CH629486A5 - Verfahren zur herstellung von neuen piperidin-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen piperidin-derivaten. Download PDF

Info

Publication number
CH629486A5
CH629486A5 CH310476A CH310476A CH629486A5 CH 629486 A5 CH629486 A5 CH 629486A5 CH 310476 A CH310476 A CH 310476A CH 310476 A CH310476 A CH 310476A CH 629486 A5 CH629486 A5 CH 629486A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
parts
formula
aryl
filtered
Prior art date
Application number
CH310476A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Georges Henri Paul Van Daele
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CH629486A5 publication Critical patent/CH629486A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten.
Die neuen Verbindungen sind N-(4-Piperidinyl)-N-phe-nylamide bzw. entsprechende Carbamate.
Die neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze besitzen eine analgetische Wirkung.
Es sind bereits N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide und entsprechende Carbamate in der Literatur beschrieben, die eine analgetische Wirkung besitzen. Es sei in diesem Zusammenhang auf die USA Patentschrift Nr. 3 164 600, die Veröffentlichung von Riley et al., in J. Pharm. Sei., Bd. 62, S. 983 (1973), und die belgische Patentschrift Nr. 818 989 verwiesen.
Die nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellten neuen Piperidin-Derivate unterscheiden sich von den entsprechenden bereits bekannten Verbindungen unter anderem durch die Art des Substituenten R1 in der 4-Stellung des Piperidinrings.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
X
wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-
gruppe oder ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest; L L1 oder L2, wobei L1 ein Alkylrest, ein Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-l-methyläthyl-, 2-Aryl-2-hydroxy-äthyl-, 2-Aryl-2-hydroxy-l-methyläthyl-, l-(Arylcarbonyl)--äthyl-, 3-AryIpropyl-, 2-(Arylamino)-äthyl, 2-Aryl-2-(nie-der-alkylcarbonyloxy)-äthyl, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbo-nyloxy)-l-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro--lH-inden-2-yl oder niederer Alkenylrest, wobei «Aryl» ein Phenyl-, Halogenphenyl-, niederer Alkylphenyl-, niederer Alkoxyphenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, Nitro-phenyl-, Aminophenyl-, Naphthalenyl-, Pyridinyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 1-Methyl-lH-pyrrol-2-ylrest ist und L2 für 2-[Aryl-(niederalkylcarbonyl)-amino]-alkyl steht,
X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy- oder Cycloalkylrest und
R1 a) ein Carboxylatrest der Formel
O
II
-C-O-R2
in der R2 ein niederer Alkyl-, niederer Alkenyl- oder der Phenylmethylrest ist,
b) ein Alkanoylrest der Formel
O
II
-C-R3
in der R3 ein niederer Alkylrest ist, oder c) ein Oxymethylrest der Formel
-ch2-o-r4
in der R4 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, der Phenylmethyl- oder ein niederer Alkyl-carbonyl-rest ist,
mit der Massgabe, dass
L1 ein Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-2--(nieder-alkylcarbonyloxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(niederalkyl-carbonyloxy)-l-methyläthyl-, 2-Aryl-l-methyläthyl-, l-(Arylcarbonyläthyl)-, 3-Arylpropyl-, 4-Phenylcyclo-hexyl-, 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl- oder niederer Alkenylrest ist, falls R2 eine Phenylmethylgruppe oder falls R4 eine Phenylmethyl- oder niedere Alkylcarbonylgruppe ist, und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn L für L2 steht. «Aryl» schliesst also auch die angeführten Heteroarylreste ein.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
629486
Bei den vorstehenden Definitionen sind die jeweiligen Al-kylgruppen z.B. geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wie die Pro-pyl-, l-Methyläthyl-, Butyl-, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpro-pyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylgruppe, die niederen Alkylgruppen z.B. geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, l-Methyläthyl-, Butyl-, 1-Methylpropyl-, Pen-tyl- oder Hexylgruppe, während die niederen Alkenylreste z.B. 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie die 2-Propen-l--yl-, 2-Buten-l-yl-, l-Methyl-2-propen-l-yl- oder 2-Penten-l--ylgruppe. Die Cycloalkylreste enthalten z.B. 3 bis 6 Kohlenstoffatome, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe, und unter Halogenatomen werden Halogene mit einem Atomgewicht unterhalb 127 verstanden, z.B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-a)
X
in der L1, R, R1, X und Z die vorstehende Bedeutung haben, werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man den
+ (II)
(ni)
Substituenten L1 am Ringstickstoffatom eines Zwischenprodukts der Formel (II)
X
15 in der R, X, Z und R1 die vorstehende Bedeutung haben, an sich nach bekannten Methoden einführt. Je nach der Art des Substituenten L1 eignen sich hierzu die folgenden Verfahren:
Falls L1 ein Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-l-methyläthyl-, l-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 20 2-(Arylamino)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)--äthyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)- 1-methyläthyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl- oder niederer Alkenylrest ist (für diesen Fall wird L1 als «L^» bezeichnet), gelingt die Einführung des Rests Lax z.B. dadurch, 25 dass man das Zwischenprodukt (II) mit einem geeigneten reaktiven Ester L^Y (III) umsetzt, wobei Y ein reaktiver Esterrest ist, z.B. ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Methansulfonylgruppe (Mesylgruppe) oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe (Tosylgruppe). Falls La' 30 ein 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl-rest ist, ist die Verwendung eines Methansulfonats oder 4-Methylbenzolsulfonats bevorzugt.
X
(1-a-l)
Die Kondensation von (II) und (III) wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. so einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder 1-Butanol, einem Keton, wie 4-Me-thyl-2-pentanon, einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder 1,1'-Oxy-bisäthan, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Nitrobenzol. 55 Um die während der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen, kann eine geeignete Base zugesetzt werden, z.B. ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat oder eine organische Base, wie N,N-Diäthyläthanamin oder N-(1-Methyl-äthyl)-2-propanamin. In manchen Fällen empfiehlt sich der 60 Zusatz eines Jodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljodids. Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, können erhöhte Temperaturen angewandt werden.
Falls L1 ein 2-Aryl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Aryl-2-hy-droxy-l-methyläthylrest ist, wird dieser dadurch eingeführt, 65 dass man das Zwischenprodukt (II) mit einem geeigneten Oxiran der Formel (IV) umsetzt, in der R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist wobei Verbindungen der Formel (I-a-2) entstehen:
629486
6
/0\
Aryl-CH CH-R
8
(II)
(IV)
R
(l-a-2 )
Die Umsetzung von (II) mit (IV) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Trichlormethan oder Dichlormethan, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, bzw. Gemische dieser Lösungsmittel.
oo
(II")
Falls L1 ein 4-Phenylcyclohexyl- oder 2,3-Dihydro-lH--inden-2-ylrest ist, gelingt dessen Einführung dadurch, dass man das Zwischenprodukt (II) mit einem entsprechenden 4-Phenylcyclohexanon oder 2,3-Dihydro-lH-inden-2-on un-25 ter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, z.B. Palladium-auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, umsetzt. Hierbei entstehen Verbindungen der Formeln (I-a-3) bzw. (I-a-4):
H-
Pd/C
ûûr0
OOÖCJ-,
(I-a-3)
+ (II)
Fd/C
(I-a-4)
7
629486
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-b)
in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, b) einen Rest der Formel
ÓL'
o
-C-R3
C—R
(I-b)
in der R, Z und X die vorstehende Bedeutung haben, L2 einen Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-l--methyläthyl-, l-(Arylcarbonyl)-äthyl-, 3-Arylpropyl-, 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyIoxy)-äthyl-, 2-Aryl-2-(nie-der-alkylcarbonyloxy)-l-methyläthyl-, 4-Phenylcyclo-hexyl-, 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl- oder niederen Alke-nylrest darstellt, wobei der jeweilige Arylrest keine Ami-nophenylgruppe ist, und a) einen Rest der Formel
R1
O
-C-O-R2
X
(V)
10
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, oder c) einen Rest der Formel
-CH2-0-R4
in der R4 ein niederer Alkyl- oder Phenylmethylrest ist, darstellt,
15 lassen sich durch Acylierung eines geeigneten 4-Piperidin-amins der Formel (V) herstellen. Die Herstellung erfolgt nach den üblichen Methoden zur N-Acylierung, z.B. durch Umsetzen der Verbindung V mit einem geeigneten Acylhaloge-nid: R-CO-halogen, das z.B. ein niederes Alkylcarbonylhalo-20 genid, ein Cycloalkylcarbonylhalogenid oder ein niederer Halogenameisensäurealkylester sein kann.
In der nun folgenden Beschreibung werden Detailangaben über Arbeitsweisen zur Herstellung von Vor- und Endprodukten gebracht. Sofern nicht die Verfahren der unabhängigen 25 Ansprüche veranschaulicht sind, handelt es sich um Angaben, die lediglich als zweckmässige Arbeitstechniken zu verstehen sind.
Falls R ein niederer Alkyl- oder ein Cycloalkylrest ist, kann die Acylierung auch mit einem Anhydrid, das sich von 30 der Säure: RCOOH ableitet, oder mit gemischten Anhydriden der Säure: RCOOH mit z.B. Methansulfonsäure, 4-Methyl-benzolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder mit Triflamid-Acylierungsmitteln durchgeführt werden, wie sie z.B. in Tetrahedron Letters, Bd. 46, S. 4607 (1973) beschrie-35 ben sind:
Acylierung (i-b)
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-c)
55
60
L2
R
(I-C)
65 in der R, X, Z und L2 die vorstehende Bedeutung haben, können auch dadurch hergestellt werden, dass man die Phenylmethylgruppe eines Phenylmethyläthers der Formel (I-d) katalytisch abspaltet:
629486
8
Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe kann durch ka- 15 talytische Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladium-auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, erfolgen.
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-e) 20
X
25
CH3 ' 1 Ä d-e)
30
in der R, X, Z und R5 die vorstehende Bedeutung haben,
können auch dadurch hergestellt werden, dass man ein geeignetes Keton der Formel (I-f), in der X, R, Z und R5 die 35 vorstehende Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-borhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, reduziert:
Aryl-Ô-ÇH-N X NaBH4 ^ (i-e)
Alkanol
(I-f)
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-g)
55 in der R, X, Z und L2 die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel (I-c) auf übliche Weise acyliert, z.B. mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Anhydrid:
60 (I-c) Acylierung ^ (I-g)
Verbindungen der Formel (I-g-1), bei denen X, Z und L2 die vorstehende Bedeutung haben und die Reste Ru zwei identische niedere Alkylreste sind, können auch durch gleich-65 zeitige O- und N-Acylierung eines geeigneten Zwischenprodukts der Formel (VI) nach üblichen Verfahren, z.B. mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Anhydrid, hergestellt werden:
9
629486
X
Acylierung
1
(VI)
(I-g-1)
Verbindungen der Formel (I), bei denen der Rest L eine Aminophenylgruppe enthält, lassen sich ausgehend von den entsprechenden nitrosubstituierten Analogen durch übliche Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe herstellen. Für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel sind z.B. Eisenpulver und Ammoniumchlorid sowie Zinkmetall und Essigsäure. Die Reduktion kann aber auch durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators erfolgen, z.B. Raney-Nickel oder Palladium-auf-Aktivkohle.
Verbindungen der Formel (I), bei denen L für L1 steht und dieses ein 2-Aryl-2-(niederalkylcarbonyloxy)-äthyl- oder 2-Aryl-2-(nieder-alkylcarbonyloxy)-l-methyläthylrest ist oder L für L2 steht, lassen sich durch O- bzw. N-Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) herstellen, bei denen L1 bzw. L2 ein 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-, 2-Aryl-2-hy-
PM-N
15 droxy-l-methyläthyl- oder 2-(Arylamino)-äthylrest ist. Die Acylierung erfolgt auf übliche Weise z.B. unter Verwendung eines geeigneten Halogenids oder Anhydrids, die sich von einer geeigneten niederen Alkylcarbonsäure ableiten.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können im allge-20 meinen dadurch hergestellt werden, dass man ein geeignetes Piperidinderivat der Formel (VII), in der R1, X und Z die vorstehende Bedeutung haben und PM eine geeignete Schutzgruppe darstellt, z.B. eine Phenylmethyl- oder Phenyl-methoxycarbonylgruppe, mit einem geeigneten Acylierungs-25 mittel unter Einführung der Acylgruppe: RCO acyliert und hierauf die Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung (VIII) auf übliche Weise abspaltet, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator.
Die Acylierung kann nach dem für die Herstellung der 30 Verbindungen (I-b) aus den Verbindungen (V) genannten Verfahren durchgeführt werden.
Acylierung
(VII)
•R
Abspalten der Schutzgruppen . >
(a)
(vili)
Falls die einzuführende Acylgruppe ein niederer Alkyl-oxycarbonylrest ist, geht man vorzugsweise von einem Zwi-65 schenprodukt der Formel (VII) aus, bei dem PM eine Phe-nylmethoxycarbonylgruppe ist (VH-a). Gegebenenfalls kann die Verbindung (VH-a) aus dem entsprechenden phenylme-thyl-substituierten Analogen (VH-b) durch Ersatz der Phe-
629486
10
nylmethylgruppe durch eine Phenylmethoxycarbonylgruppe hergestellt werden. Dies geschieht dadurch, dass man zunächst die Phenylmethylgruppe auf übliche Weise abspaltet und hierauf die Phenylmethoxycarbonylgruppe durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung (IX) mit einem geeigneten Halogenameisensäure-phenylmethylester (X) bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Trichlormethan, einführt. Alternativ kann auch die Verbindung (VH-b) direkt mit der Verbindung (X) umgesetzt werden:
10
H„
Omj;
(Vll-b )
HN
^^ch2-0-c-halo- o ch2-o-h-
(X)
(IX)
(VH-a)
Um Zwischenprodukte der Formel (II) herzustellen, bei denen R1 eine Hydroxymethylgruppe ist (Il-a), geht man vorzugsweise von einem Phenylmethyläther der Formel (XI) aus, in den zunächst auf übliche Weise die RCO-Gruppe eingeführt wird (XII), worauf man die Schutzgruppe PM und die Phenylmethylgruppe am Oxymethylrest gleichzeitig durch katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator abspaltet:
45
50
55
60
65
11
629486
PM-N
CH2-°-CH2
O
Acylierung
(XI)
H„
PdVC
(XII)
HN
( H-a )
Die unter die Formel (VH-b) fallenden 4-Piperidincarb oxylat-Zwischenprodukte der Formel (VII-b-1)
in der X, Z und R6 die vorstehende Bedeutung haben, können in der nachstehenden Reaktionsfolge hergestellt werden:
Ein l-Phenylmethyl-4-(phenylamino)-piperidin-4-carbox-amid der Formel (XIII) wird nach üblichen Amid-zu-Säure--Hydrolyseverfahren zu der entsprechenden Carbonsäure (XIV) hydrolysiert, z.B. durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder alkalische Hydrolyse unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natrium* oder Kaliumhydroxid. Die erhaltene Carbonsäure (XIV) wird dann durch Umsetzen mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, in ein Metallsalz überführt, vorzugsweise das Natriumsalz (XV).
Die Carbonsäure (XIV) muss nicht unbedingt isoliert oder gereinigt werden, sondern man kann sie als Rohprodukt zur Herstellung der Verbindung (XV) einsetzen. Das Salz kann auch direkt erhalten werden, wenn man eine alkalische Hydrolyse durchführt.
Das Salz (XV) wird hierauf in einen Ester der Formel (VII-b-1) überführt, indem man es mit einem geeigneten nie-45 deren Alkyl- oder niederen Alkenylhalogenid der Formel (XVI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, umsetzt. Alternativ können die Ester (VII-b-1) (VII-b-1) dadurch hergestellt werden, dass man die Säure (XIV) auf übliche Weise, z.B. durch Behandeln mit einem 50 geeigneten Halogenierungsmittel, wie Sulfinylchlorid, in das Acylhalogenid (XVII) überführt und dieses dann mit einem geeigneten niederen Alkanol oder Alkenol der Formel (XVIII) umsetzt. Die Säure kann aber auch einfach mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden. 55 Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
60
65
629486
12
Q^-öCr>
(XIII)
nh
O^-ÓCr*
(XV)
R^»Halo
(XVI)Sen HMPT
(XIV)
èm)
H+
.jtVC
Qch,
xvin/XVII>
(vn-b-i)
Zwischenprodukte der Formel (XIII), bei denen X ein Wasserstoffatom ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung sind in den US-PSen 3 238 216 und 3 161 644 beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (XIII), einschliesslich derer, bei denen X eine Methylgruppe ist, lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Ein 4-Oxo-l-piperidincarboxylat der Formel (XIX), bei dem R12 ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest ist, wird mit einem geeigneten Aminobenzol (XX) und einem Alkalimetallcyanid, z.B. Kaliumcyanid, in einer wässrigen Lösung einer organischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, oder in einem wässrigen niederen Alkanol in Gegenwart eines Äquivalents einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, um-
55
gesetzt. Hierbei werden in der 4-Stellung des Piperidinrings eine Nitrii- und eine Aminogruppe eingeführt, so dass ein Zwischenprodukt der Formel (XXI) entsteht.
Das Nitrii (XXI) wird dann durch saure Hydrolyse in das go Amid (XXII) überführt. Vorzugsweise werden für diesen Zweck starke wässrige anorganische Säuren verwendet, z.B. Salzsäure, Phosphorsäure und insbesondere Schwefelsäure.
Die Carboxylatgruppe der Verbindung (XXII) wird hierauf durch alkalische Hydrolyse oder — falls R12 eine Phe-65 nylmethylgruppe ist — durch katalytische Hydrierung mit z.B. Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator abgespalten.
Das erhaltene Zwischenprodukt (XXIII) kann dann durch Umsetzen mit einem geeigneten reaktiven Ester (XXIV), der
13
629486
sich von Hydroxymethylbenzol ableitet, vorzugsweise einem Halogenmethylbenzol, in die Verbindung (XIII) überführt werden.
Die Kondensation wird gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid 5
(DMA) oder N,N-Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer geeigneten Base, wie N,N-Diäthyläthanamin, durchgeführt, um die während der Reaktion freigesetzte Säure zu binden.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Reak- 10 tionsschema dargestellt:
X
o /
IC " ' K ' -
12-o-tW >=0 +
(XIX)
X
\ / NH
CN H+
Decarboxylierung N y ^^2
\—a nh
X
^CH2-Y + ( XXIII ) N^C2H5^3 .
dma
(XXIV)
(XIII)
629486
14
Die 4-(nieder-Alkylcarbonyl)-piperidin-Zwischenprodukte der Formel (VII-2)
in der X, PM, Z und R3 die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Eine 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäure der Formel (XXV) oder ein entsprechendes Alkalimetallsalz wird durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenameisensäureester der Formel (XXVI), vorzugsweise unter Schotten-Bau-mann-Bedingungen, unter Verwendung einer wässrigen Base und einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in ein 1-Piperi-dincarboxylat der Formel (XXVII) überführt, bei dem R12 ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest ist. 5 Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXVII)
wird dann mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wie Phosgen, zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXVIII) cyclisiert. Dieses wird hierauf mit einem Grignard-Reagens (XXIX), das vorher aus Magnesiummetall und einem entro sprechenden niederen Alkylhalogenid: R3-Halogen hergestellt worden ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es gewöhnlich für Grignard-Reaktionen verwendet wird, umgesetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel (VII-a-2), falls R12 eine Phenylmethylgruppe ist, oder ein Zwischenpro-15 dukt der Formel (XXX) falls R12 ein niederer Alkylrest ist. Aus letzterem können die phenylmethylsubstituierten Zwischenprodukte der Formel (VII-b-2) dadurch hergestellt werden, dass man zunächst die niedere Alkylcarbonylgruppe der Verbindung (XXX) hydrolytisch abspaltet und dann in die er-20 haltene Verbindung (XXXI) auf übliche Weise durch Umsetzen mit einem geeigneten reaktiven Ester, der sich von Hydroxymethylbenzol ableitet, die Phenylmethylgruppe einführt.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
x 9
/Ii o
/ (/C-OH(Na) 12 II NaOH
HN + R -O-C-Halogen.
N / NH THF
(XXVI)
"'OH C0C12 . R12-oi-N
NH
(XXVII)
*i2=r\cH2-
(XXVIII ) + R3-Mg -Halogen
(XXIX)
Qch2-o-C-n
15 629486
12
(XXVIII) + R3-Mg-Halogen R Niederer Alkylrest (XXIX)
(XXIV)
(VII-b-2 )
Die als Ausgangsmaterialien, verwendeten Zwischenprodukte der Formel (XXV) lassen sich dadurch herstellen, dass man die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der Formel (XXIV) auf übliche Weise katalytisch abspaltet. Die Zwischenprodukte der Formel (VII-3)
X
in der PM, X, Z und R7 die vorstehende Bedeutung haben, können auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein 4-Piperidincarbonsäureester der Formel (VII-b-1), in der R6 vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-dihydro-bis-(2--methoxyäthoxy)-aluminat (Red-Al) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Lithium-bor-hydrid bzw. Natrium-borhydrid in Gegenwart eines Lithiumsalzes zu einem 4-Hydroxymethylpiperidin der Formel 45 (XXXII) reduziert.
Die Zwischenprodukte der Formel (VII-3), bei denen R7 ein niederer Alkylrest ist (VII-b-3), werden durch O-Alkylie-rung der Verbindung (XXXII) mit einem geeigneten Alkylie-rungsmittel erhalten:
(VII-3) 55
629486 16
(VII-b-1) + Red-Al ^
wasserfreies Benzol
(XXXII)
X
( XXXII ) O-Alkylierung _ {f~A-CH2 -N y"2 "°" Alkyl
*z
( VII-b-3 )
Die O-Alkylierung erfolgt z.B. durch Umsetzen der Verbindung (XXXII) mit einem geeigneten niederen Alkylhalo-genid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), in Gegenwart einer starken Metallbase, wie Natriumhydrid. Alternativ kann die O-Alkylierung auch dadurch durchgeführt werden,
dass man die Verbindung (XXXII) mit einem Alkylierungs-mittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid oder einem niederen Dialkylsuifat, in einem Gemisch aus einer starken wässrigen Alkalibase und einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol oder Tetrahydro-furan, in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes, wie N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid (BTEAC) umsetzt f niederes Alkyl-
30
35
(XXXH)
(XXXII)
halogenid
(nieder-Alkyl )
oder niederes Alk halogenid
NaH
HMPT
BTEAC
NaOH Benzol
( VII-b-3 )
(VII-b-3)
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen (Il-a) verwendeten Zwischenprodukte der Formel (XI) lassen sich auf folgende Weise herstellen.
Ein Zwischenprodukt der Formel (XXXII) wird z.B.
durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenmethylbenzol nach einem der vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren in einen Phenylmethyläther der Formel (Xl-b) überführt. Die Zwischenprodukte der Formel (XI), bei denen P eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist (Xl-a), können aus den Verbindungen (Xl-b) durch Behandeln mit einem Halo-genameisensäure-phenylmethylester der Formel (X) nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte (VH-a) aus den Verbindungen (VH-b) erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) lassen sich nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren herstellen.
Unter die allgemeine Formel (V) fallende Zwischenprodukte der Formel (V-a)
55
60
(V-a)
in der X, Z, L2 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Zwischenprodukte der Formel (V-a-1), bei denen R2 ein 65 niederer Alkyl- oder niederer Alkenylrest ist, werden dadurch hergestellt, dass man die Phenylmethyl-Schutzgruppe eines Zwischenprodukts der Formel (VII-b-1) abspaltet und hierauf in das erhaltene Zwischenprodukt (XXXIII) nach einem
17
629486
der vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I-a) aus den Verbindungen (II) den gewünschten Rest L2 einführt:
(VH-b-l )
Pd/C
Einführen von 1/
HN
(XXXIII)
(V-a-1 )
Zwischenprodukte der Formel (V-a), bei denen X, Z und R2 die vorstehende Bedeutung haben und L2 ein Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, 2-Aryläthyl-, 2-Aryl-l-methyläthyl-, 4-Phe-nylcyclohexyl-, 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl- oder niederer Alkenylrest ist, wobei der jeweilige Arylrest keine Amino-phenylgruppe ist («L2a»), werden auf folgende Weise hergestellt:
In ein 4-(Phenylamino)-4-piperidincarboxamid der Formel (XXIII) wird der Rest L2a nach einem der vorstehenden Verfahren eingeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXXIV) wird dann durch alkalische Hydrolyse unter 35 Verwendung von z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, vorzugsweise in 1,2-Äthandiol in ein Alkalimetallsalz (XXXV) der entsprechenden Carbonsäure überführt. Aus dem Zwischenprodukt (XXXV) oder der entsprechenden freien Carbonsäure können dann die gewünschten Ester der Formel 40 (V-a-2) nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt werden, z.B. auf die für die Herstellung der Zwischenprodukte (VII-a-1) beschriebene Weise:
45
50
53
(XXIII)
!
Einführen von L
XO
à
a
60
65
(XXXIV)
OH
1,2-Äthandiol v
629486
18
l2 -
a
X O
R -
Halogen
HMPT
> L2 -
^ a
2
(XXXV)
( V-a-2 )
Die Zwischenprodukte der Formel (V), in denen R9 ein niederer Alkylcarbonylrest ist und die die Formel (V-b) haben,
X o
20
(V-b)
25
in der L2, X, Z und R3 die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich durch Einführen des Restes L2 in ein auf die vorstehende Weise erhaltenes Zwischenprodukt der Formel (XXVI) herstellen.
30
A W
öi
X o "-R3
(XXVI)
Einführen von- L
(V-b)
Die Zwischenprodukte der Formel (V-b-1)
in der der Arylrest, X und Z die vorstehende Bedeutung ha- 65 ben, können durch Umsetzen einer 4-Piperidincarbonsäure der Formel (XXXVI) mit Methyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie l.l'-Oxybisäthan, hergestellt werden:
19
629486
Aryl-CH2-CH2-N^(
(XXXVI)
X o
H-
OH
CH3Li
( V-b-1 )
111 Oxybisä"than
Die Carbonsäuren (XXXVI) lassen sich dadurch herstellen, dass man ein geeignetes MetaIl-4-piperidincarboxylat der Formel (XXXV), in der L\ ein 2-Aryläthylrest ist, auf übliche Weise in die freie Carbonsäure überführt. Die freien Säuren können auch dadurch erhalten werden, dass man einen geeigneten Ester hydrolysiert oder die Phenylmethylgruppe eines geeigneten Phenylmethylesters katalytisch abspaltet.
Die Zwischenprodukte der Formel (V-c)
15
20
25
10
(V-c)
in der L2, X, Z und R10 die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Zwischenprodukte der Formel (V-c), bei denen R10 ein niederer Alkylrest ist (V-c-1), werden dadurch erhalten, dass man die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der Formel (VII-b-3) auf übliche Weise abspaltet und hierauf den gewünschten Rest L2 nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren einführt.
30
35
40
(VII-b-3)
Abspalten der Phenylme thylgrupp e
X
(XXXVII)
I
I Einführen von 1/ (V-c-1)
Die Zwischenprodukte der Formel (V-c), einschliesslich derer, bei denen R10 eine Phenylmethylyruppe ist, können durch O-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (VI) mit einem geeigneten niederen Alkylhalogenid oder Halogen-• methylbenzol hergestellt werden.
65
629486
20
L2-
10
(VI)
r10-Halogen (V-c)
Die Zwischenprodukte der Formel (VI) lassen sich dadurch herstellen, dass man einen geeigneten niederen Alkyl-ester der Formel (V-a-1) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-dihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat oder Lithium-borhydrid, reduziert oder die Phenylmethylgruppe einer Verbindung der Formel (XXXII) abspaltet und hierauf den Rest L2 auf übliche Weise einführt:
15
20
25
(V-a-l )
NaAlH2 (OCH2 - CH2 -O - CH3)2
(VI)
OM ,CH,OH CH -N Abspalten der aCH-OH
2
NH
(XXXII)
Einführen von L
(VI)
Die Zwischenprodukte der Formel (XXXIV) können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
In ein Piperidinketal der Formel (XXXIX) wird auf die vorstehend beschriebene Weise der Rest L2a eingeführt, worauf man das erhaltene Ketal der Formel (XL) durch Behandeln mit einer geeigneten starken Säure, wie Salzsäure, in ein 4-Piperidinon der Formel (XLI) überführt. Das Zwischenprodukt (XLI) wird dann mit einem Alkalimetallcyanid und einem Aminobenzol (XX) umgesetzt, wobei ein Nitrii der Formel (XLII) entsteht, das dann zu dem gewünschten Amid (XXXIV) hydrolysiert wird. Diese letztgenannten Reaktionen können nach den vorstehend für die Herstellung der Zwischenprodukte (XXII) aus den Verbindungen (XIX) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
55
60
65
21
629486
»ci]
Einführen vonL'
(XXXIX)
(XL)
(XLI)
X
CH„COOH , 2
(XLI) + H,N-f X) + KCN 3 . L
Wasser
(XLII)
H1
L -
X O
"~nJ(
2 .r~<vc-NH-
NH
( XXXIV )
Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Ferner sind die Zwischenprodukte der Formeln (V) und (VI) neu, die durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden können:
in der X, Z und L2 die vorstehende Bedeutung haben und R13 a) einen Rest der Formel
O
II
-C-O-R2
in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, b) einen Rest der Formel in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, oder c) einen Rest der Formel
-CHrO-R14
in der R14 ein Wasserstoffatom, ein Phenylmethyl-oder niederer Alkylrest ist, darstellt.
629486
22
Die reaktiven Ester der Formel (III) sowie die Epoxide der Formel (IV) sind bekannt und lassen sich nach üblichen Literaturverfahren herstellen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich in therapeutisch wirksame, ungiftige Säureadditionssalze überführen, indem man sie mit einer geeigneten Säure behandelt, z.B. einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure; ferner Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie die Essig-, Pro-pion-, Hydroxyessig-, a-Hydroxypropion-, 2-Oxopropion-, Propandi-, Butandi-, (Z)-2-Butendi-, (E)-2-Butendi-, 2-Hy-droxybutandi-, 2,3-Dihydroxybutandi-, 2-Hydroxy-l,2,3-pro-pantricarbon-, Benzoe-, 3-Phenyl-2-propen-, a-Hydroxy-benzolessig-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, a-Hydroxy-benzoe- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze durch Behandeln mit einer Alkalibase in die freie Basenform überführt werden.
Einige Verbindungen der Formel (I) weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf, so dass sie in Form verschiedener optischer Stereoisomeren bzw. entsprechender Gemische (z.B. Racemate) existieren.
Falls X in der Formel (I) eine Methylgruppe ist, weist der Piperidinring zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können im Rest L vorhanden sein, z.B. wenn L ein 2-Aryl-l-methyläthyl-, 2-Aryl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Aryl-2-hydroxy-l-methyl-äthylrest ist.
Die stereochemisch und optisch isomeren Formen bzw. die entsprechenden Gemische können in üblichen Trennungsverfahren rein dargestellt werden, z.B. durch selektive Kristallisation, Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Gegenstromverteilung.
Falls X z.B. eine Methylgruppe ist, kann die relative Stellung dieser Methylgruppe und der anderen Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinrings in bezug auf die Piperidin-ringebene eis oder trans sein; vgl. die in «Naming and In-dexing of Chemical Substances for C.A. during the Ninth Collective Period (1972-1976) S. 861» beschriebenen Nomenklaturregeln.
Verbindungen der Formel (I) mit praktisch reiner eis- oder trans-Konfiguration können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man von reinen eis- bzw. trans-Isomeren geeigneter Vorstufen ausgeht. Unterwirft man z.B. ein Zwischenprodukt der Formel (XXII), bei dem X eine Methylgruppe ist, der selektiven Kristallisation, so werden die eis- und trans-Isomeren in getrennter Form erhalten. Die Reinisomeren können dann für die weitere Synthese der Verbindungen der Formel (I) mit der entsprechenden Konfiguration eingesetzt werden.
Weitgehend reine eis- und trans-Isomere der Verbindungen der Formei (I) lassen sich jedoch auch dadurch herstellen, dass man ein Gemisch dieser Isomeren durch Gegenstromverteilung auftrennt.
Die eis- und trans-Isomeren können ihrerseits auf übliche Weise in die jeweiligen reinen optischen Enantiomeren aufgetrennt werden, z.B. durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, wie den optischen Isomeren von 2-{ [(4-Methylphe-nyl)-sulfonyl]-amino}-pentandisäure. Die Herstellung der genannten Isomere der Verbindungen der Formel (I) ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen im Tierversuch starke analgetische Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) bzw. einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
In der folgenden Tabelle sind die ED50-Werte angegeben, die bei dem in Arzneimittel-Forschung, Bd. 13, S. 502 (1963) und Bd. 21, S. 862 (1971) beschriebenen Rattenschwanztest bei intravenöser Verabfolgung ermittelt werden. Dieser Test ist zum Nachweis der analgetischen Aktivität bei niederen EDS0-Werten üblich und zeigt somit die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen.
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
X
R1
R
X
Salz oder Base
ED5o-Werte in mg/kg i. v.
nC3H7
iC3H7 nC4II9
ch.
t>
nC5Hu nC6H13 nC7H15 nC8H17
o ch2-ch2
cooch3 cooch3 cooch3
cooch3
cooch3
œocHj coocHj C00CH3
cooch,
c2h5
cjel c2h5
c,h5
c2h5 c2h5 c2h5 c2h5
c2h5
h h h h
h h h h h
h h h h
h h h h h
(cooh)2 (cooh)2 (cooh)2
(cooh)2
(cooh)2 (cooh)2 (cooh)2 (cooh)2
(cooh)2
0,03 0,06 0,03
0,10
0,004 0,004 0,008 0,08
0,0006
Qr cVCHï
cooch,
C2H5
h
H
(cooh)2
0,0006
cooch,
cooch,
c2h5
c2h5
h
H
H
h
(cooh)2
(cooh)2
0,001
0,008
R1
R
X
Salz oder Base
EDm-Werte in mg/kg i. v.
ch.
>°0
ch2-ch2
cooch,
c2h5
h h
(cooh)2
0,008
ch2-ch2
ch.
■O
a ch2-ch2
ch,-ch(ch.)
<^^.ch2-CH2-CHz
(3"NH"CH2-CH2
{3CH^CH2
xch3 0ch2-ch2
CF3
Q-chj-ch 2
OCH^
cooch,
cooch,
cooch,
cooch,
cooch,
cooch,
cooch,
cooch,
c2h5 h h (cooh)2
c2h5
c,hn
CÄ
c,hr cjl
CoHb h
h h
h h
H
h h
h h
h h
HCl
<cooh)2
(cooh)2 hh2o
(cooh)2
c2h5 h h (cooh)2
(cooh)2
(cooh)2
0,003
0,008
0,0007
0,015
0,005
0,002
0,008
0,001
R1
R
X
Salz oder Base
EDso-Werte in mg/kg i. v.
ch2-chz
'COOCH,
CJEL
H
H
(COOH)2
0,002
(X>
COOCH,
C,H,
H
H
(COOH)2
0,03
COOCH,
COOCH,
COOCH,
COOCH,
COOCH,
COOQH,
COOnC3H,
ÇJH,
C2H5
C,H,
"<3
H
CH3 (cis-Isomer)
CH3
(trans-
Isomer)
H
nCsH, H
C2HS H
C2H5 H
H
H
H
H
H
H
H
(COOH)2
CH3-CH(OH)-CH3
(COOH)2
(COOH)2
HCl
HCl HH20
(COOH)2 MH2O
(COOH)2
0,005
0,0006
0,02
0,0006
0,001
0,008
0,08
R1
R
X
Salz oder Base
EDso-Werte in mg/kg i. v.
COO-iC3H7
C2H5 H H (COOH)2
cooœ2-ch=ch2 c2h5 h
COOCH.
cooc2h5
'O
c,h. h c2h5 h
H
H
h
(COOH)2
HCl
(COOH)2
0,02
0,015
0,05
0,005
f S~ij-CH2'CH2
cooc,h,
COOCÄ
cooc2h5
cooc2h5
coocph,
C2H5 H
c2h5
CH.,
<1
H
H
nCJH, H
H
h
H
H
h h
HCl
HCl
(COOH)2
HCl
HCl
0,005
0,015
0,02
0,005
0,007
R1
R
X
Salz oder Base
EDarWerte in mg/kg i. v.
•ch2-ch2
Ut
Q
CH2-GH2
nQtL,
COO-nC,Hv
COO-nCJHL
COCH,
COCH,
COCH,
COC2H5
COCOHjs
CO-nC4H9
COC2H5
ch2-o-ch3
c2h5
<3
C2H5
<1
H
CA H
CÄ H
nC,H, H
H
H
H
CA H
C,H, H
c2h5
h
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
(c00h)2
HCl
(COOH)2
(COOH)2
(COOH)2
(COOH)2
(COOH)2
(COOH)2
(COOH)2
HCl
0,08
0,08
0,0005
0,001
0,0008
0,00125
0,00125
<0,04
0,0008 0,10
R1
R
Salz oder Base
EDso-Werte in rag/kg i. v.
m
«
chj,=ch-ch,
nC4H9
O
ch„
nC5Hu nCjHig nC7H15 nC8H17
(3"CH2-CH2
ch2-o-ch3
CHa-O-CHg CH2-0-CH3
ch2-o-ch3 ch2-o-ch, ch2-o-ch3 ch2-o-ch3
CF^-O-CHj
ça
CA
CA
CA CA CA CA
CA
h h h
h h h h h
h h h
h h h h h
HCl
HCl HH20
(COOH)2
(COOH)2 (COOH)2 (COOH)2 (COOH)2
Base
0,50 0,08
0,10
0,02 0,02 0,04 0,25
0,0008
ch2-o-ch3
ch,-och,
ch2-o-ch3
CA
CA
CA
h h
h
H
h h
(cooh)2
(cooh),
(COOH)2
0,005
0,04
0,02
to 00
s^ch2-ch2
O
ch,-0-ch,
ca h
h
Base
0,0008
ch2-o-ch3
ch-,-0-ch3
CA
CA,
h h
h h
(COOH)2
(cooh)2
0,005
0,06
R1
R
X
Salz oder Base
EDso-Werte in mg/kg i. v.
CIVO-CH3
CIVO-CH3
CH,-0-0H,
CH2-0-CH3
ch2oh ch2-o-c2h5
GH2-0-iïC3h,
ch2-0-ch2
ch2-o-coc2h5
COOCH,
C,HS H
c2h5 h hC3H, h
-<] H
C,HS H
C,Hn H
c2h5
Oc h
H
C,H5 H
c2h5
h
H
H
h
H
h
H
H
H
h
4-f
Base
HCl
(COOH)2
HCl
HCl
Base
HCl
HCl
(COOH)2 (COOH)2
0,00125
0,002
0,0025
0,002
0,005
0,03
0,25
0,20
0,04 0,001
R1
R
X
Salz oder Base
EDso-Werte in mg/kg i. v.
cooch,
cooch,
cooch,
cooch,
Ç*H.
c2h5
c,h5
c2h5
h h
h h
3-cf,
(cooh)2
3-OCH3 (cooh)2
4-OOH3 (cooh)2
4-ch,
(cooh)2
0,04
0,002
0,005
0,02
0-nh-ch2-ch2 |TjlcH2.cH2
ch2OCH3 ch2OCH3
c2hb
C2H5
h
H
h h
2 HCl
(cooh)2
0,04 0,0025
W //-CH2-CH2
/-v ?0_C2H5 <0-n-ch2-ch2
CH2OCH3
ch»och,
c2h5
Oft h
H
h h
Base
(cooh)2
0,01
0,02
o2n
-0-
q ch2-ch2 ch2~ch2
CHjOCHg CH2OCH3
CoHs
C2H5
h h
h
H
Base
Base
0,04
0,005
31
62948«
il
§ Ë Q P M.S
O
<5
8
o io
O o
« cq
"o o
rt w g
o
4)
3 «
<d
13
PQ
<d
PQ
N
53
S
ac
0
1
b l
X
53
ffi
O"
53 U
S
N
U
53
N
U
51
8
£ u
53
53 O
Ü
S
Ü O U
m rJ
Ä
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.
Präparat 1
s Ein Gemisch aus 50 Teilen 4-N-Anilino-l-benzyl-4-carba-moyl-piperidin und 600 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 Teilen eingeengt, wobei sich ein Nie-io derschlag bildet, der abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und schliesslich getrocknet wird. Man erhält 4-N--Anilino-l-benzyl-4-carboxy-piperidin-dihydrochlorid, F. 261 bis 263°C (Zers.).
Eine gerührte Suspension aus 1500 Teilen des erhaltenen 15 Produkts in 3000 Teilen Wasser wird mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in 1500 Teilen Eiswasser suspendiert. Hierauf filtriert man das Rohprodukt ab und kristallisiert es dreimal 20 aus Wasser, wobei Natrium-4-(phenyIamino)-l-(phenylme-thyl)-4-piperidin-carboxylat, F. > 300°C (Zers.), erhalten wird.
Ein Gemisch aus 66,4 Teilen des erhaltenen Produkts in 375 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 10°C versetzt man mit 25 31,2 Teilen Methyljodid (leicht exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 360 Teilen Methylbenzol verdünnt. Man wäscht das Ganze mit Wasser und trennt dann die Schichten. Nach dem Auswaschen der wässrigen Phase mit Methylbenzol 30 werden die kombinierten organischen Phasen nacheinander einmal mit 300 Teilen einer lOprozentigen Natronlauge und zweimal mit 300 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 4-(Phenylamino)-l-(phenyl-methyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand er-35 halten wird.
Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen Produkts und 130,1 Teilen Propionsäureanhydrid wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in 1000 Teile Wasser und macht das 40 Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Anschliessend extrahiert man mit 450 Teilen Trichlormethan, wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlor-45 methan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(phe-nylmethyll)-4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.
50 Ein Gemisch aus 46,2 Teilen des erhaltenen Produkts und 300 Teilen Essigsäure wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur mit 10 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Fil-55 trat wird eingedampft und der Rückstand mit 300 Teilen Wasser versetzt. Hierauf macht man das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand 60 wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Anschliessend löst man den Rück-65 stand in 140 Teilen 2,2'-Oxybispropan und rührt die Lösung mit Aktivkohle. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 4-Methyl-2-pentanon in das Hydrochlorid überführt, das
629486
32
abfiltriert und zweimal aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert wird, wobei 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4--piperidin-carbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 168,7°C, anfällt.
Präparat 2
Eine Lösung von 378,5 Teilen l-(Phenylmethyl)-4-piperi-dinon und 362,5 Teilen 3-(Trifluormethyl)-benzolaminin 1500 Teilen Essigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei unter Temperaturerhöhung auf 40°C eine exotherme Reaktion stattfindet. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 262,7 Teilen Kaliumcyanid und rührt das Ganze 4 Tage bei Raumtemperatur. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus zerstossenem Eis und Ammoniumhydroxid und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit verdünnter Ammoniumhy-droxidlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybis-propan und Petroläther (Volumenverhältnis 2:1) kristallisiert, wobei l-(Phenylmethyl)-4-{[3-(trifluormethyl)-phenyl]-ami-no}-4-piperidincarbonitril, F. 96°C, erhalten wird.
249,5 Teile des erhaltenen Produkts werden portionsweise zu 1656 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf zerstosse-nes Eis gegossen und unter Kühlung mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Beim kräftigen Rühren scheidet sich ein Niederschlag ab. Der wässrige Überstand wird abde-kantiert und das erhaltene feste Produkt in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid geschüttelt, worauf man die organische Phase mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird in 2,2'--Oxybispropan gerührt, abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei l-(Phenylmethyl)-4-{[3-tri-fluormethyl)-phenyl]-amino}-4-piperidincarboxamid, F. 179,3°C, erhalten wird.
100 Teile des erhaltenen Produkts werden zu 792 Teilen konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man 230 Teile Wasser und dann ein Antischaummittel zugibt. Nach weiterem 33^stündigem Rühren unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein Ge-fäss gegossen und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Hierauf wird das Ganze unter kräftigem Rühren mit Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht, wobei sich in ein Niederschlag bildet. Die überstehende wässrige Phase wird abdekantiert und der zurückbleibende Niederschlag in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Essigsäure (pH = etwa 7) angesäuert, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert und in N,N-Dimethylformamid aufgekocht wird. Nach dem Abkühlen wird das Produkt wieder filtriert, nacheinander mit Äthanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und schliesslich getrocknet. Die weniger reine Fraktion wird aus N,N-Dimethy]formamid kristallisiert. Das reine Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit Äthanol und N,N-Dimethylform-amid gewaschen und schliesslich bei 140°C getrocknet, wobei l-(Phenylmethyl)-4-[3-(trifluormethyl)-phenylamino]-4--piperidincarbonsäure, F. 264,3°C, erhalten wird.
Präparat 3
Ein Gemisch aus 150 Teilen 4-[N-(4-Fluorphenyl)-amino]--1-piperidincarboxamid, 77,5 Teilen Kaliumhydroxid und 660 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 28 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäure auf einen pH von ± 6 angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert. Hierauf filtriert man nochmals, kristallisiert aus N,N-Dimethylformamid und trocknet schliesslich, wobei 4-[4-Fluorphenyl)-amino]-l-(phenyl-methyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 258,7°C, erhalten wird.
Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten 4-Piperidincarbox-amids anstelle von 4-[N-(4-Fluorphenyl)-amino]-l-(phenyl-methyl)-4-piperidincarboxamid die folgenden 4-Piperidin-carbonsäuren hergestellt:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperi-dincarbonsäure, F. 211,1°C;
4- [(4-Methylphenyl)-amino] -1 -(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonsäure, F. 270°C und
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonsäure, F. 250°C.
Präparat 4
Eingerührtes Gemisch aus 11,5 Teilen4-N-Anilino-l--benzyl-4-carboxy-piperidin-dihydrochlorid, 0,24 Teilen N,N-Dimethylformamid und 14 Teilen Chlorbenzol wird mit 2,24 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 45 Minuten auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 40 Teile 4-N-Anilino-l-benzyl-4-chlor--carbonyl-piperidin zu und rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wird das überschüssige Äthanol abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zunächst mit Toluol extrahiert, dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den öligen Rückstand löst man in 120 Teilen Diisopropyläther und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung. Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert, in 40 Teilen 2-Propa-nol gekocht und schliesslich aus der heissen Lösungs abfiltriert. Durch Trocknen wird ein Rohprodukt erhalten, das man aus einem Gemisch aus 24 Teilen Äthanol und 24 Teilen 2-Propanol umkristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen wird 4-N-Anilino-l-benzyl-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin-dihydrochlorid, F. 207,5 bis 211°C erhalten.
Ein Gemisch aus 101,5 Teilen 4-Anilino-l-benzylisonipe-cotinsäureäthylester und 292,8 Teilen Propionsäureanhydrid wird 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in zerstossenes Eis und macht das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt nacheinander mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 400 Teilen 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und dreimal aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenyl-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester--oxalat, F. 196°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 76 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenyl-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester und 250 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und einem Druck von 1,4 kg/cm2 mit 15 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Hierauf macht man die Lösung mit Ammoniumhydroxid alkalisch u. extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den erhaltenen öligen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, mit 2-Propanon wäscht und trocknet, wobei 4-[N-(l-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
33
629486
-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäureäthyl-ester-oxalat, F. 206,8°C, erhalten wird.
Präparat 5
100 Teile Natrium-4-(phenylamino)-l-(phenylmethyI)-4--piperidincarboxylat werden bei 70 bis 80°C in 565 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Die Lösung wird auf 10°C abgekühlt und dann tropfenweise mit 40,6 Teilen 1-Brompropan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man Methylbenzol und Wasser zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie nacheinander mit Wasser, lOpro-zentiger Natronlauge und nochmals mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und die Lösung 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf man sie filtriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 4-(Phenyl-amino)-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester--oxalat, F. 192,2°C, erhalten wird.
260 Teile Propionsäureanhydrid werden unter Kühlung in einem Wasserbad zu 93 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(phenyl-methyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester getropft. Nach beendeter Zugabe wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand löst man hierauf in Petroläther, filtriert die Lösung und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon/Äthanol (Volumenverhältnis 10:1) kristallisiert, wobei 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenyl-amino] -1 -(phenyImethyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester--oxalat, F. 169,7°S erhalten wird.
Ein Gemisch aus 93 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenyl-amino]-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurepropylester und 160 Teilen Butanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf--Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in, l,l'-Oxybisäthan in das Hydrochlorid überführt, wobei 4-[Nl(l-Oxopropyl)--N-phenylamino]-4-piperidin-carbonsäurepropylester-hydro-chlorid, F. 173,3°C, erhalten wird.
Präparat 6
Ein Gemisch aus 21 Teilen 4-N-(N-Acetylanilino)-l-ben-zyl-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin, 10 Teilen Äthanol, 6 Teilen konzentrierter Salzsäure und 10 Teilen destilliertem Wasser wird bei 40°C unter Normaldruck in Gegenwart von 4 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge unterbricht man die Hydrierung, filtriert die Aktivkohle ab und dampft das Filtrat ein. Der halbfeste Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Diisopropyläther gelöst und auf 0°C abgekühlt, wobei 10,5 Teile 4-N-(N-Acetylanilino)-4--(äthoxycarbonyl)-piperidin, F. 72,4 bis 73,8°C, erhalten werden.
Präparat 7
A. Eine gerührte Lösung von 98 Teilen 4-[N-(3-Methoxy-phenyl)-amino]-l-(phenylmethy)-4-piperidincarbonsäure in 660 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid wird portionsweise mit 9,7 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt, wobei durch die exotherme Reaktion eine Temperaturerhöhung auf 40°C eintritt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und schliesslich tropfenweise mit 45 Teilen Methyl-jodid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 360 Teile Methylbenzol zu und wäscht das Gemisch mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit lOprozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4-[N-(3-Methoxyphenyl)--amino] -1 -(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester--oxalat, F. 182,5°C, erhalten wird.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen einer geeigneten 4-Piperidincar-bonsäure sowie von Methyljodid bzw. Äthyljodid die folgenden 4-Piperidincarbonsäure-Additionssalze hergestellt:
4- [(4-Methylphenyl)-amino] -1 -(phenylmethyl)-4-piperidincar-bonsäureäthylester-dihydrochlorid, F. 213,4°C, 4- [(4-Fluorphenyl)-amino] -1 -(phenylmethyl)-4-piperidincar-bonsäuremethylester-oxalat, F. 168,6°C, 4- [(4-MethoxyphenyI)-amino] -1 -(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonsäuremethylester-oxalat, F. 177 bis 185°C und 1 -(PhenyImethyl)-4-[3-(trifluormethyI)-phenylamino] -4--piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 120,4°C.
Präparat 8
75,7 Teile 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-l-(phenylmethyl)--4-piperidincarbonsäure werden unter Erhitzen auf 100°C in 489 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 7,07 Teile einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 40°C ansteigt. Nach 2stündigem Rühren werden 25,2 Teile Äthylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf setzt man Methylbenzol zu und giesst das Ganze in Wasser. Die Schichten werden voneinander getrennt und die wässrige Phase mit Methylbenzol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit lOprozentiger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und trocknet, wobei 61,4 Teile 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-l-(phe-nylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydrochlorid, F. 219,8°C, erhalten werden.
Präparat 9
(A) Ein Gemisch aus 32,5 Teilen 4-(Phenylamino)-l--(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 200 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 5 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle--Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Kataylsator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Kratzen in 2,2'-Oxybispropan. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 20 Teile (85%) 4-(PhenyI-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629486
34
amino)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 139,1°C, erhalten werden.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch Hydrierung in dem angegebenen Lösungsmittel die folgenden 4-Pepiridincarbonsäureester und Säureadditionssalze hergestellt:
Mit Methanol als Lösungsmittel: 4-[3-(Trifluormethyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester, F. 98,1°C,
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethyl-ester-dihydrochlorid, F. 183,7°C und 4- [(4-Fluorphenyl)-amino] -4-piperidincarbonsäuremethyl-ester, F. 83,7°C.
Mit Äthanol als Lösungsmittel: 4- [N-(3-Methoxyphenyl)-amino] -4-piperidincarbonsäure-methylester als öliger Rückstand,
4-[(4-Methylphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäureäthyl-ester-sesquioxalat, F. 168,l°Cund
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäureäthylester--dihydrochlorid, F. 187,8°C.
Mit Essigsäure als Lösungsmittel: 4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, F. 121,8°C.
Präparat 10
A. Ein Gemisch aus 18,5 Teilen 2-Brompropan, 25 Teilen 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäureäthylester, 25 Teilen Natriumcarbonat, 1 Teil Kaliumjodid und 400 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 60 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und wäscht es mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol/2,2'--Oxybispropan umkristallisiert, wobei 20,9 Teile (55%) 1-(1--Methyläthyl)-4-phenylamino-4-piperidincarbonsäureäthyl-ester-dihydrochlorid-hydrat, F. 148,6°C erhalten werden.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen bzw. nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
1 -( 1 -Methyläthyl)-4-(phenylamino)-4-piperidincarbonsäure-methylester-dihydrochlorid-hemihydrat, F. 168,7°C und 4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-l-(2-propenyl)-4-piperidincar-bonsäuremethylester als öliger Rückstand. |
Präparat 11
A. Ein Gemisch aus 28,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 34,7 Teilen 4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, 25 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 162 Teilen N,N-Dimethylacet-amid wird iy2 Stunden bei 75 bis 80°C gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit 210 Teilen l.l'-Oxybis-äthan. Die kombinierten Extrakte werden zweimal mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2% Methanol auf Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert wobei 4-(Phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperi-dincarbonsäureäthylester, F. 65°C, erhalten wird.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen oder nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-l-(2-phenyIäthyl)-4-piperi-dincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 184,7°C, 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincar-bonsäuremethylester-oxalat, F. 204,3°C, 4-[(4-Methylphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidin-carbonsäureäthylester-dihydrochlorid, F. 187,6°C, 4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidin-carbonsäuremethylester-dihydrochlorid, F. 186,9°C, l-(2-Phenyläthyl)-4-[-(trifluormethyl)-phenylamino]-4-piperi-dincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 210,1°C und 4- [(4-Fluorphenyl)-amino] - l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincar-bonsäureäthylester-dihydrochlorid, F. 185,6°C.
Präparat 12
Ein Gemisch aus 19 Teilen 4-N-Anilino-l-benzyI-4-car-boxypiperidin-dihydrochlorid, 14,4 Teilen Schwefelsäure und 64 Teilen Äthanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dekantiert man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit einem Gemisch aus Toluol und Diisopropyläther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst, worauf man gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Das abgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei 11,5 Teile 4-N-Anilino-1 -benzyl-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin-dihydro-chlorid, F. 212 bis 214,4°C, erhalten werden.
Zu einer gerührten und unter Rückfluss kochenden Lösung von 101,4 Teilen 4-Anilino-l-benzyl-4-piperidincarbon-säureäthylester in 640 Teilen wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 172 Teilen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat in 160 Teilen wasserfreiem Benzol (70pro-gentige Lösung) getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2% Stunden bei 80°C, kühlt dann das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Eiswasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, in 2-Propanol aufkocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Das Salz wird dann nochmals in Acetonitril aufgekocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Hierauf wird die Base auf übliche Weise freigesetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 4-Anilino-l-benzyl-4-piperidinmethanol als öliger Rückstand erhalten wird.
Präparat 13
A. Ein gerührtes Gemisch von 11 Teilen 4-Anilino- 1-ben-zyl-4-piperidinmethanol und 60 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei Raumtemperatur portionsweise mit 1 Teil einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 4,8 Teile Methyljodid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3 % Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen. Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
35
629486
wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-l-(phenylmethyl)-4-pi-peridinamin-dihydrochlorid, F. 240,5°C, erhalten wird.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten Alkyljodids die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-(Äthoxymethyl)-N-phenyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidin-amin-dihydrochlorid, F. 238,4°C und N-PhenyI-l-(phenyImethyl)-4-(propoxymethyI)-4-piperidin-amin-dihydrochlorid, F. 220,2°C.
Präparat 14
A. Ein Gemisch aus 7 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N-phe-nyI-l-(phenylmethyl)-4-piperidinamin und 15 Teilen Propion-säureanhydrid wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Oxalat überführt. Das klebrige Salz wird in 2-Propanon digeriert, dann abfiltriert und aus 96 Teilen Acetonitril umkristallisiert, wobei N-[4-(Methoxyme-thyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid--oxalat, F. 191,2°C erhalten wird.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: N-[4-(Äthoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phe-nyl-propanamid-oxalat, F. 181,2°C und N-Phenyl-N-[l-(phenylmethyl)-4-(propoxymethyl)-4-piperidi-nyl]-propanamid-oxalat, F. 180,3°C.
Präparat 15
A. Ein Gemisch aus 52 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-l--(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und 200 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 3 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle--Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, abgekühlt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert man das Produkt mit Trichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein, wobei N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyI-propanamid als öliger Rückstand erhalten wird.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: N-[4-Äthoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid als öliger Rückstand und
N-Phenyl-N-[4-(propoxymethyl)-4-piperidinyI]-propanamid--oxalat, F. 180°C.
Präparat 16
Eine Lösung von 32 Teilen 4-Anilino-l-benzyl-4-piperi-dinmethanol in 90 Teilen Benzol wird mit 0,2 Teilen N,N,N--Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid und 150 Teilen einer 60prozentigen Natronlauge versetzt. Nach kräftigem Rühren tropft man bei einer Temperatur unterhalb 30°C 10,9 Teile Dimethylsulfat zu. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur zunächst 2l/i Stunden und nach Zugabe einer zweiten Portion von 2,6 Teilen Dimethylsulfat 1% Stunden weiter gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gekühlt und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die kombinierten organischen Phase werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3 % Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt, Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(MethoxymethyI)-5 -N-phenyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidinamin als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 10 Teilen des erhaltenen Produkts und 200 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktiv-10 kohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der errechneten Wasserstoff menge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, gekühlt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert man das Produkt mit Trichlor-15 methan, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 10% Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. 20 Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4--piperidinamin als öliger Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 2,2 Teilen des erhaltenen Produkts, 2 Teilen 2-Bromäthylbenzol, 0,1 Teil Kaliumjodid, 1,6 Teilen 25 Natriumcarbonat und 48 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 2 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein. 30 Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus 1,1'-Oxybisäthan (Aktivkohle) umkristallisiert, nochmals abfiltriert und im Vakuum trocknet, wobei 4-(Methoxymethyl)--N-phenyl-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin-dihydrochlorid, 35 F. 221,4°C, erhalten wird.
Präparat 17
Ein Gemisch aus 10 Teilen 2-Brompropan, 9 Teilen 4--(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin, 4,9 Teilen N,N-40 -Diäthyläthanamin und 72 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird unter Rühren 1034 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das entstandene N,N,-Diäthyläthan-amin-hydrobromid abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf 45 man den Extrakt gründlich mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol (90:10) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das so Lösungsmittel abgedampft, wobei 5,7 Teile (42,6%) 4-(Meth-oxymethyl)-l-(l-methyläthyl)-N-phenyl-4-piperidinamin als öliger Rückstand erhalten werden.
Präparat 18
55 A. Ein Gemisch aus 102 Teilen 4-Oxo-l-(2-phenyIäthyl)--piperidin, 47 Teilen Anilin und 350 Teilen Essigsäure wird bei 35 bis 45°C (exotherme Reaktion) tropfenweise mit einer Lösung von 36 Teilen Kaliumcyanid in 100 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt 60 und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 650 Teile Ammoniumhydroxid und versetzt mit 500 Teilen zerstossenem Eis. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, worauf man den organischen Extrakt über Kaliumcarbonat trocknet, 65 filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Beim Stehen bei Raumtemperatur wird 4-Anilino-4-cyan-l-(2-phenyläthyl)-piperidin, F. 120 bis 121°C, erhalten.
629486
36
4500 Teile Schwefelsäure werden portionsweise mit 710 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbo-nitril versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 10000 Teilen zerstossenem Eis und 3600 Teilen Ammoniumhydroxid. Das Produkt wird mit 7500 Teilen Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Das durch Rühren des Rückstands in 140 Teilen 2,2'-Oxybispropan erhaltene Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 4-(Phenyl-amino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid, F. 182,5°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 105 Teilen des erhaltenen Produkts, 53,7 Teilen Kaliumhydroxid und 275 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser und filtriert das Ganze durch Diatomeenerde. Das Filtrat wird solange mit Salzsäure angesäuert, bis sich der Niederschlag wieder auflöst. Anschliessend wird die Lösung mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht (exotherme Reaktion) und warm filtriert. Das aus dem Filtrat auskristallisierende Natriumsalz wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei Natrium-4-(phenylamino)-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarboxylat, F. > 300°C (Zers.) erhalten wird.
B. Eine Lösung von 62,3 Teilen dieser Substanz in 28,4 Teilen Methyljodid wird unter Rühren auf 100°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf 10°C werden 340 Teile Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft (leicht exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 800 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Methylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in 2,2'-Oxybispropan. Das Produkt wird abfiltriert und aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert, wobei 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperi-dincarbonsäuremethylester, F. 94,9°C, erhalten wird.
C. Nach dem obigen Verfahren, Teil B, werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge Äthyljodid, 2-Brompropan, 3-Brom-l-propen bzw. (Chlormethyl)-benzol anstelle von Methyljodid die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-(Phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-äthylester, F. 65,4°C,
4-(Phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-1--methyläthylester, F. 78,5°C,
4-(Phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-2--propenylester, F. 57,2°C und
4-(Phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-phenylmethylester, F. 76,7°C.
Präparat 19
Zu 300 Teilen Eisessig werden 86 Teile 3-Methyl-4-oxo--1-piperidincarbonsäuremethylester und 51,12 Teile Anilin getropft, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wird. Hierauf tropft man eine Lösung von 39 Teilen Kaliumcyanid in möglichst wenig Wasser zu, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Ganze 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und etwas alkalisch gemacht. Durch Abfiltrieren des Produkts und Trocknen wird 4-Anilino-4-cyan-3-pipecolin-l-carbonsäuremethylester, F. 96,4 bis 129,2°C (Zers.), erhalten.
250 Teile des erhaltenen Produkts werden unter Kühlung mit Eiswasser portionsweise schnell zu 920 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 5 Stunden bei 50°C und dann 16 bis 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in zerstossenes Eis und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch, wobei die Temperatur unterhalb 30°C liegt. Der durch Extrahieren des Produkts mit Tri-5 chlormethan erhaltene Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 200 Teilen 2-Propanol kristallisiert, wobei 85 Teile eines Gemischs der eis- und trans-Isomeren anfallen, das io abfiltriert und beiseite genommen wird. Der durch Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei nacheinander Trichlormethan, ein Gemisch aus Trichlormethan und 2% Methanol sowie ein Gemisch aus Trichlormethan und 5 % 15 Methanol als Laufmittel verwendet werden. Die erhaltenen Fraktionen werden gesammelt und verworfen. Die durch Eluieren mit einem Gemisch aus Trichlormethan und 10% Methanol erhaltene Fraktion wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei eine erste 20 Fraktion von cis-4-(Aminocarbonyl)-3-methyl-4-(phenyl-amino)-l-piperidincarbonsäuremethylester, F. 180°C, erhalten wird.
Das beiseite gestellte Gemisch aus dem eis- und trans-Isomeren wird aus 640 Teilen 2-Propanol umkristallisiert, wobei 25 sich trans-4-Anilino-4-carbamoyl-3-pipecolin-l-carbonsäure-methylester als Niederschlag bildet, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei eine zweite Fraktion von cis-4-(Amino-carbonyl)-3-methyl-4-(phenylamino)-l-piperidincarbonsäure-30 methylester, F. 178,3°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 30,6 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 58,8 Teilen Kaliumhydroxid und 270 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den 35 Rückstand mit 400 Teilen Wasser. Das Gemisch wird dann nochmals eingedampft, um alle Spuren von 2-Propanol zu entfernen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 3000 Teilen Trichlormethan geschüttelt. Das nicht gelöste Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei eine erste Fraktion von 40 cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid, F. 220°C erhalten wird. Die Mutterlauge wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine zweite Fraktion der Verbindung erhalten wird.
45 Ein Gemisch aus 23,3 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 20,5 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 17,5 Teilen N,N-Diäthyl-äthanamin und 105 Teilen Dimethylacetamid wird 4% Stunden bei 75°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und giesst es in 750 Teile Wasser. Der erhaltene so Niederschlag wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen getrocknet, filtriert und eingedampft. Anschliessend suspendiert man den Rückstand in 2,2'-Oxybispropan, filtriert das Rohprodukt ab und reinigt es durch Säulenchromatographie an Silikagel un-55 ter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei cis-3-Me-thyl-4-(phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbox-amid, F. 187,8°C, erhalten wird.
60 Ein Gemisch aus 17,5 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 14,3 Teilen Kaliumhydroxid und 74 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 40 Stunden in einem Ölbad bei 220 bis 230°C unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und giesst es in 430 Teile Wasser. Das Gemisch 65 wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Hierauf macht man das Gemisch mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch, trennt das entstandene Öl ab und löst es in Wasser. Die Lösung wird mit konzentrierter Na
37
629486
tronlauge stark alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abscheidet. Die wässrige Phase und das Öl werden mit l,l'-Oxybis-äthan gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und weiter mit konzentrierter Natronlauge gesättigt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanon und l,l'-Oxybisäthan gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet, wobei cis-Natrium-3-methyl-4-(phenyl-amino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hydrat erhalten wird.
12,8 Teile des erhaltenen Natriumsalzes werden bei 60 bis 70°C in 87 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser auf 16°C abgekühlt und dann tropfenweise mit 2,43 Teilen Methyljodid versetzt, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 24°C steigt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur, giesst es dann in 200 Teile Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Methylbenzol. Die kombinierten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei cis-3-Methyl-4-(phenyIamino)-l-(2-phenyIäthyl)-4--piperidincarbonsäuremethylester, F. 100,4°C, erhalten wird.
Präparat 20
13,7 Teile 4-Anilino-4-cyan-3-pipecoIin-l-carbonsäure-methylester werden zu 54 Teilen konzentrierter Schwefelsäure getropft, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf etwa 45°C steigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 5 Stunden bei etwa 50°C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend gibt man 300 Teile zerstossenes Eis zu, macht das Gemisch mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 2-Pro-panol wird trans-4-Anilino-4-carbamoyl-3-pipecolin-l-carbon-säuremethylester, F. 134°C, erhalten.
Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren, 89,6 Teilen Kaliumhydroxid und 410 Teilen 2-Pro-panol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert dann den entstandenen Niederschlag ab und verwirft ihn. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 400 Teilen Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird solange eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxamid, F. 188°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 22,5 Teilen des erhaltenen trans-Iso-meren, 19,4 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 14,4 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 135 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 Stunden bei 70°C gerührt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, giesst es dann in 750 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperi-dincarboxamid, F. 156,6°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 5,4 Teilen des erhaltenen trans-Isome-ren, 2,7 Teilen Kaliumhydroxid und 13,75 Teilen 1,2-Äthandiol wird 25 Stunden unter Rühren in einem Ölbad auf 220 bis 230°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und giesst es in 125 Teile Wasser. Dann wird filtriert, das . Filtrat mit Salzsäure angesäuert und mit Trichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 2-Propanol und l,l'-Oxy-bispropan gewaschen und aus einem Gemisch aus 20 Teilen Äthanol und 3 Teilen Wasser kristallisiert, wobei trans-Na-trium-3-methyl-4-(phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidin-carboxylat-hydrat, F. 253 bis 254°C, erhalten wird.
Eine gerührte und auf 10°C gekühlte Lösung von 5,6 Teilen des erhaltenen Natriumsalzes in 38 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 1 Teil Methyljodid versetzt. Hierauf rührt man zunächst 15 Minuten unter Kühlung in einem Wasserbad und dann weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 Teile Wasser gegossen und das Produkt zweimal mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und 1 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei trans-3-Me-thyl-4-(phenylamino)-1 -(2-phenyläthyI)-4-piperidincarbon-säuremethylester als Rückstand erhalten wird.
Präparat 21
Ein Gemisch aus 60 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäurephenylmethyIester und 320 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle--Katalysators hydriert. Bei Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung löst sich der während der Hydrierung entstandene Niederschlag. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat ein, versetzt mit Methanol und engt nochmals ein. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und im Vakuum bei 120°C getrocknet, wobei 43,7 Teile 4-Phenylamino-l-(2-phenyläthyl)-4-piperi-dincarbonsäure, F. 268°C, erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung von 6,9 Teilen Lithium in 70 Teilen wasserfreiem l,l'-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer Lösung von 78,1 Teilen Methyljodid in 70 Teilen wasserfreiem l,l'-Oxybisäthan getropft, um die Reaktion in Gang zu bringen. Nach Zugabe von 70 Teilen wasserfreiem l,l'-Oxybisäthan wird der Rest der Lösung tropfenweise bei Rückflusstemperatur zugegeben. Hierauf wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Anschliessend gibt man portionsweise 16,2 Teile 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäure zu, wobei eine heftige Reaktion einsetzt und die Rückflusstemperatur beibehalten wird. Nach bendeter Zugabe rührt man noch weitere Stunden unter Rückfluss und zersetzt dann das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 300 Teilen Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 14 Teilen 2,2'--Oxybispropan kristallisiert, wobei l-[4-(Phenylamino)-l-(2--phenyläthyl)-4-piperidinylJ-äthanon, F. 100,6°C, erhalten wird.
Präparat 22
Zu einer gerührten und auf — 5°C gekühlten Suspension von 16,2 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperi-dincarbonsäure in 525 Teilen wasserfreiem l,l'-Oxybisäthan werden bei 0°C 228,5 Teile einer 20prozentigen 1-Lithium-butanlösung in Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden bei 0°C gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 300 Teilen Wasser. Die
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629486
38
organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2,5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Petrol-äther kristallisiert, wobei l-[4-(Phenylamino)-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidinyl]-l-pentanon, F. 71,3°C, erhalten wird.
Präparat 23
Eine Suspension von 76,6 Teilen l-Benzyl-4-anilinoiso-nipecotinsäure-dihydrochlorid in Wasser wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Hierauf filtriert man das Ganze und lässt das Filtrat kristallisieren. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, in Eiswasser digeriert, wieder abfiltriert, nacheinander mit Methanol und Diisopropyläther gewaschen und schliesslich getrocknet. Hierauf wird die Fraktion in 400 Teilen Wasser mit 10 Teilen eines 5prozentigen Palladium-auf-Aktiv-kohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der errechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird noch weitere zweimal mit Benzol eingedampft und dann getrocknet, wobei das Natriumsalz von 4-Anilinoisopecotinsäure erhalten wird.
Zu einem gerührten und gekühlten (Eis-Salzbad) Gemisch aus 12,1 Teilen des erhaltenen Natriumsalzes, 200 Teilen 1 n Natronlauge und 20 Teilen Tetrahydrofuran werden innerhalb 15 Minuten bei 2 bis 5°C 6,45 Teile Chlorameisensäureäthylester in 25 Teilen Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden im Kühlbad und extrahiert dann mit Äther. Die wässrige Phase wird abgetrennt und in einem Rotationsverdampfer ohne Erhitzen entgast. Hierauf säuert man das Gemisch mit Eisessig an, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses wird in frischem Wasser gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Pe-troläther kristallisiert, wobei 4-Anilino-l-(äthoxycarbonyl)--isonipecotinsäure, F. 149 bis 156°C, erhalten wird.
In ein gerührtes Gemisch aus 29,2 Teilen der erhaltenen Verbindung in 240 Teilen Dioxan wird Phosgen eingeleitet, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 45°C steigt. Man rührt noch weitere 30 Minuten bei 45°C, erhitzt das Gemisch unter Rückfluss und leitet 2% Stunden langsam Phosgen ein. Anschliessend wird 30 Minuten Stickstoff eingeleitet. Schliesslich wird das Reaktionsgemisch auf einem siedenden Wasserbad 30 Minuten eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äther digeriert, wobei 2,4-Dioxo-l--phenyl-3-oxa-1,8-diazaspiro [4,5] decan-8-carbonsäureäthyl-ester, F. 210,7°C, erhalten wird.
Der Grignard-Komplex: Äthylmagnesiumbromid wird auf übliche Weise aus 10.57 Teilen 1-Bromäthan und 2,14 Teilen Magnesium in 27 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Der Komplex wird zu einer warmen Suspension von 25,7 Teilen 2,4-Dioxo-l-phenyl-3-oxa-l,8-diazaspiro[4,5]de-can-8-carbonsäureäthylester in 213 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zutropfen einer Ammoniumchloridlösung. Die entstandenen Schichten werden abgetrennt u. die wässrige Phase mit l.l'-Oxybisäthan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 3 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(l-Oxopropyl)-4-(phenylamino)-l-piperi-dincarbonsäureäthylester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 10,2 Teilen der erhaltenen Verbindung,
19.8 Teilen Kaliumhydroxid und 90 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit 200 Teilen Wasser. Dann wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa 100 Teilen eingeengt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10% Methanol, das vorher mit Ammoniak gesättigt worden ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden abgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei l-[4-(Phenylamino)-4-piperidi-nyl]-l-propanon als Rückstand erhalten wird.
Präparat 24
Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 13 Teilen Thiophenäthanol und 15,3 Teilen Triäthylamin in 120 Teilen Methylenchlorid werden bei etwa 0°C 12,7 Teile Me-sylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30 Minuten und wäscht dann das Reaktionsgemisch mit Eis-wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im gleichen Volumen Diisopropyläther aufgenommen und wieder eingeengt, wobei 2-Thiophen-äthanol-methansulfonatester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 4,1 Teilen des erhaltenen Esters, 3,5 Teilen l-[4-(Phenylamino)-4-piperidinyl]-l-propanon, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und trennt dann die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wobei l-{4-(Phenyl-amino)-l-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}-l-propanon, F. 127,1°C, erhalten wird.
Präparat 25
Zu einer gerührten und leicht unter Rückfluss kochenden Lösung von 43 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidincarbonsäureäthylester in 288 Teilen wasserfreiem Benzol wird ohne Erhitzen eine 70prozentige Lösung von
33.9 Teilen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in 72 Teilen wasserfreiem Benzol getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden unter Rückfluss, lässt dann das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und giesst schliesslich in 1000 Teile Eiswasser. Die erhaltene Emulsion wird durch Zusatz einer konzentrierten Natronlauge zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 385 Teilen 2,2'-Oxybispropan wird ein Rohprodukt erhalten, das abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert wird, wobei 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidinmethanol, F. 96,7°C, erhalten wird.
Eine gerührte Lösung von 15,5 Teilen des erhaltenen Produkts in 67,5 Teilen Benzol wird nacheinander mit 112,5 Teilen einer 60prozentigen Natronlauge und 0,1 Teilen N,N,N-Triâthylbenzolmethanaminiumchlorid versetzt. Hier5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
39
629486
auf gibt man unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur unterhalb 32°C tropfenweise 6,3 Teile Dimethylsulfat zu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf weitere 6,4 Teile Dimethylsulfat in zwei getrennten Portionen zugegeben werden, wobei das Gemisch nach jeder Zugabe 3 bzw. 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-l-(2-phenyläthyl)-4-pipe-ridinamin-dihydrochlorid, F. 229,8°C, erhalten wird.
Präparat 26
Eine gerührte Lösung von 24,83 Teilen 4-(Phenylamino)--l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinmethanol in 128 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei einer Temperatur unterhalb 30°C portionsweise mit 2,2 Teilen einer 78prozenti-gen Natriumhydriddispersion versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man bei einer Temperatur unterhalb 30°C 9,11 Teile (Chlor-methyl)-benzol zutropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 20 Teilen 2-Propanol kristallisiert, nochmals abfiltriert und trocknet, wobei N-Phenyl--1 -(2-phenyläthyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-4-piperidinamin--oxalat, F. 159,6°C erhalten wird.
Präparat 27
Eine Lösung von 2,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 3,1 Teilen l-[4-(Phenylamino)-4-piperidinyl]-l-propanon und 2,6 Teilen N,N-Diäthyläthanamin in 18 Teilen N,N-Dime-thylacetamid wird 4/z Stunden bei 80°C gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 100 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, wobei 1- [4-(Phenylamino)- l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] -1 -propa-non, F. 105,6°C erhalten wird.
Präparat 28
Ein Gemisch aus 100 Teilen l-(Äthoxy-carbonyl)-4-car-bamoyl-4-(4-methylanilino)-piperidin, 184,8 Teilen Kaliumhydroxid und 800 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat fast zur Trockene ein. Nach Zusatz von 400 Teilen Wasser wird weiter eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet, der nach dem Abkühlen abfiltriert und in Trichlormethan suspendiert wird. Das Filtrat wird beiseite genommen, das nicht gelöste Produkt abfiltriert und zweimal aus Wasser kristallisiert.
Nach nochmaligem Filtrieren wird mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet, wobei 20 Teile einer ersten Rohfraktion erhalten werden. Das Trichlormethanfiltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei 26 Teile einer zweiten Rohfraktion erhalten werden. Die beiden Rohfraktionen werden vereinigt und aus Wasser umkristallisiert, wobei 4-[N-(4-Methylphenyl)-amino]-4-piperidincarbox-amid, F. 180,4°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 35 Teilen der erhaltenen Verbindung, 33,35 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 20 Teilen N,N-Diäthyl-äthanamin und 225 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gegossen, wobei sich das Produkt als Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, zweimal in Wasser suspendiert, nochmals abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und schliesslich getrocknet wird, wobei 4-[N-(4-Methylphe-nyl)-amino] -1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidin-carboxamid, F. 163,1°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 40 Teilen der erhaltenen Verbindung, 27,5 Teilen Kaliumhydroxid und 330 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 28 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und giesst es dann in 600 Teile Wasser. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, worauf man das ölige, nicht gelöste Produkt abfiltriert und beiseite nimmt. Das Filtrat wird mit 60prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in Wasser suspendiert. Beim Kochen der Suspension scheidet sich das Produkt als Öl ab, das mit 150 Teilen Trichlormethan versetzt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der feste Rückstand wird zweimal in 160 Teilen 2-Propanol suspendiert, dann abfiltriert und getrocknet, wobei eine erste Fraktion von Natrium-4-[N-(4--methylphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxy-lat-hemihydrat, F. > 300°C, erhalten wird. Das vorstehend ölige Produkt wird in Trichlormethan gekocht. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft, worauf man den festen Rückstand viermal in 80 Teilen 2-Propanol suspendiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen erhält man eine zweite Fraktion der Verbindung.
Ein Gemisch aus 19 Teilen der erhaltenen Verbindung und 200 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird einige Zeit auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man bei einer Temperatur unterhalb 15°C 12,3 Teile Methyljodid zu. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur, giesst dann das Reaktionsgemisch in 600 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter Rühren in 200 Teile Wasser gegossen. Die überstehende wässrige Phase wird abdekantiert und das zurückbleibende Öl in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 7 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan suspendiert, dann abfiltriert und getrocknet, wobei 4-(4-Methylphenylamino)-l--(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 94,5°C, erhalten wird.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629486
40
Präparat 29
A. Ein Gemisch aus 60,1 Teilen 4-[(4-Methylphenyl)--amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, 27,6 Teilen Kaliumhydroxid und 150 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, giesst es in Wasser und neutralisiert mit Essigsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert, nochmals filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 43,9 Teile (79,2%) 4-[(4-Methylphenyl)-amino]-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäure, F. 264,6°C, erhalten werden.
B. Nach dem obigen Verfahren werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-ami-no]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester--oxalat bzw. 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidincarbonsäureäthylester als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidin--carbonsäure, F. 265,1°C und
4- [(4-Fluorphenyl)-amino] -1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidin-car-bonsäure, F. > 260°C.
Präparat 30
A. Zu einer gerührten Lösung von 17,4 Teilen Lithium in 140 Teilen wasserfreiem l,l'-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer Lösung von 193,7 Teilen Methyljodid in 210 Teilen wasserfreiem l,l'-Oxybisäthan getropft. Nachdem die Reaktion durch Erwärmen angesprungen ist, gibt man 420 Teile wasserfreies l,l'-Oxybisäthan zu. Der Rest der Lösung wird bei Rückflusstemperatur zugetropft, worauf man weitere 45 Minuten unter Rückfluss rührt. Hierauf werden portionsweise schnell 41,8 Teile 4-[(4-Methylphenyl)-amino]-l-(2--phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion abläuft und die Rückflusstemperatur beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1000 Teilen Wasser zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit l.l'-Oxybisäthan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird aus 2,2'--Oxybispropan kristallisiert, abfiltriert und aus 2,2'-Oxybis-propan umkristallisiert, wobei 26 Teile (62,4%) l-{4-[(4--Methylpheny 1 )-amino] -1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}-ätha-non, F. 133,7°C, erhalten werden.
B. Nach obigem Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen oder nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
l-{4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidi-nyl}-äthanon; F. 119,4°C und l-{4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidi-nyl}-äthanon-oxalat, F. 188°C.
Präparat 31
Zu einer gerührten Lösung von 3,7 Teilen Chlorameisen-säurephenylmethylester und 2,1 Teilen N,N-Diäthyläthan-amin in 75 Teilen Trichlormethan wird eine Lösung von 4,6 Teilen 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester in 30 Teilen Trichlormethan getropft, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt, die ein Abkühlen mit Eiswasser erfordert, um die Temperatur unterhalb 25°C zu halten. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 4,2 Teile 4-(Phenylamino)-l,4-piperidindicarbonsäüre--04-methyl-0l-(phenylmethyl)-ester, F. 105,8°C, erhalten werden.
Ein Gemisch aus 14,8 Teilen des erhaltenen Esters und 203 Teilen Chlorameisensäureäthylester wird unter Rühren 24 Stunden in einem Ölbad bei 110°C unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Trichlormethan. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 16,2 Teile 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenyl-amino] -1,4-piperidindicarbonsäure-04-methyl-01-(phenyl-methyl)-ester als Rückstand erhalten werden.
Eine Lösung von 16,2 Teilen des erhaltenen Esters in 200 Teilen Methanol und 20 Teile Methanol, das vorher mit Ammoniak gesättigt worden ist, werden bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 3 Teilen eines lOprozentigen Palla-dium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein, wobei 11,7 Teile 4--[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester als öliger Rückstand erhalten werden.
Präparat 32
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 28,7 Teilen 4-Methoxymeihyl-N-phenyl-4-piperidinamin und 14,4 Teilen N,N-Diäthyläthanamin in 540 Teilen Trichlormethan wird bei einer Temperatur unterhalb 12°C (leicht exotherme Reaktion) eine Lösung von 24,4 Teilen Chlorameisensäure-phe-nylmethylester in 225 Teilen Trichlormethan getropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und Methanol (99:1) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 38,4 Teile (83,47 %) 4-(Methoxymethyl)-4-(phenylamino)-l-piperidin-carbonsäure-phenylmethylester als Rückstand erhalten werden.
Ein Gemisch aus 14,2 Teilen des erhaltenen Esters und 170,2 Teilen Chlorameisensäureäthylester wird 16 Stunden unter Rühren in einem Ölbad bei 110°C unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in 225 Teilen Trichlormethan. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylbenzol gelöst und wieder eingedampft, wobei 14,2 Teile (83,5%) 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-4-(methoxymethyl)-l--piperidincarbonsäurephenylmethylester als Rückstand erhalten werden.
Eine Lösung von 14,2 Teilen des erhaltenen Esters und 1,8 Teilen Ammoniumhydroxid in 120 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 4 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 75 Teilen Trichlormethan aufgenommen, worauf man die Lösung zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Hierbei werden 7,9 Teile (81,4 % ) Äthyl- [4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-phenyl-carbamat, als Rückstand erhalten.
Präparat 33
194 Teile l,l'-Oxybisäthan werden unter Einleiten von Stickstoff mit 9,1 Teilen Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Hierauf wird innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 14,9 Tei-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
41
629486
len l-MethyI-lH-pyrrol-2-essigsäure in 105 Teilen l,l'-Oxy-bisäthan zugetropft (exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird noch 8 Stunden bei Rückflusstemperatur und weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Eis-Salzbad und zersetzt es durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 9,5 Teilen Wasser, 8,5 Teilen einer 20prozentigen Natronlauge und weiteren 33,3 Teilen Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert und l,l'-Oxybisäthan suspendiert. Die kombinierten Äthanphasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (93:7) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 9,5 Teile (69%) 1-Methyl-lH-pyrrol--2-äthanol als Rückstand erhalten werden.
Ein gerührtes und auf ± 5°C gekühltes Gemisch aus 20,7 Teilen der erhaltenen Verbindung und 200 Teilen wasserfreiem Pyridin wird portionsweise mit 35,9 Teilen 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 6 Stunden bei etwa 5°C gerührt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden bei 0°C stehen und giesst es dann in Wasser. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, worauf man den Extrakt nacheinander mit 20pro-zentiger Salzsäure, Wasser, lOprozentiger Natriumcarbonat-lösung und nochmals mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft, wobei 33,4 Teile (76,8%) 2-( 1 -Methyl- 1H--pyrrol-2-yl)-äthyl-4-methylbenzolsuIfonat als öliger Rückstand erhalten werden.
Beispiel I
Ein Gemisch aus 6 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 8,7 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester, 5,4 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 96 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 3 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit l,l'-Oxybisäthan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Citrat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl-4-[N-(l-oxo-propyI)-N-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarb-oxylat-2-hydroxy-l,2,3-propantricarbonsäuresalz, F. 152,2°C, erhalten wird.
Beispiel II
Nach dem Verfahren von Beispiel I werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der Oxalate durch Behandeln der freien Basen mit Oxalsäure hergestellt: 4- [N-( 1 -Oxopropyl)-N-phenylamino] -1 -(2-phenyläthyl)-4--piperidincarbonsäurepropylester als Oxalat, F. 215,7°C, 4- [N-( 1 -OxopropyI)-N-phenylamino] - l-(2-phenyläthyl)-4-pi-peridincarbonsäureäthylester als Oxalat-hemihydrat, F. 197,1°C,
4- [N-( 1 -Oxopropyl)-N-phenylamino] -1 - [2-(phenylamino)--äthyl]-4-piperidincarbonsäuremethylester als Oxalat, F. 189,1°C,
4- [N-( 1 -Oxopropyl)-N-phenylamino] -1 -(3-phenylpropyl)-4--piperidincarbonsäuremethylester-(oxaIat-hemihydrat), F. 156,9°C und
4-[N-(l-OxopropyI)-N-phenyIamino]-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidincarbonsäuremethylester-(oxalat), F. 189,5°C.
Beispiel HI
Ein Gemisch aus 3,5 Teilen l-Chlor-4-(2-chloräthyl)-ben-zol, 4,4 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperi-dincarbonsäuremethylester, 2,1 Teilen N,N-Diäthyläthan-5 amin und 63 Teilen N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren 8 Stunden auf 70 bis 80°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt mit Methylbenzol. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser ver-io setzt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat-lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Geis misches aus Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmit-tel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propa-non in das Oxalat überführt, wobei das Oxalat des l-[2-(4--Chlorphenyl)-äthyI]-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyIamino]-4-20 -piperidincarbonsäuremethylesters, F. 200,5°C, erhalten wird.
Beispiel IV
Nach dem Verfahren von Beispiel III werden unter Ver-25 wendung einer äquivalenten Menge eines geeignet substituierten (2-ChIoräthyl)-benzols anstelle von l-Chlor-4-(2-chlor-äthyl)-benzol und Überführen in ein Säureadditionssalz mit einer geeigneten Säure die folgenden Verbindungen hergestellt:
30 l-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat,
F. 169,8°C,
1 - [2-(2-Methoxyphenyl)-äthyl] -4- [N-( 1 -oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäuremethyIester-oxalat, 35 F. 179,2°C,
4-[N-(l-OxopropyI)-N-phenylamino]-l,2-[3-trifluormethyI)--phenyl]-äthyl-4-piperidincarbonsäuremethyIester-oxalat, F. 177,6°C,
l-[2-(2-Methylphenyl)-äthyI]-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-40 amino] -4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat,
F. 202,9°C,
l-[2-(3-MethyIphenyl)-äthyl]-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat,
F. 184,9°C,
45 l-[2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat,
F. 189,2°C und
1 - [2-(4-Methylphenyl)-äthyl] -4- [N-( 1 -oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, 50 F. 202,4°C.
Beispiel V
Ein Gemisch aus 3,06 Teilen 1-Jodpropan, 4,4 Teilen 55 4-[N-(l-OxopropyI)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester, 0,2 Teilen Kaliumjodid, 1,75 Teilen N,N-Di-äthyläthanamin und 63 Teilen Methylbenzol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf gibt man nochmals 1 Teil 1-Jodpropan zu und rührt unter Rückfluss 60 weitere 3 Stunden 40 Minuten. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan gelöst, worauf man die Lösung filtriert und das Filtrat ein-65 dampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 4- [N-( 1 -Oxopropyl)-N-pheny lamino] -1 -propyl-4-piperidin-carbonsäuremethylester als Oxalat, F. 171,2°C, erhalten wird.
629486
42
Beispiel VI
Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 1-Bromhexan, 5,8 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylaminol-4-piperidincarbonsäure-methylester, 3,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin, 0,1 Teil Kaliumjodid und 45 Teilen wasserfreiem Benzol wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, wäscht es zweimal mit 50 Teilen Wasser, trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 70 Teilen 2,2'-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei das Oxalat des l-Hexyl-4-[N--( 1 -oxopropyl)-N-phenylamino] -4-piperidincarbonsäureme-thylesters, F. 263,9°C, erhalten wird.
Beispiel VII
Nach dem Verfahren von Beispiel VI werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten niederen Alkylbromids anstelle von 1-Bromhexan die folgenden Verbindungen in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:
Mit wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel: 4-[N-(l-Oxopropyl)-N~phenylamino]-l-pentyl-4-piperidin-carbonsäuremethylester-oxalat, F. 181,8°C,
1 -Butyl-4- [N-( 1 -oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidin-carbonsäuremethylester-oxalat, F. 186,7°C und 1 -( 1 -Methyläthyl)-4- [N-(l -oxopropyl)-N-phenylamino] -4--piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 163,2°C.
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:
Î -Octyl-4- [N-( 1 -oxopropyl )-N-phenylamino] -4-piperidin-carbonsäuremethylester-oxalat, F. 143,7°C und 1 -HeptyI-4- [N-( 1 -oxopropy 1)-N -phenylamino] -4-piperidin-carbonsäuremethylester-oxalat, F. 149,1°C.
Beispiel VIII
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen (Brommethyl)-cyclopropan, 4,8 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidin-carbonsäuremethylester, 5 Teilen Natriumcarbonat, 0,3 Teilen Kaliumjodid und 63 Teilen Methylbenzol wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückflus gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft es ein. Der ölige Rückstand wird in Petroläther gelöst, worauf man die Lösung filtriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei l-(Cyclopropylmethyl)-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]--4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 171,4°C, erhalten wird.
Beispiel IX
Zu einem gerührten und unter Rückfluss kochenden Gemisch aus 3 Teilen 4-N-(N-Acetylanilino)-4-(äthoxycarbonyl)--piperidin, 1,6 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid sowie 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird eine Lösung von 2,1 Teilen l-Chlor-2-phenyläthan in 16 Teilen. 4-Methyl-2-pentanon getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man ab und versetzt mit 100 Teilen Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
20 Teilen 2-Propanol gelöst, worauf man die Lösung zu einer siedenden Lösung von 0,9 Teilen Oxalsäure-dihydrat in 20 Teilen 2-Propanol gibt, und das Ganze 5 Minuten kocht.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird 4-N-(N-Ace-tylaniIino)-4-(äthoxycarbonyl)-l-(2-phenyläthyl)-piperidin--oxalat, F. 198 bis 199°C, erhalten.
Beispiel X
Ein Gemisch aus 2,06 Teilen 3-Brom-l-propen, 4,6 Teilen 4-[(l-Oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-äthylester, 2,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 8 Teilen 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, wobei 3,8 Teile 4-[(l-Oxopropyl)-phenylamino]--l-(2-propenyl)-4-piperidin-carbonsäureäthylester-oxalat, F. 152,9°C, erhalten werden.
Beispiel XI
Ein Gemisch aus 2 Teilen l,3-Dihydro-2H-inden-2-on, 4,4 Teilen 4-[N-(l-OxopropyI)-N-phenylamino]-4-piperidin--carbonsäuremethylester und 80 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft Der Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2--pentanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei l-(2,3-Dihydro-lH-inden-2--yl)-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbon-säuremethylester-oxalat-2-propylat, F. 206°C, erhalten wird.
Beispiel XII
Ein Gemisch aus 4,3 Teilen 4-Phenyl-l-cyclohexanon, 4,3 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidin-carbonsäuremethylester und 80 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 7 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man nach dem Abkühlen auf — 20°C abfiltriert und trocknet, wobei 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-l--(4-phenylcyclohexyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester--oxalat, F. 149,2°C, erhalten wird.
Beispiel XIII
Ein Gemisch aus 3,54 Teilen a-Methylphenäthylalkohol--methansulfonatester, 4,6 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phe-nylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester, 3,97 Teilen Na-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
43
629486
triumcarbonat und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert, wäscht das Filtrat zweimal mit 200 Teilen Wasser, trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, worauf man das Gemisch eindampft und das zurückbleibende Salz aus 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum bei 120°C getrocknet, wobei 1 -( 1 -Methyl-2-phenyläthyl)-4- [N-( 1 -oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat, F. 201,8°C, erhalten wird.
Beispiel XIV
Nach dem Verfahren von Beispiel XIII werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-l-[2-(2-thienyI)-äthyl]--4-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochIorid, F. 210,3°C, l-(l-MethyI-2-phenyläthyl)-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 197°C, 4- [N-( 1 -Oxopropyl)-N -phenylamino] -1 - [2-(2-thienyl)-äthyl] --4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,6°C und 4- [N-( 1 -Oxopropyl)-N-phenylamino] -1 - [2-(2-thienyl)-äthyl] --4-piperidincarbonsäurepropylester-oxalat, F. 230,2°C.
Beispiel XV
Ein Gemisch aus 1,3 Teilen 2-Phenyloxiran und 3 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-äthylester wird 18 Stunden bei 100°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei l-(2-Hydroxy-2--phenyIäthyl)-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperi-dincarbonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 201,9°C, erhalten wird.
Beispiel XVI
Nach dem Verfahren von Beispiel XV werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure in ein Säureadditionssalz die folgenden Verbindungen hergestellt: l-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 194,2°C und
1 -(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4- [N-( 1 -oxopropyl)-N-phenyl-amino]-4-piperidincarbonsäurepropylester-hydrochlorid, F. 203°C.
Beispiel XVII
Ein Gemisch aus 5,1 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 11 Teilen Buttersäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, giesst es in Wasser und macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid 5 überführt, das man abfiltriert und zweimal, zunächst bei —20°C aus 2-Propanon und dann aus 2-Propanol kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen wird 4-[N-(l-Oxobutyl)-N--phenylamino] -1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-methylester-hydrochlorid-hemihydrat, F. 186,6°C, erhalten.
10
Beispiel XVIII Nach dem Verfahren von Beispiel XVII werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsma-15 terialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form des Säureadditionssalze hergestellt:
4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidincarbonsäure-l-methyläthylester-oxalat, F. 186,8°C, 4- [N-( 1 -Oxopropyl)-N-phenylamino] -1 -(2-phenyläthyl)-4-20 -piperidincarbonsäure-2-propenylester-oxalat, F. 217,2°C, 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidincarbonsäurephenylmethylester-hydrochlorid, F. 188,2°C,
4-[N-(l-Oxobutyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4-25 -piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 176,4°C, 4-[N-(4-Fluorphenyl)-N-(l-oxopropyl)-amino]-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,1°C, 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-N-(l-oxopropyl)-amino]-l-(2-prope-nyl)-4-piperidincarbonsäuremethyIester-oxalat, F. 162°C, 30 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-N-(l-oxopropyl)-amino]-l-(2-phe-nyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethyiester-oxalat, F. 171,5°C,
4-[N-(4-Methoxyphenyl)-N-(l-oxopropyl)-amino]-l-(2-phe-nyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, 35 F. 189,3°C,
4- [N-(4-Methylphenyl)-N-( 1 -oxopropyl)-amino] - l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 225,7°C, 4-[N-(4-Methylphenyl)-N-(l-oxopropyl)-amino]-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäureäthyIester-oxalat, F. 235,8°C, 40 4-{N-(l-Oxopropyl)-N-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-amino}-l--(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 196,7°C,
4- [N-(4-Fluorphenyl)-N-( l-oxopropyl)-amino] -1 -(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochIorid, 45 F. 75,2°C,
cis-3-Methyl-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-phe-nyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177°C und trans-3-Methyl-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-50 -phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 161,4°C.
Beispiel XIX
Ein Gemisch aus 3,52 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phe-55 nyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, 1,25 Teilen Cy-clopropancarbonylchlorid, 1,8 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen Methylbenzol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und wäscht mit Wasser. Die orga-60 nische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hy-65 drochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 4-Methyl--2-pentanon kristallisiert, wobei 4-[N-(CyclopropyIcarbonyI)--N-phenylamino] -1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid, F. 194,8°C, erhalten wird.
629486
44
Beispiel XX
Nach dem Verfahren von Beispiel XIX wird durch Umsetzen von 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidin-carbonsäuremethylester mit Cyclopropancarbonylchlorid 4-[N-(Cyclopropylcarbonyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 197,8°C hergestellt.
Beispiel XXI
Ein Gemisch aus 33,8 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phe-nyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 100 Teilen Propionsäureanhydrid wird 6% Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und giesst es dann in Eiswasser. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und l,l'-Oxybisäthan in das Hydrat überführt. Das ölige Salz wird in einem Gemisch aus 2-Propanol und l,l'-Oxybisäthan digeriert, worauf man das feste Produkt abfiltriert, zweimal aus 2-Propanol und dann weitere zweimal aus 2-Propanon kristallisiert, schliesslich abfiltriert und im Vakuum bei 100°C trocknet, wobei eine erste Fraktion von 4-[N-(l-Oxopropyl)--N-phenylamino] - l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-methylester-2-hydroxyl-l,2,3-propantricarboxylat, F. 151,9°C, erhalten wird.
Die zweite Fraktion wird ebenfalls aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Citrat überführt, das man abfiltriert und zunächst aus 2-Propanol, dann aus 2-Propanon kristallisiert. Hierbei wird eine zweite Fraktion von 4-[N-(l-Oxopropyl)-N-phenyl-amino] -1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester--2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat, F. 153,4°C, erhalten.
Beispiel XXII
A. Eine warme Lösung von 1,76 Teilen cis-3-Methyl-4--(phenylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-methylester und 1,5 Teilen L-(+)-N-[(4-Methylphenyl)-sul-fonylj-glutaminsäure in 16 Teilen 2-Propanon wird zur Kristallisation langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt (das Filtrat wird beiseite genommen), mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wobei eis (+)-3-Methyl-4-(phenylamino)--l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-L (+)--N-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-glutamat, [a]D25 = 29,52° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten wird. Aus diesem Salz wird die freie Base durch Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0,5 Teile (57%) eis (+)-3--Methyl-4-(phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidincar-bonsäuremethylester, F. 112,5°C; [a]D25 = +14,3° (0,5pro-zentige Methanollösung), erhalten werden.
Das vorstehend erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Aus dem zurückbleibenden Salz wird die Base mit Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand in 2-Propanon in das D (—)-N-[(4-Me-thylphenyl)-sulfonyl]-glutamat überführt. Das Salz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und aus Methanol kristallisiert, wobei eis (—)-3-Methyl-4-(phenyl-amino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester--D (—)-N-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-glutamat; [a]D25 = —28,83° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten wird. Die Base wird mit Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Bei der Kristallisation des Rückstands aus Benzol/Hexan werden 0,5 Teile (57%) eis (—)-3-Methyl-4-(phe-nylamino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethyl-ester, F. 112,5°C; [a]D25 = 13,6° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten.
B. Ein Gemisch aus 3 Teilen eis (—)-3-Methyl-4-(phenyl-amino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, und 10 Teilen Propionsäureanhydrid wird 30 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser, macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Methylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'--Oxybispropan in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 0,7 Teile (16,5%) eis (+)-3-Methyl-4-[N--(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidin-carbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,2°C, [a]D25 = +40,4° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
C. Ein Gemisch aus 3 Teilen eis (+)-3-Methyl-4-(phenyl-amino)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 10 Teilen Propionsäureanhydrid wird 48 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, giesst es dann in Wasser und macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan in das Oxalat überführt. Der Überstand wird abdekantiert und das zurückbleibende klebrige Salz aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 0,9 Teile (21,3%) eis (—)-3--Methyl-4-[N-(l-oxopropyl)-N-phenylamino]-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. I76°C, [a]D25 = —40,3° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
Beispiel XXIII
Ein gerührtes Gemisch aus 5,5 Teilen N-[4-(Methoxy-methyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 1,33 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 45 Teilen Benzol wird mit 3 Teilen 1-Brombutan versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-[l-Butyl-4-(methoxymethyl)-4--piperidinyl]-N-phenylpropanamid-hydrochlorid-hemihydrat, F. 150,9°C, erhalten wird.
Beispiel XXIV
Nach dem Verfahren von Beispiel XXIII werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
45
629486
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel: N-[4-(Methoxymethyl)-l-octyl-4-piperidinyl]-N-phenylpro-panamid-oxalat, F. 162,5°C,
N-[l-Heptyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid-oxalat, F. 168,1°C,
N- [ 1 -Hexyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl] -N-phenylpro-panamid-oxalat, F. 177,6°C,
N- [4-Methoxymethyl)- l-pentyl-4-piperidinyl] -N-phenylpro-panamid-oxalat, F. 173°C und
N-[l-(Cyclopropylmethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]--N-phenylpropanamid-oxalat, F. 155,2°C.
Mit 4-Methyl-2-pentanon als Lösungsmittel: N-[4-(MethoxymethyI)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N--phenylpropanamid, F. 85°C,
N-[4-(Äthoxymethyl)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N--phenylpropanamid, F. 82,9°C,
N-[4-Methoxymethyl)-l-(3-phenylpropyl)-4-piperidinyl] -N--phenylpropanamid-oxalat, F. 203,7°C,
N-Phenyl-N- [ 1 -(2-phenyIäthyI)-4-(propoxymethyl)-4-piperidi-nyl]-propanamid-hydrochlorid, F. 172,9°C und N-[4-Methoxymethyl)-l-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid-hydrochlorid, F. 209,4°C.
Mit Benzol als Lösungsmittel:
N- [4-(Methoxymethyl)-1 -( 1 -methyläthyl)-4-piperidinyl] -N--phenylpropanamid-hydrochlorid, F. 249,2°C.
Beispiel XXV Ein Gemisch aus 11 Teilen N-(2-Bromäthyl)-benzolamin--hydrobromid, 8,3 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidi-nyl]-N-phenylpropanamid, 9,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 54 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 70 bis 80°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 6% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmit-tel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybis-äthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, das 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, wobei 5,3 Teile N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(phe-nylamino)-äthyl]-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-dihy-drochlorid, F. 192,4°C, erhalten werden.
Beispiel XXVI Nach dem Verfahren von Beispiel XXV werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen oder nach Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt: N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(4-nitrophenyl)-äthyl]-4-piperidi-nyi}-N-phenylpropanamid, F. 98,7°C, N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(2-pyridinyI)-äthyl]-4-piperidi-nyl}-N-phenylpropanamid, F. 93,9°C, 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperi-dincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 206,8°C und [4-(Methoxymethyl)- l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] -phenyl-carbaminsäureäthylester-oxalat, F. 190,7°C.
Beispiel XXVII Ein gerührtes Gemisch aus 5,5 Teilen N-[4-(Methoxy-methyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 1,33 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen Benzol wird mit 3,7 Teilen 1-Jodpropan versetzt und 14 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmit-5 tel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in l.l'-Oxybis-äthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, wobei N-[4-(Methoxymethyl)-l--propyl-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-hydrochlorid, io F. 224,5°C, erhalten wird.
Beispiel XXVIII Ein Gemisch aus 3,7 Teilen l-(2-Chloräthyl)-4-methoxy-benzol, 5,5 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-15 -phenylpropanamid, 0,1 Teilen Kaliumjodid, 2,52 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 24 Stunden bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird 20 mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 3 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel ab-25 gedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(4-methoxyphenyl)--äthyl]-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-oxalat,
F. 185,3°C, erhalten wird.
30
Beispiel XXIX Nach dem Verfahren von Beispiel XXVIII werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: 35 N-{l-[2-(4-Fluorphenyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperi-dinyl}-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 187,4°C und N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(4-methylphenyl)-äthyl]-4-piperi-dinyl}-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 189,9°C.
40
Beispiel XXX Ein Gemisch aus 13 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4--piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 26,5 Teilen Natriumcarbonat und 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird bis zur Trok-45 kene azeotrop destilliert. Hierauf versetzt man mit 20,5 Teilen 2-Thiophenäthanolmethansulfonatester und rührt das Ganze 12 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und einge-50 dampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon in 55 das Citrat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}--N-phenylpropanamid-2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat, F. 130,8°C erhalten wird.
60 Beispiel XXXI
Nach dem Verfahren von Beispiel XXX werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Methansulfo-nate bzw. 4-Methylbenzolsulfonate die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach 65 Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}--N-phenylpropanamid, F. 98,6°C, durch Umsetzen von N-
629486
46
-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid mit 2-[(2-Thienyl)-äthyl]-methansulfonat, N-[4-(Methoxymethyl)-l-(l-methyl-2-phenyläthyl)-4-piperidi-nyI]-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 196,8°C, durch Umsetzen mit [l-Methyl-2-phenyläthyI]-methansulfonat, N-{l-[2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}--N-phenylpropanamid-oxalat, F. 178,6°C, durch Umsetzen mit [2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-methylbenzolsulfonat imd N-{ 4-(Methoxymethyl)-1 - [2-( 1 -naphthalenyl)-äthyl] -4-piperi-dinyl}-N-phenylpropanamid, F. 109,8°C, durch Umsetzen mit [2-(l-Naphthalenyl)-äthyl]-4-methylbenzolsulfonat.
Beispiel XXXII Ein Gemisch aus 22,3 Teilen Natriumcarbonat und 560 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 5 Minuten zur Trockene azeotrop destilliert. Hierauf versetzt man mit 19,3 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und 22 Teilen 2-Thiophenäthanol-4-methylbenzolsulfonat und rührt das Ganze unter Rückfluss 24 Stunden. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan aufgenommen und mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Man filtriert das entstandene Hydrochlorid ab und setzt die Base auf übliche Weise mit Natronlauge frei. Das Produkt wird mit 1,1'-Oxybisäthan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der beim Stehen verfestigte Rückstand wird in 2-Propanon und l,l'-Oxybisäthan in das Citrat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-l-[2-(2-thienyl)-äthyl]--4-piperidinyl)-N-phenylpropanamid-2-hydroxy-l,2,3-propan-tricarboxylat, F. 136,3°C, erhalten wird.
Beispiel XXXIII Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 2-Brom-l-phenyl-l-propanon, 4,1 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid, 3,5 Teilen N-(l-MethyIäthyl)-2-propanamin und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, filtriert den Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 3 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Petroläther. Das Produkt wird abfiltriert, aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei N-[l-(l-Benzoyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperi-dinyl]-N-phenyIpropanamid, F. 123°C, erhalten wird.
Beispiel XXXIV Eine gerührte Lösung von 13,2 Teilen N-[l-(l-Benzoyl-äthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid in 164 Teilen Methanol wird portionsweise mit 1,34 Teilen Natriumborhydrid versetzt (leicht exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird zunächst 2 Stunden bei 35°C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein, nimmt den Rückstand in 50 Teilen Wasser auf und wärmt das Ganze einige Zeit. Nach dem Abkühlen wird das Produkt dreimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 3 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther digeriert, abfiltriert, aus 2,2'-Oxybispropan und einem
Tropfen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wieder filtriert und bei 110°C getrocknet, wobei N-[l-(2-Hydroxy-l-methyl--2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid, F. 154,2°C, erhalten wird.
5
Beispiel XXXV Ein Gemisch aus 2 Teilen 2-Phenyloxiran und 4,1 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid wird 18 Stunden unter Rühren auf 100°C erhitzt. Nach dem io Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand 15 wird in l,l'-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt. Hierauf dekantiert man den Überstand und kristallisiert das zurückbleibende Salz aus 2-Propanon. Durch Filtrieren und Trocknen im Vakuum wird N-[l-(2-Hydroxy--2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-20 propanamid-hydrochlorid, F. 223,7°C, erhalten.
Beispiel XXXVI Ein Gemisch aus 3 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N-phenyI-l--(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin und 5 Teilen Buttersäurean-25 hydrid wird 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird 30 in l,l'-Oxybisäthan mit Aktivkohle gerührt, worauf man die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert, wobei 1,7 Teile N-[4-(Methoxymethyl)-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-35 -phenylbutanamid-oxalat, F. 174,2°C, erhalten werden.
Beispiel XXXVII Nach dem Verfahren von Beispiel XXXVI wird N-Phe-nyl-N-[l-(2-phenyläthyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-4-piperidi-40 nyl]-propanamid-hydrochlorid, F. 166°C durch Umsetzen von N-Phenyl-l-(2-phenyläthyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-4--piperidinamin mit Propionsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel XXXVIII 45 Ein gerührtes Gemisch aus 3,25 Teilen 4-(Methoxyme-thyl)-N-phenyl-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin und 36 Teilen wasserfreiem Methylbenzol wird bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 1,25 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid und 9 Teilen wasserfreiem Methylbenzol versetzt. Hierauf so rührt man das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss, filtriert dann heiss und lässt das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat auskristallisieren. Durch Abfiltrieren, Waschen mit 2,2'-Oxybispropan und Trocknen wird N-[4-(Methoxymethyl)--l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropan-55 carboxamid-hydrochlorid, F. 178,6°C, erhalten.
Beispiel XXXIX Ein Gemisch aus 5,9 Teilen N-Phenyl-N-[l-(2-phenyl-äthyl)-4-(phenyImethoxymethyl)-4-piperidinyl]-propanamid-60 -hydrochlorid und 120 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab, wäscht ihn auf dem Filter mit Methanol und 65 dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Kratzen. Das feste Produkt wird aus 20 Teilen 2-Propanon bei Raumtemperatur kristallisiert, abfiltriert und bei 0°C aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei N-[4-Hydroxymethyl)-
47
629486
-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-hy-drochlorid, F. 218,4°C, erhalten wird.
Beispiel XL
Ein Gemisch aus 4 Teilen N-{4-(MethoxymethyI)-l-[2--(phenylamino)-äthyl]-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid und 10 Teilen Propionsäureanhydrid wird 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen, giesst es dann in Eiswasser und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der ölige Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und 10% Äthanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man im Kühlschrank auskristallisieren lässt, abfiltriert und trocknet, wobei 0,6 Teile N-[4-(Methoxymethyl)-l-{2-[(l-oxopropyl)-phe-nylamino]-äthyl}-4-piperidinyl]-4-phenylpropanamid-oxaIat, F. 161,8°C, erhalten werden .
Beispiel XLI
Eine gerührte Lösung von 8,4 Teilen N-[l-(2-Hydroxy--2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid in 52,5 Teilen l.l'-Oxybisäthan wird mit 2,15 Teilen Propionsäurechlorid und 3,8 Teilen N,N-Diäthyl-äthanamin versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss, lässt es dann auf Raumtemperatur abkühlen, giesst es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 7 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, worauf man das Lösungsmittel abdampft und den öligen Rückstand durch Digerieren in siedendem 4-Methyl-2-pentanon verfestigt. Das Salz wird abfiltriert, aus 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei 4,6 Teile (36,8%) [2-{4-(Methoxy-methyl)-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-l-piperidinyI}-l-phe-nyläthylj-propionat-sesquioxalat, F. 171,2°C, erhalten werden.
Beilspiel XLll
Ein Gemisch aus 14,8 Teilen N-{4-(Methoxymethyl)-l--[2-(4-nitrophenyl)-äthyI]-4-piperidinyl}-N-phenylpropan-amid und 200 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 3 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Petroläther digeriert, worauf man das Produkt abfiltriert, aus einer kleinen Menge 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, so dass 8,23 Teile N-{l-[2-(4-Aminophenyl)-äthyl]-4--(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid, F. 106,2°C, erhalten werden.
Beispiel XLIII
Ein Gemisch aus 4,8 Teilen l-[4-(Phenylamino)-l-(2-phe-nyläthyl)-4-piperidinyl]-äthanon und 15 Teilen Propionsäureanhydrid wird 5 Stunden bei 180°C (Ölbad) gerührt. Hierauf lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und rührt weitere 16 bis 18 Stunden. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, worauf man den Extrakt zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird in l,l'-Oxybisäthan aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, diese dann abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei N-[4-Acetyl-l--(2-phenyIäthyI)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-oxaIat, F. 196,8°C, erhalten wird.
Beispiel XLIV Nach dem Verfahren von Beispiel XLIII werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach dem Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt: N- [4-( 1 -Oxopentyl)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] -N-phe-nylpropanamid-oxalat, F. 200,8°C, N-{4-(l-OxopropyI)-l-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}--N-phenylpropanamid-oxalat, F. 206°C, N-[4-Acetyl-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbutan-amid-oxalat, F. 198,9°C,
N- [4-( 1 -Oxopropyl)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] -N-phe-nylpropanamid-oxalat, F. 215,6°C, N-[4-Acetyl-l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-(4-methyl-phenyl)-propanamid, F. 112,8°Cund N-[4-Acetyl-l-(2-phenyIäthyl)-4-piperidinyl]-N-(4-fluorphe-nyl)-propanamid, F. 136,1°C.
Beispiel XLV Ein Gemisch aus 4 Teilen l-[4-(Phenylamino)-l-(2-phe-nyläthyl)-4-piperidinyl]-l-propanon, 1,35 Teilen Cyclopro-pancarbonylchlorid, 1,47 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen Methylbenzol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, giesst es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 3 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 2-Propanol kristallisiert und trocknet, wobei N-[4-(l-Oxopropyl)-l-(2--phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-cyclopropancarbox-amid-oxalat, F. 219,6°C, erhalten wird.
Beispiel XLVI Nach dem Verfahren von Beispiel XLV wird N-[4-Ace-tyl-l-(2-phenyIäthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropan-carboxamid-oxalat, F. 206,8°C durch Umsetzen von l-[4--(Phenylamino)-1 -(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] -äthanon mit Cyclopropancarbonylchlorid hergestellt.
Beispiel XLVII Ein Gemisch aus 8 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidinmethanol und 35 Teilen Propionsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in 300 Teile Eiswasser und macht mit Natronlauge alkalisch. Das Produkt wird mit l,l'-Oxybisäthan extrahiert, worauf man das Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 140 Teilen 2,2'-Oxybispropan aufgenommen,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629486
worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-[4-(Hydroxymethyl)-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidinyl]-N-phenyIpropanamidpropionat-oxalat, F. 182°C, erhalten wird.
Beispiel XLVIII 57 Teile Chlorameisensäureäthylester werden portionsweise mit 4,2 Teilen l-{4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-l-(2-phe-nyläthyl)-4-piperidinyl}-äthanon versetzt (exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 8 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch bei Normaldruck ein und löst den Rückstand in Trichlormethan. Die Lösung wird nacheinander zweimal mit 2prozentiger Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und in 2-Propanol aufkocht. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und getrocknet, wobei 3,7 Teile (59,87%) Äthyl-N-[4-acetyl-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidinyl]-N-(4-fluorphenyl)-carbamat-oxalat, F. 206,3°C. erhalten werden.
Beispiel XLIX Ein Gemisch aus 33,4 Teilen 2-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)--äthyl-4-methyIbenzolsulfonat, 27,6 Teilen N-[4-(Methoxy-methyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 31,8 Teilen Natriumcarbonat und 400 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird
Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle behandelt, diese dann abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (97:3) als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, abfiltriert, aus 2,2'-Oxybispro-pan umkristallisiert und getrocknet, wobei 2,8 Teile (7,9%) N-{4-(Methoxymethyl)-1 - [2-( 1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-äthyl] --4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid, F. 82,5°C, erhalten werden.
Beispiel L
Nach dem Verfahren von Beispiel XXV werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
48
4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-(2-thienyläthyl)-4-piperi dincarbonsäuremethylester,
4-[(Äthoxycarbonyl)-phenyIamino]-l-(l-methyläthyl)-4--piperidincarbonsäuremethylester, 5 l-(Cyclopropylmethyl)-4-[(äthoxycarbonyl)-phenyIamino]-4--piperidincarbonsäuremethylester,
l-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyI]-4-[(äthoxcarbonyl)-phenylamino] -4-piperidincarbonsäuremethylester,
4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-[2-(3-methoxyphenyl)-io -äthyl] -4-piperidincarbonsäuremethylester, 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-{2-[3-(trifluormethyl)--phenyl]-äthyl}-4-piperidincarbonsäuremethylester, 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-[2-(2-methyIphenyl)--äthyl]-4-piperidincarbonsäuremethylester, 15 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-(3-phenylpropyl)-4--piperidincarbonsäuremethylester und 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-(l-methyl-2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester.
20 Beispiel LI
Nach dem Verfahren von Beispiel XLVIII werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: 4- [(Äthoxycarbonyl)-phenylamino] - l-(2-phenyläthyl)-4-piperi 25 dincarbonsäureäthylester,
4-[(Methoxycarbonyl)-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4--piperidincarbonsäuremethylester,
4- [(Äthoxycarbonyl)-phenylamino] - l-(2-phenyläthyl)-4-piperi dincarbonsäure-1 -methyläthylester, 30 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-(2-phenyläthyl)-4-piperi dincarbonsäure-2-propenylester,
cis-4-[(Äthoxycarbonyl)-phenyIamino]-3-methyl-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester,
Äthyl-N- [4-acetyl- l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] -N-phenyl-35 carbamat,
Äthyl-N- [4-pentanoyl- l-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl] -N--phenylcarbamat,
Äthyl-N-phenyl-N-{4-propanoyl-1 - [2-(2-thienyl)-äthyl] -4--piperidinyl}-carbamat und 40 4-[(Äthoxycarbonyl)-(4-methoxyphenyl)-amino]-l-(2-phenyl-äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester.
Beispiel LH
Nach dem Verfahren von Beispiel IL werden unter Ver-45 Wendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: l-[2-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)-äthyl]-4-[(l-oxopropyl)-phe-nylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester, l-[2-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)-äthyl]-4-[(l-oxopropyl)-phe-50 nylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester,
N-{4-(Äthoxymethyl)-l-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-äthyl]--4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid, Äthyl-{4-(methoxymethyl)-l-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)--äthyl]-4-piperidmyl}-phenylcarbamat und 55 4-[(Äthoxycarbonyl)-phenylamino]-l-[2-(l-methyl-lH-pyrrol--2-yl)-äthyl]-4-piperidincarbonsäuremethylester.

Claims (10)

629486
1-(ArylcarbonyI)-äthylgruppe oder eine l-(Heteroarylcarbo-nyl)-äthylgruppe ist, das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe zur Hydroxygruppierung reduziert, vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel.
1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylsubstituenten, Alk-oxyphenylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-gruppe, Trifluormethylphenylreste, Nitrophenylreste, Aminophenylreste oder Naphthylreste sind, und wobei die Heteroarylgruppen Pyridylgruppen, 2-Furylgruppen,
2-Heteroaryl-2-(alkylcarbonyloxy)-l-methyläthyl-gruppe ist, wobei in allen diesen Gruppen der Alkylteil der Alkylcarbo-nyloxygruppierungen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, indem man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin L1 eine 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-gruppe, eine 2-Heteroaryl-2--hydroxyäthyl-gruppe, eine 2-Aryl-2-hydroxy-l-methyläthyI-gruppe oder eine 2-HeteroaryI-2-hydroxy-l-methyläthyl-grup-pe ist, die Hydroxylgruppen entsprechend acyliert, vorzugsweise unter Verwendung eines entsprechenden Säurehalogenides oder Säureanhydrides als Acylierungsmittel.
2-Aryl-2-(alkylcarbonyloxy)-l-methyläthyl-gruppe oder eine
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R1 die Gruppierung der Formel -CH2-OH ist, indem man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 die Gruppierung der Formel ist, einer Abspaltung der Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung unterwirft.
2-Thienylgruppen oder l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl-gruppen sind,
X für Wasserstoff oder Methyl steht,
R eine Cycloalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 für eine der folgenden Gruppierungen steht:
a) eine Carboxylatgruppierung der Formel
O
II
-C-O-R2
in welcher
R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoff atomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylmethylgruppe bedeutet,
b) eine Alkanoylgruppe der Formel
O
II
-C-R3
in welcher r3 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder c) eine Gruppierung der Formel
-ch2-o-r4
in welcher r4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die Phenylmethylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeutet,
mit der Massgabe, dass
L1 eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer 2-Aryl--2-hydroxyäthylgruppe, einer 2-Heteroaryl-2-hydroxy-äthylgruppe, einer 2-Aryl-2-hydroxy-l-methyl-äthylgrup-pe, einer 2-Heteroaryl-2-hydroxy-l-methyl-äthylgruppe, einer 2-(Arylamino)-äthylgruppe oder einer 2-(Hetero-arylamino)-äthylgruppe, falls r2 die Phenylmethylgruppe ist oder falls r4 die Phenylmethylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeutet,
sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
HN
in welcher
R, R1, X und Z die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
(a) entweder mit einer Verbindung der Formel III
La1-Y (III)
umsetzt, in welcher
La1 die gleiche Bedeutung aufweist wie L1 mit Ausnahme einer 2-Aryl-2-hydroxyäthylgruppe, einer 2-Hetero-aryl-2-hydroxyäthylgruppe, einer 2-Aryl-2-hydroxy--1-methyläthylgruppe und einer 2-Heteroaryl-2-hy-droxy-1 -methyläthylgruppe,
und
Y ein reaktiver Esterrest ist,
oder
(b) dass man die Amine der Formel II mit einem Oxiran der Formel IV
/°\
(Hetero)aryl - CH — CH-R8 (IV)
in welchem die Heteroarylgruppe und die Arylgruppe die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, umsetzt, um solche Verbindungen der Formel I herzustellen, in welchen L1 eine 2-Aryl-2-hydroxyäthyl-gruppe, eine 2-Heteroaryl-2-hydroxyäthylgruppe, eine 2-Aryl-2-hydroxy-l-methyläthylgruppe oder eine 2--Heteroaryl-2-hydroxy-l-methyläthylgruppe ist,
oder dass man
(c) das Amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Deri-vaten der Formel I
X
in welcher
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, -CF3, eine Alkyl-gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-gruppe ist,
L1 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylmethylgruppe, eine 2-Aryläthylgruppe, eine 2-Heteroaryläthylgruppe, eine 2-Aryl-l-methyläthylgruppe, eine 2-Heteroaryl-l-methyl-äthylgruppe, eine 2-Aryl-2-hydroxyäthylgruppe, eine 2-Heteroaryl-2-hydroxyäthylgruppe, eine 2-Aryl-2-hy-droxy-l-methyläthylgruppe, eine 2-Heteroaryl-2-hydroxy--1-methyläthylgruppe, eine l-(Arylcarbonyl)-äthylgruppe, eine l-(Heteroarylcarbonyl)-äthylgruppe, eine 3-Arylpro-pylgruppe, eine 3-Heteroarylpropylgruppe, eine 2-(Aryl-amino)-äthylgruppe, eine 2-(Heteroarylamino)-äthylgrup-pe, eine 2-Aryl-2-(alkyIcarbonyIoxy)-äthylgruppe, eine 2-Heteroaryl-2-(alkylcarbonyloxy)-äthylgruppe, eine 2-Aryl--2-(alkylcarbonyloxy)-l-methyläthylgruppe, eine 2-Hetero-aryl-2-(alkylcarbonyloxy)-l-methyläthylgruppe, wobei in allen diesen Gruppen der Alkylteil der Alkylcarbonyloxy-gruppierungen 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, den4-Phe-nylcyclohexylrest, die 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl-gruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei in den angeführten Gruppen die Arylreste Phenylreste, Halogenphenylreste, Alkylphenylreste mit
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R1 eine Gruppierung der Formel
-ch2-o-r4
ist, worin
R4 eine Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest bedeutet,
indem man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R1 eine Gruppierung der Formel
-CH2-OH
bedeutet, entsprechend acyliert, vorzugsweise unter Verwendung eines Säurehalogenides oder eines Säureanhydrides als Acylierungsmittel.
3
629 486
oder
CCr°
unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung umsetzt, um Verbindungen der Formel I herzustellen, in welchen L1 der 4-Phenyl-cyclohexylrest oder die 2,3-Dihydro-lH-in-den-2-yl-gruppierung ist,
und dass man die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen isoliert.
4
O
-c-r3
in welcher
R3 ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder c) eine Gruppierung der Formel
-ch2-o-r4
in welcher
R4 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet,
sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
X
in welcher
L1 eine 2-(Arylamino)-äthyl-gruppe oder eine 2-(Heteroaryl-amino)-äthyl-gruppe bedeutet, wobei in diesen Gruppen die Arylreste und Heteroarylreste die gleiche Bedeutung aufweisen wie in der entsprechenden Gruppe L2 der Verbindungen der Formel Ia, und Z, X, R1 und R die gleiche Bedeutung aufweisen wie in der Formel Ia,
nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und anschliessend die Aryl- bzw. Heteroaryl-aminogruppe des Restes L1 durch Acylierung in die entsprechende Aryl- bzw. Heteroaryl-(alkylcarbonyl)-aminogruppe des Restes I2 umwandelt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher L1 eine Gruppe ist, die eine Arylgruppe enthält, welche eine Aminophenylgruppe ist, indem man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin L1 eine Arylgruppe enthält, welche eine Nitrophenylgruppe ist, die Nitrogruppe unter Bildung der Aminogruppe reduziert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629486
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher L1 eine 2-Aryl-2-hydroxy-l-methyl-äthylgruppe oder eine 2-HeteroaryI-2-hydroxy-l-methyl-äthyIgruppe ist, indem man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin L1 eine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher Ll eine 2-Aryl-2-(alkylcarbonyloxy)-äthyl-gruppe, eine 2-Heteroaryl-2-(alkylcarbonyloxy)-äthyl-gruppe, eine
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, in welcher Y ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom, eine Methansulfonyl-oxygruppe oder eine 4-MethylbenzolsuIfonyloxygruppe ist, und dass man vorzugsweise die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base durchführt.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher L1 der 4-Phenylcyclohexylrest oder der 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl-rest ist, indem man die Umsetzung nach der Verfahrensweise (c) durchführt und die katalytische Hydrierung mit Palladium auf Kohle durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Piperidin-Derivaten der Formel Ia
X
in welcher
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, -CF3, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-gruppe ist,
L2 eine 2-[Aryl(alkylcarbonyl)amino]-äthylgruppe, oder eine 2- [Heteroaryl(alkylcarbonyl)amino] -äthyl-gruppe bedeutet, wobei in diesen Gruppen in der Alkylcarbonylgrup-pierung der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, die Arylgruppen Phenylreste, Halogenphenylreste, Alkyl-phenylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylsub-stituenten, Alkoxyphenylreste mit 1-6 Kohlenstoff atomen in der Alkoxygruppierung, Trifluormethylphenylreste, Nitrophenylreste, Aminophenylreste oder Naphthylreste sind, und die Heteroarylgruppen die Bedeutung von Pyri-dylgruppen, 2-Furylgruppen, 2-Thienylgruppen oder 1-Methyl- lH-pyrrol-2-yl-gruppen aufweisen,
X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R eine Cycloalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 eine der folgenden Gruppierungen a) eine Carbonsäure-estergruppierung der Formel
O
II
-C-O-R2
in welcher
R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylmethylgruppe ist,
b) eine Alkanoylgruppe der Formel
10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung unter Verwendung eines entsprechenden Säurehalogenides oder Säureanhydrides als Acylierungsmittel durchführt.
CH310476A 1975-03-14 1976-03-12 Verfahren zur herstellung von neuen piperidin-derivaten. CH629486A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55851175A 1975-03-14 1975-03-14
US05/648,685 US3998834A (en) 1975-03-14 1976-01-13 N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH629486A5 true CH629486A5 (de) 1982-04-30

Family

ID=27071767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH310476A CH629486A5 (de) 1975-03-14 1976-03-12 Verfahren zur herstellung von neuen piperidin-derivaten.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3998834A (de)
JP (1) JPS5946217B2 (de)
AT (1) AT359493B (de)
AU (1) AU503632B2 (de)
BG (1) BG28259A3 (de)
CA (1) CA1080232A (de)
CH (1) CH629486A5 (de)
CZ (1) CZ278060B6 (de)
DE (1) DE2610228A1 (de)
DK (1) DK148960C (de)
ES (1) ES446034A1 (de)
FI (1) FI61481C (de)
FR (1) FR2303546A1 (de)
GB (1) GB1538938A (de)
HU (1) HU172963B (de)
IE (1) IE42512B1 (de)
IL (1) IL49204A (de)
IT (1) IT1057988B (de)
LU (1) LU74511A1 (de)
NL (1) NL185279C (de)
NO (1) NO146162C (de)
NZ (1) NZ180096A (de)
PH (1) PH12746A (de)
PL (1) PL102474B1 (de)
PT (1) PT64898B (de)
SE (1) SE426486B (de)
SU (1) SU1227109A3 (de)
YU (1) YU39960B (de)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US4225606A (en) * 1975-09-23 1980-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides
US4208418A (en) * 1975-09-23 1980-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides
FR2389622B1 (de) * 1977-05-05 1982-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv
US4167574A (en) * 1978-03-13 1979-09-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
FR2608602A1 (fr) * 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
USRE33495E (en) * 1987-11-02 1990-12-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives
US4791121A (en) * 1987-11-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5013742A (en) * 1987-11-02 1991-05-07 Boc, Inc. 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4921864A (en) * 1987-11-02 1990-05-01 Boc, Inc. 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4849521A (en) * 1987-11-02 1989-07-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives
US4957929A (en) * 1987-11-02 1990-09-18 Boc, Inc. 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
US4801615A (en) * 1987-12-31 1989-01-31 The Boc Group, Inc. 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4791120A (en) * 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4939161A (en) * 1989-05-12 1990-07-03 Boc, Inc. Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides
US5126455A (en) * 1989-12-13 1992-06-30 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5039804A (en) * 1989-12-13 1991-08-13 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
US5130321A (en) * 1990-12-18 1992-07-14 Glaxo Inc. Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides
US5214148A (en) * 1990-12-18 1993-05-25 Glaxo Inc. Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9316863D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5489689A (en) * 1993-09-30 1996-02-06 Mallinckrodt Chemical, Inc. Preparation of piperidine derivatives
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
CA2369691A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Yutaka Miyazaki 4-hydroxypiperidine derivatives having antiarrhythmic effect
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
DE60030883T2 (de) * 1999-12-06 2007-09-06 Mallinckrodt, Inc. Verfahren zur herstellung von alfentanil, sufentanil und remifentanil
US7074803B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
US20090030041A1 (en) * 2004-09-14 2009-01-29 Toshihiro Takahashi N-substituted N-(4-piperidinyl) Amide Derivative
JP2008088057A (ja) * 2005-03-23 2008-04-17 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
JP2009515960A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 マリンクロッド・インコーポレイテッド レミフェンタニルの合成方法
WO2007087164A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Mallinckrodt Inc. Process for synthesizing remifentanil
EP1867635A1 (de) * 2006-06-15 2007-12-19 Kern Pharma, S.L. Verfahren zur Herstellung von Remifentanil, seine Zwischenprodukte, die Verwendung von diesen Zwischenprodukten und das Verfahren zur deren Herstellung
US20080009782A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-10 Alza Corporation Methods and Devices for Transdermal Electrotransport Delivery of Lofentanil and Carfentanil
WO2008005423A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
EP2125730A2 (de) * 2006-11-29 2009-12-02 Mallinckrodt Inc. Neues verfahren zur remifentanilsynthese
WO2010027770A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Mallinckrodt Inc. Crystalline forms of sufentanil citrate
US8299258B2 (en) * 2008-11-04 2012-10-30 Cambrex Charles City Method of making piperidine derivatives
EP2616464B1 (de) 2010-09-17 2018-01-03 Mallinckrodt LLC Verbessertes verfahren für die zubereitung einer vorstufe der sufentanil-base
EP2455377B1 (de) 2010-11-11 2014-07-09 hameln rds gmbh Synthese von Fentanyl Analoga
EP2646107A2 (de) 2010-12-01 2013-10-09 Spinal Modulation Inc. Wirkstofffreisetzungssysteme für selektive nervenmodulation
CA3085079A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 President And Fellows Of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
MX2017015100A (es) 2015-05-27 2018-08-09 Mallinckrodt Llc Preparacion de citrato de sufentanilo y base de sufentanilo.
CN106854203B (zh) * 2015-12-08 2020-12-01 江苏恩华药业股份有限公司 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法
PT3199523T (pt) 2016-01-29 2018-11-14 Bioka S R O Novo procedimento de fabricação do n-fenil-n-(4-piperidinil) dos derivados de amida, como é a remifentanila e a carfentanila
CN108503579B (zh) * 2018-03-28 2021-03-26 南京医科大学 芬太尼类似物及其应用
CN113214140B (zh) * 2020-02-03 2022-09-09 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用
PE20230855A1 (es) 2020-08-14 2023-05-29 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos
CN114262320A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623427A (de) * 1961-10-10
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5946217B2 (ja) 1984-11-10
LU74511A1 (de) 1976-09-01
DK148960C (da) 1986-06-23
FI760646A (de) 1976-09-15
SE7602740L (sv) 1976-09-15
PL102474B1 (pl) 1979-03-31
IE42512B1 (en) 1980-08-27
ES446034A1 (es) 1977-10-16
PT64898A (en) 1976-04-01
FR2303546A1 (fr) 1976-10-08
JPS51115478A (en) 1976-10-12
YU39960B (en) 1985-06-30
PT64898B (en) 1977-08-18
HU172963B (hu) 1979-01-28
GB1538938A (en) 1979-01-24
FR2303546B1 (de) 1980-11-28
FI61481C (fi) 1982-08-10
IT1057988B (it) 1982-03-30
NL185279C (nl) 1990-03-01
ATA184676A (de) 1980-04-15
NO760591L (de) 1976-09-15
NL7602612A (nl) 1976-09-16
CZ278060B6 (en) 1993-08-11
NL185279B (nl) 1989-10-02
AU503632B2 (en) 1979-09-13
DE2610228A1 (de) 1976-09-30
IL49204A0 (en) 1976-05-31
AT359493B (de) 1980-11-10
US3998834A (en) 1976-12-21
NO146162C (no) 1982-08-11
SU1227109A3 (ru) 1986-04-23
SE426486B (sv) 1983-01-24
DK110376A (da) 1976-09-15
DE2610228C2 (de) 1990-04-05
CA1080232A (en) 1980-06-24
IE42512L (en) 1976-09-14
NO146162B (no) 1982-05-03
BG28259A3 (en) 1980-03-25
IL49204A (en) 1979-11-30
YU65276A (en) 1982-08-31
PH12746A (en) 1979-08-09
DK148960B (da) 1985-12-02
FI61481B (fi) 1982-04-30
CZ163276A3 (en) 1993-03-17
AU1200676A (en) 1977-09-22
NZ180096A (en) 1978-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH629486A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen piperidin-derivaten.
DE69531331T2 (de) Phenylpiperidinderivate als neurokinin antagonists
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE2636614C2 (de)
DE60030883T2 (de) Verfahren zur herstellung von alfentanil, sufentanil und remifentanil
EP0004952B1 (de) Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidine und -pyrrolidine) und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für Arzneimittel
DE69221919T2 (de) Piperidin-Derivate
DE2458177A1 (de) Substituierte 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofurane eckige klammer zu
CH625787A5 (de)
DE3612337A1 (de) 4h-1-benzopyran-4-on-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69806141T2 (de) Indazoleamid-verbindungen als serotoninergene mittel
DE1470124A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten und ihren Salzen
CH615173A5 (de)
DE2819210A1 (de) 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate
DE2002840A1 (de) 2,3,5-trisubstit,-2&#39;-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung
DE69825746T2 (de) Verfahren und Zwischenprodukte zur Trennung von Piperidylacetamid-Stereoisomeren
DE68924751T2 (de) Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
DD147537A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen
DE2719211C3 (de) 1-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2642856C2 (de)
DE2628570A1 (de) 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung
CH417574A (de) Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dibenzocycloheptanderivate
DE2819873C2 (de)
DE60107292T2 (de) Verfahren zur Herstellung von (+)-trans-4-p-Fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin
CH638184A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased