FI74005C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido/4,5-b/indolderivat. - Google Patents

Description

74005

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitu-jen 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido^4,5-lj7indoli johdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 820138

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido£4,5-b7indolijohdan-10 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) (CH2) n-NR5R6 (I)

15 JL

Φ

F

20 jossa n on 2-6; R5 on vety ja R6 on C, ,-alkanoyyli tai . (C^_2~alkoksi)karbonyyli; tai R ja R yhdessä ovat -(CH9) C-, jossa r on 3-5; ja niiden farmaseuttisesti . 4 ΓΝ 0 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

25 Jakomielitautisen käyttäytymisen menestyksellinen : hoito antipsykoottisia rauhoittavia aineita, kuten kloori- promatsiinia käyttäen on kannustanut tutkijoita etsimään muita jännitystä laukaisevia aineita, joiden biologiset profiilit ovat vielä paremmat. Erään sellaisen yhdiste-30 luokan muodostavat 2,3,4,4a,5,9a-heksahydro-lH-pyrido-£4,3-^7indolit ja 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido£S,3-b7-. indolit.

Perusrakenteet ovat: ;**·; 35 2 74005 9 1 9 1 •xs—

33 7 V^N

5 4 6 5 5

Stereokemiallisesti heksahydro-sarjan 4a- ja 9b-asemissa voi esiintyä cis- tai trans-muotoja, jotka kummatkin voivat olla raseemisia (+) tai enantiomeerisia (+ tai -)muotoja. Esimerkkejä heksahydro- ja tetrahydro-pyridoindo-10 leista, jotka ovat käyttökelpoisia tyynnyttäviä, jännitystä laukaisevia, kivuntuntoa turruttavina, rauhoittavina, lihaksia rentouttavina ja verenpainetta alentavina aineina, on esitetty seuraavissa US-patenteissa 3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 ja 4 224 329.

15 Tehokkaasti jännitystä laukaisevaa aktiivisuutta on nyt todettu esiintyvän uusilla kaavan (I) mukaisilla 2-substituoitu-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-pyridoZ4,3-fc7 indoleilla.

Ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa n on 3-6. Ensi-20 sijaiset yhdisteet ovat joko raseemisen tai erityisemmin (+)enantiomeerisen muodon johdannaisia..

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste jolla on kaava 'ΌαΟ'"

30 I

Φ

F

35 3 74005 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava D-(CH~) NR5R6 i n 5 jossa n, ja R® merkitsevät samaa kuin edellä ja D on nukleofiilinen korvattavissa oleva ryhmä, joka on Cl, Br, I tai CH^SC^O-; tai b) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava 10 F /v o

F

20 yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava : *' -NR5R6 XXXj 25 | a Φ

F

30 : *- jolloin n merkitsee samaa kuin edellä, R5 on vety : : · ja R6 on C2_4~alkanoyyli tai (C^-j-alkoksi)karbonyyli; ja haluttaessa, saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

35 4 74005

Menetelmässä a) nukleofiilinen korvausreaktio suoritetaan reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa, kuten alemmassa afifaattisessa ketonissa (esim. asetonissa, 2-butanonissa, 3-metyyli-2-butanonissa, 3-metyyli-2-penta-5 nonissa, alemmassa alkanolissa (esim. etanolissa, 2-propa-nolissa), tai alemmassa alifaattisessa amidissa (esim. di-metyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa). Pyridoindo-lia (RH) pidetään ensisijaisesti paljon reaktiokykyisem-män vapaan emäksen muodossa lisäämällä reaktioseokseen 10 ainakin yksi ekvivalentti emästä kuten natriumkarbonaattia. Kun D on muu kuin I, reaktionopeuden lisäämiseksi voidaan lisätä, haluttaessa, jodidi-ionia. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä; lämpötilaa kohotetaan tavallisesti (esim. välille 50-150°C) reaktionopeuden lisäämiseksi, ei 15 kuitenkaan niin korkealle, että se aiheuttaisi ei-toivot-tavaa tuotteiden ja/tai reagoivien aineiden liiallista pilkkoutumista lämmön vaikutuksesta.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvittavia pyrido-/¾,3-h7indoleja saadaan US-patenttien 3 687 961, 3 983 239, 20 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 ja 4 224 329 mukaisin mene telmin.

Piperidoni-johdannaisia saadaan helposti antamalla 2-piperidonin anionin reagoida disubstituoidun alkaanin, * D(CH2>nD kanssa, jossa D ja n ovat edellä määriteltyjä ja 25 D-ryhmät voivat olla samoja tai erilaisia. Bis-korvautu-: minen saadaan mahdollisimman vähäiseksi käyttämällä yli- . määrin D(CH2)nD:tä ja/tai yhden ryhmän ollessa helpommin korvattavissa Zesim. Cl(CH2)nB£7.

Reaktio-olosuhteet (liuotin ja lämpötila) ovat muu-30 ten yleensä edellä selostetun kaltaiset, mutta vältetään käyttämästä proottisia liuottimia (esim. alkoholeja), jotka ovat happamempia kuin 2-piperidoni.

Menetelmässä b) asylointi suoritetaan lievissä olosuhteissa (esim. -25 - +35°C:ssa), 35 tavallisesti reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa siten, että läsnä on ainakin yksi ekvivalentti epäorgaa- 5 74005 nista emästä tai tertiääristä amiinia (esim. trietyyli-amiinia, N-metyylimorfoliinia).

Johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa antamalla niiden reagoida joko 5 noin yhden mooliekvivalentin tai noin kahden mooliekvi-valentin kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa joko vesiliuoksessa tai vedettömässä liuoksessa. Koska tämän keksinnön yhdisteet ovat yleensä kaksiemäksisiä, tällöin muodostuu joko monosuoloja tai bis-suoloja hapon 10 mooliekvivalenttimäärästä riippuen. Yhdisteet, jotka ovat kolmiemäksisiä, voivat tietenkin muodostaa trisuo-lan, jossa tapauksessa happoa voidaan käyttää kolme mooliekvivalenttia. Sopivia suolan muodostavia happoja ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, 15 rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, p-tolu- eenisulfonihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo ja glukonihappo. Suola voidaan eristää poistamalla liuotin vakuumissa tai sopivassa tapauksessa saostamalla.

20 Johdannaiset ovat käyttökelpoisia jännitystä lau kaisevina aineina hoidettaessa mielitauteja ja -sairauksia mukaan luettuina jakomielitauti, psykoosit ja neuroo-: sit. Oireita, jotka edellyttävät sellaista hoitoa ovat tuskaisuus, hyökkäily, kiihottuminen, masentuneisuus, 25 aistinharhat, pingoittuneisuus, tunnepohjainen tai sosi-: aalinen eristäytyminen. Yleensä johdannaisilla on pää- :Y: asiallisesti rauhoittava vaikutus, mutta niillä on har vempia sivuvaikutuksia kuin nykyisin käytettävillä lääkkeillä.

30 6 74005

Johdannaisista voidaan formuloida erilaisia farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät pelkkää johdannaista tai sen yhdistelmää farmaseuttisten kantajien kuten neutraalien kiinteiden laimentimien, vesiliuosten tai erilais-5 ten myrkyttömien, orgaanisten liuottimien kanssa ja annos- tusmuotoja kuten gelatiinikapseleita, tabletteja, jauheita, pastilleja, siirappeja, ruiskeliuoksia ja näiden kaltaisia valmisteita. Sellaisia kantajia ovat vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosi, tärkkelykset, kasvisöljyt, vaseliini, 10 hartsit, glykolit, talkki, bentsoyylialkoholit, ja muut tunnetut lääkkeissä käytettävät kantajat. Haluttaessa nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää lisäainetta kuten suoja-aineita, kostutusaineita, stabilointiaineita, luistoaineita, absorptioaineita, puskureita ja isotonisia 15 aineita.

Johdannaisia annetaan hoidon tarpeessa olevalle potilaalle erilaisia tavanomaisia antoteitä kuten suun kautta, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Tavallisesti aluksi annetaan pieniä annoksia lisää-20 mällä annosta asteettain kunnes optimimäärä saadaan määritetyksi. Kuitenkin, kuten minkä tahansa lääkkeen, tietty annos, formulointi ja antotie vaihtelevat tietyn potilaan iän, painon ja reaktion mukaisesti ja riippuvat häntä hoitavan lääkärin harkinnasta.

25 Tavallisen hoitosarjan yhteydessä ihmispotilaan hoito saadaan tehokkaaksi johdannaisen annostuksen ollessa suunnilleen 0,1 mg/päivä - 100 mg/päivä. Johdannaisen vaikutuksen ollessa pitkäaikainen, annos voidaan antaa harvemmin, kuten joka toinen päivä tai yhtenä tai kahtena jaet-30 tuna annoksena viikkoa kohden.

Johdannaisten rauhoittava vaikutus voidaan määrittää 7 74005 käyttämällä hyvin tunnettua standardimenetelmää - amfetamiinilla rottiin indusoitujen oireiden vastaisen vaikutuksen määritystä. Tämä menetelmä on hyvässä korrelaatiosuhteessa tehokkuuteen ihmisissä ja sitä ovat selostaneet 5 A. Weissman, ym., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, s 339 (1966) ja Quinton, ym., Nature 200, s 178 (1963) ja yksityiskohtaisemmin Harbert ym., Molecular Pharmacology 17, s. 38-41 (1980). Yksityiskohdittain jännitystä laukaisevat vaikutukset in vivo arvioitiin amfetamiinilla aiheu-10 tetun toistuvan pakkoliikkeen salpautumisen perusteella.

Rotat sijoitettiin kukin erikseen katettuihin muovilokeroi-hin; lyhyen lokeroihin sopeutumisajan kuluttua viiden rotan ryhmille annettiin vatsaontelonsisäisesti koeyhdistettä annoserojen ollessa 0,5 log. yksikköä (so 1, 3,2, 10, 32 15 .· mg/kg). Sen jälkeen niille annettiin 1, 5 ja 24 tunnin kuluttua d-amfetamiinisulfaattia, 5 mg/kg ip. Tunnin kuluttua kunkin altistuksen jälkeen kunkin rotan osalta arvioitiin sen tyypillisin liikkumiskäyttäytyminen häkissä käyttämällä 6 pisteen arviointiasteikkoa /Weissman ym., J.

20 Pharmacol. Exp. Ther. 151, s. 339-352 (1966)J7. Nämä arviot vastaavat lääkevaikutuksen lisääntymisasteita, /Quinton and Halliwell, Nature (Lontoo) 200, s. 178-179 (1963)7 ja :γ; valittu arviointiaika on yhtäpitävä amfetamiinin huippuvai- kutuksen kanssa /Weissman, Psychopharmacologia 12, s. 142-: - 25 157 (196817. Pistearvot puolitettiin (vrt. Weissman ym., edellä mainittu kohta), ja määritettiin likimääräiset ED^g-arvot, kvantaaliarvojen perusteella. Annokset on ilmoitettu hydrokloridisuolamäärinä. Kuten taulukkoon I taulukoiduista tuloksista ilmenee, tämä menetelmä osoittaa, 30 että tämän keksinnön yhdisteillä on erinomainen rauhoittava vaikutus standardikoelääkkeeseen, klooripromatsiiniin verrattuna.

Johdannaisten niin sanottu "sisäisesti" rauhoittava jännitystä laukaiseva vaikutus määritettiin käyttämäl-*; 35 lä ^H-spiroperidolin sitoutumista dopamiinireseptoriin δ 74005

Leysen'in ym. menetelmän mukaisesti Biochem. Pharmacol.

27, s. 307 (1978) ja sovellettuna Burt'in ym menetelmästä, Mol. Pharmacol. 12, 800-812 (1976). Rotilta (Spraque-Dawley CD-uroksia, 250-300 g, Charles River Laboratories, 5 Wilmington, Mass.) poistettiin päät, ja aivot leikeltiin heti aivojuovion ottamiseksi talteen. Tämä homogenoitiin 40 tilavuusosaan jääkylmää 50 mmolaarista Tris-(tris/hydr-oksimetyyli/aminometaani). HCl-puskuria, pH 7,7 Brinkmann Polytron PT-10:n kanssa. Homogenaattia sentrifugoitiin 10 kahdesti 10 minuuttia /50,000 g 0-4°C:ssa, homogenoimalla välillä saatu pilleri uudelleen tuoreeseen Tris-pusku-riin (sama tilavuus) Polytron'issa. Lopullinen pilleri sus-pendoitiin uudelleen hellävaroen 90 tilavuusosaan kylmää 50 mmolaarista Tris-HCl-puskuria, pH 7,6, jossa oli 120 15 mmoolia NaClra, 5 mmoolia KCl:a, 2 mmoolia CaC^sa, 1 mmoo-li MgC^ia, 0,1 % askorbiinihappoa ja lO^umoolia pargylii-nia. Kudossuspensio pantiin viideksi minuutiksi 37°C:seen vesihauteeseen ja pidettiin jääkylmänä käyttämiseensä saakka. Haudontaseoksessa oli 0,02 ml inhibiittoriliuosta 3 20 tai väliainetta, 1,0 ml kudospreparaattia, ja 0,10 ml H-spiroperidolia (New England Nuclera, 23,6 Ci/mmooli), valmistettuna siten, että lopulliseksi konsentraatioksi saatiin 0,5 nmoolia. Putkia haudottiin sarjana 10 minuuttia 37°C:ssa kolmen ryhminä, minkä jälkeen 0,9 ml:n erä kusta-25 kin haudontaputkesta suodatettiin vakuumissa Whatman GF/B-suodattimien läpi. Kahdesti 5 ml:11a kylmää tris-HCl-pus-kuria, pH 7,7, suoritetun pesun jälkeen, kukin suodatin pantiin tuikeampullaan 10 ml:n kanssa Aquasol-2:ta (New England Nuclear), ja kutakin ampullaa pyöritettiin. Näyt-30 teitä pidettiin huoneen lämpötilassa yön ajan ennen radioaktiivisuuden määrittämistä nestetuikelaskimessa. Sitoutu- 3 minen laskettiin fmooleina H-spiroperidolia, joka oli sitoutunut milligrammaa kohden proteiinia. Kontrollikokeet -7 * -7 (väliaine tai 10 -molaarinen 1-butaclamol), Q-kokeet (10 35 molaarinen d-butaclamol), ja inhibiittoriliuoskokeet (neljä 9 74005 konsentraatiota) suoritettiin kolminkertaisina. Konsent-raatio, joka vähensi sitoutumista 50 % (IC^q), arvioitiin puolilogaritmipaperilta. Taulukon I IC^-arvot ovat kahden tai kolmen kokeen keskiarvoja. Liukenemattomat roh-5 dokset liuotettiin etanoliin (1-2 % etanolia lopullisessa haudontaseoksessa). Kuten taulukosta I ilmenee tämä sisäinen menetelmä osoittaa että tämän keksinnön yhdisteillä on erinomainen jännitystä laukaiseva vaikutus.

Taulukko I

10 lH-pyrido/4,3-b/indolien jäänitystä laukaiseva vaikutus —rj^r<cn2>nRl 15 0 20 v 3

Yhdisteen rakenne Amfetamiini H -spiroperidolin ; aktiivisuus (b) sitoutumisen esty- (likim. ED™ minen (c) mg/kg ip) 25 R*_n 1 h_5_h_24 h ICqn (nM) -I«XXB3 6 0,32-1,0 0,32-1,0 >10 8,8 4 wl ~3,2 >10 4,0

3Q

-NHOOOC^ 6 1-3,2 ~3,2 >10 6,8 klooripranatsiini 573 875 >32 51 10 74005 b) Merkinnät ovat alueita, joissa amfetamiinilla aiheutettua liikatoimeliaisuutta ja toistuvaa pakkoliikettä salpaavat ED5Q-arvot ovat. Yksityiskohdat on esitetty tekstin yhteydessä.

5 c) IC,jQ-arvot arvioitiin graafisesti käyttämällä neljää rohdoskonsentraatiota annoserojen ollessa 0,5 log. yksikköä. Merkinnät ovat yleensä kahden tai kolmen määrityksen keskiarvoja. Katso yksityiskohtia tekstistä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

10 Esimerkki 1 1-(4-kloori-l-butyyli)-2-piperidoni Natriumhydridiä (3,87 g 50-prosenttista öljydisper-siota, 0,0808 moolia) suspendoitiin ja sekoitettiin 80 ml: aan kuivaa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluessa lisättiin 15 tiputtamalla liuos, jossa oli 1,4-diklooributaania (44 ml, Q,4Q4 moolia) ja 2-piperidonia (8 g, 0,0807 moolia) 100 ml: ssa dimetyyliformamidia, pitämällä lämpötila vesihaudetta käyttäen välillä 25-30°C. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten suola-sivutuote poistet-20 tiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin vakuumissa tilavuudeltaan kymmenenteen osaan. Saatu konsentraatti jaettiin 100 ml:aan vettä ja 100 ml:aan heksaania liukeneviin osiin. Alempi, kolmen faasin öljymäinen faasi erotettiin, laimennettiin 50 ml:11a metyleenikloridia, kuivattiin mag-25 nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1-(4-kloori-l-butyyli)-2-piperidonia öljynä /Ϊ4,3 g; pnmr (CDC^Jdelta 1,4-1,83 (4H, m), 3,03-3,72 (6H, m), 4,10-4,43 (2H, t, J=7)/.

Esimerkki 2 30 8-fluori-5-(4—fluorifenyyli)-2-/4-(2-piperidon-l- yyli) -l-butyyli/'-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido/4,3-b7~ indoli-hydrokloridi 1-(4-kloori-l-butyyli)-2-piperidonia (1,98 g, 10,5 mmoolia), 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-35 lH-pyrido/4,3-b7indolia(2 g, 7,0 mmoolia), vedetöntä nat- 11 74005 riumkarbonaattia (4,4 g, 41,6 mmoolia) ja kaliumjodidia (20 mg) yhdistettiin 3-metyyli-2-butanonissa (80 ml) ja lietettä kiehutettiin 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, ja jäännös jaettiin 5 50 ml:aan metyleenikloridia ja 50 ml:aan vettä liukeneviin osiin. Vesifaasi pestiin 50 ml:11a tuoretta metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin hartsiksi. Hartsi kromatografioitiin silikageelillä 10 käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia ja käyttämällä tarkkailuun ohkokromatografiaa. Puhtaat tuotefraktiot haihdutettiin kuiviin, liuotettiin asetoniin ja otsikon tuote saostettiin lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta (1,2 g, sp 202-205°C).

15 Analyysi yhdisteelle ^26^29^21^011^ 1^0:

Laskettu: C 64,65, H 6,21, N 8,70 %

Saatu: C 64,75, H 6,37, N 8,58 %

Esimerkki 3 8-fluori-5-(4—fluorifenyyli)-2-(5-syaani-l-pentyy-20 li)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido/4,3-b7indoli 8-fluori-5-(4—fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyridOy/4,3-b7indolia (10,8 g, 0,034 moolia), 6-bromi-heksaaninitriiliä (6,5 g, 0,037 moolia), vedetöntä natrium-karbonaattia (21,6 g, 0,204 moolia), kaliumjodidia (100 mg) 25 ja 3-metyyli-2-butanonia (250 ml) yhdistettiin ja seosta kiehutettiin 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 250 ml:11a vettä ja sekoitettiin ylimääräisen natriumkarbonaatin liuottamiseksi. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 200 ml:11a metyleenikloridia. Orgaa-30 niset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Lisäämällä heksaania saatiin otsikon tuotetta kiteisenä /11,3 g, sp 90-98°C, Rf 0,5 (etyyliasetaatti/metanoliseos- 9:1)7- 74005

Esimerkki 4 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(6-amino-l-heksyy-11)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido/4,3-b/indoli Edellisen esimerkin otsikon yhdistettä (11,3 g, 5 0,03 moolia) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 500 ml: ssa eetteriä 15 minuuttia, minkä seurauksena liukeneminen oli tapahtunut tänä aikana miltei täydellisesti. Lisättiin voimakkaasti sekoittaen annoksittain litiumalu-miniumhydridiä (3,0 g). Kun oli sekoitettu vielä 1,5 tun-10 tia, lisättiin noin 5 g Glauber-suolaa viitenä 1 g:n eränä ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Kiinteä aines poistettiin suodattamalla tetrahydrofuraani11a pesten. Yhdistetyt suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /10,7 g, Rf 0,1 (etyy-15 liasetaatti/metanoliseos 9:1), 0,1 (metanoli/etikkahappo-seos 9:1^/.

Esimerkki 5 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(6-asetamido-l-heksyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido/^4,3-b7indoli 20 Edellisen esimerkin otsikon amino-yhdistettä (10,7 g, 0,028 moolia) liuotettiin huoneen lämpötilassa 80 ml:aan metyleenikloridia. Lisättiin trietyyliamiinia (15,6 ml, 0,112 moolia) ja sitten, tiputtamalla, asetyylikloridia (2,35 g, 0,030 moolia) 20 ml:ssa metyleenikloridia. Havait-25 tiin lievää eksotermisyyttä. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, ja konsentroitiin sitten öljyksi (14 g). öljy kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina metanoli/etyyliasetaatti-seosta 1:1 ja tarkkailemalla ohko-kromatografiaa käyttäen. Puhtaat tuotefraktiot yhdistet-30 tiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikon tuotetta puhtaana /6,33 g; sp 114-116°C; Rf 0,6 (metanoli/etyyliasetaattiseos 1:1)7. Analyysi yhdisteelle C25H29ON3F2:

Laskettu: C 70,56, H 6,87, N 9,88 % 35 Saatu: C 70,34, H 6,96, N 9,66 % 74005 13

Esimerkki 6 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(6-etoksikarbonyyli-amino-l-heksyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido-/4,5-b7indoli 5 Noudattamalla edellisen esimerkin menettelyä 8-fluo- ri-5-(4-fluorifenyyli)-2-(6-amino-l-heksyyli)-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-pyrido^, 3-fc>7indolin (1,6 g, 4,2 mmoolia) annettiin reagoida etyyliklooriformiaatin (0,45 ml, 4,6 mmoolia) kanssa metyleenikloridissa (5 ml) trietyyliamiinin (2,3 ml, 10 16,7 mmoolia) läsnäollessa ja otsikon tuote eristettiin ja puhdistettiin, käyttämällä kuitenkin silikageelillä suoritetussa kromatografioinnissa eluenttina etyyliasetaattia (365 mg, sp 159-162°C).

Analyysi yhdisteelle C26H31°2N3F2 *HC1 · 0,75 H2<D: 15 Laskettu: C 61,77, H 6,33, N 8,31 %

Saatu: C 61,84, H 6,47, N 8,33 %

Esimerkki 7 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-£4-(2-piperidon-l-20 yyli)-l-butyyli7-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido- £4,3-b7indoli-hydrokloridi 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido/^,3-b/indolin (2 g, 7,0 mmoolia) annettiin reagoida esimerkin 2 menetelmällä 1-(4-kloori-l-butyyli)-2-^ piperidonin (1,98 g, 10,5 mmoolia) kanssa, jolloin saatiin raakaa vapaata emästä hartsina. Raaka emäs kromato-grafoitiin silikageelillä etyyliasetaatin ollessa eluent-.. tina. Puhtaat tuotefraktiot haihdutettiin kuiviin, liuo- '· tettiin asetoniin ja otsikon tuote saostettiin lisää- mällä kloorivedyn eetteriliuosta (1,2 g, sp. 202-205°C). Analyysi yhdisteelle ^-26^9^^30,11^I^O:

Laskettu: C 64,65, H 6,21, N 8,70

Saatu: C 64,75, H 6,37, N 8,58.

35

Claims (2)

14 74005

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,5-5 tetrahydro-lH-pyrido/4,5-b7indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) (CH2)n-NR5R6 Φ F 5 6 jossa n on 2-6; R on vety ja R on C^^-alkanoyyli tai (C^_3-alkoksi) karbonyyli; tai R~* ja R^ yhdessä ovat -(CH~) C-, jossa r on 3-5; ja niiden farmaseuttisesti L· i n 0 20 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste jolla on kaava

25. I A

30 I F saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava D-(CH-) NR5R6 35. n jossa n, R^ ja R® merkitsevät samaa kuin edellä ja D on nukleofiilinen korvattavissa oleva ryhmä, joka on Cl, Br, I tai CH^SC^O-; tai 74005 b) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava F L TYj’ (CH2> n"NH2 " A V 10 yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava F - il-il (CH2 ’ n'NR5R° 15 o

20 F jolloin n merkitsee samaa kuin edellä,on vety ja R6 on C2-ij-alkanoyyli tai (Cj^-alkoksi) karbonyyli; ja haluttaessa, saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 25

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(6-asetamido-l-heksyy-li) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyridoZ*4,3-h7indoli. 16 PatentJcrav 7 4 O O 5