PT100159B

PT100159B - Processo para a preparacao de trans-piperidino-2,5-dicarboxilatos

Info

Publication number: PT100159B
Application number: PT100159A
Authority: PT
Inventors: Frank J Urban
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1992-02-25
Publication date: 1999-07-30
Also published as: GR3023381T3; PT100159A; IE920599A1; US5326874A; FI962768A; EP0573464B1; WO1992015561A3; ES2099820T3; FI933755A; DE69218414D1; DE69218414T2; FI962768A0; CA2195622C; JPH0725736B2; CA2101252A1; EP0573464A1; CA2195622A1; CA2101252C; IE970704A1; DK0573464T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRANS-PIPERTDINO-2,5-DICARBOXILATOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um trans-piperidino-2 _f 5-dicarboxilato de dialquilo a partir de um cis-niperidino-2,5-dicarboxilato de dialquilo correspondente via um derivado de piperidina substituída em trans de fórmula

em que R representa um grupo alquilo .

Este composto de fórmula (I) é um novo intermediário e constitui também objecto do invento.

Fundamento do Invento

O presente invento refere-se a um pocesso para a preparação de um trans-piperidino-2.5-dicarboxilato de dialquilo via um derivado de piperidina substituída em trans de fórmula

em que R representa um grupo alquilo C^-C₃. Os referidos derivados de trans-piperidina são úteis como intermediários na síntese de certas per-hidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinas neurolépticas, racémicas ou opticamente activas, que têm a fórmula estereoquímica relativa:

— (A) em que

Z representa H ou Cl;

Y representa 0 ou S;

n é 1, 2, 3 ou 4; e

L e X são considerados em separado, em que X representa H ou alquilo ^{e 11 re}P^resenta R (CH₂)_mCO em que m é

0, 1, 2 ou 3 e R^a representa alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-C?, fenilo, naftilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo ou um dos referidos grupos substituído no anel aromático ou heteroaromático por flúor, cloro, alquilo C -C ou alcoxi C-C„; ou

Δ. Δ À Δ

L e X são considerados em conjunto e representam:

(a)

23 em que Y representa CH , S, O ou NH; Y e Y são considera2j dos em separado e Y e Y representam, cada um índependente23 mente, hidrogénio ou metilo, ou Y e Y são considerados em conjunto e representam (CH ) ; p é 1 ou 2, q é 2, 3, 4 ou 5; z q e r é 0 ou 1;

(b)

em que s é 0 ou 1; e----representa uma ligação ou nenhuma ligação; ./ (C)

-f

em que X r (d) ,

em ou ]d c d que R , Re R representam, cada um independentemente, H

CHg e ---- representa uma ligação ou nenhuma ligação;

(e)

θ I em que R representa fenilo ou fenilo substituído por F, Cl, alquilo C^-C₂ ou alcoxi ^C ₁“^C2^Z’ (f) ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (A), a sua preparação e a sua utilidade como antipsicóticos são aqui completamente descritas e em concorrência com o Pedido de Patente dos E.U.A. com o N² de Série 07/661 791 de Bright et al. para Derivados de Per-hidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinas Que Têm Actividade Neuroléptica.

trans-piperidino-2,5-dicarboxilato de dimetilo foi anteriormente preparado por Mastafanova et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds - Traduzido do Russo, v. 21, pp. 305-309 (1985), via ácido trans-DÍperidino-2,5-dicarboxílico que por sua vez foi obtido na forma de uma mistura em equilíbrio com ácido çis-piperidino-2,5-dicarboxílico por aquecimento prolongado do isómero cis a 200 °C numa bomba de alta pressão na presença de excesso de hidróxido de sódio.

Yamada et al., J. Org. Chem., v. 48, pp 843-846 (1983), descreveu um método para a racemização de α-aminoácidos opticamente activos em que o aminoácido é aquecido num ácido carboxílico (e.g., ácido fórmico, acético ou propiónico) na presença de um aldeído alifático ou aromático.

Sumario do Invento

Nós verificámos agora que os çis-piperidinodicarboxilatos de dialquilo podem ser equilibrados com o correspondente isómero trans sob condições suaves na presença de um aldeído alifático ou aromático (tal como o anteriormente referido) num ácido carboxílico como solvente. Esta equilibração é acompanhada por hidrólise concorrente do grupo éster na posição 2 do anel de piperidina. Isto é muito fortuito, visto que este ácido é acessível à resolução óptica via um sal diastereomérico com uma amina opticamente activa. Tais ácidos opticamente activos permitem a síntese altamente eficiente dos compostos neurolépticos anteriormente referidos que são opticamente activos.

presente invento está especificamente dirigido à piperidina substituída em trans de fórmula (I) anterior. Pela sua facilidade de preparação, o composto preferido é aquele em que R representa metilo.

presente invento refere-se também a um processo para a preparação da referida piperidina substituída em trans de fórmula (I) que compreende o contacto de um correspondente derivado de piperidina substituída em cis de fórmula s

ROOdhs^

— (II) em que R é definido como anteriormente, com um aldeído num ácido . 1 1 . .

carboxilico de fórmula R..COQH, em que R representa hidrogénio ou alquilo C₁-C₃; e a separação do referido derivado trans de fórmula I da mistura resultante.

presente invento refere-se ainda a um processo para a preparação de um derivado de trans-piperidina de fórmula

— (III) em que R representa um grupo alquilo C^-C^, processo que se caracteriza por compreender os seguintes passos:

(a) contacto de um derivado correspondente de piperidina substituída em cis de fórmula

ROOC/a^^X^

— (II) ” ^VCOOR em que R é definido como anteriormente, com um aldeído num ácido _ . ι 1 carboxílico de formula R COOH, em que R representa hidrogénio ou alquilo C^, para formar uma mistura de compostos cis e trans de fórmulas

— (IV) (b) esterificação convencional da referida mistura de compostos de fórmulas (I) e (IV) para se formar uma mistura dos referidos derivados trans e cis de fórmulas (II) e (III) anteriores; e

(c) separação do referido derivado tràns de fórmula (II) da mistura.

De acordo com qualquer destes procesos, o valor prefe1 , , , rido de cada R e R é metilo; e o aldeído preferido e o salicilaldeído.

O presente invento refere-se ainda a compostos de fórmula

em que R é definido como anteriormente, que são particularmente valiosos como intermediários na preparação dos compostos anteriores de fórmula (A).

Descrição Detalhada do Invento presente invento é prontamente realizado. Concordantemente, um cis-piperidino-2,5-dicarboxilato de dialquilo é posto em contacto com uma quantidade catalítica de um aldeído alifático ou aromático num excesso de um ácido carboxílico, como definido anteriormente, que geralmente também serve como solvente, de modo a formar uma mistura em equilíbrio de monoésteres da cis e da desejada trans-piperidina. de fórmulas (IV) e (I)

anteriores, respectivamente.

A estrutura do aldeído não é crítica. Os aldeídos adequados incluem, mas não sendo uma restrição, formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, n-butiraldeído, n-heptaldeído, acroleína, benzaldeído, salicilaldeído, p-hidroxibenzaldeído, p-anisaldeído, o-nitrobenzaldeído, 5-nitrossalicilaldeído, furfural e assim por diante. No caso presente, o salicilaldeído é um aldeído preferido, visto que ele conduz com relativa rapidez à mistura em equilíbrio desejada de ácidos cis e trans-5-(alcoxicarbonil)piperidino-2-carboxílicos (de fórmulas IV e I, respectivamente) . A quantidade de aldeído não é crítica, mas situar-se-á geralmente numa gama desde cerca de 0,05 até 0,5 equivalentes molares, um nível que é geralmente suficiente para se alcançar o equilíbrio dentro de um período de tempo razoável. 0 ácido carboxílico particular utilizado não é, do mesmo modo, crítico. Contudo, devido à sua pronta disponibilidade, é preferido o ácido acético. A temperatura a que o equilíbrio é conseguido não é, do mesmo modo, crítica, mas situa-se, preferivelmente, numa gama desce cerca de 70 até cerca de 120 °C, suficientemente alta para se alcançar o equilíbrio dentro de um período de tempo razoável, mas não tão alta que provoque um nível indevido de produtos laterais e decomposição.

Uma vez o equilíbrio alcançado, a mistura produto de isómeros cis e trans pode ser separada por métodos convencionais no desejado ácido trans de fórmula (I) e no ácido cis de fórmula (IV). 0 primeiro é ainda utilizado na preparação de compostos de fórmula (A) desenhada anteriormente. o isómero cis recuperado, que não necessita de estar livre de isómero trans, é adequado para reciclagem em vez do material de partida de diéster cis. Numa via de síntese preferida para a conversão do ácido trans de

fórmula (I) para os compostos de fórmula (A), o primeiro passo é a conversão do referido ácido trans para o diéster trans de fórmula (III), utilizando métodos convencionais de esterificação.

Alternativamente, a mistura de ácidos cis e trans. de fórmulas (I) e (IV), é reesterifiçada por métodos convencionais e os diésteres cis e trans, de fórmulas (II) e (III), são em seguida separados por métodos convencionais. 0 diéster trans é em seguida usado na síntese dos compostos de fórmula (I) o diéster cis é reciclado em ácido trans, de fórmula (I), ou diéster trans. de fórmula (III).

Na via de síntese preferida para a conversão do diéster trans para os compostos de fórmula (A) anterior, o diéster de piperidina (III) é inicialmente convertido para o derivado N-[2-(ftalimido)etilo] de fórmula (V), prontamente realizado pela acção do éster de triflato de 2-(ftalimido)etilo (pelo menos um equivalente molar, normalmente em excesso molar de 10-20 % molar). Esta reacção é geralmente levada a cabo num sistema solvente inerte em reacção bifásico, tal como cloreto de metileno e água, na presença de um excesso 2-3 molar de uma base, tal como carbonato de sódio (Na₂CO₃) que é solúvel na fase aquosa. A temperatura não é crítica, sendo geralmente satisfatórias as temperaturas que se situam numa gama desde 5 até 45 °C, sendo particularmente conveniente a temperatura ambiente (e.g., 16 até 26 °C).

O composto (V) é em seguida convertido, por uma multiplicidade de passos químicos, para o composto antipsicótico de fórmula (A). Estas transformações são extensamente exemplificadas a seguir.

Todos os antipsicóticos clinicamente eficazes partilham uma actividade, o bloqueio da ligação de dopamina a receptores D-2. Ainda que os antipsicóticos padrão interactuem com uma grande variedade de receptores de neurotransmissores, a sua potência no bloqueio da ligação a D-2 é a única actividade que mostra uma correlação significativamente elevada com a sua dosagem clínica oral (Creese et al., Science, 192, 481-483, 1976). Acredita-se que este efeito clínico resulte de acções sobre projecções de dopamina mesolímbica-mesocortical para o prosencéfalo, especificamente a inibição da hipersensibilidade a dopamina causada pelo aumento da densidade do receptor, conforme demonstrado em estudos post-mortem de cérebros esquizofrénicos (Lee et al., Nature, 274, 897, 1978).

A capacidade relativa dos compostos anteriores de fórmula (A) em deslocar a ligação nos receptores D-2 foi determinada de acordo com técnicas de ligação de homogenato de radioligando padrão, como se segue. Ratazanas (3 por ensaio) Sprague-Dawley adultas, machos, foram decapitadas, os cérebros foram rapidamente removidos e o caudato-putâmen foi extraído por dissecação, o tecido foi homogeneizado em 50 volumes de tampão Tris 50 mM-HCl arrefecido em gelo que continha NaCl 100 mM e MgCl₂ 1 mM e ajustado até pH = 7,2. Esta mistura foi centrifugada duas vezes a 20 000 g durante 15 minutos de cada vez, sendo o sobrenadante removido de cada vez e o pelete ressuspenso em tampão recente com homogeneização. O pelete final foi resuspenso em tampão até uma concentração de 5,6 mg/mL. Esta suspensão de tecido foi em seguida adicionado a tubos que continham uma concentração fixada de 3H-espiroperidol (0,2 nM) e várias concentrações da droga de teste. Outros tubos continham apenas tampão (total) ou uma concentração de saturação de butaclamol-(+) (10 μΜ = branco). Os tubos (volume final = 1,0 mL) foram incubados a 37 °c durante 15 minutos, em seguida filtrados rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro e enxaguados com 12 mL de tampão arrefecido em gelo num cultivador de células Brandel. Os filtros foram em seguida removidos e fez-se a contagem num contador de cintilação utilizando 5 mL de fluido de cintilação de Beckman ReadySafe. As contagens resultantes foram em seguida utilizadas para se obter a IC_5Q, ^ou a concentração extrapolada da droga de teste necessária para inibir metade da ligação, para cada composto em questão. [Método de Leysen et al., Biochemical Pharmacology, 27, 307-316 (1978)].

A actividade antipsicótica dos compostos de fórmula (A) é também demonstrada pela sua actividade neuroléptica utilizando métodos baseados em processos padrão. Num método, ratazanas Sprague-Dawley adultas, machos, são pré-tratadas com doses apropriadas do composto de teste por injecção subcutânea. Meia hora mais tarde, todas as ratazanas são injectadas intraperitonealmente com 1 mg/kg de hidrocloreto de apomorfina dissolvido numa solução de ascorbato a 0,1 %. As ratazanas são classificadas comportamentalmente de acordo com a escala seguinte aos 5, 15, 25, 35 e 45 minutos após a injecção de apomorfina: 0 = alerta mas sem movimento, 1 = movimento à volta da gaiola, 2 = comportamento respiratório descontínuo, 3 = respiração contínua com movimentos orais descontínuos, e 4 = lambimento contínuo e movimentos de mastigação.

A actividade biológica dos compostos deste invento torna-os úteis para o tratamento de desordens psicóticas em indivíduos humanos. Por exemplo, estes compostos são úteis para o tratamento de desordens psicóticas dos tipos esquizofrénicos e, em particular, os compostos são úteis para a remoção ou melhoramento de sintomas tais como ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão e retraimento social ou emocional em pacientes psicóticos.

Um composto de fórmula (A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a um indivíduo humano quer isolada quer, preferivelmente, em combinação com agentes de suporte ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Estas composições são administradas oralmente ou parentericamente. A administração parentérica inclui especialmente a administração intravenosa e intramuscular. Em aditamento, numa composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a razão ponderai entre o ingrediente activo e o agente de suporte situar-se-á normalmente numa gama desde 1:6 até 2:1 e, preferivelmente, desde 1:4 até 1:1. Contudo, num dado caso qualquer, a razão escolhida dependerá de factores tais como a solubilidade do componente activo, a dosagem contemplada e a via precisa de administração.

Para a utilização oral de um agente neuroléptico, os compostos de fórmula (A) são administrados, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou na forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, os agentes de suporte que podem ser utilizados incluem a lactose e o amido de milho, e pode ser adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis são a lactose e o amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes de emulsificação ou de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes adoçantes e/ou de aromatização. Para utilização intramuscular e intravenosa, podem ser preparadas soluções estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluções deverá ser adequadamente ajustado e tamponizado. Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos deverá ser controlada para tornar a preparação isotónica.

Quando um agente deste invento é para ser utilizado num ser humano para tratar uma desordem psicótica, a dosagem diária será normalmente determinada pelo médico prescrevente. Além disso, a dosagem variará de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual bem como da severidade dos sintomas do paciente. -Contudo, na maioria dos casos, uma quantidade eficaz para o tratamento de uma desordem psicótica será uma dosagem diária que se situará numa gama desde 1 até 500 mg, preferivelmente desde cerca de 5 até 100 mg, em doses únicas ou divididas, oralmente ou parentericamente. Nalguns casos poderá ser necessário utilizar dosagens fora destes limites.

Os seguintes exemplos são proporcionados somente com o propósito de mais completa ilustração.

Exemplo 1

Ácido trans-5-(metoxicarbonil)piperidino-2-carboxílico cis-Piperidino-2,5-dicarboxilato de dimetilo (20 g;

0,077 mol), salicilaldeído (3 mL; cerca de 0,014 mol) e ácido acético (200 mL) foram combinados e aquecidos em refluxo durante 24 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e evaporada em vácuo até um óleo espesso. Este resíduo foi recebido em 300 mL de álcool isopropílico e reevaporado até 200 mL, tempo durante o qual começou a precipitar. Após granulação durante 2 horas, o

produto mencionado em	título	foi recuperado por filtraçao e
secagem por ar: 9,20	g;	p.f.	184 °C (amolecimento),	191-200 °C
(dec.);
¹H-RMN (CDC1₃;	300	Hz)	8 3,73 (s, 3H); 3,62	(septeto,
2H); 3,15 (m, 2H).	(t,	1H);	2,90 (m, 1H); 2,30 (m,	2H); 1,74

> X 1*' ί.

ácido cis-5-(metoxicarbonil)piperidino-2-carboxílico, que continha algum isómero trans adicional, 4,52 g, foi recuperado por evaporação dos licores-mães. Este material é adequado para reciclagem no processo presente, utilizando-se em vez do cis-piperidino-2.5-dicarboxilato de dimetilo.

A substituição de salicilaldeído por benzaldeído deu os mesmos produtos, mas a desejada mistura de equilíbrio de ácidos cis e trans foi alcançada mais lentamente.

Exemplo 2

Mistura 3:1 de ácidos trans e cis-5-(metoxicarbonil)piperidino-2 -carboxi lico cis-Piperidino-2.5-dicarboxilato de dimetilo (112 g;

0,56 mol), salicilaldeído (3 mL; cerca de 0,014 mol) e ácido acético (200 mL) foram combinados e a mistura resultante foi aquecida até cerca de 100 °C durante 60 horas. A mistura foi arrefecida, em seguida evaporada em vácuo até dar um óleo espesso a partir do qual cristalizaram os produtos mencionados em título,

61,7 g (59 %), após agitação com 800 mL de álcool isopropílico. A proporção entre os produtos foi determinada por 'hl-RMN (D₂0; 300 Hz), sendo o diagnóstico do trans um pico em 3,13 ppm (t, 1H, J = 14,5 Hz) e sendo o diagnóstico do cis um pico em 3,33 ppm (dd, 1H).

Exemplo 3

Hidrocloreto de trans-piperidino-2,5-dicarboxilato de dimetilo

Método A

A mistura de produtos mencionados em título do Exemplo anterior (15,1 g; 0,08 mol) foi suspensa em 200 mL de metanol e agitada sob azoto a 0-5 °C. Foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo (7,35 mL; 0,1 mol) ao longo de cerca de 5 minutos. Após 30 minutos, a mistura de reacção foi aguecida até à temperatura ambiente e, depois de 1 hora, foi aquecida em refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento, o produto mencionado em título cristalizou (6,8 g) da mistura de reacção. Uma segunda e terceira recolhas (5,3 g e 0,63 g) foram obtidas por evaporação dos licores-mães até um baixo volume e diluição até 200 mL com álcool isopropílico. O rendimento combinado do produto mencionado em título foi de 67 %; p.f. 207 - 209 °C.

Análise calculada: C - 45,48; H - 6,79; N - 5,89;

encontrado: C - 45,34; H - 6,55; N - 5,82.

O çis-piperidino-2,5-dicarboxilato de dimetilo recuperável dos licores-mães é reciclado como material de partida nos Exemplos 1 e 2 anteriores.

Método B

De modo semelhante, o produto mencionado em título do Exemplo 1 é convertido para o produto mencionado em título presente.

Exemplo 4

trans-l-T2-(Ftalimido)etillpiperidino-2,5-dicarboxilato de dimetilo racémico

A uma mistura difásica bem agitada constituída por carbonato de sódio (500 g; 4,72 mol) em água (3 L) e hidrocloreto do éster trans-piperidino-2,5-dicarboxilato de dimetilo (280 g;

1,18 mol) em cloreto de metileno (4,5 L) foi adicionada uma solução de triflato de 2-ftalimido-etilo (417 g; 1,29 mol) em cloreto de metileno (3 L) em corrente constante ao longo de um período de 3 horas. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno recente (3 L). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 L) , em seguida com água salgada (3 L), secos sobre sulfato de magnésio anidro e, finalmente, concentrados em vácuo até se obter um sólido. O resíduo inteiro foi triturado em éter refluxante (3 L), com agitação vigorosa, durante 15 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi vertida em hexanos (3 L) e a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas. 0 sólido incolor resultante foi recolhido por filtração e o bolo do filtro foi lavado com hexanos (1 L). A secagem em vácuo produziu 437,3 g (99,1 % de rendimento) do composto mencionado em título na forma de um sólido incolor.

TLC (cromatografia de camada fina) R^ (acetato de etilo / cloreto de metileno = 1:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,5.

Λ

Exemplo 5

A w (7R , 9aS )-4,6,7,8,9,9a-hexa-hidro-2H,3H-piridori>2-alpirazin-l-ona-7-carboxilato de metilo racêmico

A uma suspensão bem agitada do produto mencionado em título do Exemplo 4 (194 g; 0,52 mol) em metanol (3 L) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (57,1 g; 1,14 mol). A mistura de reacção em seguida foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado cloreto de metileno (2 L) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora vigorosamente. Os sólidos brancos resultantes foram filtrados e o bolo do filtro foi lavado com cloreto de metileno (1 L) antes de ser removido. A concentração em vácuo do filtrado produziu um sólido incolor que foi granulado e em seguida foi agitada durante 10 minutos vigorosamente em cloreto de metileno (3 L) em refluxo. A mistura arrefecida foi filtrada e o filtrado resultante foi concentrado em vácuo para dar o composto mencionado em título presente (89,4 g; 81,6 % de rendimento) na forma de um sólido de cor de marf im.

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,38.

Exemplo 6 (7R ,9aS )-Per-hidro-7-(hidroximetil)-lH-piridori»2-a1pirazina racémica

A uma lama agitada do produto mencionado em título de amida-éster do Exemplo 5 (244 g; 1,15 mol) em tetra-hidrofurano anidro (5,5 L) foi adicionado gota a gota sob azoto uma solução 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio (2,33 L; 2,33 mol) enquanto se mantinha a temperatura da mistura de reacção abaixo dos 40 °C.

A mistura de reacção foi em seguida aquecida em refluxo durante 18 horas. Após cuidadosa adição gota a gota de água (90 mL) à mistura de reacção (arrefecida até à temperatura ambiente) seguida pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 % (90 mL) e, finalmente, mais água (270 mL), a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora. Os sais inorgânicos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado resultante foi concentrado em vácuo para dar o composto mencionado em título presente na forma de um sólido amarelo claro (179,4 g; 90,6 % de rendimento), suficientemente puro para utilização no passo seguinte sem outra purificação.

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol /amónia aquosa concentrada = 3:1:0,1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,19.

Exemplo 7 (7R*> 9aS*)-2-(Benzordlisoxazol-3-il)-per-hidro-7-(hidroximetil) -lH-piridori,2-alpirazina racémica

Uma solução agitada do produto mencionado em título de álcool-amina do Exemplo 6 (179,4 g; 1,05 mol), 3-cloro-l,2-benzo- [d]isoxazole (194,2 g; 1,26 mol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0Jundec-7-eno (DBU, 197,9 g; 1,30 mol) em piridina (400 mL) foi aquecida a 100 °C durante 18 horas. Após arrefecimento até 35 °C, foram adicionados água (3 L), cloreto de metileno (2,5 L) e, finalmente, solução aquosa saturada de carbonato de sódio (2 L) e a mistura bifásica resultante foi agitada durante 3 horas vigorosamente. O precipitado sólido bronzeado que se formou durante o período de agitação foi filtrado e o bolo do filtro foi lavado primeiro com água e, em seguida, com hexano (1 L de cada) antes de ser seco em vácuo. A trituração da amostra inteira (216 g) com álcool isopropílico (630 mL) seguida por filtração e secagem em vácuo deu o composto mencionado em título presente (154,5 g;

% de rendimento) na forma de um pó bronzeado claro, suficientemente puro para utilização no passo seguinte sem outra purificação .

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,50.

¹³C-RMN (CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 129,5, 122,3, 122,1,

116,2, 110,5, 66,3, 60,3, 58,7, 54,3, 53,7, 48,3, 39,1, 29,0, 26,7.

Exemplo 8

W A (7R ,9aS )-2-(Benzordlisoxazol-3-il)-per-hidro-7-(metanossulfoniloximetil)-lH-piridori.2-alpirazina racêmica

A uma lama arrefecida (5 °C) e agitada do produto mencionado em título de álcool do Exemplo 7 (154,0 g; 0,54 mol) e trietilamina (81,76 mL; 59,6 g; 0,589) em cloreto de metileno (3,0 L) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos uma solução de cloreto de metanossulfonilo (43,55 mL; 64,5 g; 0,563 mol) em cloreto de metileno (350 mL). O acompanhamento por TLC (cloreto de metileno / metanol = 9:1 em volume; pulverização de iodoplatinato) da mistura de reacção após mais 1/2 hora de agitação indicou a reacção como incompleta. A reacção completa foi alcançada dentro de 1/2 hora após a adição de uma segunda porção de trietilamina (8,23 mL; 6,0 g; 59,3 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (4,32 mL; 6,4 g; 55,9 mmol) adicionado gota a gota na forma de uma solução em cloreto de metileno (20 ,mL). Foram adicionados água (3 L) e cloreto de metileno (1,5 L) e e a mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente antes da separação das fases orgânica e aquosa. A porção aquosa foi em seguida extraída com uma porção de cloreto de metileno recente (1,5 L). Os extractos orgânicos foram em seguida combinados, lavados com água salgada (duas vezes com porções de 2 L) e secos

sobre sulfato de sódio anidro. A concentração em vácuo produziu o composto mencionado em título presente na forma de um sólido cor de bronze (174,0 g; 90,2 % de rendimento).

TLC Rf (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,24.

EM rn/z = 365,1 (M, C_1?H₂₃N₃O₄S).

¹³C-RMN (CDC1₃) 6 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1,

116,0, 110,5, 71,9, 59,9, 57,7, 54,0, 53,3, 48,1, 37,4,

35,9, 28,4, 26,2.

Exemplo 9 λ λ (7S ,9aS )-2-(Benzord1isoxazol-3-il)-7-(cianometil)per-hidro-lH-piridori>2-alDÍrazina racémica

Uma solução agitada do composto mencionado em título do Exemplo 8, mesilato, (177,5 g; 0,486 mol) e cianeto de sódio (35,7 g; 0,729 mol) em N,N-dimetilformamida (3,0 L) foi aquecida a 110 °C durante 18 horas. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo sólido de cor bronze foi dissolvido numa mistura bifásica de água / cloreto de metileno (2,5 L de cada). 0 pH da mistura bem agitada foi ajustado até 10 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). As camadas foram em seguida separadas e a fase aquosa foi extraída com uma porção recente de cloreto de metileno (1,5 L). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (duas porções de 1 L), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para dar o composto mencionado em título presente na forma de um sólido de cor bronze (137,3 g; 95,3 % de rendimento).

TLC Rf (acetato de etilo / hexano = 1:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,20.

¹³C-RMN (CDC1₃) 8 164,0, 161,0, 129,6, 122,4, 122,0,

117.9, 116,0, 110,5, 59,9, 59,5, 53,9, 53,3, 48,1,

32.9, 29,6, 28,7, 22,1.

Pelo mesmo método, o produto mencionado em título de mesilato do Exemplo 27 é convertido para o nitrilo correspondenfi “ii te, (7R , 9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-cianopropil)per-hidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica, que também tem substituintes trans nos hidrogénios 7 e 9a.

Exemplo 10 λ 4í (7S ,9aS )-7-(2-Aminoetil)-2-(benzo[dlisoxazol-3-il)per-hidro-lH-pxrxdo Γ1»2-a]pirazxnaracémica

A uma mistura agitada do composto mencionado em título de nitrilo do Exemplo 9 (136,9 g; 0,462 mol) em tetra-hidrofurano anidro (3,5 L) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de uma hora uma solução 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (693 mL; 0,693 mol). A mistura de reacção foi aquecida em refluxo durante 6 horas, em seguida foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e, finalmente, extinta pela adição cuidadosa gota a gota de água / tetra-hidrofurano (26 mL e 30 mL, respectivamente), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 % (26 mL) e água (80 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 0,5 horas. Foi adicionado sulfato de sódio anidro (400 g) e os sais inorgânicos foram filtrados. 0 bolo do filtro foi lavado com tetra-hidrofurano (800 mL) e cloreto de métiléno (1 L). As lavagens foram combinadas com o filtrado e a solução resultante foi concentrada em vácuo para dar o composto mencionado em título presente na forma de um sólido amarelo (131,9 g; 95 % de rendimento).

TLC Rf (cloreto de métiléno / metanol /amónia aquosa concentrada = 9:1:0,1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,28.

¹³C-RMN (CDC1₃) 8 164,0, 161,1, 129,4, 122,2, 122,1,

116,2, 110,4, 61,7, 60,2, 54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 38,7,

33,9, 30,7, 29,4.

Pelo mesmo método, o produto substituído de 3-cianopropílo do Exemplo anterior é convertido para o correspondente derivado de 4-aminobutilo, que por sua vez é convertido para os correspondentes derivados de imida pelos métodos dos Exemplos 13-15.

Exemplo 11 (7S ,9aS )-7-(2-Aminoetil)-2-(benzordlisoxazol-3-il)per-hidro-lH-piridori>2-alPirazina opticamente activa

A amina racémica mencionada em título do Exemplo 10 (131,5 g; 0,438 mol) foi dissolvida em etanol refluxante (2,4 L). Foi adicionado ácido mandélico-S-(+) (66.6 g; 0,438 mol), produzindo-se uma solução límpida que foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado cristalino incolor foi filtrado e o bolo do filtro foi lavado três vezes com porções de 300 mL de éter dietílico. A secagem em vácuo produziu 92,6 g de sal cristalino incolor (parcialmente resolvido); p.f. 205 - 210 °C. A amostra inteira foi em seguida refluxada em etanol (1,8 L) durante 1 hora, produzindo uma solução-suspensão que foi filtrada depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A lavagem do bolo do filtro com duas porções de 300 mL de éter dietílico seguida por secagem em vácuo produziu 75,6 g de sal cristalino incolor, p.f. 214 - 217 °C, progrediu para a resolução óptica e isolamento do enanteómero 7S,9aS-(-) na forma de do seu sal de ácido mandélico-S-(+). Novamente, a amostra inteira foi refluxada em etanol (1,0 L) durante 0,5 hora, arrefecida até ã temperatura ambiente e deixada em repouso durante 18 horas. A filtração seguida por lavagem com éter dietílico do bolo do filtro e secagem em vácuo deu 66,3 g de cristais incolores; p.f. 216 - 218 °C. 0 processo de cristalização acabado de descrever, utilizando 1 litro de etanol como solvente de cristalização foi repetido por mais cinco vezes para dar 45,1 g do sal de ácido mandélico-S-(+) do enanteómero 7S,9aS-(-); p.f. 223 224 °C. A amostra inteira foi dissolvida numa mistura bifásica de cloreto de metileno (2,5 L)/água (1,4 L) com o pH ajustado para 9 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com 2 L de cloreto de metileno recente. A concentração em vácuo dos extractos orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio anidro produziu o composto mencionado em título presente (29,9 g; 45,4 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo incolor.

[a]_n = -8,65° (c = 3,73, cloreto de metileno).

C-RMN (CDC1₃) 5: idêntico ao da amina racémica.

A resolução óptica da amina-(±) racémica para a presente 7S,9aS-amina-(-) foi confirmada por estudos comparativos de 19

F-RMN do seu derivado de amida Mosher quiral com o derivado correspondente da sua 7R,9aR-contraparte-(+) (o produto do Exemplo 12), que foram preparados pelas Preparações abaixo detalhadas. Os estudos de difracção de raios-X no cristal isolado destes derivados de amida Mosher estabeleceram a sua estereoquímica absoluta.

Exemplo 12 (7R*,9aR*)-7-(2-Aminoetil)-2-(benzo[dlisoxazol-3-il)per-hidro-lH-piridori,2-alpirazina opticamente activa

Uma solução da amina racémica mencionada em título do Exemplo 10 (1,40 g; 3,79 mmol) e ácido mandélico-R-(-) (577 mg;

3,79 mmol) em etanol (24 mL) foi deixada em repouso à temperatura

ambiente durante 18 horas, tempo durante o qual se formou uma massa critalina pesada. 0 sólido cristalino foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco em vácuo (270 mg). A amostra inteira foi dissolvida em etanol quente (5 mL). A solução foi concentrada em vácuo até um volume de 4 mL e deixada em repouso à temperatura ambiente durante 18 horas até se completar a cristalização. A massa cristalina foi filtrada, lavada com éter dietílico e seca em vácuo para dar o sal de ácido mandélico-R-(-) do composto mencionado em título 7S,9aS-amina-(-), 107 mg (12,5 % de rendimento); p.f. 218 - 222 °C;

[a]2° = -19,6° (c = 0,56, metanol).

A amostra inteira foi dissolvida numa mistura bem agitada de cloreto de metileno / água (8 mL e 4 mL, respectivamente) com o pH ajustado até 9,5 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). 0 extracto orgânico separado foi lavado com um volume igual de água, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para dar a amina 9 dextrógira resolvida (51 mg; 7,3 % de rendimento global) na forma de um sólido amorfo incolor.

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol /amónia aquosa concentrada = 9:1:0,1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,28.

[a]^ = +7,86° (c = 1,22, cloreto de metileno).

Exemplo 13

Método A de Acoplamento (7S*,9aS*)-2-(BenzoTdlisoxazol-3-il)per-hidro-7-r2-(3,3-tetrametilenoglutarimido)etill-1H-pirido Γ1.2-alpirazina racémica

Uma mistura constituída pelo produto mencionado em anidrido

Chemical °C) foi xileno título de amina do Exemplo 10 3,3-tetrametilenoglutárico (290 mg;

Co.) em xilenos (6 mL; gama < vigorosamente refluxada durante foi cuidadosamente decantada do

144 (465 mg; 1,54 mol) e

1,70 mmol, Aldrich de ebulição: 139 í 18 horas. A solução de alcatrão formado durante o foi em seguida xilenos (4 mL).

concentradas período de reacção; e o alcatrão extraída com uma porção recente de xileno combinadas foram concentradas em (0,65 g). A cromatografia flash da amostra de sílica, 32-63 mesh; eluindo inicialmente / hexano = 1:1, com diminuição do conteúdo eluente durante o decurso da cromatografia, acetato de etilo puro no seu termo) produziu o composto mencionado em título presente (75 mg; 10,8 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo incolor.

TLC Rf (eluição de acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio): 0,25.

vácuo inteira comp1etamente As porções de até um óleo g de gel de etilo de hexano do sistema levando a eluição com (20 com acetato

Exemplo 14

Método B de Acoplamento w w (7S ,9aS )-2-(Benzordlisoxazol-3-il)per-hidro-7-r2) -(3,3-tetrametilenoqlutarimido)etill-lH-pirido Γ1,2-alpirazina racémica

Uma mistura constituída pelo produto mencionado em título de amina do Exemplo 10 (98 mg; 0,326 mmol) e anidrido

3,3-tetrametilenoglutárico (55 mg; 0,359 mmol) em xilenos (4,0 mL; gama de ebulição: 139 - 144 °C) foi agitada e aquecida a 150 °C durante 15 minutos. 0 solvente xileno foi cuidadosamente removido em vácuo (ocorre uma espuma considerável) para dar o intermediário não ciclizado cru, ácido-amida, na forma de um

sólido âmbar. A ciclização desidratante da amostra inteira foi levada a cabo em anidrido acético (1,0 mL) por aquecimento da mistura de reacção a 100 - 110 °c durante 2,5 horas. A concentração da mistura em vácuo produziu um resíduo sólido que foi cristalizado a partir de isopropanol para dar 48,0 mg (33,7 % de rendimento) do composto mencionado em título presente; p.f. 163,9 - 165,3 °C.

¹³C-RMN (CDC1₃) δ 171,7, 164,0, 161,0, 129,5, 122,2 (2),

116,0, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 37,4,

35,1, 34,1, 32,7, 31,1, 30,4, 29,3, 14,7.

Exemplo 15

Método B de Acoplamento w w (7S ,9aS )-2-(Benzordlisoxazol-3-il)per-hidro-7-r2-(3,3-tetrametilenoqlutarimido)etill-lH-piridoΓ1,2-alpirazina opticamente activa

Uma mistura constituída pela produto mencionado em título de 7S,9aS-amina-(-) do Exemplo 11 (1,53 g; 5,09 mmol) e anidrido 3,3-tetrametilenoglutárico (0,94 g; 5,50 mmol, Aldrich Chemical Co.) em xilenos (60 mL; gama de ebulição: 138,9 143,9 °C) foi agitada e aquecida a 150 °C durante 15 minutos. Os xilenos foram cuidadosamente removidos em vácuo (ocorre uma espuma considerável) para dar o ácido-amida não ciclizado cru, na forma de um sólido âmbar;

TLC Rf (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,45; suficientemente puro para a formação da imida sem purificação. A amostra inteira foi agitada e aquecida em anidrido acético (42 mL) a 100 - 110 °C durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo para dar um resíduo sólido que foi repartido numa mistura bem s -

agitada de cloreto de metileno / água (60 mL e 50 mL, respectivamente) com o pH ajustado para 9,5 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com um volume igual de cloreto de metileno recente. A concentração em vácuo dos extractos orgânicos combinados produziu um sólido amarelo. A cromatografia flash da amostra 1 inteira (30 g de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo inicialmente com cloreto de metileno e, em seguida, adicionando metanol para aumentar a polaridade do sistema eluente até uma proporção final de cloreto de metileno / metanol de 97:3 em volume) produziu o composto mencionado em título puro (inspecção por TLC numa * variedade de sistemas eluentes; pulverização de permanganato de potássio) na forma de um sólido amorfo incolor (1,40 g; 61 % de rendimento).

[aJ_D = -4,6° (c = 2,3, cloreto de metileno).

TLC Rf (acetato de etilo; pulverização de permanganato de potássio): 0,25.

EMm/z = 450,2639 (M, C H^O N ) .

¹³C-RMN (CDC1₃) S 172,1, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2 (2),

116,2, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 39,5,

37,5, 37,4, 34,2, 32,6, 30,4, 29,3, 24,2.

Uma amostra de 230 mg do produto amorfo foi cristaliza> da duas vezes a partir de isopropanol (porções de 2 mL), produzindo 150 mg (65,2 % de rendimento) de cristais incolores; p.f.

157 - 158 °C. As propriedades espectroscópicas, incluindo rotação óptica, do material cristalino e amorfo foram idênticas. Um ensaio de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) enantiosselectiva e quantitativa foi desenvolvido utilizando uma coluna do Tipo Quiral AGP (α^-glicoproteína) (fase móvel: diidrogenofosfato de potássio aquoso 0,01 M/acetonitrilo/dimetiloctilamina = 900:100:0,2; caudal: 0,9 mL/min; detector de HPLC ultravioleta no comprimento de onda de 215 nm). Por este ensaio, a pureza õptica do produto mencionado em título verificou-se ser superior ou igual a 95 %.

Exemplo 16

Sal Mesilato produto mencionado em título amorfo do Exemplo 15 (69,6 mg; 0,154 mmol) foi dissolvido em acetato de etilo (1 mL). Foi adicionado ácido metanossulfónico (16,6 mg; 0,170 mmol; 98 %, Aldrich Chemical Co.) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, tempo durante o qual se formou uma massa critalina pesada. O produto foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco em vácuo para dar o sal monomesilato do produto mencionado em título do Exemplo 12 na forma de agulhas incolores, 54 mg (63,9 % de rendimento); p.f. 211 - 212 °C.

[a]^ = -3,7° (c = 2,1, cloreto de metileno).

¹³C-RMN (CDC1₃) 8 172,5, 164,2, 159,7, 130,2, 123,1,

121,4, 115,3, 110,7, 61,4, 59,6, 52,3, 50,5, 45,7,

44,6, 39,6, 37,5, 36,0, 31,4, 31,1, 28,6, 26,1, 24,2.

experiência foi repetida numa escala maior (468 mg; 1,04 mmol) para dar o produto cristalino idêntico (500 mg) com 88 % de rendimento.

A pureza óptica deste sal monomesilato verificou-se ser superior ou igual a 98 % por ensaio de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) enantiosselectiva e quantitativa descrito no Exemplo 15.

Exemplo 17 (7R*,9aR*)-2-(BenzoΓdlisoxazol-3-il)per-hidro-7-r2- (3,3-tetrametilenoqlutarimido)etil]-lH-pirido[1,2-alpirazina opticamente activa

Pelo método do Exemplo 15, o produto amina dextrõgira do Exemplo 12 (25 mg; 0,083 mmol) foi convertido no produto mencionado em título presente (15 mg; 40 % de rendimento) isolado na forma de um sólido amorfo incolor.

TLC R_f (acetato de etilo; pulverização de permanganato de potássio): 0,25.

[a]_D = +3,63° (c = 0,77, cloreto de metileno).

A pureza óptica do composto mencionado em título verificou-se ser superior ou igual a 95 % por ensaio de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) enantiosselectiva e quantitativa descrito no Exemplo 15.

Exemplo 18 (7S*,9aS*)-2-(Benzordlisoxazol-3-il)per-hidro-7-r2-(ciclo-hexilmetilcarbonilamino)etill-lH-piridori>2-a1pirazina racêmica

A uma solução bem agitada de ácido ciclo-hexilacético (35 mg; 0,25 mmol; Aldrich Chemical Co.) em cloreto de metileno anidro (2 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazole (37 mg; 0,25 mmol), l-ciclo-hexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida meto-p-toluenossulfonato (145 mg; 0,34 mmol; Aldrich Chemical Co.) e o produto mencionado em título de amina do Exemplo 7 (51 mg;

0,17 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi repartido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno / água (10 mL de cada) com o pH ajustado para 9 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). A fase orgânica separada foi concentrada em vácuo para dar um sólido. A cromatografia flash da amostra inteira (2,0 g de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo com cloreto de metileno / metanol =97:3 em volume) produziu o composto mencionado em título presente na forma de um sólido amorfo incolor (12 mg; 17 % de rendimento).

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,40.

EM m/z = 424,2854 (M, C₂₅H₃₆O₂N₄).

Exemplo 19 λ w (7S ,9aS )-2-(Benzordlisoxazol-3-il)per-hidro-7-r2-(2-tenoilamino)etil1-lH-pirido Γ1,2-a1pirazina racémica

Uma mistura constituída pelo produto mencionado em título de amina do Exemplo 10 (100 mg; 0,33 mmol), trietilamina (0,051 mL; 37,2 mg; 0,37 mmol) e cloreto de 2-tionilo (0,039 mL;

53,5 mg; 0,37 mmol; Aldrich Chemical Co.) em cloreto de metileno anidro (5 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Um igual volume de água foi adicionado e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 9,5 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). As fases foram separadas e a porção aquosa foi extraída com um volume igual de cloreto de metileno recente. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para se obter um sólido. A cromatografia flash da amostra inteira (3,8 g de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo com acetato de etilo) produziu o composto mencionado em título presente na forma de um sólido amorfo incolor (16,8 mg; 12,3 % de rendimento).

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,51.

EMAR- 410,1759 correspondente à massa do ião dè C_n_H_n/_N.O_S

2 6 4 2

Exemplo 20 (7R*,9aS*)-2-(Benzord1isoxazol-S-iDper-hidro-y-r(3,3tetrametilenoqlutarimodo)metil1-lH-piridori,2-alPÍrazina racémica

3,3-Tetrametilenoglutarimida (18,3 mg; 0,11 mmol) foi adicionado a uma suspensão bem agitada de hidreto de sódio (4,4 mg de dispersão de hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral; 2,64 mg; 0,11 mmol de hidreto de sódio) em N,N-dimetilformamida anidra (0,5 mL) . A mistura de reacção foi agitada durante 20 minutos sendo aquecida até 60 °C sob azoto seco. A solução do produto mencionado em título de mesilato do Exemplo 8 (20 mg; 0,55 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (1,0 mL) foi adicionada e a mistura resultante solvente foi removido foi agitada durante 6 horas a 100 °C. em vácuo e o resíduo foi repartido numa cloreto de metileno / água (15 mL de cada) (solução aquosa saturada de carbonato orgânica foi separada, tratada com sobre sulfato de sódio carvão mistura bem agitada de com o pH ajustado para de sódio). A fase vegetal activado e filtrada, seca e, finalmente, concentrada em vácuo para dar incolor. A cristalização da amostra inteira a panol produziu 13,2 mg (55 % de rendimento) do do em título; p.f. 208 - 209 °C.

EMAR - 436,2466 correspondente à massa do um sólido anidro amorfo isopropartir de composto mencionaião de C₂₅H₃₂N₄O₃·

Exemplo 21

λ * (7R ,9as )-7-(Azidometil)-2-(benzordlisoxazol-3-il)per-hidro-lH-piridori,2-a1pirazina racémica

Uma mistura constituída pelo produto mencionado em título de mesilato do Exemplo 8 (473 mg; 1,29 mmol) e azida de sódio (170 mg; 2,58 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5,0 mL) foi agitada durante 17 horas a 100 °C. A mistura de reacção heterogénea foi concentrada em vácuo até dar um resíduo oleoso que foi repartido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno / água (20 mL de cada) com o pH ajustado para 11,5 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para dar o produto mencionado em título presente ( no qual os átomos de hidrogénio nas posições 7 e 9a estão trans) na forma de um sólido amorfo amarelo claro (370 mg; 91,2 % de rendimento).

TLC Rf (acetato de etilo / metanol /amónia aquosa concentrada = 9:2:0,2 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,78.

Pelo mesmo método o produto mencionado em título do Exemplo 39, (8R ,9aS )-8-(metanossulfoniloximetilo), é convertido para o derivado (8R ,9.aS )-8-(aminometilo) correspondente em que os átomos de hidrogénio nas posições 8 e 9a estão cis.

Exemplo 22 (7S*,9aS*)-7-(Aminometil)-2-(benzoTdlisoxazol-3-il)per-hidro-lH-piridori,2-alpirazina racémica

Uma solução do produto mencionado em título de azida do Exemplo 21 numa mistura de etanol/metanol (2 mL e 1 mL, respectivamente) foi hidrogenada num aparelho de Parr (50 psi =

3,45·10 Pa; 26 mg de catalisador de paládio a 5 % em carbono) durante 2,5 horas. O catalisador foi filtrado sob azoto e o filtrado resultante foi concentrado em vácuo para dar o produto mencionado em título presente na forma de um sólido amorfo, incolor (50 mg; 99 % de rendimento).

TLC R_f (acetato de etilo / metanol /amónia aquosa concentrada = 9:2:0,2 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,15.

¹³C-RMN (CDC1₃) 8 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2,

116,1, 110,4, 60,3, 59,6, 54,2, 53,7, 48,2, 46,4, 39,6, 29,0, 28,2.

Pelo mesmo método, o derivado 8-(azidometilo) é convertido para o correspondente derivado 8-(aminometilo).

Exemplo 23 w w (7R ,9aS )-2-(Benzord1isoxazol-3-il)per-hidro-7-r(3,3-tetrametilenoqlutarimido)metil1-lH-piridoΓ1,2-alpirazina racémica

Uma mistura constituída pelo produto mencionado em título de amina do Exemplo 22 (31 mg; 0,11 mmol) e anidrido

3,3-tetrametilenoglutárico (20 mg; 0,12 mmol; Aldrich Chemical Co.) em xilenos (1,0 mL; gama de ebulição: 139 - 144 °C) foi agitada e aquecida a 105 °C durante 10 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os xilenos foram cuidadosamente removidos em vácuo (ocorre uma espuma considerável) para dar o intermediário de ácido-amida na forma de um sólido incolor.

TLC Rf (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,39.

Este sólido foi utilizado para a formação de imida sem purificação. A amostra inteira foi agitada e aquecida a 105 °C em anidrido acético (2,0 mL) durante 3 horas. O excesso de

anídrido acético foi removido em vácuo para dar'úm resíduo sólido que foi em seguida repartido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno / água (10 mL e 5 mL, respectivamente), mistura com o pH ajustado para 9 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para dar um sólido (33 g). A cromatografia flash da amostra inteira (550 mg de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo inicialmente com cloreto de metileno e em seguida aumentando a polaridade do sistema eluente pela adição de metanol até uma proporção final de cloreto de metileno / metanol de 98:2 em volume) produziu o composto mencionado em título 19 na forma de um sólido amorfo incolor (16,4 mg; 34,8 % de rendimento).

TLC Rf (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,42.

EMARm/z - 436,2466 (M, C₂₅H₃₂O₃N₄).

¹³C-RMN (CDC1₃) δ 172,4, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2,

122,1, 116,2, 110,5, 60,0, 59,6, 54,3, 53,7, 48,2,

44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,1, 28,4, 24,3.

Uma amostra do produto amorfo puro cristalizou prontamente a partir de isopropanol (p.f. 208 - 209 °C). 0 produto cristalino foi idênticos em todos os aspectos ao preparado pelo método do Exemplo 20.

Exemplo 24 (7S*,9aS*)-7-(Ciclo-hexilmetilcarbonilaminometil)-2-(benzoTdlisoxazol-3-il)per-hidro-lH-pÍrídori,2-a1pirazina racémica

A uma solução bem agitada de ácido ciclo-hexilacético (23 mg; 0,16 mmol; Aldrich Chemical Co.) em cloreto de metileno anidro (1 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazole (25 mg;

0,16 mmol), l-ciclo-hexil-3-(2-morfolinoetil)càfbòdiimida meto-p-toluenossulfonato (100 mg; 0,25 mmol) e o produto mencionado em título de amina do Exemplo 22 (36 mg; 0,13 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi repartido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno / água (10 mL de cada) com o pH ajustado para 9 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). A fase orgânica separada foi concentrada em vácuo para dar um sólido. A cromatografia flash da amostra inteira (2,0 g de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo com cloreto de metileno / metanol = 9:1 em volume) produziu o composto mencionado em título presente na forma de um sólido amorfo incolor (10 mg; 19,5 % de rendimento).

TLC Rf (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,43.

EMAR - 410,2684 correspondente à massa do ião de ^C24^H34^N4°2*

Exemplo 25 (7R ,9aS )-2-(Benzordlisoxazol-3-il)-7-Γ4-(4-fluoroben zoil)piperidínometill-per-hídro-lH-piridorir2-alPÍrazina opticamente activa

0,058 mmol) carbonato de

A uma solução de 4-(p-fluorobenzoil)piperidina (11,9 mg; adicionado potássio mesilato (0,2 mL) foi (15,2 mg; 0,14 mmol), iodeto do produto mencionado em título

0,058 mmol) em metilisobutilcetona em metilisobutilcetona sódio de (1 mg) e uma do Exemplo 8 e a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. 0 solução (21 mg;

de (0,3 mL) solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno / água (20 mL e 10 mL, respectivamente) (pH = 11). As fases foram separadas e a porção aquosa foi extraída duas vezes com 25 mL de cloreto de metileno recente. Os extractos orgânicos combinados foram tratados com carvão vegetal activado, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para dar um sólido incolor. A cristalização da amostra inteira a partir de isopropanol produziu o composto mencionado em título presente (13,9 mg; 56,7 % de rendimento); p.f. 179

181 °c.

TLC Rf (acetato de etilo / metanol = 9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,17.

Exemplo 26 (7S*,9aS*)-2-(Benzord]isoxazol-3-il)per-hidro-7-r2,2-di(metoxicarbonil)etill-lH-pirído Γ1,2-a1pirazina racémica

A uma solução de malonato de dimetilo (2,054 g;

15,5 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (80 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,77 g de dispersão de hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral; 462 mg; 19,3 mmol de hidreto de sódio) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (0,5 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora sendo aquecida a 55 °C. O produto mencionado em título de mesilato do Exemplo 8 (5,44 g; 14,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção resultante foi agitada durante 42 horas sendo aquecida a 100 °C. 0 solvente foi removido em vácuo deixando um resíduo sólido que foi em seguida dissolvido numa mistura bifásica bem agitada de cloreto de metileno / solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 mL de cada; foi separada, lavada sucessivamente água salgada, seca sobre sulfato em vácuo para dar um sólido, etilo quente, tornar turva.

pH = 8,9). A fase orgânica com iguais volumes de água e sódio anidro e concentrada amostra inteira foi recebida em acetato de

Foi de em seguida adicionado hexano até a solução se de 3 horas em repouso à temperatura ambiente, o produto

Dentro

mencionado em título presente cristalizou (2,60 g; rendimento de

43,5 %; p.f. 134 - 138 °C).

TLC R.g (acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio): 0,36.

Exemplo 27

A * (7S , 9aS )-2-(Benzord1isoxazol-3-il)per-hidro-7-r3-(metanossulfoniloxi)propill-ΙΗ-pirido Γ1,2~a1pirazina racémica

O derivado de malonato de dimetilo, produto mencionado em título do Exemplo 26, (0,65 g; 1,62 mmol) foi vigorosamente refluxado em ácido clorídrico concentrado durante 3 horas. O pH da mistura de reacção (arrefecida à temperatura ambiente) foi ajustado para 6,8 pela adição gota a gota de solução aquosa a 10 % em hidróxido de lítio. A concentração da mistura em vácuo produziu o sal de lítio intermediário, sólido, cru, de (7S ,9aS )-7-(2-carboxietil)per-hidro-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)— lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica. A amostra foi agitada durante 18 horas em ácido sulfúrico concentrado em metanol (7,0 e 0,12 mL, respectivamente). A concentração em vácuo produziu um resíduo oleoso que foi dissolvido numa mistura bifásica de acetato de etilo / solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL de cada; pH = 7,8). A fase orgânica foi separada e concentrada em vácuo para dar um óleo (0,48 g). A cromatografia flash da amostra inteira (25 g de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo inicialmente com cloreto de metileno e finalmente com cloreto de metileno / metanol = 97:3 em volume) produziu o éster de metilo puro correspondente (0,23 g; rendimento de 41,8 %) na forma de um óleo incolor.

TLC Rf (acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio): 0,20.

¹³C-RMN (CDC1₃) 8 174,0, 164,0, 161,0, 129,5, 122,3,

122,1, 116,1, 110,5, 61,3, 60,2, 54,1, 53,7, 51,6,

48,2, 35,6, 31,5, 30,2, 29,5, 29,2.

Uma mistura de reacção constituída por este éster de monometilo (23 mg; 0,07 mmol) e hidreto de alumínio e lítio (0,167 mL de uma solução 1,0 M em tetra-hidrofurano; 0,17 mmol de hidreto de alumínio e lítio) em tetra-hidrofurano anidro (0,5 mL) foi refluxada durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e extinta com uma solução de metanol (7 gotas) em tetra-hidrofurano (5 mL). Os inorgânicos foram filtrados e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto de álcool correspondente, (7S ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)per-hidro-7-(3-hidroxipropil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica, na forma de um sólido amorfo incolor (15,9 mg; 75,4 % de rendimento).

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,35.

¹³C-RMN (CD₃OD) δ 165,1, 162,2, 131,2 123,8, 123,7, 116,9, 111,0, 63,0, 62,5, 61,7, 55,0, 54,3, 48,9, 36,7, 31,6,

31,4, 30,6, 29,9.

Pelo mesmo método do Exemplo 8, este álcool (20 mg; 0,06 mmol) foi convertido para o composto mencionado em título de mesilato presente isolado na forma de um sólido amorfo com rendimento quantitativo.

TLC Rf (acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio): 0,17.

Exemplo 28

£ w (7R ,9aS )-2-(6-clorobenzord1isoxazol-3-il)per-hidro-7-(hidroximetil)-lH-piridori,2-alPÍrazina racémica

Pelo mesmo método do Exemplo 7, o produto mencionado em título de álcool-amino do Exemplo 6 (203 mg; 1,19 mmol) e 3,6-diclorobenzo[d]isoxazole foram convertidos para o produto mencionado em título presente (206 mg; 53,8 % de rendimento) isolado na forma de um sólido amorfo amarelo pálido. Neste produto os substituintes de hidrogénio nas posições 7 e 9a são trans.

TLC R_f (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,41.

¹³C-RMN (CDC1₃) δ 164,2, 160,6, 136,1 123,3, 122,8, 114,9,

110,8, 65,9, 60,2, 58,7, 54,1, 53,4, 48,0, 39,0, 28,8,

26,7.

Exemplo 29 (7R*.9aS*)-2-(6-Clorobenzordlisoxazol-3-il)per-hidro-7-Γ(3,3-tetrametilenoqlutarimido)metill-lH-piridoΓ1,2-alpirazina racémica

Pelos métodos dos Exemplos 8 e 20, o produto mencionado em título de álcool do Exemplo 26 (66 mg; 0,165 mmol) foi convertido para o produto mencionado em título presente (13,7 mg;

17,6 % de rendimento) e isolado na forma de um sólido incolor.

TLC Rf (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,64.

¹³C-RMN (CDC1₃) 8 172,4, 164,4, 160,9 136,0, 123,2, 122,7,

115,1, 110,8, 59,9, 59,5, 54,2, 53,6, 48,2, 44,9, 42,8,

39,4, 37,7, 35,9, 29,0, 28,3, 24,3.

i

Exemplo 30

* * (7R ,9aS )-2-(Benzíloxicarbonil)per-hÍdro-7-(hidroximetil)-lH-piridori,2-alpirazina racémica

A uma solução do produto mencionado em título do Exemplo 6 (640 mg; 3,76 mmol) em acetona / água (6,3 mL e 2,2 mL, respectivamente), uma solução de cloroformato de benzilo (0,61 mL; 729 mg; 4,27 mmol) em acetona (2,0 mL) foi adicionado adicionado gota a gota ao longo de vários minutos enquanto o pH da mistura de reacção era mantido a 9,5 por adição intermitente gota a gota de solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Depois de se completar a adição, a mistura de reacção foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. 0 solvente de acetona foi removido em vácuo, foi adicionado acetato de etilo (60 mL) e água (30 mL) e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 9,5 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). A fase orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter um óleo (940 mg). A cromatografia flash da amostra inteira [10 g de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo inicialmente com acetato de etilo (100 mg), seguido por acetato de etilo / metanol (100 mL; 97:3 em volume) e finalmente com acetato de etilo / metanol (200 mL; 90:10 em volume)] produziu o composto mencionado em título presente na forma de um óleo incolor (350 mg; 30,6 % de rendimento).

TLC Rf (acetato de etilo / metanol /amónia aquosa concentrada = 9:2:0,2 em volume; pulverização de iodoplatinato): 0,63.

Exemplo 31

(7R*,9aS*)-2-(BenziloxicarboniDper-hidro-7-Γ(3,3-tetrametilenoqlutarimido)metill-lH-piridori»2-alPÍrazina racémica

A uma solução arrefecida (5 °C) e agitada do intermediário do Exemplo 30 protegido por N-carbobenziloxi (328 mg; 1,07 mmol) e trietilamina (0,164 mL; 1,18 mmol) em cloreto de metileno (7 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,087 mL; 1,13 mmol) em solução. A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado cloreto de metileno (10 mL) e água (15 mL) e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 9,5 (solução aquosa 1 N em hidróxido de sódio). A fase orgânica foi separada, separada com três volumes iguais de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para dar o intermediário de éster de mesilato cru. A amostra inteira foi dissolvida em N,N-dimetilformamida anidra (2,0 mL) e a solução resultante foi adicionada a uma solução em N,N-dimetilformamida (3 mL) de 3,3-tetrametilenoglutarimida de sódio preparada a partir de hidreto de sódio (47 mg de dispersão de hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral; 28,2 mg;

1,18 mmol de hidreto de sódio) e 3,3-tetrametilenoglutarimida (198 mg; 1,18 mmol, Aldrich Chemical Co.). A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C durante 19 horas. A concentração em vácuo produziu um óleo que foi dissolvido numa mistura bem agitada de acetato de etilo / água (30 mL de cada) com o pH ajustado para 2,0 (ácido clorídrico concentrado 6 N). As fases foram separadas e o extracto aquoso foi agitado com uma porção de volume igual e recente de acetato de etilo com o pH ajustado para 8,5 (solução aquosa saturada de carbonato de sódio). A fase orgânica separada foi concentrada em vácuo para dar um óleo. A inspecção por RMN mostrou o produto desejado contaminado com um resíduo de

3,3-tetrametilenoglutarimida que foi removido por uma manipulação básica adicional (cloreto de metileno / água, 30 mL de cada, com o pH ajustado para 9,0 com solução aquosa saturada de carbonato de sódio). A concentração em vácuo do extracto orgânico seco sobre sulfato de sódio anidro produziu o composto mencionado em título presente na forma de um óleo viscoso incolor (230 mg; 47,9 % de rendimento).

TLC Rf (cloreto de metileno / metanol =9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,60.

Exemplo 32 * * (7R ,9aS )-7-r(3,3-tetrametilenoqlutarimido)metillper-hidro-lH-piridori,2-alpirazína racémica

Uma solução do produto mencionado em título do Exemplo 31 (230 mg; 0,51 mmol) numa mistura de etanol/metanol (10 mL e 2 mL, respectivamente) foi hidrogenada num aparelho de Parr (50 psi = 3,45«10 Pa sobre 100 mg de catalisador de hidroxido de paládio a 20 % em carbono) durante 2 horas. O catalisador foi filtrado sob azoto e o filtrado resultante foi concentrado em vácuo para dar o produto mencionado em título presente na forma de um óleo viscoso incolor (150 mg; 92 % de rendimento).

Exemplo 33 *

(7R ,9aS )-2-(Benzord]isotiazol-3-il)per-hidro-7-r(3,3-tetrametilenoqlutarimido)metil]-lH-piridori,2-alPÍrazina racémica

Uma mistura constituída pelo produto mencionado em título do Exemplo 32 (90 mg; 0,28 mmol), 3-cloro-l,2-benzoisotiazole (95,2 mg; 0,56 mmol) em álcool isoamílico (1,0 mL) foi

agitada e aquecida a 110 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida até 50 °C e foi adicionado mais 3-cloro-l,2-benzoisotiazole (95,2 mg; 0,56 mmol). A mistura de reacção foi em seguida agitada à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de metileno (10 mL), a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar um óleo. A cromatografia flash da amostra inteira (3 g de gel de sílica, 32-63 mesh; eluindo inicialmente com acetato de etilo / hexano, em seguida com acetato de etilo e, finalmente, com acetato de etilo / metanol / amónia aquosa concentrada = 9:2:0,1 em volume) produziu o composto mencionado em título presente na forma de um sólido amorfo incolor (25 mg; rendimento de 19,7 %).

TLC Rf (acetato de etilo / hexano = 1:1 em volume): 0,18.

Exemplo 34

Utilizando os métodos dos Exemplos anteriores, foram preparados compostos adicionais substituídos em trans-7 de fórmula

conforme se indica:

Exemplos³	Rend.	Propriedades¹³
5/22	29%	Rf 0,63 (CH Cl : :MeOH 9:1) EMAR: 412,2483

5/17	28%	Rf 0,53 (CH Cl :MeOH 9:1)^{2 2}
		EMAR: 450,2635

(+) 2-(3,3-tetrametilenoglutarimido)etilo (±) 2-(3,3-tetrametilenoglutarimido)propilo (±)

2- (3,3-pentametilenoglutarimido)etilo (±) (2,2-dimetilglutarimido)metilo

5/17	28%	Rf 0,26 (acetato de etilo)
		EMAR: 432,2141

5/17	13%	Rf 0,45 (acetato de etilo)
		EMAR: 484,2498

5/17 73%

9/11,12 55%

24/17 24%

7/11,12 20%

19/11,12 14%

Rf 0,76 (acetato de etilo) EMAR: 436,2466

Rf 0,25 (acetato de etilo)

EMAR: 450,2639

Rf 0,47 (CH Cl : :MeOH 9:1)

Rf 0,61 (CH Cl :

MeOH 9:1) ^{2 2}

EMAR: 464,2792

Rf 0,39 (CH^Cl :

MeOH 9:1) ^{2 2}

EMAR: 410,2306

(+)/(-)	A
(±)	2-(ciclopentilcarbonilamino)etilo
(-)	2-(ciclopentilcarbonilamino)etilo
(±)	2-(ciclopentilacetil-amino)etilo
(-)	2-(ciclo-hexilcarbonilamino)etilo
	Λ ^H
(±)

Exemplos^a	Rend.	Propriedades⁰
19/21	22%	Rf 0,46 (CH Cl : MeOH 9:1) EMAR: 396,2523
8/16	61%	Rf 0,43 (CH Cl : MeOH 9:1) * * EMAR: 396,2528 [α]2°=-3,63^ο Yc=i,i ch₂ci₂)
8/15	29%	Rf 0,49 (CH Cl : MeOH 9:1) EMAR: 410,2692
8/16	24%	Rf 0,45 (CH Cl : MeOH 9:1) ^{2 2} EMAR: 410,2695 [α]ξ^ο=-2,92° Xc=o,4i ch₂ci₂)
7/15	16%	Rf 0,6 (CH Cl : :MeOH 9:1) EMAR: 436,2834

(±)	2-[(fenilacetil)amino]etilo	7/15	14%	Rf 0,39 (CH Cl : MeOH 9:1) ^{2 2} EMAR: 418,2363
(±)	2-(ciclo-heptilcarbonil-amino)etilo	7/15	27%	Rf 0,47 (CH,C1,: MeOH 9:1) . ^{2 2} EMAR: 424,2829
(-)	2-(ciclo-heptilcarbonil-amino)etilo	8/15	62%	Rf 0,47 (CH Cl : MeOH 9:1)

EMAR: 424,2821 [α]ο°=-3,14*

Yc=i,05 ch₂ci₂) *

(+)/(-)

(±) 2-(ciclobutilcarbonil-amino)etilo

19/21

17% Rf 0,41 (CH Cl : MeOH 9:1)

EMAR: 382,2346

13% Rf 0,56 (CH Cl :

:MeOH 9:1)^{2 2}

EMAR: 422,2695

(±)	2-(3-ciclo-hexilpropionilamino)etilo	7/15	37%	Rf 0,46 (CH_C1 : MeOH 9:1) EMAR: 438,3002
(±)	2-(3-ciclopentilpropionilamino)etilo	7/15	14%	Rf 0,36 (CH Cl : MeOH 9:1) EMAR: 424,2852
a	Fonte de Material de Partida/Método(s)	de Acoplamento

Valores do R_f para Cromatografia de Camada Fina (TLC) com pulverização de KMnO^;

EMAR = Espectro de Massa de Alta Resolução; os valores observados são para a massa molar iónica e estão muitos próximos dos teóricos.

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. Derivado de piperidina substituída em trans, caracterizado por apresentar a fórmula

ROOC

---(I) em que R representa um grupo alquilo C_x-C₃.
2a. Composto de acordo com a reivindicação l_z caracterizado por R representar metilo.

32. Processo para a preparação de um derivado de trans-piperidina de fórmula f

— (I) em que R representa um grupo alquilo ^C ₁ ^C3, caracterizado por compreender o contacto de um derivado correspondente de piperidina substituída em cis de fórmula em que R é definido como anteriormente, com um aldeído num ácido

1 1 . . carboxílico de fórmula R COOH, em que R representa hidrogénio ou alquilo C^-C^; e a separação do referido derivado trans de fórmula I da mistura resultante.
4 . Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o aldeído ser salicilaldeído.

52. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R representar metilo.

62. Pocesso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R representar metilo.

72. Processo de acordo com a reivindicação 3, . 1 nzado por que R representar metilo.

caracte82.

rizado por que

Processo de acordo com R^x representar metilo.

reivindicação

4, caracte

92. Processo de acordo com a reivindicação »1 · rizado por R representar metilo.
5, caracte-
10â. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte1 rizado por que R representar metilo.

lia.

Processo para a preparaçao de um derivado de trans-piperidina de fórmula

---(III) em que R representa um grupo alquilo C^-C^, caracterizado por por compreender os seguintes passos:

(a) contacto de um derivado correspondente de piperi dina substituída em cis de fórmula

ROOC

---(II) jj ^COOR em que R é definido como anteriormente, com um aldeído num ácido 1 1 carboxílico de fórmula R COOH, em que R representa hidrogénio ou alquilo , para formar uma mistura de compostos trans e cis de fórmulas

---(IV)

---(I) (b) esterificaçao convencional da referida mistura de compostos de fórmulas (I) e (IV) para se formar uma mistura dos referidos derivados trans e cis de fórmulas (II) e (III) anteriores ; e (c) separação do referido derivado trans de fórmula (II) da mistura.

123. Processo de acordo com a reivindicação 11, terizado por o aldeído ser salicilaldeído.

13â. Processo de acordo com a reivindicação 11, caraccaracterizado por que R representar metilo.

14Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R representar metilo.

terizado terizado terizado terizado em que R terizado

152. Processo de acordo com a por que R¹ representar metilo.

16§. Processo de acordo com a por que R^ representar metilo.

17^a. Processo de acordo com a que R^ representar metilo.

18^a. Processo de acordo com a 1 por R representar metilo.

reivindicação reivindicação reivindicação reivindicação

19a. Composto, caracterizado por apresentar

---(V)
11,
12,
13 z
14, caraccaraccaraccaraca fórmula representa um grupo alquilo C^-C^·

20^a. Composto de por R representar acordo com a reivindicação metilo.