Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-arylo-N-/4npiperydynylo/airylo-aceta- midów o ogólnym wzorze 1, w którym L ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, rod¬ nik cykloalkilowy, rodnik cyikloalkilo-nizszy alki¬ lowy lub nizszy rodnik alkenylowy, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki takie jak atom chlorowca i nizszy rodnik alkilowy, rodnik pirydynylowy lub 2^pirymidynylowy, Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawio¬ ny przez 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstaw¬ niki, sposród takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa wodorotlenowa i nizsza grupa alkoksylowa, lub rodnik tienylowy, a X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykar- bonylowa lub nizsza grupe alkoksymetylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Stosowane tu okreslenie „rodnik alkilowy" oz¬ nacza nasycony rodnik weglowodorowy o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1— —.10 atomów wegla, jak np. metyl, etyl, 1-meitylo- etyl, propyl, 1-metylopropyl, butyl, 2-metylobutyl, 1,1-dwumetyloetyl, pentyl, heksyl, heptyl, decyl i podobne rodniki alkilowe, okreslenie „nizszy rod¬ nik alkilowy" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 ato¬ mów wegla, jak np. metyl, etyl, 2-metyloetyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl i podobne rodniki 10 15 25 30 2 alkilowe, okreslenie „nizszy rodnik alkenylowy" oznacza rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, jak np. 2ipropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pente- nyl i podobne, okreslenie „rodnik cykloalkilowy" oznacza cykliczny rodnik weglowodorowy o 3—6 atomach wegla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cylkoseksyl, a okreslenie „atom chlorowca" oznacza atomy chlorowców, o ciezarze atomowym mniejszym niz 127, to znaczy atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Znane sa pewne N-arylo-N-/4-piperydynylo/a- midy o dzialaniu przeciwbólowym. Szereg takich zwiazków opisano w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 164 600 i w CA. 77, 34349a (1972).Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja dzialanie przeciwarytmiczne i róz¬ nia sie od znanych zwiazków rodzajem grupy ary- loacetamidowej, przylaczonej w pozycji 4 pierscie¬ nia piperydynowego.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 po¬ lega na acylowaniu odpowiedniej N-arylo-l-L-4- npiperydynoaminy o wzorze 2 odpowiednim halo¬ genkiem aryloaceitylowym o wzorze 3, zgodinie z reakcja N-acylowania, przedstawiona na schema¬ cie 1.Acylowanie zwiazku o wzorze 2 zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie w znany sposób, np. mie¬ szajac i ogrzewajac reagenty w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w odpowiednim obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie 117 323117 323 3 w obecnosci odpowiedniej zasady. Odpowiednimi stosowanymi rozpuszczalnikami sa np. weglowo¬ dory aromatyczne, taikde jak np. benzen, metylo¬ benzen lub dwumetydobenzen oraz chlorowcowane weglowodory takie jak np. trójchilorometan. Do odpowiednich zasad naleza np. weglany i wodoro¬ weglany metali alkalicznych, amidiki metali al¬ kalicznych takie jak amddek sodowy, oraz zasa¬ dy organiczne, takie jak np. pirydyna i N,N-dwu- etyloetyloamina.Gdy podstawnik Ar1 w zwiazku o wzorze 1 o- znacza podstawiona grupe fenylowa, zawierajaca jako podstawniki jedna lub dwie grupy hydroksy¬ lowe, same lub wraz z innymi podstawnikami, grupy hydroksylowe w wyjsciowym zwiazku o wzorze 3 trzeba ochraniac odpowiednimi grupami ochronnymi, takimi jak nizsza grupa alkoksykar- bonylowa, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 z którego latwo usuwa sie grupy o- chronne na drodze hydrolizy w warunkach alka¬ licznych, przy uzyciu np. rozcienczonych wodnych roztworów alkaliów.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna latwo przeprowadzac w farmaceuty¬ cznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami dzialajac na nie odpowiednim kwasem, takim jak np. kwas nieorganiczny, taki jak kwas chlorowco- wodorowy, np. kwas . chlorowodorowy, bromowo- dorowy i podobne, kwas siarkowy, azotowy, fos¬ forowy i podobne, lub kwas organiczny, taki jak np. kwas octowy, propionowy, 2-hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, malono- wy, bursztynowy, (Z)-maleinowy, (E)-maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cyna¬ monowy, a-hydroksy-fenylooctowy, metanosulfo- nowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-mety- lobenzenosulfonowy, cykloheksyloamidosulfonowy, salicylowy, 4^amino-2-hydroksybenzoesowy i po¬ dobne kwasy Sole mozna przeprowadzac w postac wolnej zasady, dzialajac alkaliami.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 2 i 3, po czesci znane, stosowane do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, mozna otrzymywac jak opisano ponizej.Zwiazki o wzorze 2, gdzie X oznacza atom wo¬ doru, tzn. zwiazki o wzorze 2a wytwarza sie jak przedstawiono na schemacie 2.Piperydynon-4 o wzorze 4, podstawiony w polo¬ zeniu 1 odpowiednia grupa ochronna P, poddaje sie reakcji kondensacji z odpowiednia aryloami- na o wzorze HjN-Ar, np. mieszajac i ogrzewajac reagenty w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, usuwajac przy tym wode, w postaci azeotropu w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, korzystnie w weglowodorze aromatycz¬ nym, takim jak benzen, metylobenzen lub dwu- metylofoenzen w obecnosci odpowiedniego kwa¬ su, takiego jak np. kwas 4-metylobenzenosulfo- nowy, octowy, chlorowodorowy i podobne.Powstala zasade Schiffa o wzorze 5 redukuje sie nastepnie odpowiednim srodkiem redukuja¬ cym takim jak np borowodorek sodowy, lub uwadarnia katalitycznie, stosujac np. jako kata¬ lizator tlenek platyny, otrzymujac odpowiednia N-arylo-4-piperydynoamine o wzorze 6-a, po czym usuwa sie w zwykly sposób grupe ochron¬ na P, otrzymujac N-arylo-4npiperydynoamine o wzorze 7. Nastepnie wprowadza sie podstawnik L, droga N-alkilowania odpowiednim reaktywnym estrem o wzorze LY, w którym L ma wyzej po- 5 dane znaczenie, a Y oznacza odpowiedni reaktyw¬ ny rodnik estrowy, taki jak np. atom chlorowca, rodnik sulfonylowy taki jak metanosulfonylowy lub 4-metylobenzenosulfonylowy. Reakcje te moz¬ na prowadzic w zwykly sposób, np. mieszajac i 10 ogrzewajac reagenty w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w odpowiednim obojetnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. nizszy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol i podobne, alkohole, aromaty- 15 czny weglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwu- metylobenzen i podobne, keton np. 4-metylopen- tanon-2, eter np. 1,4-dioksan, eter etylowy i po¬ dobne rozpuszczalniki. W celu wiazania kwasu, wywiazujacego sie podczas reakcji, mozna doda- 20 wac odpowiednia zasade, taka jak np. weglan lub wodoroweglan sodowy lub potasowy, lub zasade organiczna, taka jak np. N^N-dwuetyloetyloamine.Dla zwiekszania szybkosci reakcji mozna dodac niewielka ilosc jodku metalu, np. jodku potaso- 25 wego, zwlaszcza gdy reaktywnym estrem jest chlorek lub bromek.Zwiazki o wzorze 2-a, gdzie L oznacza grupe metylowa tzn. zwiazki o wzorze 2-a-1 mozna otrzymywac bezposrednio przez redukcje zwiazku 30 posredniego o wzorze 6-a, w którym P oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa tzn. zwiazku o wzorze 6-a-l, odpowiednim srodkiem redukuja¬ cym, takim jak np. wodorek litowoglinowy, co przedstawiono na schemacie 3. 35 Zwiazki o wzorze 2, gdzie X oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, tzn. zwiazki o wzo¬ rze 2-b wytwarza sie nastepujaco.Jak przedstawiono na schemacie 4, 1-fenylome- tylo-piperydon-4 o wzorze 8 poddaje sie reakcji *• z odpowiednia aryloamina o wzorze HaN-Ar i z cyjankiem metalu alkalicznego, np. z cyjankiem metalu alkalicznego, np. z cyjankiem potasowym, w wodnym roztworze organicznego kwasu karbo- ksylowego, takiego jak kwas octowy lub w wod- 45 nym roztworze nizszego alkanolu w obecnosci równowaznej ilosci kwasu nieorganicznego, takie¬ go jak kwas chlorowodorowy, przy czym naste¬ puje wprowadzenie grupy nitrylowej i aminowej w polozeniu 4 pierscienia piperydyny z wytwo- 50 rzeniem zwiazku o wzorze 9.Nitryl o wzorze 9 przeprowadza sie nastepnie w amid o wzorze 10 na drodze hydrolizy kwa¬ sem. Korzystnie stosuje sie w tym celu stezony wodny roztwór mocnego kwasu nieorganicznego, w takiego jak kwas chlorowodorowy, fosforowy, a korzystnie siarkowy. Amid o wzorze 10 hydroli- zuje sie dalej do odpowiadajacego mu kwasu kar- boksylowego o wzorze 11, znanym sposobem hy¬ drolizy amidów do kwasów, np. traktujac zwia- 60 zek o wzorze 10 rozcienczonym mocnym kwasem, np. kwasem chlorowodorowym lub siarkowym, lub na drodze hydrolizy alkaliami przy uzyciu odpowiedniej zasady, np. wodorotlenku sodowego lub potasowego. Otrzymany kwas karboksylowy 65 o wzorze 11 przeprowadza sie z kolei w sól nie-117 323 talu, korzystnie w sól sodowa o wzorze 12, badz tez sól otrzymuje sie bezposrednio podczas hy¬ drolizy alkaliami.Sól o wzorze 12 przeprowadza sie w pozadany ester o wzorze 6-b, w którym P oznacza fenylo- metyl, tzn. zwiazek o wzorze 6^b-l, poddajac zwiazek o wzorze 12 reakcji z odpowiednim niz¬ szym chlorowcoalkanem w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak np. trójamid kwasu heksame- tylofosforowego.Alternatywnie, estry o wzorze 6jb-l mozna wy¬ twarzac, przeprowadzajac w znany sposób kwas o wzorze 11 w halogenek kwasowy o wzorze 13, dzialajac na niego odpowiednim srodkiem chlo¬ rowcujacym, np. chlorkiem sulfinylu, i otrzyma¬ ny halogenek kwasu poddaje sie reakcji z odpo¬ wiednim nizszym alkanolem lub po prostu podda¬ jac kwas o wzorze 11 reakcji z odpowiednim al¬ koholem w obecnosci kwasu.Jak przedstawiono na schemacie 5, produkty posrednie o wzorze 6-b, w którym P oznacza niz¬ sza grupe alkoksykarbonylowa lub grupe fenylo- metoksykarbonylowa, otrzymuje sie latwo ze zwiazków o wzorze 6-b-l przez usuniecie ochron¬ nej grupy fenylometylowej i nastepnie wprowa¬ dzenie do tak otrzymanego zwiazku o wzorze 14, w znany sposób nizszej grupy alkoksykarbony- lowej lub grupy fenylometaksykarbonylowej, np. poddajac zwiazek o wzorze 14 reakcji z odpo¬ wiednim karbonylohalogenkiem nizszego alkilu lub fenylometylu, badz bezposrednio przez reakcje zwiazku o wzorze 6-b-l z karbonylohalogenkiem nizszego alkilu lub fenylometylu, przy czym gru¬ pa fenylometylowa w zwiazku o wzorze 6-b-l zo¬ staje pozadana nizsza grupa alkoksykarbonylowa lub fenylometoksykarbonylowa. Celem otrzyma¬ nia zwiazku o wzorze 2-b, wprowadza sie w zna¬ ny wyzej opisany sposób, grupe L do produktu posredniego o wzorze 14.Zwiazki o wzorze 2, gdzie X oznacza nizsza grupe alkoksymetylowa, tzn. zwiazki o wzorze 2-c, mozna wytwarzac jak przedstawiono na sche¬ macie 6.Odpowiedni nizszy ester alkilowy o wzorze 6-b redukuje sie odpowiednim srodkiem redukuja¬ cym, takim jak np. dwuwodoro-dwu/2-metoksy- etoksy/glinian sodowy (Red-Al) w rozpuszczalni¬ ku organicznym, takim jak np. benzen lub boro¬ wodorkiem litowym, wytwarzajac 4^piperydyno- metanol o wzorze 15. Otrzymany zwiazek poddaje sie nastepnie reakcji O-alkilowania odpowiednim srodkiem alkilujacym. O-alkilowanie mozna pro¬ wadzic, poddajac reakcji zwiazek o wzorze 15 z odpowiednim nizszym chlorowcoalkanem lub niz¬ szym dwualkilosiarczanem w odpowiednim roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, czterowodorofu- ran i podobne, w obecnosci odpowiedniej czwar¬ torzedowej soli amoniowej, takiej jak chlorek N,N,N-trójetylofenylometyloamoniowy, wytwarza¬ jac pozadany produkt posredni o wzorze 6-c, po czym usuwa sie grupe ochronna ze zwiazku o wzorze 6-c a nastepnie do tak otrzymanego zwiaz¬ ku o wzorze 16 wprowadza sie, w znany wyzej opisany sposób, podstawnik L.Zwiazki o wzorze 2-c mozna takze wytwarzac jak przedstawiono na schemacie 7. Odpowiedni ester alkilowy o wzorze 2-b redukuje sie do od¬ powiadajacego mu 4npiperydynometanolu o wzorze B 17 w sposób podobny jak opisano poprzednio w odniesieniu do wytwarzania zwiazku o wzorze 15 ze zwiazku o wzorze 6-b a nastepnie zwiazek o wzorze 17 poddaje sie reakcji O-alkilowania od¬ powiednim nizszym alkilowym srodkiem alMluja- io cym, zgodnie ze sposobem opisanym przy wytwa¬ rzaniu zwiazku o wzorze 6-c ze zwiazku o wzo¬ rze 15.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja !5 doskonale wlasciwosci przeciwrytmiczne i jako takie nadaja sie do normalizowania nieregularne¬ go rytmu serca.Dzialanie przeciwrytmiczne zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku stwierdzo- 20 no w nastepujacych doswiadczeniach na psach.Próbe prowadzi sie w warunkach znieczulenia neuroleptykiem [1 ml fentanylu na 10 kg ciezaru ciala (0,4 mg/ml) i droperdiolu (20 mg/ml)]. Po uplywie 16 godzin od chwili podwiazania biegna- 25 cego w dól przedniego odgalezienia lewej arterii wiencowej, psy wykazywaly wieloogniskowa aryt- mie komorowa.Badane zwiazlki podawano dozylnie w regular- , nych 30-minutowych odstepach czasu, przyjmujac 3° nastepujace kryteria oznaczen: 0 — brak dziala¬ nia, + — obnizenie ilosci przedwczesnych ude¬ rzen i zwiekszenie ilosci uderzen normalnych o co najmniej 30Vt w porównaniu do wartosci po¬ równawczej, + + — obnizenie ilosci przedwczes- 35 nych uderzen i wzrost ilosci uderzen normalnych o co najmniej 50*/» w porównaniu do. wartosci porównawczej, + + -F — normalizacja rytmu ser¬ ca lub obnizenie ilosci przedwczesnych uderzen i wzrost liczby uderzen normalnych co najmniej o 4p 75P/« w porównaniu do wartosci porównawczej.Wyniki otrzymane w tej próbie zestawiono w ta¬ blicach 1 i 2. Wymienione w nich zwiazki nie sluza ograniczeniu wynalazku lecz stanowia tyl¬ ko przykladowe objete wzorem 1 zwiazki o uzy- 45 tecznych wlasciwosciach przeciwrytmicznych.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w przykladach, które nie stanowia jego ograniczenia.O ile nie podano inaczej, wszystkie czesci w przy¬ kladach sa czesciami wagowymi. 50 Przyklad I. Mieszanine 4,5 czesci N-/l-cy- klopentylo-4-(piperydynylo/-2^pirymidynoaminy, 3,4 czesci chlorku 3nmetylofenyloacetylu, 2 czesci we¬ glanu sodowego i 180 czesci dwumetylobenzenu miesza sie i ogrzewa w warunkach wrzenia pod w chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Nastepnie wkrapla sie 9 czesci chlorku 3-metylofenyloace- tylu, po czym kontynuuje sie mieszanie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 67 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i do- oo daje do niej wody, a utworzone warstwy rozdzie¬ la sie. Faze organiczna ekstrahuje sie rozcienczo¬ nym roztworem kwasu solnego.Polaczone fazy wodne przemywa sie benzenem i podczas chlodzenia w. lazni lodowej alkalizuje 05 rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowe-117 323 8 Tablica 1 Zwiazki o wzorze 18 L — '. i -CH3 -C2H5 -nCaHj -izo C3H7 -nC4H9 -CH-CH2-CHS CH3 -nCeHu -CH2-cyklo-CjH5 -cyklo C5H9 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 | -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -C2H5 -C*H5 -QH5 -CjHs -CjH5 -IIC3H7 -izo C3H7 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -cyklo CeHu -C2H5 -11C3H7 -CH2-CH=CH2 nnC3H7 -izo C3H7 1 -cyklo C5H9 | Ar 1 * 4-Cl-C6H4 4-CI-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4 3-Cl-CeH4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,6-(Cl)2-C6H3 3,4-(Cl)2-C6H3 3,4-(Cl)2-C6H3 4-Br-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 2-Cl,6-CH3-C«H3 2,6-(CH3)2-C6H3 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 2,6-(CH3)2-C6H3 C6H5 C6H5 C6H5 CeHs C6H5 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-CeH3 C6H5 CeH5 4-Cl-C6H4 Ar1 3 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5.C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4 3-C1-C6H4 4-Cl-C6H4 3,4-(Cl)2-C«H3 4-Br-C6H4 3-CH3-C6H4 4-CH3-C«H4 3-OCH3-C6H4 4-Cl-C6H4 C6H5 4-Cl-C6H4 C6H5 C6H5 CeHs 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4 3-CH3-C 4-CH3-C«£4 3-CHs-CeI^ 4-F-C6H4 S-CHs-Cgl^ 4-CH3-CsH4 3-OCH3-C6H4 C6H5 C6H5 3-CH3-C$H4 C6H5 3-C1-C6H4 4-C1-C6H4 3-Cl-C6H4 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl | Postac zasady lub soli 4 : zasada HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 zasada zasada zasada HC1 HC1 zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 zasada zasada HC1 HC1 zasada HC1 HC1 HC1 zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada (COOH)2 HC1 zasada zasada zasada HC1 HC1 HC1 HC1 (COOH)2 (COOH)2 zasada | Dzialanie przeciw- arytmiczne u psów 2,5 mag/ /kg 5 mg/ 1 /kg 1 1 ~l_6_ 1 + + + + — +.+ +i+ 0 0 .++. + . + ++ + ++¦ i+ ;++ *+ +:¦+ '+ •+ I++; + +; + + +j & + + •+ + ++ + +¦ + + + + + + + + ¦+ + + 1+ (+ '+ + l+ + +++ ¦+ + +++ '+ .+ +'¦ 0 + 0 .+ + 1+ +++ :+ + + + + + + + + + + ;+ + '•+ + + + + + + + i+ + I+ + — + + + +! + + + + + + + + + + + + + i+ + '++ | + + + + + + + + + + + + — + + + + + + +' + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ¦+ + + + + + ++ + + + + ++|117 323 9 10 Tablica 1. c.d. i i -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -izo C3H7 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 -cyklo C5H9 2 2,6-(CH3)2-C6H3 2-pirydyl 2-pirydyl 2npirydyl 2npirydyl 2npirydyl 2^pirydyl 2npirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3 2-tienyl C6H5 3-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 C6H5 4-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 C6H5 3-Cl-C6H4 4-C1-C6H4 3-CH3-CeH4 3-C1-C6H4 4-C1-C6H4 3-CH3-CeH4 4 HC1 HC1 zasada zasada zasada (COOH)2 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 2 HC1-1/2 H20 zasada HOOCH= =CHCOOH 5 6 + + + + 1++ 1+ + + ++i — + + + + + + ¦+ + + + + + + + ¦++: + + + + + + ,+ + ,+ + + + + :+ + :+ + ;+ + 1+ + :+ + +++ ++ +++ Tablica 2 Zwiazki o wzorze 19 L cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 izo C3H7 X COOCH3 COOC2H5 COOC2H5 COOC2H5 CH2-OCH3 Ari 3-Cl-C6H4 3-C1-C6H4 4-C1-C6H4 3-CH3-CsH4 C6H5 Postac zasady lub soli zasada HOOC-CH= = CH-COOH HOOC-CH= = CH-COOH HOOC-CH= =CH-COOH HO Dzialanie 1 przeciw- arytmiczne u psów 2,5 mg/ /kg + + 0 + + + + 5 mg/ /kg + + + + + + + + + ++ Tablica 3 L cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CHs)t-CH- (CH3)2-CH- 1 (CH3)2-CH- Ar 3^pirydyl 3-pirydyl 2-pirydyl 2-tpirydyl 2^pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 3^pirydyl 3^pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3^pirydyl 3^pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl Ar1 C6H5 3-CH3-C6H4 3-CH3-CeH4 4-Cl-C6H4 2-tienyl C6H5 C6H5 C6H5 3-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2-tienyl 3-CH3-CeH4 3-C1-C6H4 C6H5 4-Cl-C«H4 3-CH3-C6H4 2-tienyl 4-Cl-CeH* Zasada lub sól fumaran fumaran zasada zasada zasada zasada szczawian zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada szczawian szczawian szczawian Temperatura topnienia 219,6°C 250,3°C 107,8°C 119,2°C 129,4°C 108,8°C 223,5°C 129,4°C 117,7°C 146,6°C 126,7°C 100.0°C 102,6°C 72,1°C 83,3°C 190,6°C 196,1°C 195,7°C 1117 323 11 12 go. Produkt ekstrahuje sie dwukrotnie trójchloro- metanem. Polaczone ekstrakty suszy sie, odsacza i odparowuje a pozostalosc przeprowadza w sro¬ dowisku propanolu-2 w sól kwasu szczawiowego.Sól odsacza sie i dwukrotnie krystalizuje: po raz pierwszy z etanolu i po raz drugi z metanolu, otrzymujac 1 czesc szczawianu N-Zlncyklopentylo- -4-piperydynylo/n3-metylo-N-/2-pirymidynylo/feny- loacetamidu o temperaturze topnienia 204,1°C.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac jako substancje wyjsciowe równowaz¬ ne ilosci odpowiedniej N-arylo-4-piperydynoaminy i odpowiedniego chlorku aryloacetylu otrzymuje sie w postaci zasady lub w postaci soli addycyj¬ nej z kwasem (w wyniku dzialania odpowiednim kwasem) zwiazki o wzorze 18, w którym L, Ar i Ar1 maja znaczenie podane w tablicy 3.Przyklad III. Mieszanine zawierajaca 5 czes¬ ci estru metylowego kwasu 1-/1-metyloetylo/-4-/ /fenyloamino/Hpiperydynokarboksylowego-4, 4 czes¬ ci weglanu sodowego i 180 czesci dwumetyloben- zenu miesza sie i ogrzewa w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 32 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie, przemywa rozcienczo- 10 15 BO III i stosujac jako substancje wyjsciowe równo¬ wazne ilosci odpowiedniego estru kwasu /4-arylo- amino/piperydynokarboksylowego-4 i odpowiednie¬ go chlorku aryloacetylu otrzymuje sie w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami (w wyniku dzialania odpowiednim kwasem) zwiazki o wzo¬ rze 20, w którym L, Ar1 i R maja znaczenie po¬ dane w tablicy 4.Przyklad V. Do mieszaniny 4,4 czesci 1-/1- -metyloetylo/^N-fenylo-4Hpiperydynoaminy, 5,3 czesci weglanu sodowego i 180 czesci benzenu, mieszajac, wkrapla sie 5 czesci chlorku fenylo- acetylu, po czym mieszanie i ogrzewanie pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez noc. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie i przemywa stop¬ niowo woda, roztworem wodoroweglanu sodowego i znowu woda, suszy, odsacza i odparowuje.Pozostalosc przeprowadza sie w srodowisku ete¬ ru dwuizopropylowego i propanolu-2 w sól chlo- rowodorkowa. Sól odsacza sie i krystaildzuje z mie¬ szaniny propanolu-2 i eter dwuizopropylowego, o- trzymujac 2,5 czesci chlorowodorku N-[1-/1-mety- loetylo/-4-pdperydynylo/-N-fenylo-fenyloacetamidu o temperaturze topnienia 184,4°C.L (CH3)j-CH- (CH3)j-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH- cyklo C5H9 1 cyklo C5H9 cyklo C5H9 1 cyklo C5H9 ' cyklo C5H9 cyklo C5H9 , cyklo C5H9 cyklo G5H9 T Ar1 3-CH3-CeH4 C6H5 2-tienyl 4-Cl-C6H4 3-CH3-CcH4 3-Cl-C6H4 C6H5 2-tienyl 4-Cl-C6H4 3-CI-C6H4 C6H5 3-CH-C6H4 CeHs 2-tienyl 3-Cl-C6H4 3-CH-C6H4 ablica 4 R C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 Zasada lub sól szczawian szczawian szczawian HC1 szczawian szczawian szczawian szczawian fumaran fumaran fumaran , fumaran szczawian szczawian zasada szczawian Temperatura topnienia , 198,4°C ' 168,5°C 156,8°C 191,5°C 170°C 152,2°C 165,5°C 173,6°C 195,6°C 203,3°C 207,8°C 188,1°C 197,2°C 166,4°C 94°C 189,5°C | nym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje rozcienczonym roztworem kwasu solnego, 0- trzymujac trzy warstwy. Faze oleista laczy sie z faza wodna i alkalizuje rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahuje sie 4-metylopentanonem-2.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, przesacza i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w sro¬ dowisku propanolu-2 w sól kwasu szczawiowego.Sól przesacza sie i krystalizuje z mieszaniny pro¬ panolu-2 i eteru dwuizopropylowego, otrzymujac 5 czesci (4S*/*) szczawianu estru metylowego kwa¬ su 4-[N-/4-chlorofenylo/acetylo-N-fenyloamino]-l-/ /lHmetyloettyilo/piperydynokarboksylowego-4 o tem¬ peraturze topnienia 154,2°C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie 50 55 60 65 Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V i stosujac jako substancje wyjsciowe równo¬ wazne ilosci odpowiedniej N-arylo-4-piperydyno- aminy i odpowiedniego chlorku aryloacetylu 0- tirzymuje sie w postaci zasad lub soli addcyjnych z kwasami (w wyniku dzialania odpowiednim kwasem) nastepuje zwiazki o wzorze 18, w któ¬ rym L, Ar i Ar1 maja znaczenie podane w tabli¬ cy 5.Przyklad VII. Zawiesine 1,25 czesci amidku sodowego w 56 czesciach benzenu miesza sie w atmosferze azotu i podgrzewa do temperatury 40°C. Nastepnie do zawiesiny wkrapla sie roztwór 6 czesci N-/4-chlorofenylo/-l-/l-metyloetylo/-4-pi- perydynoaminy w 56 czesciach benzenu, po czym calosc miesza sie i ogrzewa w warunkach wrze-13 117 323 14 L (CH3)2-CH- (CH3)j-CH- (CH3)2-CH- CH3 CH3 C2H5 n-C3H7 ii-CsHt CH2=CH-CH2 cyklo C5H9 cyklo CeH« cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo C5H9 cyklo CjHt cyklo C*H9 cyklo C6Hn cyklo C6Hn T Ar CeHs C6H5 C6H5 2,6-(CH3),-CeH3 4-CI-C6H4 4-Cl-CeH4 2,6-(CH3)a-CgH3 2,6-(CH3)2-C6H3 4-CI-C6H4 CeHs C«H5 C6H5 C6H5 CeHs 3-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl C6H5 CeHs ablica 5 Ar* 3-CH3-CeH4 3-CI-CeH4 2-tienyl CeHs C6H5 3-OCH3-CLH4 2^tienyl CeHs 2-tienyl 4-Cl-CeH4 Z-CH&CU 2-tienyl 3^Cl-CeH4 CeHs 4-Cl-CeH4 3-Cl-CeH4 2-tienyl 4-Cl-C6H4 3-Cl-CeH4 Zasada lub sól HCI HCI fumaran zasada zasada zasada szczawian szczawian HOl zasada fumaran zasada zasada zasada zasada 2HC1 l/2HaO zasada HCI HCI Temperatura topnienia 173,6°C 204,8°C 168,1°C 95,5°C 115,0°C 90,7°C 153,0°C 161°C 227,5°C 125,1°C 161,3°C 119°C 121°C 139°C 149,9°C 236,6°C 159,8°C 265,8°C 255,4°C | nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin i 45 minut.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 25°C i 30 dodaje do niej mieszanine zawierajaca 7,8 czes¬ ci chlorku 3,4-dwuchlorofenyloacetylu w 88 czes¬ ciach benzenu. Po mieszaniu i ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna w ciagu dodatkowych 2 godzin mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje do niej * 80 czes&ci woidy. Calosc zakwasza sie rozcienczo¬ nym roztworem kwasu solnego. Zakwaszona fa¬ ze wodna alikalizuje sie roztworem wodorotlenku • sodowego i trójchlorometanem ekstrahujac z niej wolnazasade. 40 Ekstrakt suszy sie, przesacza i odparowuje. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 80 czesci eteru etylowego i 120 czesci heksanu. Roztwór zo¬ stawia sie na noc w temperaturze —10°C, odsa¬ cza od zanieczyszczen i ponownie odparowuje prze- 45 sacz. Pozostalosc rozpuszcza sie w 120 czesciach eteru etylowego, dodaje sie wegla aktywnego, od¬ sacza i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z heksanu w temperaturze —10°C otrzymujac 2,2 czesci 3,4-dwuchloro-N-/4-chlorofenylo/-N-[-l/l- 50 -meftyloetylo/-4-piperydynylo/fenyloacetamidu o temperaturze topnienia 101,7°C.Przyklad VHL Postepujac jak w przykla¬ dzie VII i stosujac jako substancje wyjsciowe rów¬ nowazne ilosci odpowiedniej N-arylo-4-piperydy- 55 noamdny i odpowiedniego chlorku aryloacetylu, otrzymuje sie w postaci zasad lub soli addycyj¬ nych z kwasami (w wyniku dzialania odpo¬ wiednimi kwasem) nastepujace zwiazki: 4-bromo-N-/4-chlorofenylo/-N-[l-/l-metyloetylo/-4- w -piperydynylo] fenyloacetamid o temperaturze to¬ pnienia 118,1°C; chlorowodorek 4Hchloro-N-/2,6-dwumetylofenylo/- -N-[lHmetyloetylo/piperydynylo/fenyloajcetamidu o temperaturze topnienia 268,2°C; 65 N-/4^M)Oxolenylo/-4-/lHmetylioetylo/-N-[l-/l-mety- loetyio/-4-piperydynylo]fenyloacetamid o tempera¬ turze topnienia 104,9°C; Przyklad IX. 5 czesci 4-chloro-N-/4-chloro- fenylo/-N-[l-/lHmetyloetylo-4^piperydynylo/fenylo- acetamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 60 czesci eteru etylowego i 16 czesci propanolu-2.Otrzymany roztwór zakwasza sie nadmiarem propanolu-2 nasyciwszy go uprzednio gazowym chlorowodorem. Stracona sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 7,5 czesci chlorowodorku 4-chloro-N- -/4-chlorofenylo/-N-[lVl-metyloetylo-4^piperydy- nylo/fenyloacetamidu o temperaturze topnienia 266,6°C.Przyklad X. Z 6 czesci fumuranu N-[l-/l- ^metyloetylo/-4-piperydynylo]-N-fenylo-2-tienylo- acetamidu otrzymuje sie w znany sposób przy uzyciu rozcienczonego roztworu wodorotlenku so¬ dowego wolna zasade. Produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem, ekstrakt przemywa sie woda, suszy, odsacza i odparowuje.Pozostalosc przeprowadza sie w srodowisku pro- panolu-2 w sól kwasu szczawiowego. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 3,2 czesci szczawianu N- - [ 1-/lnmetyloetylo/-4-piiperydynylo/-N-fenylo-2-tie- nyiloacetamidu o temperaturze topnienia 167,4°C.Przyklad XI. Z wodnego roztworu 2,8 czesci dwuchlorowodorku N-/2,6^dwumetylofenylo/-N-/l- -propylo-4ipiperydynyao/-2^tiofenoacetamidu otrzymuje sie wolna zasade przez aKkalizacje roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego. Wolna zasade ekstrahuje sie eterem etylowym a ekstrakt su¬ szy i odparowuje.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 56 czes¬ ciach heksanu i po ochlodzeniu temperatury do —10°C straca sie stala wolna zasade, po której odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 1,6 czesci N-/2,6-dwumetylofenylo/-N-/l^propylo-4-piperydy-15 nylo/-2-tienyloacetamidu o temperaturze topnienia 62,5°C.Przyklad XII. Z 3,9 czesci fumaranu N-/1- -cyklopentylo-4npiperydynylo/-3Hmetylo-NV3-piry- dynylo/fenyloacetamidu otrzymuje sie w znany sposób przy uzyciu rozcienczonego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego wolina zasade. Po ekstrakcji eterem izopropylowym zasade przemywa sie wo¬ da, suszy, odsacza i odparowuje.Pozostalosc przeprowadza sde w etanolu w sól kwasu szczawiowego. Sól odsacza sie i krystali¬ zuje z mieszaniny etanolu i eteru izopropylowego otrzymujac 3 czesci szczawianu N-/l-cyklopenty- lo-4Hpipery1dyinylo/-3-mettylo-N-/3HpLrydynylo/feny- toacetamidu o temperaturze topnienia 192,6°C.Przyklad XIII. Mieszanine zawierajaca 50 czesci kwasu l-/fenylometylo/-4-/fenyloamino/-pi- perydynokarboksylowego-4 i 600 czesci stezonego roztworu kwasu solnego ogrzewa sie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 400 czesci, w wyniku czego tworzy sie osad, który odsacza sie, przemywa woda, propanolem-2 i su¬ szy, otrzymujac 43 czesci dwuchlorowodorku kwa¬ su 1-/fenylometylo/-4-/fenyloamino/-piperydyno- -karboiksylowego-4 o temperaturze topnienia 261— ^263°C (z rozkladem).Mieszanine zawierajaca 19 czesci dwuchlorowo¬ dorku kwasu l-/fenylometylo/-4-/fenyloamino/^pi- perydyno^karboksylowego-4 i 64 czesci etanolu miesza sie i ogrzewa w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Rozpusz¬ czalnik dekantuje sie a pozostalosc rozpuszcza w wodzie.Wodny roztwór alkalizuje sie wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje mieszanina toluenu i e- teru izopropylowego. Polaczone warstwy organi¬ czne suszy sie nad siarczanem magnezowym, od¬ sacza i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 200 czesciach eteru izopropylowego i do roztworu wprowadza sie gazowy chlorowodór.Stracony chlorowodorek odsacza sie, przemywa propanolem-2, odsacza ponownie i suszy otrzymu¬ jac 11,5 czesci dwuchlorowodiorku estru etylowe¬ go kwasu l-/fenylometylo/-4-/!fenyloamino/-pipery- dymokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 218—214°C.Do roztworu 101,4 czesci estru etylowego kwa¬ su 1-/fenylometylo/-4-fenyloamdno/ipiperydynokar- boksyloweigo-4 w 640 czesciach suchego benzenu, mieszajac i ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla sie 7tW!i roztwór 172 czesci dwuhydrodwu/2-mert»iffiyetoiksy/gKnianu so¬ dowego w 160 czesciach suchego benzenu. Po za¬ konczeniu dodawania calosc miesza sie w- ciagu 2 godzin i 30 minut w temperaturze 80°C.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wfewa do wody z lodem, alkalizuje roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i produkt ekstrahuje benzenem.Ekstrakt przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, odsacza i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w srodowisku propanoliu-2 i eteru dwuetylo- wego w sól chlorowodorkowa, która odsacza sie, 17 323 16 gotuje w propanolu-2 i po ochlodzeniu odsacza sie produkt. Produkt ten gotuje sie z kolei w acetonitrylu i po ochlodzeniu odsacza sie ponow¬ nie sól. W znany sposób otrzymuje sie z soli 5 wolna zasade, która po wyekstrahowaniu eterem dwuetylowym przemywa sie woda, suszy i odpa¬ rowuje, otrzymujac jako oleista pozostalosc 56,6 czesci l-/fenylonietyio/-4Vfenyloamiino/-4-pipery- dynometanolu. 10 Do roztworu 32 czesci 1-/fenylornetylo/-4-/feny- loaimino/-4Hpiperydynometanolu w 90 czesciach benzenu dodaje sie 0,2 czesci chlorku trójetylo- benzyloamoniowego i 150 czesci 60P/* roztworu wodorotlenku sodowego. Po intensywnym miesza- 15 niu w temperaturze ponizej 30°C, wkrapla sie 10,9 czesci siarczanu dwumetylowego. Po zakon¬ czeniu wkraplania mieszanie kontynuuje sie w temperaturze pokojowej, poczatkowo w ciagu 2 godzin i 30 minut, a nastepnie po do*toniu daJ- 20 szych 2,6 czesci siarczanu dwuetylowegi w ciafu 1 godziny i 30 minut. Mieszanine reatoc^rjna chlo¬ dzi sde w wodzie z lodem i dodaje do 'niej 296 czesci wody. Oddziela sie faze organiczna a faze wodna ekstrahuje benzenem. Polaczone ^lazy or- 25 ganiczne przemywa sie woda, suszy, odsacza i odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chroma¬ tograficznej zawierajacej zel krzemionkowy, sto¬ sujac jako eluent nasycona amoniakiem miesza- 30 nine trójchlorometanu i 3% metanolu. Oczysz¬ czone frakcje zbiera sie i odparowuje eluent o- trzymujac jako pozostalosc 24,8 czesci 4-/meto- ksymetylo/^N-fenylonl-/fenylometylo/-4Hpiperydy- noamdny. 35 Mieszanine 10 czesci 4-/inetoksymetylo/-N-feny- lo-l-/fenylonietylo/-4-^perydyiiaami»y i 200 czes¬ ci kwasu octowego poddaje sie uwodornieniu pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojo¬ wej, stosujac 2 czesci 10*/© katalizatora pallado- 40 wego osadzonego na weglu drzewnym. Po wchlo¬ nieciu obliczonej ilosci wodoru katalizator odsa¬ cza sie a przesacz odparowuje. Oleista pozosta¬ losc rozpuszcza sie w wodzie, chlodzi i alkalizu¬ je wodorotlenkiem amonowym. Produkt ekstra- 45 huje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, odsacza i odparowuje.Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej zawierajacej zel krzemionko¬ wy, stosujac jako eluent nasycona amoniakiem 50 mieszanine trójchloromeranu i metanolu (objetos¬ ciowego 90:10). Czysta frakcje zbiera sie a eluent odparowuje otrzymujac jako oleista pozostalosc 4,5 czesci 4-ymetoksymetylo/-Nnfenyilo-4Hpiperydy- noaiminy. 55 Mieszanine 10 czesci 2-bromopropanu, 9 czesci 4-/metoksymetylo/-N-fenylo^ipix)eryidynoaniiny, 4,9 czesci trójetyloamdny i 72 czesci N^N^dwume- tyloacetamidu mdesza sie i ogrzewa w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna 10,25 godzin. Po 60 ochlodzeniu odsacza sie utworzony bromowodorek trójetyloaminy i przesacz rozciencza sie woda.Produkt ekstrahuje sie toluenem, ekstrakt prze¬ mywa sie dokladnie woda, suszy, odsacza i Odpa¬ rowuje. 65 Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromi^ /17 tograficznej zawierajacej zel krzemionkowy, sto¬ sujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu (90,LO). Czyste fraikcje laczy sie i od¬ parowuje eluent, otrzymujac jako oleista pozosta¬ losc 5,7 czesci (42,0%) 4-/metoksyimetylo/l-/ll-me- tylcretylo/-N-fenylo-4^piperydynoaminy.Do mieszaniny 5,5 czesci 4-/metoksymetylo/-l- -/l^metyloetylo/-N-fenylo-4-piperydynoa!miny w 56 czesciach benzenu wkrapla sie roztwór 13,8 czes¬ ci chlorku fenyloacetylu w 45 czesciach benzenu w temperaturze 26—32°C. Po zakonczeniu wkrap- lania mieszanie dodaje sie kontynuuje sie poczat¬ kowo w ciagu 1 godziny w temperaturze 26—32°C, a nastepnie w ciagu 3,6 gdziny w temperaturze 38—55°C.Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony produkt i przeprowadza go w srodowisku propanolu-2 i propanonu-2 (objetosciowo 5:1) w sól chlorowo- dorkowa. Sód odsacza sie i rozpuszcza w absolut¬ nym etanolu. Po pozostawieniu roztworu na 72 godziny w temperaturze pokojowej odsacza sie wytracony produkt, przemywa go niewielka ilos¬ cia propanonu-2 i suszy, otrzymujac 1,05 czesci chlorowodorku N-[4-/metoksymetylo/-l-/^metylo- etyloA4-ipiperydynylo] -N-fenylo-fenyloacetamidu o temperaturze topnienia 249,1°C.Przyklad XIV. Postepujac wedlug etapu 7 przykladu XIII i stosujac jako substancje wyjscio¬ we równowazne ilosci odpowiedniej N-arylo-4-/ /nizszy alkiloiksymetylo/- l-/fenyilometylo/-4-pipe- rydynoaminy i odpowiedniego chlorku aryloace- tylu, otrzymuje sie nastepujace pólprodukty: N-[4-/metoksyinetylo/-l-Iienylornetylo/-4npiperydy¬ nylo]- N-4-/rnettoksymetylo[-l -/fenylometylo/-4-piperydy¬ nylo]-N-/3-metylofenylo/fenyloacetamid; N-[4-/meto(ksymetylo/-1-/fenylometylo/-4-pipery- dynylo]-N-/4-metylofenylo/fenyloacetamid; N-[4-/metoksymetylo/-l-/ienylometylo^piperydy- nylo] -N-/2-nietylofenylo/fenyloacetamid; N-/4-fluorofenylo/^-[4-/metoksymetylo/l-/fenylo^ metylo/-4-piparydynylo]-fenyloacetamid; N-[4-/e1toksyimetylo/l-/fenyloetylo/-4-pilperydyny- lo] -N-fenylofenyloacetamid; N- [4-/etoksymetyloM-/fenylometylo/-4^piperydy- nylo] -N-/4-fluorofenylo/fenyloacetamid; N-[4-/metoksymetylo/-l-/fenylometylo/-4-pipery- dynylo]-N-fenylo-4Hmetylofenyloacetamid; N-[4-/metofcsymetylo/-l-/fenylometylo/4^pdperydy¬ nylo]-N-fenylo-4Hmetofcsyfenyloacetaimid; N-[4-/metoksymei;ylo/-l-/fenylometylo/-4npipery- dynylo] -N-fenylo-2-taeinyloacetajmid; Przyklad XV. Postepujac wedlug etapu 5 przykladu XIII i wychodzac z odpowiednich zwiazków podstawionych grupa fenylometylowa otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N-[4-/metoksyimetylo/-4-piperydynylo]-N-fenylo- -fenyloacetamid; N- [4-/metoksynietylo/-4npiperydynylo]-N-/3-mety- lofenylo/fenyloacetamid; N-[4-/metoksymetyilo/-4^piperydynylo]-N-/4-mety- lofenylo/-fenyloacetamid; N-[4-/nieto,ksymetylo/-4-piperydynylo]-iN-/2-mety- lofenylo/fenyloacetaimid; 7 323 18 N-/4-fluorofenylo/-N-[4-/metoksymetylo/-4^pipery- dynylo] fenyloacetamid; N-[4-/etoksymeityio/-4^pipeTydynylo]-N-fenylo-fe- nyloacetamid; 5 N- [4-/etoksyimetylo/-4-piperydynylo] -N-/4-fluoro- fenylo/-fenylo-acetamid; N-[4-/metoksymetylo/-4^piperydynylo/-NHfenylo-4- -metylofenyloacetamid; N-[4-/metoksynietylo/-4npdperydynylo]-N-fenylo-4- 10 -metoksyfenyloacetamid; N- [4-/metoksymetylo/-4^pd)perydynyilo]-N-fenylo-2- ^tienyloacetamid.Przyklad XVI. Do mieszaniny 7,5 czesci N- -/4-chlorofenylo/-1 -/l-metyloetylo/-4^piperydyno- 15 aminy i 80 czesci 4-metylopentanonu-2, mieszajac wkrapla sie 9 czesci weglanu [4-/chloro-2-keto- etylo/fenylo]-etylowego. Po zakonczeniu wkrapla- nia calosc podgrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w tej tempera- 20 turze w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu produkt odsacza sie i miesza w ciagu 30 minut w miesza¬ ninie wody zawierajacej wodoroweglan sodowy, siarczan sodowy i magnezowy oraz trójchlorome- tanu. 25 Po rozdzieleniu powstalych warstw warstwe or¬ ganiczna suszy sie, odsacza i odparowuje. Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej zawierajacej zel krzemionkowy, stosu¬ jac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i 30 metanolu (objetosciowo 90:10). Ozyiste frakcje la¬ czy sie i odparowuje eluent, otrzymujac jako ole¬ ista pozostalosc 5,5 czesci weglanu {4-i[2-{/4-chlo- rofenylo/- [1-/lnmetyloetylo/-4-.piperydynylo]amino} -2-ketoetylo]fenylo}-etylu. 35 Mieszanine 5,5 czesci weglanu {4-[2-{/4-chloro- fenylo/-.[1-/1-metyloetylo/-4- -2-ketoetylo]fenylo} -etylu i 50 czesci 10% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego miesza sie w cia¬ gu 90 miunut w temperaturze 45°C. Mieszanine 40 reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i zakwasza kwasem octowym do pH 5,5 — 6. Pro¬ dukt ekstrahuje sie trójchlo-rometanem. Ekstrakt suszy sie, odsacza i odparowuje.Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie 45 charomaitOigrafacznej zawierajacej zel krzemionko¬ wy, stosujac jako eluent mieszanine trójchloro¬ metanu i metanolu (objetosciowo 80:20). Czyste frakcje laczy sie i odparowuje eluent. Oleista po¬ zostalosc przeprowadza sie w srodowisku 4-mety- 50 lopentanonu-2 w sól chlorowodorkowa. Sól odsa¬ cza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 12 godzin w temperaturze 60°C otrzymu¬ jac 1,9 czesci N-/4^chlorofenylo/-4-hydroksy-N-[l- -/l-metyloetylo/-4^piperydynylo]fenyloacetamidu 55 o temperaturze topnienia 242,9°C.Zastrzezenia patentowe «o 1. Sposób wytwarzania nowych N-arylo-N-/4- -piperydynylo/aryloacetamidów o ogólnym wzorze 1, w którym L oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach we@la, rodnik cykloalkilowy, rodnik cy- kloalkilo-nizszy alkilowy lub nizszy rodnik alke- 65 nylowy, Ar oznacza rodnik feynlowy ewentual- \ J117 323 19 20 nie podstawiony przez 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki takie jak atom chlorowca i niz¬ szy rodnik alkilowy, rodnik pirydynylowy lub 2- -piryimidynylowy, Ar1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstaw¬ niki sposród' takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy i nizsza grupa alkoksylowa, lub oznacza rodnik tienylowy a X oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alfcoksykarbonylowa, ewen¬ tualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym L, Ar i X maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie ha¬ logenkiem aryloacetylowym o ogólnym wzorze 3, w którym Ar1 ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie w obecnosci zasady i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych N-arylo-N-/4- -piperydynylo/aryloacetamidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym L oznacza rodnik alkilowy o 1— —10 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy, rodnik cykloalkilo-nizszy alkilowy lub nizszy rodnik al- kenylowy, Ar oznacza rodnik fenylowy ewentual¬ nie podstawiony przez 1 lub 2 jednakowe lub róz¬ ne podstawniki takie jak atom chlorowca i niz¬ szy rodnik alkilowy, rodnik pirydynylowy lub 2- -pirymidynylowy, Ar1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstaw¬ niki sposród takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy i nizsza grupa alkoksylowa, lub oznacza rodnik tienylowy a X oznacza nizsza grupe alkoksymetylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym L, Ar i X maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie halogenkiem aryloacetylowym o ogólnym wzorze 3, w którym Ar1 ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku organicznym, korzyst- 5 nie w obecnosci zasady i ewentualnie otrzyma¬ ny produkt przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. 3. Sposób wytwarzania nowych N-arylo-N-/4- Hpiperydynylo/aryloacetamidów o ogólnym wzorze 1, w którym L oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy, rodnik cy¬ kloalkilo-nizszy alkilowy lub nizszy rodnik alke- nylowy, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentual¬ nie podstawiony przez 1 lub 2 jednakowe lub róz¬ ne podstawniki takie jak atom chlorowca i niz¬ szy rodnik alkilowy, roHnik pirydynylowy lub 2- -piryimidynylowy, Ar1 oznacza rodnik hydroksy- fenylowy ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupe alko¬ ksylowa lub grupe hydroksylowa a X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub nizsza grupe alkoksymetylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym L, Ar* i X maja wyzej podane znaczenie acyluje sie halogen¬ kiem aryloacetylowym o ogólnym wzorze 3, w którym Ar1 ma wyzej podane znaczenie, w obo¬ jetnym dla reakcji rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obecnosci zasady, przy czym do gru¬ py hydroksylowej lub grup hydroksylowych pod- stawnika Ar1 w zwiazku wyjsciowym o wzorze 3 wprowadza sie grupy ochronne i po wytworze¬ niu koncowego produktu usuwa sie grupy ochron¬ ne na drodze hydrolizy zasadowej i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem. u 20 25 30117 323 ,x o Ar Wzórl L-ON-t-CHa-Ar^ X 0 L-n)i + halo- C- CH2- Ar1- \—/ [sin Ar Wzór 2 Wzór 3 -OV?_CH?-V I Ar Wzórl Schemat 1 p^Q-0 + H2N-Ar — P-rQ=N-Ar Wzór4 Wzór 5 Ar Ar Wzór6-a ^zór 7 Wzór 2-a Ar S-a Schemat 2. ^z^a^;-0-C-r^\NH ~ *"" CH3 rO^NH Wzór&a-f Ar Wzór 2-a-/ Schemat 3 l Ar117 323 f\cHz-CTyO + MgN-Ar + KCN CHaC00H Wzór 8 wada a^-oC Hzór9 (ch2-n Wzór 10 NH i \ Af O C-NH2 NH i Ar Schemat 4 cd \ Oh-0< o t-OH NaOH Nzórfl o*-«o< Wzór 12 O C-O-Na NH i Ar NH i Ar nizszy alkanol soa H + OM o 1 •Schemat 4 /—^ /—\ £r 0-(nuszy alkd) o !l c-a NH I Ar fVzdrf3 WzórB-b-1 NH i Ar117 323 NH i ^—ANH l Ar T r/ots-t-f Ar\ „^ Ar O Q- O- (nizszy aikcO / NH Schemat 5 L. Wzór 6-b P—19 O c-o-ta?^ Red_Al /-VCH20H IjJH N—^ ISIH Ar Ar Hzór6-h MzdrtS /—xO^-(ritzszyaM) 0\£) (nizszy attaj P-NX Hlp ' f)H w ISIH Ar Ar arbc r^CH£)(nUszyaaaj " L-N X Schemat6 lT Wzór 2-c117 323 O Q-0 (nizszyalk(l) CHgOH v-yNH ^H 1 Ar Ar flzór 17 Wzór 2-b CHOfnizszy atol) NH i Schemat 7 Ar nzótz-c "oC? |sj-C-CI-t-Arf Ar L-f^ wzdr 0 i! . c- X X ? —/ N-C- V1 w 0-R CH2- Ar1 ~/ N-C-OU-Ar1 Nzór 20 I*,. /' Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 408/82 Cena 100 zl PL PL