CN113816969B - 依喜替康类化合物、其抗体药物偶联物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供依喜替康类化合物、其抗体药物偶联物及其应用。本发明的依喜替康类化合物具有下式I所示的结构，式中，R1和R2如文中所述。本发明还提供含式I所示结构的抗体药物偶联物。本发明的式I所示的化合物及抗体药物偶联物具有改善的抗肿瘤活性。

Description

依喜替康类化合物、其抗体药物偶联物及其应用
技术领域
本发明涉及依喜替康类化合物、其抗体药物偶联物及其应用。
背景技术
抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)是通过接头化合物将单克隆抗体或抗体片段与具有生物活性的小分子细胞毒药物连接而成的。ADC中，抗体分子主要发挥靶向投递作用，小分子药物发挥效应。ADC充分利用了抗体对肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒药物的高效性，同时避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。因此，与传统化疗药物相比，ADC能精准地结合肿瘤细胞并较低对正常细胞的影响。
ADC的研究可以追溯到1980年代。2000年，首个抗体偶联药物(商品名Mylotarg，吉妥珠单抗奥唑米星，惠氏制药有限公司)被美国FDA批准用于治疗急性骨髓性白血病。2011年，Adcetris(西雅图基因遗传公司)被美国FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris是一种新型靶向ADC药物，能使药物直接作用于淋巴细胞上的靶向CD30后发生内吞作用从而诱导肿瘤细胞的凋亡。
Mylotarg和Adcetris都是针对血液肿瘤进行靶向治疗。与实体肿瘤相比，血液肿瘤组织结构相对简单。2013年，Kadcyla获得美国FDA批准，用于治疗HER2阳性且对曲妥珠单抗(Tratuzumab，商品名Herceptin)和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者。Kadcyla是美国FDA批准的首个治疗实体肿瘤的ADC药物。
用于ADC的小分子细胞毒药物有几类，其中一类是喜树碱衍生物，它们通过抑制拓扑酶I而具有抗肿瘤作用。报道喜树碱衍生物依喜替康((1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮)应用于ADC的文献有WO2014057687；Clinical Cancer Research(2016)22(20):5097-5108；Cancer Sci(2016)107:1039-1046。但仍需进一步开发疗效更好的ADC药物。
发明内容
本发明第一方面提供下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
R1选自H、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；
R2选自H、羟基取代的C1-C4烷基、羟基取代的C2-C4酰基和R3NH(CH2)n-CO-，其中，n＝1-6，R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、氰基取代的C1-C4烷基和羟基取代的C2-C4酰基；
R1、R2不同时为氢。
本发明第二方面提供下式II所示的化合物：
R4-L1-L2-R2’-N(R1)-D
(II)
式中，
R4为可与多肽中的反应性基团反应的基团，所述多肽中的反应性基团可以是巯基或游离氨基；
L1为-La-Lb-，其中，La选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基和-(CH2)p-CONH-[CH2CH2-O]q-(CH2)p-；Lb不存在，或者为-CO-、-NH-、-COO-、-CONH-或-NH-SO2-；其中，R4通过La与L1共价连接，L1通过Lb与L2共价连接；
L2为能被病理环境中的酶识别并水解的肽：
R1如本文任一实施方案所述；
R2’不存在，或者R2’选自-(CH2)p-O-、-CO-(CH2)o-O-、-NH-(CH2)n-CO-，-NH-(CH2)n-O-(CH2)n-CO-和R3’NH(CH2)n-CO-，且R2’通过-(CH2)p-或-CO-共价连接于-N(R1)-中的N；其中，R3’选自C1-C4亚烷基、卤代C1-C4亚烷基、-(CH2)p-O-和氰基取代的C1-C4亚烷基，所述卤代C1-C4亚烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4亚烷基，所述-(CH2)p-O-优选为-CH2CH2O-，所述氰基取代的C1-C4亚烷基优选为-CH2CH(CN)-；
R2’存在时，L2通过其-CO-或-CONHCH2-与R2’中的N或O共价连接，或R2’不存在时，L2通过其-CO-或-CONHCH2-直接共价连接于-N(R1)-中的N；
D为本文任一实施方案所述的式I化合物或其药学上可接受的盐除去-NR1R2以外的基团；
各o独立为1-4的整数；
各n独立为1-6的整数；
各p独立为1-4的整数；和
各q独立为1-8的整数。
本发明第三方面提供具有下式III所示结构的抗体药物偶联物：
式中，
Ab为抗体或其抗原结合片段，通过X与R5共价连接；
m为1～8之间的数值；
X表示Ab中的反应性基团与本文任一实施方案所述的式II化合物中的R4发生偶联反应后形成的基团，优选地，所述Ab中的反应性基团为巯基和游离氨基；
R5为本文任一实施方案所述的式II化合物中的R4与Ab中的反应性基团发生偶联反应后形成的基团；
L1、L2、R2’、R1和D如本文任一实施方案所述。
本发明第四方面提供一种药物组合物，其含有本文任一实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文任一实施方案所述的抗体药物偶联物，和药学上可接受的载体。
本发明第五方面提供选自以下的应用：
(1)本文任一实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗体药物偶联物中的应用；
(2)本文任一实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文任一实施方案所述的抗体药物偶联物在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。
本发明各方面的详细描述和优选实施方案如下文所详述。
附图说明
图1：LN401-18-2的HIC图谱。
图2：LN401-18-2的SEC图谱。
图3：LN401-33-2的HIC图谱。
图4：LN401-33-2的SEC图谱。
图5：LN401-19-2的HIC图谱。
图6：LN401-19-2的SEC图谱。
图7：LN401-33-1的HIC图谱。
图8：LN401-33-1的SEC图谱。
图9：LN401-34-4的HIC图谱。
图10：LN401-34-4的SEC图谱。
图11：依喜替康衍生物对人类肿瘤细胞进行5天治疗后的剂量-反应曲线。
图12：抗CD25 ADC对表达CD25阳性(+)SU-DHL-1、Karpas 299T、L-540和HDLM-2以及表达CD25阴性(-)Daudi人类肿瘤细胞进行5天治疗后的剂量-反应曲线。
图13：抗HER2 ADC对HER2表达阳性(+)SkBr-3和HCC1954以及HER2表达阴性(-)MDA-MB-468人类肿瘤细胞进行5天治疗后的剂量反应曲线。
图14：LN401-34-4对表达Trop2阳性(+)BxPC-3、MDA-MB-468和MDA-MB-231以及表达Trop2阴性(-)SW620人类肿瘤细胞治疗5天后的剂量-反应曲线。
具体实施方式
本发明旨在提供一种具有更优异抗肿瘤效果的依喜替康类化合物及其抗体药物偶联物。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本发明中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性，其可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”之义。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本发明的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羰基”是指-C(＝O)-基团，也可简写成-CO-。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“羧基”是指-COOH。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，“烷基”指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至10个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。在一些实施方案中，烷基是C1-C4烷基。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，“烯基”指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至10个(优选为2至8个，更优选为2至6个，更优选2至4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，“炔基”指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键、具有例如2至10个(优选为2至8个，更优选为2至6个，更优选2至4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基等。
在本发明中，亚烷基、亚烯基和亚炔基指缺少了2个H原子的二价烷基、二价烯基和二价炔基。示例性的亚烷基包括-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)5-等。示例性的亚烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-等。示例性的亚炔基包括-C≡C-、-C≡C-CH2-等。
在本发明中，作为基团或其其它基团的一部分，“酰基”是由羰基和选自烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基中的一种或多种基团连接而成、且通过单键与分子的其余部分连接的单价基团。酰基的一端为羰基，酰基通过羰基与分子的其余部分共价连接。酰基具有例如2至10个(优选为2至8个、更优选为2至6个)碳原子。酰基包括但不限于-COCH3、-COCH2CH3等。在一些实施方案中，酰基是C2-C4酰基。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R"(其中R"为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。在一些实施方案中，本发明的保护基团为氨基的保护基团，如Boc(叔丁氧羰基)。保护基还可为聚合物树脂。
依喜替康类化合物
本发明提供的依喜替康类化合物具有改善的抗肿瘤活性。本文提供下式I所示的依喜替康类化合物及其药学上可接受的盐：
式中，
R1选自H、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；
R2选自H、羟基取代的C1-C4烷基、羟基取代的C2-C4酰基和R3NH(CH2)n-CO-，其中，n＝1-6，R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、氰基取代的C1-C4烷基和羟基取代的C2-C4酰基；
R1、R2不同时为氢。
本文中，当基团被卤代时，卤素的个数可以是1-3。卤代优选为氟代，例如一氟取代、二氟取代或三氟取代。
本文中，卤代C1-C4烷基优选为卤代C1-C3烷基，更优选为卤代C2-C3烷基。在一些实施方案中，卤代C1-C4烷基选自-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F。
本文中，当基团被羟基取代时，羟基的个数可以是1-3。
本文中，羟基取代的C1-C4烷基优选为羟基取代的C1-C3烷基，更优选为羟基取代的C2-C3烷基。在一些实施方案中，羟基取代的C1-C4烷基为羟基乙基(-CH2CH2OH)。
本文中，羟基取代的C2-C4酰基优选为羟基取代的C2-C3酰基。在一些实施方案中，羟基取代的C2-C4酰基为羟基乙酰基(-CO-CH2OH)。
文本中，当基团被氰基取代时，氰基的个数可以是1-3。在一些实施方案中，氰基取代的C1-C4烷基优选为氰基取代的C1-C3烷基，更优选为氰基取代的C2-C3烷基。在一些实施方案中，氰基取代的C1-C4烷基为氰基乙基(-CH2CH2CN)。
式I中，R1优选选自H和卤代C1-C4烷基。
式I中，R3NH(CH2)n-CO-中，n优选为1-3、更优选为3；R3优选选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基和氰基取代的C1-C4烷基，更优选选自卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基和氰基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，式I中，当R1、R2或R3为卤素、羟基或氰基取代的烷基或酰基时，所述卤素取代基、羟基取代基或氰基取代基位于所述烷基或酰基的游离端的C原子上。所述游离端是基团不与分子的其余部分相连的一端。
在一些实施方案中，式I中，R1选自C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基、优选选自卤代C1-C4烷基，所述卤代C1-C4烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4烷基，例如-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F；R2选自H、羟基取代的C1-C4烷基和羟基取代的C2-C4酰基，所述羟基取代的C1-C4烷基优选为羟基乙基，所述羟基取代的C2-C4酰基优选为羟基乙酰基。
在一些实施方案中，式I中，R1选自C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基、优选选自卤代C1-C4烷基，所述卤代C1-C4烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4烷基，例如-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F；R2为H；优选地，式I化合物选自以下结构所示的化合物：
在一些实施方案中，式I中，R1选自C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基、优选选自卤代C1-C4烷基，所述卤代C1-C4烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4烷基，例如-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F；R2选自羟基取代的C2-C4酰基，优选为羟基乙酰基；优选地，式I化合物选自以下结构所示的化合物：
在一些实施方案中，式I中，R1选自C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基、优选选自卤代C1-C4烷基，所述卤代C1-C4烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4烷基，例如-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F；R2选自羟基取代的C1-C4烷基，优选为羟基乙基；优选地，式I化合物选自以下结构所示的化合物：
在一些实施方案中，式I化合物选自以下结构所示的化合物：
在一些实施方案中，式I中，R1为H；R2为R3NH(CH2)n-CO-，其中，n为1-6的整数、优选为1-3的整数、例如为2或3，R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基和氰基取代的C1-C4烷基，优选选自卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基和氰基取代的C1-C4烷基，所述卤代C1-C4烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4烷基，所述羟基取代的C1-C4烷基优选为羟基乙基，所述氰基取代的C1-C4烷基优选为氰基乙基；优选地，式I化合物选自以下结构所示的化合物：
与连接子共价连接的药物
本文提供下式II所示的化合物：
R4-L1-L2-R2’-N(R1)-D
(II)
式中，
R4为可与多肽中的反应性基团反应的基团；
L1为R4与L2之间的连接单元，优选为-La-Lb-，其中，La选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基和-(CH2)p-CONH-[CH2CH2-O]q-(CH2)p-；Lb不存在，或者为-CO-、-NH-、-COO-、-CONH-或-NH-SO2-；其中，R4通过La与L1共价连接，L1通过Lb与L2共价连接；
L2为能被病理环境中的酶识别并水解的肽；
R1如本文任一实施方案所述；
R2’不存在，或者R2’选自-(CH2)p-O-、-CO-(CH2)o-O-、-NH-(CH2)n-CO-，-NH-(CH2)n-O-(CH2)n-CO-和R3’NH(CH2)n-CO-，且R2’通过-(CH2)p-或-CO-共价连接于-N(R1)-中的N；其中，R3’选自C1-C4亚烷基、卤代C1-C4亚烷基、-(CH2)p-O-和氰基取代的C1-C4亚烷基；
R2’存在时，L2通过其-CO-或-CONHCH2-与R2’中的N或O共价连接，或R2’不存在时，L2通过其-CO-或-CONHCH2-直接共价连接于-N(R1)-中的N；
D为权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐除去-NR1R2以外的基团；
各o独立为1-4的整数，优选为1-3的整数，更优选为1-2的整数；
各n独立为1-6的整数，优选为1-3的整数；
各p独立为1-4的整数，优选为1-3的整数，更优选为2-3的整数；和
各q独立为1-8的整数。
式II化合物可视为与连接子相连的药物。本文中，所述连接子指R4-L1-L2-基团(当R2’不存在时)或R4-L1-L2-R2’-基团(当R2’存在时)。
本文中，多肽可以是抗体、抗体片段(例如抗体的抗原结合片段)或蛋白。优选地，多肽为具有所需生物学活性的多肽，包括但不限于酶、抗体(尤其是本文所述的各种抗体)及其抗原结合片段。抗体优选为单克隆抗体。
本文中，可与R4反应的多肽中的反应性基团优选为巯基或游离氨基，例如多肽的半胱氨酸残基中的巯基或赖氨酸残基上的游离氨基。R4通过与多肽中的反应性基团发生偶联反应，将式II所示的化合物连接到多肽上。
优选地，式II中，R4选自以下基团：
其中，波浪线表示R4与L1连接的位置。
更优选地，式II中，R4为
式II中，优选地，La选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，优选选自C1-C6亚烷基，更优选选自C4-C6亚烷基，例如1,5-亚戊基。优选地，Lb为-CO-。
在一些实施方案中，式II中，L1选自C1-C6亚烷基羰基、C2-C6亚烯基羰基和C2-C6亚炔基羰基，优选为C1-C6亚烷基羰基，更优选为C4-C6亚烷基羰基，例如-(CH2)5-CO-。在另外一些实施方案中，L1为-(CH2)p-CONH-[CH2CH2-O]q-(CH2)p-。
优选地，所述酶为蛋白水解酶、蛋白酶或肽酶；优选地，所述酶选自：半胱氨酸蛋白酶、天冬酰胺蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、明胶酶、金属蛋白酶和天冬酰胺肽裂解酶中的一种或多种。在一些实施方案中，所述酶为天冬酰胺内肽酶(Legumain)。
式II中，L2可以为二肽、二肽、三肽、四肽或五肽。在一个或多个实施方案中，所述肽中的氨基酸残基选自：缬氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸和瓜氨酸中的一种或多种。在一个或多个实施方案中，L2为Val-Cit、Val-Orn、Val-Lys、Ser-Val-Lys、Gly-Val-Lys、Ser-Val-Cit、Gly-Val-Cit、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Val-Lys、Gly-Gly-Phe-Gly或Gly-Gly-Gly-Val-Lys。在优选的实施方案中，L2为Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly。
可以理解的是，L2为二价基团，因此作为L2的肽的端氨基缺少1个H原子且端羧基缺少1个-OH，即L2的一端为-NH-，另一端为-CO-。
式II中，优选地，L2通过其一端的-NH-与L1共价连接，通过其另一端的-CO-与R2’中的N或O共价连接(当R2’存在时)或与-N(R1)-中的N共价连接(当R2’不存在时)。
式II中，作为R3’的所述卤代C1-C4亚烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4亚烷基，作为R3’的所述-(CH2)p-O-优选为-CH2CH2O-，作为R3’的所述氰基取代的C1-C4亚烷基优选为-(CH2)p-1-CH(CN)-、例如-CH2CH(CN)-。当R3’为-(CH2)p-O-时，优选其通过-(CH2)p-与R3’NH(CH2)n-CO-中的N共价连接。当R3’为-(CH2)p-1-CH(CN)-时，优选其通过-(CH2)p-1-与R3’NH(CH2)n-CO-中的N共价连接。
优选地，式II中，R2’不存在，或者为-NH-(CH2)n-O-(CH2)n-CO-，其中，n各自独立为1-6的整数，优选各自独立为1-3的整数，例如为1或2。当R2’为-NH-(CH2)n-O-(CH2)n-CO-时，优选地，R2’通过其一端的-CO-与-N(R1)-中的N共价连接，通过其另一端的-NH-与L2一端的-CO-共价连接。
优选地，式II化合物中，R1选自C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基、优选选自卤代C1-C4烷基，所述卤代C1-C4烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4烷基，例如-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F；R2’不存在，或者为-NH-(CH2)n-O-(CH2)n-CO-，其中，各n独立为1-6的整数，优选为1-3的整数，优选地，R2’不存在，或者为-NH-CH2-O-CH2-CO-。
本文中，依喜替康具有如下结构：
本文中，DXd具有如下结构：
在优选的实施方案中，所述式II化合物为下式11所示的化合物或下式12所示的化合物：
/>
ADC
本文所述的式II化合物可与抗体或其抗原结合片段辍合，形成抗体偶联药物(ADC)。ADC到达靶细胞后通过释放药物发挥药效。因此，本文也提供一种ADC，其具有下式III所示的结构：
式中，
Ab为抗体或其抗原结合片段，通过X与R5共价连接；
m表示药物抗体比(Drug-to-Antibody Ratio，DAR)，为1～8之间的数值；
X表示Ab中的反应性基团与本文任一实施方案所述的式II化合物中的R4发生偶联反应后形成的基团；
R5为本文任一实施方案所述的式II化合物中的R4与Ab中的反应性基团发生偶联反应后形成的基团；
L1、L2、R2’、R1和D如前文任一实施方案所述。
本文中，反应后形成的基团是指原基团在反应后剩余的残基。
本发明中，Ab中的反应性基团是指Ab中能够与式II化合物中的R4发生偶联反应的基团，包括但不限于巯基、氨基、羟基、羧基等。本发明中，偶联反应是指两个基团反应后剩余的残基通过共价键相互连接在一起的反应。Ab中的反应性基团与式II化合物中的R4发生的偶联反应包括但不限于加成反应(例如Michael加成反应)、缩合反应、取代反应等。
优选地，Ab中的反应性基团为巯基(例如半胱氨酸残基中的巯基)或游离氨基(例如赖氨酸残基上的游离氨基)。
式III化合物中的R5优选选自以下基团与Ab中的反应性基团发生偶联反应后形成的基团：
其中，波浪线表示基团与L1连接的位置。
在一些优选的实施方案中，Ab中的反应性基团为巯基或游离氨基，式II化合物中的R4为巯基或游离氨基与/>发生的偶联反应为Michael加成反应，式III化合物中的R5为/>其中，波浪线表示基团与L1连接的位置，虚线表示基团与Ab连接的位置，式III化合物中的X可以为-S-或-NH-。
在一些优选的实施方案中，式III中，R5为L1为-La-Lb-，其中，La选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，优选选自C1-C6亚烷基，优选选自C4-C6亚烷基，例如1,5-亚戊基；Lb不存在，或者为-CO-、-NH-、-COO-、-CONH-或-NH-SO2-，优选地，Lb为-CO-；更优选地，L1为-(CH2)5-CO-；L2优选为Val-Cit、Val-Orn、Val-Lys、Ser-Val-Lys、Gly-Val-Lys、Ser-Val-Cit、Gly-Val-Cit、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Val-Lys、Gly-Gly-Phe-Gly或Gly-Gly-Gly-Val-Lys，更优选为Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；R1选自C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基、优选选自卤代C1-C4烷基，所述卤代C1-C4烷基优选选自单氟取代、双氟取代和三氟取代的C1-C4烷基，例如-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F；R2’不存在，或者为-NH-(CH2)n-O-(CH2)n-CO-，其中，各n独立为1-6的整数，优选为1-3的整数，优选地，R2’不存在，或者为-NH-CH2-O-CH2-CO-。
本文中，“抗体”具有本领域周知含义，包括具有所需生物活性的任何形式的抗体，如单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、人源化抗体、全人抗体、嵌合抗体和骆驼源化单结构域抗体等。
“单克隆抗体”是指获自基本均质抗体群的抗体，即组成该群的各个抗体除可少量存在的可能天然存在的突变之外是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单一抗原表位。相比之下，常规(多克隆)抗体制备物通常包括大量针对不同表位(或对不同表位有特异性)的抗体。
“全长抗体”指在天然存在时包含至少四条肽链的免疫球蛋白分子：两条重(H)链和两条轻(L)链通过二硫键互相连接。每一条重链由重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区(在本文中缩写为CH)组成。重链恒定区由3个结构域CH1、CH2和CH3组成。每一条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可被进一步细分为具有高可变性的互补决定区(CDR)和其间隔以更保守的称为框架区(FR)的区域。每一个VH或VL区由按下列顺序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4从氨基末端至羧基末端排列的3个CDR和4个FR组成。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白对宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq))的结合。
抗体的“抗原结合片段”包括抗体的片段或衍生物，通常包括亲代抗体的抗原结合区或可变区(例如一个或多个CDR)的至少一个片段，其保持亲代抗体的至少一些结合特异性。抗体结合片段的实例包括但不限于Fab，Fab'，F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子，例如sc-Fv；由抗体片段形成的纳米抗体和多特异性抗体。当抗原的结合活性在摩尔浓度基础上表示时，结合片段或衍生物通常保持其抗原结合活性的至少10％。优选结合片段或衍生物保持亲代抗体的抗原结合亲和力的至少20％、50％、70％、80％、90％、95％或100％或更高。还预期抗体的抗原结合片段可包括不明显改变其生物活性的保守或非保守氨基酸取代(称为抗体的“保守变体”或“功能保守变体”)。术语“结合化合物”是指抗体及其结合片段两者。
“单链Fv”或“scFv”抗体是指包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单条多肽链中。Fv多肽一般还包含VH和VL结构域之间的多肽接头，其使scFv能够形成用于抗原结合的所需结构。“结构域抗体”是只含有重链可变区或轻链可变区的免疫功能性免疫球蛋白片段。在某些情况下，两个或更多个VH区与肽接头共价连接形成二价结构域抗体。二价结构域抗体的2个VH区可靶向相同或不同的抗原。“二价抗体”包含2个抗原结合部位。在某些情况下，2个结合部位具有相同的抗原特异性。然而，二价抗体可以是双特异性的。“双抗体”是指具有两个抗原结合部位的小抗体片段，所述片段包含在同一多肽链(VH-VL或VL-VH)中与轻链可变结构域(VL)连接的重链可变结构域(VH)。通过使用短得不允许在同一链的两个结构域之间配对的接头，迫使该结构域与另一链的互补结构域配对并产生两个抗原结合部位。
优选地，式III中，Ab通过其所含的巯基(例如半胱氨酸残基的巯基)或游离氨基(例如赖氨酸残基的游离氨基)与R5共价连接。因此，X可以是-S-基团或-NH-基团。
优选地，式III中，抗体可以是本领域周知的各类具有所需生物学活性的抗体或其抗原结合片段。例如，抗体或其抗原结合片段可选自：抗-Her2抗体、抗-EGFR抗体、抗-VEGFR抗体、抗-CD20抗体、抗-CD33抗体、抗-PD-L1抗体、抗-PD-1抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-TNFα抗体、抗-CD28抗体、抗-4-1BB抗体、抗-OX40抗体、抗-GITR抗体、抗-CD27抗体、抗b-CD40抗体、抗-ICOS抗体、抗-CD25抗体、抗-CD30抗体、抗-CD3抗体、抗-CD22抗体、抗-CCR4抗体、抗-CD38抗体、抗-CD52抗体、抗-补体C5抗体、抗RSV的F蛋白、抗-GD2抗体、抗-GITR抗体、抗-糖蛋白受体lib/Illa抗体、抗-ICOS抗体、抗-IL2R抗体、抗-LAG3抗体、抗-Integrinα4抗体、抗-lgE抗体、抗-PDGFRa抗体、抗-RANKL抗体、抗-SLAMF7抗体、抗-LTIGIT抗体、抗-TIM-3抗体、抗-VEGFR2抗体、抗-VISTA抗体、抗-C-Met抗体、抗-BCMA抗体、抗-Claudin 18抗体、抗-Nectin-4抗体、抗-CD79b抗体、抗-Trop 2抗体及这些抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段选自抗-CD25抗体及其抗原结合片段、抗-Her2抗体及其抗原结合片段和抗-Trop2抗体及其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段选自抗-CD25抗体、抗-Her2抗体和抗-Trop2抗体。
本发明的具有下式III所示结构的ADC可由本文所述的抗体或其抗原结合片段与本发明的式II化合物通过偶联反应得到。
式III中，与抗体辍合的部分的数量(DAR，即m的数值)为1-8之间的数值，该数值一般与参与偶联反应的基团及其数量以及偶联反应的条件有关。在一些实施方案中，m的值在3到8之间。本领域技术人员可采用本领域已知的方法，如LC-MS和UV/VIS来测定ADC的药物抗体比(DAR)。
在优选的实施方案中，本发明的抗体药物偶联物选自：
下式所示的ADC，其中A为抗-Her2抗体，m的值在1到8之间，优选在3到8之间：
下式所示的ADC，其中A为抗-Her2抗体，m的值在1到8之间，优选在3到8之间：
下式所示的ADC，其中B为抗-CD25抗体，m的值在1到8之间，优选在3到8之间：
下式所示的ADC，其中B为抗-CD25抗体，m的值在1到8之间，优选在3到8之间：
下式所示的ADC，其中C为抗-Trop2抗体，m的值在1到8之间，优选在3到8之间：
/>
在一些优选的实施方案中，本发明的ADC为LN401-18-2、LN401-33-2、LN401-19-2、LN401-33-1和LN401-34-4。
制备方法
可参照本发明实施例所述的方法制备本发明的式I、II和III化合物。下文示例性地描述相应的制备方法。
式I化合物
本发明中，可以在DIPEA的作用下使依喜替康或其衍生物与卤代烷基三氟甲磺酸酯或含羧基、酰氯基或醛基的化合物反应得到式I化合物。
式II化合物
本发明中，可以在DIPEA的作用下使药物分子(例如依喜替康、DXd、式I化合物)与R4-L1-L2-OH或其前体化合物反应得到式II化合物。
ADC的制备
可先还原抗体，然后混合还原的抗体与本发明的式II化合物，室温下静置足够时间后，分离纯化得到本发明的ADC。还原抗体的方法为本领域所周知。还原的目的包括使抗体中的二硫键还原成巯基。合适的还原剂包括TCEP等。可根据不同的抗体种类选自不同的还原剂以及缓冲体系。
药物组合物、用途和疾病的治疗和预防方法
本发明提供一种药物组合物，其含有有效量的本发明任一实施方案所述的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或ADC和药学上可接受的载体。本发明还提供疾病的治疗或预防方法，包括给予需要的对象治疗有效量或预防有效量的本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或ADC或其药物组合物。还提供的是本发明所述式I或式II化合物或其药学上可接受的盐在制备ADC中的应用，以及本文任一实施方案所述的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或ADC在制备治疗或预防疾病的药物中的应用。
本文中，“预防”和“预防”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性；该术语也包括：预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时。“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：(i)抑制疾病或病症，即遏制其发展；(ii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者(iii)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文中，“给予”指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。本领域周知的给药方法均可用于本发明。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括肺内、鼻内、鞘内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,currented.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),MackPublishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。
本文中，有效量包括治疗有效量和预防有效量，是指本发明的ADC当单独或与其它治疗药物组合给予受试者时，有效预防或改善一种或多种疾病或病况的症状或该疾病或病况的发展的量。治疗有效量还指足以导致症状改善的ADC的量，例如治疗、治愈、预防或改善相关医学病况或者提高这类病况的治疗、治愈、预防或改善的速度的量。具体有效量取决于各种因素，例如待治疗的具体疾病，患者的身体状况，如体重，年龄和性别，治疗的持续时间，共同给药的治疗(如果有的话)，以及使用的具体配方。
药学上可接受的载体指药物制剂或组合物中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。可采用本领域周知的药学上可接受的载体来配制本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物可以配制成各种合适的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、注射剂等，并且可以通过任何合适的途径给药以达到预期目的。例如，它可以肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、口服、鞘内、颅内、鼻内或外给药。药物的剂量可取决于患者的年龄、健康状况和体重，并行进行的治疗，以及治疗的频率等。本发明的药物组合物可以施用于任何有此需要的受试者，例如哺乳动物，尤其是人类。
本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可用于治疗或预防癌症。所述癌症包括但不限于肺癌、肾癌、尿道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、多形成胶质细胞瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、肺癌或食道癌等实体瘤或血液肿瘤。优选地，本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于治疗胰腺癌、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌或直肠癌。
根据ADC中的抗体或其抗原结合片段以及药物，本发明的ADC或其药物组合物可用于治疗或预防相应的疾病。例如，当所述药物是抗癌药时，本发明的ADC及其药物组合物可用于治疗该抗癌药可治疗的癌症，包括但不限于膀胱，脑，乳腺，子宫颈，结肠-直肠，食道，肾，肝，肺，鼻咽，胰腺，前列腺，皮肤，胃，子宫，卵巢，睾丸和血液中的癌症等。具体而言，癌症包括膀胱癌，肾癌，尿道癌，绒毛膜上皮癌，多形成胶质细胞瘤，黑色素瘤，淋巴瘤，脑癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌，直肠癌，食道癌，肾癌，肝癌，肺癌，鼻咽癌，胰腺癌，前列腺癌，皮肤癌，胃癌，子宫癌，卵巢癌，睾丸癌和血癌。优选地，本发明的ADC或其药物组合物用于治疗或预防肺癌、肾癌、尿道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、多形成胶质细胞瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、肺癌或食道癌等实体瘤或血液肿瘤。
在一些实施方案中，本文所述的ADC中的药物分子为依喜替康或DXd或本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病为依喜替康或DXd的适应症，包括肺癌、肾癌、尿道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、多形成胶质细胞瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、肺癌或食道癌等实体瘤或血液肿瘤，优选选自：胰腺癌、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌和直肠癌。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例只用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比例、比率、或份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业和科学用于与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本文中的缩写的含义如下：
/>
实施例1：化合物1的合成
将依喜替康(0.74g，1.7mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIPEA(0.66g，5.1mmol，3eq.)。室温下搅拌5分钟。加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.18g，5.1mmol，3eq.)。室温下反应1小时，检测原料大部分消失。加水析出沉淀后过滤，得到765mg目标化合物1，收率86.9％。MS(+):518.3。
实施例2：化合物2的合成
将依喜替康(100mg，0.23mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIPEA(89mg，0.69mmol，3eq.)室温下搅拌5分钟。加入二氟乙基三氟甲磺酸酯(147mg，0.69mmol，3eq.)。室温下反应1小时，检测原料大部分消失。反相制备得到52mg目标化合物2。收率46.5％，纯度94％。MS(+):500.3。
实施例3：化合物3的合成
将依喜替康(100mg，0.23mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIPEA(90mg，0.69mmol，3eq.)室温下搅拌5分钟。加入单氟乙基三氟甲磺酸酯(135mg，0.69mmol，3eq.)。室温下反应1小时，检测原料大部分消失。反相制备得到64mg目标化合物3。收率58％，纯度95％。MS(+):482.3。
实施例4：化合物4的合成
将依喜替康(0.74g，1.7mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIPEA(0.66g，5.1mmol，3eq.)室温下搅拌5分钟。加入三氟丙基三氟甲磺酸酯(1.25g，5.1mmol，3eq.)。室温下反应1小时，检测原料大部分消失。加水析出沉淀后过滤，得到765mg目标化合物4。收率85％，纯度93％。MS(+):532.2。
实施例5：化合物5的合成
步骤1：将化合物2(30mg，0.06mmol)溶于2mL DMF，加入乙酰氧基乙酰氯(20mg，0.15mmol，2.5eq.)和DIPEA(39mg，0.3mmol，5eq.)。室温下反应40分钟，LCMS显示反应完全。反相制备得到化合物5-1(20mg，产率50％)。MS(+):600.2。
步骤2：将化合物5-1(20mg，0.03mmol)溶于甲醇(1mL)/水(0.3mL)中，加入氢氧化锂(2mg，0.06mmol，2eq.)后室温下反应2小时。反相制备得到化合物5(10mg，收率53％，纯度94％)。MS(+):558.2。
实施例6：化合物6的合成
步骤1：将化合物4(30mg，0.058mmol)溶于2mL DMF，加入乙酰氧基乙酰氯(20mg，0.15mmol，2.5eq.)和DIPEA(39mg，0.3mmol，5eq.)。室温下反应40分钟，LCMS显示反应完全。反相制备得到化合物6-1(17mg，产率45％)，MS(+):632.8。
步骤2：将化合物6-1(17mg，0.027mmol)溶于甲醇(1mL)/水(0.3mL)中，加入氢氧化锂(1mg，0.027mmol，1eq.)后室温下反应2小时。反相制备得到化合物6(5mg，收率31％，纯度97％)。MS(+):590.6。
实施例7：化合物7的合成
步骤1：将化合物4(30mg，0.056mmol)溶解于3mL甲醇中，加入苄氧基乙醛(21mg，0.14mmol)和NaB(OAc)3H。室温搅拌反应1小时，LCMS显示反应完全。中压反相纯化得化合物7-1(15mg，产率40％，纯度91％)。MS(+)666.3。
步骤2：将化合物7-1(15mg，0.023mmol)溶解于2mL DCM中，加入10％Pd/C(2mg)。H2气下室温搅拌反应过夜，LCMS显示反应完全。过滤后浓缩得化合物7(2mg，产率15％，纯度95％)。MS(+)576.7。
实施例8：化合物8的合成
步骤1：将丁胺羧苄酯(化合物8-1，1g，5.6mmol)溶解于15mL DMF中，加入2-溴乙醇(1.95g，15.6mmol)和DIPEA(2g)。室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全，直接中压反相纯化得到750mg目标化合物8-2，收率61.4％，纯度92％。MS(+):238.4。
步骤2：将化合物8-2(514mg，2.16mmol)溶解于8mL DCM中，加入Boc2O(707mg，3.24mmol)和DIPEA(558mg,4.32mmol)。室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全。加入5ml水，1N盐酸调节pH7，分液后，水相用DCM萃取，合并有机相，浓缩后得化合物8-3粗品300mg。
步骤3：将步骤2中得到的化合物8-3粗品(270mg，0.8mmol)溶解于3mL乙酸乙酯和3mL甲醇中，加入10％Pd/C(80mg)，氢气氛围下在室温搅拌40分钟。LCMS显示反应完全。过滤浓缩后得到150mg目标化合物8-4，收率76％，纯度83％。MS(+):246.2。
步骤4：将步骤3中得到的化合物8-4粗品(35mg，0.14mmol)溶解于5mL DMF中，加入HATU(53mg，0.14mmol)、DIPEA(36mg，0.28mmol)、EXATECAN(40mg，0.092mmol)反应40分钟，LCMS显示反应完全。中压反相制备后得到25mg目标化合物8-5。收率40.9％，纯度95％。MS(+):665.3。
步骤5：将步骤4中得到的化合物8-5(25mg，0.037mmol)溶解于1mL DCM中，加入0.5mL TFA。室温下反应40分钟，LCMS显示反应完全。中压反相制备后得到13mg目标化合物8。收率62％，纯度97％。MS(+):565.7。
实施例9：化合物9的合成
步骤1：将丁胺羧苄酯(化合物8-1，1g，5.2mmol)溶解于15mL DMF中，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(3.62g，15.6mmol)和DIPEA(2g)。室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全。直接中压反相纯化得到800mg目标化合物9-2，收率56.3％，纯度91％。MS(+):276.2。
步骤2：将化合物9-2(400mg，2.16mmol)溶解于8mL DCM中，加入Boc2O(707mg，3.24mmol)和DIPEA(558mg，4.32mmol)。室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全。加入5ml水，1N盐酸调节pH7，分液后，水相用DCM萃取，合并有机相，浓缩后化合物9-3粗品300mg。
步骤3：将步骤2中得到的化合物9-3粗品(300mg，0.8mmol)溶解于3mL乙酸乙酯和3mL甲醇中，加入10％Pd/C(80mg)。氢气氛围下在室温搅拌40分钟，LCMS显示反应完全。过滤浓缩后得到130mg目标化合物9-4，收率57％，纯度85％。MS(+):286.2。
步骤4：将步骤3中得到的化合物9-4粗品(39mg，0.14mmol)溶解于5mL DMF中，加入HATU(53mg，0.14mmol)、DIPEA(36mg，0.28mmol)、EXATECAN(40mg，0.092mmol)反应40分钟，LCMS显示反应完全。中压反相纯化后得到10mg目标化合物9-5。收率15.8％，纯度97％。MS(+):689.9。
步骤5：将步骤4中得到的化合物9-5(10mg，0.014mmol)溶解于1mL DCM中，加入0.5mL TFA。室温下反应40分钟，LCMS显示反应完全。中压反相纯化后得到7mg目标化合物9，收率82％，纯度98％。MS(+):589.7。
实施例10：化合物10的合成
步骤1：将丁胺羧苄酯(化合物8-1，1g，5.2mmol)溶解于15mL DMF中，加入3-苯基丙腈(2.69g，15.6mmol)和DIPEA(2g)。室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全。直接中压反相纯化得到1.1g目标化合物10-2，收率86％，纯度87％。MS(+):247.3。
步骤2：将化合物10-2(530mg，2.16mmol)溶解于8mL DCM中，加入Boc2O(707mg，3.24mmol)和DIPEA(558mg，4.32mmol)。室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全。加入5ml水，1N盐酸调节pH7，分液后，水相用DCM萃取，合并有机相，浓缩后化合物10-3粗品430mg。
步骤3：将步骤2中得到的化合物10-3粗品(430mg，1.2mmol)溶解于3mL乙酸乙酯和3mL甲醇中，加入10％Pd/C(90mg)。氢气氛围下在室温搅拌40分钟，LCMS显示反应完全。过滤浓缩后得到150mg目标化合物10-4，收率47％，纯度86％。MS(+):255.2。
步骤4：将步骤3中得到的化合物10-4粗品(35mg,0.14mmol)溶解于5mL DMF中，加入HATU(53mg，0.14mmol)、DIPEA(36mg，0.28mmol)、EXATECAN(40mg，0.092mmol)反应40分钟，LCMS显示反应完全。中压反相制备后得到18mg目标化合物10-5。收率31.6％，纯度94％。MS(+):674.6。
步骤5：将步骤4中得到的化合物10-5(18mg，0.027mmol)溶解于1mL DCM中，加入0.5mL TFA。室温下反应40分钟，LCMS显示反应完全。中压反相制备后得到5mg目标化合物10，收率33％，纯度96％。MS(+):573.5。
实施例11：化合物11的合成
步骤1：将化合物11-1(303mg，0.47mmol)溶解于3mL DCM中，加入化合物4(50mg，0.094mmol)和EEDQ(116mg，0.47mmol)。室温下搅拌过夜，LCMS显示反应有产品生成。直接中压反相纯化得到10mg目标化合物11-2，收率9.2％，纯度91％。MS(+):1160.1。
步骤2：将化合物11-2(10mg)溶解于1mL DMF中，加入DEA(0.3mL)。室温下搅拌1小时，LCMS显示反应完全。直接浓缩后的化合物11-3粗品备用。
步骤3：将步骤2中得到的化合物11-3粗品溶解于2mL DMF中，加入McOSu(8.2mg)、DIPEA(1滴)。室温搅拌3小时，LCMS显示反应完全。过滤浓缩后得到4mg目标化合物11，纯度95％。MS(+):1030.4。
实施例12：化合物12的合成
步骤1：将化合物Fmoc-甘氨酸(12-1，1.0g，3.37mmol，1.0eq)加入DCM(10mL)中，然后加入SOCl2(4.0g，33.7mmol，10.0eq)，搅拌均匀后，升温至50℃，反应至固体完全溶解。将反应液浓缩后，用甲基叔丁基醚打浆，得到化合物12-2，800mg。直接用于下一步反应。
步骤2：将化合物4(200mg，0.38mmol，1.0eq)加入DMA(5mL)中，然后加入DIPEA(147mg，1.14mmol，3.0eq)，搅拌至溶液澄清后，加入化合物12-2(178mg，0.56mmol，1.5eq)。反应3小时后，LCMS检测显示原料消耗完全。将反应液直接用中压反相进行纯化(CH3CN/H2O(0.05％TFA))得到化合物12-3，220mg。MS(+):811.5。
步骤3：将步骤2中得到的化合物12-3(220mg，0.27mmol，1.0eq)溶于DMA(5mL)，然后加入DEA(0.5mL)。室温下搅拌30分钟，LCMS检测反应完毕。中压反相纯化，得到化合物12-4，130mg。MS(+):589.4。
步骤4：将化合物12-4(120mg，0.2mmol，1.0eq)、Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(化合物12-5，93mg，0.22mmol，1.1eq)溶于DMA(5mL)，搅拌至完全溶解，加入DIPEA(113mg，0.62mmol，2.0eq)和HATU(115mg，0.3mmol，1.5eq)。反应1小时后，LCMS检测反应完毕。将反应液直接进行中压反相制备，得到化合物12-6，120mg。MS(+):982.3。
步骤5：将化合物12-6(120mg，0.12mmol，1.0eq)，溶于DMA(3mL)，加入DEA(0.3mL)。反应1小时后，LCMS检测原料消失，生成目标产物化合物12-7。浓缩除去DEA，中压反相纯化，得到化合物12-7，65mg。MS(+):760.4。
步骤6：将化合物12-7(20mg，0.026mmol，1.0eq)溶于DMA(2mL)，加入McOSu(16mg，0.052mmol，2.0eq)和DIPEA(10mg，0.078mmol，3.0eq)。室温下反应24小时，LCMS检测大部分原料反应完毕。直接用高压制备，得到化合物12，8mg。MS(+):953.5。
偶联制备ADC
实施例13：抗体药物偶联物LN401-18-2的制备
取HER2抗体0.65mL(11.33mg/mL)，共计7.3mg，加入TCEP(10mM)(14μL，2.8eq)，室温搅拌2小时，加入化合物11(5mM)(82μL，8.4eq)。室温静置半小时。30KDa超滤管置换纯化，最终得到LN401-18-2(HER2+化合物11)，其中，A为Her2抗体，平均DAR＝4.0。
实施例14：抗体偶联物LN401-33-2的制备
取HER2抗体1mL(9.28mg/mL)，共计9.28mg，加入TCEP(10mM)(62μL，10eq)，室温搅拌2小时，30KDa超滤管置换去除过量还原剂，加入化合物12(5mM)(148μL，12eq)。室温静置半小时。30KDa超滤管置换纯化，最终得到LN401-33-2(HER2+化合物12)，其中，A为Her2抗体，平均DAR＝7.5。
实施例15：抗体偶联物LN401-19-2的制备
取CD25抗体0.5mL(14.85mg/mL)，共计7.4mg，加入TCEP(10mM)(14μL，2.8eq)，室温搅拌2小时，加入化合物11(5mM)(82μL，8.4eq)。室温静置半小时。30KDa超滤管置换纯化，最终得到LN401-19-2(CD25+化合物11)，其中，B为CD25抗体，平均DAR＝4.5。
实施例16：抗体偶联物LN401-33-1的制备
取CD25抗体1mL(14.85mg/mL)，共计14.85mg，加入TCEP(10mM)(99μL，10eq)，室温搅拌2小时，30KDa超滤管置换去除过量还原剂，加入化合物12(5mM)(238μL，12eq)。室温静置半小时。30KDa超滤管置换纯化，最终得到LN401-33-1(CD25+化合物12)，其中，B为CD25抗体，平均DAR＝7.3。
实施例17：抗体偶联物LN401-34-4的制备
取TROP2抗体1mL(10mg/mL)，共计10mg，加入TCEP(10mM)(67μL，10eq)，室温搅拌2小时，30KDa超滤管置换去除过量还原剂，得到还原后抗体0.7mL(12.57mg/mL)，共计8.8mg，加入化合物12(5mM)(140μL，12eq)。室温静置半小时。30KDa超滤管置换纯化，最终得到LN401-34-4(TROP2+化合物12)，其中，C为Trop2抗体，平均DAR＝7.5。
根据下表对LN401-18-2、LN401-33-2、LN401-19-2、LN401-33-1和LN401-34-4进行HIC和SEC测试。
HIC：
SEC：
色谱柱 TSKgel G3000SWXL 5μm*7.8mm*300mm
流动相 200mM PBS+10％IPA pH7.0
进样量 10μL(50μg)
检测波长 280nm
柱温 25℃
流速 0.8ml/min
洗脱方式 等度
分析时间 30min
LN401-18-2、LN401-33-2、LN401-19-2、LN401-33-1和LN401-34-4
LN401-18-2的HIC和SEC图谱分别如图1和2所示。
LN401-33-2的HIC和SEC图谱分别如图3和4所示。
LN401-19-2的HIC和SEC图谱分别如图5和6所示。
LN401-33-1的HIC和SEC图谱分别如图7和8所示。
LN401-34-4的HIC和SEC图谱分别如图9和10所示。
实施例18：ADC抗肿瘤细胞活性测试
细胞活性测试
试剂：10mM的毒素小分子和毒素连接子样品的溶液使用100％DMSO制备。抗体药物偶联物(ADC)的样品均以PBS形式提供。
细胞培养：活性测试中使用的人源BxPC-3、SU-DHL-1、Daudi、SkBr-3、HCC1954、SW620、MDA-MB-231和MDA-MB-468癌细胞系购自美国Type Culture Collection(ATCC；Manassas，VA)，L-540和HDLM-2购自德国Liebniz Institut DSMZ(Mannheim,Germany)，Karpas 299T购自Sigma(St.Louis,MO)。除了MDA-MB-231、MDA-MB-468和SW620常规在DMEM/F：12培养基(Gibco；Waltham，MA)中常规培养外，其它所有细胞系均基于ATCC或DSMZ的推荐值、在补充有10-20％热灭活胎牛血清(FBS,Corning；Corning,NY,USA)的RPMI-1640培养基(Gibco)中培养。保持在37℃下5％的CO2加湿环境中培养。
细胞活力测定：粘附的肿瘤细胞通过与细胞解离试剂(Corning)进行非酶解分离来收获，悬浮细胞系通过以300×g离心5分钟收获。将其接种到384孔透明底白壁板中(在12.5μL全培养基中，对于贴壁细胞而言每孔875细胞，对于悬浮细胞而言，为2500细胞/孔)，并在37℃保持2-4小时让细胞黏附。然后用12.5μL最终浓度为2倍的供试品(在完全培养基中连续稀释)处理细胞至少两次，将其在37℃下孵育120小时。根据仪器制造商的使用方案，使用细胞生存力测定法(Promega；美国威斯康星州麦迪逊)，确定对癌细胞生长的抑制作用。使用Tecan Spark多模式酶标仪(Tecan Group Ltd.；瑞士曼多夫)测量发光。
数据分析：使用Microsoft Excel(美国华盛顿州雷德蒙德)用未加测试样品处理的对照将数据归一化，并使用GraphPad Prism软件(版本8；美国加利福尼亚州拉霍亚)进行分析。使用适合于4参数对数方程的非线性回归分析，从剂量响应曲线得出半数抑制最大有效浓度(EC50)。
结果
采用标准细胞毒性试验，对一组带有二氟或三氟乙基或丙基修饰的依喜替康(Exatecan)衍生物的结构-活性关系在11个人类肿瘤细胞系进行了评估，结果如图11和表1所示。所有化合物(包括Exatecan和DXd对照品)对所有细胞系均表现出强烈的剂量依赖性细胞毒活性。与母体Exatecan相比，三氟丙基Exatecan小分子LND1029-04(化合物4)始终显示出有效的亚纳摩尔活性。类似地，二氟乙基DXd小分子LND1029-20(化合物5)显示出比DXd更好的效力。最后，以LND1029-13(化合物7)为代表，对Exatecan的乙醇胺进行三氟丙基修饰，在所有细胞系中产生亚纳摩尔到一位数纳摩尔的活性范围。
表1：依喜替康衍生物在人肿瘤细胞中的EC50值
接下来，针对各自的抗原表达肿瘤细胞系评估携带LND1029-04(化合物4)有效载荷的抗体药物偶联物(ADC)的活性，所述有效载荷与连接子形成的化合物11或化合物12分别与抗CD25、抗HER2和抗Trop2的抗体偶联，结果如图12-14和表2-4所示。所有相应的ADC显示出剂量依赖性细胞毒活性(图12-14)。在表达CD25的细胞系(表2)中，平均(±SD)效价在0.6562(±0.20)nM到162.2(±48)nM之间。在表达HER2的细胞系(表3)中，平均(±SD)效价在54.82(±60)nM到326.4(±68)nM之间。在表达Trop2的细胞系中，平均(±SD)效价为54.55(±8.6)nM至100.8(±7.4)nM(表4)。
表2：抗CD25 ADCs对人源癌细胞的EC50
表3：抗Her2 ADCs对人源癌细胞的EC50
表4：抗Trop2 ADCs对人源癌细胞的EC50
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Claims (3)

1.下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗体药物偶联物中的应用。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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