JPS6016417B2 - Ｎ―アリール―ｎ―（４―ピペリジニル）アリールアセトアミド、その製造法及びその医薬としての用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−アリール−Ｎ−（４ーピベリジニル）−ア
リールアセトアミド類の分野に関するものである。

従来から、ある種のＮーアリール−Ｎ−（４−ピベリジ
ニル）アミド類が鎮痛作用を有することが認められてい
る。多数のこのような化合物は、下記の文献中に見出す
ことができる：アメリカ合衆国特許３１６４６０ぴ号；
およびケミカルアブストラクト（Ｃ．Ａ）、７７、３４
３４鱗（１９７２）。本発明の抗不整脈化合物は、かか
る公知の化合物とは、他の相異性と共に、ピベリジン核
の４−位に結合したアリールアセトァミド基の性質によ
って異なっている。

本発明にかかる新規Ｎ−アリールーＮ−（１−Ｌ−４−
ピベリジニル）アリールアセトアミド類は、構造的に、
式：およびその医薬として受容できる酸付加塩によって
表わすことができるが、上式において：Ｌは水素、１乃
至１０炭素原子を有するァルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキル−低級アルキルおよび低級アルケニルから
成る群より選択される一員であり；Ａｒはフェニル、モ
ノーおよびジー置換フェニル、ピリジニルおよび２ーピ
リミジニルから成る群より選択される一員であり、但し
該モノ−およびジー置換フェニル中の各置換基は独立的
にハロおよび低級アルキルから成る群より選択され；Ａ
Ｉはフェニル、モノーおよびジー置換フェニル、ならび
にチェニルから成る群より選択される一員であり、但し
該モノ−およびジー置換フェニル中の各置換基は独立的
にハロ、低級アルキル、ヒドロキシルおよび低級アルキ
ロキシから成る群より選択され；且つＸは水素、低級ア
ルキロキシカルボニノレおよび低級アルキルオキシメチ
ルから成る群より選択される一員である。

さらに詳細には、Ｌの定義中で用いる場合の“アルキル
”という術語は、たとえばメチル、エチル、１ーメチル
エチル、プロピル、１−メチルプロピル、プチル、２−
メチルブチル、１，１ージメチルエチル、ベンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、ヂシルおよび類似のアルキル類のよ
うな、１乃至１０炭素原子を有する直鎖および枝分れ鎖
の飽和炭化水素基を包含することを意味し；上記および
以下の定義において用いる場合の“低級ァルキ／し’と
は、たとえば、メチル、エチル、２−メチルエチル、プ
ロピル、ブチル、ベンチル、ヘキシルなどのような１乃
至約６炭素原子を有する直鎖および枝分れ鎖アルキル基
をいい、“低級ァルケニ′ソ’とは、たとえば、２−プ
ロベニル、２−フナニル、３ーブテニル、２ーベンテニ
ルなどのような３乃至約６炭素原子を有するァルケニル
基をいい、“シクロアルキ／し’’という術語は、たと
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル
およびシクロヘキシルのような、３乃至６炭素原子を有
する環状炭化水素基をいい；且つ“ハロ”という術語は
、１２７よりも小さい原子量のハロゲンすなわちフルオ
ロ、クロロ、フロモおよびヨードを包括している。

〜、〜１および×が定義のごとくであり且つＬが水素で
ある式｛１｝の主題化合物（１−ａ）は、一般に式‘２
）のピベリジン誘導体から出発して製造することができ
るが、式■においてＡｒおよび×は前記と同様であり且
つＰは、たとえばフェニルメチル、低級アルキルオキシ
カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルのような
適当な保護基である。

そのためには、先ず式‘２）の化合物を、式【３ーの適
当なハロゲン化アリールアセチル、好ましくは塩化物に
よってアシル化し、然るのち、公知の方法に従って、か
くして取得した式‘４｝の化合物から保護基Ｐを脱離さ
せればよい。■の｛３’‘こよるアシル化は、公知のＮ
ーアシル化方法に従って、たとえば、適当な、反応に対
し不活性な有機溶剤中で、好ましくは適当な塩基の存在
において、両反応物を一緒に渡拝および還流することに
よって、行なうことができる。

使用することができる適当な溶剤は、たとえば、ベンゼ
ン、メチルベンゼンおよびジメチルベンゼンのような芳
香族炭化水素およびトリクロロメタンのようなハロゲン
化炭化水素を包含する。適当な塩基は、たとえばアルカ
リ金属酸化物および水素炭酸化物、ナトリウムアミドの
ようなアルカリ金属アミド、ならびにたとえばピリジン
およびＮ，Ｎ−ジェチルェタンアミンのような有機塩基
を包含する。保護基Ｐの脱離は、一般に公知の方法に従
って行なうことができる。

保護基がフヱニルメチルまたはフェニルメトキシカルボ
ニルである場合は、適当な触媒、たとえば炭素上に担持
したパラジウム、を使用する接触的水素化によって容易
にそれを脱離させることができ、また保護基が低級アル
キロキシカルボニルであるときは、その脱離は酸または
アルカリ性加水分解によって容易に達成することができ
る。酸加水分解は、強鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸
または硫酸を用いて行なうことができ、且つアルカリ性
の加水分解は、アルコール性のアルカリ、たとえば２ー
プロパノール中の水酸化カリウムを用いて行なうことが
便利である。〜、〜１および×が前記のごとくであり、
且つＬが水素以外の前記のごときものである式【１｝の
化合物は、この場合、該ＬをＬＩにより、該化合物を式
（１−ｂ）によって表わすとすれば、公知のＮーアルキ
ル化方法に従って、適当な式（１−ａ）の化合物中に適
当なＬＩ−置換基を導入することによって、調整するこ
とができる。

該Ｎ−アルキル化は、式（１−ａ）の化合物を、ＬＩが
前記のごとくであり且つＹがたとえばハロまたはスルホ
ニル基、たとえばメタンスルホニルあるいは４ーメチル
ベンゼンスルホニルのような適当な反応性ェステル基で
ある式ＬＩ−Ｙ‘５）の適当な反応性ェステルと反応さ
せることによって行なうことが好都合である。上記の反
応は、通常の方法に従って、たとえば、適当な反応不活
性有機溶剤、たとえば、低級アルカノール、たとえばメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のようなアルコール類：芳香族炭化水素、たとえばベン
ゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、など；ケト
ン、たとえば４ーメチル−２ーベンタノン；エーテル、
たとえば１，４−ジオキサン、１，１オキシビスエタン
など；Ｎ，Ｎ一ジメチルホルムアミド；ニト。ベンゼン
；その他中において、反応物を一緒に損梓および還流す
ることによって行なうことができる。反応経過中に遊離
する酸を結合するために、適当な塩基、たとえば炭酸ナ
トリウムまたはカリウムあるいは炭酸水素ナトリウムま
たはカリウム、あるいはたとえばＮ，Ｎ−ジメチルェタ
ンアミンのような有機塩基を添加することができる。特
に、反応性ェステル｛５｝が塩化物または臭化物である
場合には、たとえば沃化カリウムのようなアルカリ金属
沃化物を少量添加することによって、反応速度を増大さ
せることができる。化合物（１−ｂ）中のＬＩがアルキ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−低級アルキ
ルの意義を有する場合およびどべリジン窒素に結合する
炭素原子が少なくとも一つの水素原子を保有している場
合には、該ＬＩの導入は、アルコールＬＩ−ＯＨに相当
する適当なアルデヒドまたはケトンおよび式（１−ａ）
の化合物の混合物を、たとえば木炭上のパラジウムのよ
うな適当な触媒の存在において、接触的に水素化するこ
とによって同様にうまく行なうことができる。

水素化反応の選択率を向上させるためには、混合物に対
して少量の触媒叢、たとえばチオフェン、を添加すれば
よ＊し、。また別法として、化合物（１−ｂ）は、ＬＩ
−Ｙと式（２−１）のフェニルメチル置換化合物との反
応によって式【６｝の四級ピベリジニウム塩を生成させ
、次いでフェニルメチル基を還元的に脱離させることに
よって、取得することができる。

四級化反応は、たとえば、適当な溶剤、たとえばァセト
ニトリル中で両反応物を一緒に加熱することによって行
なうことができ、またフェニルメチル基の脱離は、木炭
上のパラジウム触媒を用いる接触的水素化によって行な
うことができる。これらの反応は、下記の概念的表示に
よって示すことができる。式（１−ｂ）の化合物のさら
に他の調製方法は、式｛７｝の適当なＮーアリール−１
一ＬＩ−４−ピベリジンーアミンを、式■および（３｝
の化合物から出発して式（４ーの化合物を製造するため
の前記のごとき公知のＮ−アシル化方法に従って、式湖
の適当なハロゲン化アリールアセチルによってアシル化
することから成っている。

化合物（１−ｂ）中の〜１が、単独でまたは他の置換基
と共に存在する一つまたは二つの水酸基を置換基として
有している置換フェニル基の意義を有している場合には
、相当する出発材料‘３｝中の該水酸基を、たとえば低
級アルキロキシカルボニルのような適当な保護基によっ
て保護することが適当であり、それによって相当する（
１−ｂ）の誘導体を取得し、次いでその保護基を、たと
えば希アルカリ水溶液を使用するアルカリ性加水分解に
よって、容易に除くことができる。主題の化合物は適当
な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸など、および硫酸、硝
酸、リン酸などのような無機酸；またはたとえば酢酸、
プロパン酸、２ーヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキソプロ
パン酸、２ーオキシプロパン酸、プロパンジオン酸、ブ
タンジオン酸（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２
−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシーブタンジオン酸、
２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ
ー１，２，３一プロパントリカルボン酸、安息香酸、３
−フェニル−２−プロベン酸、Ｑ−ヒドロキベンゼン酢
酸、メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４ーアミノ
−２ーヒドロキシ安息香酸などのような有機酸による処
理によって、医薬として許容できる酸付加塩の形態に変
えることができる。

逆に、塩の形態を、アルカリを用いる処理によって、遊
離塩基の形態に変えることもできる。上記の製造におい
て出発材料として用いる中間物は、その多くが公知の化
合物であって、下記のようにして調製することができる
。

×が水素を表わす式‘２１の中間物（２−ａ）は、次の
ようにして具合良く取得することができる。

１−位に適当な保護基Ｐを有する式■の４−ピベリジン
ーオンを、適当なアリールアミン■と共に、たとえば、
反応物を適当な有機溶剤、好ましくはたとえばベンゼン
、メチルベンゼンまたはジメチルベンゼンのような芳香
族炭化水素中において、適当な酸、たとえば４−メチル
−ベンゼンスルホン酸、酢酸、塩酸などの存在で、共沸
的な水の除去下に鷹拝および還流することによって、縮
合反応にゆだねる。

生成するシツフ塩基００を、次いで適当な還元剤、たと
えば水素化ホウ素ナトリウム、を用いて還元することに
より、あるいはたとえば酸化白金触媒を用いる接触的水
素化によって還元することにより、相当するＮ−アリー
ル−４ーピベリジンアミン（２一ａ）を取得する。上記
の反応は、下記の慨念的表示によってさらに明確に示す
ことができる：Ｘが水素である式‘７｝の中間物（７−
ａ）は、化合物（２一ａ）から出発して、先ず常法に従
って保護基Ｐを脱離して式（１１）のＮ−アリールー４
−ピベリジンアミンを取得し、然るのち、（１−ａ）か
ら出発する（１一ｂ）の調製に対して先に記したように
してＬＩ−置換基を導入することによって、具合良く調
製することができる。

中間物（７−ａ）中のＬＩがメチル基の意味を有すると
きは、それは、Ｐが低級アルキロキシカルボニル基であ
る中間物（２−ａ）を、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウムのような適当な還元剤による還元によって、直接
に取得することができる。上記の反応は下記の概念的表
示において例証することができる。Ｘが低級アルコキシ
カルボニルを表わす式■の中間物（２一ｂ）は、次のよ
うにして調製することができる。

１−フエニルメチル−４ーピベリジノン（１２）を、た
とえば酢酸のような水性の有機カルボン酸系中で、また
はたとえば塩酸のような等価の無機酸の存在で水性低級
アルカノール中で、適当なアリールアミン側およびアル
カリ金属シアン化物、たとえばシアン化カリウム、と反
応させ、それによってピベリジン核の４一位中にニトリ
ル管能基およびアミン官能基を導入して、式（１３）の
中間物を与える。

次いでニトリル（１３）を酸化水分解によってアミド（
１４）に変える。

そのためには、たとえば塩酸、リン酸および、好ましく
は、硫酸のような濃厚な強水性無機酸を用いることが有
利である。次いでアミド（１４）を、公知のアミドから
酸への加水分解方法の適用によって、たとえば希強酸、
たとえば塩酸または硫酸を用いる処理によって、あるい
は適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムを用いるアルカリ加水分解によって、さらに加水分解
して相当するカルボン酸（１５）を取得する。このよう
にして取得したカルボン酸（１５）を、一方、アルカリ
たとえば水酸化ナトリウムによる処理によって、その金
属塩、好ましくはナトリウム塩に変える。カルポン酸（
１５）は、単離または精製する必要はないが、式（１６
）の化合物の製造における粗製混合物として用いること
ができ、またはアルカリ加水分解を行なう場合には、直
接に塩を取得することができる。次いで塩（１６）を、
たとえばへキサメチルリン酸トＩＪアミドのような適当
な溶剤中における適当なハロー低級アルカン（１７）と
の反応によって、Ｐがフェニルメチルを表わしている（
２−ｂ−１）所望のェステル（２−ｂ）に変える。

あるいはまた、ェステル（２−ｂ−１）は、常法に従が
い、適当なハロゲン化剤、たとえば塩化スルフィニルを
用いる処理によって酸（１５）をハロゲン化アシル（１
８）に変え、且つ該ハロゲン化アシルを適当な低級アル
カノールと反応させることによって、あるいは単に酸（
１５）を酸の存在において適当なアルコールと反応させ
ることによって、調製することができる。

上記の反応は下記の概念的表示においてさらに明らかに
示すことができる：Ｐが低級アルキロキシカルボニルま
たはフェニルメトキシカルボニルを表わす式（２−ｂ）
の中間物（２一ｂ−２）は、式（２一ｂ−１）の化合物
から、保護フェニルメチル基を脱離させ、然るのち、か
くして得た式（１９）の化合物中に、公知の方法によっ
て、たとえば（１９）と適当な低級アルキルまたはフエ
ニルメチルカルボノハリデートとの反応により低級アル
キロキシカルボニルまたはフェニルメトキシカルボニル
基を導入することによって、あるいは直接に式（２−ｂ
−１）の化合物と低級アルキルまたはフェニルメチルカ
ルボノハリデートとの反応により（２一ｂ−１）のフェ
ニルメチル基を所望の低級アルキロキシカルボニルまた
はフェニルメトキシカルボニル基で置換することによっ
て、容易に誘導することができる。

Ｘが低級アルキロキシカルポニルを表わす式（７）に中
間物（７一ｂ）は、先に記した方法に従って、中間物（
１９）中にＬＩ基を導入することによって調製すること
が具合がよい。

Ｘが低級アルキロキシメチルを表わす式【２｝およびの
の中間物、それぞれ（２一ｃ）および（７−ｃ）は、下
記のようにして調製することができる。

適当な有機溶剤、たとえば、ベンゼン中のジヒドロービ
ス（２ーメトキシェトキシ）アルミン酸ナトリウム（赤
み１）のような適当な還元剤を用いて、あるいは水素化
ホウ素リチウムを用いて、式（２−ｂ）の適当な低級ア
ルキルェステルを還元することにより、式（２０）の４
一ピベリジンメタノールを取得する。

次いで該（２０）に、適当なアルキル化剤を用いて、０
−アルキル化反応を施こす。○ーアルキル化工程は、た
とえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、
テトラヒドロフランなどのような適当な有機溶剤中で、
たとえば塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ，一トリェチルベンゼンメタン
アルミニウムのような適当な四級アンモニウム塩の存在
において、（２０）を適当なハロ−低級アルカンまたは
硫酸ジー低級アルキルと反応させて所望の中間物（２−
ｃ）を与えることにより、行なうことができる。中間物
（７−ｃ）は、先ず（２一ｃ）の保護基を脱離し、然る
のち、かくして得た中間物（２１）中に、先に託した方
法に従って、ＬＩ−置換基を導入することによって、調
製することできる。さもなければ、中間物（７−ｃ）は
、（２−ｂ）から出発する（２０）の製造に対して先に
記した方法と同様にして、式（７一ｂ）の適当なアルキ
ルェステルを相当する４−ピベリジンメタノ−ル（２２
）に還元し、然るのち、（２２）に対して、（２０）か
ら出発する（２−ｃ）の製造に対して既述した方法に従
って、適当な低級アルキルアルキル化剤を用いる○ーア
ルキル化反応を施こすことによっても、製造することが
できる。

上記の手順を以下に示す。

式‘１ーの化合物およびそれらの医薬として受容し得る
酸付加塩は、すぐれた抗不整脈数（ａｎｔｉａｎｈｙ−
ｔｈｍｉｃｐｒｏｐｅｒツ）を示し、且つそのままで、
不規則な心棒の正常化において有用である。

本発明の化合物の抗不整脈作用は、犬における下記の実
験で明らかに示すことができる。

この試験は、神経弛緩無痛覚〔体重１０ｋ９当り１地の
フェンタニル（０．４の９／机上）およびドロベリドー
ル（２０の９／の【）〕下に行なう。左冠動脈の前方下
降枝の結紫の約１斑時間後に、犬は多病巣○室不整脈を
示す。試験化合物は、３０分の対照時間後に静脈内に与
え、且つ以下の判定基準を適用した：０：効果なし 十：対照値と比較して少なくとも３０％の糊外博動数の
減少および正常博動数の増大。

十十：対照値と比較して少なくとも５０％の期外酸動数
の減少および正常浮動数の増大。

十十十：心博の正常化または対照値と比較して少なくと
も７５％の期外博動数の減少および正常博動数の増大。

この実験において取得した結果を下表に示す。下表中に
挙げた化合物は、本発明をそれらに限定するためのもの
ではなく、式｛１’の範囲内のすべての化合物の有用な
抗不整脈性を例証するためのものにすぎない。第１表 第２表 また、本発明の化合物の急性毒性値（ＬＤ５ｏ）は、例
えばＮ−（４ークロロフェニル）−Ｎ−〔１−（１−メ
チルエチル）一４ーピベリジニル〕ベンゼンアセトアミ
ド塩酸塩、融点２６３℃〔一般名：ローカィニド（ｌｏ
ｒｃａｉｎｊｄｅ）〕の場合、以下の通りである。

ＬＤ５。

（ラット）＝１９のｏ／ｋ９体重（ｉ．ｖ）３９５のｏ
／ｋ９体重（ｏｒ．）ＬＤ５。

（大）＝１５の９／ｋ９体重（ｉ．ｖ．）７０の９／ｋ
９体重（ｏｒ．）上記ＬＤ５ｏは試験動物の５０％が致
死する投与量であって、体重ｌｋ９当りの雌で表わされ
る。

また、「ｉ．ｖ．」及び「ｏｒ．」の語は、試験化合物
の投与ルートを示しており、「ｉ．ｖ．」は静脈内投与
、「ｏｒ．」は経口投与を示す。本発明の化合物は、そ
の有用な薬学的性質に鑑み、投与目的に応じて種々の剤
形に製剤することができる。

本発明の薬剤調合物を調剤するために、薬学的有効量の
活性成分としての特定化合物を、塩基又は酸付加塩の形
態で、薬学上許容できるキャリャーと均質混合して組合
せる。そのキャリャ一は、投与に所望される剤形に依っ
て広く種々の形態をとることができる。これらの薬剤調
合物は、適当な、好適には経口投与、直腸投与又は非経
口注射投与に適した、一単位投与量形態であるのが望ま
しい。例えば、経口投与形態で調合物を調剤する場合に
は、通常の薬学上の媒体、例えば、懸濁剤、シロップ、
ェリキシル及び薬剤のような経口的液体製剤の場合の水
、グリコール、油、アルコール等：又は粉剤、丸剤、カ
プセル剤及び錠剤の場合の澱粉、糖、カオリン、滑剤、
結合剤、崩壊剤等のような固体キャリャー、のいずれも
使用することができる。投与のしやすさから錠剤及びカ
プセル剤が最も有利な経口的投与単位形態であり、その
場合固体薬剤キャリャーを使用することは明らかである
。非経口用調合物では、他の成分を例えば溶解度を促進
するために含ませることができるけれども、キャリャー
は通常、少なくとも大部分、無菌水を含む。

注射可能な液剤は、例えばキャリャ−が塩水、グルコー
ス液又は塩水とグルコースとの混合液を含む場合に、調
整することができる。注射可能な懸濁剤もまた適当な液
体キャリャー、沈殿防止剤等を使用し得る場合に調製す
ることができる。‘１１の酸付加塩は、対応する塩基形
態よりも水溶性が増大しているため、水性調合物を調剤
するのにより適していることは明らかである。投与のし
やすさ及び投与量の均特性から、前述の薬剤調合物を投
与単位形態で製剤するのが特に有利である。本明細書に
おいて使用する投与単位形態は、一回分の投与量として
適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の
薬剤キャリャーに関連して所望の治療効果を生じるよう
に計算した所定量の活性成分を含有する。かかる投与単
位形態の例は、錠剤〔刻印（ｓｃｏｒｅｄ）錠剤又は被
覆（ｃｏａにｄ）錠剤を含む〕、カプセル剤、丸剤、粉
末包、オブラート、注射可能な液剤又は懸濁剤、茶さじ
１杯の液剤、大さじ一杯の液剤等であり、その倍数に分
離される。上述した非経口用調合物が特に好適である。

本発明の化合物の抗不整脈剤としての有用性及びそれら
の不規則性心博の正常化能力から見て、本発明が該不規
則性心薄を被っている溢血動物を処置するのに有効であ
ることは明らかである。その処置方法は、式ｍの化合物
、それらの薬学上許容できる酸付加塩又は可能な立体化
学的異性体の、薬剤キャリャ−と混合しての全身性投与
を含む。被験者への適当な一日の投与量は、体重ｌｋ９
当り０．０５〜１００の９、好適には１〜１０脚である
。

以下の製剤例は、本発明に従って、動物及び人間の被験
者への全身性投与に適する投与単位形態での代表的薬剤
調合物を例示するものである。これらの製剤例は本発明
を例証するものであり、本発明の範囲を限定するもので
はない。これらの製剤等において使用する。

「活性成分」は、式ｍの化合物、その可能な立体化学的
異性体又はその薬学上許容可能な酸付加塩に関する。こ
れらの製剤等における好適な活性成分は、Ｎ−（４−ク
ロロフエル）一Ｎ−〔１一（１ーメチルエチル）４−ピ
ベリジニル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩及びその薬学
上許容可能な酸付加塩である。

製剤例 ａ 経口滴剤 ５００夕の活性成分を０．５その２ーヒドロキシプロプ
ピオン酸及び１．５そのポリエチレングリコールに６０
〜８ぴ０で溶かした。

３０〜４び０に冷却後、３５そのポリエチレングリコー
ルを加え、混合物をよく縄拝した。

次いで２．５そ純水中の１７５０の９サッカリンナトリ
ウム溶液を加え、そして燈拝しつつ２．５そのココアフ
レ−バー及び５０その体積にするのに充分な量のポリェ
チレングＩＪコールを加えて、１ミリリットル当り１０
ミリグラムの活性成分を含有する経口滴剤液を得た。得
られた液剤を適当な容器に満たした。製剤例 ｂ 経口液剤 ９夕の４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１夕の４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを４その純粋な沸騰水に溶か
した。

この溶液３と‘こはじめに１０夕の２，３−ジヒドロキ
シブタン二酸を次いで２０夕の活性成分を溶かした。こ
の溶液を前述の残りの溶液と合わせ、それに１２その１
，２，３−プロパントリオール及び３そのソルビトール
７０％の溶液を加えた。４０夕のサッカリンナトリウム
を０．５その水に溶かし、２の‘のラズベリー及び２Ｍ
のグズベリーェッセンスを加えた。

この溶液を前記溶液と合わせ、２０その体積にするのに
充分な量の水を加えて、茶さじ一杯（５ミリリットル）
当り２０ミリグラムの活性成分を含有する経口液剤を得
た。得られた液剤を適当な容器に満たした。製剤例 ｃ
カプセル剤 ２０夕の活性成分、６夕のラウリル硫酸ナトリウム、５
６夕の殿粉、５６夕のラクトース、０．８夕のコロイド
状二酸化ケイ素、及び１．２夕のステアリン酸マグネシ
ウムを一緒に激しく縄拝した。

得られた混合物を次いで、それぞれ２０ミリグラムの活
性成分を含有する１００の固の適当な硬化ゲル化カプセ
ル剤に詰めた。製剤例 ｄ フィルム被覆錠剤 ｛１１ 錠剤心の調剤 １００夕の活性成分、５７０夕のラクトース及び２００
夕の殿粉の混合物をよく混合し、その後約２００Ｍの水
に５夕のドデシル硫酸ナトリウム及び１０夕のポリピニ
ルピロリドンを溶かした溶液で温めらした、湿潤した粉
末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、再びふるいにかけ
た。

次いで１００夕の微結晶性セルロース及び１５夕の水素
化植物油を加えた。全体をよく縄拝し、そして圧縮して
錠剤にし、各々１０ミリグラムの活性成分を含有する１
０，０００個の錠剤を得た。■被覆 ７５の‘の変性ェタ／ールに溶かした１０夕のメチルセ
ルロース溶液に、１５０の【のジクロロメタンに溶かし
た５夕のエチルセルロース溶液を加えた。

次いで７５の‘のジクロロメタン及び２．５の‘の１，
２，３−プロパントリオールをそれに加えた。ｉｏ夕の
ポリエチレングリコールを熔融して７５叫のジクロロメ
タンに溶解させた。この溶液を前記溶液に加え、次いで
２．５夕のオクタデカン酸マグネシウム、５夕のポリビ
ニルピロリドン及び３０机の濃厚色懸濁液（ｃｏｌｏｍ
ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ；オパスプレィ（０ｐａｓｐｒ
ａｙ）Ｋ−１一２１０９）を加え、全体を均質にした。
前記錠剤心をこのようにして得られた混合物で被覆し、
被覆物とした。

製剤例 ｅ 注射用液剤 注射用に、１．８夕の４−ヒドロキシ安息香酸メチル及
び０．２夕の４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．
５その沸騰水（熱湯）に溶解させた。

約５０ｏＣに冷却した後、損拝しつつ４夕の乳酸、０．
０５夕のプロビレングリコール及び４夕の活性成分を加
えた。溶液を室温に冷却し、１その体積になるのに充分
な注射用水を追加して、１ミリリットル当り４ミリグラ
ムの活性成分を含有する液剤を得た。液剤を炉週により
滅菌し（米国特許Ｘの第８１１頁）、無菌容器に満たし
た。以下の実施例は本発明を例証するためのものである
が、本発明をそれらに限定すべきためのものではない。

他のことわりがない限りは、すべての部数は重量による
。なお、下記参考例１〜２４は実施例で用いる原料の製
造に関するものである。参考例 １１＄部の１一（フエ
ニルメチル）一４ーピベリジノン、１１．８部の３ーピ
リジナミン、１２０部のメチルベンゼンおよび少量の４
ーメチルベンゼンスルホン酸の混合物を、５時間縄梓お
よび還流する（反応器は還流令却器および水分鱗器を備
えている）。

計算量の水の分離後に、溶剤を蒸発させる。油状の残澄
を、８００部の２，２′ーオキシビスプロパン中に溶解
し、再び蒸発させて、黄褐色油状物として、２７部のＮ
−〔１一（フェニルメチル）一４ーピベリジニリデン〕
一３−ピリジンアミンを得る。４庇部のエタノール中の
２７部のＮ−〔１一（フェニルメチル）一４ーピベリジ
ニリデン〕−３ーピリシナミンの鷹梓溶液に対して、３
．８部の水素化ホウ素ナトリウムを４・分けにして加え
る。

添加の完了後に、全体を５０ｑｏに加熱する。溶剤を留
去する。油状の残笹を１５０部のＩＮ塩酸中に溶解した
のち、炉過する。炉液を水酸化アンモニウムによってア
ルカリ性としたのち、メチルベンゼンによって抽出する
。有機層を硫酸マゲネシウム上で乾燥し、炉過し且つ蒸
発乾固する。固体残留物を２，２ーオキシビスプロパン
によって洗浄したのち、乾燥して、１４部のＮ−〔１一
（フェニルメチル）−４ーピベリジニル〕−３−ピリジ
ナミンを取得する：融点１３１〜１３３Ｃｏ；ベージュ
色、無定形粉末。２礎郡のＮ−〔１一（フエニルメチル
）−４−ピベリジニル〕−３ーピリジナミン、１６０部
のメタノール、３碇部の水および１２都の濃塩酸溶液の
混合物を、常圧において２２〜３９ｑ○の温度で、７部
の１０％木炭担持パラジウムの存在において、水素化す
る。

計算量の水素の吸収後に、水素化を中止する。触媒を炉
別し、炉液を蒸発させる。油状の残笹を水に溶解する。
この溶液を水酸化アンモニウムによってアルカリ性とし
、固体炭酸カリウムで飽和させたのち、メチルベンゼン
によって抽出する。抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し且
つ蒸発乾園する。固体残澄を４の都のベンゼンと３森部
の１一１′−オキシビスェタンの混合物から再結晶して
、３部のＮ−（４−ピベリジニル）−３−ピリジナミン
を取得する：融点１２７〜１２９ｏｏ。参考例 ２１７
１．２部の４−オキソ−１ーピベリジンカルポン酸エチ
ル、１５９．５部の４−クロロベンゼンアミン、１５２
碇部の無水メチルベンゼンおよび４ーメチルベンゼンス
ルホン酸の数個の結晶の混合物を、７時間燈伴および還
流する。

（反応器は還流凝縮器および水分離器を備えている）。
メチルベンゼンを留去したのち、油状の残留物を真空蒸
留して、１９２部の油状の４−〔（４−クロロフェニル
）イミノ〕−１一ピベリジンーカルボン酸エチルを取得
する；沸点１７１〜１７がＣ／０．４肋。参考例 ３参
考例２の方法を繰返し且つ参考例２において用いる４−
クロロベンゼンアミンの代りに等価の＊量の適当なアリ
ールアミンを用いることによって、下記の化合物を取得
する；参考例 ４ １７１部の４ーオキソー１−ピベリジンカルボン酸エチ
ル、１６２部２，６−ジクロロベンゼンアミン、８０碇
部のジメチルベンゼンおよび１部の４ーメチルベンゼン
スルホン酸の混合物を、水分雛器を備えた反応器中で、
縄梓および還流する。

反応混合物を蒸発乾固して、残留物として、２５礎部の
４−〔（２，６ージクロロフエニル）イミノ〕一１−ピ
ベリジンカルボン酸エチルを得る。参考例 ５ ３４部の４ーオキソー１−ピベリジンカルボン酸エチル
、２の郡の２−ピリミジンアミン、８滴の酢酸および９
拍部のメチルベンゼンの混合物を、水分離器を付した反
応器中で２錨時間櫨拝および還流する。

反応混合物を蒸発させて、残留物として５の部の４−（
２ーピリミジニルイミ／）一１ーピベリジンカルボン酸
エチルを得る。参考例 ６１９２部の４−〔（４ークロ
ロフェニル）−ィミノ〕−１−ピベリジンカルボン酸エ
チルの５６０部のメタノール中のおける温溶液に対して
、５０ｏｏにおいて１時間にわたって、２３．５部の水
素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。

添加終了後に、混合物を同じ温度で２時間燈拝する。メ
タノールを留去する。固体残澄を６００部の水と共に加
熱し、生成物をベンゼンで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥したのち、蒸発させる。油状の残留物
は２，２ーオキシピスプロパンの処理によって固化する
。固体を炉過し且つ乾燥して、１２２部の４−〔（４−
クロロフェニル）ァミノ〕−１−ピベリジンカルボン酸
エチルを取得する；融点１１５〜１１ぜ○。参考例 ７ 参考例６の方法に従がい且つ等価量の適当な４ーアリー
ルイミノー１−ピベリジンカルボン酸エチルを使用して
、下記の化合物を調製する：参考例 ８１６礎部のメタ
ノールおよび１６傍部の２ープロパノール中の２５０部
の４一〔２，６ージクロロフェニル）ィミノ〕−１ーピ
ベリジンカルボン酸エチルから成る蝿拝および還流混合
物に対して、３競部の水素化ホウ素ナトリウムを少しず
つ加える。

添加終了後、還流温度における蝿梓を１時間継続する。
温反応混合物を水中に注ぎ、生成物をメチルベンゼンで
抽出する。抽出液を乾燥し且つ蒸発させる。残澄を１６
０部の２一２′ーオキシビスプロパンおよび１６０部の
石油エーテルの混合物から再結晶して、９６部の４一〔
（２，６ージクロロフェニル）ーアミノ〕−１−ピベリ
ジンカルボン酸エチルを取得する；融点１０７．２〜１
１６．が○参考例 ９１６碇部のメタノール中の４５部
の４一〔（２，６ージメチルフエニル）ーイミノ〕一１
ーピベリジンカルボン酸エチル、０．森部の二酸化白金
の混合物を、常圧において２℃乃至３５００の温度にお
いて水素化する。

計算量の水素の吸収後に、水素化を中止する。触媒を炉
刻し、炉液を蒸発させる。油状の残留物を蒸留して、３
碇部の４−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノ〕一
１ーピベリジンカルボン酸エチルの油状遊離塩基；沸点
１４８〜１５ｙｏ／０．０１脇、を取得する。この蒸留
物から、１，１′オキシピスェタン中で、常法によって
塩酸塩を調製する。沈殿する固体の塩を炉遇し且つ乾燥
して、２８．５部の４一〔（２，６ージメチルフェニル
）アミノ〕−１ーピベリジンカルボン酸エチル塩酸塩を
取得する；融点１９５．５００１戊部の４一〔（２，６
ージメチルフエニル）アミノー１ーピベリジンカルボン
酸エチルおよび１３５部の４８％臭化水素酸の混合物を
、８０乃至１１０００の温度において、ガス状二酸化炭
素の発生が止むまで（約１時間）縄拝する。

赤色の反応混合物を真空下に濃縮する。残留物を５６部
のメチルベンゼン中に取り、後者を再び蒸発させる。次
いで２４部の２ーブロパノンと４碇部のメチルベンゼン
の混合物中で蒸発を繰返す。生成する半固体状の残留物
を８碇部の熱プロパノン中で研和し且つ冷却すると、固
体生成物が沈殿する。これを炉別し、少量の無水エタノ
ールおよび２−プロパノンで順次洗浄したのち乾燥して
、１＄部のＮ−（２，６ージメチルフェニル）−４ーピ
ベリジンアミン二臭化水素酸塩を得る：融点＋３０００
０参考例 １０ １６５部の４一（２−ピリジニルィミノ）−１−ピベリ
ジンカルボン酸エチルおよび７３６部のメタノールの縄
拝し且つ冷却（氷格）した混合物に対して、２９．５部
の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える（発熱反応
）。

添加終了後、室温における櫨拝を１時間３０分続ける。
反応混合物を蒸発させる。残澄を４６礎郭の水中に懸濁
させ、懸濁物を濃塩酸溶液によって酸性とする。全体を
水酸化アンモニウムでアルカリ性としたのち、生成物を
メチルベンゼンによって抽出する。抽出液を乾燥し、炉
過したのち、蒸発させる。残留物を２ープロパノールお
よび２一２−オキシビスブロパン中でェタンジオン酸塩
（シュウ酸塩）に変える。この塩を炉過し、２，Ｚーオ
キシビスプロパンによって洗浄し且つ真空乾燥して、斑
部の４一（２−ピリジニルアミノ）−１ーピベリジンカ
ルボン酸エチルェタンジオン酸塩を得る。参考例 １１ ７部の４−（２−ピリミジンィルアミノ）−１−ピベリ
ジンカルボン酸エチルおよび１２礎部の４８％臭化水素
酸溶液の混合物を、２時間凝洋および還流する。

反応混合物を蒸発させた残留物を、水中に取る。全体を
氷液中で冷却しながら希水酸化ナトリウム溶液によって
アルカリ性とする。生成物をジクロロメタンによって抽
出する。抽出液を乾燥し、炉過したのち、蒸発させる。
固体残澄を２，２ーオキシピスプロパン中で縄拝する。
生成物を炉別し且つ２−プロパノ−ル中で塩酸塩に変え
る。この塩を炉８Ｕし、エタノールから再結晶して、２
部のＮ−（４−ピベリジニル）−２−ピリミジンアミン
、二塩酸塩、半水和物を得る；融点２６８．５ｑＯ参考
例 １２ ３２．５部の４一（フェニルアミノ）−１一（フェニル
メチル）−４ーピベリジンカルポン酸メチルと２０頚部
のメタノールの混合物を、常圧において室温で、５部の
木炭上の１０％パラジウム触媒を用いて水素化する。

計算量の水素の吸収後に、触媒を炉別し、炉液を蒸発さ
せる。油状の残留物は、２，２′ーオキシビスプロパン
中の研和によって固化する。生成物を炉過し、真空乾燥
して、２０部（８５％）の４一（フエニルアミノ）一４
ーピベリジンカルボン酸メチルを得る：融点１３９．１
℃参考例 １３２４戊郭のベンゼン中の５８部の４〔（
４′ークロロフヱニル）アミノ〕ー１ーピベリジンカル
ボン酸エチルの濃伴溶液に対して、８０部のベンゼン中
の４６．２部の塩化ベンゼンアセチルの溶液を、４０〜
７０℃の温度において滴下する。

滴下完了後に、全体を６時間１８分蝿梓および還流する
。反応混合物を冷却し、炉過する。炉液を順次に水、炭
酸水素ナトリウム溶液および水によって洗浄したのち、
乾燥し且つ真空下に濃縮する。残留物を１，１′ーオキ
シビスェタンから再結晶して、４７部の４一〔Ｎ一（４
−クロロフエニル）−Ｎ一（フエニルアセチル）アミ／
〕−１ーピベリジンカルボン酸エチルを得る：融点１０
８００。参考例 １４ 参考例１３の手順に従がし、且つ同参考例における４一
〔（４−クロフエニル）アミノ〕−１ーピベリジンカル
ボン酸エチルおよび塩化ベンゼンアセチルの代りに、そ
れぞれ等価量の適当な４−アリールアミノー１ーピベリ
ジンカルボン酸エチルおよび適当な塩化アリールアセチ
ルを使用して、下記の化合物を調製する。

参考例 １５ ４部のピリジンおよび８碇部のベンゼン中の８部の４一
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノ〕−１ーピベリ
ジンカルボン酸エチルの擁洋溶液に対して、４碇部のベ
ンゼン中の７．７部の塩化ベンゼンアセチルを滴下する
。

添加の完了後に、全体を還流するまで加熱し、且つ還流
温度において３時間４５分燈梓する。反応混合物を冷却
したのち、炉過する。ベンゼン相を水洗し、次いで炭酸
水素ナトリウムにより、さらに再び水によって洗浄する
。蒸発後に、油状の残留物を取得するが、これは１，１
′ーオキシビスェタン中の研和によって固化して、５部
の４一〔Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−Ｎ一（フ
エニルアセチル）アミノ〕−１ーピベリジンカルボン酸
エチルを与える；融点１０６ｑＯ参考例 １６ １５部の４−〔（４−クロロフェニル）−アミノ〕−１
−ピベリジンカルボン酸エチル、５．４部のＮ，Ｎ−ジ
エチルエタンアミンおよび１６碇都のベンゼンから成る
雛梓溶液に対して、１１．０７部の塩化４−メトキシ−
ベンゼンアセチルを、３２〜４０％の温度で滴下する。

添加の完了後に、全体を３時間損洋および還流する。反
応混合物を冷却し且つ炉過する。炉液を、順次、水、炭
酸水素ナトリウム溶液および水によって洗浄し、乾燥し
、炉遇したのち、真空濃縮する。油状の残留物を５６部
の１，１′ーオキシピスェタンと４礎郡のベンゼンの濠
合物から再結晶する。固体状の粗生成物を炉別し、ベン
ゼンと１，１′ーオキシピスェタンの混合物から再結晶
すると、３部の４−｛Ｎ−（４ークロロフエニル）一Ｎ
一（４−メトキシフエニル）アセチル〕アミノ｝−１ー
ピベリジンカルボン酸エチルを得る；融点１３７０。実
施例 １ ２碇部の４−〔Ｎ−（２−ク。

ロフヱニル）−Ｎ一（フエニルアセチル）アミノ〕一１
ーピベリジンカルボン酸エチルと３００部の４８％臭化
水素酸溶液の混合物を、１時間１０分燈杵および還流す
る。４８％臭化水素酸溶液を真空下に除去し且つ残留物
に対して順次、水および水酸化ナトリウム溶液を加える
。

遊離塩基をトリクロロメタンによって抽出する。後者を
乾燥し且つ蒸発させる。固体残澄を１，１′ーオキシビ
スェタンによって洗浄し且つ乾燥して、１０．６部のＮ
−（２ークロロフェニル）一Ｎ−（４−ピベリジニル）
ベンゼンアセトアミドを得る；融点１３５．５００。実
施例 ２ 実施例１７の手順に従がし、且つ同実施例において用い
る４一〔Ｎ一（２−クロロフエニル）一Ｎ−（フヱニル
アセチル）アミノ〕−１−ピベリジンカルボン酸エチル
の代りに適当な４−〔Ｎ−アリール−Ｎ一（アリールア
セチル）アミノ〕−１−ピベリジンカルボン酸エチルの
等価量を使用して、下記の化合物を取得する：実施例
３ ６礎部の４８％臭化水素酸中の５部の４−〔Ｎ−（２，
６ージメチルフエニル）一Ｎ一（フエニルアセチル）ア
ミ／〕−１ーピベリジンカルボン酸エチルの混合物を、
二酸化炭素の発生が止むまで加溢する。

加熱は、８０〜１２０ｏ０において１５分間行なう。反
応混合物を蒸発させる。固体の残澄を、順次メチルベン
ゼンおよび２ープロパノンを用いて洗浄したのち、乾燥
して、４．１部のＮ−（２，６ージメチルフエニル）一
Ｎ−（４−ピベリジニル）ベンゼンアセトアミド臭化水
素酸塩を得る：融点２５１．５００。実施例 ４ 予めガス状の臭化水素で飽和してある、１碇都の４一〔
Ｎ一（４ークロロフエニル）一Ｎ一（フエニルアセチル
）アミノ〕一１−ピベリジンカルボン酸エチルおよび１
２５部の氷酢酸から成る混合物を、燈拝しながら６〆０
で９時間４８分加熱する。

反応混合物を冷却し且つ氷酢酸を減圧で留去する。半固
体状の残簿を１５碇都の水中に取り、濃水酸化ナトリウ
ム溶液によってアルカリ性としたのち、生成物をトリク
ロロメタンによって抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥したのち、蒸発させる。油状の残留物を５６部
の１，１′ーオキシビスェタン中で研和し、固体の粗製
遊離塩基を炉則する。それを、常法に従って１，１′−
オキシビスェタンおよび２ープロパノン中で塩酸塩とす
ると、４部のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−
ピベリジニル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩を得る：融
点２０６．５００。実施例 ５ 実施例４の手順に従がし、且つ出発材料として等価料の
適当な４一〔Ｎ−アリールーＮ−（アリールアセチル）
アミノ〕１−ピベリジンカルボン酸エチルを用いて、下
記の化合物を調製する。

Ｎ−（２，６ージメチルフエニル）−Ｎ一（４−ピベリ
ジニル）２ーチオフェンアセトアミド；融点１２８００
：Ｎ−（４ークロロフエニル）一Ｎ一（４ーピベリジニ
ル）−２ーチオフェンアセトアミド塩酸塩：融点２０１
．５ｑｏ：４ークロローＮ一（４ークロロフエニル）−
Ｎ−（４ーピベリジニル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩
；融点２２２Ｃ：およびＮ−（４ークロロフエニル）一
４ーメチル−Ｎ一（４ーピベリジニル）ベンゼンアセト
アミド；葛虫点１２１℃。

参考例 １７ ４８部の１−（１ーメチルェチル）−４−ピベリジノン
、１部の４−メチルベンゼンスルホン酸および５４の都
のメチルベンゼンの燈拝し且つ還流させた混合物に、９
戊郡のメチルベンゼン中の３碇部のベンゼンアミンの溶
液を滴下する。

滴下完了後に、全体を水分離のもとで３時間損梓および
還流する。反応混合物を蒸発させて、残笹として７森部
のＮ−〔１−（１ーメチルエチル）−４ーピベリジニリ
デン〕ベンゼンアミンを得る。４８部のメタノール中の
７群郡のＮ−〔１−（１−メチルエチル）一４−ピベリ
ジニリデン〕ベンゼンアミンの燭拝した塩溶液（３０〜
４００Ｃ）に対して、２の郡の水素化ホウ素ナトリウム
を、少しずつ加える。

添加終了後に、室温において終夜燈拝を続ける。反応混
合物を蒸発させ、孫澄を水中に溶解する。その溶液を４
ーメチル−２−ペンタノンによって抽出する。抽出液を
水で洗い、希薄塩酸溶液で酸性とする。酸性の水相を希
水酸化ナトリウム溶液によってｐＨ９のアルカリ性とし
、且つ生成物を４ーメチルー２ーベンタノンによって抽
出する。残澄を蒸留（沸点０．２側の圧力で１３５〜１
４０℃）し且つ函出物を石油エーテルから再結晶して、
２１部の１一（１−メチルエチル）−Ｎーフェニルー４
ーピベリジンアミンを得る：融点６９．３℃。実施例
６ ２４の部の２−プロパノール中の１２部の水酸化カリウ
ムの温（４０ｑｏ）溶液に対して、２１部の４−｛Ｎ−
（４−クロロフエニル）一Ｎ−〔（４ーメトキシフエニ
ル）アセチル〕アミノ｝一１−ピベリジンーカルボン酸
エチルを一度に加え、全体を２１時間雛梓および還流す
る。

反応混合物を冷却し、炉過し、炉液を蒸発させる。磯澄
を水中に取り、その水溶液を希塩酸溶液によって酸性と
する。この酸性溶液を１，１′−オキシビスェタンによ
って洗浄し、水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性とし
、遊離塩基をメチルベンゼンによって抽出する。後者を
乾燥し、炉過したのち、蒸発させる。残簿を１，１′ー
オキシビスェタン中に溶解し且つ再結晶後に、１碇部の
Ｎ−（４ークロロフェニル）−４−メトキシーＮ一（４
ーピベリジニル）ベンゼンアセトアミドを取得する：融
点１２９．５ｑｏ。実施例 ７２０の部の２ープロパノ
ール中の１２部の水酸化カリウムの渡洋温（４０ｑｏ）
溶液に対して、２１部の４｛Ｎ一（４ークロロフエニル
）一Ｎ一〔（３−メトキシフエニル）アセチル〕ーアミ
ノ）−１−ピベリジンカルボン酸エチルを一度に加え、
全体を１７時間蝿拝および還流する。

反応混合物を冷却し、炉過したのち、蒸発させる。半間
体状の残澄を希塩酸溶液によって酸性とし、１，１′−
オキシピスェタンによって洗浄し、酸性の水相を水酸化
ナトリウム溶液によってアルカリ性とする。遊離塩基を
、トリクロロメタンによって抽出する。抽出液を乾燥し
且つ蒸発させる。残溝を１，１′ーオキシビスェタンと
へキサンの混合物から再結晶して、７．８部のＮ−（４
ークロロフェニル）−３−メトキシーＮ−（４ーピベリ
ジニル）ベンゼンアセトアミドを得る：融点８５７００
。参考例 １８ ５２部の２−プロモプロパン、１＄部のＮ−（４−ピベ
リジニル）−３−ピリジンアミン、３３．３部の炭酸ナ
トリウム、３部の沃化カリウムおよび７２０部の４−メ
チル−２−ペンタノンの混合物を、２４時間縄梓および
還流する。

反応混合物を冷却し且つ炉遇する。炉液を蒸発させる。
残澄を、溶鱗剤としてメタノールを使用するシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって、精製する。純
粋な画分を集め、溶離剤を蟹去する。残澄を２，２′ー
オキシビスプロパンから再結晶して、１．５部のＮ−〔
１−（１ーメチルエチル）−４−ピベリジニル〕一３ー
ピリジンアミンを得る；融点１００．７０。参考例 １
９参考例１８の手順に従がし、且つ出発材料としてそれ
ぞれ等価量の適当な臭化物および適当な４−（アリール
アミノ）−４−×ーピベリジンを使用し且つ反応を指示
溶剤中で行なって、下記の化合物を、遊離塩基の状態と
して、または塩酸処理後に塩酸塩として、取得する：参
考例 ２０ １３礎部のベンゼン中の１５部のＮ−（４ークロロフェ
ニル）−４ーピベリジンアミンの縄梓溶液に、７０部の
ベンゼン中の１０．３部の３ープロモー１−プロベンの
溶液を滴下する。

滴下完了後に、全体を、先ず室温において２餌時間３び
分、さらに還流下に４０分燈梓する。反応混合物を冷却
し、炉過し、炉液を蒸発させる。残燈を１，１′−オキ
シビスェタン中に取り、活性炭によって処理する。後者
を炉別し、１，１′ーオキシビスェタンを再び蒸発させ
て、２．＄部のＮ−（４−クロロフエニル）一１−（２
ープロベニル）一４−ピベリジンアミンを得る；融点９
０こ○。参考例 ２１ １２碇郡のベンゼン中の５部のＮ−（２，６ージメチル
フェニル）−４ーピベリジンアミン、５部の炭酸ナトリ
ウム、数個の沃化カリウムの結晶の温（約４０００）樫
梓溶液に対して、８礎都のベンゼン中の５．１部の１ー
ョードプロパンの溶液を滴下する。

滴下の完了後に、還流温度において、瀦拝を４０分継続
する。反応混合物を冷却し、５の郡の水を加える。有機
層を分離し、乾燥し且つ減圧で蒸発させる。油状の残留
物を蒸留して、１０．２部のＮ−（２．６−ジメチルフ
エニル）−１−プロピル−４一ピベリジンアミンを取得
する：沸点０．２肌の圧力において１３５℃。参考例
松 ４礎部のエタノール中の２部のチオフェンの溶液のｏ．
５部に対して、２部のシクロベンタノン、５．５部のＮ
−（４ーピベリジニル）−２ーピリミジンアミンおよび
１２＄部のメタノールを加える。

全体を、常圧において室温で、木炭上の１０パーセント
パラジウム２部を用いて水素化する。計算量の水素の吸
収後に、触媒を炉別し、炉液を蒸発させる。残溝を４−
メチル−２−ペンタノンおよび少量のトリクロロメタン
中に取る。全体を希水酸化ナトリウム溶液によって２回
洗浄し、乾燥し、炉過し且つ蒸発させる。残澄を２，２
′ーオキシビスプロパンから再結晶する。生成物を炉過
し且つ乾燥して、２．３部のＮ−（１ーシクロベンチル
−４ーピべＩＪジニル）−２−ピリミジンアミンを取得
する；融点１１８００。参考例 ２３ ４庇郡のエタノール中の２部のチオフェンの溶液の０．
５部に対して、４部の２ープロパノン、４．５部のＮ一
（４ーピベリジニル）−２−ピリミジンアミンおよび１
２礎部のメタノールを加える。

全体を常温常圧において、木炭上のパラジウム１０％触
媒２部を用いて水素化する。計算量の水素の吸収後に、
触媒を炉別し、炉液を蒸発させる。孫澄をトリクロロメ
タン中に溶解する。その溶液を、順次、希水酸化ナトリ
ウム溶液および水によって洗浄し、乾燥し、炉過したの
ち、蒸発させて、残澄として３部のＮ−〔１一（１ーメ
チルェチル）一４ーピベリジニル〕−２−ピリジンアミ
ンを取得する。参考例 ２４ １２礎都の１，１′−オキシビスェスタン中の２部の水
酸化アルミニウムリチウムの鷹拝し且つ還流せた懸濁液
に対して、４碇部の１，１′ーオキシビスェタン中の１
３部の４一〔Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）．アミ
ノ〕−１−ピベリジンカルボン酸エチルの溶液を滴下す
る。

添加の完了後に、縄梓および還流を２ｑ時間継続する。
反応混合物を５℃に冷却したのち、７部の水を加える。
生ずる沈殿を炉別し、フィルター上で１，１′−オキシ
ビスェタンによって洗浄し、炉液を蒸発させる。油状の
残留物を蒸留して、５．８部のＮ−（２．６−ジメチル
フエニル）−１ーメチル−４−ピベリジンアミンを取得
する；０．００３側の圧力における沸点９０〜９３℃。
蟹出物を放置すると固化して、４５ｑｏの融点を有する
固化のＮ−（２，６ージメチルフェニル）−１−メチル
−４−ピベリジンアミンを与える。実施例 ８２０＄部
のブタノール中の５部のＮ−（４−クロロフエニル）一
Ｎ一（４ーピベリジニル）ベンゼンアセトアミド、５部
の炭酸ナトリウム、数個の沃化カリウム結晶の損拝した
懸濁液に、室温において、４部の２−フロモプロパンを
滴下する。

添加の完了後に、全体を２０時間鷹梓および還流する。
次いで第２の部分の４部の２ーフロモプロパンを加え、
蝿拝および還流を、さらに１虫時間続ける。反応混合物
を冷却し、炉過し、炉液を蒸発させる。油状の遊離塩基
から、１，１′ーオキシビスプロパンおよび２−プロパ
ノン中で、常法に従って塩酸塩を調製する。沈殿した固
体の塩を炉過し、２ープロパノンと２−プロパノールの
混合物から再結晶して、２部のＮ−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−〔１一（メチルエチル）−４−ピベリジニル
〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩を得る；融点２６ｙＯ実
施例 ９ 実施例８の手順に従がい、且つ出発材料として等価の量
の適当な臭化物および適当なＮ−アリール−Ｎ−（４−
ピベリジニル）アリールアセトアミドを使用して、下記
の化合物を塩酸塩の形態で調製する：実施例 １０ ５部のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４ーピベリ
ジニル）ベンゼンアセトアミド、５部の炭酸ナトリウム
、数個の沃化カリウムの結晶および２０碇部のｎ−プタ
／ールの蝿梓した温（４０ｑ○）混合物に、３．７５部
のブロモシクロベンタンを加え、全体を２１時間３０分
婿梓および還流する。

次いで第２の部分の５部ブロモシクロベンタンを加え、
且つ還流温度における損拝を、さらに３加時間続ける。
反応混合物を冷却し、炉適し、炉液を蒸発させる。油状
の残留物は、１，１′ーオキシビスェタン中の研和によ
って固化する。固体生成物を炉別し、１，１′ーオキシ
ピスェタンから再結晶して、１．１部のＮ−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−（１−シクロベンチルー４−ピベリ
ジニル）ベンゼンアセトアミドを得る：融点１３９．５
００。実施例 １１実施例１０の手順に従がし、且つ出
発材料としてそれぞれ等価の量の適当な臭化物および適
当なＮ−アリールーＮ−（４−ピベリジニル）アリール
アセトアミドを使用して、下記の化合物を取得する：実
施例 １２ ５部のＮ−（４ークロロフェニル）−Ｎ−（４ーピベリ
ジニル）ベンゼンアセトアミド、５部の炭酸水素ナトリ
ウムおよび２０礎部のベンゼンの渡拝および還流混合物
に、６．７部の（ブロモメチル）シクロプロパンを少し
ずつ加えたのち、縄梓および還流を２３時間続ける。

反応混合物を冷却し炉過する。炉液を蒸発させる。半固
体状の残澄を、ベンゼンと１，１′−オキシビスェタン
の混合物に溶解する。沈殿した不純物を炉別し、炉液を
再び蒸発させる。油状の遊離塩基から、常法に従って塩
酸塩を調製し、粗製塩をトリクロロメタンと１，１′ー
オキシピスェタンの混合物から再結晶したのちに、１．
５部のＮ−（４ークロロフェニル）一Ｎ一〔１−（シク
ロプロピルメチル）一４ービベリジニル〕ベンゼンアセ
トアミド塩酸塩を得る；融点２２４℃。実施例 １３ ２０礎部のベンゼン中の５部のＮ一（４−クロロフエニ
ル）一Ｎ一（４ーピベリジニル）ベンゼンアセトアミド
、３，８部のＮ，Ｎ−ジェチルェタンアミンの損梓溶液
に「 ５部の３−プロモー１ープロベンを少しずつ加え
る。

添加の完了後に、全体を５０〜６０ｑｏの温度で２１時
間燈群する。反応混合物を冷却し、炉過する。炉液を、
順次、水、炭酸水素ナトリウム溶液および水によって洗
浄し、炭酸カリウム上で乾燥したのち、蒸発させる。油
状の残留物を１，１′ーオキシビスェタンおよび２−プ
ロパノン中で塩酸塩に変えて、４部のＮ−（４ークロロ
フヱニル）一Ｎ一〔１−（２ープロベニル）−４ーピベ
リジニル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩を得る；融点２
２５．ｙｏ。実施例 １４ 実施例１３の手順に従がし、且つ同実施例におけるＮ−
（４ークロロフヱニル）一Ｎ一（４ーピベリジニル）−
ベンゼンアセトアミドの代りに、等価量の適当なＮーア
リールーＮ−（４ーピベリジニル）−フリールーアセト
アミドを用いて、下記の化合物を調製する：Ｎ一（２，
６ジメチルフエニル）一Ｎ−〔１−（２ープロベニル）
一４ーピベリジニル〕一２−チオフェンアセトアミド塩
酸塩：融点２０３．５ｑ０：およびＮ−（２，６−ジメ
チルフエニル）一Ｎ−〔１一（２−プロベニル）一４ー
ピベリジニル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩：融点２１
４午○。

実施例 １５２０携部のｎーブタノール中の５部のＮ−
（４ークロロフヱニル）一Ｎ−（４ーピベリジニル）ベ
ンゼンアセトアミド、５部の炭酸ナトリウム、沃化カリ
ウムの数個の結晶の温懸濁液に、４部の２ークロロー２
−メチルプロパンを、３０〜４００○の温度において加
える。

全体を１４ｑ時間蝿梓および還流し、その間に、３５部
の２ークロロ−２−メチルプロパンを、次のように４・
分けにして加える：１５時間の還流時間後に４部の２ー
クロロー２ーメチルプロパンを加え、８時間後に１庇郭
、１細時間後に１１部、最後に４油時間後に１庇郭を加
える。反応混合物を冷却し、炉過し、炉液を蒸発させる
。半固体状の残留物を、メチルベンゼン、ジメトキシェ
タンおよび１．１′ーオキシビスェタンの混合物中に溶
解する。溶液を炉過して、いくらかの不純物を除き、炉
液を再び蒸発させる。油状の残留物から、１，１′−オ
キシビスェタン中で常法によって塩酸塩を調製して、２
ープロパノンからの粗製固体塩の再結晶後に、０．頚部
のＮ一（４−クロロフエニル）一Ｎ一〔１一（１，１ー
ジメチルエチル）一４ーピベリジニル〕ベンゼンアセト
アミド塩酸塩を得る：融点２２１℃。実施例 １６ ２０礎部のベンゼン中の４部のヨードェタン、５部のＮ
−（２，６ージメチルフェニル）−Ｎ−（４−ピベリジ
ニル）ベンゼンアセトアミド、５部の炭酸ナトリウム、
沃化カリウムの数個の結晶の混合物を、２袖時間損枠お
よび還流する。

反応混合物を熱炉遇し、炉液を真空濃縮する。固体残澄
を１，１′ーオキシビスェタンから再結晶して、２部の
Ｎ−（４ークロロフェニル）−Ｎ−（１ーェチル−４ー
ピベリジニル）−ベンゼンアセトアミドを得る；融点８
６．６０。実施例 １７ 実施例１６の手順に従がし、且つ同実施例において用い
るＮ−（２，６ージメチルフエニル）−Ｎ−（４−ピベ
リジニル）ベンゼンアセトアミドの代りに等価量の適当
なＮーアリールーＮ−（４ーピベリジニル）−アリール
アセトアミドを用いて、下記の化合物を調製する。

：２−クロローＮ−（４ークロロフエニル）−Ｎ一（１
−エチル一４−ピベリジニル）ベンゼンアセトアミド塩
酸塩；融点２３４．６℃：Ｎ一（４ークロロフエニル）
一Ｎ一（１−エチル一４ーピベリジニル）一３ーメチル
ベンゼンアセトアミド塩酸塩：融点７８．５ｑｏ；Ｎ一
（４−クロロフヱニル）一Ｎ−（１ーエチルー４−ピベ
リジニル）一４メチルベンゼンアセトァミド、融点５０
℃：およびＮ−（４ークロロフエニル）−Ｎ一（１ーエ
チル−４ーピベリジニル）−４ーフルオロベンゼンアセ
トアミド、融点６２．チ０。

実施例 １８ ５部の４ークロローＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
（４ーピベリジニル）ベンゼンアセトアミド、５部の炭
酸ナトリウム、０．４部の沃化カリウムおよび２０礎都
のブタノールの縄拝し且つ還流する混合物に対して、４
．７部の１−ヨードプロパンを加え、全体を２２時間燈
拝および還流する。

次いで、第二の部分の４．５部の１ーョードプロパンを
加え且つ縄枠および還流を２７時間３０分続ける。反応
混合物を冷却し、炉過し且つ炉液を蒸発させる。半固体
状の残留物をメチルベンゼン中に溶解する。この溶液を
炉過して、いくらかの不純物を除き、炉液を再び蒸発さ
せる。残留物を１，１′ーオキシビスェタンから−１０
ｑｏにおいて再結晶して、０．＄部の４−ク。ローＮ−
（４−クロロフエニル）−Ｎ一（１−プロピルー４ーピ
ベリジニル）ベンゼンアセトアミドを得る：融点１１８
．６０〇〇実施例 １９ ２０庇部のベンゼン中の４部のＮ−（４ークロロフエニ
ル）一Ｎ−（４−ピベリジニル）ベンゼンアセトアミド
および３部のＮ，Ｎ一ジェチルェタンアミンの渡洋溶液
に、４部の１ーョードプロパンを４・分けにして加え、
全体を４拍時間網梓および還流する。

次いで第二の部分の４分の１ーョードプロパンを加え、
縄拝および還流を、さらに２畑時間２び分続ける。反応
混合物を冷却し且つ炉過する。炉液を水で洗浄し、乾燥
したのち、真空で濃縮する。油状の遊離塩基から、１，
１′ーオキシビスェタン中で常法によって塩酸塩を調製
する。沈殿する固体の塩を炉遇し、乾燥して、３．５部
のＮ一（４ークロロフエニル）−Ｎ−（１−プロピル−
４−ピベリジニル）ベンゼンァセトァミド塩酸塩を得る
：融点２３３．５ｑ○。実施例 ２０ 実施例１９の手順に従がし、且つ同実施例において用い
る１ーョードプロパンおよびＮ−（４−クロロフエニル
）−Ｎ一（４−ピベリジニル）ベンゼンアセトアミドの
代りに、それぞれ、等価量の適当なヨードアルカンおよ
び適当なＮーアリールーＮ一（４−ピベリジニル）アリ
ールアセトフミドを用いて、下記の化合物を得る：Ｎ−
（２，６−ジメチルフエニル）−Ｎ一（１ーエチル−４
ーピベリジニル）一２ーチオフエンアセトアミド塩酸塩
；融点２斑℃；Ｎ一（４ークロロフエニル）一Ｎ一（１
−エチル−４−ピベリジニル）一２−チオフエンアセト
アミド塩酸塩；融点２２０．５ｑｏ；Ｎ一（４ークロロ
フエニル）一Ｎ−（１ーエチル−４ーピベリジニル）ベ
ンゼンアセトアミド塩酸塩；融点２１５００：４−クロ
ロ−（４ークロロフエニル）一Ｎ−（１−エチル−４ー
ピベリジニル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩：融点２２
４℃；およびＮ−（４−クロロフエニル）一Ｎ−（１−
プロピル−４ーピベリジニル）−２ーチオフエンアセト
アミド；融点２４１℃。

実施例 ２１ ４．５部のＮ−（１−シクロベンチル−４−ピベリジニ
ル）−２ーピリミジンアミン、３．４部の塩化３−メチ
ルベンゼンアセチル、２部の炭酸ナトリウムおよび１８
碇都のジメチルベンゼンの混合物を、１九時間櫨梓およ
び還流する。

さらに９部の塩化３ーメチルベンゼンアセチルを滴下す
る。滴下の終了後に、還流温度における濃伴を６７時間
継続する。反応混合物を冷却し、水を加えたのち、各層
を分離する。有機相を希塩酸溶液によって抽出する。水
相を合わせ、ベンゼンで洗ったのち、氷裕中で冷却しな
がら、希水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性とす
る。生成物をトリクロロメタンによって２回抽出する。
抽出物を合わせ、乾燥し、炉過したのち、蒸発させる。
残澄を２−プロパノール中でェタンジオン酸塩に変える
。この塩を炉刻し、最初はエタノールから、次いでメタ
ノールから、２回再結晶して、１部のＮ−（１−シクロ
ベンチルー４ーピベリジニル）−３−メチル−Ｎ−（２
ーピリミジニル）ベンゼンアセトアミドェタンジオン酸
塩を得る；融点２０４．１℃実施例 松実施例２１の手
順に従がし、且つ出発物質として、等価量のそれぞれ簿
等なＮ−アリール−４−ピベリジンアミンおよび適当な
塩化アリールアセチルを使用して、下記の化合物を、塩
基形態として、または適当な酸による処理後に酸付加塩
の形態として、取得する：実施例 ２３ ５部の１−（１−メチルエチル）−４−（フェニルアミ
ノ）−４−ピベリジンカルボン酸メチル、２４部の塩化
４ークロロベンゼンアセチル、４部の炭酸ナトリウムお
よび１８碇部のジメチルベンゼンの混合物を、３幼時間
燈梓および還流する。

反応混合物を冷却し、希水酸化ナトリウム溶液によって
洗浄し、希塩酸溶液によって抽出して、３層を得る。油
相および水相を合わせ、希水酸化ナトリウム溶液によっ
てアルカリ性とする。生成物を４ーメチル−２−ペンタ
ノンによって抽出する。抽出液を水で洗い、乾燥し、炉
過したのち、蒸発させる。残留物を２−プロパノール中
でェタンジオン酸塩とする。塩を炉別し、２ープロパノ
ールと２，２−オキシビスプロパンの混合物から再結晶
して、５部（４８％）の４−〔Ｎ−（４−クロロフエニ
ル）アセチルーＮ−フエニルアミノ〕−１一（１−メチ
ルエチル）−４−ピベリジンカルボン酸メチルェタンジ
オン酸塩を得る；融点１５４．２℃。実施例 ２４ 実施例２３の手順に従がい、且つ出発材料としてそれぞ
れ等価量の適当な４−アリールアミノ−４ーピベリジン
カルボン酸ヱステルおよび適当な塩化アリールアセチル
を使用して、下記の化合物を、遊離塩基の形態として、
または適当な酸による処理後に酸付加塩の形態として、
取得する：実施例 ２５４．４部の１一（１−メチルエ
チル）−Ｎーフェニルー４ーピベリジンアミン、５３部
の炭酸ナトリウムおよび１８０部のベンゼンの輝洋混合
物に、５部の塩化ベンゼンアセチルを滴下する。

滴下完了後に、蝿梓を、還流下に終夜継続する。反応混
合物を冷却し、順次、水、炭酸水素ナトリウム溶液およ
び再び水によって洗浄し、乾燥し、炉過したのち、蒸発
させる。残留物を、２，２−オキシピスプロパンおよび
２−プロパノール中で、塩酸塩に変える。生成する塩を
炉過し、２ープロパノールと２，２−オキシビスブロパ
ンの混合物から再結晶して、２．５部のＮ−〔１一（１
ーメチルェチル）−４ーピベリジニル〕一Ｎ−フエニル
ベンゼンアセトアミド塩酸塩を得る：融点１８４．４ｑ
ｏ。実施例 ２６実施例２５の手順に従がい、且つ出発
材料として、それぞれ等価量の適当なＮ−アリール−４
ーピベリジンアミンおよび適当な塩化アリールアセチル
を使用して、遊離塩基の形態または適当な酸による処理
後に酸付加塩の形態として、下記の化合物を取得する：
実施例 ２７ ５６部のベンゼン中の１．２５部のナトリウムアミドの
懸濁液を、窒素雰囲気下に燈拝し且つ４び○の温度に加
溢する。

次いで５６部のベンゼン中の６部のＮ−（４ークロロフ
エニル）−１一（１−メチルエチル）−４−ピベリジン
アミンの溶液を滴下する。滴下の完了後に、全体を１曲
時間４５分鯛梓および還流する。混合物を２５ｑ０まで
冷却し、斑部のベンゼン中の７．８部の塩化３，４ージ
クロロベンゼンアセチルの溶液を加える。さらに２時間
蝿拝および還流したのち、反応混合物を冷却し、８碇郡
の水を加える。全体を希塩酸溶液によって酸性とする。
酸性の水相を水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性
とし、遊離塩基をトリクロロメタンによって抽出する。
抽出液を乾燥し、炉過したのち、蒸発させる。銭澄を８
碇部の１，１′−オキシビスヱタンと１２礎部のへキサ
ンの混合物中に溶解する。その溶液を終夜−１０こ０に
冷却し、炉過していくらかの不純物を除き、炉液を再び
蒸発させる。残湾を１２０部の１，１′オキシビスヱタ
ン中に溶解し、活性炭によって処理し、炉過したのち、
蒸発させる。後者の残留物をへキサンから−１ぴ０にお
いて再結晶して、２．２部の３，４ージク。ローＮ一（
４−クロロフエニル）一Ｎ−〔１一（１ーメチルエチル
）一４ーピベリジニル〕ベンゼンアセトアミドを得る：
融点１０１．７０。実施例 ２８ 実施例２７の手順に従がし、且つ出発材料として、それ
ぞれ等価量の適当なＮーアリールー４ーピベリジンアミ
ンおよび適当な塩化アリールアセチルを用いて、下記の
化合物を、遊離塩基の形態として、または適当な酸によ
る処理後に酸付加塩の形態として、取得する：４−フロ
モーＮ一（４−クロロフエニル）−Ｎ一〔１一（１−メ
チルエチル）一４ーピベリジニル〕−ベンゼンアセトア
ミド；融点１１８．ｒｏ；４ークロロ−Ｎ一（２，６ジ
メチルフエニル）一Ｎ一〔１一（１−メチルエチル）−
４−ピベリジニル〕−ベンゼンアセトアミド塩酸塩；融
点２斑．２℃およびＮ−（４−クロロフエニル）−４一
（１−メチルエチル）−Ｎ一〔１一（１−メチルエチル
）−４ーピベリジニル〕−ベンゼンアセトアミド；融点
、１０４．９００。

実施例 ２９５部の４−クロローＮ−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ一〔１−（１ーメチルエチル）一４ーピベリ
ジニル〕ベンゼンアセトアミドを、６碇部の１，１′ー
オキシピスェタンと１６部の２−プロパノンの混合物中
に溶解する。

生成する溶液を、予めガス状の塩化水素で飽和した過剰
の２ープロパノールを用いて酸性とする。沈殿する塩を
炉過し、乾燥して、７．５部の４−クロロ−Ｎ−（４−
クロロフエニル）一Ｎ−〔１一（１ーメチルエチル）−
４−ピベリジニル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩を得る
：融点２６６．が０。実施例 ３０ ． ６部のＮ−〔１−（１−メチルエチル）−４−ピベリジ
ニル〕一Ｎーフエニルー２−チオフエンアセトアミド（
Ｅ）−２ーブテンジオン酸塩から、希水酸化ナトリウム
溶液を用いて、常法に従って遊離塩基を遊離させる。

生成物をトリクロロメタンによって抽出する。抽出液を
水洗し、乾燥し、炉過し且つ蒸発させる。残燈を２−プ
ロパ／−ル中でェタンジオン酸塩に変える。塩を炉別し
、乾燥して、３．２部のＮ−〔１−（１−メチルエチル
）−４ーピベリジニル〕−Ｎーフエニルー２ーチオフェ
ンアセトアミドェタンジオン酸塩を得る；融点１６７．
４℃。実施例 ３１ ２．８部のＮ−（２．６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（
１−プロピルー４−ピベリジニル）−２−チオフェンア
セトアミド二塩酸塩の水溶液から、遊離塩基を、炭酸水
素ナトリウム溶液によるアルカリ化によって遊離させる
。

遊離塩基を、１，１′−オキシビスェタンによって抽出
する。抽出液を乾燥し且つ蒸発させる。油状の残留物を
５６部のへキサン中に溶解し、一１００Ｃに冷却後に、
固体の遊離塩基や沈殿する。それを炉過し、乾燥して、
１６部のＮ−（２，６ージメチルフエニル）−Ｎ−（１
−ブロピルー４ーピベリジニル）−２−チオフエンアセ
トアミドを得る；融点６２．５ｏｏ。実施例 ３２ ３．＄部のＮ一（１ーシクロベンチル−４−ピベリジニ
ル）一３−メチル−Ｎ−（３−ピリミジニル）ベンゼン
アセトアミド（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩から、遊離
塩基を、常法に従がつて希水酸化ナトリウム溶液を用い
て、遊離させる。

２，２−オキシビスプロパンによる抽出後、後者を洗し
、乾燥し、炉過し且つ蒸発させる。

残澄をエタノール中でェタンジオン酸塩に変える。塩を
炉別し、エタノールと２，２′−オキシビスブロパンの
混合物から再結晶して、３部のＮ−（１ーシクロベンチ
ルー４ーピベリジニル）−３ーメチルーＮ−（３ーピリ
ジニル）ベンゼンアセトアミドエタンジオン酸塩を得る
；融点１９２．６℃。実施例 ３３５碇部の４一（フエ
ニルアミノ）−１−（フエニルメチル）−４ーピベリジ
ンカルボキシアミドおよび６０の部の濃塩酸溶液の混合
物を、１６時間還流する。

冷却後、反応混合物を減圧下に４０礎郡の容積に濃縮す
ると、沈殿が生成する。それを炉別し、水および２ープ
ロパンで洗浄したのち乾燥して、４３部の４−（フェニ
ルアミノ）−１ーフェニルメチル）−４ーピベリジンカ
ルボン酸二塩酸塩を取得する；融点２６１〜２筋℃（分
解）。１＄部の４一（フエニルアミノ）−１一（フエニ
ルメチル）−４ーピベリジンカルボン酸二塩酸塩、１４
．４部の硫酸および６４部のエタノールの混合物を、１
曲時間灘拝および還流する。

溶剤を懐縛する。残留物を水に溶解する。この水溶液を
水酸化アンモニウムによってアルカリ性としたのち、メ
チルベンゼンと２，２′−オキシビスプロパンの混合物
によって抽出する。合わせた有機層をマグネシウム上で
乾燥し、炉過したのち、蒸発させる。油状の残留物を２
０戊部の２，２′−オキシビスブロパン中に熔解し、そ
の溶液中にガス状の酸化水素を導入する。沈殿した塩酸
塩を炉別し、２−プロパノールで洗い、再び炉遇したの
ち乾燥して、１１．５部の４−（フェニルアミノ）−１
−（フェニルメチル）−４−ピベリジンカルボン酸エチ
ル二酸塩酸を取得する；融点２１２〜２１４．４００。
６４碇部の乾燥ベンゼン中の１０１．４部の４−（フェ
ニルアミノ）一１一（フエニルメチル）−４ーピベリジ
ンカルボン酸エチルの縄拝し且つ還流した溶液に、１６
の部の乾燥ベンゼン中の１７２部のジヒドロービス（２
−メトキシェトキシ）アルミン酸ナトリウムのベンゼン
中７０％溶液を滴下する。

滴下終了後、損拝を８０００において２時間３０分継続
する。反応混合物を冷却し、氷水上に注下し、水酸化ナ
トリウム溶液によってアルカリ性とし、生成物をベンゼ
ンによって抽出する。抽出液を水で２回洗浄し、乾燥し
、炉過したのち蒸発させる。残留物を２ープロパノール
および１，１′−オキシビスェタン中で塩酸塩に変える
。この塩を炉別し、２ープロパノール中で煮沸し、冷却
後に、生成物を炉別する。それをもう一度アセトニトリ
ル中で煮沸し、冷却後に、塩を再び炉過する。常法に従
って、遊離塩基を遊離させる。１，１′−オキシビスェ
タンによる抽出後に、後者を水洗し、乾燥したのち、蒸
発させて、５６．６部の４−（フェニルアミン）−１−
（フエニルメチルー４一ピベリジンメタノールを油状残
澄として取得する。

９戊部のベンゼン中の３２部の４−（フェニルアミ／）
一１一（フエニルメチル）−４−ピベリジンメタノール
の溶液に、０．２部の塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベン
ゼンメタンアミニウムおよび１５０部の６０％水酸化ナ
トリウム溶液を加える。

激しく燈拝したのち、３０ｑｏよりも低い温度で１０．
＄部の硫酸ジメチルを滴下する。滴下終了後に、縄拝を
、室温において先ず２時間３ぴ分、次いで第二の部分の
２．６部硫酸ジメチルの添加後に、さらに１時間３０分
継続する。反応混合物を氷水中で冷却し、２０礎都の水
を加える。有機相を分離し且つ水相をベンゼンで抽出す
る。合わせた有機相を水洗し、乾燥し、炉遇したのち、
蒸発させる。残澄を、アンモニアで飽和したトリクロロ
メタンと３％のメタノールの混合物を溶離剤として使用
するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精
製する。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発させて、残澄
として２４．８部の４−（メトキシメチル）−Ｎ−フヱ
ニルー１一（フエニルメチル）−４ーピベリジンアミン
を取得する。１の部の４一（メトキシメチル）−Ｎ−フ
エニルー１一（フエニルメチル）一４−ピベリジンアミ
ンおよび２００部の酢酸の混合物を、常温常圧において
、２部の木炭上の１０％パラジウム触媒を用いて水素化
する。

計算量の水素の吸収後に、触媒を炉別し、炉液を蒸発さ
せる。油状の残留物を水中に溶解し、冷却し且つ水酸化
アンモニウムでアルカリ性とする。生成物をトリクロロ
メタンによって抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥し
、炉遇したのち、蒸発させる。油状の残留物を、気体ア
ンモニアで飽和させたトリクロロメタンとメタノール（
容量で９０：１０）の混合物を溶離剤として用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイーによって、精製す
る。純粋な画分を集め、溶酸剤を蒸発させて、油状の残
留物として、４．５部の４一（メトキシメチル）−Ｎー
フエニル−４ーピベリジンアミンを取得する。１の部の
２−ブロモプロパン、９部の４一（メトキシメチル）一
Ｎ−フエニルー４−ピベリジンアミン、４．＄部のＮ，
Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび７２部のＮ，Ｎージメ
チルアミドの混合物を、１０．２期時間燈洋および還流
する。

冷却後、生成するＮ，Ｎ−ジェチルェタンアミン臭化水
素酸塩を炉別し、炉液を水で希釈する。生成物をメチル
ベンゼンで抽出する。抽出液を水で十分に洗浄し、乾燥
し、炉遇したのち蒸発させる。残留物を、溶離剤として
トリクロロメタンとメタノール（９０：１０）の混合物
を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、精製する。純粋な画分を集め、溶雛剤を蒸発さ
せて、油状の残留物として５．７部（４２．６％）の４
−（メトキシメチル）一１−（１−メチルエチル）一Ｎ
−フエニルー４−ピベリジンアミンを取得する。５６部
のベンゼン中の５．５部の４−（メトキシメチル）一１
一（１−メチルエチル）−Ｎ−フエニルー４ーピベリジ
ンアミンの鷹枠混合物に、２６〜３〆０において、４５
部のベンゼン中の１３．８部の塩化ベンゼンアセチルの
溶液を滴下する。

滴下完了後に、最初に２６〜３２０において１時間、次
いで３８〜５５００において３．６餌時間、櫨梓を続け
る。冷却後、沈殿した生成物を炉別し、２ープロパノー
ルと２−プロパノン（容量で５：１）の混合物中で塩酸
塩に変える。塩を炉別し、無水エタノール中に溶解する
。室温における７幼時間の放置後に、沈殿した生成物を
炉過し、少量の２−プロパノンを用いて洗浄したのち乾
燥して、１．０５部のＮ−〔４一（メトキシメチル）一
１一（１−メチルエチル）４ーピベリジニル〕一Ｎーフ
エニルベンゼンアセトァミド塩酸塩を取得する：融点２
４９．１℃。実施例 ３４７．５部のＮ−（４ークロロ
フェニル）−１一（１ーメチルエチル）−４ーピベリジ
ンアミンおよび８庇部の４−メチル−２ーベンタノソの
蝿梓混合物に対して９部の炭酸〔４−（２ーク。

ロー２ーオキソェチル）フェニル〕エチルを滴下する。
滴下完了後に、全体を還流温度まで加熱し且つ還流温度
で１時間損拝を続ける。冷却後、沈殿した生成物を炉別
し、アルカリ性の水とトリクロロメタンの混合物中で３
０分間縄梓する。各層を分離する。有機相を乾燥し、炉
遇し且つ蒸発させる。油状の残留物を、溶機剤としてト
ＩＪクロロメタンをメタノール（容量で（９０：１０）
の混合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イーによって精製する。純粋な函分を集め、溶機剤を蒸
発させて、油状の残留物として５．５部の炭酸｛４−〔
２一｛（４−クロロフエニル）一〔１一（１ーメチルエ
チル）−４ーピベリジニル〕アミン｝一２−オキソェチ
ル〕フェニル｝エチルを取得する。５．５部の炭酸｛４
一〔２一｛（４ークロロフェニル）〔１−（１ーメチル
エチル）一４ーピベリジニル〕アミノ｝一２−オキソエ
チル〕フエニル｝エチルおよび５の都の１０％水酸化ナ
トリウム溶液の混合物を、４５ｑｏにおいて９０分間燈
杵する。

反応混合物を室温まで冷却し、且つ酢酸によってｐＨ５
．５〜６．０まで酸性とする。生成物をトリクロロメタ
ンによって抽出する。抽出物を乾燥し、炉過し、蒸発さ
せる。油状の残溝を、容離剤としてトリクロロメタンと
メタノール（容量で８０：２０）の混合物を用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する
。油状の残留物を４−メチル−２−ペンタノン中で塩酸
塩に変える。塩を炉過し、６０００において真空下に１
２時間乾燥して、１．＄部のＮ−（４ークロロフエニル
）−４−ヒドロキシ−Ｎ一〔１−（１−メチルエチル）
−４ーピベリジニル〕ベンゼンアセトアミドー塩酸塩を
取得する；融点２４２．９ｑｏ。以下に本発明の化合物
の製造法を要約すると下記の如くである。

１式： ここに： いま水素、１乃至１０炭素原子を有するアルキル、シク
ロアルキル、シク。

アルキルー低級アルキルおよび低級アルケニルから成る
部類より選択する一員であり：Ａｒはフヱニル、モノ−
およびジー置換フェニル、ピリジニルおよび２−ピリミ
ジニルから成る部類より選択する一員であり、但し該モ
ノ−およびジー置換フェニル中の各贋換基は独立的にハ
ロおよび低級ァルキルから成る部類より選択し；〜１は
フェニル、モノーおよびジー置換フェニル、およびチェ
ニルから成る部類より選択する一員であり、但し該モノ
ーおよびジー置換フェニル中の各置換基は独立的にハロ
、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから
成る部類より選択し；且つＸは水素、低級アルキ。

キシカルボニルおよび低級ァルキロキシメチルから成る
部類より選択する一員である、を有するＮ−アリールー
Ｎ−（４−ピベリジニル）アリールアセトアミドおよび
その医薬として受容できる酸付加塩から成る部類より撰
択する化合物の製造方法にして、ａ式 の化合物の製造のために、式 の化合物から公知の方法によって保護基Ｐを脱離せしめ
、またはｂ式 ここに、ＬＩはＬと同様であるが、しかし水素以外であ
る、 の化合物を製造するために、上記式（１−ａ）の化合物
を公知の方法によってＮ−アルキル化し、該Ｎ−アルキ
ル化は該化合物（１一ａ）を、適当な反応不活性有機溶
剤中で、好ましくは塩基の存在において、式ＬＩ−Ｙ、
ここにＹは適当な反応性ェステル基である、の適当な反
応性ェステルと反応せしめることによって行なうことが
好ましく、またはｃ ＬＩがアルキル、シクロアルキル
またはシクロアルキルー低級アルキルのみの意義を有し
且つピベリジン窒素に結合する炭素原子がその上に少な
くとも一つの窒素原子を有している式（１一ｂ）の化合
物を、アルコールＬＩ−ＯＨに相当する適当なアルデヒ
ドまたはケトンと式（１−ａ）の化合物の混合物の、適
当な触媒の存在における、接触的水素化によって製造し
、またはｄ 式（１一ｂ）の化合物を製造するために、
接触的水素化によって式の化合物からフェニルメチル基
を還元的に脱離せしめ、またはｅ式 の化合物を、式 の適当なハロゲン化アリールアセチルによって、適当な
反応不活性有機溶剤中で、好ましくは塩基の存在におい
て、アシル化し、且つ、最終化合物（１一ｂ）中の〜１
がモノまたはジーヒドロキシフェニルのみであるか、あ
るいは他の置換基を共に有している場合においては、出
発化合物‘３１上の該水酸基または水酸基類に対して適
当な保護基を付加し且つ最終生成物の調製後に、該保護
基をアルカリ性加水分解によって除去することが好まし
く、あるいはｆ 処理ａ乃至ｅの何れかの生成物の医薬
として許容できる酸付加塩を製造する、ことを特徴とす
る該化合物の製造方法。

２ Ｎ−（４ークロロフエニル）一Ｎ−（４ーピベリジ
ニル）ベンゼンアセトアミドを２ーフロモプロパンと反
応せしめ、且つ、所望に応じ、その生成物の医薬として
許容できる酸付加塩を製造することを特徴とする、Ｎ−
（４ークロロフエニル）−Ｎ−〔１一（１−メチルエチ
ル）−４ーピベリジニル〕ベンゼンアセトアミドおよび
その医薬として許容できる酸付加塩から成る部類より選
択する化合物の製造方法。

３ Ｎ−（４ークロロフエニル）一Ｎ一（４ーピベリジ
ニル）ベンゼンアセトアミドをヨードエタンと反応せし
め、且つ、所望に応じ、その生成物の医薬として許容で
きる酸付加塩を製造することを特徴とする、Ｎ−（４−
クロロフェニル）一Ｎ−（１ーエチルー４ーピベリジニ
ル）ベンゼンアセトアミドおよびその医薬として許容で
きる酸付加塩から成る部類より撰扮する化合物の製造方
法。

４ １ーシクロヘキシルーＮーフエニルー４ーピベリジ
ンアミンを塩化３−クロロベンゼンアセチルと反応せし
め、且つ、所望に応じ、その生成物の医薬として許容で
きる酸付加塩を製造することを特徴とする、３ークロロ
−Ｎ−（１ーシクロヘキシルー４−ピベリジニル）−Ｎ
−フェニルベンゼンアセトアミドおよびその医薬として
許容できる酸付加塩から成る部類より選択する化合物の
製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｌは水素、１〜１０の炭素原子を有するアルキル、シク
   ロアルキル、シクロアルキル−低級アルキルおよび低級
   アルケニルから成る群より選択される一員であり；Ａｒ
   はフエニル、モノ−およびジ−置換フエニル、ピリジニ
   ルならびに２−ピリミジニルから成る群より選択される
   一員であり、但し該モノ−およびジ−置換フエニル中の
   各置換基は独立的にハロおよび低級アルキルから成る群
   より選択され；Ａｒ＾１はフエニル、モノ−およびジ−
   置換フエニル、ならびにチエニルから成る群より選択さ
   れる一員であり、但し該モノ−およびジ−置換フエニル
   中の各置換基は独立的にハロ、低級アルキル、ヒドロキ
   シおよび低級アルコキシから成る群より選択され；且つ
   Ｘは水素、低級アルキルオキシカルボニルおよび低級ア
   ルキルオキシメチルから成る群より選択される一員であ
   る、を有するＮ−アリール−Ｎ−（４−ピペリジニル）
   アリールアセトアミドおよびその医薬として許容できる
   酸付加塩から成る群より選択される化合物。 ２ 該化合物が、Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−〔
   １−１−メチルエチル）−４−ピペリジニル〕ベンゼン
   アセトアミドおよびその医薬として許容できる酸付加塩
   から成る群より選択されるものである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ 該化合物が、Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−（
   １−エチル−４−ピペリジニル）ベンゼンアセトアミド
   およびその医薬として許容できる酸付加塩から成る群よ
   り選択されるものである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ 該化合物が、３−クロロ−Ｎ−（１−シクロヘキシ
   ル−４−ピペリジニル）−Ｎ−フエニルベンゼンアセト
   アミドおよびその医薬として許容できる酸付加塩から成
   る群より選択されるものである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ 活性成分として、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｌは水素、１〜１０の炭素原子を有するアルキル、シク
   ロアルキル、シクロアルキル−低級アルキルおよび低級
   アルケニルから成る群より選択される一員であり；Ａｒ
   はフエニル、モノ−およびジ−置換フエニル、ピリジニ
   ルならびに２−ピリミジニルから成る群より選択される
   一員であり、但し該モノ−およびジ−置換フエニル中の
   各置換基は独立的にハロおよび低級アルキルから成る群
   より選択され；Ａｒ＾１はフエニル、モノ−およびジ−
   置換フエニル、ならびにチエニルから成る群より選択さ
   れる一員であり、但し該モノ−およびジ−置換フエニル
   中の各置換基は独立的にハロ、低級アルキル、ヒドロキ
   シおよび低級アルコキシから成る群より選択され；且つ
   Ｘは水素、低級アルキルオキシカルボニルおよび低級ア
   ルキルオキシメチルから成る群より選択される一員であ
   る、を有するＮ−アリール−Ｎ−（４−ピペリジニル）
   アリールアセトアミドおよびその医薬として許容できる
   酸付加塩から成る群より選択される化合物を含有するこ
   とを特徴とする抗不整脈剤。 ６ １−シクロヘキシル−Ｎ−フエニル−４−ピペリジ
   ンアミンを塩化３−クロロベンゼンアセチルと反応せし
   め、且つ、所望に応じ、その生成物の医薬として許容で
   きる酸付加塩を製造することを特徴とする、３−クロロ
   −Ｎ−（１−シクロヘキシル−４−ピペリジニル）−Ｎ
   −フエニルベンゼンアセトアミドおよびその医薬として
   許容できる酸付加塩から成る群より選択される化合物の
   製造方法。