CN106854203B - 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种枸橼酸舒芬太尼的III型晶体及其制备方法。本发明得到的枸橼酸舒芬太尼III型晶体显著提高了溶解度，明显缩短了溶解时间，并且具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法。
背景技术
枸橼酸舒芬太尼(Sufentanil citrate)，化学名为：N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺枸橼酸盐，其结构式如下：
枸橼酸舒芬太尼最早由Johnson&Johnson公司开发，是一种强效的阿片类镇痛药，镇痛效果比芬太尼(fentanyl)强好几倍，同时也是一种特异性μ-阿片受体激动剂，对μ-受体的亲合力比芬太尼强7～10倍。枸橼酸舒芬太尼注射液首次于1983年在荷兰上市，如今已广泛应用于美国、德国、加拿大、澳大利亚等国家。
药物的多晶型是影响药品质量的因素之一，不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。目前已报道的枸橼酸舒芬太尼晶型有两种：专利US20100056574提供了枸橼酸舒芬太尼的I型晶体和II型晶体及其制备方法，其中I型晶体为无水结晶型，II型晶体为水合物型。I型晶体的制备方法为将枸橼酸舒芬太尼溶于有机溶剂形成饱和或近饱和溶液，通过挥发溶剂析出I型晶体；或者将枸橼酸舒芬太尼在有机溶剂中加热回流形成饱和或近饱和溶液，通过冷却析出I型晶体。其中有机溶剂是指C1-C4的醇、丙酮等。II型晶体的制备方法为枸橼酸舒芬太尼以水为溶剂重结晶。
药物的溶解度对于制剂的研究具有重要的意义。在液体制剂中，有效成分的溶解速度慢，会使溶解样品耗费时间长，甚至有时，在制备注射液的过程中需要通过加入增溶剂、助溶剂等方法解决有效成分的溶解问题，造成辅料、设备等生产成本较高。现有枸橼酸舒芬太尼在注射用水中的溶解速度慢，造成放大生产时溶解原料药耗费的时间很长，生产成本高，因此，深入研究找到溶解度更好并且具备良好稳定性的新晶型以改善枸橼酸舒芬太尼的溶解度是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解度更好并且具备良好稳定性的枸橼酸舒芬太尼新晶型及其制备方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
本发明提供了枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.893°±0.2、7.782°±0.2、12.735°±0.2、16.221°±0.2、17.090°±0.2、21.777°±0.2处有衍射峰。进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图谱还在2θ角为10.902°±0.2、19.065°±0.2、24.183°±0.2、29.076°±0.2处有衍射峰。更进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图还在2θ角为9.111°±0.2、13.389°±0.2、15.691°±0.2、17.627°±0.2、18.331°±0.2、19.748°±0.2、19.974°±0.2、21.359°±0.2、22.306°±0.2处有衍射峰。更进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射反射角2θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表1所示：
表1 III型晶体
优选的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的差示扫描量热仪的特征吸热峰为140.5±1.0℃，见图2。
所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的进一步热重分析显示：所述III型晶体为非溶剂合物，见图3。
所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的红外光谱中包含的吸收峰为3429.29，2980.73，2935.26，1728.22，1654.07，1610.82，1365.88，1237.14，1104.94，704.43±0.5％cm-1，见图4。
本发明还涉及一种制备枸橼酸舒芬太尼III型晶体的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将任意晶型或无定型的舒芬太尼碱基溶解于丙酮；
(2)将无水柠檬酸溶解于丙酮；
(3)将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，搅拌；
(4)过滤，洗涤，干燥。
所述舒芬太尼碱基与无水柠檬酸的摩尔比为1：1～1：2，优选1：1～1：1.2，更优选1：1～1：1.05；所述舒芬太尼碱基与丙酮的重量体积比为1：8～1：30(g/ml)，优选1：8～1：15(g/ml)；所述无水柠檬酸与丙酮的重量体积比为1：5～1：20(g/ml)，优选1：5～1：10(g/ml)。
步骤(3)所述滴加温度控制在-5～20℃，优选0～15℃。
步骤(3)所述滴加后的搅拌温度为-5～20℃，优选5～15℃。
步骤(3)所述搅拌为磁力搅拌。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含枸橼酸舒芬太尼III型晶体和药学上可接受的辅料。
本发明取得的有益效果：
本发明的III型晶体显著增加了枸橼酸舒芬太尼的溶解度，明显缩短了枸橼酸舒芬太尼的溶解时间，显著提高了溶解性能，节约了制剂生产时间，节约了生产成本，操作简单。并且表现出良好的稳定性，利于临床储存和使用。
另外，III型晶体的制备方法操作简单，所得产品收率高、纯度好，适于工业化生产。
附图说明
图1枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的X-射线粉末衍射图谱
图2枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的差热扫描量热法(DSC)分析图
图3枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的热重(TG)分析图
图4枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的傅里叶红外光谱(FT-IR)图谱
图5枸橼酸舒芬太尼I型晶体的X-射线粉末衍射图谱
具体实施方式
以下将结合实施例和附图更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不意味着本发明只包含如下内容。
实验所用的测试仪器
1.X-射线衍射图谱：
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线参数：Cu/Kα
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至60度
取样步长：0.02度
取样步速：0.2秒/步
2.DSC谱：
本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC 200F3检测，温度范围35～155℃，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。
3.TGA谱：
本发明所述的热重分析(TG)是由德国耐驰TG 209F3检测，25℃下保持平衡，温度范围40～170℃，升温速率10K/min，铝坩埚，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。
4.傅里叶红外光谱：
本发明所述傅里叶红外光谱(FT-IR)是由NICOLET 330FT-IR红外分光光度计检测。称取180mg预先在120℃干燥并且冷却的溴化钾于玛瑙研钵中，研成细粉，加入约1.5mg供试品，充分混合并研成均匀的细粉，参照中国药典2015年版四部通则0402测定。
5.本发明所述HPLC含量测试：
仪器：Agilent 1260 VWD/DAD液相色谱仪
依据：中国药典2015版四部通则0512测定
测试条件：
色谱柱Waters
RP18(150mm×4.6mm，5μm)
流动相A：水-四氢呋喃90:10(每1000ml溶液中约含碳酸铵5g)
流动相B：乙腈
稀释剂：甲醇
检测波长：220nm
柱温：40℃
流速：1.5ml/min
梯度条件：
实施例1：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将20g(0.052mol)舒芬太尼碱基和160ml丙酮加入至250ml反应瓶中，搅拌溶解完全；
将10g(0.052mol)无水柠檬酸和200ml丙酮加入至500ml反应瓶中，搅拌溶解完全；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在15℃；于15℃搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体28.5g，收率94.7％。
实施例2：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将20g(0.052mol)舒芬太尼碱基和160ml丙酮加入至250ml反应瓶中，搅拌溶解完全；
将10.5g(0.055mol)无水柠檬酸和210ml丙酮加入至500ml反应瓶中，搅拌溶解完全；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在0℃；于5℃磁力搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体28.6g，收率95.0％。
实施例3：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将18g(0.047mol)舒芬太尼碱基和144ml丙酮加入至250ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.36g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将17.9g(0.093mol)无水柠檬酸和360ml丙酮加入至500ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.35g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在-5℃；于-5℃搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体25.5g，收率93.8％。
实施例4：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将14.3g(0.037mol)舒芬太尼碱基和215ml丙酮加入至500ml反应瓶中，搅拌溶解完全；
将7.5g(0.039mol)无水柠檬酸和75ml丙酮加入至250ml反应瓶中，搅拌溶解完全；将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在20℃；于20℃磁力搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体20.23g，收率94.5％。
实施例5：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将10g(0.026mol)舒芬太尼碱基和100ml丙酮加入至250ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.2g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将5g(0.026mol)无水柠檬酸和50ml丙酮加入至100ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.1g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在15℃；于15℃磁力搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体14.1g，收率93.7％。
实施例6：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将8g(0.021mol)舒芬太尼碱基和120ml丙酮加入至250ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.16g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将4.8g(0.025mol)无水柠檬酸和48ml丙酮加入至100ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.1g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在15℃；于15℃磁力搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体11.5g，收率94.6％。
实施例7：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将8g(0.021mol)舒芬太尼碱基和240ml丙酮加入至500ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.16g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将4.2g(0.022mol)无水柠檬酸和21ml丙酮加入至50ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.08g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在0℃；于5℃搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体11.4g，收率93.8％。
实施例8：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将6g(0.016mol)舒芬太尼碱基和90ml丙酮加入至250ml反应瓶中，搅拌溶解完全；
将6.15g(0.032mol)无水柠檬酸和31ml丙酮加入至100ml反应瓶中，搅拌溶解完全；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在-5℃；于-5℃磁力搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体8.8g，收率95.0％。
实施例9：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备
将6g(0.016mol)舒芬太尼碱基和180ml丙酮加入至500ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.12g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将3.7g(0.019mol)无水柠檬酸和19ml丙酮加入至50ml反应瓶中，搅拌溶解完全；加入0.07g活性炭，搅拌10-30min，过滤，少量丙酮洗涤；
将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，滴加温度控制在20℃；于20℃搅拌；过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，滤饼于80～85℃真空干燥24小时，得白色固体8.7g，收率94.0％。
对比例1：参照专利US20100056574制备Ⅰ型晶体
取枸橼酸舒芬太尼样品1.0g，加入异丙醇6ml，加热搅拌至75℃，样品完全溶解，得到澄清溶液；转移至冰水浴中，不断搅拌析晶；减压过滤，60℃真空干燥。所得产物经XPRD测试，结果如图5，确定为Ⅰ型晶体。
实施例10:本发明Ⅲ型晶体与Ⅰ型晶体的溶解性对比
测试方法：取研成细粉的供试品适量，精密称定，于25℃±2℃条件下，加入水，每隔5分钟强烈振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况(参照中国药典2015版四部凡例项目与要求下十五溶解度测定)。
本发明Ⅲ型晶体与Ⅰ型晶体(对比例1制备)的溶解性对比结果见表2。
表2枸橼酸舒芬太尼溶解性试验
由上述结果可知，在25℃±2℃条件下，I型晶体在水中的溶解度很小，只有17.24mg/ml，但III型晶体在水中的溶解度可达25.33mg/ml，与枸橼酸舒芬太尼Ⅰ型晶体相比，溶解度提高了约47％，本发明Ⅲ型晶体显著增加了枸橼酸舒芬太尼的溶解度。在25℃±2℃条件下，将100.01mg的I型晶体溶解在5.80ml水中，需要13min才能达到澄清透明，而将100.05mg的III型晶体溶解在3.95ml水中仅需10min即可达到澄清透明，明显缩短了枸橼酸舒芬太尼的溶解时间，提高了其溶解性能。
实施例11：枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的稳定性试验
对枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体分别进行高湿(RH92.5％)、高温(60℃)、光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素实验。分别于5天、10天、30天取样进行XPRD检测，并与0天的结果进行对照，并进行HPLC含量测定，结果见表3。
对枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体进行6个月加速试验，与0天的结果进行对照，并进行HPLC含量测定，结果见表3。
表3枸橼酸舒芬太尼Ⅲ晶型稳定性影响因素试验
从表3的数据得知，Ⅲ型晶体在高温、光照、高湿条件下未发生转晶现象，表明具有好的晶体稳定性，而且化学性质稳定，含量均能够达到99.80％以上。另外，6个月加速实验，枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的X-射线衍射图谱与初始数据一致，也没有发生转晶现象，表明本发明提供的晶体稳定性良好，利于临床储存和使用。
Claims (9)
1.枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的制备方法，其特征在于，所述的III晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.893°±0.2、7.782°±0.2、12.735°±0.2、16.221°±0.2、17.090°±0.2、21.777°±0.2、10.902°±0.2、19.065°±0.2、24.183°±0.2、29.076°±0.2处有衍射峰，
所述方法包括如下步骤：
(1)将任意晶型或无定型的舒芬太尼碱基溶解于丙酮；
(2)将无水柠檬酸溶解于丙酮；
(3)将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，搅拌；
(4)过滤，洗涤，干燥。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，所述舒芬太尼碱基与无水柠檬酸的摩尔比为1：1～1：2；所述舒芬太尼碱基与丙酮的重量体积比为1：8～1：30g/ml；所述无水柠檬酸与丙酮的重量体积比为1：5～1：20g/ml。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，所述舒芬太尼碱基与无水柠檬酸的摩尔比为1：1～1：1.2；所述舒芬太尼碱基与丙酮的重量体积比为1：8～1：15g/ml；所述无水柠檬酸与丙酮的重量体积比为1：5～1：10g/ml。
4.根据权利要求3所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，所述舒芬太尼碱基与无水柠檬酸的摩尔比为1：1～1：1.05。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述滴加温度控制在-5～20℃。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述滴加温度控制在0～15℃。
7.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述滴加后的搅拌温度为-5～20℃。
8.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述滴加后的搅拌温度为优选5～15℃。
9.根据权利要1所述的枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的搅拌为磁力搅拌。
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