SU747424A3

SU747424A3 - Способ получени -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей

Info

Publication number: SU747424A3
Application number: SU762405548A
Authority: SU
Inventors: Санкзюк Стефан; К. Фр. Эрман Юбер
Original assignee: Жансен Фармасетика (Фирма)
Priority date: 1975-09-23
Filing date: 1976-09-23
Publication date: 1980-07-23
Also published as: FI61482B; YU39973B; FI61482C; DK150478B; AT363935B; FR2325377B1; IL50522A; LU75837A1; PT65631B; FR2325377A1; PH12497A; HU172964B; NL187267B; PL117323B1; JPS6016417B2; DK150478C; JPS5239683A; AU1787876A; PT65631A; FI762698A

Description

нием, щелочным или кислым гидролизом и вьщелением целевого продукта в виде основани или соли.

В качестве растворител предпочтительно используют ароматические углеводороды, из которых наиболее приемлемы бензол, толуол или ксилол.

Из алифатических углеводородов предпочтительно примен ют галоидалканы , особенно хлороформ.

Процесс целесообразно проводить . в присутствии основани , такого как карбонат и бикарбонат щелочного металла, амиды щелочных металлов , особенно амид натри , амины, особенно пиридин, N,N-диэтилэтиламин.

Сн тие защитной группы Р может быть осуществлено в соответствии с известными методиками. Если засдитной группой вл етс фенилметил и фенилметоксикарбонил, то она легко удал етс с помощью каталитической гидрогенизации с применением подход щего катализатора, например паллади на активированном угле, а если блокирующей группой вл етс низший алкилоксикарбонил, то ее можно легко удалить кислотным или щелочным гидролизом. Кислотный гидроли может быть проведен с использованием сильной минеральной кислоты, например хлористоводородной, бромистоводородной или серной,а щелочной - с применением спиртовой щелочи, например гидроокиси кали в 2-пропаноле.

Если Аг вл етс фенилом, имеющим только гидроксильные группы или и другие заместители, удобно обеспечивать защиту указанным гидроксильным группам в соответствующих исходных продуктах с помощью подход щей блокирующей группы, такой, как низший алкилоксикарбонил, и при получении соответствуквдего производного целевого соединени , блокирующа группа которого может быть легко удалена щелочным гидролизом с применением , например, разбавленной водной щелочи.

Искомое соединение может быть преращено в фармацевтически приемлемую соль кислоты путем обработки подход щей кислотой, например неорганической , такой, как галогеноводор,од5на ,в частности хлористоводородна , бромистоводородна , серна , азотна , фосфорна и т.п., или органической кислотой , например уксусной, пропионовой , 2-оксиуксусной, 2-оксипропионовой , 2-оксопропионовой, пропандионовой , бутандионовой, (2)-2-бутендионовой , (Е)-2-бутендионовой, 2-окаибутадионовой , 2,3-оксибутандионовой, 2-гидрркси-1,2,2-пропантрикарбоновой бензойной, З-фенил-2-пропеновой, oL-оксибензолуксусной, метансульфоновой , этансульфоновой, бензолсульфоновой , 4-метилбенэолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-6ксибензойной , 4-амино-2 оксибензойной и другими аналогичными кислотами, И, наоборот, соль может быть превращен путем обработки щелочью в свободное основание.

Полупродукты, используемые в качстве исходных продуктов, могут быть получены известными способами.

В приводимых ниже примерах, если специально не указано, количества веществ даны в весовых част х.

Пример 1. Смесь 19 ч 1-{фенилметил )-4-пиперидинона, 11,6 ч. (З-пиридинамина, 120 ч толуола и небольшого объема 2-толуолсульфокислоты интенсивно перемешивают и кип т с обратным холодильником в течение 5 ч (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем ) . После отделени расчетного количества воды растворитель упаривают . Маслообразный осадок раствор ют в 800 ч. 2,2-оксибиспропана и раствор упаривают снова. В результате получают 27 ч. (фенилметил ) -4-пиперидинилиден -З-пиридинамина в виде желтовато-коричневого масла.

К перемешиваемому раствору 27 ч 1- (фенилметил) -4-пип8ридинилиден -З-пиридинамина в 40 ч. этанол добавл ют порци ми 3,8 ч. боргидрид натри . По окончании добавлени сме нагревают до . Растворитель испар ют . Маслообразный остаток раствор ют в 150 ч. 1 н. хлористоводородной кислоты и фильтруют. Фильтра подщелачивают гидроокисью аммони и экстрагируют толуолом. Органический слой сушат сульфатом магни , фильтруют и упаривают. Твердый остаток промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, в результате чего получают 14 ч. (фенилметил)-4-пиперидинил -З-пиридинамина в виде бежевого дморфного порошка, т.пл. 131-133 С.

Смесь 20 ч. М- 1-(фенилметил)-4-пиперидинил1-3-пиридинамина , 160 ч метанола, 30 ч. воды и 12 ч. концентрированной хлористоводородной кислты гидрируют при нормальном давлени и температуре 22-39с в присутствии 7 ч 10%-ного паллади на активированном угле. После поглощени расчетного количества водорода гидрогенизацию прекращают. Катализатор фильтруют, а фильтрат упаривают. Маслообразный остаток раствор ют в воде. Этот раствор подщелачивают гидроокисью аммони , насыщают тверд карбонатом кали и затем экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат карбонатом кали и упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси 40 ч. бензола и 32 ч. 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 3 ч. М-(4-пиперидинил)-3-пиридинамина , т.пл. 127-129 0. Пример 2. Смесь 171,2 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксила 159,5 ч. 4-хлорбензоламина, 1520 безводного толуола и несколько кристаллов 4-толуолсульфокислоты перемешивают и нагревают с обратHbJM холодильником в течение 7 ч. (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем ) . Толуол испар ют и маслообра ный остаток перегон ют в вакууме, 46 в результате чего получают 192 ч. маслообразного этил-4- О -хлорфенил )-иминоЗ-1-пиперидинкарбоксилата , т.кип. 171-176°С/4 рт.ст. Пример 3. По методике примера 2 при использовании эквивалентного количества подход щего ариламина вместо 4-хлорбензоламипа , примен емого в примере 2, получают соединени , приведенные в табл.1. Таблица 1

2-сг-с н

2,6-{CH,j)2

2-се,б-сНт-СдН,.

i о 5

3,4-(СЕ )j-CgH

4-Вг-С Н4

2,5-{Се),

2-Пиридинил

Пример 4. Смесь 171 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 162 ч. 2,6-дихлорбензоламина,800 ч. ксилола и 1ч. 4-толуолсульфокислоты перемешивают и кип т т с обратным холодильником с использованием водоотделител . Реакционную смесь упаривают, в результате чего полу- . чают 250 ч. этил-4- (2,6-дихлорфеНИЛ )-имино -1-пиперидинкарбоксилата в качестве остатка.

Пример 5. Смесь 34 ч этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата , 20 ч, 2-пиримидинамина, 8 капель уксусной кислоты и 90 ч. толуола перемешивают и кип т т с обратны холодильником в течение 28 ч с водоотделителем . Реакционную смесь упаривают , в результате чего в качестве оста ка получают 50 ч.этил-4-(2-пиримидинилимино )-1-пиперидинкарбоксилата.

Примерб. К тепловому раствору 192 ч. этил-4-(4-хлорфенил)-ими160-165/0 ,5-0,6

142-145/0,01

195-200/0,2

145-147/0,01

190-200/0,02-0,03

165-170/0,01-0,02

180-183/0,1

но -1-пиперидинкарбоксилата в 560 ч. метанола добавл ют порци ми 23,5 ч. боргидрида натри при 50°С в течение 1 ч. По окончании смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и метанол упаривают.Твердый остаток нагревают с 600 ч. воды и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт сушат сульфатом магни и упаривают. Маслообразный остаток затвердевает при обработке 2,2-оксибиспропаном . Твердое вещество отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 122 ч. этил-4- (4-хлорфенил )-амино -1-пиперидинкарбоксилата; т.пл. 115-118с.

Пример 7. По методике примера 6 при использовании эквивалентного количества подход щего этил-4-арилимино-1-пиперидинкарбоксилата получают соединени , приведенные в табл.2.

ciij- .е

з-се-с н,

2-СЕ , 6-CH..j -F-CfeH

3,4--(ce)2-c,Hj 3-се-с н

4-Br-C H4 2,5-(Ci} C-.Hg 2-Пиримидинкл

Т.КИП. при 0,01 МГ4 рт.ст

Пример 8. К перемешиваемой и кип щей смеси 250 ч. этил-4 (2,6-дихлорфенил )-иминоЛ -1-пипери,цинкар6оксилата в 160 ч. метанола и 160 ч. 2-пропанола добавл ют порци ми 30 ч боргидрида натри . По окончании добавлени перемешивание и кип чение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч. Теплую реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 160 ч. 2,2--оксибиспропана и 160 ч. петролейного эфира, в результате чего получают 96 ч. этил-4- f(2 , 6-дихлорфенил) -аминб -1-пиперидиккарбоксилата , т.пл, 107,2116 ,.

, П р и м а р 9. Смесь 45 ч. этил-4- f( 2 , 6-диметилфенил) -имино -1-пиперидинкарбоксилата , 0,3 ч. двуокиси платины в 160 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 24-35 0. После поглощени расчетного количества водорода гидрирование прекращают. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Маслообразный остаток перегон ют и получают 30 ч. маслообразного основани - этил-4- f( 2 , 6-диметилфенил )-амино -1-пиперидинкарбоксилата , Т.КИП. 148-153с/ 0,01 мм рт.ст. Из этого дистилл та. получают гидрохлоридную соль в 1,1-оксибисэтане . Выпавшую твердую соль отфильтровывают и сушат. Получают 28,5 ч. гидрохлорида этил-4- ( 2, б-диметилфенил}--амино}- -пиперидинкарбоксилата , т.тш. 195,.

Смесь 10 ч. этил-4- ( 2,6-диметилфенил ) - амино -1-пипери,г111н карбоксила7474243

Т а б л и и а 2

Т.ил. , С

89-93

99 ,5

f 140-142

113,5

72

116,5

107,2-110,3

та и 135 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают при 80-110°С до прекращени выделени двуокиси углерода. Скраьиенную в красный цвет реакцио:нную смесь упаривают в вакууме. Остаток перенос т в 56 ч. толуола и последний упаривают сновг

5тем упаривание повтор ют из смеси 24 ч, 2-пропанона и 40 ч. метилбензола. Полученный полутвердый остаток растирают в 80 ч. гор чего ацетона и после охлаж,цени Быпа,цс1ет твердый продукт. Его отфиньтровывают, промывают последовательно небольшими количествами абсолютного этанола и ацетона и сушат, в результате получают 13 ч N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинамин-дигидробромида , т.пл..

Пример 10, К перег-1ешиваемой и охлаждаемой (в лед ной ванне) смеси 165 ч. этил-4-(2-пиркдинилимино )-1-пиперидинкарбоксилатб и 736 ч. метанола добавл ют порци ми 29,5 ч. боргидрида натри (экзотермическа реакци ). После заверипени перемешивание продолжают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакциор{ную смесь упаривают . Остаток суспендируют в 460 ч. воды и суспензию подкисл ют концентрированным раствором хлористоводородной кислоты Затем смесь подщелачивают гидроокисью аммони и продукт экстрагирую толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перевод т в соль щавелевой кислоты в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают , промывают -2 , 2-оксибиспропаном и высушива -от в вакууме, в результате чего получают 38 ч. оксалата этил-4-( 2-пириду1ниламино)-1-пиперидинкарбоксилата .

Смесь 90 ч. этил-4-(2-пиридиниламино )-1-пиперидинкарбоксилата, 90 ч. гидроокиси кали и 720 ч. 2-пропанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2 суток. Реакционную смесь упаривают , к остатку добавл ют 1000 ч. воды и продукт экстрагируют дихлорметаном . Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2 , 2-оксибиспропанона. В результате получают 13 ч. N-(4-пиперидиНШ1 ) -2-пиридинамина.

Пример 11. Смесь 7 ч. этил-4-(2-пиримидиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата и 120 ч. 48%-но бромистоводородной кислоты перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток разбавл ют водой и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натри при охлаждении на лед ной ванне Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают . Твердый остаток перемешивают в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и перевод т в гидрохлоридную соль в 2-г1ропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, в результате чего получают 2 ч. полугидрата дигидрохлорида N-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина, т.пл. 268,5С.

Пример 12. Смесь 32,5 ч. метил-4-(фениламино)-1-(фенилметил) -4-пиперидинкарбоксилата и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 ч. 1С%-ного паллади на угле. После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток затвердевает при потираний стенки сосуда в 2,2-оксибиспропаноне . Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. В результате получают 20 ч. (25%) метил-4- (фениламино-4-пиперидинкарбоксилата), т.пл. 139,.

Пример 13. К перемешиваемому раствору 58 ч. этил-4- (4-хлорфенил )-амино -1-пиперидинкарбоксилата в 240 ч. бензола добавл йт капл ми раствор 46,2 ч. фенилацетилхлорида в 80 ч. бензола при 40-70°С. После завершени добавлени смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение б ч 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют . Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната

5 натри и водой, затем сушат и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 47 ч. этил-4- N- (4-хлорфенил) -N- (фенилацетил)0 -амино3-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 108С.

Пример 14. Следу методике примера 13 и использу эквивалентные количества соответствукщих

5 производных этил-4-ариламино-1-пиперидинкарбоксилата и арилацетилхлориДа , получают соединени , приведенные в Табл.3.

ТаблицаЗ

Пример 15. К перемешиваемому раствору 8 ч, этил-4 (2 6-диметилфенил ) -амино -1-11Иперидинкарбоксилата в 4 ч. пири,цина и 80 ч бензола добавл ют по капл м 1,1 ч, фенилацетилхлорида в 40 ч. бензола. После завершени добавлени смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч 45 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют . Бензольную фазу npof/ивают водой, раствором бикарбоната натри а затем снова водой. После упаривани получают маслообразный остаток, который затвердевает-при растирании в 1,1-оксибисэтане. Получают 5 ч. этил-4- N-(2,6-диметилфенил)- N -(фенилацетил )амино -1 пиперидинкарбоксилата , т.пл. .

Пример 16,К перемешиваемому раствору 15 ч. этил-4 (4--хлорфенил )-аминоЛ-1-пиперидинкарбоксилата , 5,4 ч. N,N-диэтилэтиламина и 160 ч. бензола добавл ют по капл м 11,07 ч. 4-метоксибензолацетил5ШОрида при 32-40°С. По окончании добавлени смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натри и водой, фильтруют .и упаривают в вакууме. Маслообразный

Продолжение.табл.3

остаток кристаллизуют из смеси 56 ч. Ifl -оксибисэтана и 40 ч. гексана. Сырой твердый продукт отфильтровывают и перекрист ллизовывают из смеси бензола и 1,1-оксибИсэтана, в результате чего получают 3 ч. этил-4- IN- ( 4-хлорфенил) -N- ( 4-метоксифенил )-ацетил -амино -1-пиперидинкарбоксилата , т.пл. .

Пример 17. Смесь 20 ч. этил-4- ,N - { 2-хлорфенил) - N- (фенилацетил )-ам;:но -1-пиперидинкарбоксилата и 300 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч 10 мин. Раствор бромистоводородной кислоты удал ют в вакууме и к остатку последовательно добавл ют воду и раствор гидроокиси натри . Свободное основание экстрагируют хлороформом. Последний сушат и упаривают. Твердый остаток промывают 1, l-оксибисэтаном и высудаивают , в результате чего получают 10|,б ч. N-(2-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил ) бензолацетамида, т.пл. 135,5°С.Пример 18. Следу методике примера 17 и использу эквивалентное количество подход щего этил-4-fN-арил-N- (арилацетил)-амино -1-пипери динкарбоксилата, получают соединени приведенные в табл.4.

13

Пример 19. Смесь 5 ч. этил-4- N-(2,6-диметилфенил)-N-(фенилацетил )-ами но -1-пиперидинкарбоксилата в 60 ч 40%-ного раствора бромитоводородной кислоты нагревают до тех пор, пока не прекращаетс вьвделение двуокиси углерода. Нагревание продолжают в течение 15 мин при 80120°С . Реакционную смесь упаривают. Твердый остаток промывают последовательно толуолом и ацетоном и сушат , в результате получают 4,1 ч. N-(2,6-диметилфенил)-N-(4-пиперидинил )-бензслацетамидгидробромида, т.пл. 251,.

Пример 20. Смесь 10 ч. этил-4- N-(4-хлорфенил)-N-(фенилацетил ) -аминр -1-пиперидинкарбоксилата и 125 ч. лед ной уксусной кислоты , предварительно насыщенной газообразным бромистым водородом, перемешивают и нагревают в течение 9 ч 45 мин при 62С. Реакционную смесь охлаждают и лед ную уксусную кислоту упаривают в вакууме. Полутвердый остаток разбавл ют 150 ч. воды, подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натри и продукт экстрагируют хлороформом.

74742414

Таблица 4

Экстракт сушат сульфатом натри и упаривают. Маслообразный остаток

g раствор ют в 56 ч. 1,l-оксибисэтана и отфильтровывают твердое основание . Его перевод т в гидрохлоридную соль обычным путем в 1, l-оксибисэтане и ацетоне, в результате

получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлорфенил )-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида , т.пл. 206,5°С.

Пример 21. Следу методике примера 20 и использу эквивалентное

0 количество подход щего этил 4- N-арил-N- (арилацетил)-амино -2-пиперидинкарбоксилата в качестве исходного продукта, получают следующие соединени :

N-(2,6-диметилфенил)-N-(4-пипе128°С; ридинил) -2-тиофенацетамид, т.пл

N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил )-2-тиофенацетамид-гидрохлорид, т.пл. 201,5°с;

0гидрохлорид 4-хлор-М-(4-хлорфенил ) -N-(4-пиперидинил)-4-бензолацетамида , т.пл. 222С,

N-(4-хлорфенил)-4-метил-М-(4-пиперидинил )-бензолацетамид, 5 т.пл. .

Пример 22,К перемешиваемой кип щей смеси 48 ч. 1-(1-метилэтил )-4-пиперидино 1аг 1 ч. 4-толуолсульфокислоты и 540 ч. толуола добавл ют по капл м раствор 30 ч. анилина в 90 ч, толуола. Посл

. завершени добавлени смесь перемешивают и кип т т с обратньзм холодильником в течение 3 ч с водоотделителем . Реакционную смесь упаривают , в результате получают 72 ч, N- l - (1 -метилэтил) -4 пиперидинилиденЗ-анилина в качестве остатка.

К перемешиваемому и aarpeToiviy (30-40С) раствору 72 ч, (l-метилэтил )-4-пиперидинилиденД-анилина в 480 ч. метанола добавл ют порци ми 20 ч. боргидрида натруд . После завершени добавлени перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение ночи, Реакционную смесь упаривают и остаток раствор ют Б воде. Раствор экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой и подкисл ют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Водную кислотную фазу подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натри до рН 9 и продукт экстрагируют 4-метиЛ 2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и

.упаривают. Остаток перегон ют (т.кип. 135-140С/0,2 мм.рт.ст.) и дистилл т кристаллизуют из патролейного эфираf в результате чего получают 21 ч. 1 (1-метилэтил)-N - , -фенил-4-пиперидина., т , пл . 69 З

Пример 23. К теплому (400с раствору 12 ч. гидроокиси кали в 240 ч. 2-пропанола добавл ют 21 ч. этил-4- (4 хлорфенил) - N С(4 метоксифенил )-ацетил -аминоз-1-пиперидинкарбоксилата , смесь перемешива ют и кип т т с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают . Остаток перенос т в воду и водный раствор подкисл ют разбавленным раствором хлористоводородной

.кислоты. Кислый раствор промывают 1,1-окснбисэтаном, подщелачивают гидроокисью натри и свободное основание экстрагируют толуолом. Последний сушат, фильтруют и упаривеиот Остаток раствор ют в 1Д-оксибисэтане и после кр 1сталлизации получают 10 ч. N-(4-хлорфенил)-4-метокси-N- (4-Пиперидинил) -бензолацетамида , т.пл. 129,5°С.

П р и м е р 24. К перемешйвае .MOMi и теплому {40с) раствору 12 ч, гидроокиси кали к 200 ч. 2-пропаиола добавл ют 21 ч. этил-4- IN- ( 4 хлорфенил) -N- f( 3-метоксифенил )-ацетилJ-aMHHOj-1-пиперидинкарбоксилата , смесь перемешивают и кип т т с обратныг холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охланздают, фильтруют и упаривают. Полутвердый остаток подкисл ют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, пром ывают 1,1-оксибисэтаном и водную кислую фазу подщелачивают раствором гидроокиси натри . Свободное основание экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 1,1--окси5исэтана и -гексана , в результате чего получают 7,8 N-{4-хлорфенил)3-метокси-N -(4-пиnepj-щинил ) -бензолацетамида,т .пл. 85/7°С.

Пример 25. 52 ч. 2-бромпропана , 19 ч. N-(4-пиперидинил)-3-пиpидинaгv инa , 33,3 ч. карбоната натри , 3 ч. йодида кали и 720 ч. 4 метил-2-пентанона перемешивают и смесь кип т т с обратным холодильником в течение, 24 ч. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток чист т на хроматографической колонке с силикагелем с использованием метанола в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибиспропана , в результате чего получают 1,5 ч. N- D-(1-мeтилэтил)-4-пипepидинилЗ-3-пиpидинaминa , т.пл. 100,7°С.

Пример 26. По методике примера 25, использу эквивалентные количества соответствующих бporvшдa и 4(ариламино)-4-Х-пиперидина в качестве исходных продуктов и провод реакцию в указанном в табл.5 растворителе, получают соединени в виде свободных оснований или в виде гидрохлоридов после обработки хлоритоводородной кислотой, приведенные в т абл.5 ,

Н

Фенил

CH

Фенил

3-Пиридинил нтан

2-Пиридинил

Фенил

То же

Пример 27. К перемешиваемой смеси 15 ч. N -(4-хлорфенил)-4-пиперидинамина , 12 ч. N,N-диэтиламина в 130 ч. бензола прикапывают раствор 10,3 ч. З-бром-1-пропена в 70 ч. бензола. После завершени добавлени смесь перемешивают вначале в течение 20 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 40 ми при кип чении с обратным холодильником . Остаток перенос т в 1,1-оксибисэта ,н и обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают и 1,1-оксибисэтан упаривают снова, в результате чего получают 2,9 ч N-(4-хлорфенил)-1-(2-пропенил )-4-пиперидинамина, т.пл. .

Пример 28. К теплой ( -40°С перемешиваемой смеси 5 ч. N-(2,6-диметилфенил )-4-пиперидинамина, 5 карбоната натри , нескольких кристаллов йодида Ксши в 120 ч. бензола прикапывают раствор 5,1 ч. 1-йодпропана в 80 ч. бензола. После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение 40 ч при кип чении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают и добавл ют 50 ч. воды. Маслообразный остаток перегон ют,в результате чего получают 10,2 ч. М-(2,6-диметилфенил ) -1-пропил-4-пиперидинaj-MHa т.кип. ,2 мм рт.ст.

Таблица 5

COOC,j,Hy 2Нсе-Н,О

148,6 Метилизопропилкетон

2НСе-1/2Н,О 168,7 То же

СООСН,

Пример 29. К 0,5 ч. раствора 2 ч . тиофена в 40 ч. этанола до5 бавл ют 2 ч. циклопентанона, 5,5 ч. N-(4-пиперидинил)-2-пиримнцинамина и 120 ч. метанола и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10%0 ного паллади на угле. После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток перенос т в 4-метил-2-пентанон в смеси сне5 большим количеством хлороформа,, промывают дважды разбавленным раствором гидроокиси натри , сушат, фильтруют и упариваоот. Остаток кристаллизуют из 2 ,2-оксибиспропана.

0 Продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 2,3 ч. N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-2-пиримидинамина , т.пл. 118 С.

Пример 30. КО,5ч. раст5 вора 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола добавл ют 4 ч. ацетона, 4,5 ч. N-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина и 120 ч. метанола, затем гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с добавлением 2 ч. 10%0 ного паллади на угле в качестве катализатора . После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают . Остаток раствор ют в три5

хлорметане. Раствор последовательно промывают разбавленным раствором гидроокиси натри и водой, сушат , фильтруют и упаривают,в результате чего получают 3 ч. - 1-{1-метилэтил ) - 4 - пиперидинил1-2-пиримидинамина ..

Пример 31. К перемешиваемой при кип чении с обратным холодильником суспензии 2 ч. алюмогидрида лити в 120 ч, 1,1 оксибисэтана прикапывают раствор 13 ч. этил-4- м- (2,б-диметилфенил)-амине -1-пиперндинкарбоксилата в 40 ч. 1, бисэтана. По окончании добавлени перемешивание и кип чение с обратным холодильником продолжают в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до и добавл ют 7 ч. воды . Образующийс осадок отфильтровывают , промывают на фильтре 1,1-оксибисэтаном и фильтрат упаривают Маслообразный остаток перегон ют, в результате чего получают 5,8 ч. N- (2,б-диметилфенил)- -метил-4-пиперидинамина ,т.кип. ЭО-ЭЗ С/О,003 мм рт.ст. При сто нии дистилл т затвердевает в N-(2,б-диметилфенил)1-метил-4-пиперидинамин с т.пл. .

Пример 32. К перемешиваемой суспензии 5ч. N-{4-хлорфенил)-N- (4-пипepидинил).-бeнэoJ aueтaмидa, 5 ч. карбог- ата натри , нескольких KpHCTajDioB йодида кали в 200 ч. бутанола добавл ют капл ми 4 ч. 2-бромпропана при комнатной температуре . По окончании добавлени смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 20 Затем добавл ют вторую порцию 4 ч. 2-бромпропана и перемешивание и кип чение с обратным холодильником продолжают в течение еще 19 ч. Далее реакционную смесь охлаждсшзт, фильтруют и фильтрат упаривают. Из маслообразного основани обычным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане и ацетоне. Твердую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси ацетон - 2-пропанол , Б результате чего получают 2 ч. N - ( 4-хлорфенил ) - N - р - ( 1 -метил этил) -4-пиперидинил}-бензолацетамид-гидрохлорида , т . пл .

Пример 33. По методике примера 33, использу эквивалентное количество подход щих бромида и N-apил-N-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходного продукта , получают следующие соединени в виде гидрохлоридов, приведенные в табл.6.

Таблица 6

Пример 34. К переме аиваемо теплой (40с) смеси 5 ч. N-(4-хлорфенил )- N -(4-пиперидинил)-бенэолацетамида , 5 ч. карбоната натри , нескольких кристаллов йодида кали и 200 ч. н-бутанола добавл ют 3,75 ч. бромциклопентана, затем перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 21 ч 30 мин Далее добавл ют вторую порцию из .5 ч. бромциклопентана и перемешивание и кип чение с обратным холодильником продолжают еще 30 мин. Реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. МаслообПродолжение табл.6

разный остаток затвердевает при растирании в 1,1-оксибисэтане.Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 1,1 ч. Н-(4-хлорпентил )-N-(1-циклопентил-4-пиперидинил )-бензолацетамида,т.пл. 139,.

Пример 35. По методике примера 34, использу эквивалентные количества соответствующих бромида и М-арил-М-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходных продуктов, получают соединени , приведенные в табл.7.

Таблица 7

О

-X X

-

2,5-(ce)fe-C,K,,

н

2,6-(ce)

сп

сн

2-ce-CfcH4

4-се-СеН4

нтан

4-се-СбН4

4-се-с Н4

4-Cg-C H

4-се-с Н4

Пример Jb.K перемешиваемо при кип чении с обратным холодильником смеси 5 ч, N-(4-хлорпентил)-N- (4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. бикарбоната натри и 200 ч, бензола добавл ют порци ми 6,7 ч. бромметилциклопропана и перемешивание и кип чение продолжают в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают . Полутвердый остаток раствор ют в смесь бензол - 1,1-оксибисэтан . Нерастворившиес примеси отфильтровывают , фильтрат упаривсшт снова. Из маслообразного свободного основани получают обычным путем гидрохлорид, после кристаллизации неочищенной соли из смеси хлороформ 1,1-оксибисэтан получают 1,5 ч. N-(4-хлорфенил)-N- р-(циклопропилметил )-4-пиперидинил -бензолацетамид-гидрохлорида , т.пл. 224 С.,

Пример 37. К перемешиваемому раствору 5ч, N-(4-хлорфенил)-N- (4-пиперидинил)-бензоладетамида, 3,8 ч. N,М-диэтилэтиламина в 200 ч. бензола добавл ют порци ми 5 ч. З-бром-1-пропена. После завершени добавлени смесь нагревают в течение 21 ч при 50-60°С. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой раствором бикарбоната натри и водой , сушат карбонатом кали и упаривают . Маслообразный остаток перевод т в гидрохлорид в 1Д-оксибисэтанё и ацетоне, в результате чего получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлофенил ) N- 1 - (2-пропенил)-4-пипери- у динилЗ-бензолацетамида,т.пл. 225,5

Продолжение табл.7

Т,пл. , с

к-с-га -Аг,,

102,5 129,1 87,5 133,1 128,6 157,5 155,0 143,5

Пример 38. По методике примера 37, использу эквивалентное количество соответствующего N-арил-N- (4-пиперидинил)-арилацетамида, получают гидрохлорид М-(2,6-диметилфенил ) -N- 1-(2-пропенил) -4-пи- , перидинилЗ-2-тиофенацетамида, т.пл. 203,, и гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил )-N- t (2-пропейил)-4-пиперидинил -бензолацетамида , т.пл. 214°С.

Пример 39. К теплой суспензии 5 ч. М-(4-хлорфенил)-N-(4-пипepидинил -бензолацетамида , 5 ч. карбоната натри , нескольких кристаллов йодида кали в 200 ч н-бута нола добавл ют 4 ч. 2-хлор-2-метилпропана при 30-40 с. Смесь перемешивают и кип т т с обратным холодилником в течение 140 ч, в это врем добавл ют 35 ч. 2-хлор-2-метилпропана , через 15 ч - 4 ч, 2-хлор-2-метилпропана , по прошествии следующих 8 ч - 10 ч, затем через 16 ч - 11 ч и, наконец, через 47 ч - 10 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Полутвердый остаток раствор ют в смеси толуол-дметоксиэтан-1 ,1-оксибисэтан.Раствор отфильтровывают от примесей и фильтрат снова упаривают. Из маслообразного остатка обычным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане; после перекристаллизации неочищенной твердой соли в ацетоне получают 0,9 ч. N-(4-хлорфенил)-N- 1-(1-диметилэтил )-4-пиперидинил3-бензолацеамид-гидрохлорида , т.пл. 221 С.

Пример 40. Смесь 4 ч. йодэтана , 5 ч. N-(2,6-диметилфенил)-N- (4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натри , нескольких кристаллов йодида кали в 200 ч. бензола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 23 ч. Реакционную массу фильтруют в гор чем состо нии и фильтрат упаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 2 ч. N-(4-хлорфенил)-м-(1-этил-4-пиперидинил ) бензолацетамида, т .шт. 86, 5°

Пример 41. По методике примера 40, использу эквивашентное количество соответствующего Н-арил-Н-(4-пиперидинил)-арилацетамда , получают гидрохлорид 2-хлор-N- (4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил )-бензолацетамида,т.Ш1.234, N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил ) 3-метилбензолацетамид, т.пл, 78,5°С, N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил )-4-метилбензолацетамид ,т .пл. , N-(4-хлорфенил ) -N- ( 1-этил-4-пиперРщинил)-4-фторбензолацетамид , т.пл. 62,.

Пример 42. к перемешиваемой при кип чении с обратным холодильником смеси 5 ч. 4-хлор-И-(4-хлорфенил )- N -(4-пиперидинил)-бензолацетамида , 5 ч. карбоната натри , 0,4 ч. йодида кали и 200 ч. бутанола добавл ют 4,7 ч. 1-йодпропана и смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем добавл ют вторую порцию из 4,5 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кип чение продолжают в течение 27 ч 30 мин. Далее реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Полутвердый остаток раствор ют в толуоле. Раствор отфильтровывают от нерастворившихс примесей и фильтрат упаривают снова Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана при и получают 0,9 ч. 4-хлор-М-(4-хлорфенил)-N-.O -пропил-4-пиперидинил)-бензолацетамида , т.пл. 118,бс.

Пример 43. К перемешиваемому раствору 4 ч. N-(4-хлорфенил)N- (4-пиперидинил)-бензолацетамида и 3 ч. N,N-диэтиламина в 200 ч. бензола добавл ют порци ми 4 ч. 1-йодпропана и все перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 47 ч. Затем добавл ют вторую порцию из 4 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кип чение продолжают еще 20 ч 20 мин. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Из маслообразного основани известным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане.

Выпавшую твердую соль отфильтровывают и сушат, в результате чего по1учают 3,5 ч.N-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил )-бензолацетамид-гидрохлорид а, т .пл. 233,. Пример 44. По методике

примера 43, использу эквивалентное количество соответствующих йодашкана и М-арил-М-(4-пиперидинил)-арилацетамида получают следующие соединени :

гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил)-N- (1-этил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамида , т.пл. 258°С;

гидрохлорид N-(4-хлорфенил)-Nе -(1-этил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамида ,т.пл. 220,.

гидрохлорид N-(4-хлорфенил)-N- (1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида , т.пл. ,

гидрохлорид 4-хлор-Ы-(4-хлорфе0 нил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида , т.пл. ,

N-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил )-2-тиофенацетамид, т.пл. 24lc.

5 Пример 45. Смесь 4,5 ч. N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-2-пиримидинамина , 3,4 ч. З-метилбен- золацетилхлорида, 2 ч. карбоната натри и 180 ч. ксилола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 17 ч. Затем прикапывают еще 9 ч. 3-метилбензолацетилхлорида . После завершени добавлени перемешивание и кип чение продолжают еще 67 ч. Реакционную массу охлаждают, добавл ют к ней воду и раздел ют слои. Органическук фазу экстрагируют разбавленным раствором хлористоводородной кислоQ ты. Комбинированные водные фазы промывают бензолом и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натри при охлаждении на лед ной ванне . Продукт дважды экстрагируют хлос роформом. Затем объедин ют экстракты, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перевод т в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и дважды кристаллизуют, вначгше из этанола, а затем из метанола, в ре зультате чего получают 1 ч. N-(1-циклопентил-4-пиперидинил )-3-метил-N- (2-пиримидинил)-бензолацетамид-оксалата , т.пл. 204,1 С.

Пример 46. Следу методике примера 45 и использу эквивалентные количества соответствующих М-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединени в виде основани или в виде соли кислоты после обработки подход щей кислотой, приведенные в табл.8.

Пример 47. Смесь 5 ч.метил-1- (1-метилэтил) -Ц- (фенилш лино) -4-пиперидинкарбоксилата , 24 ч.4-хлорбенэолацетилхлорида , 4 ч. карбоната натри и 180 ч. ксилола перемешивают и кип т т с обратшам холодильником в течение 32 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают разбавленным раствором гидроокиси натри , экстрагируют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и получают три сло ; масл ную и водную фазы подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натри . Продукт экстрагируют 4-метнл-2-пентаноном . Экстракт прог-мвают водой, сушат, фильтруют и упаривают . Остаток перевод т в щевелеТаблица 8

вокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 2-пропанол - 2,2-оксибиспропан , в результате чего получают 5 ч. (48%) оксалата метил-4-{н-(4-хлорфенил )-ацетил-К-фениламино -1-{1-метилэтил )-4-пиперидинкарбоксилата, т,пл.Г54,2С.

Пример 48. Следу методике примера 47 и использу эквивалентные количества соответствукхцих 4-ариламино-4-пиперидинкарбоксилата и

60 арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединени в виде свободного основани или в виде соли после обработки подход щей кислотой, приведенные в табл.9.

/:9

Пример 49. К перемешиваемой смеси 4,4 ч, 1-(1-метилэтил)-N-фенил-4-пиперидинамина , 5,3 ч. карбоната натри и 180 ч. бензола добавл ют по капл м 5 ч. бензолацетилхлорида. По окончании добавлени перемешивани продолжают в течение ночи при кип чении с обратным холодильником. Затем реакционную массу охлаждают,промывают последовательно водой,раствором бикарбоната натри и снова водой , сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перевод т в гидрохлорид в 2,2-оксибиспропане и 2-пропаноле. Выпавшую соль отфильтровывают и

747424

30 Таблица

кристаллизуют из смеси 2-пропанол - 2,2-оксибиспропан, что дает 2,5 ч. N- l - (1 -метилэтил) -4-пиперидинилЗ-М-фенилбензолацетамид-гидрохлорида , т.пл. 184,

Пример 5Q. Следу методике примера 49 и использу эквивгшентные количества соответствующих N арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов , получают соединени в виде основани или в виде соли после обработки соответствующей кислотой, приведенные в табл.10.

Пример 51. Суспензию 1,25 ч. амида натри в 56 ч. бензол перемешивают в атмосфере азота и нагревают до . Затем добавл ют по капл м раствор б ч. Ы-(4-хлорфенил )- 1 -(1гметилэтил)-4-пиперидинамина в 56 ч. бензола. По окончании добавлени смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником JB течение 16 ч 45 мин. Затем смесь охлаждают до и добавл ют к ней смесь 7,8 ч. 3,4-дихлорбензолацетилхлорида в 88 ч. бензола.После перемешивани и кип чени с обратны холодильником в течение еще 2 ч реакционную массу охлаждают и добавл ют к ней 80 ч. воды, затем подкисл ют разбавленным раствором

Таблица 10

хлористоводородной кислоты. Водную кислую фазу подщелачивают раствором гидроокиси натри и свободное основание экстрагируют хлороформом Экстракт сушат, фильтруют и упаривают . Остаток раствор ют в смеси 80 ч. 1,1-оксибисэтана и 120 ч.гек Sо

J3 сана. Раствор охлаждают до -10 С и оставл ют при этой температуре на ночь, далее отфильтровывают от нерастворимых примесей и фильтрат упаривают снова. Остаток раствор ют в 120 ч. 1,1-оксибисэтана,обрабатывают актив 1рованным углем, фильтруют и упаривают.Остаток кристаллизуют из гексана при , в результате чего получают 2,2 ч.

§5 3 , 4-дихлор-М-( 4-хлорфенил) -N- 1 - ( 1 -метил )-4-пиперидииил1-бензолацетам да, т.пл. 101,7°С. Пример 52. Следу методике примера 51 и использу эквивалентны количества соответствующих N-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлори да Б качестве исходных продуктов, получают следующие соединени в вид основани или в виде соли после обработки соответствующей кислотой: 4-бром-Н-(4-хлорфенил)-К- l - (1 -метилэтил )-4-пиперидинил -бензолацетамид , т.пл. 118,1°С; гидрохлорид 4-хлор-М-(2,6-димети фенил)-N- l -(1-метилэтил)-4-пиперид нил -бензолацетамида, т.пл. 268,2°С N -(4-хлорфенил)-4-(1-метилэтил) N- 1 -(1-метилэтил)-4-пиперидинилЗ-бензолацетамид , т.пл. 104,. Пример 53. 5 ч. 4-хлор-М-{4-хлорфенил )- N - fl -(1-метилэтил)-4-пиперидинилЗ-бензолацетамида рас вор ют в смеси 60 ч. 1,1-оксибисэтана и 16 ч. ацетона. Полученный раствор подкисл ют насыщенным раст ром хлористого водорода в 2-пропан ле. Выпавшую соль отфильтровывают и сушат, что дает 7,5 ч. 4-хлор-М- ( 4-хлорфенил) - N - l - {1 -метилэтил) -4-пиперидинилl-бeнзoлaцeтaмид-гидpoxлopидa , т.пл. 266,. Пример 54.6ч. (l-метилэтил )-4-пиперидинил -N-фенил -2-тиоенацетамида (Е)-2-бутендиоата перевод т в свободное основание путем обработки разбавленным раствором гидроокиси натри . Проду экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой,сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перевод т в оксалат в 2-пропаноле. Соль отфиль ровывают и сушат, что дает 3,2 ч. N- l - (1-мет ил этил ) -4-пиперидин ил} N -фенил-2-тио1)енацетамид-оксалата, т.пл. 167,4°С. Пример 55. Из водного рас вора 2,8 ч. дигидрохлорида N-(2,6-диметилфенил ) -N- (1-пропил-4-пипер НИЛ)-2-тиофенацетамида свободное -основание выдел ют подщелачиванием раствора бикарбонатом натри . Своб ное основание экстрагируют 1,1-оксибисэтаном . Экстракт сушат и упаривают. Маслообразный остаток раствор ют в 56 ч. гексана и после охлаждени до выпадает твердое основание. Его отфильтровывают и сушат, в результате чего получаю 1,6 ч. N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидииил )-2-тиофенаце амида, т.пл. 62,5°С. Пример 56. Из 3,9 ч. (Е)-2-бутендиоата N-(1-циклопентил-4-пиперидинил )-3-метил-N-(3-пиридинил )-бензолацетамида основание выдел ют с помощью разбавленного рас вора гидроокиси натри . После экст рагировани 2 , 2-оксибисг ропаном экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток перевод т в оксалат в этаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол - 2,2-оксибиспропан, в результате чего получают 3 ч. оксалата N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-3-метил-N- (3-пиридинил)-бензолацетамида , т.пл. 19 2, 6с. Пример 57, а) Смесь 50 ч. 4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамида и 600 ч. концентрированной сол ной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждени реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема 400 ч., в результате чего выпадает осадок. Его отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, сушат, что дает 43 ч. дигндрохлорида 4-(фениламино )-1-(феиилмстил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 261-263 С (с разл.). б)Смесь 19 ч. дигидрохлорида 4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 14,4 ч. серной кислоты и 64 ч. этанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель декантируют. Остаток раствор ют в воде. Водный раствор подщелачивают гидроокисью аммони и экс грагируют смесью метилбензол - 2,2-оксибиспропан. Объединенные органические соли сушат сульфатом магни , фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток раствор ют в 200 ч. 2,2-оксибиспропана и в раствор пропускают газообразный хлористый водород. Выпавший гидрохлорид отфильтровывают, промывают 2-пропанолом , снова отфильтровывают и сушат , в результате чего получают 11,5 ч. дигидрохлорида этил-4-(фениламино ) - 1 -(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата , т.пл. 212-214 , 4с . в)К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником раствору 101,4 ч. этил-4-(фениламино)- 1- (фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 640 ч. сухого бензола добавл ют по капл м раствор 172 ч. 70%ного дигидробис-(2-метоксиэтокси)алюмината натри в 160 ч. сухого бензола. По окончании добавлени , перемешивание продолжают еще 2 ч 30 мин при 80 с. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду со льдом, подщелачивают раствором гидроокиси натри и продукт экстрагируют бензолом . Экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перевод т в гидрохлорид в 2-проп.аноле и после охлаждени продукт отфильтровывают. Его еще раз кип т т в ацетонитриле и соль

снова отфильтровывают после охлаждени . Обычным путем выдел ют свобоное основание.После экстрагировани 1,1-оксибисэтаном последний прог-олваит водой, сушат и упаривают, что дает 56,6 ч. 4-(фениламино)- 1 -(фениметил )-4-пиперидинметанола в виде маслообразного остатка.

г)к раствору 32 ч. 4-(фениламино )-1-(фенилметил)-4-пиперидинметанла в 90 ч. бензола добавл ют 0,2 .ч хлорида N,N,N-триэтилбензолметилам лони и 150 ч. 60%-ного раствора гидроокиси натри . После интенсивного перемешивани добавл ют по капл м 10,9 ч. диметилсульфата при температуре ниже 30 С. По окончании добавлени перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин, :а после добавлени второй порции из 2,6 ч. диметилсульфата - в течение 1ч 30 IVBIH. Реакционную смесь охлаждают в воде

со льдом и добавл ют 200 ч. воды. Органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, примен смесь хлороформ - 3%-ный метанол , насыщенный аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают , элюент упаривают и в результате получают 24,8 ч. 4(метоксиметил )-М-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидинамина .

д)Смесь 10 ч. 4-.(метоксиметил)-N-фeнил-l- (фенилметил)-4-пиперидинамина и 200 ч. уксусной кислоты гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора. После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток раствор ют в воде, охлаждают и подщелачивэлот гидроокисью аммони . Продукт экстрагируют хлороформом . Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси (90:10 по объему) хлороформ - метанол, насыщенный газообразным аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, что дает 4,5 ч. 4-(метоксиметил)-М-фени -4-пиперидинамина.

е)Сглесь 10 ч. 2-бромпропана, 9 ч. 4-(метоксиметил)-М-фенил-4-пиперидинамина , 4,9 ч. N,М-диэтилэтиламина и 72 ч. N,N-диметилацет ,амида перемешивают и кип т т с об|ратным холодильником в течение 10,25 ч. После рхлаждени образовавшийс гидробромид М,Н-диэтилэтиламина отфильт.1овывают и фильтрат разбавл ют водой. Продукт экстрагируют ксилолом. Экстракт тщательно промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографической колонки с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ - метанол ( 90:10), Чистые фракции собирают и элюент упаривают в результате чего получают 5,7 ч. (42,6%) 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил )- N-фенил-4-пиперидинамина.

ж) К перемешиваемой смеси 5,5 ч. 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил )-N-фенил-4-пиперидинагу1ина к 56 ч. бензола добавл ют по капл м раствор 13,8 ч. бензолацетилхлорида в 45 ч. бензола при 26-32 С. По окончании добавлени перемешивание продолжают сначала в течение 1 ч при 26-32 С,

а затем в течение 3,6 ч при 38-55с После охлаждени выпавший продукт отфильтровывают и перевод т в гидрохлорид в смеси 2-пропанол - ацетон (5:1 по объему). Соль отфильтровывают и раствор ют в абсолютном этаноле. После вы.церживани при комнатной температуре выпавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат, что дает 1,05 ч. гидрохлорида N- 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил ) -4-пиперидинил 1- -фенил бен золацетамида , т . пл . 249,lc.

Пример 58. По методике стадий 1-4 примера 57, использу эквивалентное количество соответствующего дналкилсульфата на стадии г), получают следующие полупродукты:

4-(метоксиметил)-N-(3-метилфенил )- 1 -(фенилметил)-4-пиперидии амин

4-(метоксиметил)-N-(4-метилфенил ) - 1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин

4-(метоксиметил)-N-(2-метилфенил )- 1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин

И-(4-фторфенил)- 4 -(метоксиметил) -1-(фенилметил)-4-пиперидинамин;

4-(этоксиметил)- N-фенил- -(фечилметил ) -4-пиперидинамин;

4-(этоксиметил)-N-(4-фторфенил)-1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин.

Пример 59. Следу методике стадии ж) примера 57 и использу эквивалентные количества соответствующих М-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных материалов, получают следующие продукты:

(метоксиметил)-1 -(фенилметил ) -4-пиперидинил -N-фенилбензолацетамид;

N- 4-(метоксиметил)-1-(фенилметил ) -4-пиперидинил -N-(3-метилфенил )-бензолацетамид/

(метоксиметил)- 1 -(фенил- етил ) -4-пиперидинилЗ-М- (4-метилЬенил ) -бензолацетамид,

N- 4- (метоксиг/1етил) - 1 - {фенил-. метил)-4-пиперидинилЗ-М-(2-ме илфенил )-бенэолацетамид,

N- 4-(фторфенил)-N-(4-метоксиметил )- 1 -(фснилметил)-4-пиперидини-бенэолацетамид;

N (этоксиметил)- 1 -(фенилметил )-4-пиперидинил -N-фанилбензоацетамид ,

(этоксиметил)- 1 -(фенилметил ) -4-пиперидинил -N-(4-фторфенил )-бензолацетамид)

N- 4-(метоксиметил)--1 - (фенилметил )-4-пиперидинилЗ-М-фенил-4-метибензол ацетамид)

N- |4-(метоксиметил)- 1 -(фенилметил )-4 пиперидинил -М-фенил-4-метосибензолацетамид;

N- 4-(метоксиметил)- 1 -(фенилметил )-4 пиперидинил -М-фенил-2-тиофацетамид .

Пример 60. По методике стдии ж) примера 57, исход из соответствующих исходных, получают следующие соединени :

N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил - N -фен ил бензолацетамид,

N- -(метоксиметил)-4-пиперидинил -N- (3-метилфенил)-бензолацетамид ,

N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинилJ - N- (4-метилфенил) -бензолацетамид ;

N- (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -N-(2-метилфенил)-бензолацетамид;

(фторфенил)-N-4-(метоксиметил ) -4-пиперидинил -бензолацетамид ;

N- 4-(этоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенилбензолацетамид;

N- 4-(этоксиметил)-4-пиперидинил -N- (4-фторфенил)-бензолацетамид ;

N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенил-4-метилбензолацетамид

N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенил-4-метоксибензолацетамид )

N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил - М-фенил-2-тиофенацетамид.

Пример 61. К перемешиваем смеси 7,5 ч. N-(4-хлорфенил)-2-(1-метилэтил )-4-пиперидинамина и 80 4-метил-2-пентанона добавл ют по капл м 9 ч. карбоната 4-(2-хлор-2-оксиэтил )-фенил -этила. По окончании добавлени смесь кип т т с обратным холодильником и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После охлаждени выпавший продукт отфильтровывают и перемешивают в течение 30 м в смеси щелочной воды и хлороформа скои раздел ют. Органическую фазу

сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ - метанол (90:10 по o6beNiy) Чистые фракции собирают и элюент упаривают, в результате получают 5,5 ч. карбоната |4- 2- (4-хлорфенил) - 1 - (1-метилэтил )-4-(пиперидинил)амино-2-оксол этил -фенил -этила.

Смесь 5,5 ч. карбоната (4-хлорфенил)- 1 -(1-метилэтил)-4- (пиперидинил)-амино-2-оксоэтилЗ-фенилi-этила и 50 ч. 10%-ного раствора гидроокиси натри перемешивают в течение 90 мин при 45°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисл ют уксусной кислотой до рН 5,5-6,0. Продукт экстрагируют

0 хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на.колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ - метанол (80:20 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Маслообразный остаток перевод т в гидрохлорид в 4-метил-2-пентаноне. Соль отфильтровывают и сушат в вакууме в течение 12 ч при 60°С, что дает 1,9 ч. моногидрохлорида N-(4-xлopфeнил)-4-oкcи-N- jl-(1-метилэтил)-4-пиперидинил -бензолацетамида,

5 т.пл. 242,9°С.

Claims

Формула изобретени Способ получени N-apил-N-(1-L-4-пиперидинил )-ацетамидов общей формулы

Jb.

lfC-CHj-ATi

I It r 0

где L - водород, C -С -алкил,

Су-С -циклоалкил, циклопропилметил или пропенил; А г - незамещенный фенил или

фенил, замещенный одним или двум галоидами или

.-алкилами, пиридинил или 2-пиримидинил; Aq - незамещенный фенил или

фенил, замещенный одним или двум галоидами,

метилами, гидроксилами или метоксигруппами, тиенил, X - водород, .; -алкоксикарбонил или метоксиметил, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы

X

vJXjjHUH-AP где L, Ar и X имеют вьлшеуказ анньг значени или L вл етс Зсщитной группой Р, когда L в целевом продукте - водород, подвергают ацилированию арилаце тилгалогенидом Y-Й -еНг-Аг, где Аг| имеет вышеуказанные значени или имеет защитную группу дл оксипроизводных, Y - галоид, в инертном в услови х реакции растворителе с последукхцим выделением целевого продукта в виде основани или соли или сн тием защитных групп каталитическим гидрированием , щелочным или кислым гидр лизом и выделением целевого продук та в виде основани или соли.
2.Способ по П.1, отличаю щийс тем, что в качестве растворител используют ароматичес кие углеводороды.
3.Способ по п.2, о т л и ч а ю щ и и с тем, что в качестве ароматического углеводорода исполь зуют бензол, ТОЛУОЛ или ксилол,,
4. Способ по п,1, о т л и ч а щ и и с тем, что в качестве рас ворител используют галоидалканы.
5.Способ по п.4, отличаю щийс тем, что в качестве гал алкана используют хлороформ. ,,
6.Способ по пп.1-5, о т л ичающийс тем, что процесс провод т в присутствии основани .
7.Способ по п,6, отличающ и и с тем, что в качестве основани используют карбонат или бикарбонат щелочного металла.
8.Способ по п.б, отличаюи и и с тем, что в качестве основани используют амиды щелочных металлов.
9.Способ по п.8, о т л и ч а ющ и и с тем, что процесс провод т в присутствии амида натри .
10.Способ по п.6, о т л и ч а ющ и и с тем, что в качестве основани используют амины.
11.Способ по п. 10, о т л и ч а ющ и и с том, что процесс провод т 3 присутствии пиридина.
12.Способ по п.10, о т л ичающийс тем, что процесс провод т в присутствии N , N-диэтиламина . Приоритет по 23.09.75по признаку L и Ar все значени , Kpoivie L - водородJ Аr - незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двум галоидами , метилами, метоксигруппами, тиенильной группой, X - водород или алкоксикарбонил. 12.08.76по признаку Аг - фенил , замещенный одним или двум гидроксилами, X - метоксиметил, L - водород. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединени под ред. Р.Эльдерфильда, т.6, М . , И . Л . , I960, с. 358.