NO147672B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(1-l1-4-piperidinyl)-arylacetamider - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter for fremstilling av nye, terapeutisk aktive N-aryl-N-(l-lA-4-piperidinyl)-arylacetamider. Tidligere har man oppdaget at noen N-aryl-N-(4-piperidinyl)amider har analgetiske egenskaper. Et antall slike komponenter kan finnes i følgende referanser: US-PS 3.164.600 og

CA. , 77, 34349a (1972) .

Blant annet skiller de antiarrytmiske forbindelser i den foreliggende forbindelse seg fra slike kjente forbindelser på den måte hvorved arylacetamidgruppen er knyttet til 4-stillingen i piperidinkjernen.

De nye N-aryl-N-(l-L^-4-piperidinyl)arylacetamider som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan struktu-relt representeres ved følgende formel:

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor

L^" betyr alkyl med 1-10 karbonatomer, cykloalkyl og cykloalkylalkyl hvor cykloalkyl har 3-6 atomer og alkyl har 1-6 atomer eller alkenyl med 3-6 C-atomer;

Ar betegner fenyl, mono- eller disubstituert fenyl, pyridinyl eller 2-pyrimidinyl, hvori hver substituent i den mono- eller disubstituerte fenyl er halogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;

Ar<1> betyr fenyl, mono- eller disubstituert fenyl, eller tienyl, hvori hver substituent i den mono- eller disubstituerte fenyl er halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hydroksy eller alkyloksy med 1-6 karbonatomer; og

X betyr hydrogen, alkyloksykarbonyl med 1-6 karbonatomer eller alkyloksymetyl med 1-6 karbonatomer,

hvorved når Ar og Ar"<*>" begge betyr fenyl eller substituert fenyl

og X betyr hydrogen, kan ikke L<1> bety cykloalkyl med fra 5 - 6 karbonatomer.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved

å innføre en passende L<1->substituent i en passende forbindelse med formel (I-a)

i henhold til kjente N-alkyleringsprosedyrer.

Den nevnte N-alkylering kan enkelt utføres ved å omsette (I-a) med en passende reaktiv ester med formelen L<1->Y, (V), hvor L<1> er som definert ovenfor og hvor Y er en passende reaktiv esterradikal slik som f.eks. halogen eller en sulfonylradikal slik som f.eks. metansulfonyl eller 4-metyl-benzensulfonyl. Den forannevnte reaksjon kan utføres på vanlig måte f.eks. ved å blande reaktantene sammen under til-bakeløpskoking i et passende reaksjonsinert organisk oppløs-ningsmiddel slik som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol o.l. alkoholer; et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetyibenzen o.l.; et keton, f.eks. 4-metyl-2-pentanon; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan o.l.; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen; o.l. For å binde syren som frigjøres under reaksjonen kan det tilsettes en passende base slik som f.eks. natrium eller kaliumkarbonat eller hydrogenkarbonat eller en organisk base, f.eks. N,N-dietyletanamin. En liten mengde alkalimetalljodid, f.eks. kaliumjodid, kan tilsettes for å øke reaksjonshastig-heten særlig når den reaktive ester (V) er et klorid eller bromid.

Når L<1> i forbindelsene (I) er alkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-lavere alkyl og når karbonatomet knyttet til nitrogenet i piperidin har minst ett hydrogenatom knyttet til seg, kan innføringen av det nevnte L utføres like enkelt ved ved katalytisk hydrogenering av en blanding av et passende aldehyd eller keton som korresponderer med alkoholen L -0H

og en forbindelse med formelen (I-a) i nærvær av en passende katalysator slik som f.eks. palladium-på-kull. For å forbedre selektiviteten i hydrogeneringsreaksjonen kan blandingen tilsettes en liten mengde av en passende katalysatorgift slik som f.eks. tiofen.

Ennå en annen fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene med formelen (I) består av å acylere et passende N-aryl-l-L^-4-piperidinamin med formelen (VII) med et passende arylacetylhalogenid med formelen (III) ifølge velkjente N-acyleringsfremgangsmåter som beskrevet ovenfor for fremstillingen av (IV) med utgangspunkt i (II) og (III).

Acylering av (VII) med (III) kan utføres ved å bruke kjente N-acyleringsfremgangsmåter, f.eks. ved å røre reaktantene sammen og koke under tilbakeløp i et passende reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i 'nærvær av en passende base. Passende oppløsningsmidler som kan anvendes omfatter f.eks. aromatiske hydrokarboner slik som f.eks. benzen, metylbenzen og dimetylbenzen og haloge-nerte hydrokarboner slik som triklormetan. Passende baser omfatter f.eks. alkalimetallkarbonater og hydrogenkarbonater, <1>alkalimetallamider slik som natriumamid, og organiske baser slik som f.eks. pyridin og N,N-dietyletanamin.

Når Ar<1> i forbindelsene (I) er en substituert fenyl-gruppe som som substituenter har én eller to hydroksylgrupper alene eller sammen med andre substituenter, er det påkrevet å beskytte de nevnte hydroksylgrupper i de korresponderende utgangsmaterialer (III) med en passende beskyttelsesgruppe slik som et lavere alkyloksykarbonyl, hvoretter et korresponderende derivat av (I) tilveiebringes og beskyttelsesgruppen fjernes lett ved alkalisk hydrolyse under anvendelse av f.eks. fortynnet vandig alkali.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling med en passende syre slik som f.eks. en uorganisk syre som en hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre o.l. og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l., eller en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propanonsyre, 2-hydroksy-eddiksyre, 2-hydroksypropanonsyre, 2-oksopropanonsyre, propa-nondionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-buten-dionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandion-syre, 2-hydroksyl-l,2,3-propantrikarboksylsyre, benzosyre, 3-fenyl-2-propenonsyre, a-hydroksybenzeneddiksyre, metansulfon-syre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre o.l. syrer. Saltformen kan omdannes til den frie base ved behandling med alkali.

Mellomproduktene anvendt som utgangsmaterialer i de forangående fremstillinger, hvorav flere er kjente forbindelser, kan fremstilles på følgende måte:

Mellomproduktene med formelen (I-a) kan vanligvis fremstilles ved å ta utgangspunkt i et piperidinderivat med formel (II) hvor Ar og X er som tidligere definert og hvor P er en passende beskyttelsesgruppe såsom f.eks. fenylmetyl, lavere alkyloksykarbonyl eller et fenylmetoksykarbonyl ved først å acylere (II) med et passende arylacetylhalogenid med formel (III) og da fortrinnsvis kloridet for deretter å eliminere beskyttelsesgruppen P av det på denne måte tilveiebragte (IV) ved i og for seg kjente fremgangsmåter:

Elimineringen av beskyttelsesgruppen P kan utføres ved kjente fremgangsmåter. Når beskyttelsesgruppen er fenylmetyl eller fenylmetoksykarbonyl, kan den lett fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en passende katalysator, f.eks. palladium-på-kull, og når beskyttelsesgruppen er lavere alkyloksykarbonyl, kan elimineringen lett utføres under anvendelse av en sterk mineralsyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre, og alkalisk hydrolyse utføres lett ved å anvende alkoholisk alkali, f.eks. kaliumhydroksyd i 2-propanol.

Mellomproduktene med formel (II) hvor X er hydrogen, (II-a), fremstilles enkelt på følgende måte. Et 4-piperidin-on med formelen (VIII) som i 1-stilling har en passende beskyttelsesgruppe P, underkastes en kondensasjonsreaksjon med et passende arylamin (IX) f.eks. ved å koke reaktantene under tilbakeløp under omrøring med azeotrop vannfjerning i et passende organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, metylbenzen eller dimetylbenzen, i nærvær av en passende syre slik som f.eks. 4-metylbenzensulfonsyre, eddiksyre, saltsyre o.l. Den resulterende Schiffske base (X) reduseres deretter med et passende reduksjonsmiddel slik som f.eks. natriumborhydrid eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. platinumoksydkatalysator for å tilveiebringe det korresponderende N-aryl-4-piperidin-amin (II-a).

De forannevnte reaksjoner illustreres klarere ved følgende reaksjonsskjerna:

Mellomprodukter med formel (VII) hvor X er hydrogen, (VII-a), fremstilles enkelt ved å gå ut fra (II-a) ved først å eliminere beskyttelsesgruppen P på vanlig måte for å tilveiebringe et N-aryl-4-piperidinamin med formelen (XI) og deretter innføres L^-substituenten som beskrevet foran, for fremstilling av (I) med utgangspunkt i (I-a).

Når L i mellomproduktene (VII-a) er en metylgruppe, (VII-a-1), kan de tilveiebringes direkte ved en reduksjon av mellomproduktet (II-a) hvor P er en lavere alkyloksykarbonyl-gruppe, (II-a-2), med et passende reduksjonsmiddel slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid. De forannevnte reaksjoner illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

Mellomprodukter med formel (II) hvor X er lavere alkoksykarbonyl, (II-b), kan fremstilles på følgende måte: 1-fenylmetyl-4-piperidinon (XII) omsettes med et passende arylamin (IX) og et alkalimetallcyanid, f.eks. kali-umcyanid i et vandig organisk karboksylsyresystem slik som eddiksyre eller en vandig lavere alkanol i nærvær av en ekvivalent av en uorganisk .syre slik som saltsyre hvorved inn-føringen av nitrilfunksjonen og aminfunksjonen utføres i 4-stilling i piperidinkjernen, noe som gir et mellomprodukt med formelen (XIII).

Nitrilet (XIII) omdannes deretter til amidet (XIV) ved syrehydrolyse. Man kan med fordel anvende en konsentrert sterk, vandig, uorganisk syre for dette formål slik som saltsyre, fosforsyre og fortrinnsvis svovelsyre. Amidet (XIV) hydrolyseres ytterligere for å tilveiebringe den korresponderende karboksylsyre (XV) ved å anvende de kjente amid-til-syre-hydrolysemetoder, f.eks. ved å behandle (XIV) med en fortynnet sterk syre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre eller ved alkalisk hydrolyse under anvendelse av en passende base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Den tilveiebragte karboksylsyre (XV) omdannes i sin tur til metallsaltet av denne, fortrinnsvis natriumsaltet (XVI), ved omsetning med alkali, f.eks. natriumhydroksyd. Karboksylsyren (XV) behøver ikke nødvendig-vis isoleres eller renses, men kan anvendes som en urenset blanding for fremstillingen av (XVI), eller saltet kan tilveiebringes direkte når den alkaliske hydrolyse utføres.

Saltet (XVI) omdannes deretter til den ønskede

ester (II-b) hvor P er fenylmetyl (II-b-1) ved omsetning med et passende halogen-lavere alkan (XVII) i et passende oppløsningsmiddel slik som f.eks. heksametylfosfortriamid.

De forannevnte reaksjoner illustreres klarere ved følgende reaksjonsskjema:

Mellomproduktene med formelen (II-b) hvor P er lavere alkyloksykarbonyl eller fenylmetoksykarbonyl (II-b-2) fremstilles lett fra (II-b-1) ved å eliminere den beskyttende fenylmetyl-gruppe og deretter innføre i det på denne måte tilveiebragte (XIX) den lavere alkyloksykarbonyl- eller fenylmetoksykarbonyl-gruppe ifølge kjente fremgangsmåter f.eks. ved å omsette f.eks.

(XIX) med et passende lavere alkyl eller fenylmetylkarbonhalidat eller direkte ved å omsette (II-b-1) med et lavere alkyl eller fenylmetylkarbonhalidat hvoretter fenylmetylgruppen i (II-b-1) erstattes med den ønskede lavere alkyloksykarbonyl-eller fenyl-metoksykarbonylgruppe.

Mellomproduktene med formelen (VII) hvor X er lavere alkyloksykarbonyl (VII-b) fremstilles hensiktsmessig ved å inn-føre L "''-gruppen i et mellomstoff (XIX) ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor.

Mellomproduktene med formelen (II) og (VII) hvor X er lavere alkyloksymetyl, (II-c) og (VII-c) kan fremstilles på følgende måte: En passende lavere alkylester med formelen (II-b) reduseres med et passende reduseringsmiddel slik som f.eks. natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat (Red-Al) i et passende organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. benzen eller med litiumborhydrid for å tilveiebringe 4-piperidinmetanol med formelen (XX). Det nevnte (XX) underkastes en O-alkylerings-reaksjon med et passende alkyleringsmiddel. O-alkyleringstrinnet kan utføres ved å omsette (XX) med et passende halogen-lavere alkan eller di-(lavere alkyl)sulfat i et passende organisk opp-løsningsmiddel slik som f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, tetrahydrofuran o.l. i nærvær av et passende kvaternært ammoniumsalt slik som N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid noe som gir det ønskede mellomstoff (II-c). Mellomproduktene

(VII-c) kan fremstilles ved først å eliminere beskyttelsesgruppen i (II-c) og deretter innføre L<1->substituenten i det på denne måte tilveiebragte mellomstoff (XXI) ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet tidligere.

Ellers kan mellomproduktene (VII-c) også fremstilles ved å redusere en passende alkylester med formelen (VII-b) til det korresponderende 4-piperidinmetanol (XXII) på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor for fremstilling av (XX) med utgangspunkt (II-b), for deretter å underkaste (XXII) en O-alkyl-eringsreaksjon med et passende lavere alkyleringsmiddel ifølge de fremgangsmåter som er angitt for å fremstille (II-c) med utgangspunkt i (XX).

De forannevnte fremgangsmåter er illustrert i

det etterfølgende:

Forbindelsene med formelen (I) og deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter viser utmerkede antiarrytmetiske egenskaper og de er nyttige for å normalisere uregel-messige hjerterytmer. Den antiarrytmetiske effekt i forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustreres ved det følgende eksperiment med hunder.

Prøvene ble utført under neuroleptanalgesia

(1 ml/10 kg kroppsvekt av fentanyl (N-fenyl-N-[1-(2-fenyl-etyl)-4-piperidinyl]propanamid) (0,4 mg/ml) og droperidol (1-[1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on) (20 mg/ml)). Ca. 16 timer etter avsnøring av den bakre nedstigende gren av den venstre koronararterie utviste hundene en multifokal ventrikulær arrytmi.

Prøveforbindelsene ble gitt intravenøst etter en kontrollperiode på 30 min., og man anla følgende kriterier:

0 : ingen virkning.

+ : reduksjon av antall for tidlige slag og en økning av antall normale slag med minst 30% sammenlignet med kontrollverdien.

++ : reduksjon av antall for tidlige slag og en økning av antall normale slag med minst 50% sammenlignet med kontrollverdien.

+++ : normalisering av hjerterytmen eller reduksjon av antall for tidlige slag og antall normale slag med minst 75% sammenlignet med kontrollverdien.

Resultatene i dette eksperiment er gjengitt i de etterfølgende tabeller.

For sammenligningens skyld er det gjennomført for-søk med den forbindelse som er beskrevet i krav 2 i US-PS 3.869.463, også kjent som compound R 5630. Disse forsøk gir som konklusjon at compound R 5630 er totalt inaktiv, selv ved usedvanlig høye doseringer, i den prøve som her er beskrevet .

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Dersom ikke annet er angitt, er alle deler vektdeler.

Eksemplene I til XXIX beskriver fremstilling av mellomprodukter.

Eksempel I

En blanding av 19 deler 1-(fenylmetyl)-4-piperi-dinon, 11,8 deler 3-pyridinamin, 120 deler metylbenzen og en liten mengde 4-metylbenzensulfonsyre omrøres og kokes under til-bakeløp i 5 timer. (Reaksjonskaret er utstyrt med en tilbake-løpskjøler og en vannseparator). Etter at den beregnede mengde vann er utskilt fordampes oppløsningsmidlet. Den oljeaktige rest oppløses i 800 deler 2,2<1->oksybispropan og fordampes igjen noe som gir 27 deler N-[1-fenylmetyl)-4-piperidinyliden]-3-pyridinamin som en gulbrun olje.

Til en omrørt oppløsning av 27 deler N-[l- (fenylmetyl) -4-piperidinyliden]-3-pyridinamin i 40 deler etanol tilsettes porsjonsvis 3,8 deler natriumborhydrid. Etterat tilsatsen er fullstendig oppvarmes blandingen til 50°C. Oppløsnings-midlet fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 150 deler saltsyre IN og filtreres. Filtratet gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med metylbenzen. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Den faste rest vaskes med 2,2'-oksybispropan og tørkes noe som gir 14 deler N-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-3-pyridinamin med smeltepunkt 131-133°C som et beige, amorft pulver.

En blanding av 20 deler N-[1-(fenylmetyl)-4-piper-idinyl ] -3-pyridinamin , 160 deler metanol, 30 deler vann og 12 deler konsentrert saltsyreoppløsning hydrogeneres ved normalt trykk og med en temperatur på mellom 22 og 39°C, i nærvær av 7 deler palladium-på-kullkatalysator 10%. Etterat den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, stoppes hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i vann. Denne oppløsning gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd, mettes med fast kaliumkarbonat og ekstraheres deretter med metylbenzen. Ekstraktet tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. -Den faste rest rekrystalliseres fra en blanding av 40 deler benzen og 32 deler 1,1<1->oksybisetan, noe som gir 3 deler N-(4-piperidinyl)-3-pyridinamin med et smeltepunkt på 127-129°C.

Eksempel II

En blanding av 171,2 deler etyl 4-okso-l-piperidinkarboksylat, 159,5 deler 4-klorbenzenamin, 1520 deler vann-fri metylbenzen og noen få krystaller 4-metylbenzensulfonsyre omrøres og kokes under tilbakeløp i 7 timer. (Reaksjonskaret er utstyrt med en tilbakeløpskjøler og en vannseparator). Met-ylbenzenet fordampes og den oljeaktige rest destilleres i vakuum noe som gir 192 deler av oljeaktig etyl 4-[(4-klorfenyl)imino]-1-piperidinkarboksylat med kokepunkt 171-176°C ved 0,4 mm trykk.

Eksempel III

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eks. II og ved å bruke ekvivalente mengder av et passende arylamin istedenfor 4-klorbenzenamin fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel IV

En blanding av 171 deler etyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat, 162 deler 2,6-diklorbenzenamin, 800 deler dimetylbenzen og 1 del 4-metylbenzensulfonsyre omrøres og kokes under tilbakeløp med vannseparator. Reaksjonsblandingen fordampes, noe som gir 250 deler etyl-4-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-piperidinkarboksylat som en rest.

Eksempel V

Til en varm oppløsning av 192 deler etyl-4-[(4-klorfenyl)-imino]-1-piperidinkarboksylat i 560 deler metanol tilsettes porsjonsvis 23,5 deler natriumborhydrid ved 50°C i løpet av 1 time. Etterat tilsatsen er avsluttet, omrøres blandingen ved samme temperatur i 2 timer. Metanolen fordampes.

Den faste rest oppvarmes med ca. 600 deler vann og produktet ekstraheres med benzen. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oljeaktige rest stivner ved behandling med 2,2'-oksybispropan. Det faste stoff frafiltreres og tørkes noe som gir 122 deler etyl-4-[(4-klorfenyl)amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 115-118°C.

Eksempel VI

Under anvendelse av den fremgangsmåte som er

gitt i eks. V og ved å bruke en ekvivalent mengde av et passende etyl-4-arylimino-l-piperidinkarboksylat, fremstilles følg-ende forbindelser:

Eksempel VII

Til en omrørt oppløsning som kokes under tilbake-løp av 250 deler etyl-4-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-piperidinkarboksylat i 160 deler metanol og 160 deler 2-propanol tilsettes porsjonsvis 30 deler natriumborhydrid. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time. Den varme reaksjonsblanding helles over i vann og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 160 deler 2,2'-oksybispropan og 160 deler petroleter noe som gir 96 deler etyl-4-[(2,6-diklorfenyl)amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 107,2-116,6°C.

Eksempel VIII

En blanding av 45 deler etyl-4-[(2,6-dimetylfenyl)-imino]-1-piperidinkarboksylat, 0,3 deler platinumdioksyd i 160 deler metanol hydrogeneres ved normalt trykk og ved en temperatur på mellom 24 og 35°C. Etterat den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, stoppes hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest destilleres noe som gir 30 deler av en oljeaktig fri base av etyl-4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 148-153°C ved 0,01 mm trykk. Fra dette destillat fremstilles hydrokloridsaltet på vanlig måte i 1,1<1->oksybisetan. Det utfelte faste salt frafiltreres og tørkes noe som gir 28,5 deler etyl-4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-1-piperidinkarboksylathydro-klorid med smeltepunkt 195,5°C.

En blanding av 10 deler etyl-4-[(2,6-dimetylfenyl)-amino]-1-piperidinkarboksylat og 135 deler hydrobromsyreopp-løsning 48% omrøres ved en temperatur på mellom 80 og 110°C inntil utviklingen av gassformet karbondioksyd er slutt (etter ca. 1 time). Den rødfargede reaksjonsblanding fordampes i vakuum. Resten tas opp i 56 deler metylbenzen og den sistnevnte fordampes igjen. Fordampingen gjentas i en blanding av 24 deler 2-propanon og 40 deler metylbenzen. Den resulterende halvfaste rest tritureres i 80 deler varm 2-propanon og ved avkjøling utfelles det faste produkt. Det frafiltreres og vaskes henholdsvis med små mengder absolutt etanol og 2-propanon og tørkes noe som gir 13 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperi-

Eksempel IX

En blanding av 7 deler etyl-4-(2-pyrimidinylamino)-1-piperidinkarboksylat og 120 deler hydrobromsyreoppløsning

48% omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i vann. Det hele gjøres alkalisk med fortynnet natriumhydroksydoppløsning under av-kjøling i et isbad. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Den faste rest om-røres med 2,2'-oksybispropan. Produktet frafiltreres og omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet fra filtreres og krystalliseres fra etanol noe som gir 2 deler N-(4-piperidi-nyl)-2-pyrimidinamindihydroklorid-hemihydrat med smeltepunkt 268,5°C.

Eksempel X

En blanding av 32,5 deler metyl-4-(fenylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat og 200 deler metanol hydrogeneres ved normalt trykk og ved værelsestemperatur med 5 deler palladium-på-kullkatalysator 10%. Etterat den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest størkner ved skraping i 2,2'-oksybispropan. Produktet frafiltreres og tørkes i vakumm noe som gir 20 deler (85%) metyl-4-(fenylamino)-4-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 139,1°C.

Eksempel XI

Til en omrørt oppløsning av 58 deler etyl-4-[(4-klorfenyl)amino]-1-piperidinkarboksylat i 240 deler benzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 46,2 deler benzenacetylklorid i 80 deler benzen ved en temperatur mellom 40 og 70°C. Etterat tilsatsen er avsluttet, omrøres blandingen og kokes under tilbakeløp i 6 timer og 15 min. Reaksjonsblandingen av-kjøles og filtreres. Filtratet vaskes med vann, natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann hvoretter det tørkes og fordampes i vakuum. Resten krystalliseres fra 1,1'-oksybisetan noe som gir 47 deler etyl-4-[N-(4-klorfenyl)-N-(fenylacetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 108°C.

Eksempel XII

Under anvendelse av fremgangsmåten fra eks. XI

og ved å bruke ekvivalente mengder henholdsvis av et passende

etyl-4-arylamino-l-piperidinkarboksylat og et passende arylacetylklorid istedenfor etyl-4-[(4-klorfenyl)amino]-1-piperidinkarboksylat og benzenacetylklorid fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel XIII

Til en omrørt oppløsning av 8 deler etyl-4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-1-piperidinkarboksylat i 4 deler pyridin og 80 deler benzen tilsettes dråpevis 7,7 deler benzenacetylklorid i 40 deler benzen. Etter at tilsatsen er avsluttet, oppvarmes det hele til tilbakeløp og omrøres ved tilbakeløpstemperaturen i 3 timer og 45 min. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Benzenfasen vaskes med vann og deretter med natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med vann. Etter fordampning tilveiebringes en oljeaktig rest som stivner ved triturering ved 1,1'-oksybisetan og gir 5 deler etyl-4-[N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(fenylacetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 106°C.

Eksempel XIV

Til en omrørt oppløsning av 15 deler etyl-4-[(4-klorfenylamino]-l-piperidinkarboksylat, 5,4 deler N,N-dietyl-etanamin og 160 deler benzen tilsettes dråpevis 11,07 deler 4-metoksybenzenacetylklorid ved en temperatur på mellom 3 2 og 40°C. Etter at tilsatsen er avsluttet, omrøres det hele og kokes under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet vaskes med vann, natriumhydrogenkarbon-atoppløsning og vann, tørkes, filtreres og fordampes i vakuum. Den oljeaktige rest krystalliseres fra en blanding av 56 deler 1,1'-oksybisetan og 40 deler heksan. Det urensede, faste produkt frafiltreres og rekrystalliseres fra en blanding av benzen og 1,1<1->oksybisetan noe som gir 3 deler etyl-4-{N-(4-klorfenyl)-N-[(4-metoksyfenyl)acetyl]amino}-l-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 137°C.

Eksempel XV

En blanding av 20 deler etyl-4-[N-(2-klorfenyl)-N-(fenylacetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat og 300 deler hydro-bromsyreoppløsning 48% omrøres og kokes under tilbakeløp i 1 time og 10 min. Hydrobromsyreoppløsningen på 48% fjernes i vakuum og til resten tilsettes vann og deretter natriumhydrok-sydoppløsning. Den frie base ekstraheres med triklormetan. Tri-klormetanen tørkes og fordampes. Den faste rest vaskes med 1,1'-oksybisetan og tørkes noe som gir 10,6 deler N-(2-klorfenyl)-N-

(4-piperidinyl)benzenacetamid med smeltepunkt 135,5°C.

Eksempel XVI

Ved å følge den fremgangsmåte som er gjengitt i eks. XV og ved å bruke den ekvivalente mengde av et passende etyl-4-[N-aryl-N-(arylacetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat istedenfor etyl-4-[N-(2-klorfenyl)-N-(fenylacetyl)amino]-l-piperidinkarboksylat som anvendes i eks. XV fremstilles følg-ende forbindelser:

Eksempel XVII

En blanding av 5 deler etyl-4-[N-(2,6-dimetvlfenvl)-N-(fenylacetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat i 60 deler hydro-bromsyreoppløsning 48% oppvarmes inntil utviklingen av karbondioksyd er avsluttet. Oppvarmingen fortsetter i 15 min. til en temperatur mellom 80 og 120°C. Reaksjonsblandingen fordampes. Den faste rest vaskes med metylbenzen over 2-propanon og tørkes noe som gir 4,1 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(4-piperidinyl)-benzenacetamidhydrobromid med smeltepunkt 251,5°C.

Eksempel XVIII

En blanding av 10 deler etyl-4-[N-(4-klorfenyl)-N-(fenylacetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat og 125 deler is-eddiksyre som på forhånd er mettet med gassformet hydrogen-bromid oppvarmes i 9 timer og 4 5 min. ved 6 2°C under omrøring. Reaksjonsblandingen avkjøles og iseddiksyren fordampes i vakuum. Den halvfaste rest tas opp i 150 deler vann, gjøres alkalisk

med konsentrert natriumhydroksydoppløsning og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes over natriumsulfat og fordampes. Den oljeaktige rest tritureres i 56 deler 1,1'-oksybisetan og den faste, urensede frie base frafiltreres.

Den omdannes til hydrokloridsaltet på vanlig måte i 1,1'-oksybisetan og 2-propanon noe som gir 4 deler N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamidhydroklorid med smeltepunkt 206,5°C.

Eksempel xix

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. XVIII oa med å bruke en ekvivalent mengde av et passende etyl-4-[N-aryl-N-(aryl-acetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat som utgangsmateriale fremstilles følgende forbindelser: N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(4-piperidinyl)-2-tiofenacetamid; smp. 128°C; N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)-2-tiofenacetamidhydroklorid; smp. 201,5°C;

4-klor-N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)4-benzenacetamidhydro-klorid; smp. 222°C; og

N-(4-klorfenyl)-4-metyl-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid; smp. 121°C.

Eksempel XX.

Til en blanding som kokes under tilbakeløp og om-røres og som består av 48 deler l-(1-metyletyl)-4-piperidinon,

1 del 4-metylbenzensulfonsyre og 540 deler metylbenzen tilset-

tes dråpevis en oppløsning av 30 deler benzenamin i 90 deler metylbenzen. Etterat tilsatsen er avsluttet, omrøres bland-

ingen og kokes under tilbakeløp i 3 timer med vannseparator. Reaksjonsblandingen fordampes, noe som gir 72 deler N-[l-(l-metyletyl)-4-piperidinyliden]benzenamin som en rest.

Til en omrørt og oppvarmet (30-40°C) oppløsning

av 72 deler N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyliden]benzenamin i 480 deler metanol tilsettes porsjonsvis 20 deler natriumborhydrid. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten oppløses i vann. Oppløsningen ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet vaskes med vann og sur-gjøres med fortynnet saltsyreoppløsning. Den vandige sure fase gjøres alkalisk med fortynnet natriumhydroksydoppløsning til pH 9 og produktet ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten destilleres (kokepunkt 135-140°C ved 0,2 mm trykk) og destillatet krystalliseres fra petroleter noe som gir 21 deler 1-(1-metyletyl)-N-fenyl-4-piperidinamin med smeltepunkt 69,3°C.

Eksempel XXI

Til en varm (40°C) oppløsning av 12 deler kaliumhydroksyd i 240 deler 2-propanol tilsettes på en gang 21 deler etyl-4-{N-(4-klorfenyl)-N-[(4-metoksyfenyl)acetyl]amino}-l-piperidinkarboksylat og blandingen omrøres og kokes under til-bakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet fordampes. Resten tas opp i vann og den vandige oppløsning gjøres sur med fortynnet saltsyreoppløsning. Den sure oppløsningen vaskes med 1,1'-oksybisetan, gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og den frie base ekstraheres med metylbenzen. Den sistnevnte tørkes, filtreres og fordampes. Resten oppløses

i 1,1'-oksybisetan og etter krystallisasjon tilveiebringes 10 deler N-(4-klorfenyl)-4-metoksy-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid med smeltepunkt 129,5°C.

Eksempel XXII

Til en omrørt og varm (40°C) oppløsning av 12 deler kaliumhydroksyd i 200 deler 2-propanol tilsettes på en gang 21 deler etyl-4-{N-(4-klorfenyl)-N-[(3-metoksyfenyl)acetyl]-amino}-1-piperidinkarboksylat og blandingen omrøres og kokes under til-bakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og fordampes. Den halvfaste rest surgjøres med fortynnet saltsyre-oppløsning, vaskes med 1,1'-oksybisetan og den vandige, sure fase gjøres alkalisk med natriumhydroksydoppløsning. Den frie base ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 1,1'-oksybisetan og heksan noe som gir 7,8 deler N-(4-klorfenyl)-3-metoksy-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid med smeltepunkt 85,7°C.

Eksempel XXIII

En blanding av 52 deler 2-brompropan, 19 deler N-(4-piperidinyl)-3-pyridinamin, 33,3 deler natriumkarbonat, 3 deler kaliumjodid og 720 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2<1->oksybispropan noe som gir 1,5 deler N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]-3-pyridinamin med smeltepunkt 100,7%.

Eksempel XXIV

Under anvendelsen av fremgangsmåten fra eksempel 25 og ved å bruke ekvivalente mengder av henholdsvis et passende bromid og av et passende 4-(acetylamino)-4-X-piperidin som utgangsmaterialer og ved å utføre reaksjonen i det angitte opp-løsningsmiddel tilveiebringes følgende forbindelser i form av sine frie baser eller i form av hydrokloridsaltet etter behandling med saltsyre:

Eksempel XXV

Til en omrørt blanding av 15 deler N-(4-klorfenyl)-4-piperidinamin, 12 deler N,N-dietyletanamin i 130 deler benzen tilsettes dråpevis til en oppløsning av 10,3 deler 3-brom-l-popen i 70 deler benzen. Etterat tilsatsen er avsluttet, om-røres det hele først i 20 timer og 30 min. ved værelsestemperatur og deretter i 40 min. ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet fordampes. Resten tas opp i 1,1'-oksybisetan og behandles med aktivt kull. Den sistnevnte frafiltreres og 1,1<1->oksybisetan fordampes igjen noe som gir 2,9 deler N-(4-klorfenyl)-1-(2-propenyl)-4-piperidinamin med smeltepunkt 9 0°C.

Eksempel XXVI

Til en varm (ca. 40°C) og omrørt blanding av 5 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinamin, 5 deler natriumkarbonat, noen krystaller kaliumjodid i 120 deler benzen tilsettes dråpevis til en oppløsning av 5,1 deler 1-jodpropan i 80 deler benzen. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 40 timer ved tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonsblandingen avkjøles og 50 deler vann tilsettes. Det organiske lag fraskilles, tørkes og fordampes i vakuum. Den oljeaktige rest destilleres, noe som gir 10,2 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-1-propyl-4-piperidinamin med kokepunkt 135°C ved 0,2 mm trykk.

Eksempel XXVII

Til 0,5 deler av en oppløsning av 2 deler tio-

fen i 40 deler etanol tilsettes 2 deler cyklopentanon, 5,5

deler N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin og 120 deler metanol. Blandingen hydrogeneres ved normalt trykk og ved værelsestemperatur med 2 deler palladium-på-kull 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, filtreres katalysatoren fra og filtratet fordampes. Resten tas opp i 4-metyl-2-pentanon og en liten mengde triklormetan. Blandingen vaskes to ganger med fortynnet natriumhydroksydoppløsning, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres fra og tørkes noe som gir 2,3 deler N-(l-cyklopentyl-4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin med smeltepunkt 118°C.

Eksempel XXVIII

Til 0,5 deler av en oppløsning av 2 deler tiofen

i 40 deler etanol tilsettes 4 deler 2-propanon, 4,5 deler N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin og 120 deler metanol. Blandingen hydrogeneres ved normalt trykk og ved værelsestemperatur med 2 deler palladium-på-kullkatalysator 10%. Etterat den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Resten oppløses i triklormetan. Oppløsningen vaskes med fortynnet natriumhydroksydoppløsning og med vann, tørkes, filtreres og fordampes noe som gir 3 deler N-[l-(l-metyletyl)-4-piperidinyl]-2-pyrimidinamin som en rest.

Eksempel XXIX

Til en suspensjon som omrøres og kokes under til-bakeløp og som består av 2 deler litiumaluminiumhydrid i 120 deler 1,1<1->oksybisetan tilsettes dråpevis en oppløsning av 13 deler etyl-4-[N-(2,6-dimetylfenyl)amino]- 1-piperidinkarboksylat i 40 deler 1,1'-oksybisetan. Etterat tilsatsen er avsluttet, fortsettes tilbakeløpskokingen og omrøringen i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°C og 7 deler vann tilsettes bunnfallet som danner seg, frafiltreres, vaskes på filteret med 1,1<1->oksybisetan og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest destilleres, noe som gir 5,8 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-1-metyl-4-piperidinamin med kokepunkt 90-93°C ved 0,003 mm trykk. Ved henstand størkner destillatet og gir fast N-(2,6-dimetylfenyl)-l-metyl-4-piperidinamin med et smeltepunkt på 45°C.

De følgende eksempler beskriver fremstilling av sluttprodukter.

Eksempel 1

Til en omrørt suspensjon av 5 deler N-(4-klor-fenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 deler natriumkarbonat og noen få krystaller kaliumjodid i 200 deler butanol tilsettes dråpevis 4 deler 2-brompropan ved værelsestemperatur. Etterat tilsatsen er avsluttet, omrøres blandingen og kokes under til-bakeløp i 20 timer. Deretter tilsettes en annen porsjon 4 deler 2-brompropanon og omrøringen og tilbakeløpskokingen fortsetter i ytterligere 19 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet fordampes. Fra den oljeaktige, frie base fremstilles hydrokloridsaltet på vanlig måte i en 1,1'-oksybisetan og 2-propanon. Det utfelte, faste salt frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2-propanol, noe som gir 2 deler N-(4-klorfenyl)-N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]benzenacetamidhydroklorid med smeltepunkt 26 3°C.

Eksempel 2

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. 1 og ved å anvende en ekvivalent mengde av et passende bromid og av et passende stort N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamid, fremstilles følgende forbindelser som hydrokloridsalter:

Eksempel 3

Til en omrørt og varm (40°C) blanding av 5 deler N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 deler natriumkarbonat, noen krystaller kaliumjodid og 200 deler n-butanol tilsettes 3,75 deler bromcyklopentan og blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i 21 timer og 30 min. Deretter tilsettes en annen porsjon av 5 deler bromcyklopentan og omrøringen og tilbakeløpskokingen fortsettes i ytterligere 30 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet fordampes.

Den oljeaktige rest størkner ved triturering i 1,1'-oksybisetan. Det faste produkt frafiltreres og krystalliseres fra 1,1'-oksybisetan noe som gir 1,1 deler N-(4-klorfenyl)-N-(1-cyklo-pentyl-4-piperidinyl)benzenacetamid med smeltepunkt 139,5°C.

Eksempel 4

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. 3 og ved å bruke ekvivalente mengder av henholdsvis et passende bromid og av en passende N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamid som utgangsmaterialer, fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel 5

Til en blanding som omrøres og kokes under tilbakeløp og som består av 5 deler N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 deler natriumhydrogenkarbonat og 200 deler benzen tilsettes porsjonsvis 6,7 deler (brommetyl)cyklopropan og omrøringen og tilbakeløpskokingen fortsetter i 23 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet fordampes. Den halvfaste rest oppløses i en blanding av benzen og 1,1'-oksybisetan. De utfelte urenheter frafiltreres og filtratet fordampes igjen. Fra den oljeaktige, frie base fremstilles hydrokloridsaltet på vanlig måte og gir etter krystallisasjon av det urensede salt fra en blanding av triklormetan og 1,1'-oksybisetan 1,5 deler N-(4-klorfenyl)-N-[1-(cyklopropylmetyl)-4-piperidinyl]benzenacetamidhydroklorid med smeltepunkt 224°C.

Eksempel 6

Til en omrørt oppløsning av 5 deler N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 3,8 deler N,N-dietyletanamin i 200 deler benzen tilsettes porsjonsvis 5 deler 3-brom-l-prop-en. Etterat tilsatsen er avsluttet, oppvarmes blandingen i 21 timer til en temperatur på mellom 50 og 60°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Den oljeaktige rest omdannes til hydrokloridsaltet i 1,1<1->oksybisetan og 2-propanon noe som gir 4 deler N-(4-klorfenyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]benzen-acetamidhydroklorid med smeltepunkt 225,5°C.

Eksempel 1

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. 6 og ved å anvende en ekvivalent mengde av et passende N-aryl-N-(4-piperi-dinyl) -arylacetamid istedenforn N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidi-nyl) benzenacetamid som anvendes i dette eksempel, fremstilles følgende forbindelser: N-(2,6-dimetylfenyl-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-2-tiofen-acetamidhydroklorid med smeltepunkt 203,5°C og N-(2,6-dimetylfenyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]benzenacet-amidhydroklorid med smeltepunkt 214°C.

Eksempel 8

Til en varm suspensjon av 5 deler N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 deler natriumkarbonat og noen

få krystaller kaliumjodid i 200 deler n-butanol tilsettes 4

deler 2-klor-2-metylpropan ved en temperatur på mellom 30 og 40°C. Blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i 140 timer og i løpet av denne tiden tilsettes 35 deler 2-klor-2-metylpropan i porsjoner på følgende måte: etter en tilbakeløpstid på 15

timer tilsettes 4 deler 2-klor-2-metylpropan, etter 8 timer 10 deler og etter 16 timer 11 deler og endelig etter 47 timer 10 deler. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet fordampes. Den halvfaste rest oppløses i en blanding av metylbenzen, dimetoksyetan og 1,1'-oksybisetan. Oppløsningen frafiltreres noen urenheter og filtratet fordampes igjen. Fra den oljeaktige rest fremstilles hydrokloridsaltet på vanlig måte i 1,1'-oksybisetan noe som etter rekrystallisering av det urensede, fast salt fra 2-propanon, gir 0,9 deler N-(4-klorfenyl)-N-[1-(1,1-dimetyletyl)-4-piperidinyl]benzenacetamidhydroklorid med smeltepunkt 221°C.

Eksempel 9

En blanding av 4 deler jodetan, 5 deler N-(2,6-dimetylf enyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 deler natriumkarbonat, noen få krystaller kaliumjodid i 200 deler benzen om-røres og kokes under tilbakeløp i 23 timer. Reaksjonsblandingen filtreres varm og filtratet fordampes i vakuum. Den faste rest krystalliseres fra 1,1'-oksybisetan, noe som gir 2 deler

N- (2, 6-dimetylf enyl) - N- (l-etvl-4-piperidinyl) benzenacetamid

med smeltepunkt 86,5oc.

Eksempel 10

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. 9 og ved å anvende en ekvivalent mengde av et passende N-aryl-N-(4-piperidi-nyl )arylacetamid istedenfor N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(4-piperidi-nyl) benzenacetamid ble følgende forbindelser fremstilt: 2-klor-N-(4-klorfenyl)-N-(l-etyl-4-piperidinyl)benzenacetamid-hydroklorid; smp. 234,6°C; N-(4-klorfenyl)-N- (l-etyl-4-piperidinyl)-3-metylbenzenacetamid; smp. 78,5°C;

N-(4-klorfenyl)-N-(l-etyl-4-piperidinyl)-4-metylbenzenacetamid; smp. 50°C og

N-(4-klorfenyl)-N-(l-etyl-4-piperidinyl)-4-fluorbenzenacetamid; smp. 6 2,3°C.

Eksempel 11

Til en blanding av 5 deler 4-klor-N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 deler natriumkarbonat, 0,4 deler kaliumjodid i 200 deler butanol som kokes under tilbakeløp under omrøring, tilsettes 4,7 deler 1-jodpropan og blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i 22 timer. Deretter tilsettes en annen porsjon av 4,5 deler 1-jodpropan og tilbakeløpskokingen og omrøringen fortsetter i 27 timer og 30 min. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet fordampes. Den halvfaste rest oppløses i metylbenzen. Oppløsningen frafiltreres noen urenheter og filtratet fordampes igjen. Resten krystalliseres fra 1,1<1->oksybisetan ved -10°C noe som gir 0,9 deler 4-klor-N-(4-klorfenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)benzenacetamid med smeltepunkt 118,6°C.

Eksempel 12

Til en omrørt oppløsning av 4 deler N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid og 3 deler N,N-dietyletanamin

i 200 deler benzen tilsettes porsjonsvis 4 deler 1-jodpropan og blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i 47 timer. Deretter tilsettes en annen porsjon av 4 deler 1-jodpropan og omrøringen og tilbakeløpskokingen fortsetter i ytterligere 20 timer og 20 min. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres.

Filtratet vaskes med vann, tørkes og fordampes i vakuum. Fra den oljeaktige, frie base, fremstilles hydrokloridsaltet på vanlig måte i 1,1'-oksybisetan. Det utfelte faste salt frafiltreres og tørkes, noe som gir 3,5 deler N-(4-klorfenyl)-N-(1-pro-pyl-4-piperidinyl)benzenacetamidhydroklorid med smeltepunkt 233,5°C.

Eksempel 13

Ved å anvende fremgangsmåten fra eks. 12 og ved å bruke en ekvivalent mengde av henholdsvis et passende jodalkan og et passende N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamid istedenfor 1-jodpropan og N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid ble følgende forbindelser fremstilt: N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(l-ety1-4-piperidinyl)-2-tiofenacetamid-hydroklorid med smeltepunkt 258°C; N-(4-klorfenyl)-N-(l-etyl-4-piperidinyl)-2-tiofenacetamidhydro-klorid; smp. 220,5°C; N-(4-klorfenyl)-N-(l-etyl-4-piperidinyl)benzenacetamidhydro-klorid; smp. 215°C;

4-klor-N-(4-klorfenyl)-N-(l-etyl-4-piperidinyl)benzenacetamid-hydroklorid; smp. 224°C og

N-(4-klorfenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)2-tiofenacetamid-hydroklorid, smp. 241°C

Eksempel 14

En blanding av 4,5 deler N-(l-cyklopentyl-4-piperi-dinyl)-2-pyrimidinamin, 3,4 deler 3-metylbenzenacetylklorid,

2 deler natriumkarbonat og 180 deler dimetylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 17 timer. Ytterligere 9 deler 3-metylbenzenacetylklorid tilsettes dråpevis. Etterat tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 67 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og lagene skilles. Den organiske fase ekstraheres med fortynnet saltsyreoppløsning. De sammenslåtte vannfaser vaskes med benzen og gjøres alkalisk med fortynnet natriumhydroksydopp-løsning samtidig som blandingen avkjøles i et isbad. Produktet ekstraheres 2 ganger med triklormetan. De sammenslåtte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres 2 ganger: first fra etanol og deretter fra metanol noe som gir 1 del N-(l-cyklopentyl-4-piperidinyl)-3-metyl-N-(2-pyrimidinyl)benzenacetamidetandioat med smeltepunkt 204,1°C.

Eksempel 15

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. 14 og ved å

bruke ekvivalente mengder av henholdsvis et passende N-aryl-4-piperidinamin og av et passende arylacetylklorid som utgansmat-eriale, ble de følgende forbindelser frembragt i baseform eller i form av syreaddisjonssalt etter behandling med en passende syre:

Eksempel 16

En blanding av 5 deler metyl-l-(l metyletyl)-4-(fenyl-amino)-4-piperidinkarboksylat, 24 deler 4-klorbenzenacetylklorid, 4 deler natriumkarbonat og 180 deler dimetylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 32 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med en fortynnet saltsyreoppløsning: der tilveiebringes 3 lag. Oljen og vannfasen slås sammen og gjøres alkalisk med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av 2-propanol og 2,2<1->oksybispropan noe som gir 5 deler (48%) metyl-4-[N-(4-klorfenyl)acetyl-N-fenylamino]-l-(1-metyletyl)-4-piperidinkarboksylatetandioat med smeltepunkt 154,2°C.

Eksempel 17

Ved å anvende fremgangsmåten fra eks. 16 og ved å bruke ekvivalente mengder av henholdsvis et passende 4-aryl-amino-4-piperidinkarboksylat og et passende arylacetylklorid som utgangsmateriale ble de følgende forbindelser tilveiebragt i form av fri base eller i form av et syreaddisjonssalt etter behandling med den passende syre:

Eksempel 18

Til en omrørt blanding av 4,4 deler 1-(1-metyletyl)-N-fenyl-4-piperidinamin, 5,3 deler natriumkarbonat og 180 deler benzen tilsettes dråpevis 5 deler benzenacetylklorid. Etterat tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2,2'-oksybispropan og 2-propanol. Det dannede salt frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av 2-propanol og 2,2<1->oksybispropan noe som gir 2,5 deler N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]-N-fenylbenzenacetamidhydroklorid med smeltepunkt 184,4°C.

Eksempel 19

Ved å anvende fremgangsmåten fra eks. T5 og ved å bruke ekvivalente mengder av henholdsvis et passende stort N-aryl-4-piperidinamin og av et passende arylacetylklorid som utgangsmateriale, ble følgende forbindelser tilveiebragt i baseform eller i form av et syreaddisjonssalt etter behandling med den passende syre:

Eksempel 20

En suspensjon av 1,25 deler natriumamid i

56 deler benzen omrøres under nitrogenatmosfære og varmes ved en temperatur på 40°C. Deretter tilsettes blandingen dråpevis en oppløsning av 6 deler N-(4-klorfenyl)-1-(1-metyletyl)-4-piperidinamin i 56 deler benzen. Etterat tilsatsen er avsluttet, omrører blandingen og kokes under tilbakeløp i 16 timer og 45 min. Blandingen avkjøles til 25°C og det tilsettess en blanding av 7,8 deler 3,4-diklorbenzenacetylklorid i 88 deler benzen. Etter omrøring og koking under tilbakeløp i ytterligere 2 timer, avkjøles reaksjonsblandingen og 80 deler vann tilsettes. Det hele surgjøres med fortynnet saltsyreoppløsning. Den vandige, sure fase gjøres alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og den frie base ekstraheres med trikloretan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten oppløses i en blanding av 80 deler 1,1'-oksybisetan og 120 deler heksan. Oppløsningen avkjø-les over natten ved -10°C, frafiltreres noen urenheter og filtratet fordampes igjen. Resten oppløses i 120 deler 1,1'-oksybisetan, behandles med aktivt kull, filtreres og fordampes.

Den siste rest krystalliseres fra heksan ved -10°C noe som gir 2,2 deler 3,4-diklor-N-(4-klorfenyl)-N-[1-(1-metyletyl)-4-pip-eridinyl ] benzenacetamid med smeltepunkt 101,7°C.

Eksempel 21

Ved å anvende fremgangsmåten fra eks. 20 og ved å bruke ekvivalente mengder av henholdsvis et passende N-aryl-4-piperidinamin og et passende arylacetylklorid som utgangsmateriale ble føglende forbindelser tilveiebragt i baseform eller i form av syreaddisjonssalt etter behandling med den passende syre: 4-brom-N-(4-klorfenyl)-N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid; smp. 118,1°C;

4-klor-N-(2,6-dimetylfenyl)-N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]-benzenacatmidhydroklorid; smp. 268,2°C;

N-(4-klorfenyl)-4-(1-metyletyl)-N-[l-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid; smp. 104,9°C.

Eksempel 22

5 deler 4-klor-N-(4-klorfenyl)-N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid oppløses i en blanding av 60 deler 1,1'-oksybisetan og 16 deler 2-propanon. Den resulterende opp-løsning surgjøres med et overskudd av 2-propanol som tidligere er blitt mettet med gassformet hydrogenklorid. Det utfelte salt frafiltreres og tørkes noe som gir 7,5 deler 4-klor-N-(4-klor-fenyl )-N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]benzenacetamidhydro-klorid med smeltepunkt 266,6°C.

Eksempel 23

Fra 6 deler N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]-N-fenyl-2-tiofenacetamid (E)-2-butendioat frigjøres den frie base på vanlig måte med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørkes noe som gir 3,2 deler N-[1-(l-metyletyl-4-piperidinyl]-N-fenyl-

2-tiofenacetamidetandioat med smeltepunkt 167,4°C.

Eksempel 24

Fra en vandig oppløsning av 2,8 deler N-(2,6-dimety1-fenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)-2-tiofenacetamiddihydroklorid frigjøres den frie base ved alkalisering med natriumhydrogenkar-bonatoppløsning. Den frie base ekstraheres med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet tørkes og fordampes. Den oljeaktige rest opp-løses i 56 deler heksan og etter avkjøling til -10°C utfelles den frie base. Den frafiltreres og tørkes noe som gir 1,6 deler N-(2,6- dimetylfenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-2-tiofenacetamid med smeltepunkt 6 2,5°C.

Eksempel 25

Fra 3,9 deler N-(l-cyklopentyl-4-piperidinyl)-3-metyl-N-(3-pyridinyl)benzenacetamid (E)-2-butendioat, frigjøres den frie base på vanlig måte med fortynnet natriumhydroksydopp-løsning. Etter ekstraksjon med 2,2'-oksybispropan vaskes den sistnevnte med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i etanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av etanol og 2,2'-oksybispropan noe som gir 3 deler N—(1-cyklopentvD-4-piperidinyl)-3-metyl-N-(3-pyridinyl)benzenacetamidetandioat med smeltepunkt 192,6°C.

Eksempel 26

En blanding av 50 deler 4-(£enylamino)-l-(f enylmetyl) - 4-piperidinkarboksamid i 600 deler konsentrert saltsyreoppløs-ning kokes under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjølingen konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk til et volum på 400 deler hvoretter det dannes en utfelling. Den frafiltreres, vaskes med vann og 2-propanon og tørkes, noe som gir 43 deler 4-(fenylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylsyre-dihydroklorid med smeltepunkt 261-26 3°C (dekomponering).

En blanding av 19 deler 4-(fenylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylsyre-dihydroklorid, 14,4 deler svovelsyre og 64 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningsmidlet dekanteres. Resten oppløses i vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med en blanding av metylbenzen og 2,2'-propan. De sammenslåtte organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 200 deler 2,2<1->oksybispropan og gassformig hydrogenklorid tilføres oppløsningen.

Det utfelte hydroklorid frafiltreres, vaskes med 2-propanol, filtreres igjen og tørkes, noe som gir 11,5 deler etyl-4-(fenyl-amino) -1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat-dihydroklorid med smeltepunkt 212-214,4°C.

Til en omrørt oppløsning som kokes under tilbakeløp

og som består av 101,4 deler etyl-4-(fenylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat i 640 deler tørr benzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 172 deler natriumdihydro-bis(2-metoksy-etoksy)aluminat 70% i benzen i 160 deler tørr bensen. Etterat tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 2 timer og 30 min. ved 80°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over i isvann, gjøres alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og produktet ekstraheres med benzen. Ekstraktet vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol og etter avkjøling, frafiltreres produktet. Det kokes en gang til i acetonitril og saltet frafiltreres igjen etter avkjøling. Den frie base frigjøres på vanlig måte. Etter ekstraksjon med 1,1'-oksybisetan, vaskes den sistnevnte med vann, tørkes og fordampes noe som gir 56,6 deler 4-(fenylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinmetanol som en oljeaktig rest.

Til en oppløsning av 32 deler 4-(fenylamino)-1-(fenylmetyl) -4-piperidinmetanol i 90 deler benzen tilsettes 0,2 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminium-klorid og 150 deler natriumhyd-roksydoppløsning 60%. Etter heftig omrøring tilsettes dråpevis 10,9 deler dimetylsulfat ved en temperatur under 30°C. Etterat tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen ved værelsestemperatur først i 2 timer og 30 min og deretter etter tilsats av en annen porsjon av 2,6 deler dimetylsulfat, i 1 time og 30 min., Reaksjonsblandingen avkjøles i isvann og 200 deler vann tilsettes. Den organiske fase fraskilles og vannfasen ekstraheres med benzen. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og 3% metanol mettet med ammoniakk som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes noe

som gir 24,8 deler 4-(metoksymetyl)-N-fenyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinamin som en rest.

En blanding av 10 deler 4-(metoksymetyl)-N-fenyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinamin og 200 deler eddiksyre hydrogeneres ved normalt trykk og værelsestemperatur med 2 deler palladium-på-kullkatalysator 10%. Etterat den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i vann, avkjøles og gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (90: 10 i volumsammensetning) mettet med gassformet ammoniakk som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes noe som gir 4,5 deler 4-(metoksymetyl)-N-fenyl-4-piperidinamin som en oljeaktig rest.

En blanding av 10 deler 2-brompropan, 9 deler 4-(met-oksymetyl)- N-fenyl-4-piperidinamin, 4,9 deler N,N-dietyletan-amin og 7 2 deler N,N-dimetylacetamid omrøres og kokes under til-bakeløp i 10,25 timer. Etter avkjøling frafiltreres det dannede N-N-dietyletanaminhydrobromid, og filtratet fortynnes med vann. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet vaskes godt med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (90:10) som elueringsmiddel).

De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes noe som gir 5,7 deler (42,6%) 4-(metoksymetyl)-1-(1-metyletyl)-N-fenyl-4-piperidin som en oljeaktig rest.

Til en omrørt blanding av 5,5 deler 4-(metoksymetyl)-1-(1-metyletyl)-N-fenyl-4-piperidinamin i 56 deler benzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 13,8 deler benzenacetylklorid i 45 deler benzen ved 26-32°C. Etterat tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen først i 1 time ved 26-32°C og ytterligere i 3 timer og 40 min ved 38-55°C. Etter avkjøling frafiltreres det utfelte produkt og omdannes til hydrokloridsaltet i en blanding av 2-propanol og 2-propanon (i volumforholdet 5:1). Saltet frafiltreres og oppløses i absolutt etanol. Etter henstand i 72 timer ved værelsestemperatur, frafiltreres det utfelte produkt og vaskes med en liten mengde 2-propanon og tørkes, noe som gir 1,05 deler N-[4-(metoksymetyl)-1-(1-metyl-etyl) -4-piperidinyl]-N-fenylbenzenacetamidhydroklorid med smeltepunkt 2 4 9,1°C.

E ksempel 27

Til en omrørt blanding av 7,5 deler N-(4-klorfenyl)-1-(1-metyletyl)-4-piperidinamin og 80 deler 4-metyl-2-pentanon tilsettes dråpevis 8 deler [4-(2-klor-2-oksoetyl)fenyl]etyl-karbonat. Etterat tilsatsen er avsluttet, oppvarmes blandingen til tilbakeløpstemperaturen og omrøringen fortsettes i 1 time ved tilbakeløpstemperaturen. Etter avkjøling frafiltreres det utfelte produkt og omrøres i 30 min. i en blanding av alkalisk vann og triklormetan. Lagene skilles. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 90:10) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes noe som gir 5,5 deler ^4-£2-{(4-klorfenyl)-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]amino}-2-oksoetyljfenyl^etylkarbonat som en oljeaktig rest.

En blanding av 5,5 deler av ^4-j^ 2-{ (4-klorf enyl) [ 1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]amino}-2-oksoetyl fenyl^etylkarbo-nat og 50 deler natriumhydroksydoppløsning 10% omrøres i 90 min. ved 45°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og surgjøres med eddiksyre til pH 5,5-6. Produktet ekstraheres med trikloretan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 80:20) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest ble omdannet til hydrokloridsaltet i 4-metyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og tørkes i vakuum i 12 timer ved 60°C noe som gir 1,9 deler N-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]benzenacetamidmonohydroklorid med smeltepunkt 24 2,9°C.

Eksempel 2 8

En blanding av 8 deler 2-propanon og 9,9 deler N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)-benzenacetamid-hydroklorid i 16 9 deler metanol hydreres ved normaltrykk og romtempera-tur med 2 deler 10% palladium-på-trekull-katalysator.

Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, filtreres katalysatoren av og filtratet dampes inn. Resten tas opp i en blanding av 2-propanon og 1,1<1->oksobispropan og felles ut som hydrokloridsaltet. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 6,3 deler N-(4-klorfenyl)-N-[1-fi-me tyle tyl )-4-piperidinyl]-benzenacetamid-hydroklorid med smeltepunkt 262,3°C.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamider med formelen: og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor L"*" betyr alkyl med 1-10 karbonatomer, cykloalkyl og cykloalkylalkyl hvor cykloalkyl har 3-6 karbonatomer og alkyl har 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 3-6 C-atomer; Ar betyr fenyl, mono- eller disubstituert fenyl, pyridinyl eller 2-pyrimidinyl, hvori hver substituent i den mono- eller disubstituerte fenyl er halogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; Ar"<*>" betyr fenyl, mono- eller disubstituert fenyl, eller tienyl, hvori hver substituent i den mono- eller disubstituerte fenyl er halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hydroksy eller alkyloksy med 1-6 karbonatomer; og X betyr hydrogen, alkyloksykarbonyl med 1-6 karbonatomer eller alkyloksymetyl med 1-6 karbonatomer, hvorved når Ar og Ar"<*>" begge betyr fenyl eller substituert fenyl og X betyr hydrogen, kan ikke L"<*>" bety cykloalkyl med fra 5-6 karbonatomer, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen N-alkyleres ved omsetning med en egnet reaktiv ester med formel L^-Y, der Y betyr en egnet reaktiv estergruppe, i et egnet ved reaksjonen inert organisk oppløsningsmiddel, hensiktsmessig i nærvær av en base, eller b) en forbindelse med formelen (I) fremstilles der L"*- betyr alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl og karbonatomet som er bundet til piperidinnitrogenet har minst ett hydrogenatom bundet til seg, ved katalytisk hydrogenering av en blanding av et egnet aldehyd eller keton tilsvarende alkoholen L -0H og en forbindelse med formel (I-a) i nærvær av en egnet katalysator, eller c) en forbindelse med formelen acyleres med et egnet arylacetylhalogenid med formelen i et egnet ved reaksjonen inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base, og, når Ar i sluttproduktet (I) betyr mono- eller dihydroksyfenyl, innføres en egnet beskyttelsesgruppe i denne eller disse hydroksylgrupper i utgangsforbindelsen (III), og når sluttproduktet fremstilles, fjernes disse beskyttelsesgrupper ved alkalisk hydrolyse og, om ønskes, omdannes de fremstilte forbindelser med formel (I) i deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(4-klorfenyl)-N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at N-(4-klorfenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid omsettes med 2-brompropan og ved at man, om man ønsker dette, fremstiller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av produktet.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(4-klorfenyl)-N-(l-etyl-4-piperidinyl)benzenacetamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man omsetter N-(4-klor-fenyl ) -N- ( 4-piperidinyl ) benzenacetamid med jodetan og, om man ønsker dette, fremstiller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt av produktet.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-klor-N-(l-cykloheksyl-4-piperidinyl)-N-fenylbenzenacet-amid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man omsetter 1-cyklo-heksyl-N-fenyl-4-piperidinamin med 3-klorbenzenacetylklorid og, om man ønsker dette, fremstiller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av produktet.