JP7467610B2 - カンプトテシン誘導体及びその複合体 - Google Patents

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Description

本発明は、抗腫瘍薬用のカンプトテシン系誘導体及びその抗体薬物複合体に関する。具体的には、本発明では、一連の分子構造の修飾により、抗体複合体薬物としてより適するより優れたカンプトテシン系抗腫瘍薬物を得る。
標的薬の新しい形態として、抗体薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は通常、抗体又は抗体系リガンド、低分子薬、及びリガンドと薬物とを結合するリンカーの３つの部分で構成される。抗体薬物複合体は、抗体の抗原に対する特異的識別を利用し、薬物分子を標的細胞に輸送し、薬物分子を効果的に放出し、治療目的を達成する。抗体薬物複合体は腫瘍細胞に特異的に結合できるため、従来の化学療法剤と比較して、正常細胞に対する潜在的に有害な影響を軽減することができる[Mullard A,(2013)Nature Reviews Drug Discovery,12:329-332；DiJoseph JF,Armellino DC,(2004)Blood,103:1807-1814]。
２０１１年８月、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ホジキンリンパ腫及び再発性未分化大細胞リンパ腫の治療のために、シアトルジェネティクスが開発した新しいＡＤＣ薬AdcetrisTMを承認した［Nat.Biotechnol(2003)21(7):778-784;WO2004010957;WO2005001038;US7090843A;US7659241;WO2008025020］。臨床応用によって、このような薬物の安全性及び有効性が証明されている。
２０１３年２月、米国ＦＤＡによって最初に承認された固形腫瘍を治療するためのＡＤＣ薬物Ｋａｄｃｙｌａ（ado-trastezumab emtansine,T-DM1）は、ＨＥＲ２陽性及びトラスツズマブ（Ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ；商品名：Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ） とパクリタキセルに耐性のある進行性又は転移性の乳がん患者を治療するために使用された（WO2005037992;US8088387）。
ＡＤＣに一般的に使用される毒素は、ＭＭＡＥ、Ｔ－ＤＭ１、ＰＢＤなどの毒性の高い毒素を含む。このような毒素は毒性が高く、ＡＤＣ薬物として製剤化されでも治療ウィンドウが狭い。
カンプトテシン系誘導体は、トポイソメラーゼ－Ｉを阻害することにより抗腫瘍効果を発揮し、抗体薬物複合体に使用される低分子である。代表的な化合物として、第一三共によって開発されたエキサテカンがある。エキサテカンは初期段階で単独の化学療法薬として使用され、第ＩＩＩ相臨床試験まで使用され、主な適応症は、骨がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がんなどである。重篤な副作用と狭い治療ウィンドウのために、直接投与可能なエキサテカンは最終的に商品化できなかった。
エキサテカンの直接投与による副作用を克服するために、第一三共はエキサテカンをＡＤＣ毒素として開発し、市場に投入することに成功した。エキサテカンを毒素として販売された最初のＡＤＣ（ＤＳ－８２０１）は、８つの毒素分子が単一の抗体に結合し、ＨＥＲ２を標的とした。しかし、第一三共は、その後の臨床試験において、安全性の問題により他の標的、例えばＴｒｏｐ２に対して設計されたエキサテカを毒素とするＡＤＣ薬物について薬物抗体比（ＤＡＲ）を４に低下させた。結合薬物が減少すると、ＡＤＣ薬物の治療指数が低下する。
本発明が解決しようとする技術的問題は、より優れた抗腫瘍カンプトテシン系誘導体を見つけ、化合物の毒性を低減させ、ＡＤＣ薬物に使用されるときの安全性、有効性を向上させ、治療効果が優れた抗腫瘍ＡＤＣ薬物を得ることである。カンプトテシン誘導体とＡＤＣ薬物との構造活性相関に対する総合的な理解に基づいて、本発明では、顕著な抗腫瘍活性を有する一連のカンプトテシン系誘導体及びその抗体複合体を設計した。得られたカンプトテシン系誘導体は、毒性が大幅に低下し、良好な抗腫瘍活性がインビボ抗腫瘍活性測定によって証明された。
本発明の目的は、より優れた抗腫瘍効果を有するカンプトテシン系誘導体、その複合体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供することである。ここで、前記抗体薬物複合体は、式Ｄで表される抗腫瘍カンプトテシン系化合物を含む。
式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ１－６アルキル基又は置換アルキル基である。
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒ２は水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｘは－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－Ｏ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－ＮＨ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｓ－から選択される。
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される。
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
ｎは０－４の整数から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、提供されるカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、一般式Ｄ１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。
式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｘは－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－ＮＨ－及び－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｓ－から選択される。
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される。
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
ｎは０－４の整数から選択される。
式Ｄ１における波線は水素原子を示すか、又はリンカー若しくは標的細胞で発現する抗原に結合する抗体に共有結合される。
本発明のいくつかの実施形態において、提供されるカンプトテシン系誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、構造ユニット－Ｘ－が－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－である。
式中、Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される。
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
ｎは０又は１である。
本発明のいくつかの実施形態において、提供されるカンプトテシン系誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、構造ユニット－Ｘ－のＯ末端がリンカーＬに結合され、構造ユニット－Ｘ－が、
から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の態様では、一般式（Ｄ２）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ１－６アルキル基又は置換アルキル基である。
Ｒａはシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基から選択され、好ましくはＣ３－６シクロアルキルアルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基である。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基から選択され、好ましくは水素原子又は重水素原子である。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
ｎは０又は１である。
式Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はリンカー若しくは標的細胞で発現する抗原に結合する抗体に共有結合される。
本発明の好ましい実施形態において、提供される一般式（Ｄ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、一般式（Ｄ３）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。
Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ３－６シクロアルキルアルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基である。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ３－６シクロアルキルアルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基である。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
ｎは０又は１である。
本発明に係る一般式（Ｄ）で表される化合物は、
から選択されるが、これらに限定されない。
上述したいずれかの化合物を含むカンプトテシン誘導体系抗腫瘍薬は、肺がん、腎臓がん、尿道がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、多形性膠芽腫、卵巣がん、膵臓がん、乳がん、黒色腫、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、肺がん及び食道がんなどの固形腫瘍又は血液腫瘍の治療に適用される。
本発明の別の好ましい実施例において、前記抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物では、リンカー－Ｌ－は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、Ｌ１端は抗体に結合され、Ｌ４端はＸに結合される。
Ｌ１は－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択されるが、これらに限定されない。ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択され、前記ヘテロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を有する。前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
本発明の別の実施形態において、抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物では、リンカーＬ１は－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ－）－（ＣＨ２）ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－ＣＨ２－シクロヘキシル－Ｃ（Ｏ）－、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ－）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｏ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｏ－Ｃ（Ｏ）－から選択されるが、これらに限定されない。ｏは２－８の整数から選択され、好ましくは５である。
Ｌ２は－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－及び化学結合から選択される。ｐは０－２０の整数から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、提供される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物では、リンカーＬ２は－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－及び化学結合から選択され、ｐは０－１２の整数から選択される。
Ｌ３は２～７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、いずれかのアミノ酸はさらに重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、提供される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物では、前記Ｌ３のペプチド残基は、フェニルアラニン（Ｆ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、リジン（Ｋ）、シトルリン、セリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）及びアスパラギン酸（Ｄ）から選択される１つ又は複数のアミノ酸からなるポリペプチド残基である。好ましくはフェニルアラニン及びグリシンから選択される１つ又は複数のアミノ酸からなるアミノ酸残基である。より好ましくはテトラペプチド残基であり、最も好ましくはＧＧＦＧ（グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン）からなるテトラペプチド残基である。
Ｌ４は－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｑ－及び化学結合から選択される。ここで、ｑは０－６の整数から選択され、好ましくは－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－である。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基である。
Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基である。
本発明の別の実施形態において、提供される抗体薬物複合体又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物では、Ｌ４は－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－から選択され、Ｒ７は水素原子、重水素原子及びアルキル基から選択され、Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子及びアルキル基から選択され、ｑは１又は２である。Ｌ４は好ましくは－ＮＲ７ＣＲ８Ｒ９－、より好ましくは－ＮＨＣＨ２－である。
本発明の好ましい実施形態において、提供される一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、一般式（Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。
式中、Ｚは－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択されるが、これらに限定されない。ここで、ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択される。前記ヘテロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を有する。前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ２は－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－及び化学結合から選択され、ここで、ｐは０－２０の整数である。好ましくは化学結合である。
Ｌ３は２～７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択される。いずれかのアミノ酸はさらに重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
ｎは０－４の整数から選択され、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｌｂ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、其薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
Ｚは－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択されるが、これらに限定されない。ここで、ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択される。前記ヘテロアルキル基はＮ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を有する。前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ７は水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
ｎは０－４の整数から選択され、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体薬物複合体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、以下の構造式から選択される、これらに限定されない。
本発明のいくつかの実施形態において、一般式（Ａｂ－Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体薬物複合体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｘは－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－Ｏ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－ＮＨ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｓ－から選択される。
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択される。
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基及びヘテロシクリル基を構成する。
ｎは０－４の整数から選択される。
ｍは１－１０の整数又は小数から選択される。
Ａｂは抗体、抗体断片又はタンパク質である。
Ｌはリンカーである。
本発明の別の実施形態において、一般式（Ａｂ－Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ３－６シクロアルキルアルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基である。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ３－６シクロアルキルアルキル基又はＣ３－６シクロアルキルである。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
ｎは０又は１である。
ｍは１－１０の整数又は小数から選択される。好ましくは、ｎは２－８であり、整数でも小数でもよく、より好ましくはｎは３－８から選択され、整数でも小数でもよい。
Ａｂは抗体であり、Ｌはリンカーである。
本発明の別の実施形態において、一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）で表される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
Ｚは－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択されるが、これらに限定されない。ここで、ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択される。前記ヘテロアルキル基はＮ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を有する。前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ２は－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－及び化学結合から選択され、好ましくは化学結合である。ここで、ｐは好ましくは０－２０の整数である。
Ｌ３は２～７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択される。いずれかのアミノ酸はさらに重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択される。
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル又はヘテロシクリル基を構成する。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される。
ｎは０－４の整数から選択され、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
ｍは１－１０から選択され、整数でも小数でもよい。
Ａｂは抗体、抗体断片又はタンパク質である。
本発明の別の実施形態において、（Ａｂ－Ｌｂ－Ｘ－Ｄ２）で表される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、Ａｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７－Ｒ９、Ｚ、ｍ及びｎは、一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄｒ）に記載されているとおりである。
本発明の一般式（Ａｂ－Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体薬物複合体は、以下の構造から選択される。
本発明の別の実施形態において、前記抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物では、前記Ａｂは抗体、抗体断片又はその抗原結合断片であり、前記抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体から選択され、好ましくはモノクローナル抗体である。
本発明の別の実施形態において、前記抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物では、前記抗体、抗体断片又はその抗原結合断片は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄｉｎ １８．２抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰｉ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗Ｃａｄｈｅｒｉｎ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体或抗ＣＤ１２３抗体から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様では、抗体、抗体断片又はその抗原結合断片と一般式（Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）とをカップリング反応させることで一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）を得るステップを含む一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）で表される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を製造する方法が提供される。
式中、Ａｂは抗体、抗体断片又はその抗原結合断片である。
Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２、Ｌ３、Ｚ及びｎは、上記の一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）で定義されているとおりである。
本発明の別の態様では、上記の一般式（Ｄ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、リガンドと、リガンドに結合した薬物とを含む抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。前記薬物は、本発明に記載の一般式（Ｄ）で表される化合物、一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩であり、好ましくは、薬物はリンカーを介してリガンドに結合され、好ましくは、リガンドはモノクローナル抗体である。
本発明の別の態様では、抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造方法がさらに提供される。この方法は、本発明に記載の一般式（Ｄ）で表される化合物、一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩と、リガンドとを結合させるステップを含む。好ましくは、リンカーを介して結合し、リガンドはモノクローナル抗体である。
本発明の別の態様では、薬物として使用される本発明に記載の抗体薬物複合体、化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその医薬組成物がさらに提供される。
本発明の別の態様では、腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造における本発明に記載の抗体薬物複合体、化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその医薬組成物の使用がさらに提供される。
本発明の別の態様では、がんを治療及び／又は予防するための薬物の製造における本発明に記載の抗体薬物複合体、化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物の使用がさらに提供される。前記がんは、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿路がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、多形性膠芽腫、肉腫、リンパ腫及び白血病などの固形腫瘍又は血液腫瘍から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様では、被検体に治療有効量の本発明に記載の抗体薬物複合体、化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれを含む医薬組成物を投与することを含む、腫瘍を治療及び／又は予防するための方法がさらに提供される。
本発明の別の態様では、被検体に治療有効量の本発明に記載の抗体薬物複合体、化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれを含む医薬組成物を投与することを含むがんを治療又は予防するための方法がさらに提供される。前記がんは、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿路がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、多形性膠芽腫、肉腫、リンパ腫及び白血病などの固形腫瘍又は血液腫瘍から選択されるが、これらに限定されない。
活性化合物は、いずれかの適切な経路による投与にも適した剤形に製剤化することができる。活性化合物は、好ましくは、単位剤形、又は患者が単回投与で自己投与可能な剤形に製剤化される。本発明の化合物又は組成物の単位用量として、錠剤、カプセル、カシェ剤、バイアル、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再生粉剤又は液体製剤であってもよい。
本発明の治療方法に使用される化合物又は組成物の用量は、通常、疾患の重症度、被検体の体重、及び化合物の相対的効果によって変化するが、一般的な目安として、適切な単位用量は０．１－１０００ｍｇの範囲であることができる。
本発明の医薬組成物には、活性化合物に加え、１種又は複数種の添加剤がさらに含まれてもよい。前記添加剤は、充填剤（希釈剤）、バインダ、湿潤剤、崩壊剤及び賦形剤等から選択される。投与方法に応じて、組成物には０．１－９９重量％の活性化合物が含まれてもよい。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、トローチ剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳液、ハード又はソフトカプセル、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口投与に適した剤形であり得る。経口組成物は、当技術分野で知られている任意の医薬組成物の調製方法に従って調製することができる。このような組成物は、バインダ、充填剤、潤滑剤、崩壊剤又は薬学的に許容される湿潤剤などを含んでもよい。このような組成物は、飲みやすくて口当たりの良い薬物を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び防腐剤から選択される１種又は複数種をさらに含んでもよい。
水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適した混合用の賦形剤とを含む。水性懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味剤、及び１種又は複数種の甘味剤を含んでもよい。
油性懸濁液は、有効成分を植物油に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増稠剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するために、上記の甘味剤及び矯味剤を含んでもよい。
医薬組成物は、水性懸濁液を調製するための分散性粉末及び粒子により有効成分を提供することもできる。水を添加して分散剤、湿潤剤、懸濁剤及び防腐剤のうちの１種又は複数種を混合する。他の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味剤及び着色剤を添加してもよい。アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加してこれらの組成物を保存する。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンであってもよい。
医薬組成物は、無菌注射用水溶液であってもよい。使用可能な溶媒又は溶剤は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液である。無菌注射剤は、有効成分が油相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであり得る。例えば、有効成分を大豆油とレシチンとの混合物に溶解させた油溶液を水とグリセロールとの混合物に加えて処理することでマイクロエマルジョンを形成する。局所大量注射により注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注射することができる。或いは、溶液及びマイクロエマルジョンは、好ましくは、本明細書に開示される化合物が一定の循環濃度に維持されるように投与される。一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内薬物送達デバイスを使用することができる。このようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００型静脈注射ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射水性又は油性懸濁液の形態であり得る。このような懸濁液は、上記の適切な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って配合することができる。無菌注射製剤は、非経口的に許容される毒性のない希釈剤又は溶媒において調製された無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。また、無菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として便利に使用することができる。
本明細書に開示される化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、常温では固体であるが直腸では液体であることで直腸で溶融して薬物を放出できる適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって調製することができる。このような物質には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が含まれる。
当業者によく知られているように、投与される薬物の投与量は、使用される化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状況、患者の行為、患者の飲食、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬物の組み合わせなどの要因に依存するが、これらに限定されない。また、治療モード、一般式の化合物の１日投与量及び薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療計画は、従来の治療計画に従って検証することができる。
Ａ４３１担がんマウスモデルに対するＡＤＣのインビボ効果を示す。 Ｆａｄｕ細胞のインビトロ活性に対する本発明の化合物６、１２、１４及び１６の影響を示すデータグラフである。 Ａ４３１細胞のインビトロ活性に対する本発明の化合物６、１２、１４及び１６の影響を示すデータグラフである。 Ｂｘｐｃ－３細胞のインビトロ活性に対する本発明の化合物６、１２、１４及び１６の影響を示すデータグラフである。 ＳＷ６２０細胞のインビトロ活性に対する本発明の化合物６、１２、１４及び１６の影響を示すデータグラフである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されるものと同じである。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた、本開示の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料は、本明細書に記載されている。本発明を説明及び主張する際に、以下の用語は、以下の定義に従って使用される。
本明細書に商品名称が使用される際に、この商品名称に係る製品の製剤、ジェネリック医薬品、及び有効成分の部分を含めることを意図している。
反対に述べられていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載されるのと同じ意味を有する。
「抗体」という用語は、標的細胞に関連する抗原又は受容体を認識して結合することができる高分子化合物を指す。抗体の役割は、抗体が結合する標的細胞集団に薬物を提示することである。このような抗体は、タンパク質ホルモン、レクチン、成長因子、抗体、又は細胞に結合できる他の分子を含むが、これらに限定されない。本発明の実施形態において、抗体はＡｂで表される。抗体は、そのヘテロ原子を介してリンカーに結合することができる。好ましくは抗体又はその抗原結合断片である。前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びマウス抗体から選択され、好ましくはモノクローナル抗体である。
「薬物」という用語は、Ｄとして示され得る細胞毒性薬物を指し、腫瘍細胞の正常な成長を強力に妨害することができる化学分子である。細胞毒性薬は、原則として、十分に高い濃度で腫瘍細胞を殺すことができるが、特異性がないため、腫瘍細胞を殺す一方で、正常細胞のアポトーシスを引き起こし、深刻な副作用を引き起こす恐れがある。この用語は、細菌、真菌、植物若しくは動物に由来の小分子毒素又は酵素活性毒素などの毒素、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射性同位元素）、毒性薬物、化学療法薬、抗生物質、及びリボリシンを含むが、毒性薬物であることが好ましい。
「リンカーユニット」、「リンカー断片」又は「リンカー」という用語は、片端がリガンドに結合し、他端が薬物に結合する化学構造断片又は結合であり、他のリンカーに結合してから薬物に結合してもよい。本発明の好ましい実施形態においてＬ及びＬｌ－Ｌ４として表され、ここで、Ｌｌ端はリガンドに結合し、Ｌ４端は構造ユニットＸに結合してから薬物（Ｄ）に結合する。
リンカーは、ストレッチャ、スペーサ及びアミノ酸ユニットを含み、当該技術分野に既知の方法（例えば、ＵＳ２００５－０２３８６４９Ａ１に記載の方法）に従って合成することができる。リンカーは、細胞内での薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であり得る。例えば、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、光に不安定なリンカー、ジメチルリンカー、又はジスルフィド含有リンカーを使用することができる（Chari et al. Cancer Research 52: 127-131, 1992; U.S. Patent No. 5,208,020）。
「抗体薬物複合体」という用語は、抗体が安定したリンカーを介して生物活性を有する薬に結合することをいう。本発明において、抗体薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は、好ましくはモノクローナル抗体又は抗体断片を安定したリンカーにより生物活性を有する毒性薬物に結合することをいう。
本発明で使用されるアミノ酸の３文字コード及び１文字コードは、Ｊ．ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９６８，２４３，３５５８．に記載の通りである。
「抗体」という用語は、鎖間ジスルフィド結合によって連結した２本の同じ重鎖及び２本の同じ軽鎖からなるテトラペプチド鎖構造である免疫グロブリンを指す。免疫グロブリンの重鎖定常領域におけるアミノ酸の組成と配列が異なるため、その抗原性も異なる。これによって、免疫グロブリンは、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥの５つの種類又はアイソタイプに分けられる。対応する重鎖は、それぞれμ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖及びε鎖である。同じタイプのＩｇは、そのヒンジ領域のアミノ酸組成の違い、及び重鎖のジスルフィド結合の数と位置に応じて、異なるサブクラスに分類することができる。例えば、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４に分けられる。軽鎖は、定常領域の違いにより、κ鎖又はλ鎖に分類される。５種類のＩｇのそれぞれにはκ鎖又はλ鎖を有することができる。本発明に記載の抗体は、好ましくは標的細胞上の細胞表面抗原に対する特異的な抗体である。非制限的な実施例において、抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄｉｎ １８．２抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰｉ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗Ｃａｄｈｅｒｉｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗 ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体又は抗ＣＤ１２３抗体である。
抗体の重鎖と軽鎖のＮ末端付近の約１１０アミノ酸の配列は大きく異なり、可変領域（Ｆｖ領域）として知られている。一方、Ｃ末端付近の残りのアミノ酸配列は比較的安定しており、定常領域として知られている。可変領域は、３つの超可変領域（ＨＶＲ）と配列が比較的保存されている４つのフレームワーク領域（ＦＲ）で構成される。３つの超可変領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）としても知られおり、抗体の特異性を決定する。各軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）は、３つのＣＤＲ領域と４つのＦＲ領域で構成され、アミノ末端からカルボキシ末端への順序は、ＦＲＩ、ＣＤＲＩ、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４である。軽鎖の３つのＣＤＲ領域はそれぞれＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３であり、重鎖の３つのＣＤＲ領域はそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３である。
本発明の抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体を含み、好ましくはヒト化抗体及び完全ヒト抗体である。
本明細書に記載の「マウス抗体」という用語は、当技術分野の知識及び技術に従ってマウスを用いて作製した抗体を指す。作製の際に、特定の抗原を試験対象に注入し、所望の配列又は機能特性を有する抗体を発現するハイブリッドを単離する。
「キメラ抗体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、マウス抗体の可変領域をヒト抗体の定常領域と融合させることによって得られる抗体を指し、マウス抗体によって誘導される免疫応答を軽減し得る。キメラ抗体を作製する際に、まず、マウス特異的モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを確立し、次いでハイブリドーマ細胞から可変領域遺伝子を単離し、必要に応じてヒト抗体から定常領域遺伝子をクローニングし、マウス可変領域遺伝子とヒト定常領域遺伝子とを結合して得られたキメラ遺伝子を発現ベクターに挿入し、真核生物又は原核生物系で発現させてキメラ抗体分子を作製する。
「ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、ＣＤＲ移植抗体（ＣＤＲ－ｇｒａｆｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）とも呼ばれ、マウスのＣＤＲ配列をヒト抗体可変領域フレームワーク、即ち、異なるヒト生殖細胞系列抗体フレームワーク配列に移植して産生した抗体を指し、多数のマウスタンパク質成分を運ぶキメラ抗体によって誘発される異種反応を克服することができる。このようなフレームワーク配列は、生殖細胞系抗体遺伝子配列を含むＤＮＡデータベースや公開されている参考文献から取得することができる。ヒトの重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列ＤＮＡ配列は、「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖細胞系列配列データベースから取得することができる（www.mrccpe.com/ac.uk/vbase;Kabat, EA et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed.）。免疫原性の低下による活性の低下を回避するために、ヒト可変領域フレームワーク配列について、最小の逆変異又は回復変異を行うことで活性を維持することができる。本発明のヒト化抗体には、ファージディスプレイによりＣＤＲの親和性成熟を行ったヒト化抗体も含まれる。マウス抗体を用いてヒト化することを説明する文献として、例えば、Queen et al. Proc., Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2869, 1991; and the methods used by Winter and colleagues [Jones., Nature, 321, 522,（1986); Riechmann, et al. Nature, 332, 323-327, 1988; and Verhoeyen, et al. Science, 239, 1534（1988)]がある。
「完全ヒト抗体」という用語は、「完全ヒトモノクローナル抗体」とも呼ばれ、抗体の可変領域と定常領域がすべてヒトに由来し、免疫原性と毒性が排除されたヒト抗体を指す。モノクローナル抗体の発展は、マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体及び完全ヒトモノクローナル抗体の４つの段階がある。本発明では、完全ヒトモノクローナル抗体に関する。完全ヒト抗体を作製するための関連技術には、主にヒトハイブリドーマ、ＥＢＶ形質転換Ｂリンパ球、ファージディスプレイ、トランスジェニックマウスを用いた抗体作製、及びシングルＢ細胞からの抗体作製が含まれる。
「抗原結合断片」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ又は複数の断片を指す。全長抗体の断片を用いて抗体の抗原結合機能を発揮することが示されている。「抗原結合断片」に含まれる結合断片の実例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域上のジスルフィド架橋を介して結合した２つのＦａｂ断片の二価断片を含むＦ（ａｂ'）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームＶＨ及びＶＬドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなる単一ドメイン又はｄＡｂ断片（Ward et al., 1989. Nature 341: 544-546）、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び（ｖｉｉ）合成リンカーによって結合した２つ以上の単離されたＣＤＲの組み合わせが含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨが別々の遺伝子によってコードされているが、組換え法により合成リンカーを介してそれらを結合することで、ＶＬドメインとＶＨドメインがペアになって一価分子である単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ））を形成することができる（Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ． １９８８． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６； ａｎｄ Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ． １９８８． Ｐｒｏｃ． ＮａｔＬ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５： ５８７９－５８８３）。このような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合断片」に含まれ、当業者に知られている従来の技術を使用することによって得ることができ、無傷抗体の場合と同じ方法で、その有用性についてスクリーニングする。組換えＤＮＡ技術又は無傷免疫グロブリンの酵素的若しくは化学的切断によって抗原結合断片を作製することができる。抗体は、異なるアイソタイプの抗体、例えば、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブタイプ）、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はｌｇＭ抗体であり得る。
Ｆａｂは、プロテアーゼであるパパイン（Ｈ鎖の２２４位のアミノ酸残基を切断する）でＩｇＧ抗体分子を処理して得られる断片における分子量が約５０，０００で抗原結合活性を有する抗体断片であり、Ｈ鎖のＮ末端側の約半分がジスルフィド結合を介してＬ鎖全体に結合されている。
Ｆ（ａｂ'）２は、ペプシンでＩｇＧヒンジ領域の２つのジスルフィド結合の下部を消化して得られる抗体断片であり、分子量が約１００，０００であり、抗原結合活性を有し、ヒンジ領域で結合した２つのＦａｂ領域を含む。
Ｆａｂ'は、上記Ｆ（ａｂ'）２のヒンジ領域にあるジスルフィド結合を切断して得られる分子量が約５０，０００で抗原結合活性を有する抗体断片である。
さらに、抗体のＦａｂ'断片をコードするＤＮＡを原核生物発現ベクター又は真核生物発現ベクターに挿入し、ベクターを原核生物又は真核生物に導入してＦａｂ'を発現することにより前記Ｆａｂ'を産生することができる。
「一本鎖抗体」、「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、リンカーを介して結合した抗体重鎖可変ドメイン（又は領域；ＶＨ）と、抗体軽鎖可変ドメイン（又は領域；ＶＬ）を含む分子を指す。このようなｓｃＦｖ分子は、一般的な構造：ＮＨ２－ＶＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＯＯＨ又はＮＨ２－ＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＣＯＯＨを有する。従来の適切なリンカーは、繰り返したＧＧＧＧＳアミノ酸配列又はその変異体（例えば、１－４回繰り返した変異体）からなる（Holliger et al.（1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448）。本発明で使用され得る他のリンカーは、Alfthan et al.（1995), Protein Eng. 8:725-731; Choi et al.（2001), Eur. J. Immuno 1.31:94-106; Hu et al.（1996), Cancer Res. 56: 3055-3061; Kipriyanov et al.（1999), J. Mol. Biol. 293: 41-56; 及びRoovers et al.（2001), Cancer Immunolに記載されている。
「ＣＤＲ」という用語は、抗体の可変ドメインにおける主に抗原結合に寄与する６つの超可変領域の１つを指す。前記６つのＣＤＲの最も一般的な定義は、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．らによって提供されている（(1991)Sequences of proteins of immunological interest.NIHPublication91-3242）。本明細書で使用されるＣＤＲのＫａｂａｔ定義は、軽鎖可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（ＣＤＲＬｌ、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３又はＬｌ、Ｌ２、Ｌ３）及び重鎖可変ドメインのＣＤＲ２及びＣＤＲ３（ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３又はＨ２、Ｈ３）のみに適用される。
「抗体フレームワーク」という用語は、可変ドメインＶＬ又はＶＨの一部を指し、この可変ドメインの抗原結合ループ（ＣＤＲ）の足場として機能し、本質的には、ＣＤＲを有さない可変構造である。
「エピトープ」又は「抗原決定因子」という用語は、免疫グロブリン又は抗体が特異的に結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、通常、独特な立体配座で少なくとも３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４又は１５個の連続又は非連続のアミノ酸を含む（例えば、G. E. Morris, et al. Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, 1996）。
「特異的に結合」又は「選択的に結合」という用語は、抗原上の所定のエピトープへの抗体の結合を指す。通常、抗体は約１０－７Ｍ未満、例えば、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ未満の親和力（ＫＤ）で結合する。
「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を指す。核酸分子は一本鎖又は二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。核酸は、別の核酸配列と機能的な関係にある場合、「動作可能に結合」する。例えば、プロモーター又はエンハンサーは、コーディングシーケンスの転写に影響を与える場合、コーディングシーケンスに動作可能に結合する。
「ベクター」という用語は、それと結合した別の核酸を輸送できる核酸分子を指す。一実施形態において、ベクターは「プラスミド」であり、別のＤＮＡセグメントをそこに結合可能な環状の二本鎖ＤＮＡループを指す。別の実施形態において、ベクターはウイルスベクターであり、別のＤＮＡセグメントをウイルスゲノムに結合可能である。本発明のベクターは、それらが導入された宿主細胞において自己複製することができ（例えば、細菌の複製開始点を有する細菌ベクター及びエピソーマル哺乳動物ベクター）、又は宿主細胞に導入された後、宿主細胞のゲノムに統合され、宿主ゲノムの複製と一緒に複製することができる（例えば、非エピソーマル哺乳動物ベクター）。
抗体と抗原結合断片を産生及び精製する従来の方法は、例えば、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒの抗体アッセイに関する技術ガイド（第５～８、１５章など）に記載されている。抗原結合断片は同様に通常の方法により作製することができる。本発明に記載の抗体又は抗原結合断片では、遺伝子工学により１つ又は複数のヒトＦＲ領域を非ヒトＣＤＲ領域に追加する。ヒトＦＲ生殖細胞系配列は、ＩＭＧＴヒト抗体可変領域生殖細胞系列遺伝子データベースとＭＯＥソフトウェアとを比較し、１ｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＭＧＴ）のウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒから取得することができ、又は免疫グロブリン雑誌２００１ＩＳＢＮ０１２４４１３５１から取得することができる。
「宿主細胞」という用語は、発現ベクターが導入された細胞を指す。宿主細胞は、細菌、微生物、植物又は動物細胞を含む。転換しやすい細菌は、腸内細菌科（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバー、例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又はサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）の菌株、バシラス科（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を含む。適宜な微生物は、出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）及びピキア酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）を含む。適宜な動物宿主細胞株は、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣細胞株）及びＮＳ０細胞を含む。
本発明の操作された抗体又は抗原結合断片は、通常の方法により作製及び精製することができる。例えば、重鎖及び軽鎖をコードするｃＤＮＡ配列は、クローン化されてＧＳ発現ベクターに組換えすることができる。組換えた免疫グロブリン発現ベクターは、ＣＨＯ細胞を安定してトランスフェクションすることができる。好ましい従来技術として、哺乳類発現システムは、特にＦｃ領域における高度に保存されたＮ末端部位で抗体のグリコシル化を引き起こす。バイオリアクターの血清を含まない培地中で陽性クローンを拡大培養して抗体を産生する。抗体を分泌した培養液を通常の技術により精製することができる。例えば、調整した緩衝液のＡ又はＧセファロースＦＦカラムにより精製することができる。非特異的に結合した成分を除去する。さらにｐＨ勾配法により結合した抗体を溶出させ、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより抗体断片を検出して収集する。通常の方法により抗体を濾過、濃縮することができる。可溶性混合物及び多量体を通常の方法、例えば分子ふるい、イオン交換により除去することができる。得られた生成物を直ちに凍結（例えば－７０℃又は凍結乾燥）する必要がある。
「ペプチド」という用語は、サイズがアミノ酸とタンパク質との間にある化合物断片を指し、２つ以上のアミノ酸分子がペプチド結合により互いに結合してなり、タンパク質の構造及び機能断片であり、例えば、ホルモンや酵素類などは本質的にペプチドに該当する。
「糖」という用語は、単糖、二糖類、及び多糖類に分類される３つの元素Ｃ、Ｈ、及びＯで構成される生物学的高分子を指す。
「蛍光プローブ」という用語は、紫外－可視－近赤外領域に特徴的な蛍光を持つ蛍光分子を指し、その蛍光特性（励起と放射波長、強度、寿命、及び偏光など）は、極性、屈折率、粘度などの環境特性の変化によって敏感に変化であり、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）、タンパク質又は他の高分子構造と非共有的に相互作用することで１種又は複数種の蛍光特性が変化するため、高分子物質の性質及び挙動を研究するために適用できる。
「毒性薬物」という用語は、細胞の機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指し、毒素及び腫瘍治療に適用できる他の化合物を含む。
「毒素」という用語は、細胞の成長又は増殖に悪影響を与えることができるあらゆる物質を指し、細菌、真菌、植物又は動物に由来の低分子毒素及びその誘導体であってもよく、カンプトテシン系誘導体、例えばエキサテカン、メイタンシノイド及びその誘導体（ＣＮ１０１５７３３８４）、例えば、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４、アウリスタチンＦ（ＡＦ）及びその誘導体、例えば、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、３０２４（ＷＯ２０１６／１２７７９０ Ａ１）、ジフテリア毒素、外毒素、リシン（ｒｉｃｉｎ）Ａ鎖、アブリン（ａｂｒｉｎ）Ａ鎖、ｍｏｄｅｃｃｉｎ、α－サルシン（ｓａｒｃｉｎ）、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｔｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）毒素、ジアンチン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）毒素、ヨウシュヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）毒素（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ和ＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、サポンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）及びトリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）を含む。
「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２のアルキル基、より好ましくは炭素数１－１０のアルキル基、最も好ましくは炭素数１－６のアルキル基を含む。非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその分岐異性体等が挙げられる。より好ましくは炭素数１－６の低級アルキル基であり、非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「ヘテロアルキル基」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含むアルキル基を指す。アルキル基は、上記と同義である。
「アルキレン基」という用語は、主体アルカンの同じ炭素原子又は異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して得られた２つの残基を有する飽和直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２、より好ましくは炭素数１－６のアルキレン基を含む。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン基（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン基（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及び１，５－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（非置換シクロアルキル）基を指す。アルキル基又はシクロアルキル基は上記と同義である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選択される１つ又は複数である。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指す。シクロアルキル環は、３－２０、好ましくは３－１２、より好ましくは３－１０、最も好ましくは３－８個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。単環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のシクロアルキル基を含む。
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、３－２０個の環構成原子を含み、そのうちの１つ又は複数の環構成原子は窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｕ（ｕは０－２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が除かれ、残りの環構成原子は炭素である。好ましくは３－１２個の環構成原子を含み、そのうちの１～４個はヘテロ原子である。より好ましくはシクロアルキル環は３－１０個の環構成原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニルアルキル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基を含むがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のヘテロシクリル基を含む。
前記ヘテロシクリル基環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合することができる。主体構造に結合した環は、ヘテロシクリル基であり、例として
などが挙げられる。
ヘテロシクリル基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基から選択される１つ又は複数である。
「アリール基」という用語は、共役電子系を持つ６－１４員、好ましくは６－１０員の全炭素単環式又は縮合多環式（隣接する炭素原子のペアを共有する環）基を指し、例えば、フェニル基、ナフチル基であり、好ましくはフェニル基である。前記アリール基は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合することができる。主体構造に結合した環は、アリール基環であり、例として
などが挙げられる。
アリール基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選択される１つ又は複数である。
「ヘテロアリール基」という用語は、１－４個のヘテロ原子、５－１４個の環構成原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子はＯ、Ｓ及びＮから選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５－１０員、より好ましくは５員又は６員であり、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などである。前記ヘテロアリール基環は、アリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合することができる。主体構造に結合した環は、ヘテロアリール基環の例として、
などが挙げられる。
ヘテロアリール基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選択される１つ又は複数である。
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する際にアミノ基が変化しないように、脱離しやすい基でアミノ基を保護することをいう。アミノ保護基の例には、９－フルオレンメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びｐ－メトキシベンジル基などが含まれるが、これらに限定されない。これらの基は、任意にハロゲン、アルコキシ基又はニトロ基のうちの１－３種の置換基で置換されていてもよい。前記アミノ保護基は、９－フルオレンメトキシカルボニル基であることが好ましい。
「シクロアルキルアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数、好ましくは１つのシクロアルキルで置換されたものを指す。アルキル基及びシクロアルキル基は上記と同義である。
「ハロゲン化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指す。アルキル基は上記と同義である。
「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されていることをいう。アルキル基は上記と同義である。
「ヒドロキシル基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「アミド基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
本発明は、重水素化された式（Ｄ）化合物をさらに含む。炭素原子に結合した各水素原子は、それぞれ独立して重水素原子で置換することができる。当業者は、関連文献に従って重水素化された式（Ｄ）化合物を合成することができる。重水素化された式（Ｄ）化合物を合成する際に、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、常法により重水素化試薬を用いて合成してもよい。重水素化試薬には、重水素化ボラン、トリ重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
「任意」又は「必要に応じて」とは、後述するイベント又は状況が発生してもよいが、必ず発生するわけではないことをいい、このイベント又は状況が発生又は発生しない場合を含む。例えば、「必要に応じてアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことをいい、ヘテロシクリル基がアルキルで置換された場合及びヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
「置換」又は「置換される」という用語は、基における１つ又は複数、好ましくは５つ以下、より好ましくは１－３個の水素原子がそれぞれ独立して対応数の置換基で置換されることをいう。言うまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみあり、当業者は、過度の努力なしに（実験的又は理論的に）可能な又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子に結合すると不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」という用語は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと他の化学成分との混合物、及び他の成分、例えば生理学的に／薬学的に許容される担体及び賦形剤を含むことをいう。医薬組成物の目的は、生体への投薬を促進し、有効成分の吸収に有利で、生物活性を発揮することである。
「薬学的に許容される塩」又は「製薬上に許容される塩」という用語は、本発明の抗体薬物複合体の塩又は本発明に記載の化合物の塩を指す。このような塩は、哺乳動物に使用されるときに安全性及び有効性を有するとともに、適切な生物活性を有する。本発明の抗体薬物複合体化合物は、少なくとも１つのアミノ基を含むため、酸と塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ソルビン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サリチル酸塩、クエン酸水素塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」という用語は、本発明の抗体薬物複合体と１種又は複数種の溶媒分子から形成された薬学的に許容される溶媒和物を指す。溶媒分子の例には、水、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。
「薬物担持量」という用語は、分子中の各抗体に担持される細胞毒性薬の平均数量を指し、薬物量と抗体量との比として示されてもよい。薬物担持量の範囲として、各抗体（Ａｂ）に０－１２、好ましくは１－１０個の細胞毒性薬（Ｄ）が結合することができる。本発明の実施形態において、薬物担持量はｍで示され、例えば１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０の平均値であってもよい。ＵＶ／可視光分光法、質量分析、ＥＬＩＳＡ試験及びＨＰＬＣなどの常法によりカップリング反応後のそれぞれのＡＤＣ分子上の薬物の平均数を測定することができる。
本発明の一実施形態において、細胞毒性薬は、リンカーを介してリガンドのＮ末端アミノ基及び／又はリジン残基のε－アミノ基に結合され、一般的に、カップリング反応において、抗体に結合可能な薬物分子数は、理論上の最大値よりも小さい。
以下の非制限的な方法によりリガンド細胞毒性薬複合体の担持量を制御することができる。
（１）リンカー試薬とモノクローナル抗体とのモル比を制御する。
（２）反応時間及び温度を制御する。
（３）異なる反応試薬を選択する。
通常の医薬組成物の製造は、中国薬局方を参照されたい。
「担体」という用語は、本発明の薬物に適用され、薬物が人体に入る態様及び体内での分布を変化させ、薬物の放出速度を制御し、薬物を標的臓器に送達できるものを指す。薬物担体放出及び標的化システムは、薬物の分解及び損失を減少させ、副作用を低減し、生物学的利用能を改善することができる。担体として使用可能な高分子界面活性剤は、その独特な両親媒性構造により、自己組織化して様々な集合体を形成することができ、好ましい例には、ミセル、マイクロエマルジョン液、ゲル、液晶、ベシクルなどが含まれるが、これらに限定されない。これらの集合体は、薬物分子を包む能力を有するとともに、膜に対して良好な浸透性を有し、優れた薬物担体として適用できる。
「賦形剤」という用語は、薬物製剤における主薬以外の添加物を指し、添加剤とも呼ばれる。例えば、錠剤に使用される接続剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤；半固体製剤である軟膏剤、クリーム剤における基質部分；液体製剤における防腐剤、酸化防止剤、矯味剤、芳香剤、助溶剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節剤、着色剤などは、いずれも賦形剤に該当する。
「希釈剤」という用語は、充填剤とも呼ばれ、その主な用途は、錠剤の重量及び体積を増加させることである。希釈剤の添加は、一定の体積を確保するだけでなく、主成分の投与量の偏差を減らし、薬剤の圧縮成形性を向上させることができる。錠剤の薬物に油性成分が含まれる場合、乾燥状態を維持し、錠剤の製造を容易にするために、吸収剤（例えば、澱粉、乳糖、無機カルシウム塩、微結晶性セルロースなど）を添加して油性物を吸収する必要がある。
医薬組成物は、無菌注射水溶液の形態であり得る。使用される許容可能な溶媒及び溶剤に水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液があってもよい。無菌注射製剤は、有効成分が油相に溶解した無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、有効成分を大豆油とレシチンとの混合物に溶解させ、次に油溶液を水とグリセリンとの混合物に加え、処理してマイクロエマルジョンを形成することができる。注射液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって大量に患者の血流に注射することができる。或いは、溶液及びマイクロエマルジョンは、好ましくは、本明細書に開示されるように、化合物の一定の循環濃度を維持可能な方法で投与される。この一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内薬物送達装置を使用することができる。このような装置は、例えば、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００型静脈注射ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための無菌注射水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調製することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中で調製された無菌注射溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中で調製された溶液であり得る。さらに、無菌固定油を溶媒又は懸濁媒介として便利に使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の混合固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。
本発明は、特定の構造を有する切断可能なリンカー、特定の構造を有する薬物、並びにリンカー、薬物及び抗体からなる抗体薬物複合体（ＡＤＣ）に関する。このようなＡＤＣは、リンカーを介して毒性物質と抗体に結合した複合物である。この抗体薬物複合体（ＡＤＣ）はインビボで分解されて活性分子を放出し、対応する役割を果たす。
本発明の合成方法
略語と定義
特に明記されていない限り、本明細書で使用される以下の用語及び句は、以下の意味を有することを意図している。本明細書で商品名が使用される場合、文脈が別段の指示をしない限り、商品名には、商品処方、ジェネリック医薬品、及び商品名製品の医薬品有効成分が含まれる。
「アルキル基」という用語は、炭素数１－２０の飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル基（－ＣＨ３）、エチル基（－ＣＨ２－ＣＨ３）、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基及びｎ－ヘキシル基が含まれるが、これらに限定されない。
「置換アルキル基」という用語は、アルキル基における水素が置換基で置換されることをいう。文脈で別段の定めがない限り、アルキル基の置換基は、－ハロゲン、－ＯＲ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'、－ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＣＯ２Ｒ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、－Ｓ（Ｏ）Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、－ＣＮ和－ＮＯ２から選択される。置換基の数は０－（２ｍ'＋１）であり、ここで、ｍ'はこの基における炭素原子の合計である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して水素、非置換Ｃ１－８アルキル基、非置換アリール基、１－３個のハロゲンで置換されたアリール基、非置換Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基若しくはＣ１－８チオアルコキシ基、又は非置換アリール基－Ｃ１－４アルキル基である。Ｒ'及びＲ''が同一の窒素原子に結合した場合、この窒素原子と一緒に３－，４－，５－，６－又は７－員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ'Ｒ''は、１－ピロリジニル基和４－モルホリニル基を含む。
「酸性アミノ酸」とは、アミノ酸の等電点が７未満のアミノ酸を指す。酸性アミノ酸の分子には、通常、１以上のカルボキシル基などの酸性基を有し、構造的には、効果的にイオン化されて 負イオンになることで親水性を向上させることができる。酸性アミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸に分けられ得る。
「天然アミノ酸」とは、生合成により得られるアミノ酸を指す。天然アミノ酸は、一般的にＬ型であるが、例外があり、例えば、グリシンであり、天然に存在するものと生体内で合成されるものを含む。
「非天然アミノ酸」とは、合成により得られるアミノ酸を指す。
リガンドユニットは、標的部分に特異的に結合する標的化剤である。リガンドは、細胞成分又は他の目的の標的分子に特異的に結合することができる。標的部分又は標的は通常、細胞表面上である。いくつかの実施形態において、リガンドユニットの機能は、リガンドユニットと相互作用する特定の標的細胞集団に薬物ユニットを送達することである。リガンドは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び糖などの非タンパク質を含むが、これらに限定されない。適切なリガンドユニットは、例えば、全長（無傷）抗体及びその抗原結合断片などの抗体を含む。リガンドユニットは、非抗体標的化剤である実施形態において、ペプチド若しくはポリペプチド、又は非タンパク質分子であってもよい。このような標的化剤の例には、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、成長及びコロニー刺激因子、ビタミン、栄養素輸送分子、又は他の任意の細胞結合分子若しくは物質が含まれる。いくつかの実施形態において、リンカーは、リガンドの硫黄原子に共有結合する。いくつかの態様では、硫黄原子は、システイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫黄原子は、リガンドユニットが導入されたシステイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫原子は、リガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基の硫黄原子である。別の態様では、リンカーに結合した硫黄原子は、抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基及びリガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１），Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２．２記載のEUインデックス番号システムが使用される。
本明細書において、「抗体」又は「抗体ユニット」という用語は、それが属する範囲内において、抗体構造の任意の部分を含む。このユニットは、受容体、抗原、又は標的細胞集団が保有する他の受容体ユニットと結合し、反応的に関連し、或いは複合体を形成することができる。抗体は、治療又は生物学的修飾される細胞集団の一部と結合し、複合体を形成し、又は反応することができるいかなるタンパク質又はタンパク質様分子であってもよい。
本発明において、抗体薬物複合体を構成する抗体は、元の野生状態の抗原結合能力を維持することができる。したがって、本発明の抗体は、好ましくは、抗原に特異的に結合することができる。係る抗原は、例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、細胞表面受容体タンパク質及び他の細胞表面分子、細胞生存の調節因子、細胞増殖の調節因子、組織の成長と分化に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）、リンホカイン、サイトカイン、細胞周期調節に関与する分子、血管新生に関与する分子、及び血管新生に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）。本明細書に記載のように、腫瘍関連因子は、クラスター分化因子（ＣＤタンパク質など）であってもよい。
抗体薬物複合体に使用される抗体には、細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない。このような腫瘍関連抗原は当技術分野で周知であり、抗体を調製するための当技術分野で周知の方法及び情報によって調製することができる。がんの診断と治療のための効果的な細胞レベルの標的を開発するために、研究者は膜貫通型又は他の腫瘍関連ポリペプチドを見つけている。これらの標的は、１つ又は複数の非がん細胞の表面ではほとんど又はまったく発現しないが、１つ又は複数のがん細胞の表面で特異的に発現することができる。通常、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん細胞の表面と比較して、がん細胞の表面でより過剰発現されている。このような腫瘍関連因子を特定することで、抗体によるがん治療の特異的標的特性を大幅に改善することができる。
腫瘍関連抗原には、以下に記載されている腫瘍関連抗原（１）～（３６）が含まれるが、これらに限定されない。便宜上、当該技術分野でよく知られている抗原関連の情報（名前、その他の名称、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号など）を以下に示す。腫瘍関連抗原に対応する核酸及びタンパク質配列は、Ｇｅｎｂａｎｋなどの公開データベースで見つけることができる。抗体標的に対応する腫瘍関連抗原は、全てのアミノ酸配列変異体及びアイソタイプを含み、参考文献に確認された配列と少なくとも７０％，８０％，８５％，９０％，又は９５％の同一性を有し、或いは参考文献に記載の腫瘍関連抗原の配列と完全に一致する生物学的特性及び特徴を有する。
「阻害」又は「抑制」という用語は、検出可能な量を減少させること、又は完全に防ぐことを指す。
「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖を特徴とする生理学的状態又は疾患を指す。「腫瘍」にはがん細胞が含まれます。
「自己免疫疾患」という用語は、個人自身の組織又はタンパク質を標的とすることに起因する疾患又は障害である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（例えば、薬物、薬物－リンカー又はリガンド－リンカー－薬物複合体）の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。この化合物は、少なくとも１つのアミノ基又はカルボキシル基を含んで対応する酸又は塩基と付加塩を形成することができる。塩の例には、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。また、薬学的に許容される塩は、その構造に１つ以上の荷電原子がある。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数のカウンターイオンを有することである。例えば、薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の荷電原子及び／又は１つ又は複数のカウンター原子を有する。
細胞内の薬物放出のメカニズムによって、本明細書に記載の「リンカー」又は「抗体薬物複合体のリンカー」は、切断不可なリンカーと切断可能なリンカーの２種類に分けられる。
切断不可なリンカーを含む抗体薬物複合体の薬物放出メカニズムは、以下の通りである。複合体が抗原に結合して細胞に取り込まれた後、抗体はリソソーム内で酵素的に加水分解され、低分子薬、リンカー及び抗体アミノ酸残基からなる活性分子を放出する。これによる薬物分子構造の変化は、その細胞毒性を低下させることがないとともに、活性分子が帯電しているため（アミノ酸残基）、近隣する細胞に浸透することがない。従って、このような薬物は、標的抗原（抗原陰性細胞）を発現しない隣接する腫瘍細胞を殺さない（傍観者効果；ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔ）（Ducry et al., 2010, Bioconjugate Chem. 21:5-13）。
以下、具体的な実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門的及び科学的用語は、当技術分野でよく知られているものと同じ意味を有する。また、記載されたものと類似又は同等の任意の方法及び材料は、全て本発明の方法に適用できる。本明細書に記載の好ましい実施方法及び材料は例示的なものに過ぎない。
実施例１
Benzyloxyacetyl chloride: ベンジルオキシアセチルクロリド
化合物２の合成
エキサテカンメシレート１（１５０．０ｍｇ，２８２．４ｕｍｏｌ，特許出願ＥＰ０７３７６８３Ａ１に開示の方法を参照）に８ｍＬＤＭＦを加え、氷水浴で０℃に冷却し、トリエチルアミンを５滴滴下してｐＨを７～８に調整し、氷水浴下で臭化ベンジルを２滴滴下し、室温（２５℃）に昇温し、１時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体の化合物２を約１１０ｍｇ得た。収率は約７４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．３。
化合物３の合成
室温下で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物２（１１０ｍｇ，２０９．４ｕｍｏｌ）、４ｍＬギ酸を順に加えて溶解し、得られた明黄色の溶液に１ｍＬホルムアルデヒド（４０％水溶液）を加え、５０℃に昇温して１時間反応させた後、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、室温に冷却し、反応液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色粉末状固体である化合物３を約４５ｍｇ得た。収率は約４０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．６。
化合物４の合成
室温下で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物３（２３ｍｇ，４２．７ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた明黄色の溶液に２３ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーンで反応系内の雰囲気を置換し、室温下で１．５時間反応させた後、ＨＰＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、得られた反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色粉末状固体である化合物４を約１０ｍｇ得た。収率は約５２％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．５。
化合物５の合成
室温下で、５ｍＬフラスコに化合物４（１０ｍｇ，２２．３ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（７．８ｕＬ，２ｅｑ）、ベンジルオキシアセチルクロリド（８．２ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、室温下で０．５時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、得られた反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色粉末状固体である化合物５を約１１ｍｇ得た。収率は約８３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９８．３。
化合物６の合成
室温下で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物５（１１ｍｇ，１８．４ｕｍｏｌ）を加え、１ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液に１１ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーンで反応系内の雰囲気を置換し、室温下で１時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、得られた反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色粉末状固体である化合物６を約２．６ｍｇ得た。収率は約２８％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．２。
実施例２
Benzyloxyacetyl chloride: ベンジルオキシアセチルクロリド
化合物７の合成
エキサテカンメシレート１（１００．０ｍｇ，１８８．３ｕｍｏｌ，特許出願ＥＰ０７３７６８３Ａ１に開示の方法を参照）に４ｍＬＤＭＦを加え、氷水浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｕＬ，４ｅｑ）を滴下し、氷水浴下にヨードエタン（３４ｕＬ，１．５ｅｑ）を滴下し、室温（２５℃）に昇温し、４時間反応させた後、反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物７を約１１ｍｇ得た。収率は約１３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．２。
化合物８の合成
室温下で、２５ｍＬフラスコに化合物７（１０ｍｇ，２２ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（８ｕＬ，２ｅｑ），ベンジルオキシアセチルクロリド（８ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、室温下で０．５時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、得られた反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物８を約８ｍｇ得た。収率は約６０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１２．７。
化合物９の合成
室温下で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物８（８ｍｇ，１３．１ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液に８ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーンで反応系内の雰囲気を置換し、室温下で３時間反応させた後、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、得られた反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物９を約３．５ｍｇ得た。収率は約５１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．２。
実施例３
Ally bromide:臭化アリル
Benzyloxyacetyl chloride:ベンジルオキシアセチルクロリド
化合物１０の合成
エキサテカンメシレート１（１００．０ｍｇ，１８８．３ｕｍｏｌ，特許出願ＥＰ０７３７６８３Ａ１に開示の方法を参照）に４ｍＬＤＭＦを加え、氷水浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｕＬ，４ｅｑ）を滴下し、氷水浴下で臭化アリル（２４．４ｕＬ，１．５ｅｑ）を滴下し、室温（２５℃）に昇温して４時間反応させ、反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物１０を約１３ｍｇ得た。収率は約１５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．２。
化合物１１の合成
室温下で、２５ｍＬフラスコに化合物１０（１０ｍｇ，２１ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（８ｕＬ，２ｅｑ）、ベンジルオキシアセチルクロリド（８ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、室温下で０．５時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、得られた反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物１１を約７ｍｇ得た。収率は約５３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２４．６。
化合物１２の合成
室温下で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物１１（６ｍｇ，１０ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液に６ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーンで反応系内の雰囲気を置換し、室温下で３時間反応させた後、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、得られた反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物１２を約２．７ｍｇ得た。収率は約５０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．２。
実施例４
化合物１４の合成
室温下で、１０ｍＬフラスコに化合物４（３ｍｇ，６．７ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（２．２ｕＬ，２ｅｑ）、１－ヒドロキシシクロプロピルカルボン酸１３（１．４ｍｇ，２ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，４ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、０℃で得られた反応液に５ｍＬ飽和ＮａＣｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物１４を約１．６ｍｇ得た。収率は約４５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．２。
実施例５
化合物１６の合成
室温下で、１０ｍＬフラスコに化合物４（３ｍｇ，６．７ｕｍｏｌ）を加え、１ｍＬ無水エタノール、０．２ｍＬＤＭＦ及び０．１５ｍＬＮＭＭを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＬ－（＋）－乳酸（２．４ｍｇ，４ｅｑ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯＢｔ（３．７ｍｇ，４ｅｑ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（５．１ｍｇ，４ｅｑ）を順に加え、自然に室温に昇温した後、２時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応が終了したことを確認し、反応液をそのまま減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系にて精製し）、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物１６を約２ｍｇ得た。収率は約６０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．２。
実施例６
化合物１８の合成
室温下で、１０ｍＬフラスコに化合物４（３ｍｇ，６．７ｕｍｏｌ）を加え、１ｍＬ無水エタノール、０．２ｍＬＤＭＦ及び０．１５ｍＬＮＭＭを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＬ－マンデル酸（４．１ｍｇ，４ｅｑ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯＢｔ（３．７ｍｇ，４ｅｑ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（５．１ｍｇ，４ｅｑ）を順に加え、自然に室温に昇温した後、４時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了したことを確認し、反応液をそのまま減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色粉末状固体である化合物１８を約２．４ｍｇ得た。収率は約６１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８４．１。
実施例７
化合物２０の合成
室温下で、１０ｍＬフラスコに化合物４（３ｍｇ，６．７ｕｍｏｌ）を加え、１ｍＬ無水エタノール、０．２ｍＬＤＭＦ及び０．１５ｍＬＮＭＭを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にトリフルオロ乳酸（３．９ｍｇ，４ｅｑ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯＢｔ（３．７ｍｇ，４ｅｑ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（５．１ｍｇ，４ｅｑ）を順に加え、自然に室温に昇温した後、１時間反応させ、反応液をそのまま減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色粉末状固体である化合物２０Ａを約１．２ｍｇ、黄色粉末状固体である化合物２０Ｂを約１．２ｍｇ得た。収率は約６１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７６．４。
実施例８
化合物２２の合成
室温下で、１０ｍＬフラスコに化合物４（４ｍｇ，８．９ｕｍｏｌ）を加え、１ｍＬ無水エタノール、０．２ｍＬＤＭＦ及び０．１５ｍＬＮＭＭを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液に化合物２１（４．１ｍｇ，４ｅｑ；ＷＯ２０１３１０６７１７に開示の方法を参照）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯＢｔ（３．７ｍｇ，４ｅｑ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（５．１ｍｇ，４ｅｑ）を順に加え、自然に室温に昇温した後、２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了したことを確認し、反応液をそのまま減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物２２Ａを約１．５ｍｇ、黄色固体である化合物２２Ｂを約１．５ｍｇ得た。収率は約５９％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７６．１。
実施例９
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物２５の合成
０℃で、５０ｍＬ一口フラスコに化合物２３（８００ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、５０ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，１ｅｑ）及び化合物２４（１７６７．０ｍｇ，１ｅｑ）を加え、自然に室温に昇温した後、２時間反応させ、反応液をそのまま減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物２５を約７２７ｍｇ得た。収率は約３２％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．５。
化合物２６の合成
室温下で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物２５（７２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液に７５０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーンで反応系内の雰囲気を置換し、室温下で３時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了したことを確認し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物２７の合成
室温下で、２５ｍＬフラスコに化合物２６を加え、１５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（４７ｕＬ，２ｅｑ）、化合物４（１３４３．３ｍｇ，２ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，８８４ｍｇ，２ｅｑ）を順に，０℃で２時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応が終了したことを確認し、得られた反応液に５ｍＬ飽和ＮａＣｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（１０ｍＬＸ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物２７を約３１１ｍｇ得た。２段階収率は約２５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８１６．９。
化合物２８の合成
０℃で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物２７（３１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液にジエチルアミン（８０ｕＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温に昇温し、室温下で３時間反応させた後、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物３０の合成
室温下で、１０ｍＬ一口フラスコに化合物２８を加え、５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（１２６ｕＬ，２ｅｑ）、化合物２９（１７８ｍｇ，１ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，２２４ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了したことを確認し、得られた反応液に１０ｍＬ飽和ＮａＣｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで（２０ｍＬＸ３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物３０を約１５ｍｇ得た。２段階収率は約１．４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０４８．１。
実施例１０
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物３１の合成
室温下で、２５ｍＬフラスコに化合物２６（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（４３ｕＬ，２ｅｑ）、化合物７（６０ｍｇ，１ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，７７ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で４時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了したことを確認し、得られた反応液に１５ｍＬ水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬＸ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物３１を約３６ｍｇ得た。収率は約３３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋８４７．４。
化合物３２の合成
０℃で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物３１（３６ｍｇ，４３ｕｍｏｌ）を加え、５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液にジエチルアミン（９ｕＬ，８７ｕｍｏｌ）を加え、自然に室温に昇温し、室温下で２時間反応させた後、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物３３の合成
室温下で、于１０ｍＬ一口フラスコ中加入化合物３２，２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（７ｕＬ，２ｅｑ）、化合物２９（３０ｍｇ，１．５ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，２５ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で３時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了したことを確認し、得られた反応液に５ｍＬ飽和ＮａＣｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（１０ｍＬＸ３）で抽出し萃取、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物３３を約６ｍｇ得た。２段階収率は約８．４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６６２．４。
実施例１１
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物３４の合成
化合物２７の合成を参照し、化合物２６の仕込み量を４８ｍｇにし、黄色固体化合物３４を２３ｍｇ得た。収率は2２％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８２８．４。
化合物３５の合成
室温下で、２５ｍＬフラスコに化合物３４（２３ｍｇ，２８ｕｍｏｌ）を加え、５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加え、Ｈ２バルーンで反応フラスコ内の雰囲気を３回置換し、ＨＰＬＣにより反応が完全に進んだことを確認し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、得られた濾液をオイルポンプにより減圧濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物３５を約１１ｍｇ得た。収率は約４７％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８３０．６。
化合物３６の合成
化合物２８の合成を参照し、化合物３５の仕込み量を１１ｍｇにし、黄色固体化合物３６を約６ｍｇ得た。収率７４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０８．５。
化合物３７の合成
化合物３０の合成を参照し、仕込み量を６ｍｇにし、黄色固体化合物３７を２．６ｍｇ得た。収率は約２５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０６２．６。
実施例１２
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物３９の合成
化合物２５の合成を参照し、化合物３８（３１ｍｇ，１６１ｕｍｏｌ）を仕込み、化合物３９を５２ｍｇ得た。収率は６５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．４。
化合物４０の合成
化合物２６の合成を参照し、化合物３９（５１ｍｇ，１００ｕｍｏｌ）を仕込み、化合物４０を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物４１の合成
化合物２７の合成を参照し、化合物４０（化合物３９で計量）を仕込み、化合物４１を２１ｍｇ得た。２段階収率は２５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８４２．４。
化合物４２の合成
化合物２８の合成を参照し、化合物４１（２１ｍｇ，２５ｕｍｏｌ）を仕込み、黄色固体化合物４２を約９ｍｇ得た。収率は５８％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２０．２。
化合物４３の合成
参照化合物３０の合成を参照し、仕込み量を５ｍｇにし、黄色固体化合物４３を１．４ｍｇ得た。収率は約１６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０７４．５。
実施例１３
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物４５の合成
化合物２５の合成を参照し、化合物４４（２５ｍｇ，１３９ｕｍｏｌ）を仕込み、黄色固体化合物４５を５０ｍｇ得た。収率は７４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．３。
化合物４６の合成
化合物２６の合成を参照し、化合物４５（５０ｍｇ，１００ｕｍｏｌ）を仕込み、黄色固体化合物４６を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物４７の合成
化合物２７の合成を参照し、化合物４５に従って化合物４６を仕込み、黄色固体化合物４７を２８ｍｇ得た。２段階収率３３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８３０．４。
化合物４８の合成
化合物２８の合成を参照し、化合物４７を２７ｍｇ仕込み、黄色固体化合物４８を約１１ｍｇ得た。収率５６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０８．５。
化合物４９の合成
化合物３０の合成を参照し、化合物４８の仕込み量を１０ｍｇにし、黄色固体化合物４９を２．６ｍｇ得た。収率は約１５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０６２．４。
実施例１４
DL-Mandelicacid：DL-マンデル酸
Benzyl bromide：臭化ベンジル
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物５０の合成
既知文献「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，１４（１８），４９１０－４９１３．」の合成方法を参照。
化合物５１の合成
化合物２５の合成を参照し、化合物５０（３０ｍｇ，１２４ｕｍｏｌ）を仕込み、黄色油状化合物５１を４７ｍｇ得た。収率８２％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．１。
化合物５２の合成
化合物２６の合成を参照し、化合物５１（４６ｍｇ，１００ｕｍｏｌ）を仕込み、精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物５３の合成
化合物２７の合成を参照し、化合物５１の計量で化合物５２を仕込み、黄色固体化合物５３を３５ｍｇ得た。２段階収率３９％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８９２．１。
化合物５４の合成
化合物２８の合成を参照し、化合物５３を１０ｍｇ仕込み、黄色固体化合物５４を約４ｍｇ得た。収率５４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７０．０。
化合物５５の合成
化合物３０の合成を参照し、化合物５４の仕込み量を４ｍｇにし、黄色固体化合物５５を１．８ｍｇ得た。収率は約２７％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１２４．４。
実施例１５
3,3,3-Trifluorolactic acid：3,3,3-トリフルオロ乳酸
Benzyl bromide：臭化ベンジル
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物５６の合成
ＷＯ２０２００６３６７３に記載の合成方法を参照。
化合物５７の合成
化合物２５の合成を参照し、化合物５６（５０ｍｇ，２１４ｕｍｏｌ）を仕込み、黄色油状化合物を２４ｍｇ得た。収率は2１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．１。
化合物５８の合成
化合物２６の合成を参照し、化合物５７（２４ｍｇ，４４ｕｍｏｌ）を仕込み、精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物５９の合成
化合物２７の合成を参照し、化合物５８を化合物５７の計量で仕込み、化合物５９を１５ｍｇ得た。２段階収率３９％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８８４．３。
化合物６０の合成
化合物２８の合成を参照し、化合物５９を１５ｍｇ仕込み、化合物６０を約４ｍｇ得た。収率３６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６２．７。
化合物６１の合成
化合物３０の合成を参照し、化合物６０の仕込み量を４ｍｇにし、黄色固体化合物６１を２．２ｍｇ得た。収率は約３３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１１６．７。
実施例１６
Benzyl bromide：臭化ベンジル
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物６５の合成
ＷＯ２０２００６３６７３の合成方法を参照。
化合物６６の合成
化合物２５の合成を参照し、化合物６５（３０ｍｇ，１４６ｕｍｏｌ）を仕込み、黄色油状化合物を２７ｍｇ得た。収率は３６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．２。
化合物６７の合成
化合物２６の合成を参照し、化合物６６（２７ｍｇ，５３ｕｍｏｌ）を仕込み、精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物６８の合成
化合物２７の合成を参照し、化合物６７を化合物６６の計量で仕込み、化合物６８を９ｍｇ得た。２段階収率は２０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８５６．７。
化合物６９の合成
化合物２８の合成を参照し、化合物６８を９ｍｇ仕込み、化合物６９を約２．５ｍｇ得た。収率は３８％であった。 ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３４．２。
化合物７０の合成
化合物３０の合成を参照し、化合物６９の仕込み量を２．５ｍｇにし、黄色固体化合物６１を１．２ｍｇ得た。収率は約２８％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０８８．５。
実施例１７
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物７１の合成
０℃で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物２５（４０ｍｇ，８４ｕｍｏｌ）を加え、５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、ジエチルアミン（１３ｕＬ，１．５ｅｑ）を滴下し、自然に室温に昇温した後、２時間反応させ、反応液をそのまま減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、化合物７１を約１７ｍｇ得た。収率は約８０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．１。
化合物７３の合成
室温下で、于２５ｍＬフラスコにを加え化合物７１（１７ｍｇ，６７ｕｍｏｌ），５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（２２ｕＬ，２ｅｑ）、化合物７２（６７ｍｇ，２ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，４０ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で４時間反応させ、得られた反応液に５ｍＬ飽和ＮａＣｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（１０ｍＬＸ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、化合物７３を約２１ｍｇ得た。収率は約４３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３６．４。
化合物７４の合成
０℃で、２５ｍＬ一口フラスコに化合物７３（２１ｍｇ，２９ｕｍｏｌ）を加え、５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液にジエチルアミン（６ｕＬ，５８ｕｍｏｌ）を加え、自然に室温に昇温し、温下で５時間反応させた後、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物７６の合成
室温下で、５ｍＬ一口フラスコに化合物７３の計量で化合物７４を加え、１．５ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（１０ｕＬ，２ｅｑ）、化合物７５（１７ｍｇ，１．５ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，１７ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で１時間反応させ、室温に昇温し、３時間反応させた後、そのまま分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、黄色固体である化合物７６を約１１ｍｇ得た。２段階収率は約４３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８７８．４。
化合物７７の合成
室温下で、５ｍＬ一口フラスコに化合物７６（１１ｍｇ，１３ｕｍｏｌ）を加え、１ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液に１１ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーンで反応系内の雰囲気を置換し、室温下で１時間反応させた後、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物７８の合成
室温下で、５ｍＬ一口フラスコに化合物７７（化合物７６の計量で）を加え、１ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（５ｕＬ，２ｅｑ）、化合物４（６ｍｇ，１ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，８ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で１時間反応させ、反応液をそのまま分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、化合物７８を約１．５ｍｇ得た。２段階収率は約９％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２１９．６。
実施例１８
化合物７９の合成
室温下で、５ｍＬ一口フラスコに化合物７７（４ｍｇ，５ｕｍｏｌ）を加え、１ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（１．７ｕＬ，２ｅｑ）、化合物７（２．３ｍｇ，１ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，２．９ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で２時間反応させ、反応液をそのまま分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、化合物７９を約１．３ｍｇ得た。収率は約１６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２３３．５。
実施例１９
化合物８０の合成
室温下で、５ｍＬ一口フラスコに化合物１０（１２ｍｇ，２５ｕｍｏｌ）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、得られた溶液に１２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーンで反応系内の雰囲気を置換し、室温下で２時間反応させた後、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物８１の合成
室温下で、５ｍＬ一口フラスコに化合物８０（化合物１０の計量で）を加え、２ｍＬＤＭＦを加えて溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（９ｕＬ，２ｅｑ）、化合物７７（２０ｍｇ，１ｅｑ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，１５ｍｇ，２ｅｑ）を順に加え、０℃で２時間反応させ、反応液をそのまま分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／純水系）にて精製し、目標ピークサンプルを収集し、アセトニトリルを減圧除去した後、凍結乾燥し、化合物８１を約３．３ｍｇ得た。２段階収率は約１１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２４７．６。
実施例２０
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物８２の合成
化合物７１の合成を参照し、化合物３９（２００ｍｇ，４００ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物２８ｍｇを得た。収率は２５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．０。
化合物８３の合成
化合物７３の合成を参照し、化合物８２（２８ｍｇ，１００ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物１９ｍｇを得た。収率は２５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７６２．４。
化合物８４の合成
化合物７４の合成を参照し、化合物８３（１９ｍｇ，２５ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物８ｍｇを得た。収率は５９％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．２。
化合物８５の合成
化合物７６の合成を参照し、化合物８４（８ｍｇ，１５ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物６ｍｇを得た。収率は４５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９０４．４。
化合物８６の合成
化合物７７の合成を参照し、化合物８５（６ｍｇ，６．７ｕｍｏｌ）を仕込み、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物８７の合成
化合物７８の合成を参照し、化合物８６を化合物８５ｍの計量で仕込み、目的化合物０．９ｍｇを得た。２段階収率は約１１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２４５．５。
実施例２１
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物８８の合成
化合物７１の合成を参照し、化合物４５（２５０ｍｇ，５１２ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物３４ｍｇを得た。収率は１４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．４。
化合物８９の合成
化合物７３の合成を参照し、化合物８８（３４ｍｇ，７０ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物４５ｍｇを得た。収率は８６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７５０．９。
化合物９０の合成
化合物７４の合成を参照し、化合物８９（４５ｍｇ，６０ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物１８ｍｇを得た。収率は５７％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．１。
化合物９１の合成
化合物７６の合成を参照し、化合物９０（１８ｍｇ，３４ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物１１ｍｇを得た。収率は３６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８９２．８。
化合物９２の合成
化合物７７の合成を参照し、化合物９１（１１ｍｇ，１２ｕｍｏｌ）を仕込み、得られた反応液を濃縮してそのまま次の反応に使用した。
化合物９３の合成
化合物７８の合成を参照し、化合物９２（化合物９１の計量で）を仕組み、目的化合物２．８ｍｇを得た。２段階収率は約１９％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２３３．５。
実施例２２
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物９４の合成
化合物７１の合成を参照し、化合物５１（２１０ｍｇ，３８２ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物３０ｍｇを得た。収率は２４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．０。
化合物９５の合成
化合物７３の合成を参照し、化合物９４（３０ｍｇ，９１ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物２７ｍｇを得た。収率は３６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８１２．３。
化合物９６の合成
化合物７４の合成を参照し、化合物９５（３０ｍｇ，３３ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物１０ｍｇを得た。 収率は５１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９０．３。
化合物９７の合成
化合物７６の合成を参照し、化合物９６（１０ｍｇ，１７ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物６ｍｇを得た。収率は３７％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９５４．０。
化合物９８の合成
化合物７７の合成を参照し、化合物９７（６ｍｇ，６．３ｕｍｏｌ）を仕込み、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物９９の合成
化合物７８の合成を参照し、化合物９８（化合物９７の計量で）仕込み、目的化合物１．８ｍｇを得た。２段階収率は約２２％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２９５．４。
実施例２３
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物１００の合成
化合物７１の合成を参照し、化合物５７（２００ｍｇ，３６９ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物３６ｍｇを得た。収率は３０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．１。
化合物１０１の合成
化合物７３の合成を参照し、化合物１００（３６ｍｇ，１１２ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物２５ｍｇを得た。収率は２８％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８０４．８。
化合物１０２の合成
化合物７４の合成を参照し、化合物１０１（２５ｍｇ，３１ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物１２ｍｇを得た。収率は６７％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．５。
化合物１０３の合成
化合物７６の合成を参照し、化合物１０２（１２ｍｇ，２１ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物９ｍｇを得た。収率は４５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９４６．９。
化合物１０４の合成
化合物７７の合成を参照し、化合物１０３（９ｍｇ，１０ｕｍｏｌ）を仕込み、反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物１０５の合成
化合物７８の合成を参照し、化合物８６（化合物８５の計量）を仕込み、目的化合物３．２ｍｇを得た。２段階収率は約２５％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２８７．３。
実施例２４
Diethylamine：ジエチルアミン
化合物１０６の合成
化合物７１の合成を参照し、化合物６６（３００ｍｇ，５８３ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物４１ｍｇを得た。収率は２４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１。
化合物１０７の合成
化合物７３の合成を参照し、化合物１０６（４１ｍｇ，１４０ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物２９ｍｇを得た。収率は２７％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７７６．１。
化合物１０８の合成
化合物７４の合成を参照し、化合物１０７（２９ｍｇ，３７ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物７ｍｇを得た。収率は３４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．４。
化合物１０９の合成
化合物７６の合成を参照し、化合物１０８（７ｍｇ，１３ｕｍｏｌ）を仕込み、目的化合物６ｍｇを得た。収率は５０％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９１８．２。
化合物１１０の合成
化合物７７の合成を参照し、化合物１０９（６ｍｇ，６．５ｕｍｏｌ）を仕込み、得られた反応液を濃縮した後、そのまま次の反応に使用した。
化合物１１１の合成
化合物７８の合成を参照し、化合物１１０（化合物１０９の計量）を仕込み、目的化合物１．１ｍｇを得た。２段階収率は約１３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２５９．８。
１）一般的な結合方法
予備精製後のモノマー率が９５％を超える抗体分子を、限外濾過遠心分離チューブによりＥＤＴＡ含有リン酸緩衝液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に移した。抗体モル数の１０倍のＴＣＥＰを加え、室温で２ｈ反応させた。限外濾過遠心分離チューブを用いて溶液をｐＨ６．５のリン酸緩衝液に交換し、抗体モル数の１０倍のＤＨＡＡを加え、室温で２ｈ反応させた。抗体モル数の１５倍のペイロードを加え、室温で４ｈ反応させた。反応終了後に、カットオフ分子量３０ＫＤａの限外濾過遠心分離チューブを用いて溶液をＰＢＳに交換し、結合していないペイロードを除去した。
２）抗体薬物複合体ＤＡＲの検出
モノマー率の検出条件
サンプルを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取って分析した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５（２４８９ＵＶ／Ｖｉｓ）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬ（７．８×３００ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：５０ｍＭ ＰＢ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２００ｍＭ Ａｒｇ、５％ＩＰＡ、ｐＨ６．５
移動相Ａで３０ｍｉｎアイソクラティック溶出した。流速：０．７１４ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長：２８０ｎｍ。
モノマー率の検出条件
サンプルを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取って分析した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｈ－ｃｌａｓｓ（ＴＵＶ）；
カラム：Ｐｒｏｔｅｏｍｉｘ ＨＩＣＢｕｔｙｌ－ＮＰ５（４．６×３５ｍｍ，５μｍ）；
移動相：Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム、０．０２５Ｍ無水リン酸ナトリウム、ｐＨ７．０
Ｂ：０．０２５Ｍ無水リン酸ナトリウム、２５％ＩＰＡ、ｐＨ７．０
移動相Ａでカラムを平衡化し、移動相Ａ及びＢでグラジエント溶出した。流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、検出波長：２１４ｎｍ。
実施例２５：トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）を抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－６を得た。
実施例２６： Ｔｒ０００を抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒ０００－６を得た。
実施例２７：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－９を得た。
実施例２８：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－１２を得た。
実施例２９：Ｔｒ０００を抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒ０００－１２を得た。
実施例３０：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－１４を得た。
実施例３１：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－１６を得た。
実施例３２：Ｔｒ０００を抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒ０００－１６を得た。
実施例３３：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－１８を得た。
実施例３４：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－２０Ａを得た。
実施例３５：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－２２Ｂを得た。
実施例３６：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－６を得た。
実施例３７：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－９を得た。
実施例３８：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－１２を得た。
実施例３９：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－１４を得た。
実施例４０：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－１６を得た。
実施例４１：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－１８を得た。
実施例４２：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－２０Ａを得た。
実施例４３：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂを抗体とし、一般的な結合方法により作製した結果、ＡＤＣ：Ｔｒａｓ－ＰＥＧ－２２Ｂを得た。
インビトロ活性試験
１）実験材料
細胞：Ａ４３１、ＳＷ６２０、ＢＸＰＣ３、Ｆａｄｕ（中国科学院細胞バンクから取得）
細胞培地ＤＭＥＭ：Ｇｉｂｃｏ
ＦＢＳ：ＢＩＯＷＥＳＴ
２）培地の調製
増殖培地（１０％ＦＢＳ，ペニシリン－ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）を含む）
検出培地（１％ＦＢＳ，ペニシリン－ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）を含む）
３）操作
３０分前に安全キャビネットのＵＶライトをオンにし、３分間換気した。増殖培地、検出培地、Ｄ－ＰＢＳ、トリプシンを３７°Ｃの恒温水浴で予熱した後、表面をアルコールで消毒し、生物学的安全キャビネットに入れた。コンフルエンスが約８０％の細胞を生物学的安全キャビネットに入れ、古い培地を吸引して除去し、Ｄ－ＰＢＳでリンスし、吸引して除去し、トリプシンで２～３分間消化し、増殖培地を加えて中和し、１２００ｒｐｍで３ｍｉｎ遠心分離した。遠心分離上清を吸引して除去し、４ｍＬの検出培地と混合した後、１００ｕＬを取って計数した（５０ｕＬ細胞液を取り出し、５０ｕＬのＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ Ｓｔａｉｎを加えて均一に混合した後、計数した）。事前に最適化された細胞プレーティング密度に従って、８０ｕｌ／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングし、ウェルＥ１１、Ｆ１１に８０ｕＬ検出培地のみを加え、エッジウェルには１５０ｕＬのＤＰＢＳを加えた。プレーティングの２４時間後に２０ｕＬ／ウェルで希釈抗体を加え、対照を設けた。１１列目に２０ｕＬ検出培地のみを加え、各濃度ごとに二重測定し、加えた後にセルボルテックスシェーカーで均一に混合した（５５０ｒｐｍ，３ｍｉｎ）。
抗体溶液の希釈：検出培地を用いて、Ｖ型９６ウェルプレートの１列目に初期濃度５ｕＭ，３００ｕＬの試験溶液を調製し、次の２から１０列目にそれぞれ２４０ｕＬ検出培地を加えた。均一に混合した１列目から６０ｕＬを取り出して２列目に加え、ピペットで１０回上下に混合した後、ピペットチップを廃棄し、次の７つの濃度について順番に操作した。
４）検出
４日後にＭＴＳ試薬を取り出し、暗所、室温で解凍した後、ボルテックスして十分に混合し、その後、生物学的安全キャビネットにおいてウェルの側壁に沿って１００μＬ細胞培地あたり２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎ ＭＴＳ試薬を加え、軽く叩くことでＭＴＳ溶液を均一に混合した後、細胞培養インキュベーターに入れ、暗所で２ｈ静置した。反応終了後、９６ウェルプレートを取り出し、マイクロプレートリーダーでＯＤ４９０ｎｍの吸光度を測定し、データを記録、整理、分析及び記憶した。
５）結果
表１：標的細胞のインビトロ増殖に対するカンプトテシン系誘導体の阻害のＩＣ５０値
細胞実験の結果から明らかなように、本発明に記載のカンプトテシン誘導体は、顕著なインビトロ抗腫瘍活性（ナノモルレベル）を有し、第一三共社で使用される毒素（対照化合物１６）よりも毒性が顕著に低くなった。したがって、本発明で合成されたカンプトテシン系誘導体はより安全な抗腫瘍ＡＤＣ薬物になると期待され得る。
ＡＤＣインビボ効果試験
本発明でＡ４３１担がんマウスモデルを作成して毒素ＡＤＣ複合薬のインビボ効果を評価した。具体的には、１×１０６個のＡ４３１細胞を週齢４～６のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側に皮下注射した。マウス腫瘍の平均サイズが１８０－２００ｍｍ３に増殖した後、５匹／群でランダムに分け、０，７，１４，２１日目にそれぞれブランク対照（緩衝液ブランク）、抗体薬物複合体Ｔｒ０００－６を投与した（いずれも１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与）。腫瘍体積の測定データは、測定時の腫瘍平均体積±ＳＥで表される。

Claims (22)

  1. 一般式Ｄで表されるカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ１は水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ２は水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｘは－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－ＮＨ－及び－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｓ－から選択され、
    Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル又はヘテロシクリル基であり、或いは
    Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    ｎは０から４の整数から選択される。）
  2. 一般式Ｄ１で表されるカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｘは－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－ＮＨ－及び－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｓ－から選択され、
    Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    Ｒ３、Ｒ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル又はヘテロシクリル基であり、或いは
    Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    ｎは０から４の整数から選択され、
    一般式Ｄ１における波線は水素原子を示すか、又はリンカー若しくは標的細胞で発現する抗原に結合する抗体に共有結合される。）
  3. Ｘは－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｏ－であり、
    Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン及びアルキル基から選択され、
    ＲａはＣ３－６シクロアルキルアルキル基又はＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは水素原子、ハロゲン化アルキル基及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキルを構成し、
    ｎは０又は１である、請求項１又は２に記載のカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  4. 一般式Ｄ２で表されるカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒａはシクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    ｎは０又は１であり、
    一般式Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はリンカー若しくは標的細胞で発現する抗原に結合する抗体に共有結合される。）
  5. Ｘは、
    から選択される、請求項１又は２に記載のカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. 一般式Ｄ３で表される請求項１又は２に記載のカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    ｎは０又は１である。）
  7. である請求項１、２又は６に記載のカンプトテシン系誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  8. 一般式（－Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    ｎは０又は１であり、
    Ｌはリンカーであり、
    一般式－Ｌ－Ｘ－Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はリンカー若しくは標的細胞で発現する抗原に結合する抗体に共有結合される。）
  9. ＸのＯ末端はリンカーＬに結合される請求項８に記載の薬物－リンカー化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  10. リンカー－Ｌ－は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、Ｌ１端は抗体に結合され、Ｌ４端はＸに結合され、
    Ｌ１は－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、ここで、ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択され、前記ヘテロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基はそれぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、カルボキシル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－及び化学結合から選択され、ここで、ｐは０－２０の整数から選択され、
    Ｌ３は２～７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、いずれかの前記アミノ酸はさらに重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ４は－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｑ－及び化学結合から選択され、ここで、ｑは０－６の整数から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される、請求項８又は９に記載の薬物－リンカー化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  11. Ｌ１は－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択され、前記ヘテロアルキル基はＮ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、カルボキシル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－及び化学結合から選択され、ここで、ｐは０－２０の整数から選択され、
    Ｌ３は２～７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、いずれかの前記アミノ酸はさらに重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ４は－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｑ－及び化学結合から選択され、ここで、ｑは０－６の整数から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択される、請求項８から１０のいずれか１項に記載の薬物－リンカー化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  12. 一般式（Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｚは－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、ここで、ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択され、前記ヘテロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖環状ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基及びシクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－及び化学結合から選択され、ここで、ｐは０－２０の整数から選択され、
    Ｌ３は２～７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、いずれかのアミノ酸はさらに重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、、
    ｎは０－４の整数から選択される。）
  13. 一般式（Ｌｂ－Ｘ－Ｄ２）で表される請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物。
    （式中、Ｚは－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    ＹはＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル及び１－８個の原子を有する直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基から選択され、前記ヘテロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル基、シクロアルキル基、直鎖又は直鎖－環状ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基及びシクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    Ｒ５及びＲ７は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ８及びＲ９は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    ｎは０－４の整数から選択される。）
  14. から選択される請求項１３に記載の一般式（Ｌ ｂ －Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. 請求項１から１４のいずれか１項に記載のカンプトテシン誘導体、カンプトテシン－リンカー化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、抗体とが結合してなる一般式（Ａｂ－Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体薬物複合体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－ＮＨ－及び－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｓ－から選択され、
    Ｒは重水素原子、Ｃ１－６アルキル基、重水素化アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒａは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｂは水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基及びヘテロアリール基から選択され、或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル及びヘテロシクリル基から選択され、或いは
    Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキル或ヘテロシクリル基を構成し、
    ｎは０－４の整数から選択され、
    ｍは１－１０の整数及び小数から選択され、
    Ａｂは抗体、抗体断片又はタンパク質であり、
    Ｌはリンカーである。）
  16. Ａｂは抗体であり、そのヘテロ原子を介してリンカーに結合され、前記抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びマウス抗体から選択される、請求項１５に記載の抗体薬物複合体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. 前記抗体は、モノクローナル抗体であり、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄｉｎ １８．２抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰｉ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗Ｃａｄｈｅｒｉｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体及び抗ＣＤ１２３抗体から選択される、請求項１５又は１６に記載の抗体薬物複合体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  18. から選択される、請求項１５又は１６に記載の抗体薬物複合体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、ｍは１－１０の整数又は小数から選択され、Ａｂは抗体、抗体断片又は抗原結合断片である。）
  19. 請求項１５から１８のいずれか１項に記載の一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体薬物複合体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、
    抗体、抗体断片又はその抗原結合断片と一般式（Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）とをカップリング反応させることで一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）を得るステップを含む、製造方法。
  20. 治療有効量の請求項１から１９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  21. 腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項１から１９のいずれか１項に記載のカンプトテシン系誘導体、その抗体薬物複合体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の使用。
  22. 前記腫瘍は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿路がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、多形性膠芽腫、肉腫、リンパ腫及び白血病を含む固形腫瘍又は血液腫瘍から選択される、請求項２１に記載の使用。
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