- 172 Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylová alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižšou alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínokarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;každé R2 a R3 sú nezávisle vodíky, hydroxy alebo nižšie alkyl skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 23. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom VI:(VI) (CHFŕ)n — alebo jej farmaceutický prijaterné soli, kde:Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínkarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aQ je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 24. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom VII:-173Ar Υ^| (Vil) . /Ar* '(CHŕ)n-Q alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylové alebo heteroarylové skupiny, ktoré môžu byť nezávisle substituované vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehydoximom, nižšou alkoxykartaonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarfoonylmetyl skupinou, hydrazínokarbonylmetyl skupinou, acetamidom, a ryl, aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4; aQ je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 25. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom VIII: alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:R je vodík, alkyl, hydroxy skupina, halogén, nitro, kyano skupina, karboxaldehyd, aldehyd oxím, nižšia alkoxy karbonylmetyl skupina, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl skupina, hydrazínkarbonylmetyl skupina, acetamid, aryl, aralkyl, amino skupina, halogénovaná alkyl skupina, nižšia alkylamino skupina alebo nižšia alkoxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4;R5 je vodík alebo hydroxy skupina;Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; a- 174X je - (CHR3)™- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2.
- 26. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom IX:lebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:R je vodík, alkyl, hydroxy skupina, halogén, nitro, kyano skupina, karboxaldehyd, aldehyd oxím, nižšia alkoxykarbonylmetyl skupina, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl skupina, hydrazínokarbonylmetyl skupina, acetamid, aryl, aralkyl, amino skupina, halogénovaná alkyl skupina, nižšia alkylamino skupina alebo nižšia alkoxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3, alebo 4;R5 je vodík alebo hydroxy skupina;R'je nezávisle vodík alebo alkyl skupina;Z je O alebo S;Y je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba; aX je - (CHR^m- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2.
- 27. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových receptorov, predstavovanej všeobecným vzorcom X:- 175 (X) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:R je vodík, alkyl, hydroxy skupina, halogén, nitro, kyano skupina, karboxaldehyd, aldehyd oxím, nižšia alkoxykarbonylmetyl skupina, hydroxy nižší alkyl, aminokarbonylmetyl skupina, hydrazínokarbonylmetyl skupina, acetamid, aryl, aralkyl, amino skupina, halogénovaná alkyl skupina, nižšia alkylamino skupina alebo nižšia alkoxy skupina;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2,3 alebo 4;X je - (CHR3)™- O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2;R5 je vodík alebo hydroxy skupina;R’ je nezávisle vodík alebo alkyl skupina;Z je O alebo S; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 28. Spôsob liečby porúch citlivých k selektívnej blokáde podjednotiek N-metyl-Daspartátových receptorov u zvierat týmto trpiacich, ktorý zahŕňa podanie jednotkovej dávky aspoň jednej antagonickej zlúčeniny, selektívnej k podjednotkám N-metyl-D-aspartátových (XI) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:Ar2 je nezávisle arylová alebo heteroarylová skupina, ktorá môže byť nezávisle substituovaná vodíkom, alkyl skupinou, hydroxy skupinou, halogénom, nitro, kyano skupinou, karboxaldehydom, aldehyd oxímom, nižšou alkoxykarbonylmetyl skupinou, hydroxy nižším alkylom, aminokarbonylmetyl skupinou, hydrazínokarbonylmetyl skupinou, acetamidom, aryl,- 176 aralkyl, amino skupinou, halogénovanou alkyl skupinou, nižšou alkylamino skupinou alebo nižšou alkoxy skupinou;každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami;n je 0,1,2, 3 alebo 4;X je - (CHR3)^ O, S alebo NR4, kde každé R3 je nezávisle vodík, hydroxy skupina alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R4 je nezávisle vodík alebo nižšia alkyl skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a m je 0,1 alebo 2;R5 je vodík alebo hydroxy skupina; aY je O, S, NR4 alebo jednoduchá väzba.
- 29. Spôsob liečby porúch citlivých na selektívnu blokádu N-metyl-D-aspartátových receptorových subtypov u zvierat týmto trpiacich, ktorý obnáša podanie jednotkovej dávky aspoň jednej selektívnej N-metyl-D-aspartátovej receptorovej subtypovej antagonickej zlúčeniny vybratej zo skupiny pozostávajúcej z:1-(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidínu; 1-(4-(3-(trifluórmetyl)fenoxy)butyl)-4-fenylpiperidínu; 4-fenoxy-1-[(4-fluórfenoxy)propyl]piperidínu; 1-(3-fenoxypropyl)-4-fenylpiperidínu;1 -(2- fenoxyetyl)-4-fenylpiperiidnu;1-(4-fenoxybutyi)-4-fenylpiperidínu;1 -(4-(3-(trifluórmetyl)fenoxy)butyl)-4-fenylpiperidínu; 1-(2-(4-aminofenoxy)etyl)-4-benzylpiperidínu; 3-((2-(4-benzylpiperidín-1-yl)etyl)oxy)benzaldehydu;3- ((2-(4-benzylpiperidín-1 -yl)etyl)oxy)benzaldehyd oxímu;4- benzyl-1-(2-(3-etoxykarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 1-(2-(3-(aminokarbonylmetyl)fenoxy)etyl)-4-benzylpiperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-(hydrazínokarbonylmetyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(1-metyl-2-fenoxyetyl)piperidinu;4-benzyl-1-(3-(3-(fluórfenoxy)propyl)piperidinu; 4-benzyl-1-(4-(3-(fluórfenoxy)butyl)piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-fenoxyetyl)piperid ínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-chlórfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)piperidínu; 1-(2-(4-aminofenoxy)etyl)-4-(4-chlórbenzyl)piperídínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(3-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(3-fenoxypropyl)piperidínu;- 177 -4-(4-chlórbenzyl)-1-(3-(3-fluórfenoxy)propyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-chlórfenoxy)etyl)piperidínu; 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-metoxybenzyl)piperidinu; 1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)-4-(4-nitrobenzyl)piperidínu; 4-(4-nitrobenzyl)-1-(3-fenoxypropyl)piperidínu;4-benzyl-1 -(1 -metyl-3-fenoxypropyl)piperidínu; 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)-piperidínu; 1-(2-fenoxyetyl)-4-fenylpiperidínu;4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(3-fenoxyetyl)-piperidinu; 3-hydroxy-1-(2-fenoxyetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu;3- hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu;4- benzyl-1-[2-(6-chinolínoxy)etyl)]piperidinu; 4-benzyl-1-[2-(8-chinolínoxy)etyl)]piperidínu;4-benzyl-1-[2-(2-amino-3-nitrofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2,3-diaminofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalin-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl)]piperidín;4-benzyl-1-[2-(4-amino-3-nitrofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3,4-diaminofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2,3-dioxochinoxalin-6-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)]pipendínu; 4-benzyl-1-[2-(2-nitrofenoxy)etyl)]piperidínu;4-benzyl-1-[2-(2-aminofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3-nitrofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3-aminofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(4-nitrofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(4-aminofenoxy)etyl)]piperidínu; 4-[2-(4-benzylpiperidínoetoxy)chinazolinu; 4-[2-(4-benzylpiperidín)etoxy)pyrazol-[3,4-d]pyrimidínu; 1-[2-(4-benzylpiperidín)etyl)-4-hydroxypyrazol-[3,4-d]pyrimidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]piperidínu;4-benzyl-1-[2-(3,4-bisacetamidfenoxy)etyl]piperidinu; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-6-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(2-metylbenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-(3-trifluórmetylfenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-nitrofenoxy)etyl]piperidinu;4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-amonfenoxy)etyl]piperidínu;- 178 -4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2,3-diaminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-4-oxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(4-amino-3-nitrofenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(3,4-diaminofenoxy)etyl]piperidínu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl]piperidínu; 4-benzyl-1-(2-fenyletyl)piperidínu;1.4- dibenzylpiperidínu; 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(3-fenylpropyl)piperidinu; 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-(4-fenylbutyl)piperidinu;3- hydroxy-1-(4-fenylbutyl)-4-(3-trifliióľmetylfenyl)piperidínu;4- benzyl-4-hydroxy-1-(2-fenyletyl)piperidínu;1.4- dibenzyl-4-hydroxypiperidínu; 1-benzyl-4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]4-hydroxypiperidínu; 4-(2-keto-1 -benzimidazolinyl)-1 -(3-fenoxypropyl)-piperidínu; 4-benzyl-1-(2-fenoxyetyl)piperidinu; 4-benzyl-1-(3-fenoxyetyl)piperidínu;4-benzyl-1-(3-fenylpropyl)piperidínu;4-benzyl-1-[2-(3-fenoxy)propyl]piperidínu; 4-benzyl-1-[2-hydroxy-3-(1-naftyloxy)propyl]piperidínu; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenylpropyl)piperidinu; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-fenoxypropyl)piperidínu; 4-benzyl-1-[(2-hydroxy-4-fenyl)butyl]piperidinu; 1-(3-fenoxypropyl)-4-fenylpiperidínu; 1-(4-fenoxybutyl)-4-fenylpiperidínu;4-fenoxy-1-[(4-fluórfenoxy)propyl]piperidínu; 4-(2-metoxyfenoxy)-1-(4-fenylbutyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(4-fenylbutyl)piperidinu; 4-[(34rifluórmetylfenyl)metyl]-1-[2-(3-aminofenoxy)etyl]piperidinu; 4-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]-1-[3-(3-aminofenoxy)propyl]piperidínu; 3-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1-[3-(3-aminofenoxy)propyl]piperidínu;3- hydroxy-4-(4-fluórfenyl)-1-[3-(3-amino-1-naftyloxy)propyl]piperidínu;4- benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidinu;4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-hydroxybenzyl)-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(3-(4-hydroxyfenyl)propyl)piperidinu; 4-(4-chlórbenzyl-1-(3-(4-hydroxyfenyl)propyl)piperidínu;-179 -4-benzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(3-fluórbenzyl-1-(2-(4-fluórfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-etylbenzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metoxybenzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(3,4-dif)uórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxy1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(2-trifluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-trifluórmetylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-izopropylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-t-butylbenzyl)-'l-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-((2-naftyl)metyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(N-metylanilino)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(tiofenoxy)etyl)piperidínu;4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(2-chlór-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidinu; 4-(2,6-difluórbenzyl)-1-2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidinu; 4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3,4-metyléndioxyfenoxy)etylpiperidínu;4-(2-fluór-4-metylbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyetyl)fenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(3-fluór-4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)etyl)piperidínu; 4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyi)piperidínu;4-benzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl-1-(2-(2-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl-1-(2-(3-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(N-metyl-4-hydroxyanilin)etyl)piperidínu; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(2-(4-hydroxyanilin)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórt)enzyl-1-(2-(4-hydroxyfenoxy)etyl)piperidínu; 4-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-fenylbutyi)piperidínu; 4-benzyl-1-(3-(2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-iminbenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidínu;- 180 4-(4-fIuórbenzyl-1-(2-(2-tioxobenzimidazol-5-oxy)etyl)piperidinu; 4-(4-chlórbenzyl)-1-(2-(2-tioxobenzlmidazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-oxobenzoxazol-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidinu; 4-benzyl-1-(2-(3-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-metylbenzyl-1-(2-(2-hydroxynaft-6-oxy)etyl)piperidínu; 4-benzyl-1-(2-(3-metyl-2-oxobenzimidazol-5-oxy)etyi)piperidinu; 4-benzyl-1-(2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidínu; 4-(4-fluórbenzyl-1-(2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-oxy)etyl)piperidínu; a ich farmaceutický využiteľných solí.
- 30. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je mozgová príhoda, cerebrálna ischémia, trauma centrálneho nervového systému alebo hypoglykémia.
- 31. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je psychóza, stav úzkosti, kŕče alebo chronická bolesť.
- 32. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je neurodegeneratívna porucha.
- 33. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je migrénová bolesť hlavy.
- 34. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je opiátová tolerancia alebo vynechanie.
- 35. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je glaukóm alebo CM V retinitída.
- 36. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je Parkinsonova choroba.
- 37. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je močová inkontinencia.
- 38. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 18 až 29, kde uvedenou poruchou je strata sluchu spôsobená aminoglykozidovýml antibiotikami.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US918495P | 1995-12-22 | 1995-12-22 | |
PCT/US1996/020872 WO1997023216A1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK82498A3 true SK82498A3 (en) | 1999-02-11 |
Family
ID=21736076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK824-98A SK82498A3 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6124323A (sk) |
EP (1) | EP0869792B1 (sk) |
AT (1) | ATE290380T1 (sk) |
AU (1) | AU717185B2 (sk) |
BG (1) | BG63380B1 (sk) |
BR (1) | BR9612686A (sk) |
CA (1) | CA2240275A1 (sk) |
CZ (1) | CZ180298A3 (sk) |
DE (1) | DE69634447D1 (sk) |
EA (1) | EA001323B1 (sk) |
HU (1) | HUP9901296A3 (sk) |
IL (1) | IL125061A (sk) |
MX (1) | MX9805031A (sk) |
NO (1) | NO314580B1 (sk) |
NZ (1) | NZ330624A (sk) |
PL (1) | PL327493A1 (sk) |
SK (1) | SK82498A3 (sk) |
WO (1) | WO1997023216A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9610745B (sk) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW498067B (en) * | 1996-07-19 | 2002-08-11 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
NZ336971A (en) * | 1997-02-18 | 2000-10-27 | American Home Prod | 5-Aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones useful as dopamine agonists |
US5922715A (en) * | 1997-02-18 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones |
CA2278718A1 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-20 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists |
US6127380A (en) * | 1997-02-18 | 2000-10-03 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles |
KR20000071129A (ko) * | 1997-02-18 | 2000-11-25 | 이곤 이 버그 | 4-아미노알콕시-1h-벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의 용도 |
US5972958A (en) * | 1997-02-18 | 1999-10-26 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones |
EP0905121B1 (de) * | 1997-09-24 | 2002-07-03 | Infineon Technologies AG | o-Nitro(thio)phenolderivate und deren Herstellung |
HUP0004900A3 (en) * | 1997-10-24 | 2002-03-28 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions for treating disease-related or drug-induced dyskinesias containing piperidine derivatives as nmda receptor antagonist as active ingredient |
DE69828317T2 (de) * | 1997-10-31 | 2005-05-25 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von N-((4-Phenyl)methylphenyl)piperazinen |
PT1049689E (pt) | 1998-01-19 | 2002-09-30 | Pfizer | Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1 |
US6251919B1 (en) | 1998-02-27 | 2001-06-26 | Warner-Lambert | Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers |
US6166052A (en) * | 1998-03-11 | 2000-12-26 | Warner-Lambert Company | Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers |
DE19812331A1 (de) * | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
CA2332275A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Zoltan Tamas Nagy | Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
PE20000728A1 (es) * | 1998-06-26 | 2000-08-21 | Cocensys Inc | Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda |
FR2787028B1 (fr) * | 1998-12-15 | 2002-10-18 | Aventis Pharma Sa | Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques |
AU5319700A (en) | 1999-06-02 | 2000-12-18 | S. Mbua Ngale Efange | Nicotine receptor ligands |
TWI254043B (en) * | 1999-06-08 | 2006-05-01 | Hoffmann La Roche | Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor |
WO2000076981A1 (en) * | 1999-06-15 | 2000-12-21 | Neurogen Corporation | Piperidinyl and piperazinyl substituted benzofused lactams |
US6156758A (en) * | 1999-09-08 | 2000-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial quinazoline compounds |
EP1235572A2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-09-04 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists |
USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
US6432985B2 (en) * | 2000-04-25 | 2002-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists |
AU2001269540A1 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | Serotonin reuptake inhibitors |
US7294637B2 (en) * | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
CA2422055A1 (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Sepracor, Inc. | Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission) |
ZA200108038B (en) * | 2000-10-02 | 2003-04-01 | Pfizer Prod Inc | Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists. |
EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
IL145584A0 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Nmda nr2b antagonists for treatment |
AUPR213700A0 (en) | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
AU2002223968A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Warner Lambert Company Llc | Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists |
UA75392C2 (en) * | 2001-02-23 | 2006-04-17 | Merck & Co Inc | N-substituted non-aryl heterocyclic antagonists nmda/nr2b |
EP1379246B1 (en) * | 2001-04-18 | 2008-10-08 | Euro-Celtique S.A. | Nociceptin analogs |
MXPA04000737A (es) * | 2001-07-24 | 2004-07-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derivados de piperidina como antagonistas receptores de nmda. |
DE10153346A1 (de) * | 2001-10-29 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte Indole |
CN1296356C (zh) | 2001-11-30 | 2007-01-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Ccr-3受体拮抗剂vii |
GB0130696D0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Chemical Compounds |
EP1467986A1 (en) * | 2002-01-17 | 2004-10-20 | Eli Lilly And Company | Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors |
GB0203778D0 (en) * | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AU2003218735B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US7501417B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-03-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
DK1485348T3 (da) | 2002-03-13 | 2008-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carbonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase |
PL214279B1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
US6871366B2 (en) * | 2002-06-26 | 2005-03-29 | Mu-Hyun Cho | Mattress-integral stone bed |
US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
WO2005035522A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Pfizer Japan, Inc. | 1-‘2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists |
DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
SE0401465D0 (sv) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
US7763626B2 (en) * | 2004-06-18 | 2010-07-27 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and method for enhancing the therapeutic activity of opiods in treatment of pain |
EP1786775A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dimeric piperidine derivates |
DE102004036349A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-03-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate |
KR101261305B1 (ko) | 2004-07-28 | 2013-05-08 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체 |
US20060106064A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-18 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Butyrophenones and sigma-1 receptor antagonists protect against oxidative-stress |
DE102004061593A1 (de) * | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
JPWO2006137465A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2009-01-22 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素複素環誘導体 |
ATE532514T1 (de) | 2005-09-23 | 2011-11-15 | Ms Science Corp | Piperidin- und piperazinderivate |
AU2007206942B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
ATE486605T1 (de) | 2006-01-27 | 2010-11-15 | Ms Science Corp | Piperidin- und piperazin-derivate |
EP1878724A1 (en) * | 2006-07-15 | 2008-01-16 | sanofi-aventis | A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles |
JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての3−ヒドロキシ−1,5−ジヒドロ−ピロール−2−オン誘導体 |
ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
NZ579310A (en) | 2007-03-01 | 2012-03-30 | Probiodrug Ag | Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof |
DK2142514T3 (da) | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
TWI410420B (zh) * | 2008-02-05 | 2013-10-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 苄基哌啶化合物 |
EP2296658A4 (en) * | 2008-05-09 | 2014-01-15 | Univ Emory | ANTAGONISTS OF NMDA RECEPTORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS |
DE102008053240A1 (de) | 2008-10-25 | 2010-04-29 | Saltigo Gmbh | Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern |
KR20120051716A (ko) | 2009-08-04 | 2012-05-22 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 벤질피페리딘 화합물 |
US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
EP2542549B1 (en) | 2010-03-03 | 2016-05-11 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
BR112012022478B1 (pt) | 2010-03-10 | 2021-09-21 | Probiodrug Ag | Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
US8541596B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
SG10201800159QA (en) | 2011-11-22 | 2018-02-27 | Univ California | Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury |
WO2013152105A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | IVAX International GmbH | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
EP3145505A4 (en) * | 2014-05-19 | 2018-02-28 | Northeastern University | N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (naaa) inhibitors and their use thereof |
WO2016100940A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
EP3233799B1 (en) | 2014-12-19 | 2021-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
US10689357B2 (en) | 2018-05-08 | 2020-06-23 | Northeastern University | N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and use thereof |
CN113214139B (zh) * | 2020-02-03 | 2022-03-04 | 江苏谛奇医药科技有限公司 | 哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用 |
AU2023235233A1 (en) | 2022-03-14 | 2024-09-12 | Slap Pharmaceuticals Llc | Multicyclic compounds |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3091616A (en) * | 1963-05-28 | L-ortho-tolyloxyethyl-x-phenylpiperi- | ||
CA696999A (en) * | 1964-11-03 | Ayerst, Mckenna And Harrison | Therapeutic compounds and their preparation | |
US3255196A (en) * | 1966-06-07 | Phenoxyalkyl piperidine derivatives | ||
GB1052302A (sk) * | 1963-04-22 | |||
US3225052A (en) * | 1964-05-06 | 1965-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolinyl piperidine derivatives |
GB1055548A (en) * | 1965-08-23 | 1967-01-18 | Acraf | New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation |
US3632767A (en) * | 1968-02-12 | 1972-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Treatment of depression with 4-substituted piperidines |
US3686187A (en) * | 1970-05-25 | 1972-08-22 | Abbott Lab | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds |
DE2651574A1 (de) * | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung |
GB2056435A (en) * | 1979-06-26 | 1981-03-18 | Ciba Geigy Ag | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds |
DE3034237A1 (de) * | 1979-09-18 | 1981-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel |
DE2939292A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
US4577020A (en) * | 1983-01-25 | 1986-03-18 | The Upjohn Company | Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents |
ZA848275B (en) * | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
DE3421641A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
JPS61115068A (ja) * | 1984-11-08 | 1986-06-02 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 4−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体 |
US4567186A (en) * | 1985-01-14 | 1986-01-28 | Sterling Drug Inc. | 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor |
JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
DE3703435A1 (de) * | 1987-02-05 | 1988-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2620704B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-04-26 | Sanofi Sa | Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant |
KR920000799B1 (ko) * | 1987-12-11 | 1992-01-23 | 미쓰이 세끼유 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤 | 신규아민류 및 그 용도 |
ZA891901B (en) * | 1988-03-17 | 1989-11-29 | Merrell Dow Pharma | Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US5011834A (en) * | 1989-04-14 | 1991-04-30 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | PCP receptor ligands and the use thereof |
ES2098248T3 (es) * | 1989-05-17 | 1997-05-01 | Pfizer | Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos. |
ZA908641B (en) * | 1989-10-27 | 1992-06-24 | Du Pont | (n-phthalimidoalkyl)piperidines |
US5149817A (en) * | 1990-03-05 | 1992-09-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Teirahydropyridine derivatives |
US5116846A (en) * | 1990-03-28 | 1992-05-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs |
US5169855A (en) * | 1990-03-28 | 1992-12-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides |
KR0163355B1 (ko) * | 1990-05-10 | 1998-12-01 | 알렌 제이. 스피겔 | 신경보호성 인돌론 및 관련 유도체 |
JPH04217945A (ja) * | 1990-07-18 | 1992-08-07 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤 |
MX9100513A (es) * | 1990-08-06 | 1992-04-01 | Smith Kline French Lab | Compuestos |
FR2668149B1 (fr) * | 1990-10-18 | 1994-09-23 | Synthelabo | Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique. |
US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
DE4111861A1 (de) * | 1991-04-11 | 1992-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
JPH04312572A (ja) * | 1991-04-12 | 1992-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 環状アミン化合物 |
US5231099A (en) * | 1991-04-15 | 1993-07-27 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs |
PT100639A (pt) * | 1991-06-27 | 1993-09-30 | Univ Virginia Commonwealth | Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina |
EP0524846A1 (fr) * | 1991-06-27 | 1993-01-27 | Synthelabo | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique |
HUT70528A (en) * | 1991-07-17 | 1995-10-30 | Pfizer | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof |
FR2681319B1 (fr) * | 1991-09-12 | 1995-02-17 | Synthelabo | Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
WO1993015052A1 (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-05 | Smithkline Beecham Plc | Compounds as calcium channel antagonists |
US5202346A (en) * | 1992-02-25 | 1993-04-13 | American Home Products Corporation | Piperidinyl and piperazinyl derivatives |
ES2060547B1 (es) * | 1992-06-04 | 1995-06-16 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina". |
US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
CA2146260C (en) * | 1992-10-30 | 1998-04-07 | Bertrand L. Chenard | Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds |
US5364867A (en) * | 1992-11-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | 4-phenylpiperdine agents for treating cns disorders |
US5922773A (en) * | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
WO1994018172A1 (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine |
US5352683A (en) * | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
TW281670B (sk) * | 1993-09-02 | 1996-07-21 | Hoffmann La Roche | |
DE4335718A1 (de) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Aminderivate |
FR2717810B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-26 | Adir | Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
DE4410822A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
-
1996
- 1996-12-19 ZA ZA9610745A patent/ZA9610745B/xx unknown
- 1996-12-20 CA CA002240275A patent/CA2240275A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-20 DE DE69634447T patent/DE69634447D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 NZ NZ330624A patent/NZ330624A/xx unknown
- 1996-12-20 US US09/091,598 patent/US6124323A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AU AU16899/97A patent/AU717185B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 IL IL12506196A patent/IL125061A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 BR BR9612686A patent/BR9612686A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 SK SK824-98A patent/SK82498A3/sk unknown
- 1996-12-20 HU HU9901296A patent/HUP9901296A3/hu unknown
- 1996-12-20 AT AT96945682T patent/ATE290380T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EA EA199800592A patent/EA001323B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CZ CZ981802A patent/CZ180298A3/cs unknown
- 1996-12-20 EP EP96945682A patent/EP0869792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PL PL96327493A patent/PL327493A1/xx unknown
- 1996-12-20 WO PCT/US1996/020872 patent/WO1997023216A1/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-19 BG BG102562A patent/BG63380B1/bg unknown
- 1998-06-19 MX MX9805031A patent/MX9805031A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 NO NO19982870A patent/NO314580B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9901296A3 (en) | 2001-01-29 |
CA2240275A1 (en) | 1997-07-03 |
NO982870D0 (no) | 1998-06-19 |
AU1689997A (en) | 1997-07-17 |
MX9805031A (es) | 1998-11-30 |
EP0869792A2 (en) | 1998-10-14 |
DE69634447D1 (de) | 2005-04-14 |
EP0869792A4 (en) | 1999-09-22 |
AU717185B2 (en) | 2000-03-16 |
BG102562A (en) | 1999-04-30 |
HUP9901296A2 (hu) | 1999-08-30 |
WO1997023216A1 (en) | 1997-07-03 |
EP0869792B1 (en) | 2005-03-09 |
IL125061A0 (en) | 1999-01-26 |
CZ180298A3 (cs) | 1999-01-13 |
NO982870L (no) | 1998-08-24 |
BG63380B1 (bg) | 2001-12-29 |
EA199800592A1 (ru) | 1999-02-25 |
EA001323B1 (ru) | 2001-02-26 |
IL125061A (en) | 2004-05-12 |
PL327493A1 (en) | 1998-12-21 |
ZA9610745B (en) | 1997-06-24 |
NZ330624A (en) | 2000-03-27 |
BR9612686A (pt) | 1999-07-20 |
US6124323A (en) | 2000-09-26 |
ATE290380T1 (de) | 2005-03-15 |
NO314580B1 (no) | 2003-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK82498A3 (en) | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists | |
AU719430B2 (en) | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists | |
US6534522B2 (en) | Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof | |
US6124317A (en) | 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists | |
KR101019313B1 (ko) | N-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 | |
US6727264B1 (en) | Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists | |
AU719352B2 (en) | 4-hydroxy-piperidine derivatives | |
WO1997023202A1 (en) | Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof | |
SK19512000A3 (sk) | 4-benzylpiperidínové alkylsulfoxidové heterocykly a ich použitie ako subtypovo selektívnych antagonistov nmda receptorov | |
JP2007508255A (ja) | テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体 | |
PT846683E (pt) | Derivados de 4-hidroxi-piperidina | |
JP2000500773A (ja) | 4位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的nmdaレセプターアンタゴニストとしてのその使用 | |
CZ20004725A3 (cs) | 4-Benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly a jejich použití jako subtypověselektivních antagonistů NMDA receptorů |