NO314580B1 - 4-substituerte piperidinanaloger, farmasöytisk preparat og deres anvendelsefor fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer somreagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatreseptorsubtyper - Google Patents

4-substituerte piperidinanaloger, farmasöytisk preparat og deres anvendelsefor fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer somreagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatreseptorsubtyper Download PDF

Info

Publication number
NO314580B1
NO314580B1 NO19982870A NO982870A NO314580B1 NO 314580 B1 NO314580 B1 NO 314580B1 NO 19982870 A NO19982870 A NO 19982870A NO 982870 A NO982870 A NO 982870A NO 314580 B1 NO314580 B1 NO 314580B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
piperidine
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO19982870A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982870D0 (no
NO982870L (no
Inventor
Christopher F Bigge
Sui Xiong Cai
Eckard Weber
Richard Woodward
John F W Keana
Nancy C Lan
Anthony P Guzikowski
Zhang-Lin Zhou
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Cocensys Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cocensys Inc filed Critical Cocensys Inc
Publication of NO982870D0 publication Critical patent/NO982870D0/no
Publication of NO982870L publication Critical patent/NO982870L/no
Publication of NO314580B1 publication Critical patent/NO314580B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Område av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår 4-substituerte piperidinanaloger innbefattende hydroksypiperidin- og tetrahydro-pyridinanaloger. Analogene er selektivt aktive som antagonister av N-TTietyl-D-aspartat (NMDA) -reseptorsubtyper. Oppfinnelsen er også rettet mot anvendelse av 4-substituerte piperidinanaloger for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som reagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatreseptorsubtyper i et dyr som lider derav, hvilken sykdom er valgt fra gruppen bestående av migrenehodepine, opioid toleranse, opioid avvenning, glaukom, CMV retinitt, Parkinsons sykdom, urininkontinens og aminoglykosidantibiotikafremkalt hørselstap.
Beslektet, kjent teknikk
Overdreven stimulering av neurotransmittere kan for-årsake degenerering og død av neuroner. Det er antatt at denne degenerering delvis formidles av de eksitotoksiske virkninger av de eksitatoriske aminosyrer (EAA) glutamat og aspartat ved N-metyl-D-aspartat(NMDA)reseptoren. Denne eksitotoksiske virkning betraktes som ansvarlig for tap av neuroner i cerebrovaskulære sykdommer, slik som cerebral iskemi eller cerebralt infarkt, resulterende fra et vidt område av tilstander, slik som tromboembolisk eller hemoragisk slag, cerebrale vaso-spasmer, hypoglykemi, hjertestans, status epilepticus, peri-natal asphyxia, angst, slik som fra drukning, pulmonar kirurgi og cerebral traume, så vel som latyrisme, Alzheimers sykdom, i Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom.
Forskjellige klasser av substituerte piperidinanaloger er kjent. Eksempelvis beskriver generisk EP 0 648 744 fenylalkanolderivater beskrevet ved formelen.
hvori
R er hydrogen, hydroksy eller aryl-laverealkyloksy,
X er hydrogen,
Y er hydroksy eller hydrogen,
eller både X og Y tatt sammen er oksygen,
Z er aryl-laverealkyl og
m er et helt tall fra 1 til 4.
Fenylalkanolderivatene ifølge denne referanse er angitt å være NMDA-reseptorantagonister som er anvendbare for å redusere toksisk skade på sentrale neuroner, og kan anvendes for å behandle iskemi, slag eller hypoksi. Denne referanse beskriver ikke eller foreslår de 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
Andre piperidinde<*>rivater med arylalkanolfunksjo-nalitet er beskrevet i PCT internasjonal publikasjon nr.
WO 93/11 107 (for behandling av hypoksi og iskemi), internasjonal publikasjon nr. WO 94/10166 (for behandling av slag, avhengighet, smerte, epilepsi, psykoser, traumatisk hjerne-skade og CNS degenerative sykdommer), EP 0 398 578 (for behandling av slag eller CNS-degenerative sykdommer, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom) og PCT internasjonal publikasjon nr. WO 93/02 052 (for behandling av slag, traumatisk skade på hjernen og ryggraden og neuronale degenerative sykdommer). Lik EP 0 648 744, krever hver av disse referanser et piperidinderivat som har en alkylhydroksy eller ketogruppe alfa til arylgruppen av N-l-substituenten. De 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen avviker i type fra piperidinderivatene ifølge disse referanser.
EP 0 445 701 beskriver generisk tetrahydropyridin-derivater beskrevet ved formelen
hvori
Ar er fenyl eller tienyl som kan ha én eller to ident-iske eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, substituert eller usubstituert fenyl, tri-
fluormetyl og hydroksy;
n er et helt tall fra 2 til 6;
R er hydroksy eller en gruppe av formelen: eller
hvori
R<1>er hydrogen eller lavere alkyl,
R<2>og R<3>er hver hydrogen eller lavere alkyl eller kan sammen med det tilstøtende nitrogen-atom danne en 5- eller 6-leddet, hetero-syklisk gruppe som kan være kondensert med en benzenring, hvor den heterosykliske gruppe kan identisk eller forskjellig ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, halogen, okso, pyrimidin og substituert eller usubstituert fenyl,
R<*>er NH, 0 eller en enkeltbinding,
X<1>ogX<2>er hver hydrogen, lavere alkyl, halogen
eller hydroksy,
p og q er hver et helt tall på 0 eller 1, bort-sett fra at p er 0 når q er 1.
Disse tetrahydropyridiner er angitt å ha høy affinitet og spesifisitet overfor 6-reseptorer og kan således være effektive ved behandling av depresjon, mani og akutt og kronisk schizofreni og cerebral iskemisk sykdom. Det finnes ingen beskrivelse eller antydning om NMDA-reseptorsubtypeselektivit-et.
FR 2 681 319 beskriver l-(fenoksyalkylJpiperidin-derivater representert generisk ved formelen
hvori
Rx og R2uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen, metoksy
eller trifluormetyl,
n er 3 eller 4 og
Y er -CH2-, -CH2CHj-, -OCH2- eller -CH20-.
Referansen indikerer at disse piperidinderivater er anvendbare for behandling av cerebral sykdommer, demens og andre neurodegenerative sykdommer. De 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister er verken beskrevet eller foreslått.
PCT-internasjonal publikasjon nr. WO 94/18 172 beskriver generisk imidazolylbenzenforbindelser representert ved formelen
hvori
R<1>,R<2>ogR<3>uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen,
nitro, cyano, amino<*>,. alkyl, acyl, fenyl eller
alkoksy, ^'v
R<*>er hydrogen, alkyl éiler sykloalkyl,
Z er -CH2-, -CH(OH)- eller -CO-,
ringen (a) er piperidyl eller 1-piperazinyl,
A er hydrogen, hydroksy eller alkyl, og
B er sykloalkyl, sykloalkylalkyl, acyl, aryl,
aralkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl.
vy
Imidazolylbenzenforbindelsen er angitt å være anvendbare som en NMDA-antagonist og inhibitor av kranial nerve-celledød. Det er imidlertid ingen beskrivelse av NMDA-subtype-reseptorselektivitet.
PCT internasjonal publikasjon nr. WO 92/02 502 beskriver generisk N-hydrokarbyl-4-substituerte piperidiner beskrevet ved formelen:
hvori
R er Ci.B-alkylt fenyl )p, C2_e-alkenyl( fenyl )p, C2_a-alkynyl (fenyl )p» C3.8-sykloalkyl,
p er 0 til 2,
n er 0 til 6,
A er en binding, oksygen, svovel eller NR<1>,
R<1>er hydrogen, C^-alkyl eller fenyl-C1.4-alkyl,
m er 0 til 3 og
Ar er aryl eller heteroaryl, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert;
og salter derav.
Denne referanse eksemplifiserer 4-aryloksyalkyl-piperidiner. De substituerte piperidiner er angitt å være kalsiumkanalblokkerere som er forventet å være anvendbare ved behandling av angst, iskemi innbefattende slag, migrene, epilepsi, traumatisk hodeskade, AIDS-relatert demens, neurodegenerative sykdommer og legemiddelavhengighet. Referansen verken beskriver eller foreslår de bestemte 4-substituerte piperidinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister for behandling av sykdommer som er mottakelig for disse.
PCT internasjonal publikasjon nr. WO 93/15 052 beskriver generisk forbindelser som er angitt å være kalsium-kanalantagonister og som bredt er representert ved formelen:
og salter derav, hvori
W er -CH2-, en binding, 0 eller S,
k er 0 eller når W betegner -CH2-, kan k også være 2, i hvilket tilfelle de stiplede linjer betegner enkelt-bindinger,
R er Ci.a-alkylt fenyl )p, C2.8-alkenyl( fenyl )p, C2_B-alkynyl{ fenyl )p, C3.8-sykloalkyl eller C^g-alkyl-Cg^-sykloalkyl eller- R kan også betegne hydrogen når k er
p er 0 til 2
n er 0 til 6,
m er 0 til 6 og
A er en binding, -CH=CH-, - C=C-, oksygen, svovel eller
NR<1>,
R<1>er hydrogen, C^-alkyl eller fenyl-C1.4-alkyl, og Ar er aryl eller heteroaryl, hvor hver kan eventuelt
være substituert,
forutsatt at: når W er en binding, er sidekjeden a til ring-nitrogenatomet; når W er CH2, k er null, sidekjeden er ved 3-eller 4-stillingen av piperidinringen og A er en binding, oksygen, svovel eller NR<1>, er Ar aryl substituert med fenoksy eller substituert fenoksy eller er en trisyklisk hetero-arylgruppe som definert senere; og når W er CH2og k er 2, er sidekjeden -(CH2 )nA(CH2 )„Ar er ikke a til nitrogenatomet. Denne referanse eksemplifiserer for det meste 2 og 3 substituerte piperidiner. I tillegg krever den bestemte gruppe av 3 og 4 substituerte piperidiner beskrevet ved denne referanse at A skal være -CH=CH- eller -CsC-. Denne referanse verken beskriver eller foreslår de 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen. Videre er det ingen antydning om anvendelse av 4-substituerte piperidinanaloger som selektive NMDA-reseptor-subtypeantagonister.
Europa-patentsøknad nr. 235 463 beskriver generisk kalsiumantagonister representert på formelen
hvori
P er null, én eller to,
A er hydrogen, -O-R<1>, -CsN,
-CHjOR<1>, -CH3NR<l>R<2>, m er null til og med seks Q er -CH-, -CH2- eller
d og n er valgt fra null eller én og de stiplede linjer betegner dobbeltbindinger som kan danne samhørighet med
valensen av karbonet,
Ar, D og R er valgt fra gruppen bestående av
og i tillegg kan R ha verdiene: sykloalkyl eller lavere alkyl og 0 kan 1 tillegg ha verdiene:
ArfCHj)^,
X, Y og Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
lavere alkyl, halogen, -N02, -O-R<1>,
z er én eller null, forutsatt at z Ikke kan være null samtidig som n er null når én av følgende oppstår samtidig som D er fenyl eller substituert fenyl: (A)der hydrogen, (A)der cyano,
(A)der aminokarbonyl eller en dobbeltbinding dannes mellom a-karbonet og et karbon av den
sentrale heterosykllske aminring,
R<1>er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, fenyl og
fenyllaverealkyl,
R<2>er valgt fra lavere alkyl, fenyl og fenyllaverealkyl,
M er et farmasøytisk akseptabelt metallion og farmasøytisk akseptable salter derav, innbefattende syreaddisjonssalter, kvaternære salter og hydrater og alkoholater derav. Denne referanse beskriver at slike forbindelser kan være anvendbare som koronare vasodilatorer, anti-hypertensive midler, antiarytmiske midler, antiallergimidler, antihistaminmidler og anti-sekretoriske midler. Det finnes ingen antydning eller beskrivelse av de 4-substituerte piperidiner ifølge oppfinnelsen eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
US-patentskrift nr. 5 202 346 beskriver generisk en forbindelse representert ved formelen
hvori
R<1>er alkylsulfonamido med 1 til 6 karbonatomer, aryl-sulfonamid med 6 til 10 karbonatomer, -N02, -CN, 1-imidazolyl eller 1,2,4-triazol-l-yl,
Y er
-CH2-, -0-, -S- eller -S02-,
R<2>er hydrogen, når n er 0, ellers er den hydrogen eller
-0H,
n er én av de hele tall 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6,
A er
hvor
R<3>er alkylsulfonamid med 1 til 6 karbonatomer, arylsulfonamido med 6 til 10 karbonatomer, -N02, -CN, 1-imidazoyl eller 1,2,4-triazol-l-yl.
Disse forbindelser er angitt å være antiarytmiske midler av klasse III. JP 61-115 068 beskriver 4-benzyl- piperidinylpropoksyanilinderivater, slik som 2-(3-(4-benzyl-l-piperidinyl)propoksy)anilin, også angitt å ha antiarytmisk så vel som lokal, bedøvende virkning. Ingen angivelse av NMDA-antagonister og slett ikke selektive subtypereseptoranta-gonister finnes.
US-patentskrift 5 036 077 beskriver generisk piperidinderivater beskrevet av formelen:
hvori
Ar betegner en fenylgruppe substituert med R2, R3og R4
eller en naft-l-yl- eller naft-2-yl-gruppe, substituert eller usubstituert med 1 eller 2 halogenatomer, X betegner et oksygenatom eller svovelatom,
R1betegner H eller et halogenatom,
R2betegner et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer, en fenoksygruppe som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer, eller en Cj-C^-alkylgruppe og benzylgruppen substi-tuerer plperidinradikalet 12-, 3- eller 4-stillingen.
Piperidinene er angitt å være anvendbare som anti-mikrobielle midler, men det finnes ingen beskrivelse eller antydning om behandling av sykdommer som er mottakelige overfor selektive NMDA-reseptor-subtypeantagonister.
Europa-patentsøknad nr. 649 838 beskriver generisk sykliserte aminer beskrevet ved formelen:
hvori nitrogenheterosyklusene kan være 3-8-leddede ringer og substituert i 2-4-stillingene. Ar og Ar' er eventuelt mono-
eller di-substituert fenyl. Forbindelsene er angitt å være anvendbare for behandling av arytmi og takykardi. Det finnes imidlertid ingen beskrivelse eller antydning om behandling av sykdommer som er mottakelig overfor selektive NMDA-reseptor-subtypeantagonister.
DE-patentsøknad nr. 4 410 822 beskriver generisk sykliserte aminer beskrevet ved formelen:
hvori
Rj er Ph, pyridin og andre heterosykluser,
Z er 0, S, SO og S02,
X er (CH2)BCR2R3-(CH2)p og (CH2)m-CHR2-(CH2)g-CHR3(CH2)p,
m, p og g er 0-3,
R2og R3er H, 0H l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy,
B er CHR4eller NR4,
R4er H, l-6C-alkyl eller ph, benzyl, benzoyl, a-hydroksybenzyl eller pyridin.
Forbindelsene er angitt å være anvendbare ved behandling av sykdommer som lindres ved forandring av funksjonen av AMPA-reseptorkomplekset. Det finnes imidlertid ingen beskrivelse eller antydning om behandling av sykdommer som er mottakelig overfor selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
US-patentskrift nr. 4 942 169 beskriver generisk substituerte piperidiner beskrevet ved formelen:
hvori
Rx er substituert eller usubstituert Ph eller heterosykluser,
X angir en gruppe av formelen innbefattende -(CH2)n-,
-0(CH2)„-, -S(CH2)n- og -NH(CH2)n-,
n er 1-7,
ringen A angir en gruppe av formelen
R2angir H, en lavere alkylgruppe, en substituert eller usubstituert benzyl, benzoyl, pyridyl, 2-hydroksyetyl og pyridylmetylgruppe.
Forbindelsene er angitt å ha antiacetylcholin-esteraseaktivitet. Det finnes imidlertid ingen beskrivelse eller antydning om behandling av sykdommer som er mottakelig overfor selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
US-patentskrift nr. 5 169 855 beskriver generisk di-substituerte piperidineterderivater for anvendelse som antipsykotiske midler som er selektive for sigmareseptorer. På lignende måte beskriver generisk PCT internasjonal publikasjon nr. WO 92/18 127 og PCT internasjonal publikasjon nr.
WO 91/06 297 N-ftalimidoalkylpiperidiner som er anvendbare som antipsykotiske midler og som er selektive for sigmareseptorer. De 4-substituerte piperidinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke beskrevet av disse referanser, og det finnes ingen angivelse av NMDA-reseptoraktivitet.
Utallige publikasjoner har beskrevet ytterligere piperidinderivater som er substituert ved 3- og 4-stillingen for anvendelse i et utall av behandlinger. Slike publikasjoner innbefatter f.eks. US-patentskrift 3 255 196 (3- og 4-substi tuerte piperidiner som er aktive antikusiva og utviser analgetiske, antiemetiske og lokalbedøvende egenskaper); PCT internasjonal publikasjon nr. WO 88/02365 (3- og 4-substituerte piperidiner som kan være anvendbare for behandling av mentale sykdommer som ledsager cerebrovaskulær sykdom);
BE 860 701 (4-substituerte piperidiner for anvendelse som vasodilatorer og B-adrenerge inhibitorer); JP 04-312 572 (4-substituerte piperidiner, slik som 4-(4-(N,N-dimetylamino-karbonyl)fenylmetyl)piperidin, for behandling av cerebral iskemi); JP 61-227 565 (4-substituerte piperidinderivater for behandling av sykdommer som krever isolering av serotonin);
EP 0 449 186 (4-substituerte N-aralkylpiperidiner som er selektive sigmareseptorantagonister for behandling av fysio-logisk eller legemiddel-fremkalt psykose eller dyskinesi); og DE 2 939 292 (4-substituerte piperidiner for anvendelse som antiallergeniske og antiinflammatoriske midler). Ingen av disse publikasjoner beskriver eller foreslår de 4-substituerte piperidinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
Eksitåtoriske aminosyrereseptorantagonister som blokkerer NMDA-reseptorer er erkjent med hensyn til deres anvendelighet ved behandling av sykdommer. NMDA-reseptorer er intimt involvert i fenomenet med eksitotoksisitet, som kan være en kritisk determinant for utfall av flere neurologiske sykdommer. Sykdommer som er kjent for å være mottakelig for blokade av NMDA-reseptoren innbefatter akutt cerebral iskemi (f.eks. slag eller cerebral traume), muskulære spasmer, kon-vulsive sykdommer, neuropatisk smerte og angst, og kan være en signifikant forårsakende faktor i kroniske neurodegenerative sykdommer, slik som Parkinsons sykdom [T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol., 34, 585-593 (1993)], human immunsvek-kende virus(HIV)-relatert neuronal skade, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Alzheimers sykdom [P. T. Francis, N. R. Sims, A. W. Procter, D. M. Bowen, J. Neurochem., 60 (5), 1589-1604
(1993)] og Huntingtons sykdom. [Se S.Lipton, TINS, 16 (12), 527-532 (1993); S. A. Lipton, P. A. Rosenberg, New Eng. J. Med., 330 (9), 613-622 (1994); og C. F.Bigge, Biochem. Pharmacol., 45, 1547-1561 (1993) og referanser angitt deri]. NMDA-reseptorantagonister kan også anvendes for å forhindre toleranse overfor opiate, analgetiske midler eller for å med-hjelpe til kontroll av awenningssymptomer fra legemidler som skaper avhengighet (Europa-patentsøknad 488 959A).
Ekspresjonskloning av den første NMDA-reseptor-subenhet, NMDARl (NR1) i Nakanishis laboratorium i 1991, ga et første overblikk over den molekylære struktur av NMDA-resép-toren [Nature, 354, 31-37 (1991)]. Det er flere andre struktu-relt beslektede subenheter (NMDAR2A - NMDAR2D) som ledsager NR1 i heteromere sammensetninger for å danne det funksjonelle ionekanalkompleks av reseptoren [Annu. Rev. Neurosci., 17, 31-108 (1994)]. Den molekylære heterogenitet avNMDA-reseptor-ene innebærer et fremtidig potensial for midler med subtype-selektiv farmakologi.
Mange av egenskapene til naturlige NMDA-reseptorer ses i rekombinante homomere NR1-reseptorer. Disse egenskaper forandres av NR2-subenhetene. Rekombinante NMDA-reseptorer uttrykt i Xenopus oocytes er blitt studert ved spenning-klemme-nedskrivning, slik som utvikling og regional ekspresjon av de mRNA som koder NMDA-reseptorsubenheter. Elektrofysiologiske tester ble anvendt for å karakterisere virkningene av forbindelser ved NMDA-reseptorer uttrykt i Xenopus oocytes. Forbindelsene ble undersøkt ved fire subenhetkombinasjoner av klonede rotte-NMDA-reseptorer, svarende til tre mulige NMDA-reseptorsubtyper [Moriyoshi et al., Nature 1991, 354, 31-37; Monyer et al, Science 1992, 256, 1217-1221; Kutsuwada et al. Nature 1992, 358, 36-41; Sugihara et al, Biochem. Biophys Res. Commun. 1992, 185, 826-832],
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye 4-substituerte piperidinanaloger som virker som subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat inneholdende en effektiv mengde av de 4-substituerte piperidinanaloger for å behandle cerebrovaskulære sykdommer som er mottakelig for den selektive blokade avNMDA-reseptorsubtyper.
Et annet mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en metode for behandling av sykdommer som er mottakelig overfor subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister i et dyr ved administrering av en farmasøytisk effektiv mengde av 4-substituerte piperidinanaloger.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye 4-substituerte piperidinanaloger kjennetegnet ved formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1>ogAr<2>er fenyl som kan være usubstituert eller substituert med hydrogen, Ci-C6-alkyl, hydroksyl, halogen, Ci-Cs-alkoksykarbonylmetyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, aminokårbonylmetyl, acet-amido, amino eller en halogenert d-C6-alkylgruppe;
R<2>ogR<3>er hydrogen;
n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og
Y er 0 eller en enkeltbinding.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse som er kjennetegnet ved at at den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: I Ar1 ogAr<2>er fenyl som kan være usubstituert eller substituert med hydrogen, Ci-Ce-alkyl, hydroksyl eller hydrogen;
R<2>er hydrogen;
n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og
Q er 0 eller er en enkeltbinding.
Enn videre angår oppfinnelsen en forbindelse som er kjennetegnet ved formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R er hydrogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy eller halogen;
R<2>er hydrogen;
n er 0, 1, 2, 3 eller 4;
R<5>er hydroksy;
Y er 0 eller en enkeltbinding; og
X er en binding.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere som optiske isomerer og de nye forbindelser innbefatter både de racemiske blandinger av slike optiske isomerer så vel som de individuelle enantiomerer.
Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydroklorid, hydrobromid, fosfat, sulfat, sitrat, laktat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat, oksalat og acetat.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen definert ved formel V, VI og VII i en mengde som er effektiv til å behandle cerebrovaskulære sykdommer som er mottakelig for den selektive blokade av NMDA-reseptorsubtyper og en farmasøytisk akseptabel bærer. Eksempler på sykdommer som er mottakelig for slik behandling innbefatter cerebral iskemi forårsaket av cerebral traume, slag, hypoglykemi, hjerteanfall og kirurgi; angst-psykose, schizofreni; glaukom; CMV-retinitt;
aminoglykosidantibiotika-fremkalt hørselstap; urininkontinens; opioid toleranse eller avvenning; og kroniske
neurodegenerative sykdommer, slik som Huntingtons sykdom, ALS,
Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom. Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan også anvendes som et analgetisk middel eller for behandling av epilepsi eller migrenehodepine.
Sluttelig angår oppfinnelsen anvendelse av minst én selektiv N-metyl-D-aspartatreseptorsubtypeantagonistfor-bindelse valgt fra gruppen bestående av: 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-(2-fenoksyetyl)piperidin; 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-(3-fenoksypropyl)piperidin; 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-(3-fenylpropyl)piperidin; 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-(4-fenylbutyl)piperidin; 4-benzyl-4-hydroksy-1-(2-fenyletyl)piperidin; 1,4-dibenzyl-4-hydroksypiperidin; 1-benzyl-4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin; 4-(4-fluorbenzyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-hydroksypiperidin; 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksy-1-(2-(4-hydroksyfenoksy)etyl)piperidin; 4-benzyl-4-hydroksy-1-(2-(4-hydroksyfenoksy)etyl)-piperidin; for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer - som reagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatresep-torsubtyper i et dyr som lider derav, hvilken sykdom er valgt fra gruppen bestående av migrenehodepine, opioid toleranse,
opioid avvenning, glaukom, CMV retinitt, Parkinsons sykdom, urininkontinens og aminoglykosidantibiotikafremkalt hørsels-tap.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av metoder vel kjent innen faget. Reaksjonsskjema I illustrerer metoder for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Utgangsmaterialene anvendt i i reaksjonsskjerna I er lett tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandling eller forhindring av neuronale tap, neurodegenerative sykdommer og kronisk smerte. De er også anvendbare som antikonvulsive midler og for fremkallelse av anestesi, så vel som for behandling av epilepsi og psykose. De terapeutiske og bieffektprofiler av subtype-selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister og -agonister skal være markert forskjellige fra de mer ikke-subtypeselektive NMDA-reseptor-inhibitorer. De subtype-selektive analoger ifølge foreliggende oppfinnelse er forventet å utvise lite eller ingen uheldige bieffekter forårsaket av ikke-spesifikk binding med andre reseptorer, i særdeleshet PCP og glutamatbindingsseter assosiert med NMDA-reseptoren. I tillegg vil selektivitet for forskjellige NMDA-reseptorsubtyper redusere bieffekter slik som seda-sjon som er vanlig for ikke-subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive ved behandling eller forhindring av ugunstige konsekvenser av hyperaktiviteten av de eksitatoriske aminosyrer, f.eks. de som er involvert i NMDA-reseptorsystemet, ved forhindring av de ligandstyrte kationkanaler fra å åpne seg og tillate overdreven innstrømning av Ca<++>i neuroner, slik som oppstår under iskemi.
Neurodegenerative sykdommer som kan behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter de valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og Downs syndrom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse finner særlig anvendelighet ved behandling eller forhindring av neuronalt tap assosiert med multiple slag som gir opphav til demens. Etter at en pasient e blitt diagnostisert som å lide av et slag, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres for å lindre den umiddelbare iskemi og forhindre ytterligere neuronal skade som kan oppstå fra tilbakevendende i slag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er enn videre i stand til å krysse blod/hjernebarrieren, hvilket gjør dem særlig anvendbare for behandling eller forhindring av til-
stander innbefattende det sentrale nervesystem.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen finner særlig anvendelighet ved behandling eller forhindring av de ugunstige neurologiske konsekvenser av kirurgi. Eksempelvis krever koronar bypass-kirurgi anvendelse av hjerte-lunge-maskiner som er tilbøyelig til å innføre luftbobler i sirkulasjonssystemet som kan sette seg fast i hjernen. Nærvær av slike luftbobler berøver neuronalt vev for oksygen, resulterende i anoksi og iskemi. Pre- eller post-kirurgisk administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil behandle eller forhindre det resulterende iskemi. I en foretrukket utførelses-form administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen til pasienter som gjennomgår kardiopulmonal bypass-kirurgi eller karotid endarterektomi-kirurgi.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse finner også anvendelse ved behandling eller forhindring av kronisk smerte. Slik kronisk smerte kan være resultat av kirurgi, traume, hodepine, artritt, smerte fra terminal kreft eller degenerative sykdommer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse finner også særlig anvendelse ved behandling av fantomsmerte som resulterer fra amputasjon av en ekstremitet. I tillegg til behandling av smerte, er forbindelsen ifølge oppfinnelsen også forventet å være anvendbare ved å fremkalle anestesi., enten generell eller lokal anestesi, f .eks. under kirurgi.
De selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister, agonister og modulatorer kan testes for in vivo-antikonvulsiv aktivitet etter intraperitoneal eller intravenøs injeksjon under anvendelse av et utall antikonvulsive tester i mus (audio-genisk slagmodell i DBA-2-mus, pentylentetrazol-fremkalte anfall i mus, maksimal elektrosjokkanfallstest (MES) eller NMDA-fremkalt død). Forbindelsene kan også testes i legemiddel-diskrimineringstester i rotter trenet til å skille PCP fra saltvann. Det er forventet at mesteparten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke vil generalisere overfor PCP ved noen dose. I tillegg er det også forventet at ingen av forbindelsene vil fremkalle en adferdseksitasjon i lokomotor-iske aktivitetstester i gnagere. Det forventes at slike resul- tater vil antyde at de selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister og agonister ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke utviser den PCP-lignende adferdsbieffekt som er vanlig for NMDA-kanalblokkerere, slik som MK-801 og PCP eller konkurrerende NMDA-antagonister, slik som CGS 19755.
De selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister og agonister er også forventet å utvise kraftig aktivitet in vivo etter intraperitoneal eller intravenøs injeksjon, hvilket antyder at disse forbindelser kan penetrere blod/hjerne-barrieren.
Forhøyede nivåer av glutamat er også blitt assosiert med glaukom. I tillegg er det blitt angitt at glaukombehand-ling, i særdeleshet beskyttelse av retinale ganglionceller, kan oppnås ved administrering til en pasient av en forbindelse som er i stand til å redusere glutamatfremkalt eksitotoksisitet i en konsentrasjon som er effektiv til å redusere eksito-toksisiteten. Se W094/13275. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er forventet å krysse blod-retinabarrieren, er således også forventet å være anvendbare ved behandling av glaukom. Fortrinnsvis er oppfinnelsen rettet mot behandling av pasienter som har primært åpenvinklet glaukom, kronisk lukket-vinklet glaukom, pseudodoeksfoliering eller andre typer av glaukom eller okular hypertensjon. Fortrinnsvis administreres forbindelsen over en lenger periode (f.eks. minst seks måneder og fortrinnsvis minst ett år), uten hensyn til forandringene i pasientens intraokulare trykk over administreringsperioden. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendbare ved behandling av CMV-retinitt, i særdeleshet i kombinasjon med antivirale midler. CMV rammer ganglioncellelaget som kan resultere i høyere nivåer av glutamat. NMDA-reseptorantagonister kan således blokkere retinitt ved blokkering av den toksiske effekt av høynivåer av glutamat.
Aminoglykosid-antibiotika er blitt anvendt med hell ved behandling av alvorlige, gramnegative, bakterielle infek-sjoner. Forlenget behandling med disse antibiotika vil imidlertid resultere i destruksjon av sensoriske hørselsceller i det indre øret, og følgelig fremkalle permanent hørselstap. En nylig studie av Basile et al. {Nature Medicine, 2: 1338- 1344, 1996) indikerte at arainoglykosider fremkaller en poly-aminlignende forøkning av glutamateksitotoksisitet via deres interaksjon med NMDA-reseptoren. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med NMDA-reseptorantagonistaktivitet vil således være anvendbare ved forhindring av aminoglykosidantibiotika-fremkalt hørselstap ved antagonisering av deres interaksjon med reseptoren.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandling av hodepine, i særdeleshet migrenehodepine. Under migreneanfall vil en sensorisk forstyrrelse med unike forandringer av hjerneblodstrømning resultere i utvikling av karakteristiske migreneaura. Da dette unike fenomen er blitt gjentatt i dyreforsøk med kortikal-sprednings-depresjon (CSD) av Leao, A. A. P. J., Neurophysiol., 7: 359-390 (1944), er CSD betraktet som et viktig fenomen i patofysiologien av migrene med aura [Tepley et al., i: Biomag-netism, eds. S. Williamson, L. Kaufmann, s. 327-330, Plenum Press, New York (1990)]. CSD er assosiert med propagering
(2-6 mm/s) av forbigående forandringer i elektrisk aktivitet som er relatert til svikten i ione-hemostase i hjernen, ut-strømning av eksitatoriske aminosyrer fra neuronene og forøket energimetabolisme [Lauritzen, M., Acta Neurol. Scand.76 (Suppl. 113): 4-40 (1987)]. Det er blitt vist at initiering av CSD i et utall dyr, innbefattende mennesker, innbefattet fri-givelse av glutamat og kunne fremkalles av NMDA [Curtis et al., Nature 191: 1010-1011 (1961); og Lauritzen et al., Brain Res. 475: 317-327 (1988)]. Subtypeselektive NMDA-antagonister vil være terapeutisk anvendbare for migrenehodepine pga. deres forventede lave bieffekter, deres evne til å krysse blodhjernebarrieren og deres systemiske biotilgjengelighet.
Blæreaktivitet reguleres av parasympatetiske pregang-lioniske neuroner i den sakrale spinalmarg [DeGroat et al., J. Auton. Nerv. Sys., 3: 135-160 (1981)]. I mennesker er det blitt vist at den høyeste tetthet av NMDA-reseptorer i spinal-margen er lokalisert ved sakralnivået, innbefattende de områder som muligens inneholder blæreparasympatetiske pregangli-oniske neuroner [Shaw et al., Brain Research, 539: 164-168
(1991)]. Fordi NMDA-reseptorer er eksitatoriske i natur, vil farmakologisk blokade av disse reseptorer undertrykke blæreaktivitet. Det er blitt vist at den ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonist MK801 øket frekvensen av sykelig vannlating i rotter [Vera og Nadelhaft, Neuroscience Letters, 134: 135-138 (1991)]. I tillegg har konkurrerende NMDA-reseptorantagonister også blitt vist å fremkalle en doseavhengig inhibering av blære og av uretral ringmuskelaktivitet (US-patent 5 192 751). Det antas således at subtypeselektive NMDA-reseptorantagonister vil være effektive ved behandling av urininkontinens formidlet ved deres modulering av reseptor-kanalaktiviteten.
Ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonist MK801 er blitt vist å være effektiv i et utall av dyremodell for angst som er sterkt forutsigelig for human angst [Clineschmidt, B. V. et al., Drug Dev. Res. 2: 147-163 (1982)]. I tillegg er NMDA-reseptorglysinseteantagonister blitt vist å være effektive i rotteskremmetesten [Anthony, E. W., Eur. J. Pharmacol., 250: 317-324 (1993)] så vel som flere andre dyreangstmodeller [Winslow, J. et al., Eur. J. Pharmacol., 190: 11-22 (1990); Dunn, R. et al., Eur. J. Pharmacol., 214: 207-214 (1992) og Kehne, J. H. et al., Eur. J. Pharmacol., 193: 283-292 (1981)].
Glysinseteantagonister, (+)HA-966 og 5,7-diklor-kynureninsyre ble funnet å selektivt antagonisere d-amfetamin-fremkalt stimulering når de ble injisert i rottekjerneakkum-bens, men ikke i striatum [Hutson, P. H. et al., Br. J. Pharmacol., 103: 2037-2044(1991)]. Ganske interessant ble (+)HA-966 også funnet å blokkerePCP- og MK801-fremkalt atferdvekkelse [Bristow, L. J. et al., Br. J. Pharmacol, 108: 1156-1163 (1993)]. Disse observasjoner antyder en potensiell anvendelse av NMDA-reseptorkanalmodulatorer, men ikke kanalblokkerere, som atypiske neuroleptiske midler.
Det er blitt vist at i en dyremodell for Parkinsons sykdom kan MPP<+>eller metamfetamin-fremkalt skade på dopami-nerge neuroner, inhiberes av NMDA-reseptorantagonister [Rojas et al., Drug Dev. Res., 29: 222-226 (1993) og Sonsalla et al., Science 243: 398-400 (1989)]. I tillegg er NMDA-reseptorantagonister blitt vist å inhibere haloperidol-fremkalt katalepsi [Schmidt, W. J. et al., Amino Acids, 1: 225-237 (1991)], øke aktiviteten i gnagere berøvet for monoaminer [Carlsson et al., Trends Neurosci., 13: 272-276 (1990)] og å øke ipsilateral rotasjon etter unilateral substantia nigra-lesjon i rotter [Snell, L. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 235: 50-57
(1985)]. Disse er også eksperimentelle dyremodell for Parkinsons sykdom. I dyrestudier har antiparkinsonmidlet, amantadin og memantin, vist antiparkinson-lignende aktivitet i dyr ved plasmanivåer førende til NMDA-reseptorantagonisme [Danysz, W. et al., J. Neural Trans., 7: 155-166 (1994)]. Det er således mulig at disse antiparkinsonmidler virker terapeutisk via antagonisme av en NMDA-reseptor. Balansen av NMDA-reseptoraktivitet kan derfor være viktig for reguleringen av ekstrapyramidal funksjon relatert til tilsynekomst av parkin-sonsymptomer.
Det er vel kjent å anvende opiater, f.eks. morfin, i det medisinske området for å lindre smerte. (Som anvendt her er uttrykket "opiater" beregnet på å bety ethvert preparat eller derivat av opium, spesielt alkaloidene naturlig inneholdt deri, blant hvilke det er ca. tyve, f.eks. morfin, nos-kapin, kodein, papaverin og tebain og deres derivater.) Med kontinuerlig bruk bygger uheldigvis kroppen opp en toleranse overfor opiatet, og for kontinuerlig lindring må således pasienten underkastes progressivt større doser. Toleranse utvikles etter både akutt og kronisk morfinadministrering [Kornetsky et al., Science, 162: 1011-1012 (1968); Way et al., J. Pharmacol. Exp Ther., 167: 1-8 (1969); Huidobro et al., J. Pharmacol. Exp Ther., 198: 318-329 (1976); Lutfy et al., J. Pharmacol. Exp Ther., 256: 575-580 (1991)]. Dette i seg selv kan være skade-lig for pasientens helse. Enn videre kan det oppstå et tids-punkt hvor toleransen er hovedsakelig fullstendig og de smertedempende egenskaper av legemidlet ikke lenger er effektiv. I tillegg kan administrering av høyere doser av morfin føre til respiratorisk depresjon som forårsaker at pasienten stopper å puste. Leting etter alternative legemidler for å fremkalle analgesi uten utvikling av toleranse, eller som en ledsagende terapi for å blokkere toleranse uten inter-ferens med analgesi, er et aktivt forskningsområde.
Nylig studier har antydet en modulerende rolle for
NMDA-reseptoren i morfintoleranse. [Trujillo et al., Science, 251: 85-87 (1991); Marek et al., Brain Res., 547: 77-81
(1991); Tiseo et al., J. Pharmacol. Exp Ther., 264: 1090-1096
(1993); Lutfy et al., Brain Res., 616: 83-88 (1993); Herman et al., Neuropsychopharmacology, 12: 269-294 (1995).] Enn videre er det blitt rapportert at NMDA-reseptorantagonister er anvendbare for inhibering av opioid toleranse og enkelte av symptomene ved opioid avvenning. Foreliggende oppfinnelse er således også rettet mot administrering av forbindelsene beskrevet her for å inhibere opiat toleranse og for å behandle eller lindre symptomene ved opiat avvenning ved blokkering av glysinko-agonistsetet assosiert med NMDA-reseptoren. Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot forbindelser som har en høy affinitet overfor en bestemt NMDA-reseptorsubtype og lav affinitet overfor andre seter, slik som dopamin og andre katecholaminreseptorer. Ifølge foreliggende oppfinnelse utviser de forbindelser som har høy binding til en bestemt NMDA-subenhet en IC50på ca. 100 uM eller mindre i en NMDA-subenhetsbindingsbestemmelse (se tabell 1). Fortrinnsvis utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en selektiv subenhet ICsopå 10 uM eller mindre. Mest fordelaktig utviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en selektiv subenhet ICS0på ca. 1,0 uM eller mindre. Preparater innen rammen for foreliggende oppfinnelse innbefatter alle preparater hvori forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inneholdt i en mengde som er effektiv for å oppnå det beregnede formål. Selv om individuelle behov varierer, er bestemmelse av optimale områder for effektive mengder av hver komponent innen fagmannens kunnskap. Typisk kan forbindelsene administreres til pattedyr, f.eks. mennesker, oralt ved en dose på 0,0025 til 50 mg/kg, eller en ekvivalent mengde av det farmasøytisk akseptable salt derav, pr. dag av kroppsvekten av det pattedyr som behandles for angstsykdommer, f.eks. generaliserte angstsykdommer, fobiske sykdommer, kompulsive sykdommer som skyldes tvangsforestil-linger, paniske sykdommer og posttraumatiske stressykdommer. Fortrinnsvis administreres ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg oralt for å behandle eller forhindre slike sykdommer eller for schizo freni eller andre psykoser. For intramuskulær injeksjon er dosen generelt ca. halvparten av den orale dose. For behandling eller forhindring av angst vil f.eks. en egnet intramuskulær dose være ca. 0,0025 til ca. 15 mg/kg, og helst fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg. I metoden for behandling eller forhindring av neuro-naltap i iskemi, hjerne og spinal margtraume, hypoksi, hypoglykemi og kirurgi, for å behandle eller forhindre glaukom eller urininkontinens, så vel som for behandling av Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og Downs syndrom eller i en metode for behandling av en sykdom hvori patofysiologien av sykdommen innbefatter hyperaktivitet av de eksitatoriske aminosyrer eller NMDA-reseptorionkanalrelatert neurotoksisitet, kan de farma-søytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatte forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til et enhetsdosenivå på ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt eller en ekvivalent mengde av det terapeutisk akseptable salt derav, enten som en akutt intravenøs injeksjon, intravenøs infusjon eller på et regime på 1-4 ganger pr. dag. Når de anvendes for å behandle kronisk smerte, migrenehodepine, for å fremkalle anestesi, for å behandle eller forhindre opiat toleranse eller for å behandle opiat avvenning, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til et enhetsdosenivå på fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt eller en ekvivalent mengde av det farmasøytisk akseptable salt derav, på et regime på 1-4 ganger pr. dag. Selv-sagt skal det forstås at det eksakte behandlingsnivå vil av-henge av sykdomshistorien for det dyr, f.eks. menneske, som behandles. Det eksakte behandlingsnivå kan bestemmes av fag-mannen uten unødig eksperimentering. Den orale enhetsdose kan omfatte fra ca. 0,01 til ca. 50 mg, fortrinnsvis ca. 0,1 til ca. 10 mg av forbindelsen. Enhetsdosen kan administreres én eller flere ganger daglig som én eller flere tabletter hver inneholdende fra ca. 0,1 til ca. 10, hensiktsmessig ca. 0,25 til 50 mg av forbindelsen eller dens solvater. I tillegg til administrering av forbindelsen som et råkjemikalium, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen admini streres som en del av et farmasøytisk preparat inneholdende egnede farmasøytisk akseptable bærere, omfattende eksipienser og hjelpestoffer som letter bearbeidelse av forbindelsene til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Fortrinnsvis inneholder preparatene, i særdeleshet de preparater som kan administreres oralt og som kan anvendes for den foretrukne administreringstype, slik som tabletter, dragéer og kapsler, og også preparater som kan administreres rektalt, slik som stikkpiller så vel som egnede løsninger for administrering ved injeksjon eller oralt, fra ca. 0,01 til 99 %, fortrinnsvis fra ca. 0,25 til 75 % av aktiv forbindelse, sammen med eksipi-ensen. Også innbefattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse er de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Syreaddisjonssalter dannes ved blanding av en løsning av den bestemte selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonist eller agonist ifølge foreliggende oppfinnelse, med en løsning av en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk syre, slik som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, karbon-syre, fosforsyre, oksalsyre og lignende. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan administreres til ethvert dyr som kan oppleve de gunstige effekter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Foretrukket blant slike dyr er pattedyr, f.eks. mennesker, selv om oppfinnelsen ikke er beregnet å være begrenset dertil. De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på enhver måte som vil oppnå det beregnede formål. Eksempelvis kan administreringen være ved parenteral, subkutan, intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, transdermal eller bukkal rute. Alternativt eller samtidig kan administreringen skje ved oral rute. Den admini-strerte dose vil være avhengig av alder, helse og vekt av mot-takeren, type av ledsagende behandling hvis slik foretas, fre-kvens av behandling og arten av den ønskede effekt. De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved konvensjonell blanding, granulering, dragéfremstilling, opp- løsning eller lyofiliseringsprosesser. De farmasøytiske preparater for oral bruk kan erholdes ved kombinering av de aktive forbindelser med faste eksipienser, eventuelt maling av den resulterende blanding og bearbeidelse av blandingen av granuler etter tilsetning av egnede hjelpestoffer om ønsket eller om nødvendig for å oppnå tabletter eller dragékjerner. Egnede eksipienser er i særdeleshet fyllstoffer, slik som sakkarider, f.eks. laktose eller sukrose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, så vel som bindemidler, slik som stivelsespasta, under anvendelse av f.eks. maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potet-stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon. Om ønsket kan oppbrytende midler tilsettes, slik som de ovenfor nevnte stivelser og også karboksymetyl-stivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller algin-syre eller et salt derav, slik som natriumalginat. Hjelpestoffer innbefatter uten begrensning, strømningsregulerende midler og smøremidler, f.eks. silika, talkum, stearinsyre eller salter derav, slik som magnesiumstearat eller kalium-stearat og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner tilveiebringes med egnede belegg som om ønsket er resistente overfor magesaft . For dette formål kan konsentrerte sakkaridløsninger anvendes, som eventuelt kan inneholde gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksid, lakkløsninger og egnede organiske løsningsmidler eller løs-ningsmiddelblandinger. For å fremstille belegg som er resistente overfor magesaft, anvendes løsninger av egnede cellulosepreparater, slik som acetyl-celluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Fargestoffer eller pig-menter kan tilsettes til tablettene eller dragébeleggene, f.eks. for identifisering eller for å karakterisere kombina-sjoner av aktive forbindelsesdoser. Andre farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt, omfatter kapsler fremstilt av gelatin, så vel som myke, forseglede kapsler fremstilt av gelatin og en mykner, slik som glyserol eller sorbitol. De harde kapsler kan inneholde de aktive forbindelser i form av granuler som kan blandes med fyllstoffer, slik som laktose, bindemidler slik som stivelser, og/eller smøremidler slik som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabiliseringsmidler. I myke kapsler oppløses eller suspenderes fortrinnsvis de aktive forbindelser i egnede væsker, slik som fettoljer eller flytende parafin. I tillegg kan stabilisatorer tilsettes. Mulige farmasøytiske preparater som kan anvendes rektalt, innbefatter f.eks. stikkpiller, som består av en kombinasjon av én eller flere av de aktive forbindelser med en stikkpillebase. Egnede stikkpillebaser er f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider eller parafinhydrokarboner. I tillegg er det også mulig å anvende rektale gelatinkapsler som består av en kombinasjon av den aktive forbindelse med en base. Mulige basematerialer innbefatter f.eks. væskeformige triglyserider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner. Egnede formuleringer for parenteral administrering innbefatter vandige løsninger av de aktive forbindelser i vannløselig form, f.eks. vannløselige salter og alkaliske løs-ninger. I tillegg kan suspensjoner av de aktive forbindelser som egnede oljeinjeksjonssuspensjoner administreres. Egnede lipofile løsningsmidler eller bærere innbefatter fettoljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider eller polyetylenglykol-400 (forbindelsene er løselig i PEG-400). Vandige injeksjonssuspen-sjoner kan inneholde substanser som øker viskositeten av suspensjonen, og innbefatter f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde stabilisatorer. Karakteriseringen av NMDA-subenhetsbindingssetene in vit. ro har vært vanskelig pga. mangel på selektive legemiddel-ligander. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes for å karakterisere NMDA-subenhetene og deres fordeling. Særlig foretrukne subtypeselektive NMDA-reseptorantagonister og agonister ifølge foreliggende oppfinnelse som kan anvendes for dette formål, er isotopisk radiomerkede derivater, f.eks. hvori én eller flere av atomene er erstattet med 3H,"c,14C,1<5>N eller18F.
Elektrofysiologiske bestemmelser ved NMDA- reseptorsubenheter
Fremstilling av RNA. cDNA-kloner som koder for NR1A-, NR2A-, NR2B-, NR2C- og NR2D-rottereseptorsubtypene, ble til-veiebrakt av Dr. P. H. Seeburg [se, Moriyoshi et al., Nature (Lond.), 354: 31-37 (1991); Kutsuwada et al., Nature (Lond.), 358: 36-41 (1992); Monyer et al., Science (Washington, D. C), 256: 1217-1221 (1992); Ikeda et al., FEBS Lett., 313: 34-38
(1992); Ishii et al., J. Biol. Chem., 268: 2836-2843 (1993), for detaljer med hensyn til disse kloner eller deres musehomo-loger]. Klonene ble transformert i egnede vertsbakterier og plasmidpreparater ble fremstilt ved konvensjonelle DNA-rense-teknikker. En prøve av hver klon ble linearisert ved restrik-sjonsenzymoppslutning og cRNA ble syntetisert med T3 RNA-poly-merase. cRNA ble fortynnet til 400 ng/ul og lagret i 1 ul ali-quoter ved -80 °C inntil injeksjon.
Xenopus oocyte- ekspresjonssystemet. Modne hunn-Xenopus laevis ble bedøvd (20-40 min) under anvendelse av 0,15 % 3-aminobenzosyreetylester (MS-222) og 2-4 ovarielapper ble kirurgisk fjernet. Oocytter ved utviklingstrinnene IV-VI [Du-mont, J. N., J. Morphol. 136: 153-180 (1972)], ble dissekert fra ovarie fremdeles omgitt av omhyllende ovarievev. Follik-kelomsluttede oocytter ble mikroinjisert med 1:1-blandinger av cRNA:NRlA + NR2A, 2B, 2C eller 2D; idet injiseringen ble foretatt med tilnærmet 2,5 eller 20 ng RNA som koder hver resep-torsubenhet. NR1A-kodende cRNA ble injisert alene til -20 ng. Oocytter ble lagret i Barths medium inneholdende (i mM): NaCl, 88; KC1, 1; CaCl2, 0,41; Ca(N03)2, 0,33; MgS04, 0,82; NaHC03, 2,4; HEPES 5, pH 7,4, med 0,1 mg/ml gentamycinsulfat. Mens oocyttene fremdeles var omgitt av omhyllende ovarievev ble Barths medium supplementert med 0,1 % kvegserum. Oocytter ble defollikulert 1-2 dager etter injeksjonene ved behandling med kollagenase (0,5 mg/ml Sigma Type I i 0,5-1 t) [Miledi og Woodward, J. Physiol. (Lond.), 416: 601-621 (1989)] og ble deretter lagret i serumfritt medium.
Elektriske nedtegnelser ble foretatt under anvendelse av en konvensjonell to-elektrodespenningsklemme (Dagan TEV-200) over perioder varierende mellom 3-21 dager etter injek sjon. [Woodward et al., Mol. Pharmacol.,41: 89-103 (1992)]. Oocyttene ble anbrakt i et 0,1 ml målekanner kontinuerlig per-fusert (5-15 ml min"3*) med "frog" Ringers løsning inneholdende (i mM): NaCl, 115; KC1, 2; CaCl2, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Lege-midlene ble påført ved badperfusjon. Under anvendelse av oocytter som uttrykker forskjellige subenhetskombinasjoner av NMDA-reseptor, ble NMDA-strømmer aktivert ved ko-påføring av 100 um glutamat og 1-100 pm glysin. Inhiberende styrke av de nye antagonister ble bedømt ut fra responser fremkalt av faste konsentrasjoner av glutamat og glysin, ved måling av reduk-sjoner strømfremkalt ved progressivt økende konsentrasjoner av antagonist. Konsentrasjons-inhiberingskurver ble tilpasset ligning 1.
hvori Ikontroiier strømmen fremkalt av agonister alene, pIC50= -log IC50, IC50er den konsentrasjon av antagonist som fremkaller halvparten av maksimal inhibering og n er hellings-faktoren. [De Lean et al., Am. J. Physiol., 235: E97-102
(1978)]. For ufullstendige kurver var analyse ved tilpasning upålitelige og IC50-verdiene ble beregnet ved enkel regresjon over lineære deler av kurvene (opprinnelse: Microcal Soft-ware) .
Fremkallelse av fokal iskemi
Rotter ble intubert og opprettholdt under bedøvelse med 2 % halotan. Kroppstemperatur ble opprettholdt ved 37,5 °C under kirurgien ved hjelp av en varm pute og en rektal sonde koblet til kontrollenheten. De felles halsarterier (CCA) ble isolert, og en løs silkeligatur ble anbrakt rundt hver CCA. Et vertikalt hudinnsnitt ble foretatt mellom den venstre øyehule og hørselskanalen. Den bakre del av zygoma ble fjernet og en liten åpning (2,0-2,5 mm) ble boret dorsorostralt til den ovale åpning under konstant saltvann-overrisling. Duraen ble åpnet med en mikrokirurgisk krok og hjernen ble forsiktig trukket tilbake for å eksponere gaffeldelingen av den indre halsarterie og den midtre cerebrale arterie (MCA). Den ipsila-terale CCA ble ligert og MCA koagulert fra dens opprinnelse til luktetrakten. Den kontralaterale CCA ble okkludert med en arterieklemme. Alle kutt ble sydd og en i.v.-ledning ble for-bundet til en infusjonspumpe for avgivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. To timer etter MCA-okklusjon, ble klemmen på den kontralaterale CCA fjernet. Rektal temperatur ble målt 2 t etter MCA-okklusjon (MCA-O).
Maksimale elektrosjokkfremkalte anfall
Anfall ble fremkalt ved påføring av strøm (50 mA,
60 pulser/sek, 0,8 sek pulsbredde, 1 sek varighet, d.c.) gjennom saltvannsbelagte korneale elektroder under anvendelse av en Ugo Basile ECT-anordning (modell 7801). Musene ble fast-holdt ved å gripe den løse mus på ryggoverflaten, elektrodene ble holdt lett mot de to hornhinner, hvorpå strøm ble påført
og musen ble observert i en periode på opp til 30 sek med hensyn til tilsynekomsten av en tonisk bakfotutstrekningsrespons. Et tonisk anfall ble definert som en bakfotutstrekning på over 90 grader fra kroppsplanet. Resultatene ble behandlet på en
kvanta1 måte.
De etterfølgende eksempler er beregnet som en illu-strasjon av visse foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen og ingen begrensning av oppfinnelsen er tatt i betraktning.
Eksempel 1
4-( 4- klorfenyl)- 4- hydroksyl- l-( 2- fenoksyetyl) piperidin- hydroklorid
Fra 6-bromfenetol (201 mg, 1,0 mmol) og 4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksypiperidin (212 mg, 1,0 mmol) ble det erholdt 110 mg (51 %) av aminet som en gul, viskøs olje.
<:>H NMR (CDC13) : 1,65-1,76 (m, 4 H) , 2,12-2,22 (rn,
2 H), 2,59-2,66 (m, 2 H), 2,88-2,95 (m, 3 H), 4,155 (t, 2 H, J = 5,8), 6,91-6,98 (m, 3 H), 7,29-7,33 (m, 3 H), 7,44-7,47
(m, 3 H). Hydrokloridet, smp.: 197-8 °C.
Anal. beregnet for C19H23CI2NO2:
C 61,96, H 6,29, N 3,80
Funnet: C 61,69, H 6,13, N 3,69.
Eksempel 2
4-( 4- klorfenyl)- 4- hydroksy- 1-( 3- fenoksypropyl) piperidin
Fra 3-fenoksypropylbromid (260 mg, 1,2 mmol) og 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin (514 mg, 2,4 mmol) ble det erholdt 266 mg (63,6 %) av aminet som et gulaktig pulver, smp.: 125-6 °C.
<X>H NMR (CDC13) : 1,56 (bs, 1 H) , 1,72-1,76 (m, 2 H) , 1,98-2,18 (m, 4 H), 2,42-2,49 (m, 2 H), 2,58-2,63 (m, 2 H), 2,83-2,87 (m, 2 H), 4,040 (t, 2 H, J = 6), 6,90-6,96 (m, 3 H), 7,28-7,33 (m, 4 H), 7,44-7,47 (d, 2 H, J = 8,5).
Anal. beregnet for C3oH24ClN02:
C 69,45, H 6,99, N 4,05
Funnet: C 69,41, H 7,03, N 4,07.
Eksempel 3
4- benzyl- 4 - hydroksy- 1-( 2- fenoksyetyl) piperidin- hydroklorid
Fra S-bromfenetol (303 mg, 1,5 mmol) og 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (607 mg, 3,05 mmol) ble det erholdt 320 mg (68 %) av aminet som en gul, viskøs olje.
<1>H NMR (CDCI3) : 1,198 (bs, 1 H, OH) , 1,52-1,56 (m,
2 H) , 1,67-1,83 (m, 4 H), 2,41-2,49 (m, 2 H), 2,76-2,84 (m, 4 H), 4,105 (t, 2 H, J = 6), 6,89-6,96 (m, 3 H), 7,19-7,34 (m,
7 H). Hydrokloridet, smp.: 175-6 °C.
Anal. beregnet for C2oH36ClN02:
C 69,05, H 7,53, N 4,03
Funnet: C 69,00, H 7,55, N 3,96.
Eksempel 4
4- benzyl- 4- hydroksy- 1-( 3- fenoksypropyl) piperidin
Fra 3-fenoksypropylbromid (338 mg, 1,57 mmol) og 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (628 mg, 3,16 mmol) ble det erholdt 320 mg (62 %) av aminet som et gulaktig pulver, smp.: 87-8 °C.
<1>H NMR (CDC13) : 1,200 (bs, 1 H) , 1,52-1,56 (m, 2 H) , 1,71-1,81 (m, 2 H), 1,96-2,05 (m, 2 H), 2,29-2,36 (m, 2 H), 2,546 (t, 2 H, J = 7), 2,68-2,72 (rn, 2 H), 2,764 (s, 2 H), 4,00 (t, 2 H, J = 6), 6,88-6,95 (rn, 3 H), 7,19-7,34 (m, 7 H).
Anal. beregnet for C21H27NO2:
C 77,50, H 8,36, N 4,30
Funnet: C 77,06, H 8,39, N 4,04.
Eksempel 5
4-( 4- klorfenyl)- 4- hydroksyl- l-( 3- fenylpropyl) piperidin
Fra 3-fenylpropylbromid (200 mg, 1,0 mmol) og 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin (212 mg, 1,0 mmol) ble det erholdt 100 mg (30 %) av aminet som et gult pulver, smp.: 107-8 °C.
<1>H NMR (CDCI3) : 1,52-1,75 (m, 5 H) , 1,84-1,96 (m,
2 H), 2,12-2,19 (m, 2 H), 2,40-2,49 (m, 2 H), 2,661 (t, 2 H, J = 7,6), 2,83-2,86 (m, 2 H), 7,19-7,33 (m, 6 H), 7,43-7,46
(m, 3 H) .
Analyse beregnet for C20H24CINO:
C 72,82, H 7,33, N 4,25
Funnet: C 72,54, H 7,18, N 4,23.
Eksempel 6
4 - benzyl- 4- hydroksy- 1-( 2 - fenyletyl) piperidin- hydroklorid
Fra 2-fenyletylbromid (702 mg, 3,8 mmol) og 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (1,51 g, 7,9 mmol) ble det erholdt 960 mg (83,6 %) av aminet som eri gul, viskøs olje.
<X>H NMR (CDCI3) : 1,20-1,27 (m, 1 H), 1,54-1,60 (m, 4 H), 1,75-1,85 (m, 2 H), 2,35-2,42 (m, 2 H), 2,60-2,65 (m, 2 H), 2,78-2,85 (m, 4 H), 7,19-7,34 (m, 10 H). Hydrokloridet, smp.: 233-5 °C.
Analyse beregnet for C20H26CINO:
C 72,38, H 7,90, N 4,22
Funnet: C 72,06, H 7,90, N 3,97.
Eksempel 7
4- benzyl- 4- hydroksy- 1-( 3- fenylpropyl) piperidin- hydroklorid
Fra l-brom-3-fenylpropan (598 mg, 3,0 mmol) og 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (1,15 g, 6,0 mmol) ble det erholdt 780 mg (84 %) av aminet som en gul, viskøs olje.
1H NMR (CDCI3) : 1,183 (s, 1 H, OH), 1,50-1,54 (rn,
2 H), 1,71-1,89 (m, 4 H), 2,24-2,32 (m, 2 H), 2,397 (t, 2 H, J = 8), 2,60-2,70 (m, 4 H), 2,755 (s, 2 H), 7,12-7,34 (m, 10 H). Hydrokloridet, smp.: 156-7 °C.
Analyse beregnet for C2iH28ClN0:
C 72,92, H 7,87, N 4,05
Funnet: C 73,07, H 8,10, N 4,13.
Eksempel 8
1, 4- dibenzyl- 4- hydroksypiperidin- hydroklorid
Fra benzylbromid (334 mg, 1,95 mmol) og 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (398 g, ^2,0 mmol) ble det erholdt 150 mg (52 %) av aminet som en gul, viskøs olje. Hydrokloridet, smp.: 200-1 °C.
<1>H NMR (D20) : 1,72-1,92 (m, 4 H) , 2,803 (s, 2 H), 3,13-3,35 (m, 4 H), 4,268 (s, 2 H), 7,22-7,49 (m, 10 H).
Anal. beregnet for Ci9H24ClN0:
C 71,80, H 7,61, N 4,41
Funnet: C 71,94, H 7,72, N 4,25.
Eksempel 9
1- benzyl- 4-( 4- fluorbenzyl)- 4- hydroksypiperidin- hydroklorid
Til en 250 ml trehalset, rund kolbe ble det tilsatt 2,31 g magnesiumringer og 15 ml vannfritt THF under N2. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,2-dibrometan (0,489 g, 2,65 mmol) i 5 ml THF ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble THF fjernet og residuet ble skylt med 2 x 5 ml THF. Til dette residuum ble det dråpevis tilsatt en løs-ning av 4-fluorbenzylklorid (13,4 g, 92,6 mmol) i 50 ml THF ved 0 °C. Etter tilsetningen ble løsningen omrørt ved romtemperatur i 2 t og ytterligere 50 ml THF ble tilsatt. Etter avkjøling til -35 °C - -40 °C ble en løsning av 4-benzylpiperidon (5,0 g, 26,5 mmol) i 20 ml THF dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 t og fikk stå over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 100 ml mettet, vandig NH4C1-løsning ved 0 °C og ble deretter ekstrahert med 2 x 50 ml diklormetan. Den kombinerte, organiske fase ble fordampet i vakuum under dannelse av en olje som ble oppløst på nytt i 200 ml diklormetan og ble vasket med 2 x 30 ml mettet, vandig NH4CI-løsning og 50 ml saltvann og ble deretter tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet, etterfulgt av flashkromatografi (EtOAc Rf = 0,25), ga 6,7 g (85 %) av produktet som en blek, gul olje. XE NMR (300 MHz, ■CDC13) 5 1,463 (m, 2 H), 1,680 (m, 2 H), 2,174 (s, 1 H), 2,290 (m, 2 H), 2,620 (m, 2 H), 2,725 (s, 2 H), 3,510 (s, 2 H), 6,890 (m, 2 H), 7,138 (m, 2 H), 7,268 (m, 5 H). Hydrokloridet, smp.: 225-6 °C.
Anal. beregnet for C19H23ClFNO:
C 67,95, H 6,90, N 4,17
Funnet: C 67,74, H 6,81, N 4,07.
Eksempel 10
4-( 4- fluorbenzyl)- 4- hydroksypiperidin
En blanding av 1-benzyl-4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin (520 mg, 1,7 mmol), 5 % Pd/C (150 mg) og 15 ml EtOH ble ristet under H2(2,1 kg/cm<2>) i 14 t og ble filtrert. Filtratet ble fordampet under dannelse av 350 mg (98 %) av tittelforbindelsen som enn gulaktig olje.
<1>H NMR (CDCI3), 1,45-1,64 (m, 6 H), 2,792 (s, 2 H), 2,63-2,96 (m, 4 H), 6,97-7,02 (m, 2 H), 7,14-7,19 (m, 2 H).
Eksempel 11
4-( 4- fluorbenzyl)- 1- [ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- hydroksy-pi peridin- hydroklorid
En blanding av 2-(4-fluorfenyl)etanoltosylat (432 mg, 1,47 mmol), 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin (200 g, 0,96 mmol), K2C03(270 mg, 1,96 mmol) og 30 ml EtOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 t og ble deretter opparbeidet under dannelse av 146 mg (46 %) av tittelforbindelsen som en gul, viskøs olje.
<X>K NMR (CDC13) : 1,51-1,56 (m, 2 H), 1,73-1,83 (m, 2 H) , 2,35-2,43 (m, 2 H) , 2,58-2,63 (m, 3 H) , 2,74-2,82 (m, 6 H) , 6,92-7,02 (m, 4 H), 7,12-7,19 (m, 4 H) . Hydrokloridet, smp.: 197-8 °C.
Anal. beregnet for C20H24CIF2NO:
C 65,30, H 6,58, N 3,81
Funnet: C 65,06, H 6,44, N 3,72.
Eksempel 12
1-[ 2-( 4- hydroksyfenoksy) etyl]- 4-( 4- fluorbenzyl)- 4- hydroksy-1 piperidin- hydroklorid
A) 1-[ 2-( 4- benzyloksyfenoksy) etyl]- 4-( 4- fluorbenzyl)- 4-hydroksypiperidin
i En blanding av 2-{4-benzoksyfenoksy)etylbromid (1,075 g, 3,5 mmol), 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin (0,778 g, 3,7 mmol), kaliumkarbonat (1,28 g, 9,25 mmol) i 50 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 t.
Det uorganiske salt ble fjernet gjennom en kort kolonne av silikagel og ble vasket med 3 x 25 ml etylacetat. Det kombinerte filtrat ble fordampet i vakuum under dannelse av et urent produkt som ble renset ved flashkromatografi (5 % metanol i etylacetat) under dannelse av 0,8 g (53 %) av tittelforbindelsen som en blek, gul olje.
<X>H NMR <CDC13) 1,544 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,834 (rn, 3 H), 3,484 (s, 4 H), 4,079 (t, J =
4,8 Hz, 2 H), 5,008 (s, 2 H), 6,810 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,878 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,997 (m, 2 H), 7,135 (m, 2 H), 7,350 (m, 5 H)-.
B) 1-[ 2 -( 4- hydroksyfenoksy) etyl]- 4-( 4- fluorbenzyl)- 4-hydroksypiperidin- hydroklorid
i Til en løsning av 1-[2-(4-benzyloksyfenoksy)etyl]-4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin (0,8 g, 1,8 mmol) i 25 ml metanol ble det tilsatt 2 00 mg 20 % Pd(0H)2. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 1,4 kg/cm<2>hydrogen i 3 t. Katalysatoren ble fjernet gjennom en kort kolonne av celitt (5 g) log ble vasket med 3 x 15 ml metanol, til hvilket ble tilsatt
4 ml 1 M HCl i metanol. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 10 min og metanolen ble fordampet i vakuum under dannelse av et residuum, til hvilket 50 ml eter ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt over natten. Et
> hvitt, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket i vakuum under dannelse av 550 mg (80 %) av tittelforbindelsen, smp.: 128-130 °C.
<J>H NMR (CD30D) 1,732 (m, 2 H), 1,935 (m, 2 H), 2,825 (m, 2 H), 3,328 (m, 2 H), 3,486 (m, 4 H), 4,265 (s, 2 H), 16,719 (rn, 2 H), 6,840 (m, 2 H), 7,033 (rn, 2 H), 7,238 (m,
2 H) .
Anal. beregnet for C2OH25ClFNO3»0, 5 H20:
C 61,46, H 6,70, N 3,58
Funnet: C 61,50, H 6,64, N 3,59.
Eksempel 13
1-[ 2-( 4- hydroksyfenoksy) etyl]- 4- hydroksy- 4- fenylpiperidin-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-benzyloksyfenoksy)etylbromid (0,384 g, 1,25 mmol), 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin (0,222 g, 1,25 mmol) og kaliumkarbonat (0,431 g, 3,12 mmol) i to trinn som et hvitt, fast materiale (190 mg), smp.: 208-210 °C.
'"H NMR (CD3OD) 2,020 (m, 3 H) , 2,420 (m, 2 H) , 2,95 (m, 1 H), 3,614 (m, 3 H) , 3,755 (m, 1 H), 4,322 (s, 2 H), 6,730 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,873 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,308 (m, 4 H), 7,516 (d, J = 7,8 Hz, 2 H).
Anal. beregnet for Ci9H24ClN03:
C 65,23, H 6,91, N 4,00
Funnet: C 65,43, H 7,10, N 3,90.
Eksempel 14
1-[ 2-( 4- hydroksyfenoksy) etyl]- 4- hydroksy- 4 -( 4- metylbenzyl)-piperidin- hydroklorid
A) l- benzyl- 4- hydroksy- 4-( 4- metylbenzyl) piperidin
Til en 250 ml trehalset, rund kolbe ble det tilsatt 2,31 g Mg-ringer og 15 ml vannfritt THF under N2. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,2-dibrometan (0,489 g, 2,65 mmol) i 5 ml THF ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble THF fjernet og residuet ble skylt med 2 x 5 ml THF. Til dette residuum ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4-metylbenzylklorid (13,0 g, 92,6 mmol) i 50 ml THF ved 0 °C. Etter tilsetningen ble løsningen omrørt ved romtemperatur i
2 t, og ytterligere 50 ml THF ble tilsatt. Etter avkjøling til -35 °C - -40 °C ble en løsning av 4-benzylpiperidon {5,0 g,
26,5 mmol) i 20 ml THF dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 t og fikk stå over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 100 ml mettet, vandig NH4C1-løsning ved 0 °C og blandingen ble deretter ekstrahert med 2 x 50 ml diklormetan. Den kombinerte, organiske fase ble fordampet i vakuum under dannelse av en olje som ble oppløst på nytt i 200 ml diklormetan og ble vasket med 2 x 30 ml mettet, vandig NH4C1-løsning og 50 ml saltvann og ble deretter tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet, etterfulgt av flashkromatografi (EtOAc Rf = 0,25), ga 7,5 g (96 %) av produktet som en blek, gul olje.
<:>H NMR (CDC13) 1,476 (rn, 2 H), 1,725 (m, 2 H), 2,046 (s, 1 H), 2,323 (m, 5 H), 2,611 (m, 2 H), 2,713 (s, 2 H), 3,505 (s, 2 H), 7,086 (m, 4 H), 7,299 (m, 5 H).
B) 4- hydroksy- 4-( 4- metylbenzyl) piperidin- hydroklorid
En blanding av l-benzyl-4-(4-metylbenzyl)-4-hydroksypiperidin (2,8 g, 9,5 mmol) og 700 mg 10 % Pd/C i 100 ml 95 % etanol ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2>over natten. Katalysatoren ble fjernet gjennom en kort kolonne av 10 g celitt og ble vasket med 3 x 15 ml metanol. Til filtratet ble det tilsatt 12 ml 1 M HC1 i metanol. Fordampning av metanolen ga et residuum, til hvilket ble tilsatt 30 ml eter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Et hvitt, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 2,1 g (92 %) av tittelproduktet, smp.: 183-185 °C.
* Tl NMR {CDCI3) 1,680 (m, 2 H) , 2,097 (m, 2 H) , 2,338 {s, 3 H), 2,783 (s, 2 H), 3,241 (m, 5 H), 7,049 (d, J =
7,5 Hz, 2 H), 7,142 {d, J = 7,5 Hz, 2 H), 9,30 (brs, 1 H), 9,515 (brs, 1 H).
C) 1-[ 2-( 4- benzyloksyfenoksy) etyl]- 4- hydroksy- 4-( 4- metylbenzyl) piperidin- hydroklorid
En blanding av 2-(4-benzyloksyfenoksy)etylbromid (368 mg, 1,2 mmol), 4-(4-metylbenzyl)-4-hydroksypiperidin-hydroklorid (290 mg, 1,2 mmol), kaliumkarbonat (414 mg,
3 mmol) i 30 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 t. Det uorganiske salt ble fjernet gjennom en kort kolonne av silikagel og ble vasket med 3 x 25 ml etylacetat. Det kombinerte filtrat ble fordampet i vakuum under dannelse av en uren blanding som ble renset ved flashkromatografi (5 % metanol i etylacetat) under dannelse av en blek, gul olje som ble oppløst i 10 ml metanol og ble tilsatt 4 ml 1 M HCl i
metanol. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur 1 10 min og metanolen ble fordampet i vakuum under dannelse av et residuum, til hvilket 50 ml eter ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt over natten. Et hvitt, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket i vakuum under
dannelse av 420 mg (75 %) av tittelproduktet: smp.: 179-
181 °C.
<J>H NMR (CDC13) 1,605 (s, 2 H), 1,725 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 2,332 (s, 3 H), 2,453 (m, 2 H), 2,809 (S, 2 H), 3,221 (m, 2 H), 3,361 (s, 1 H), 3,464 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,488 (s, 2 H), 5,005 (s, 2 H), 6,820 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,904 (d, J = 9,0 Hz, 2"H), 7,077 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,166 (d,
J = 7,5 Hz, 2 H), 7,376 (m, 5 H), 12,4 (bs, 1 H).
D) 1-[ 2-( 4- hydroksyfenoksy) etyl]- 4- hydroksy- 4-( 4- metylbenzyl)-piperidin- hydroklorid
Til en løsning av 1-[2-(4-benzyloksyfenoksy)etyl]-4-hydroksy-4-(4-metylbenzyl)piperidin-hydroklorid (0,25 g,
0,53 mmol) i 30 ml metanol ble det tilsatt 62,5 mg 2 0 % Pd(OH)2- Den resulterende blanding ble hydrogenert ved
1,4kg/cm<2>hydrogen i 3 t. Katalysatoren ble fjernet gjennom en kort kolonne av 5 g celitt og ble vasket med 3 x 15 ml metanol. Metanolen ble fordampet i vakuum under dannelse av et residuum, til hvilket 50 ml eter ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt over natten. Et hvitt, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket i vakuum under dannelse av 200 mg (100 %) av tittelproduktet, smp.: 133-135 °C.
<X>H NMR (CD3OD) 1,58 (m, 2 H),1,75(m, 2 H), 2,119
(s, 3 H), 2,615 (s, 2 H), 3,20-3,30 (m, 6 H), 4,056 (m, 2 H), 6,528 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,645 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,938 {s, 4 H) .
Eksempel 15
1-[ 2-( 4- hydroksy- 3- metylfenoksy) etyl]- 4- hydroksy- 4-(4-metylbenzyl )piperidin-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-benzyloksy-3-metylfenoksy)etylbromid {385 mg, 1,2 mmol), 4-(4-metylbenzyl) -4 -hydroksypiperidin-hydroklorid (290 mg, 1,2 mmol) og kaliumkarbonat (414 mg, 3 mmol) i to trinn som et hvitt, fast materiale (200 mg): smp.: 90-94 °C (dek.).
<2>H NMR (CD3OD) 1,641 (m, 2 H), 1,859 (m, 2 H), 2,083 (s, 3 H), 2,224 (s, 3 H), 2,718 (s, 2 H), 3,260-3,423 {m, 6 H), 4,133 (m, 2 H), 6,585 (s, 2 H), 6,668 (s, 1 H), 7,035 (m, 4 H) .
Bindingsdataene for visse forbindelser beskrevet ovenfor i de uttrykte klonede NMDA-subtyper, så vel som MES-data, er vist nedenfor i tabell 1.
Dataene viser at4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen utviser selektivitet for 2B-subtypereseptorer sammenlignet med 2A- og 2C-subtypereseptorer og mange av disse forbindelser er aktive som antikonvulsive midler iMES-bestemmelsen.

Claims (7)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Ar<1>ogAr<2>er fenyl som kan være usubstituert eller substituert med hydrogen, Ci-C6-alkyl, hydroksyl, halogen, Ci - C6 - alkoksykarbony Ime ty 1, hydroksy - Ci-C6-alkyl, aminokarbonylmetyl, acet-amido, amino eller en halogenert Ci-C6-alkylgruppe; R2 ogR<3>er hydrogen; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og Y er 0 eller en enkeltbinding.
2. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Ar<1>ogAr<2>er fenyl som kan være usubstituert eller i substituert med hydrogen, Ci-C6-alkyl, hydroksyl eller hydrogen; R<2>er hydrogen; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og Q er O eller er en enkeltbinding.
3. Forbindelse,karakterisert vedformelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R er hydrogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy eller halogen;R<2>er hydrogen; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; R<5>er hydroksy; Y er 0 eller en enkeltbinding; og X er en binding.
4. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter: (a) en forbindelse representert ved formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1>ogAr<2>er fenyl som kan være usubstituert eller substituert med hydrogen, Ci-Cs-alkyl, hydroksyl eller halogen;R<2>ogR<3>er hydrogen,- n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og Y er 0 eller en enkeltbinding; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter: (a) en forbindelse representert ved formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1>og Ar<2>er fenyl som kan være usubstituert eller substituert med hydrogen, Ci-C6-alkyl, hydroksyl eller halogen;R<2>er hydrogen; ■ n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og Q er 0 eller en enkeltbinding; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter: (a) en forbindelse representert ved formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R er hydrogen,Ci-C6-alkyl, hydroksy eller halogen;R<2>er hydrogen; n er 0, 1, 2, 3 eller 4;R<5>er hydroksy; Y er 0 eller en enkeltbinding; og X er en binding; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse av minst én selektiv N-metyl-D-aspartat-reseptorsubtypeantagonistforbindelse valgt fra gruppen bestå ende av: 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-(2-fenoksyetyl)piperidin ; 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-{3-fenoksypropyl)piperidin; 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-(3-fenylpropyl)piperidin ; 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-(4-fenylbutyl)piperidin; 4-benzyl-4-hydroksy-1-(2-fenyletyl)piperidin; 1,4-dibenzyl-4-hydroksypiperidin; l-benzyl-4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin; 4-(4-fluorbenzyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-hydroksypiperidin; 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksy-1-(2-(4-hydroksyfenoksy) etyl)piperidin; 4-benzyl-4-hydroksy-1-(2-(4-hydroksyfenoksy)etyl)-piperidin; for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som reagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatresep-torsubtyper i et dyr som lider derav, hvilken sykdom er valgt fra gruppen bestående av migrenehodepine, opioid toleranse, opioid avvenning, glaukom, CMV retinitt, Parkinsons sykdom, urininkontinens og aminoglykosidantibiotikafremkalt hørsels-tap.
NO19982870A 1995-12-22 1998-06-19 4-substituerte piperidinanaloger, farmasöytisk preparat og deres anvendelsefor fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer somreagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatreseptorsubtyper NO314580B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US918495P 1995-12-22 1995-12-22
PCT/US1996/020872 WO1997023216A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982870D0 NO982870D0 (no) 1998-06-19
NO982870L NO982870L (no) 1998-08-24
NO314580B1 true NO314580B1 (no) 2003-04-14

Family

ID=21736076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982870A NO314580B1 (no) 1995-12-22 1998-06-19 4-substituerte piperidinanaloger, farmasöytisk preparat og deres anvendelsefor fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer somreagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatreseptorsubtyper

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6124323A (no)
EP (1) EP0869792B1 (no)
AT (1) ATE290380T1 (no)
AU (1) AU717185B2 (no)
BG (1) BG63380B1 (no)
BR (1) BR9612686A (no)
CA (1) CA2240275A1 (no)
CZ (1) CZ180298A3 (no)
DE (1) DE69634447D1 (no)
EA (1) EA001323B1 (no)
HU (1) HUP9901296A3 (no)
IL (1) IL125061A (no)
MX (1) MX9805031A (no)
NO (1) NO314580B1 (no)
NZ (1) NZ330624A (no)
PL (1) PL327493A1 (no)
SK (1) SK82498A3 (no)
WO (1) WO1997023216A1 (no)
ZA (1) ZA9610745B (no)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
HUP0001942A2 (hu) * 1997-02-18 2000-11-28 American Home Products Corp. 4-Amino-alkoxi-1,3-dihidro-benzimidazol-2-tion-származékok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IL131158A0 (en) * 1997-02-18 2001-01-28 American Home Prod 4-Aminoalkoxy-1h-benzimidazole derivatives their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
WO1998035948A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists
US6127380A (en) * 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
EP0905121B1 (de) * 1997-09-24 2002-07-03 Infineon Technologies AG o-Nitro(thio)phenolderivate und deren Herstellung
US6284776B1 (en) * 1997-10-24 2001-09-04 Leonard T. Meltzer Method for treating diseased-related or drug-induced dyskinesias
CN1157376C (zh) * 1997-10-31 2004-07-14 第一三得利制药株式会社 芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它们的药物
PT1049689E (pt) 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1
AU1600599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Warner-Lambert Company Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
US6166052A (en) * 1998-03-11 2000-12-26 Warner-Lambert Company Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
AU753706B2 (en) * 1998-05-14 2002-10-24 Egis Gyogyszergyar Rt. Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
FR2787028B1 (fr) * 1998-12-15 2002-10-18 Aventis Pharma Sa Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques
AU5319700A (en) * 1999-06-02 2000-12-18 S. Mbua Ngale Efange Nicotine receptor ligands
TWI254043B (en) 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
AU5877500A (en) * 1999-06-15 2001-01-02 Neurogen Corporation Piperidinyl and piperazinyl substituted benzofused lactams
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
EP1235572A2 (en) * 1999-10-29 2002-09-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
US6432985B2 (en) 2000-04-25 2002-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
ES2291329T3 (es) 2000-07-18 2008-03-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Inhibidores de la recaptacion de serotonina.
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
AU9087301A (en) * 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor Inc Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP2004516295A (ja) 2000-12-21 2004-06-03 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択的なｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗薬としてのピペリジン誘導体
WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-09-06 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
NZ551453A (en) * 2001-04-18 2008-02-29 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs for the treatment of pain
EP1409477B1 (en) * 2001-07-24 2008-09-17 Richter Gedeon NYRT Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
DE10153346A1 (de) * 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
WO2003045917A2 (en) 2001-11-30 2003-06-05 F. Hoffmann-Laroche Ag Ccr-3 receptor antagonists vii
GB0130696D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
EP1467986A1 (en) * 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0203778D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20040093692A (ko) 2002-03-13 2004-11-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 피페라지닐-,피페리디닐- 및 모르폴리닐-유도체
EP1485364B1 (en) 2002-03-13 2009-03-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
BR0307607A (pt) 2002-03-13 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como inibidores de histona desacetilase
US6871366B2 (en) * 2002-06-26 2005-03-29 Mu-Hyun Cho Mattress-integral stone bed
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
WO2005035522A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Pfizer Japan, Inc. 1-‘2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7763626B2 (en) * 2004-06-18 2010-07-27 Trustees Of Dartmouth College Compositions and method for enhancing the therapeutic activity of opiods in treatment of pain
CA2572822A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric piperidine derivatives
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
KR101261305B1 (ko) 2004-07-28 2013-05-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체
US20060106064A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-18 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Butyrophenones and sigma-1 receptor antagonists protect against oxidative-stress
DE102004061593A1 (de) * 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
JPWO2006137465A1 (ja) * 2005-06-24 2009-01-22 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環誘導体
ATE532514T1 (de) 2005-09-23 2011-11-15 Ms Science Corp Piperidin- und piperazinderivate
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007210251A1 (en) 2006-01-27 2007-08-09 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
EP1878724A1 (en) * 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
AU2008220785B2 (en) 2007-03-01 2013-02-21 Vivoryon Therapeutics N.V. New use of glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
TWI410420B (zh) 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
SG195568A1 (en) * 2008-05-09 2013-12-30 Univ Emory Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
DE102008053240A1 (de) 2008-10-25 2010-04-29 Saltigo Gmbh Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern
WO2011016468A1 (ja) 2009-08-04 2011-02-10 大日本住友製薬株式会社 ベンジルピペリジン化合物
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
CA2851387A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury
WO2013152105A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
US9963444B2 (en) 2014-05-19 2018-05-08 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and their use thereof
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US10689357B2 (en) 2018-05-08 2020-06-23 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and use thereof
CN113214140B (zh) * 2020-02-03 2022-09-09 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255196A (en) * 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
US3091616A (en) * 1963-05-28 L-ortho-tolyloxyethyl-x-phenylpiperi-
CA696999A (en) * 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
GB1052302A (no) * 1963-04-22
US3345364A (en) * 1964-05-06 1967-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolinyl piperidines
GB1055548A (en) * 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
DE2651574A1 (de) * 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) * 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) * 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
ATE115953T1 (de) * 1987-12-11 1995-01-15 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
ZA908641B (en) * 1989-10-27 1992-06-24 Du Pont (n-phthalimidoalkyl)piperidines
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
EP0554247B1 (en) * 1990-05-10 2000-04-26 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
JPH04217945A (ja) * 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668149B1 (fr) * 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) * 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JPH04312572A (ja) * 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) * 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
PT100639A (pt) * 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
PL169884B1 (pl) * 1991-07-17 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(4-hydroksypiperydyno)-1-alkanolowych PL PL PL
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
WO1993015052A1 (en) * 1992-01-28 1993-08-05 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
US5852040A (en) * 1992-10-30 1998-12-22 Pfizer Inc. Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1H)-quinolone compounds
US5364867A (en) * 1992-11-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. 4-phenylpiperdine agents for treating cns disorders
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) * 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (no) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
FR2717810B1 (fr) * 1994-03-22 1996-04-26 Adir Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO982870D0 (no) 1998-06-19
CZ180298A3 (cs) 1999-01-13
BG63380B1 (bg) 2001-12-29
ZA9610745B (en) 1997-06-24
AU717185B2 (en) 2000-03-16
HUP9901296A2 (hu) 1999-08-30
NZ330624A (en) 2000-03-27
NO982870L (no) 1998-08-24
EA199800592A1 (ru) 1999-02-25
SK82498A3 (en) 1999-02-11
EP0869792A4 (en) 1999-09-22
WO1997023216A1 (en) 1997-07-03
BG102562A (en) 1999-04-30
HUP9901296A3 (en) 2001-01-29
CA2240275A1 (en) 1997-07-03
EA001323B1 (ru) 2001-02-26
IL125061A (en) 2004-05-12
DE69634447D1 (de) 2005-04-14
US6124323A (en) 2000-09-26
PL327493A1 (en) 1998-12-21
IL125061A0 (en) 1999-01-26
AU1689997A (en) 1997-07-17
EP0869792A2 (en) 1998-10-14
BR9612686A (pt) 1999-07-20
ATE290380T1 (de) 2005-03-15
EP0869792B1 (en) 2005-03-09
MX9805031A (es) 1998-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314580B1 (no) 4-substituerte piperidinanaloger, farmasöytisk preparat og deres anvendelsefor fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer somreagerer på selektiv blokade av N-metyl-D-aspartatreseptorsubtyper
DE69628035T2 (de) In 4-stellung substituierte piperidin-analoge und ihre verwendung als subtyp-selektive nmda rezeptor antagonisten
EP1089735B1 (en) 4-benzyl piperidine alkylsulfoxide heterocycles and their use as subtype-selective nmda receptor antagonists
US6124317A (en) 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
EA005934B1 (ru) Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн
JP2018527354A (ja) ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
EP1202966B1 (de) Piperidinalkohole
WO1999032445A1 (en) Oximino-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation and their use as muscarinic receptor (ant-)agonists
WO1999032443A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia, and various other conditions
MXPA00010169A (en) 4-benzyl piperidine alkylsulfoxide heterocycles and their use as subtype-selective nmda receptor antagonists
WO1996031479A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2000500773A (ja) ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用