FI75828B

FI75828B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat.

Info

Publication number: FI75828B
Application number: FI822511A
Authority: FI
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Josephus Carolus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1981-07-15
Filing date: 1982-07-14
Publication date: 1988-04-29
Also published as: GR76006B; ES8308327A1; CS227690B2; PL136680B1; CA1207765A; EP0070053A3; DK316582A; AU8575982A; FI822511L; DK160314B; DK160314C; EP0070053A2; FI75828C; FI822511A0; MA19536A1; IE53400B1; KR870000868B1; NO166327C; PT75247B; YU154682A

Description

1 75828

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten kaavan I mukaisten piperidiinijohdannaisten, niiden stereokemiallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ....

o 1 2 3 jossa kaavassa R on alempi alkyyli, R ja R tarkoittavat 4 toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, R ja 15 R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, jonka kaava on -CH=CH-CH=CH- tai -(Ci^)^-, ja Q on radikaali, jonka kaava on -X-Ar (a), jossa X on ">C=0, .

0 —CH?

";CH-OH, >2H0, >2 (OC^HJ 0, I tai "C=N-OH

20 ' 2 2 5 2 / \0-£h2 ja Ar on halogeenifenyyli, tai Q on radikaali, jonka kaava on . $-· jossa Rö on vety tai halogeeni.

JP-hakemusjulkaisussa 7 6146-497 ja julkaisussa Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977) selostetaan eräitä 4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-4-oni-johdannaisia, joiden 30 3-aseraassa on aminoalkyyli-substituentti, jonka aminoryh-mä voi olla morfolino-, piperidino- tai piperatsiini-ryh-män osa. Näiden yhdisteiden on ilmoitettu vaikuttavan sydänverisuoniin ja keskushermostosysteemiin.

EP-hakemusjulkaisussa 37 265 selostetaan eräitä 35 3- (1-piperidinyyli) -4H-pyridoZJ, 2-a./pyrimidin-4-oni-johdan naisia, joiden piperidiini-renkaassa on substituenttina 2 75828 aroyyliradikaali tai sen reaktiokykyinen johdannainen. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita serotoniinin antagonisteja.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä siten, että 4H-pyridoZJ.,2-£7pyri-5 midin-4-oni-ryhmä on korvattu 5H-tiatsolo/J,2-ä7pyrimidin- 5-oni-ryhmällä. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa psykotrooppisia sairauksia.

Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia 10 tai jodia. Termi "alempi alkyyli" käsittää suora- ja sivu-ketjuiset 1-6 hiiliatomia sisältävät tyydytetyt hiilivety-radikaalit, kuten metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-di-metyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.

15 Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat 6-EL-Oi-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7-etyyU7- 3,7-dimetyyli-5H-tiatsoloZy» 2,a7pyrimidin-5-oni ja 6-12-[K-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinvvli/etvvli/-3.7-dimetyyli-5H-tiatsolo-£3,2-JT7pyrimidin-5-oni, niiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemialliset isomeerit .

Kaavan (I) mukaisia piperidiinijohdannaisia, niiden stereokemiallisia isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että 25 yhdiste, jonka kaava on "Vyt'1 5^-N^j/ 'CH2-CH2-W IJ-J-J/ 30 1 4 5 ^ jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R3 35 (III)'

II

3 75828 2 3 jossa R , R ja Q tarkoittavat sama kuin edellä, inertissä liuottimessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos- ti sa Q on -C-Ar, ketalisoidaankaavan I mukaiseksi yh- CHt: CH _ 5 T 2 I 2

0 O

disteeksi, jossa Q on Ar—C — tai Ar-C(OC-Hc)~,

| Z 3 Z

ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu happoaddi-tiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi ja/tai saatu yh-10 diste jaetaan stereokemiallisiksi isomeereikseen.

Kyseessä oleva N-alkylointimenetelmä on sinänsä tunnettu. Reaktio suoritetaan sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa tai butanolissa; 15 aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä tai dimetyylibentseenissä; eetterissä, esim.

1,4-dioksaanissa tai l,l'-oksibispropaanissa; ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; N,N-dimetyyliformamidissa; nitrobentseenissä; tai näiden kaltaisessa liuottimessa.

20 Sopivaa emästä, kuten alkali- tai maa-alkalimetallikar-bonaattia tai -vetykarbonaattia voidaan käyttää reaktion aikana vapautuvan hapon sitomiseen. Reaktion edistämiseksi voidaan lisätä pieni määrä sopivaa metallijodidia, esimerkiksi natrium- tai kaliumjodidia. Reaktionopeuden ko-25 hottamiseksi voidaan käyttää hiukan normaalia korkeampia lämpötiloja ja edullisesti reaktio suoritetaan reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on /°1 30 C(0-C_Hc)_ tai C , voidaan saada ketalisoimalla z o z v o-1 vastaavat karbonyyli-yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla. Voidaan esimerkiksi käyttää menetelmiä, joita on selostettu teoksessa Synthesis, 1974, (1) 23-26.

35 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee radikaalia, jonka kaava on >C=NOH, saadaan helposti vas- 4 75828 taavista karbonyyli-yhdisteistä antamalla jälkimmäisten reagoida hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja 5 tästä johtuen ne voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivien happojen kuten epäorgaanisten happojen, kuten halogeenivetyhapon, esim. kloorivedyn tai bromivedyn tai rikkihapon, typpihapon tai fosforiha-pon kanssa; tai orgaanisten happojen kuten etikkahapon, 10 propionihapon, hydroksietikkahapon, 2-hydroksipropioni-hapon, 2-oksopropionihapon, malonihapon, meripihkahapon, (Z)-2-maleiinihapon, (E)-2-maleiinihapon, 2-hydroksimeri-pihkahapon, 2,3-dihydroksimeripihkahapon, 2-hydroksi- 1,2,3-propaanitrikarboksyylihapon, bentsoehapon, 3-fenyy-15 li-2-akryylihapon, Οί-hydroksibentseenietikkahapon, me-taanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfoni-hapon, 4-metyylibentseenisulfonihapon, sykloheksaani-sulf-amidihapon, 2-hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksi-bentsoehapon tai näiden kaltaisten happojen kanssa.

20 Suolamuoto voidaan myös alkalikäsittelyllä muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa stereokemiallisia isomeerimuodoissa.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa Q on kaa-25 van (a) mukainen radikaali, X:n ollessa >CH-0H, on rakenteessaan ainakin yksi kiraalinen keskus. Tämä kiraalinen keskus voi olla R- tai S-konfiguraatiossa (ks. R. S. Chan, C. Ingold ja V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385 511 (1966)). Näin ollen kaavan (I) mukaiset yhdisteet 30 voivat esiintyä kahtena erilaisena enantiomeerimuotona, jotka voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi muuttamalla enantiomeerien seos happoadditiosuolansa muotoon optisesti aktiviisen hapon kanssa, erottamalla diastereomeeri-suolat, esim. kiteyttämällä selektiivisesti, ja vapautta-35 maila puhtaat enantiomeerit käsittelemällä alkalin kanssa.

3

Kun R on muu kuin vety, piperidiinirenkaassa on kaksi asymmetristä hiiliatomia ja kumpikin näistä kiraa-

II

5 75828 lisistä keskuksista voi esiintyä R- ja S-konfiguraatiossa ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisina diastereokemiallisina muotoina, minkä seurauksena pipe-ridiini-osan substituentit voivat olla cis- ja trans-kon-5 figuraation mukaiset, jotka voidaan erottaa toisistaan fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisin kiteytys- ja kromatograafisin menetelmin, esim. vastavirta-jakauma-menetelmällä, kolonni-kromatograafisin ja näiden kaltaisin menetelmin.

10 Puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan saadan myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisistä isomeerimeerimuodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti tai erittäin stereo-selektiivisesti.

15 Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa kaaviossa 1 kuvatulla tavalla sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagoivia aineita sopivassa liuottimessa sopivan halogenointiaineen, esim. fosforyyliklorodin, tio-nyylikloridin, fosforipentabromidin tai vastaavan aineen 20 läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti syklisointi- ja halogenoin-tireaktio voidaan suorittaa happamassa väliaineessa, esim. kloorivetyhapon, 4-metyylifenyylisulfonihapon tai vastaavan hapon läsnäollessa. Kaaviossa 1 symboli A tarkoittaa 4 5 ryhmää -CR =CR -.

6 75828

Kaavio 1 /S ^νη9 λ 0/Λ* I II 0 0=C syklisointi- A N + ^CH-Alk-OH reaktio 5 0=C' --1 \L halogenointi-

'LV' aine I

(XIII) 10

/S \ X H2N>y^ R I

f V" li syklisointi- 1 15 + L-C/\ Alk-OH _ (VI) 0 halogenointl- 'v ' aine \ (XIV) \ 20 (II)

Hi

/"W N .___„ R syklisointi- / I

,γ f . \ || reaktio / 25 A_N N Alk-OH halogenointi- j (VIII-a) aine

(xv) I

p4 syklisointi- I

30 H —C' + (XV) reaktio_j 5 I halogenointi- R “C-0 aine (VIII-b) sykiisointi- N W + (XIV) r.gaktio_ r tk' haloqenointi- 35 aine

II

(X) 7 75828

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat tehokkaita neurotransmittor-yhdistesarjän antagonisteja ja tästä johtuen niillä on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.

5 Esimerkiksi kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on voimakas psykotrooppinen vaikutus, histamiinin vastainen vaikutus ja serotoniinin vastainen vaikutus.

Kohdeyhdisteiden vaikutus psykotrooppisina aineina 10 ilmenee koearvoista, joita on saatu ainakin toisella kahdesta erilaisesta koemenetelmästä, nimittäin menetelmällä, jotka on suoritettu käyttämällä rottia yhdistetyissä apomor-fiini-, tryptamiini- ja norepinefriini-kokeissa ja menetelmällä, jossa apomorfiinikoe on suoritettu koirilla. Kokeet 15 on suoritettu noudattamalla menetelmiä, joita on selostettu seuraavassa, ja koetulokset on koottu taulukkoon 1.

Yhdistetty apomorfiini (APO)-, tryptamiini (TRY)-ja norepinefriini (NOR)-koe rotilla Tässä kokeessa käytetyt koe-eläimet olivat täysi-20 kasvuisia Wistar-urosrottia (paino 240 ± 10 g). Yön paastot- tamisen jälkeen eläimille annettiin ihonalaisesti (1 ml/100 g) tutkittavan yhdisteen vesiliuosta (aika = nolla) ja ne pantiin eristettyihin tarkkailuhäkkeihin. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua (aika = 30 minuuttia) niihin ruiskutettiin las-25 kimonsisäisesti 1,25 mg/kg apomorfiini-hydrokloridia (APO) ja rottia tarkkailtiin tunnin ajan ilmaantuisiko vai ei seuraavia apomorfiinin aiheuttamia ilmiöitä: kiihoittumista ja pakonomaista pureskelua. Tämän tunnin jakson päätyttyä (aika = 90 minuuttia) samoihin eläimiin ruiskutettiin laski-30 monsisäisesti 40 mg/kg tryptamiinia (TRY) ja huomioitiin tyypillisten tryptamiinin aiheuttamien bilateraalisten kou-ristuskohtauksien esiintyminen. Kahden tunnin kuluttua esikäsittelystä (aika = 120 minuuttia) samoille eläimille annettiin lopuksi laskimonsisäisesti 1,25 mg/kg norepinefrii-35 niä (NOR) ja mahdollinen kuolleisuus tarkistettiin 60 minuuttia myöhemmin.

β 75828

Taulukosta 1 saadaan useiden käsittelynalaisten yhdisteiden EDj-Q-arvot. Tässä käytettynä ED^Q-arvo edustavat annosta, joka suojaa 50 % eläimistä apomorfiinin, trypta-miinin tai norepinefriinin aiheuttamilta ilmiöiltä.

5 Apomorfiini-koe koirilla (APO-koira) Käytettyä menetelmää ovat selostaneet P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegeers, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959).

Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä annettiin ihon-10 alaisesti jäniskoirille eri annoksin ja eläimille annettiin tunti tämän jälkeen (ihonalaisesti) standardiannos 0,31 mg/kg apomorfiinia.

Taulukossa 1 on esitetty yhdisteiden ED^Q-arvot.

Tässä käytettynä ED^Q-arvo edustaa annosta, joka suojaa 50 % 15 eläimiä oksentelulta.

Il 9 75828 -Orsi----- I Λ! -P — \ tn O Cn 0) in "S·

b g ui ω rH tn to o oo vo ro (n cn cn rH

<-HO O 00 CN (N O OOOf—l|r—IrH O

'o-' föfö·* **·»*»*► **»*»«» * ·* *·

Op rH O O rH O O O O O O O OO O

inn ro Q O G

W M o Λ Ή Ή +j a en O OMI) „ Z M tn m no h m tn o h vo γη to tn ro ro

^ -H (N O ro to (N rH CO rH CO CN (N VO VO

OCr (0*· ·.*.***. *·»*· I **· * * LOg i—| i—1 O O O i—I O OOO >H rH O o Q (0 w e o x:

•H

* Ή

ΪΗ -P

V OI K “ K vJ· En (7> Cl) to

\ / -r M ino rH CN rH VO ^ 00 rH O ro LO rH >4· VO

\ / O-*. -HO O O ro H O o ro cH VO CM ro O <H

X. t^Ö' (0' - - ' - - - - - - ' ~ * * / \ Q Ed O O O OOO O O OOrHOO o [ J " 5 T _il_ ™ &ι·Η

* I M -P

V —^ tn I o tr 0) ro eg (¾ g tn

K K rtj-Hvo (N m ro oo oo m ro lo ro ld ro rH

O U '-r <Ö (fl rH o o cn vo o o CN VO CN VO (N vo ro I / Op r—I - - ^ ' ' - - - ' ^ " \ / LOP töo O lf> 1-1 o O O rH O i—I o >—I o o )-v Q O e J \ W P o * ,)=0 43 H —- yj\ (Otntntntn tn tn cn tn en tn en tn tn

. I tn rH aö :<0 :nj :r0 H :rtJ :ttJ «tJ :tö at) :nj :<Ö :<Ö :<tJ

VV :nj -h o e e e e u e g e ε e e e e e —< g m aj o) n) a) te a) Q)<i)<ua)Q)(i)Q) 0) tl -P tn __ ----— ^=t

-H i—I *H Ή >1 rH >1 >1 >1 E*i I

-H -H -H -H I CO I -H

rH t-H rH rH ro I ro rH

>1 i>i >1 >1 I H I >1 I I I I I >i ί>ι >i >1 <—· O ·—I I >i

O OOOOI I I I O Ό O O I

O U U U U ro ro ro o Ό β Ό U ro

I I I I I I I I I G H C I I

^ Tj'rH i—I rH rH -H | -rl rH

σ k a a a a o o o o i, ai i a o vo vo vo vo νοΌ Ό Ό Ό a| ή a| co Ό O OUUOC C G c ή i rH u c | I I I I Ή Ή -H -H I rH | I *rl

tl tl pL| (il tl I I i tti C_) ti tl I

h i i i i i 93| ai ai ai i i i i ai

*3· Tj< ^ | rH rH rH ΙΟ ΙΟ lO ^ rH

o ______ M ro -¾ oi a 3 _a__a a a a u a a a a jg a a a_es_ 3 ro I I | I ro | I ) ro | I ro ro £ Ö-S oT cWo u-u uT Τ/δ o u ύ-υ ώ-δ <C cl) &ΓΜ I ® ään ]l i a a\L_y\_I u u uV_y VJ* u u u-u u - o

Ui II II I Viti ro I ro i aco ω m υι nj m m m a W S3 _ i i_i_i_I-j—i—i—i-1- 10 75828

Kohdeyhdisteiden tehokkuus serotoniini-antagonis-teina ilmenee selvästi tuloksista, jotka on saatu seuraa-vissa kokeissa, joissa on tutkittu kohdeyhdisteiden antagonistista aktiivisuutta serotoniinin vaikutukseen.

5 Vaikutukset mahavammakokeissa: vammat aiheutettu yhdisteellä 48/80

Yhdiste 48/80 (oligomeerien seos, jota saadaan kon-densoimalla 4-metoksi-N-metyylibentseenietaaniamiinia ja formaldehydiä) on tehokas vasoaktiivisia amiineja, kuten 1Q esimerkiksi histamiinia ja serotoniinia sisäsyntyisistä varastoista vapauttava aine. Rotilla, joihin on ruiskutettu yhdistettä 48/80, esiintyy jatkuvia muutoksia veren virtaamisessa erilaisissa verisuonialustoissa: korvien ja raajojen sinertymistä ilmaantuu viiden minuutin kuluttua 15 yhdisteen ruiskuttamisesta; rotat kuolevat sokkiin 30 minuutin kuluessa, £okki, jota seuraa kuolema, voidaan välttää jos rottia esikäsitellään klassisella Hl-antagonistilla. Stimuloivat vaikutukset mahaeritykseen eivät kuitenkaan lakkaa, joten rotissa, joita on käsitelty yhdisteellä 48/80 2Q ja jotka on suojattu sokkia vastaan Hl-antagonistilla, voi ilmetä kaikkia merkkejä intensiivisestä maharauhasen aktiivisuudesta; suuri avaus paljastaa paisuneita mahoja epänor-maaleine sisältöineen ja rosoisia kirkkaan punaisia täpliä kaikkialla limakalvossa, vastaten hajonneiden rauhasten 25 alueita. Monet tunnetut serotoniini-antagonistit kuten, esimerkiksi, methysergide, cyproheptadine, cinanserin, mianserin, pipamperone, spiperone, pizotifen ja metergoline, estävät täydellisesti korvien ja raajojen sinertymisen samoin kuin vauriot mahan rauhasalueella ja epänormaalin 30 mahan pullistumisen. Taulukko 2 esittää useita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja annoksia (mg/kehon painon kiloa kohden), joita käytettäessä mahan pullistumista ei esiintynyt lainkaan 50 %:lla koerotista (Ed^g-arvot).

Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin vaikutuk-35 seen rotan häntävaltimossa

Kokeessa käytettiin paastotetuista urosrotista (210-235 g) otettuja häntävaltimoita. Kustakin valtimosta saa- 11 75828 tiin kaksi spiraalimaista suikaletta, joiden pituus oli 5-6 cm ja leveys 2 mm ja ne kiinnitettiin pystysuoraan asentoon 100 ml:n elinhauteeseen, jossa oli hapetettua Krebs-Henseleit-liuosta. Valtimosuikaleiden supistumiset 5 saatiin lähes maksimaalisiksi lisäämällä ainoina annoksina serotoniinia (40 ng/ml) elinkylpyyn 2 minuutin aikana, kullakin kerralla 10 minuutin aikavälein. Supistuma-amplitudi mitattiin ennen lääkkeen lisäämistä ja 5 minuuttia sen jälkeen. Huuhtelun jälkeen vaikuttavaa ainetta li-10 sättiin jälleen kolme kertaa jotta nähtäisiin, oliko supistuminen parantunut ennalleen ja normalisoitunut.

Taulukko 2 esittää ED^g-arvoja ng/ml useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen osalta edellä mainitussa 15 kokeessa. Tässä yhteydessä EDj-g-arvot ovat kyseisten lääkkeiden minimikonsentraatioita, jotka alentavat kontraktio-amplituudia ainakin 50 %:iin normaalista arvostaan.

Serotoniinin aiheuttaman marsun henkitorven kontrak-tion estäminen 20 Henkitorvenrenkaita, 5 mm pitkiä, jotka oli saatu marsuista (400-500 g, paastottu yön ajan) suspendoitiin esikuormituksen ollessa 2 g, 100 ml:aan tyrode-kylpyä, johon oli johdettu kaasua seoksena, jossa oli 95 % C^ita ja 5 % C02:ta (33°C). Kontraktiot tallennettiin isometrisesti 25 (StathamUC2, JSI anturivahvistin, Kipp BD-9 kynäpiirturi). Serotoniini-pilleri (0,31 mg/1, kontaktiaika 8 min.) lisättiin kylpynesteeseen 30 minuutin välein, ennen hauto-misjaksoa ja 30 minuuttia sen jälkeen, käyttämällä yhtä antagonisti-konsentraatiota. Reaktiota vaikuttavaan ainee-30 seen antagonistin läsnäollessa verrattiin reaktioon ennen antagonistin lisäystä. (Preparaatti ei näyttänyt soveltuvan aika-aktiivisuus-tutkimuksiin). Taulukossa 2 esitetyt EDj-g-arvot edustavat antagonistin konsentraatioita, jotka vähentävät vaikutusaineen vaikutusta 50 %.

35 Kohdeyhdisteiden tehokkuutta histamiini-antagonis teina osoittavat tulokset, jotka on saatu seuraavassa ko- 12 75828 keessa, jossa on tutkittu kohdeyhdisteiden antagonistista aktiivisuutta histamiinin vaikutukseen.

Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolleisuutta vastaan 5 yhdistettä 48/80, oligomeerien seosta, jota on saatu kondensoimalla 4-metoksi-N-metyyli-fenetyyliamiinia ja formaldehydiä, on selostettu tehokkaana histamiinia vapauttavana aineena (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Suojaa-va vaikutus yhdisteen 48/80 aiheuttamaa tappavaa verenkierto tokollapsia vastaan näyttää olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyhdisteiden histamiinin vastaista vaikutusta. Kokeessa käytettiin synnynnäisiä Wistar-ro-dun urosrottia, joiden paino oli 240-260 g. Yön paastotta-misen jälkeen rotat siirrettiin ilmastoituihin laborato-15 rioihin (lämpötila = 21 - 1°C, suhteellinen kosteus 65 - 5 %).

Rotille annettiin ihonalaisesti tai suun kautta koe-yhdistettä tai liuotinta (NaCl-liuos, 0,9 %).

Tunnin kuluttua annosta laskimonsisäisesti ruiskutettiin yhdistettä 48/80, tuoreeltaan veteen liuotettuna, 2Q annoksen ollessa 0,5 mg/kg (0,2 ml kehon painon 100 grammaa kohden).

Kontrollikokeiden perusteella, joissa 250reen liuottimena käsiteltyyn eläimeen ruiskutettiin standardi-annos yhdistettä 48/80, 4 tunnin kuluttua eläimistä ei ollut elos-25 sa enempää kuin 2,8 %, lääkkeen antoa voidaan sen vuoksi pitää varmana kriteriona lääkkeen suojäävästä vaikutuksesta.

Taulukko 2 esittää ED^-arvoja (mg/kg) useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen osalta edellä maini-30 tussa kokeessa. Tässä yhteydessä ED^-arvot ovat kyseisten yhdisteiden minimiannoksia, ihonalaisesti annettuina, joilla 50 prosenttia rotista saadaan suojatuksi yhdisteen 48/80 kuoleman aiheuttavaa vaikutusta vastaan.

Il 13 75828 a) ^ 0 X X \ 1 tn O £ rH rH ID rH VO 00 Pl ro 00 ro in to *3· 00 Γ0 ro rH (O rH O O KO O 10 in (N o o \ o - ·.*. «.*«. - - » » ·> I » » - oo m o oo ooo o o o o rs) rH o o

O- Q

w I--——-------

X

>H Ή p g X ^ •h tn G>fiCN00 «Nro Ό m

P U ro rH o in 1C rH CN

U) o o v ·. » >. » ·. >>11111 I

l_i +j in o oin o cm o o in rH

td 3 Ω v S rM M__________

C OH :nJ g E

jS-rH^tNO'O'PJPlO' 00 (N i—) rH m (N

-POitOrHrHrotOrH o ro roro pj ro fy rv G 1—i 3 >> >> » ** > s *> ^ - - I I - I > „ r Id 3 O O OOOOO O O OO <H o

OS \ / -p > ^ wv \/ OMQ

OS -P M___ lii tn m

•s. J g X m m (N

Z 3 0) Ή OOO O' O O 00 O· rH rH in 00 rH KO

I > O tn o OO OOO O O ro ro PJ in O O rH

rg <0 >S g * >·* - - ^ - - ' ' ' ~ ^ “ — .JS O O O OO OOO O O O O i—I PJ o o o p. 3 -h m

V S u Q

'pj _«___ „ Ft <0 jtT ^ in-HH u tn tn m tn tn tn ininintntnin tn r* I :rd rd O Jfd ;(d jfd Md »H :(d Md Md :cd :(d J<d Md std Jfd Jfd u\_ g -p s g g g g u g e g gggggg g /~zg\ m tn as ai as ai ns as as as asasasasasas a> Y>°--

/•—Z -H >i -H

' \ <—I >i >i tn ' >i l >i

ui -H -H -H -H >i to I -H

f—I *—I r—I f—H I I tO i—I

>1 >1 >1 >1 (O H I Po I II I I >i >1 >1 Po I O Ή >1

OOOOOI I I I Ή Ό o O O I

CJ u U U U ro ro ro ro 0 G U Ό U to I II III I I I Ό -h I fi I |

O' O' O· O· 0*rH rH rH rH C I O -H O' rH

0 ns ns ns nsnso o o o -h nsi n i, ns o

ίο ίο id 10 icö TJ Ό Tj|r-iionS|i£> Ό U UU U U G G G cnSllUrHU G

I II I I -H -H -H -rl r-H rH | I | H

Ph Em Eli h h I I I I U fc h h I

i il i i nsl ns| ns ns| τ ι ι ι i nsl

O' O' O' O' O' rH rH rH rH IT] LP O' U0 O' rH

(O

os ns nsns nsnsns ns ns nsnsnsnsnsns ns in pj to ns h os nsnsnsnsnsns ns ns ns ns ns io ns ns ns H u u o ~—~

X I

r* — 3 to

I JjJ

p ro I IfOlllUlll roro (o insnsi ι nsinsnsco w ns ns ns ι ns ι ns

gi I u-u u tn / cn /U U-U u \__ \_/U U U U U—U U—U

<C II II V—< Yrf II I II /=\ /=1 II II II II II || ι ps ps / \ / I ps css ns u // ( I ps ns ns ps II I! CO U u\\ /) \ U U U \v V \_ u u u u u —u u—u 1 I I \L_/ >-1 II I I I I I I to ι <o c/stn coco cn mtoMMwnstnns

__I I_I I_j_I I I I I_I

14 75828

Taulukossa III kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu Fl-patenttihakemuksessa 810956 kuvattuihin yhdisteisiin. ED^Q-arvot osoittavat kaavan I mukaisten yhdisteiden olevan selvästi tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdis-5 teet.

Taulukko III

10

A-,CH2)2-\_]XQ

» n n Mahavaurio- Rotan häntä- A KW · * .

koe valtimo Ε0_ο mg/kg ED,.g ng/ml 20 .sv.nv^ch3 H -c-c6h4(4f) 0,005 0,14 LXJl

O

H -C-C6H4(4f) 0,016 0,31 25

O

H _CT“CfiHA<4F> °'01 0,32

f T if 3 S

CBJ-»A

30 o H -C-CgH4(4F) 2,5 <0,63

I Ij ^ N

CH3 o 35 _____ 15 7582 8

Taulukko III (jatkoa) A R Q Mahavaurio- Rotan häntä- koe valtimo ED50 mg/kg ED^ ng/ml /S'^N's^CH* CH, -C-CcH,(4F) 0.005 3.32 ctjr s o CH, CH, -C-C..H . (4F) 0.16 0.63 r r'' n J 3 μ 6 4 0 o ^CH3 H lH-indol-3-yyli 0.08 0.08 L_V^ o N,/ ch3 H lH-indol-3-yyl i 0.08 0.14 o CH CH3 H lji-indo 1-3 -yy 1 i 0.01 0.32

...i-XX

o CH, -CH, H lH-indol-3-yyl i 0.63 0.16

Il J ~ ch3 o . .. IL _ ie 75828

Farmakologisten vaikutuksien vuoksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja voidaan käyttää psykotrooppisten sairauksien hoitamiseen ja erilaisten tuskaisuustilojen hoitamiseen, joiden yh-5 teydessä serotoniinin vapautumisella on ensijäinen merkitys, kuten esimerkiksi pyrittäessä estämään serotoniinin aiheuttamia keuhkoputkikudosten ja verisuonien, valtimoiden samoin kuin laskimoiden kontraktioita. Kohdeyhdisteillä on myös käyttökelpoisia ominaisuuksia rauhoittavina, tuskaisuutta lievittävinä, 10 hyökkäilyhalua ehkäisevinä, stressinvastaisina, lihasta suojaa-. vina ja sydänverisuonia suojäävinä aineina, ja niin ollen, ne ovat käyttökelpoisia pyrittäessä suojaamaan lämminverisiä eläimiä, esimerkiksi stressitilanteissa, esim. kuljetusten aikana ja vastaavissa tilanteissa. Lisäksi yhdisteet ovat käyttökel-15 poisia suoja-aineina hajaantumismyrkkySokkeja vastaan ja ripu-linvastaisina aineina.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat ovat paino-osia ja kaikki lämpötilat Celsius-asteita.

20 Esimerkkejä A. Lähtöaineiden valmistus

Esimerkki I

Seosta, jossa oli 40 osaa 4-metyyli-2-tiatsoliamiinia,30 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja 225 osaa metyyli-25 bentseeniä, sekoitettiin ja kiehutettiin 2,50 tuntia 0,6 osan kanssa kloorivetyhappoa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 170 osaa fosforyylikloridia. Koko seos lämmitettiin hitaasti noin 110°C:seen ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin 30 ja jäännös kaadettiin murskattuihin jäihin. Lisättiin ammonium-hydroksidia kunnes pH-arvoksi saatiin 8. Tuote uutettiin tri-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta trikloorimetaani/ 35 metanoli (til. suhde 95:5). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi” 17 75828 bispropaanin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saatiin 19,3 osaa 6-(2-kloorietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo-U, 2-i7pyrimidin-5-onia (väliyhdiste 1) .

Samalla tavalla valmistettiin 3-(2-kloorietyyli)-5 7,8-dihydro-2-metyyli-4H,6H-syklopenta/_4,5/tiatsolo/T, 2-ä7- pyrimidin-4-oni; sp. 118°C (väliyhdiste 3).

Esimerkki II

Seosta, jossa oli 75 osaa 2-bentsotiatsoliamiinia, 76 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia, 2,4 osaa 10 12-norm. kloorivetyhappoliuosta ja 270 osaa metyylibentsee-niä, sekoitettiin ja kiehutettiin 2 tuntia käyttämällä ve-denerotinta. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 323 osaa fosforyylikloridia lämpötilan ollessa välillä 20-25°C. Koko seos lämmitettiin hitaasti 110°C:seen ja sekoittamista jat-15 kettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kaadettiin seokseen, jossa oli murskattuja jäitä ja ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin trikloorime-taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolon-20 nissa silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta trikloo-rimetaani/metanoli (til.suhde 92:8). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 39 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-25 pyrido£2,l-£7bentsotiatsol-4-onia; sp. 144°C (väliyhdiste 4) .

Samalla tavalla valmistettiin 6-(2-kloorietyyli)-7-metyyli-5H-tiatsoloZT,2-ä7pytimidin-5-onia; (väliyhdiste 6) .

Esimerkki III

30 Sekoitettuun ja kiehuvaan Grignard-kompleksi-liuok- seen, joka oli valmistettu aikaisemmin 19 osasta magnesiumia ja 175 osasta l-bromi-4-fluoribentseeniä ja 700 osasta 1,11-oksibisetaania, lisättiin 1,5 tunnin aikana tipoittain liuosta, jossa oli 86 osaa 4-metyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-35 piperidiinikarbonitriiliä 350 osassa 1,1'-oksibisetaania.

18 75828

Lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 8 tuntia palautus jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos hajotettiin seoksessa, jossa oli 500 osaa murskattuja jäitä ja 60 osaa etikka-happoa, ja seosta sekoitettiin 540 osan kanssa tetrahydro-5 furaania. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuumennettiin 6N kloori-vetyhappoliuoksessa 70°C:ssa. Koko seos haihdutettiin ja jäännös neutraloitiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja 10 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhdas fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 70 osaa (4-fluorifenyyli) £3-metyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-15 nyylijmetanonia öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 14).

Esimerkki IV

Sekoitettuun ja kuumaan (70°C) seokseen, jossa oli 69 osaa (4-fluorifenyyli)-/X-fenyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyl£7metanonia ja 720 osaa bentseeniä, lisättiin 20 tipoittain 20 minuutin aikana 32 osaa etyylikarboniklori- daattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 4 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Muodostunut kloorimetyyli-25 bentseeni tislattiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 65 osaa etyyli-4-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyyli-l-piperidiini-karboksylaattia jäännöksenä (väliyhdiste 16).

Esimerkki V

Seosta, jossa oli 60 osaa etyyli-4-(4-fluoribentso-30 yyli)-4-fenyyli-l-piperidiinikarboksylaattia ja 675 osaa bromivetyhapon 48-prosenttista vesiliuosta, sekoitettiin ja keihutettiin 1,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2-propanoliin. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 1,1'-35 oksibisetaanin seoksesta, jolloin saatiin 43 osaa (4-fluorifenyyli) -(4-metyyli-4-piperidinyyli)metanoni-hydrobromidia (väliyhdiste 18).

Il 19 75828

Esimerkki VI

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 100 osa pyridii-niä, 53 osaa 5-fluori-lH-indolia ja 270 osaa bentseeniä, lisättiin tiputtamalla 57 osaa bentsoyylikloridia. Lisäyk-5 sen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappo-liuokseen ja kerrokset erottuivat. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kahdesti kromatografioimalla kolonnissa silika-10 geelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja meta-nolin seosta (til. suhde 95:5). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi jäännöksenä 80 osaa l-bentsoyyli-4-(5-fluori-lH-indol-3-yyli)-1,4-dihydropyridiiniä (väliyhdiste 19).

15 Samalla tavalla valmistettiin myös 1-bentsoyyli- 1,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yyli)-3-metyylipyridiiniä öljy-mäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 20).

Esimerkki VII

Seosta, jossa oli 65 osaa l-bentsoyyli-4-(5-fluori-20 lH-indol-3-yyli)-1,4-dihydropyridiiniä ja 270 osaa N,N-di-metyyliasetamidia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä katalyyttinä 10 osaa palladium-puuhiiltä (10 %). Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kui-25 viin. Jäännös kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyy-li-2-pentanonilla. Tuote kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 95:5). Puhtaat 30 fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 5 osaa l-bentsoyyli-4-(5-fluori-lH-indol-3-yyli)piperidiiniä jäännöksenä (väliyhdiste 21).

Samalla tavalla valmistettiin myös cis-l-bentsoyy-li-4-(lH-indol-3-yyli)-3-metyylipiperidiiniä; sp. 230,7°C 35 (väliyhdiste 22).

20 7582 8

Esimerkki Vili

Seosta, jossa oli 21 osaa cis-l-bentsoyyli-4-(1H-indol-3-yyli)-3-metyylipiperidiiniä, 60 osaa kaliumhydrok-sidia, 383 osaa 1,2-etaanidiolia ja 80 osaa vettä, sekoi-5 tettiin ja kiehutettiin (noin 130°C) yön ajan. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty jonkin aikaa, lisättiin noin 200 osaa vettä, jolloin tuote kiteytyi. Koko erää jäähdytettiin edelleen ja kiinteä tuote suodatettiin erilleen, pestiin suurehkolla vesimäärällä ja 2,2'-oksibispropaanilla ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 11,2 osaa (80 %) cis-3-(3-me-tyyli-4-piperidinyyli)-lH-indolia (väliyhdiste 23).

Samalla tavalla valmistettiin myös 5-fluori-3-(4-piperidinyyli)-lH-indolia (väliyhdiste 24).

B. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus 15 Esimerkki IX

Seosta, jossa oli 3,75 osaa 6-(2-kloorietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsoloZJ,2-a7pyrimidin-5-onia, 3,6-osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanoni-hydrokloridia, 12 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 20 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutet tiin 22 tuntia käyttämällä vedenerotinta. Reaktioseos suodatettiin kuumana Hyflo'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja 25 metanolin seosta (til.suhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 5 osaa 6-£2-£?-(4-fluoribentsoyyli)-1-pipe-ridinyyl£7-etyylj7-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo£T, 2-j[7pyrimi-30 din-5-onia; sp. 199,7°C (yhdiste 4).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita, valmistettiin myös yhdisteitä: 6-Z2-ZJ” (4-fluoribentsoyyli) -l-piperidinyyli7etyylj7-7-metyy-35 li-5H-tiatsolo£3,2-47pyrimidin-5-onia; sp. 147,9°C (yhdiste 5) ;

II

21 75 82 8 3-/_2~ίΑ~ (4-fluoribentsoyyli) -l-piperidinyylf7etyyli7-2-me-tyyli-4H-pyrimido/_2, l-b7bentsotiatsol-4-oni; sp. 175,4°C (yhdiste 6); 3-/^-/4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyylf7 etyylT7-7,8-5 dihydro-2-raetyyli-4H, 6H-syklopenta/4 ,jT/tiatsolo/_3, 2-a/pyri- midin-4-oni; sp. 183,8-195,8°C (yhdiste 8); 6-Q-fJ-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyyli-l-piperidinyylI7-etyyliy-7-metyyli-5H-tiatsolo/T,2-a7pyrimidin-5-oni-mono-hydrokloridi; sp. 177,1°C (yhdiste 9).

10 Esimerkki X

Seosta, jossa oli 3,75 osaa 6-(2-kloorietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsoloZ3,2-_a7pyrimidin-5-onia, 3-osaa 3— (4— piperidinyyli)-lH-indolia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, 15 sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia käyttämällä veden-erotinta. Reaktioseos suodatettiin kuumana Hyflo’n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 90:10). 20 Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,25 osaa 6-/2-/T- (lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyylT/etyylI7-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo/3,2-ä7pyrimidin-5-onia; sp. 274,7°C (yhdiste 11).

25 Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi- valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistettiin myös yhdisteitä: 6-/2-ZJ- (lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyii/etyylJ7-7-metyyli-5H-tiatsolo/3,2-£7pyrimidin-5-oni; sp. 218,5°C (yhdiste 12); 30 3-/2-/T- (lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyylf7etyylT7“2-metyyli- 4H-pyrimido/2,l-b7bentsotiatsol-4-oni; sp. 274,9°C (yhdiste 13) ; 7,8-dihydro-3-£2-/4- (lH-indol-3-yyli) -l-piperidinyyljT/etyy-li/-2-metyyli-4H,öH-syklopenta/T, 57tiatsolo/3,2-a/pyrimi-35 din-4-oni; sp. 242,9°C (yhdiste 17); 22 7 5 8 2 8 6-/2-ZJ“(5-fluori-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyylX7etyylT7- 3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo/T, 2-a/pyrimidin-5-oni; sp. 270,6°C (yhdiste 20); 6- /T-/T- (5-kloori-lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyylf7etyyΐΓ7~

5 7-metyyli-5H-tiatsolo£J,2-^7pyrimidin-5-oni; sp. 224,6°C

(yhdiste 21); ja 5- [7-(T- (5-fluori-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyir/etvyir7- 7- metyyli-5H-tiatsolo£3,2-a/pyrimidin-5-oni; sp. 244,2°C (yhdiste 22) .

10 Esimerkki XI

Seosta, jossa oli 5,85 osaa 6-(2-bromietyyli)-2,3,7-trimetyyli-5H-tiatsolo£_3,2-£7pyrimidin-5-oni-monohydrobromi-dia, 4 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanoni-hydrokloridia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 3 osaa 30 pro-15 senttistä natriummetylaattiliuosta ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia käyttämällä vedenerotinta. Reaktioseos suodatettiin kuumana Hyf-lo'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyt-20 tämällä eluenttina trikloorimetaani/metanoli-seosta (til. suhde 95:5). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteyttiin asetonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta (til.suhde 3:1), jolloin saatiin 1 osa 6-Z^-Z!?- (4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyylI7-25 etyy l£7-2,3,7-trimetyyli-5H-tiatsoloZJf 2-jj[7pyrimidin-5-onia; sp. 159,0°C (yhdiste 24).

Samalla tavalla valmistettiin myös yhdisteitä:

6- £J-/T- (lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyl£7etyylj7-2,3,7-trimetyyli-5H-tiatsoloZ3,2-ä7pyrimidin-5-oni; sp. 240,2°C

30 (yhdiste 25); ja 6-Z_2-^T-/J 4-f luorifenyyli) hydroksimetyyli/-l-piperidinyylI7-etyyli7-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo/T,2-ä7pyrimidin-5-oni; sp. 138,2°C (yhdiste 26).

Esimerkki XII

35 Sekoitettu ja lämmin suspensio, jossa oli 4 osaa 6-/T-/T- (lH-indol-3-yyli) -l-piperidinyy]jI7etyylj7-3,7-dime- 11 23 75828 tyyli-5H-tiatsolo/]3,2-a7pyrimidin-5-onia 80 osassa etanolia, tehtiin happameksi fosforihapolla. Lisättiin 60 osaa vettä ja koko seosta kiehutettiin. Liukenematon aines suodatettiin pois ja suodoksen annettiin kiteytyä. Tuote 5 suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 osaa (80 %) 6-£2-£?T- (lH-indol-3-yyli) -l-piperidinyyljj-etyyl£7-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo/3,2-a7pyrimidin-5-oni-fosfaatti (2:3)-monohydraattia; sp. 214,4°C (yhdiste 28).

Noudattamalla samaa happoadditiosuolan muodosta-10 mismenetelmää valmistettiin myös yhdisteitä: 6-/2-£4-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli,/etyyli/-3,7-di-metyyli-5H-tiatsoloZj", 2-ä7pyrimidin-5-oni-sulfaatti (1:1)-monohydraatti; sp. 244,3°C (yhdiste 29); 6-{2-lT- (lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyylf/etyyli7“3,7-di-15 metyyli-5H-tiatsolo/[J, 2-ä7pyrimidin-5-oni-2-hydroksi- 1,2,3-propaanitrikarboksylaatti (2:1)-monohydraatti; sp. 190,5°C (yhdiste 30); ( + )— 6—/2—(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli/etyyl_i7-3,7-dimetyyli-5H-tiatsoloZ5,2-ä7pyrimidin-5-oni /R-(R*,R*£7~ 20 2,3-dihydroksibutaanidioaatti (2:1)-monohydraatti; sp.

177,8°C (yhdiste 31); ja 6-^2-ZJ- (lH-indol-3-yyli) -l-piperidinyylT7etyyli7*r3,7-dime-tyyli-5H-tiatsolo/J,2-ä7pyrimidin-5-oni (Z)-2-butaanidio-aatti (1:1); sp. 150,6°C (yhdiste 32).

25 Esimerkki XIII

Seosta, jossa oli 8,1 osaa 6-(2-bromietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo£3,2-a7pyrimidin-5-oni-monohydrobro-midia, 4,3 osaa cis-3-(3-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indo-lia, 8,6 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia 30 ja 144 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin yön yli käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silika-35 geelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaani/metanoli-seosta (til.suhde 90:10). Halutut fraktiot otettiin talteen 24 75828 ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös puhdistettiin PSTH:11a käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorime-taanin ja metanolin ammoniakilla kyllästettyä seosta 199,5:0,5, tilav.). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja 5 eluentti haihdutettiin. Trituroitaessa metyylibentseenissä jäännös muuttuu kiinteäksi. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (18 %) cis-6-Z2-£f-(lH-in-dol-3-yyli)-3-metyyli-l-piperidinyyl£7etyyli/-3,7-dimetyy-li-5H-tiatsolo/3 f2-I7pyrimidin-5-onia: sp. 212,8°C (yh-10 diste 34) .

Esimerkki VI

Seosta, jossa oli 9,3 osaa 6-(2-bromietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsoloi/.3,2-a./pyrimidin-5-oni-monohydrobromi-dia, 6,5 osaa 4-/^2- (4-f luorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli7-15 piperidiiniä, 10,2 osaa natriumkarbonaattia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin yön ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin vettä. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-20 foimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaani/metanoli-seosta (til.suhde 98:2). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 osaa (35 %) 25 6-[2-EÄ~L2~ (4-fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yylT7-l-pipe- ridinyyli7etyyli7-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo£3", 2-_j[7pyrimi-din-5-onia; sp. 140°c (yhdiste 35).

Esimerkki VII

Seosta, jossa oli 8,3 osaa 6-/T-/4^· (4-fluoribentso-30 yyli) -l-piperidinyylj[7etyyli7-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo- /3,2-ä7pyrimidin-5-onia, 10 osaa 1,11,l"-^metylidyynitris-(oksij/brisetaania, 4 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 80 osaa etanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 72 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen johdettiin ammoniakki-kaa-35 sua. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla

II

25 7 5 8 2 8 kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori-metaani/etanoli-seosta (til.suhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä puhdistettiin edelleen, käänteisfaasi-kromatografiaa käyttäen, 5 valmisteella LiChroprep. RP 18 käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli vettä (joka sisälsi 0,5 % ammoniumasetaattia) ja metanolia (jossa oli 0,1 % N-(1-metyylietyyli)-2-propaa-niamiinia) (til.suhde 15:85). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2,2'-10 oksibispropaanista, jolloin saatiin 0,6 osaa 6-(2-(4-[di-etoksi-(4-fluorifenyyli)metyyli?-l-piperidinyyli/etyyli?- 3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo£3~, 2-ä7pyrimidin-5-onia; sp.

115,6°C (yhdiste 36).

Esimerkki VIII

15 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 27,9 osaa etyyli- 4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia, 7,7 osaa hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 200 osaa etanolia, lisättiin tipoittain 11 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin yön yli refluk-20 soiden. Reaktioseos haihdutettiin ja vettä lisättiin jäännökseen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin 21,4 osaa (73 %) (E+Z) -etyyli-4-0"4-f luorifenyyli) (hydroksi-imi- 25 no)metyyli/-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 122,0°C.

Seosta, jossa oli 22,4 osaa (E+Z)-etyyli-4-/_(4-fluorifenyyli)(hydroksi-imino)metyyli/-1-piperidiinikarbok-sylaattia, 30 osaa kaliumhydroksidia, 120 osaa 2-propanolia ja 5 osaa vettä, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli.

30 Reaktioseos haihdutettiin ja vettä lisättiin sekoittaen jäännökseen. Saostunut tuote suodatettiin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6,1 osaa (36,5 %) (Z)-(4-fluori fenyyli) (5-piperidinyyli)metanoni-oksiimia; sp. 242,0°C.

Seosta, jossa oli 5,05 osaa 6-(2-kloorietyyli)-7-35 metyyli-5H-tiatsolo^3,2-a7pyrimidin-5-onia, 4,44 osaa (Z)— (4-fluorifenyyli)(4-piperidinyyli)metanoni-oksiimia, 6,4 26 7 5 8 2 8 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 400 osaa 4-metyyli**2-pentanonia, sekoitettiin ja refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodoksen annettiin kiteytyä huoneen lämpötilassa. Tuote suodatettiin 5 ja kiteytettiin 240 osasta 4-metyyli-2-pentanonia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,8 osaa (70 %) (Z) -6-Z^-Z.4-ZlT4-fluorifenyyli) (hydroksi-imino)metyylf7-l-piperidinyyli/etyylf7-7-metyyli-5H-tiatsolo/5,2-ä7pyrimi-din-5-onia; sp. 220,8°C.

10 Esimerkki IX

Seosta, jossa oli 3,4 osaa 6-(2-kloorietyyli)-7-me-tyyli-5H-tiatsolo/_3,2-a7pyrimidin-5-onia, 5,45 osaa 4-£C4~ fluorifenyyli)metyyli7piperidiinin 4-metyylibentseenisulfo-naattia (1:1), 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa 15 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin yön yli refluksointi-lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fisesti kolonnissa silikageelillä käyttäen eluenttina tri-20 kloorimetaani/metanoli-seosta (til.suhde 95:5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 osaa (37 %) 6-/T-/T-/T4-fluo-rifenyyli)metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-7-metyyli-5H-25 tiatsolo£J,2-^7pyrimidin-5-onia; sp. 14 8,1°C.

Il

Claims

27 75828

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten piperidiinijohdannaisten, niiden stereo-5 kemiallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, o Q 1 2 3 jossa kaavassa R on alempi alkyyli, R ja R tarkoittavat 15 toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, R4 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, jonka kaava on -CH=CH-CH=CH- tai ja Q on radikaali, jonka kaava on -X-Ar (a), jossa X on >C=0, 20 /°—f2 >CH-OH, >CH„, PC(OC-HJ, >C I tai ^C=N-OH

3. O — ch2 ja Ar on halogeenifenyyli, tai Q on radikaali, jonka kaava on 25 /'A--- R (b) 8 jossa R on vety tai halogeeni, tunnettu siitä, 30 että yhdiste, jonka kaava on R Vs γΝν^Rl 5Xj t

35 R ·γ^~··~ CH2-CH2-W O 28 7582 8 14.5 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R3 5 ”CKR (III)' '— Q 2 3 jossa R , R ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, iner-tissä liuottimessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q 10 ° on -C-Ar, ketalisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, f H— ?Η2 °N jossa Q on Ar—C —— tai Ar-(j: (CX^H,.) ^ > ja/tai saatu yh diste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-15 additiosuolaksi tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi ja/tai saatu yhdiste jaetaan stereoke-miallisiksi isomeereikseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-/5“ /T- (lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli?etyylT7-3,7-dimetyy- 20 li-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidin-5-onin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-(2-kloorietyyli)-3,7-dime-tyyli-5H-tiatsoli/3,2-a7pyrimidin-5-onin annetaan reagoida 3-(4-piperidinyyli)-lH-indolin kanssa, ja haluttaessa 25 satu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-/5“ /4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyylX/etyylTZ-S,7-dime-tyyli-5H-tiatsolo/J,2-a/pyrimidin-5-onin tai sen farma- 30 seuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-(2-kloorietyyli)- 3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo/5f 2-ä7pyrimidin-5-onin annetaan reagoida (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseut-35 tisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Il 29 75828