CN101312949A - 合成瑞芬太尼的方法 - Google Patents

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Abstract

合成阿片剂或阿片样镇痛剂和麻醉剂的改善方法，以及提供其中间体。特别地，公开了合成在合成阿片剂或阿片样化合物的制备中使用的中间体的方法，所述的阿片剂或阿片样化合物例如瑞芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼。与本领域已知的制备瑞芬太尼和卡芬太尼的方法相比，所述的制备方法需要更少的步骤，和由此降低的成本，并产生更高的效率。

Description

合成瑞芬太尼的方法
发明领域
大体上，本发明涉及合成阿片剂或阿片样镇痛剂和麻醉剂及其前体的方法。特别地，本发明涉及合成在合成阿片剂或阿片样化合物的制备中使用的中间体的方法，所述的阿片剂或阿片样化合物例如瑞芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼。特别地，本发明涉及制备方法，其与本领域已知的制备瑞芬太尼和卡芬太尼的方法相比，需要更少的步骤、降低的成本和产生更高的效率。
发明背景
镇痛剂，例如瑞芬太尼和卡芬太尼，已经用包含6和7个步骤的合成方法制备。这些方法的实例在美国专利号5,106,983和5,019,583中列出。然而，这些合成经常需要对活性部分进行多次保护和脱保护步骤，由于生产效率降低和增加原料成本，导致增加方法成本。
更少方法步骤的方法将在改善方法效率和降低合成镇痛剂成本方面是有益的。
发明概述
因此，在本发明的若干特征当中，本发明提供合成中间体的方法，该中间体用于合成阿片剂或阿片样化合物，例如，瑞芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼；提供制备镇痛剂；提供需要更少步骤用于合成瑞芬太尼的方法；提供需要更少步骤用于合成卡芬太尼的方法；
与烷基化化合物在溶剂存在下反应，以形成中间体化合物(V)：
其中R1是烃基或取代的烃基。中间体化合物(V)与胺和氰化物在第一酸存在下反应以形成中间体化合物(VI)：
Figure A20068004318200112
其中R17和R18独立地选自氢、烃基和取代的烃基。中间体化合物(VI)与第二酸反应以形成中间体酰胺。该中间体酰胺与醇R19OH反应以形成中间体化合物(VII)：
Figure A20068004318200113
其中R19是烃基或取代的烃基以及R20是烃基或取代的烃基。中间体化合物(VII)与酰化剂反应以形成式(VIII)的化合物：
Figure A20068004318200121
其中R21是-C(O)-R22，其中R22是烃基或取代的烃基。
在另一方面中，本发明涉及合成阿片剂或阿片样镇痛剂或麻醉剂的中间体的方法。该方法包括式(IV)化合物：
Figure A20068004318200122
与烷基化剂、溶剂和碱反应以形成式(V)的中间体化合物：
Figure A20068004318200123
其中R1是烃基或取代的烃基。
在另一方面中，本发明涉及合成阿片剂或阿片样镇痛剂或麻醉剂的中间体的方法。该方法包括式(V)的中间体化合物：
Figure A20068004318200131
与氰化物、胺和酸反应，以形成式(VI)的中间体化合物：
Figure A20068004318200132
其中R1是烃基或取代的烃基；以及R17和R18独立地选自氢、烃基或取代的烃基。
在另一方面中，本发明涉及合成阿片剂或阿片样镇痛剂或麻醉剂的中间体的方法，包括式(VI)的中间体化合物：
与酸和醇R19OH在反应混合物中反应，以形成式(VII)的中间体化合物：
其中R1是烃基或取代的烃基；R17和R18独立地选自氢、烃基或取代的烃基；R19是烃基或取代的烃基；以及R20是烃基或取代的烃基。
本发明的其它方面和特征部分是明显的并且部分通过下面指出。
发明详述
根据本发明，已经发现合成镇痛剂的改善方法。该改善方法降低了合成所述镇痛剂所需的工艺步骤。此外，与本领域已知的方法相比，所述方法提高了合成镇痛剂产物的收率。
在一种实施方案中，本发明的方法产生合成式(I)的化合物：
Figure A20068004318200142
其中R1是烃基或取代的烃基，R2和R3独立地是氢、烃基或取代的烃基，以及R4是烃基或取代的烃基。
在另一种实施方案中，R1是烃基或取代的烃基，R2是苯基或取代的苯基，R3是氢、烃基或取代的烃基，以及R4是烃基或取代的烃基。在一种实例中，R2是被一个或多个卤素、硅、硼、氮或氧原子取代的苯基。
在一种实施方案中，本发明可以用于合成瑞芬太尼，化学名为3-[4-甲氧羰基-4-[(1-氧代丙基)苯基氨基]-1-哌啶]丙酸甲酯，具有式(II)，使用哌啶酮作为起始物料。
Figure A20068004318200151
(II)瑞芬太尼
在另一种实施方案中，本发明可以用于合成卡芬太尼，化学名为4-((1-氧代丙基)苯基氨基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶羧酸甲酯，具有式(III)的结构，通过使用哌啶酮或1-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮作为起始物料。
Figure A20068004318200152
(III)卡芬太尼
本发明的用于合成阿片剂或阿片样镇痛剂和麻醉剂的改良方法包括合成一系列若干新的中间体。下面的方案1说明方法中的第一步，其中4-哌啶酮盐酸盐，化合物(IV)被烷基化以形成中间体化合物(V)。
方案1
Figure A20068004318200161
在一种实施方案中，化合物(IV)的酸性盐(acid salts)，例如4-哌啶酮盐酸盐，在溶剂和碱的存在下，在步骤1中在反应混合物中与烷基化剂混合以形成中间体化合物(V)，其中R1是烃基或取代的烃基。优选地，R1是选自R5OC(O)R6-、R7C(O)OR8-、R9OR10OC(O)R11-、R12R13-和R14R15-的基团，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15是烃基或取代的烃基，R12是环烷基，以及R14是包含1-5个杂原子的杂环基。优选地，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15是烷基、烷氧基、链烯基和链烯氧基，R12是5-至7-元环烷基，以及R14是5-至7-元杂环基；更优选地，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15是约1至约18个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、链烯基和链烯氧基，R12是5-至7-元环烷基，以及R14是包含1-5个选自氧、硫和氮的杂原子的5-至7-元杂环基；尤其更优选地，R1是丙酸甲酯、丙酸乙酯、2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基和2-(4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(IV)，所述的反应混合物包含约1摩尔当量至约3摩尔当量的烷基化剂和约1摩尔当量至约3摩尔当量的除酸剂(acid scavenger)(即，碱)。优选地，对于1当量的4-哌啶盐酸盐，向所述的反应混合物中加入约1至约1.5当量的烷基化剂和约1当量至约1.5当量的除酸剂。溶剂与化合物(IV)的重量比约为1∶10至1∶100。
反应期间的反应混合物的温度约-10℃至约65℃。在另一种实施方案中，所述的反应温度范围约10℃至约40℃。将反应混合物反应几天。在一种实例中，该反应进行约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约6小时。
烷基化剂的一般例子包括具有下列结构的化合物：
L-R23-R16
其中L是取代或离去基团L。在一种实施方案中，L、R16和R23是烃基或取代的烃基。优选地，L是卤化物(halide)、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；R23是1-18个碳原子的烃基或取代的烃基；以及R16选自R5OC(O)-、R7C(O)O-、R9OR10OC(O)-、R12-和R14-，其中R5、R7、R9、R11、R12和R14如上所定义；优选地，L是卤化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，R23是乙基，以及R是-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-苯基、-2-(2-噻吩基)和-2-(4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基。
所述的烷基化剂还可以包含吸电子基团的缺电子部分例如羰基、腈、羰基-氧基、碳酸烷基酯和烷基-烷氧基碳酸酯。所述的烷基化剂的一些具体实例包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯醛、苯乙基卤化物、甲苯磺酸酯(tolylate)、甲磺酸酯(mesoliate)、苯乙烯和取代苯乙烯。烷基化剂的一种示例包含如下所示的缺电子部分：
Figure A20068004318200171
其中A是氢、烃基或取代的烃基，W是烃基、取代的烃基、腈和酰胺。在一种实例中，A是氢、1-18个碳的烷基、芳基、取代的芳基、烷芳基其中所述的烷基含1-18个碳，和5-至7-元环的烃基或取代的烃基；以及W是羧酸、羧酸酯、腈、酰胺、羰基或芳基。
所述的反应混合物含有碱以中和化合物(IV)的酸性盐。在一种实施方案中，化合物(IV)是4-哌啶酮的盐酸盐。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、金属醇盐、金属氢化物、金属、胺、四烷基氢氧化铵以及任何其它可以中和化合物(IV)的酸性盐的碱。金属醇盐和金属氢化物的实例包括钠、钾、铯、镁、铝的醇盐和氢化物等。金属的实例包括清除金属(scavenging metals)例如钠、钾、镁等。
在反应混合物中使用的溶剂可以包括水和/或一种或多种有机溶剂。有机溶剂的实例包括，但不局限于乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香族烃如苯、甲苯和二甲苯；链烷醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇等；酮例如4-甲基-2-戊酮等；醚例如1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。
在一种实施方案中，化合物V通过如下进行分离，用水淬灭反应，结晶产物化合物，接着过滤回收化合物V并干燥。化合物V可以进一步通过用有机溶剂重结晶来提纯。
在另一种实施方案中，其中化合物V是一种液体，所述的化合物V通过溶剂萃取分离并通过本领域已知的步骤分离。这些分离步骤可以包括蒸发溶剂以回收粗制油状产物。然后根据它的物理性质，化合物V通过色谱或蒸馏分离。
下面的方案2说明本发明方法的第二步，其中中间体化合物(VI)被合成。
方案2
Figure A20068004318200181
在步骤2中，化合物(V)与氰化物和胺在酸存在下在反应混合物中反应，以形成化合物(VI)，其中R17和R18独立地选自氢、烃基或取代的烃基。优选地，R17和R18独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、芳基、取代的芳基和5-至7-元环状结构的烃基或取代的烃基。在一种实例中，R17和/或R18独立地是苯基或取代的苯基。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(V)，所述的反应混合物中包含约1摩尔当量至约3摩尔当量的胺和约1摩尔当量至约3摩尔当量的氰化物。酸性介质与化合物(V)的重量比约为1∶10至1∶100。
在另一种实施方案中，在w/w比约10至约20的酸性介质中，所述的反应混合物中加入约1摩尔当量至约1.2摩尔当量的胺和约1摩尔当量至约1.2摩尔当量的氰化物。
反应期间的反应混合物的温度范围约-10℃至约65℃。在另一实例中，所述的反应温度范围约10℃至约40℃。将反应混合物反应几天。在一种实例中，该反应进行约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约6小时。
氰化物的非限制性例子包括氰化钠、氰化钾、三甲基甲硅烷基氰化物、氰化氢等。在步骤2中使用的胺化合物的实例包括烷基胺、氨(ammonia)和苯胺化合物。苯胺化合物的实例包括苯胺和取代苯胺化合物，其中所述的取代成分包括1-18个碳的烃基或取代的烃基。
所述的酸可以包括任何有机或无机酸以将pH调节到低于约7。酸的非限制性例子包括乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、草酸等。在一种实施方案中，使用乙酸将反应混合物的pH调节到低于约7。
该反应可以在存在或不存在水的情况下进行。如果反应在无水条件下进行，那么在反应混合物中使用过量的溶剂。在一种实施方案中，所述的溶剂包括有机溶剂，包括，但不限于乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香族烃如苯、甲苯和二甲苯；一个或多个碳的醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇等；酮如4-甲基-2-戊酮等；醚如1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。在另一种实施方案中，所述的溶剂可以含有约10％-约99％的酸。在另一种实施方案中，所述的反应混合物可以含有高达约90％的水。
化合物(VI)可以通过使用本领域已知的分离方法进行分离，例如上述方案中所述的那些。
在本发明的第三步中，中间体化合物(VII)分两步在下面所示的方案3中合成。
方案3
Figure A20068004318200201
步骤3是在唯一(single)的反应混合物中进行的两步反应，其中在两步之间不分离产物。在步骤3的第一步中，化合物(VI)用酸和水水解以原位形成中间体酰胺。所述的反应混合物可以任选地包含溶剂。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(VI)，所述的反应混合物包含约3摩尔当量至约10摩尔当量的酸。在另一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(VI)，所述的反应混合物包含约3摩尔当量至约5摩尔当量的酸。
在一种实施方案中，所述的反应混合物温度约为-10℃至约40℃。在另一实例中，所述的反应混合物温度约为15℃至约35℃。在还有另一实例中，所述的反应混合物温度约为10℃至约30℃。将反应混合物反应几天。在一种实例中，该反应进行约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约8小时。
所述的酸源可以选自有机或无机酸以将反应混合物的pH调节到低于约7。在一种实施方案中，所述的酸选自乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、草酸等。在一种实例中，所述的酸浓度在10％至约99％之间，优选在70％至约99％之间，其余包含水。在还有另一实例中，所述的酸选自硫酸或甲磺酸。
在一种实施方案中，所述的反应混合物含有选自如上方案2所述的有机溶剂的溶剂。在一种实例中，所述的溶剂包含约10％-约99％的酸。
如果反应在无水条件下进行，那么在反应混合物中使用过量的醇作为溶剂。在一种实施方案中，所述的醇是1-3个碳的脂肪族醇。
在步骤3的第二步中，将醇R19OH加入到步骤3的第一步中，其中R19是烃基或取代的烃基。所述的中间体酰胺被酯化以形成化合物(VII)，其中R19是烃基或取代的烃基(对应于在步骤3的第二步中使用的醇)。R20是烃基或取代的烃基。在另一实例中，R20是选自R5OC(O)R6-、R7C(O)OR8-、R9OR10OC(O)R11-、R12R13-和R14R15-的基团，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15如上所定义。当R1是酯时，所述的反应酯交换R1至R20以形成所述的酯(对应于在步骤3的第二部分中使用的醇(例如，R20被酯交换为-OR19))。
在一种实施方案中，将约10份至约50份的醇加入到步骤3的第二步的反应混合物中。在一种实例中，将约10份至约20份的醇加入到步骤3的第二步的反应混合物中。
在一种实施方案中，所述的反应混合物温度约为-10℃至约75℃。在另一实例中，所述的反应混合物温度约为40℃至约65℃。反应混合物进行反应约24小时至约150小时。在另一实例中，反应时间约为60小时到约100小时。
醇的实例包括，但不局限于C1-C18脂肪族醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、芳醇类，例如苯酚等。在一种实施方案中，所述的醇选自C1-C3脂肪族醇。
化合物(VII)可以通过使用本领域已知的分离步骤进行分离，例如上述方案中所述的那些。
最后，在步骤4中，中间体化合物(VIII)如方案4中所述被合成：
方案4
Figure A20068004318200221
在步骤4中，化合物(VII)与酰化剂在含有溶剂的反应混合物中反应以形成化合物(VIII)，其中R21是相当于酰化剂的酰基部分。所述的反应混合物任选含有除酸剂。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(VII)，所述的反应混合物包含约1摩尔当量至约10摩尔当量的酰化剂。在另一实例中，对于1摩尔当量的化合物(VII)，所述的反应混合物中含有约1摩尔当量至约3摩尔当量的酰化剂。
在一种实施方案中，酰化剂和化合物(VII)之间的反应在除酸剂存在下进行，其中所述的反应混合物包含约1摩尔当量至约3摩尔当量的除酸剂。
反应期间的反应混合物的温度范围约-10℃至约75℃。在另一实例中，所述的反应温度范围约-10℃至约65℃。在另一实例中，所述的反应温度范围约35℃至约65℃。将反应混合物反应几天。在一种实例中，所述的反应进行约1小时到约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约16小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约8小时。
在一种实施方案中，R21是-CO-R22，其中R22是烃基或取代的烃基。在另一实例中，所述的酰化剂是C1-C18酰卤(acid halide)，选自烷基酰卤化物和烷氧基-烷基卤化物。酰化剂的实例包括，但不局限于，乙酰氯(acetylchloride)、乙酰氯(ethanoyl chloride)、丙酰氯、丙酸酐、甲基乙烯酮、丁酰氯、烷基酸氰化物等。在一种实施方案中，所述的烷基含有1-18个碳。在另一种实施方案中，所述的烷基含有2-4个碳。
包含在反应混合物中的溶剂可以是对步骤4中发生的反应是惰性的任何溶剂。这些溶剂的实例包括，但不局限于乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香族烃如苯、甲苯和二甲苯；低级链烷醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇等；酮例如4-甲基-2-戊酮等；醚例如1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。在一种实例中，所述的反应混合物含有乙腈。
所述的除酸剂可以包括金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、胺等。
在一种实施方案中，所述的反应混合物还可以包含酸催化剂。所述的酸催化剂可以包括任何路易斯酸(例如，氯化铝、三氟化硼)、硫酸、盐酸、磷酸等。在一种实施方案中，所述的酸浓度在约1％至约30％之间。在另一种实施方案中，所述的酸浓度在约10％至约20％之间。在另一种实施方案中，所述的酸浓度约为10％。
反应完毕后，将水和碱加入到反应混合物中以调节pH到7以上。用有机溶剂进行溶剂萃取。除去溶剂，获得粗产物。由所述的粗产物通过色谱或蒸馏可以分离得到化合物(VIII)。或者，通过酸质子化的粗产物的盐形式可以通过重结晶分离。
本发明合成阿片剂或阿片样镇痛剂和麻醉剂的总方法，其包括如上所述的各个步骤，表示在下面的方案5中。
方案5
如上所述的本发明的方法显著地改善了制备镇痛剂的合成反应，通过将如U.S.5,106,983中详细所述的一系列三个反应步骤减少至步骤3中所述的单一的两步反应，在唯一(single)的反应混合物中进行，其中在所述两步之间没有分离产物。所述的反应方法用来水解和酯化镇痛剂的中间体。在合成瑞芬太尼的方法中，所述反应表示在方案6中。
方案6
Figure A20068004318200251
在方案6的第一步中，化合物(IX)在酸中水解以原位形成中间体酰胺。在方案6的第二步中，将甲醇加入到方案2的第一步的反应混合物中。中间体酰胺酯化形成化合物(X)，其中酰胺部分酯化成甲酯，并且该乙酯酯转化为甲酯。方案6反应的其它反应条件与上述方案3反应相同。
类似地，在合成卡芬太尼的方法中，方案7所示的单一的两步反应可以用于合成中间体。
方案7
Figure A20068004318200261
在方案7的第一步中，化合物(XI)在酸中水解以原位形成中间体酰胺。在方案7的第二步中，将甲醇加入到方案2的第一步的反应混合物中。中间体酰胺酯化形成化合物(XII)，其中酰胺部分酯化成甲酯，并且该乙酯酯转化为甲酯。方案7反应的其它反应条件与上述方案3反应相同。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供一种合成瑞芬太尼的方法。这种方法的实例表示在下面的方案8中。
方案8
Figure A20068004318200271
化合物(IV)的酸性盐，例如4-哌啶酮盐酸盐，与烷基化剂在步骤1中在溶剂和除酸剂存在下反应以形成中间体化合物(XIII)。所述的烷基化剂选自烷基丙烯酸酯、丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺和丙烯醛。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(IV)，所述的反应混合物包含约1摩尔当量至约3摩尔当量的烷基化剂和约1摩尔当量至约3摩尔当量的除酸剂(即，碱)。溶剂与化合物(IV)的重量比约为1∶10至1∶100。
在另一实例中，对于1摩尔当量的4-哌啶盐酸盐，所述的反应混合物含有约1摩尔当量至约1.5摩尔当量的烷基化剂和约1摩尔当量至约1.5摩尔当量的除酸剂。
反应期间的反应混合物的温度范围约-10℃至约65℃。在另一实例中，所述的反应温度范围约10℃至约40℃。将反应混合物反应几天。在一种实施方案中，该反应进行约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约6小时。
所述反应混合物含有碱以中和化合物(IV)的酸性盐。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、金属醇盐、金属氢化物、金属、胺、四烷基氢氧化铵以及任何其它可以中和化合物(IV)的酸性盐的碱。金属醇盐和金属氢化物的实例包括钠、钾、铯、镁、铝醇盐和氢化物等。金属的实例包括清除金属例如钠、钾、镁等。
在反应混合物中使用的溶剂可以包括水和/或一种或多种有机溶剂。有机溶剂的实例包括，但不局限于乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯等。
化合物(XIII)可以通过使用本领域已知的分离步骤进行分离，例如上述方案中所述的那些。
在步骤2中，化合物(XIII)在反应混合物中与氰化物和苯胺在酸存在下反应以形成化合物(IX)。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(XIII)，所述的反应混合物包含约1摩尔当量-约3摩尔当量的苯胺和约1摩尔当量-约3摩尔当量的氰化物。酸性介质与化合物(XIII)的重量比约为1∶10至1∶100。
在另一种实施方案中，在w/w比约10-约20的酸性介质中，所述的反应混合物中含有约1当量至约1.2当量的苯胺和约1当量至约1.2当量的氰化物。
反应混合物的温度范围约-10℃至约65℃。在另一实例中，所述的反应温度范围约10℃至约40℃。将反应混合物反应几天。在一种实例中，该反应进行约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约6小时。
氰化物的非限制性例子包括氰化钠、氰化钾、三甲基甲硅烷基氰化物、氰化氢等。
所述的酸可以包括任何有机或无机酸以将pH调节到低于约7。酸的非限制性例子包括乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、草酸等。在一种实施方案中，使用乙酸将反应混合物的pH调节到低于约7。
该反应可由在存在或不存在水的情况下进行。如果反应在无水条件下进行，那么在反应混合物中使用过量的溶剂。在一种实施方案中，所述的溶剂包括有机溶剂，包括，但不限于乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香族烃如苯、甲苯和二甲苯；一个或多个碳的醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇等；酮如4-甲基-2-戊酮等；醚如1，4二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。在另一种实施方案中，所述的溶剂可以含有约10％至约100％的酸。在一种实施方案中，所述反应混合物可以含有约0％至约90％的水。
化合物(IX)可以通过使用本领域已知的分离方法进行分离，例如上述方案中所述的那些。
步骤3是在唯一的反应混合物中进行的两步反应，其中在两步之间不分离产物。在步骤3的第一步中，化合物(IX)在酸中水解以原位形成中间体酰胺。所述的反应混合物可以任选地包含溶剂。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(IX)，所述的反应混合物包含约3摩尔当量至约10摩尔当量的酸。在另一实例中，对于1摩尔当量的化合物(IX)，所述的反应混合物包含约3摩尔当量至约5摩尔当量的酸。
所述的反应混合物温度约为-10℃至约40℃。在另一实例中，所述的反应混合物温度约为15℃至约35℃。在另一实例中，所述的反应混合物温度约为10℃至约30℃。将反应混合物反应几天。在一种实例中，该反应进行约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约8小时。
所述的酸源可以是有机或无机酸以将反应混合物的pH调节到低于约7。在一种实施方案中，所述的酸选自乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、草酸等。在一种实例中，所述的酸浓度在10％至约99％之间，优选在70％至约99％之间，其余包含水。在还有另一实例中，所述的酸选自硫酸或甲磺酸。
在一种实施方案中，所述的反应混合物含有选自如上方案2所述的有机溶剂的溶剂。在一种实施方案中，所述的溶剂包含约10％至约99％的溶剂。
如果反应在无水条件下进行，那么在反应混合物中使用过量的醇作为溶剂。在一种实施方案中，所述的醇是1-3个碳的脂肪族醇。
在步骤3的第二步中，将甲醇加入到步骤3的第一步的反应混合物中。中间体酰胺酯化形成化合物(X)，其中酰胺部分酯化成甲酯，并且该乙酯酯转化为甲酯。
在一种实施方案中，将约10份-约50份的甲醇加入到方案2的第二步的反应混合物中。在另一实例中，将约10份-约20份的醇加入到方案2的第二步的反应混合物中。
所述的反应混合物温度约为-10℃-约75℃。在另一实例中，所述的反应混合物温度约为40℃-约65℃。反应混合物进行反应约24小时-约150小时。在另一实例中，反应时间约为60小时到约100小时。
化合物(X)可以通过使用本领域已知的分离方法进行分离，例如上述方案中所述的那些。
在步骤4中，化合物(X)与酰化剂在含有溶剂的反应混合物中反应以形成化合物(II)。所述的反应混合物任选含有除酸剂。
在一种实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(X)，所述的反应混合物包含约1摩尔当量至约10摩尔当量的酰化剂。在另一实例中，对于1摩尔当量的化合物(X)，所述的反应混合物中含有约1摩尔当量至约3摩尔当量的酰化剂。
在一种实施方案中，酰化剂和化合物(X)之间的反应在除酸剂存在下进行，其中所述的反应混合物包含约1摩尔当量-约3摩尔当量的除酸剂。
反应混合物的温度范围约-10℃至约75℃。在另一实例中，所述的反应温度范围约-10℃至约65℃。在另一实例中，所述的反应温度范围约35℃至约65℃。将反应混合物反应几天。在一种实施方案中，所述的反应进行约1小时到约24小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约16小时。在另一实例中，反应时间约为2小时到约8小时。
在一种实施方案中，所述的酰化剂选自丙酰卤或丙酸酐。在另一实例中，所述的酰化剂包括丙酰氯。
包含在反应混合物中的溶剂可以是对步骤4中发生的反应是惰性的任何溶剂。这些溶剂的实例包括，但不局限于乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香族烃如苯、甲苯和二甲苯；低级链烷醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮例如4-甲基-2-戊酮等；醚例如1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。在一种实例中，所述的反应混合物含有乙腈。
所述的除酸剂可以包括金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、胺等。
在一种实施方案中，所述的反应混合物还可以包含酸催化剂。所述的酸催化剂可以包括任何路易斯酸(例如，氯化铝、三氟化硼)、硫酸、盐酸、磷酸等。在一种实施方案中，所述的酸浓度在约1％至约30％之间。在另一种实施方案中，所述的酸浓度在约10％至约20％之间。在另一种实施方案中，所述的酸浓度约为10％。
反应完毕后，将水和碱加入到反应混合物中以调节pH到7以上。用有机溶剂进行溶剂萃取。除去溶剂，获得粗产物。由所述的粗产物通过色谱或蒸馏可以分离得到化合物(II)。或者，通过酸质子化的粗产物的盐形式可以通过重结晶分离。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供一种合成卡芬太尼化合物(III)的方法。这种方法的实例表示在下面的方案9中。
方案9
化合物(IV)的酸性盐，例如4-哌啶酮盐酸盐，与烷基化化合物在步骤1中在溶剂和碱存在下反应以形成中间体化合物(XIII)。烷基化剂的实例包括含有苯乙基的任何亲电试剂，例如苯乙基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等。或者，替代由化合物(IV)、1-(2-苯乙基)-4-哌啶酮合成化合物(XIII)，化合物(XIII)，可以从市售物质作为起始反应物获得，其中合成卡芬太尼的方法将从方案5的步骤2开始。
方案9反应的其它反应条件与上述方案8的反应相同。
反应完毕后，将水和碱加入到反应混合物中以调节pH到7以上。用有机溶剂进行溶剂萃取。除去溶剂，获得粗产物。由所述的粗产物通过色谱或蒸馏可以分离得到化合物(III)。或者，通过酸质子化的粗产物的盐形式可以通过重结晶分离。
本发明的方法用于合成中间体化合物，所述的中间体化合物可以用于制备阿片剂或阿片样镇痛剂或麻醉剂。
根据本发明的方法合成的产物化合物可以用于合成镇痛剂或麻醉剂用途的阿片剂或阿片样物质。特别地，本发明的瑞芬太尼化合物在外科手术中用作麻醉剂，其中所述的化合物在人类中具有有利地短半衰期，其可以使患者在外科手术后不久就苏醒。
缩写和定义
术语″酰基″是有机酸(例如，有机羧酸的COOH)除去羟基后得到的残基，例如，RC(O)-，其中R是R24、R24O-、R24R25N-或R25S-，R24是烃基、杂取代的烃基或杂环基以及R25是氢、烃基或取代的烃基。这些酰基的实例包括烷酰基和芳酰基。低级烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基和三氟乙酰基。
术语″链烯基″是具有至少一个碳-碳双键的2至约20个碳原子的直链或支链基团，优选地，2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链烯基是具有2至约6个碳原子的″低级链烯基″。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语″链烯基″和″低级链烯基″还具有″顺式″和″反式″方向，或者，″E″和″Z″方向。术语″环烷基″是指3-12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基是指具有3至约8个碳原子的″低级环烷基″。这些基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语″烷氧基″和″烷基氧基″是指每个烷基部分含有1至约10个碳原子的直链或支链含氧基。更优选的烷氧基是具有1至6个碳原子的″低级烷氧基″。这些基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语″烷氧基烷基″是指具有一个或多个与该烷基相连的烷氧基的烷基，即，形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。″烷氧基″可以进一步被一个或多个卤原子取代，例如氟、氯或溴，以得到卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基是具有1-6个碳原子和一个或多个卤素基团的″低级卤代烷氧基″。这些基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″芳基″或″芳″表示任选取代的同环芳香基，优选在所述环部分中含有6-12个碳的单环或双环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。
在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″氨基″表示部分-NR26R27，其中R26和R27是烃基、取代的烃基或杂环基。
在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″卤化物″、″卤素″或″卤代″是指氯、溴、氟和碘。
在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″杂环基″或″杂环″表示任选取代的、全部饱和或不饱和的、单环或双环的、芳香族或非芳香族的在至少一个环中具有至少一个杂原子的基团，并且优选每一环中具有5或6个原子。所述的杂环基优选在所述的环中具有1或2个氧原子、1或2个硫原子、和/或1-4个氮原子，并且可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。示例性的杂环基包括杂芳香基例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示例性的取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、酮基、羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇、缩酮、缩醛、酯和醚。
在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″杂芳香基″表示任选取代的在至少一个环中具有至少一个杂原子的芳香基，并且优选在每一环中具有5或6个原子。所述的杂芳香基优选在所述的环中具有1或2个氧原子、1或2个硫原子、和/或1-4个氮原子，并且可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。示例性的杂芳香基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示范性的取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、酮基、羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇、缩酮、缩醛、酯和醚。
在此所使用的术语″烃″和″烃基″描述仅由碳和氢元素组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、链烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环烃基团取代的烷基、链烯基、炔基和芳基部分，例如烷芳基、链烯芳基和炔芳基。除非另有说明，这些部分包含1-18个碳原子。它们可以是直链或支链或环状的并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、苄基、己基等。
在此所述的“取代的烃基”部分是被至少一个除碳以外的原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子取代的。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、叔氨基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
提供下列实施例是为了更充分地说明本发明。
当本发明或其优选实施方案引入元素时，冠词″a″、″an″、″the″和″所述的″是用来是指存在一个或多个元素的。术语″包含″、″包括″和″具有″是指包括在内的并且是指还可以加入除所列要素以外的要素。
鉴于以上所述，可以知道，实现了本发明的若干目的并且获得了其它有益的结果。
在没有脱离本发明范围的情况下，在上述方法和产物中可以进行各种变化，包含在上述说明和表示在任何附图中的全部物质应被解释为说明性的而非限制性的。

Claims (34)

1.制备镇痛剂或麻醉剂的方法，包括：
式(IV)的化合物：
Figure A2006800431820002C1
与烷基化化合物在溶剂存在下反应，以形成中间体化合物(V)：
Figure A2006800431820002C2
其中R1是烃基或取代的烃基；
中间体化合物(V)与胺和氰化物在第一酸存在下反应以形成中间体化合物(VI)：
Figure A2006800431820002C3
其中R17和R18独立地选自氢、烃基和取代的烃基，中间体化合物(VI)与第二酸反应以形成中间体酰胺；
所述的中间体酰胺与醇R19OH反应以形成中间体化合物(VII)：
其中
R19是烃基或取代的烃基；和
R20是烃基或取代的烃基；和
中间体化合物(VII)与酰化剂反应以形成式(VIII)的化合物：
Figure A2006800431820003C2
其中R21是-C(O)-R22，其中R22是烃基或取代的烃基。
2.权利要求1的方法，其中所述的溶剂是水、有机溶剂或其混合物。
3.权利要求1的方法，其中R1选自R5OC(O)R6-、R7C(O)OR8-、R9OR10OC(O)R11-、R12R13-和R14R15-，
其中
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15是烃基或取代的烃基；
R12是环烷基；和
R14是包含1-5个杂原子的杂环基。
4.权利要求1的方法，其中R19和R20独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、芳基、取代的芳基和5-至7-元环烷基或杂环结构。
5.权利要求1的方法，其中R22选自R5OC(O)R6-、R7C(O)OR8-、R9OR10OC(O)R11-、R12R13-和R14R15-，
其中
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15是烃基或取代的烃基；
R12是环烷基；和
R14是包含1-5个杂原子的杂环基。
6.权利要求1的方法，其中R21是-C(O)-R22，其中R22是烃基或取代的烃基。
7.权利要求1的方法，其中所述的烷基化化合物选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯醛、苯基乙基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯乙烯和取代的苯乙烯。
8.权利要求1的方法，其中所述的有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、二氯乙烷、芳香族烃、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丁醇、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，1-氧基二乙烷、硝基苯；及其混合物。
9.权利要求1的方法，其中所述的氰化物包括氰化钠、氰化钾、三甲基甲硅烷基氰化物或氰化氢。
10.权利要求1的方法，其中所述的胺选自苯胺；取代的苯基胺化合物，其中所述的取代组分包括C1-C18烃基或取代的烃基。
11.权利要求1的方法，其中所述的中间体化合物(V)与苯胺在酸存在下反应，其中所述的酸选自乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸和草酸。
12.权利要求1的方法，其中所述的中间体化合物(VI)与酸反应，其中所述的酸选自乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸和草酸，以形成中间体酰胺。
13.权利要求1的方法，其中所述醇包括C1-C18脂肪族醇。
14.权利要求13的方法，其中所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、仲丁醇、戊醇或己醇。
15.权利要求1的方法，其中所述的酰化剂选自乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、甲基乙烯酮、丁酰氯和烷基酸氰化物。
16.权利要求1的方法，其中所述的中间体化合物(VII)与酰化剂在存在除酸剂的反应混合物中反应。
17.权利要求16的方法，其中所述的除酸剂选自金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和胺。
18.权利要求16的方法，其中所述的反应混合物还包括溶剂，其中所述的溶剂选自乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；苯；甲苯；二甲苯；甲醇；乙醇；异丙醇，1-丁醇；叔丁醇；4-甲基-2-戊酮；1，4-二噁烷；四氢呋喃；1，1-氧基二乙烷；硝基苯；及其混合物。
19.权利要求1的方法，其中所述的化合物(VIII)是瑞芬太尼或卡芬太尼。
20.合成阿片剂或阿片样镇痛剂或麻醉剂的中间体的方法，所述的方法包括
式(IV)的化合物：
Figure A2006800431820005C1
与烷基化剂、溶剂和碱反应以形成式(V)的中间体化合物：
Figure A2006800431820005C2
其中R1是烃基或取代的烃基。
21.权利要求20的方法，其中R1选自R5OC(O)R6-、R7C(O)OR8-、R9OR10OC(O)R11-、R12R13-和R14R15-，
其中
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15是烃基或取代的烃基；
R12是环烷基；和
R14是包含1-5个杂原子的杂环基。
22.合成阿片剂或阿片样镇痛剂或麻醉剂的中间体的方法，所述的方法包括
式(V)的中间体化合物：
与氰化物、胺和酸反应，以形成式(VI)的中间体化合物：
Figure A2006800431820006C2
其中
R1是烃基或取代的烃基；和
R17和R18独立地选自氢、烃基或取代的烃基。
23.权利要求22的方法，其中R17和R18独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、有取代基的芳基和无取代基的芳基、和5-至7-元环状结构的烃基或取代的烃基。
24.合成阿片剂或阿片样镇痛剂或麻醉剂的中间体的方法，所述的方法包括
式(VI)的中间体化合物：
Figure A2006800431820007C1
与酸和醇R19OH在反应混合物中反应，以形成式(VII)的中间体化合物：
Figure A2006800431820007C2
其中
R1是烃基或取代的烃基；
R17和R18独立地选自氢、烃基或取代的烃基；
R19是烃基或取代的烃基；和
R20是烃基或取代的烃基。
25.权利要求24的方法，其中R22是选自R5OC(O)R6-、R7C(O)OR8-、R9OR10OC(O)R11-、R12R13-和R14R15-的基团，
其中
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R15是烃基或取代的烃基；
R12是环烷基；和
R14是包含1-5个杂原子的杂环基。
26.权利要求25的方法，其中所述的杂原子选自氧、硫和氮。
27.权利要求24的方法，其中中间体化合物(VI)具有下面的结构：
Figure A2006800431820008C1
28.权利要求24的方法，其中所述的醇包括甲醇以及其中所述的中间体化合物(VII)具有如下的通式：
Figure A2006800431820008C2
29.权利要求24的方法，其中中间体化合物(VI)具有下面的结构：
Figure A2006800431820008C3
30.权利要求24的方法，其中所述的醇包括甲醇以及其中所述的中间体化合物(VII)具有如下的通式：
Figure A2006800431820009C1
31.权利要求24的方法，其中所述的反应发生在唯一的反应混合物中。
32.权利要求24的方法，其中所述的中间体化合物(VI)与酸在反应混合物中在约-10℃至约40℃的温度下反应。
33.权利要求24的方法，其中所述的中间体酰胺与甲醇在反应混合物中在约-10℃至约75℃的温度下反应。
34.权利要求24的方法，其中所述的中间体酰胺与甲醇反应高达200小时。
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